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技術 生物有機ナイロンポリマーの製造方法および抗菌材料としてのその使用

出願人 ウニヴェルシテ・ドゥ・モンペリエサントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、(セーエヌエルエス)
発明者 ジャン、マルティネスアーマド、メディジル、スブラサイード、ジェブロ
出願日 2016年12月9日 (4年2ヶ月経過) 出願番号 2018-530069
公開日 2019年2月21日 (2年0ヶ月経過) 公開番号 2019-504906
状態 未査定
技術分野 ポリアミド 合成繊維 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 不均一媒体 多機能材料 殺菌材料 ジアシル基 ナイロンポリマー 櫛形状 センサ材料 非混和性液体
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重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は、新規生体ポリマー、すなわちアミノペプチド構成単位重合プロセスによって得られる、ペプチド構成単位を組み込んだ生物有機ナイロンに関する。本発明の方法は、アミノペプチド構成単位を、ジアミノアルカン一緒にまたはジアミノアルカン無しに混合し、均一または不均一媒体中でジアシルクロライド重縮合によって反応させる工程を含む。

概要

背景

概要

本発明は、新規生体ポリマー、すなわちアミノペプチド構成単位重合プロセスによって得られる、ペプチド構成単位を組み込んだ生物有機ナイロンに関する。本発明の方法は、アミノペプチド構成単位を、ジアミノアルカン一緒にまたはジアミノアルカン無しに混合し、均一または不均一媒体中でジアシルクロライド重縮合によって反応させる工程を含む。

目的

本発明の目的はまた、本発明による生物有機ナイロン型ポリマーを含む、またはそれからなる材料を提供する

効果

実績

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請求項1

生物有機ナイロンポリマーの製造方法であって、i)以下のA、B、C、DおよびEの構成単位からなる群から選択される少なくとも1つのタイプのペプチド性アミノ構成単位を含む塩基性溶液を調製する工程:ii)i)の溶液と、下記式(G)のジアシルGを含む溶液とを接触させることにより重合を開始する工程: X(CO)−Y−(CO)X[式中、Xはハロゲンであり、好ましくはClであり、Yは(CH2)q、C6H4、C6H4−W−C6H4、C6F4、C6F4−W−C6F4、C10H6であり、Wは結合、SiO2[(CH2)rCH3]2、CH2、OまたはSであり、rは1〜4であり、qは1〜12である]を含む、前記方法。

請求項2

i)の溶液が、一般式(F)のジアミノアルカン構成単位:H2N−Z−NH2[式中、Zは(CH2)p、C6H4、C6H4−W’−C6H4、C6F4、C6F4−W’−C6F4、C10H6であり、W’は結合、CH2、O、SまたはSiO2[(CH2)sCH3]2であり、sは1〜4であり、pは1〜14である]からなる群から選択されるジアミノ構成単位Fをさらに含む、請求項1に記載の方法。

請求項3

重合が均一相または不均一相で達成される、請求項1または2に記載の方法。

請求項4

重合が均質相で達成され、構成単位A〜Fが、ジアシル化合物Gの溶媒でもある溶媒に溶解される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

重合が不均一相で達成され、重合が界面重合によって開始される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

ポリマーが回収され、洗浄される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

前記i)の塩基性溶液が7を超える、具体的には8を超える、より具体的には9を超える、さらにより具体的には10を超える、さらにより具体的には11を超えるpHを有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

ジアシル化合物(G)がジアシルクロライド、より具体的にはアジポイルジクロライドである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

ペプチド−ジアミノ構成単位[A+B+C+D+E]のモル濃度が1〜100%で変化し、ジアミノアルカン構成単位[F]のモル濃度が0〜99%であり、両者のモル量の合計が100%であり、100%として表されるジアシル化合物[G]のモル量に相当する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

前記AAまたはペプチドの保護されたN末端が、Fmoc、Boc、Cbz、Dde、トリチル、NVoc、AllocおよびTrocからなる群から選択される保護基によって保護されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

前記アミノペプチド構成単位が、そのペプチド鎖内またはN末端もしくはC末端のいずれかに、以下の構造: (CH2)m−NH2[mは0〜10、好ましくは2〜8である]を含む側鎖を有するリジンまたはアミノ酸残基を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

前記ペプチドが、以下のモチーフホモ−またはヘテロオリゴマーに対応する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法:[式中、・nは2〜25、具体的には2〜15、より具体的には2〜10、さらにより具体的には2〜5であり、・Rは、天然アミノ酸側鎖、非天然アミノ酸側鎖、修飾アミノ酸側鎖からなる群から選択することができるアミノ酸の側鎖であり、・R’は、H、またはRと結合してR−R’環を形成するC3−C6アルキルであり、・dおよびeは、d+e=0〜10である]。

請求項13

アミノ構成単位が、フルオロフォア等のプローブで標識されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法によって得られる、生物有機ナイロン型ポリマー。

請求項15

少なくとも1つの繰り返し単位基を含むか、またはそれからなる生物有機ナイロン型ポリマーであって、前記基が、a)式A1およびA2の繰り返し単位からなる基a:および/またはb)式B1〜B8の繰り返し単位からなる基b:および/またはc)式C1およびC2の繰り返し単位からなる基c:および/またはd)式D1およびD2の繰り返し単位からなる基d:および/またはe)式E1およびE2の繰り返し単位からなる基e:[式中、AA、ペプチド、YおよびZは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、PG(N末端)はAAまたはペプチドの保護されたN末端を示し、(C末端)はAAまたはペプチドのC末端を示す]から選択される、前記生物有機ナイロン型ポリマー。

請求項16

基a、基c、基dおよび/または基eから選択される少なくとも1つの繰り返し単位からなる、請求項15に記載の生物有機ナイロン型ポリマー。

請求項17

以下の式(IA)、(IC)、(ID)または(IE)である、請求項16に記載の生物有機ナイロン型ポリマー:[式中、AA、ペプチド、PG(N末端)、(C末端)、YおよびZは、それぞれ独立して請求項14で定義した通りであり、mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、tは好ましくは1〜2000の正の整数である]。

請求項18

材料、具体的には抗菌材料、より具体的には生体材料、さらにより具体的には生体吸収性材料の製造のための、請求項14〜17のいずれか一項に記載の生体有機ナイロン型ポリマーの使用。

請求項19

請求項14〜17のいずれか一項に記載の生物有機ナイロン型ポリマーを含む、織物

技術分野

0001

本発明は、新規生体ポリマー、すなわちアミノペプチド構成単位重合プロセスによって得られる、ペプチド構成単位を組み込んだ生物有機ナイロンに関する。アミノペプチド構成単位を、ジアミノアルカン(diaminoalcane)と一緒にまたはジアミノアルカン無しに混合し、混合物を均一または不均一媒体中でジアシルクロライド重縮合反応させる。本発明の方法は、最終的なナイロン型ポリマー中に挿入されたペプチド構成単位の比率微調整を可能にし、このようにして得られた生物有機ナイロンの生物学的特性および活性を制御することを可能にする。

0002

ナイロンは、頑で、耐久性があり、安定であるため、日常生活において、また生物医学および日々の用途において広く使用されているポリマー一種である(A. Abdal-hay, A. Salam Hamdy, Y. Morsi, K. Abdelrazek Khalil, J. Hyun Lim, Mater. Lett. 2014, 137, 378-381)。さらに、それらは、興味深い硬度および良好な滑り特性を示し、これは、例えば効率的で除去可能なステッチ(stitch)を実現するために不可欠である。しかしながら、様々な用途のために、特定の位置に特定の密度で特定の官能基を導入することによって所望の特性を付与することが必要である。ポリマー鎖開裂させないアミド選択的反応を用いて官能基をナイロン表面に導入するためのいくつかの化学的変性方法が開発されている(Jia et al Polymer. Volume 47, Issue 14, 28 June 2006, Pages 4916-4924)。

0003

ナイロンポリマー変性は重合後に行われ、従って、添加された官能基の比、分布、分散および量の精密な制御は実現不可能である。

0004

生体材料の特定の場合について、生物活性分子により、ナイロンの変性は有望な研究分野であると思われる。

0005

US7709601には、ナイロン表面に対して高い親和性を有するペプチドを選択および同定する方法が記載されている。この場合、生物活性ペプチドによる官能化は、ナイロンの重合後に達成され、生物活性ペプチドは表面上にのみ吸着される。

0006

Wang et al.には、ペプチドではなく、単純な単なるアミノ酸をナイロン足場構造(scaffold structure)に導入する方法が記載されている。記載された方法は、ジアシルクロライドとして活性化され、1,6−ヘキサンジアミンとの界面重縮合によって反応するセバコイル二酸を介して結合したアミノ酸の二量体の合成を含む(Synthesis and Characterization of Novel Biodegradable Polyamides Containing α-amino Acid Journal of Macromolecular Science, Part A: Pure and Applied Chemistry; Vol 46 (3); 2009; p312-320)。

0007

Nagata et al.には、このようにして得られたナイロンの生物分解性を向上させるための、6−アミノ−n−ヘキサン酸とアラニンロイシンフェニルアラニンリジンとの共重合が記載されている(Nylon-6 copolymers: Copolymerization with α-amino acidsEuropean Polymer Journal; Vol 28(9); 1992; p.1069-1072)。得られたナイロンは、それぞれが1つのアミン官能基と1つの酸官能基とを有する2つの構成単位からなる。

0008

これらの技術は、ナイロンに有利な生物学的特性を付与し、ナイロン型構造にペプチドではなく単一のアミノ酸の導入を可能にするよりも、ナイロンの生物分解性を向上させるために適している。

0009

US6517933には、天然に存在する構成単位と合成された構成単位とを組み合わせたハイブリッドポリマー材料またはハイブリッドポリマー系が記載されている。天然に存在する構成単位と合成された構成単位とのセットを混合し、分子レベルまたはナノスケールベルで結合させて、得られる混合ポリマー系に均質またはミクロ相分離した形態を付与する。これらのハイブリッドポリマーは、天然材料快適性合成材料堅牢性およびデザイン性とを組み合わせるものである。

0010

この文献には、天然の構成単位を組み込んだ一般的なポリマー構造が記載されているが、特定の天然の生物活性ペプチドをどのようにしてナイロン型のポリマーに組み込むことができるかについては開示されておらず、また、組み込む際の比をどのようにして制御するかについても開示されていない。

0011

従って、ナイロンポリマー中に生物活性残基、特にペプチド残基を正確にかつ制御して組み込むことを可能にする方法が必要とされている。

0012

従って、本発明は、生物有機ナイロン型ポリマーの製造方法であって、
i)以下のA、B、C、DおよびEの構成単位からなる群から選択される少なくとも1つのタイプのペプチド性アミノ構成単位を含む塩基性溶液を調製する工程:



ii)i)の溶液と、下記の式(G)のジアシルGを含む溶液とを接触させることにより重合を開始する工程:
X(CO)−Y−(CO)X
[式中、
Xはハロゲンであり、好ましくはClであり、
Yは(CH2)q、C6H4、C6H4−W−C6H4、C6F4、C6F4−W−C6F4、C10H6であり、
qは1〜12であり、
Wは結合、CH2、O、SまたはSiO2[(CH2)rCH3]2であり、rは1〜4であり、好ましくはrは1である]
を含む方法を開示する。

0013

本明細書で使用される場合、C10H6は、式



ナフチル基を表す。

0014

好ましくは、Yは(CH2)qまたはC6H4であり、qは1〜12である。一つの実施形態では、Yは(CH2)qであり、qは1〜12であり、具体的には1〜8であり、より具体的には1〜6である。例えば、qは4または8である。

0015

一つの実施形態では、i)で調製される溶液は、A、B、C、DおよびEの構成単位からなる群から選択される2つのタイプのペプチド性アミノ構成単位を含む。

0016

一つの実施形態では、i)で調製される溶液は、A、B、C、DおよびEの構成単位からなる群から選択される3つのタイプのペプチド性アミノ構成単位を含む。

0017

一つの実施形態では、i)で調製される溶液は、A、B、C、DおよびEの構成単位からなる群から選択される4つのタイプのペプチド性アミノ構成単位を含む。

0018

一つの実施形態では、i)で調製される溶液は、A、B、C、DおよびEの構成単位からなる群から選択される5つのタイプのペプチド性アミノ構成単位を含む。

0019

本発明の別の実施形態では、i)の溶液は、一般式(F)のジアミノアルカン構成単位からなる群から選択されるジアミノ構成単位Fをさらに含む:
H2N−Z−NH2
[式中、
Zは(CH2)p、C6H4、C6H4−W’−C6H4、C6F4、C6F4−W’−C6F4、C10H6であり、
pは1〜14であり、
W’は結合、CH2、O、SまたはSiO2[(CH2)sCH3]2であり、sは1〜4であり、好ましくはsは1である]。

0020

好ましくは、Zは(CH2)pまたはC6H4であり、pは1〜14である。一つの実施形態では、Zは(CH2)pであり、pは1〜14であり、具体的には1〜8であり、より具体的には1〜6である。例えば、pは4または8である。

0021

異なるペプチド性アミノ構成単位およびジアミノアルカン構成単位のモル量は、それがジアシル化合物Gのモル量に等しくなるモル量である:[A+B+C+D+E]+[F]=[G]。

0022

実際、[F]は0から99まで変化し得、[A+B+C+D+E]は、[G]が100に等しいと仮定した場合には1から100まで変化し得る。

0023

様々な構成単位A、B、C、DまたはEのモル量は、それぞれ[A+B+C+D+E]の合計の0から100%まで変化し得る。従って、様々なタイプのペプチド性アミノ構成単位の任意の組み合わせを使用することができる。次いで、タイプAの構成単位のみ、タイプBの構成単位のみ、またはタイプCの構成単位のみ、またはタイプDの構成単位のみ、またはタイプEの構成単位のみ、またはそれらの任意の組み合わせを使用することができる。

0024

さらに、上述したように、任意のジアミノアルカン構成単位を含む異なるペプチド性アミノ構成単位のモル量が、ジアシル化合物Gのモル量に等しいと仮定した場合、1、2、3、4または5種のペプチド性アミノ構成単位の任意の組み合わせが可能である。

0025

好ましい実施形態では、ジアシル化合物Gはジアシルクロライドであり、より具体的にはアジポイルジクロライドである。

0026

一つの実施形態では、重合は均一相または不均一相中で行うことができる。

0027

重合が均一相中で行われる場合、構成単位A〜Fは、ジアシル化合物Gの溶媒でもある溶媒に溶解される。

0028

構成単位A〜Fおよびジアシル化合物Gの両方と適合する利用可能な溶媒は、例えば、DMFDMSOおよびジクロロメタンからなる群から選択することができる。

0029

そのような場合、得られるポリマーは、2つの溶液の混合時に媒体中に即時に形成され、例えば濾過によって回収される。このようにして形成され回収されたポリマーは、水性または有機溶媒洗浄することができる。

0030

均一相中で重合が行われる場合、均一重合において使用される溶媒と混和性塩基を媒体中に添加することにより、媒体のアルカリ性が確保される。好適な塩基は、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)であり得る。

0031

さらなる実施形態では、重合は不均一相中で行われ、界面重合によって開始される。界面重合技術は、当業者に公知の技術である。

0032

このような実施形態では、構成単位A〜Fを塩基性水溶液可溶化し、この溶液とジアシル化合物Gを含む有機溶媒とを接触させる。両方の溶液を接触させると、両方の非混和性液体の間界面において重合が起こる。

0033

従って、ナイロン型ポリマーは、徐々にそれを引っ張ることによって界面から回収することができ、それにより、2つの相の間に新しい界面が形成され、そこで新しい重合が起こり、新しいポリマーが連続的に形成される。

0034

次いで、回収されたポリマーを洗浄することができる。洗浄は、水または任意の好適な有機溶媒等の溶媒により行うことができる。

0035

本発明において、i)の塩基性溶液(expressionbasicsolution)という表現は、pHが7を超える、具体的には8を超える、より具体的には9を超える、さらにより具体的には10を超える、さらにより具体的には11を超える媒体と理解されるべきである。

0036

界面重合による不均一重合の実施形態では、ジアシル化合物Gを、例えばジクロロメタン、トリクロロエチレンおよびそれらの混合物からなる群から選択することができる有機溶媒に溶解することができる。

0037

重合は、ジアミノ構成単位を含む塩基性水溶液と、有機溶媒相、特にジアシル化合物G、特に塩化ジアシルを含むジクロロメタン相との間の界面で開始させることができる。ジアミノ構成単位A〜Fのアミン官能基は、酸塩化物と反応して、界面にポリマーフィルムを形成する。

0038

いくつかの型のペプチド−ナイロンをこの方法により調製することができる。第1に、ナイロン中のペプチド構成単位の割合およびアルカン(alcane)構成単位の割合を、ペプチド−ジアミノ構成単位/ジアミノ−アルカン構成単位の比を選択することによって簡単に調節することができる。

0039

従って、さらなる実施形態では、本発明は、ペプチド−ジアミノ構成単位[A+B+C+D+E]のモル濃度が1〜100%で変化し、ジアミノアルカン構成単位[F]のモル濃度が0〜99%であり、両者のモル量の合計が100%であり、100%として表されるジアシル化合物[G]のモル量に相当する方法に関する。

0040

本発明の方法によれば、アミノペプチド構成単位の選択により、ポリマー鎖内のペプチドの配向を選択することができる。ペプチドのC末端ジアミン誘導体化される場合、ペプチド配列はポリマー鎖に直線状に組み込まれる。そのような状況では、AAまたはペプチドが、重合反応関与する遊離の第1級または第2級アミノ基を有する1つ以上の側鎖を含む場合、その遊離アミノ基は、工程ii)における重合においてその結合を防止するために、保護基により保護される。

0041

本発明の方法により得られるポリマーは、少なくとも1つのペプチドモチーフがポリマー鎖中に完全に組み込まれ、そのようなペプチドモチーフの量および分布が、ジアミノペプチド構成単位およびジアミノアルカン構成単位によって精密に調整され得るという事実によって特徴づけられる。このようにして得られたポリマーは、従来技術のナイロン型ポリマーとは異なり、ペプチドモチーフのペプチド鎖全体がポリマー中に完全に組み込まれており、そこから離脱していない(not pending from it)ことを特徴とする。従って、本発明の方法によれば、該方法におけるこれらの2つのタイプの構成単位の比率により、アルカン構成単位とペプチド構成単位とが交互になる様々なモチーフを得ることができる。

0042

本発明の方法は、ジアシル化合物G、および場合により式H2N−Z−NH2のジアミンと反応する、ペプチドカップリングに利用可能な少なくとも2つのアミノ基(2つの第1級または第2級アミン、好ましくは2つの第2級アミン)を有するアミノペプチド構成単位を含む。従って、本発明の方法は、異なる配向(C末端からN末端へ、またはN末端からC末端へ)のナイロン鎖内にペプチドモチーフを組み込むことを可能にし、その結果、一般に対称性のないポリマーをもたらす。

0043

アミノ保護基は、当業者に公知である。アミノ保護基は、好ましくはペプチドカップリングに適しており、例えば、Fmoc、Boc、Cbz、Dde、トリチル、NVoc、AllocおよびTrocからなる群から選択することができる。

0044

一つの実施形態では、AAまたはペプチドの保護されたN末端(PG(N末端)とも呼ばれる)は、Fmoc、Boc、Cbz、Dde、トリチル、NVoc、AllocおよびTrocからなる群から選択される保護基によって保護することができる。

0045

これらの基は公知であり、ペプチドの様々なアミノ官能基およびN末端を保護するためにアミノ酸保護が必要とされるペプチド合成において一般的に使用されている。同じ化合物上の異なる基を選択的に保護および脱保護するために、多くの場合において、アミンの直交保護(orthogonal protection)が必要とされ得る。これは、Boc(塩基安定性、酸不安定性)およびFmoc(酸安定性、塩基不安定性)アミン保護基の使用によって達成することができ、ペプチド合成において頻繁に使用される方法である。このような上記保護基でアミノ基を保護する方法は当業者に公知であり、当該技術分野において詳細かつ十分に記載されている:Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 2007 4thedition; Harrison et al. “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vol. 1-8 (J. Wiley & sons, 1971-1996);Paul Lloyd-Williams, Fernando Albericio, Ernest Giralt, “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”,CRCPress, 1997またはHouben-Weyl, “Methods of Organic Chemistry, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics”, Vol. E 22a, Vol. E 22b, Vol. E 22c, Vol. E 22d., M. Goodmann Ed., Georg Thieme Verlag, 2002。

0046

アミノ酸またはペプチドのC末端基のアミノ誘導体化は、当業者に公知のペプチド化学技術によって達成することができる。本出願の実施例は、例えば、トリチル樹脂上でのSPPS技術によるエチレンジアミンの導入の1つの方法を記載する。C末端のアミノ誘導体化のための他の方法を適用してもよい。

0047

ペプチドの生物活性配列の末端がその活性に必要でない場合、あるいはエンドペプチダーゼ(例えば、マトリックスメタロプロテアーゼトリプシン)の基質を導入することによってナイロンの分解性を調節し、特定の環境に置かれたポリマー鎖の分解を誘発する場合、ポリマー鎖中のペプチドの直線状の組み込みが問題となり得る。

0048

ペンダントペプチド鎖はまた、ポリマー主鎖に容易に導入することができる。従って、アミノペプチド構成単位は、そのペプチド鎖内またはそのN末端もしくはC末端のいずれかに、構造−(CH2)m−NH2を含み、mが0〜10であり、好ましくは2〜8である側鎖を有するリジンまたはアミノ酸残基を含む。

0049

この後者の実施形態によれば、ポリアミドポリマー鎖の官能化後に得られるものと構造的に類似した「くし型」形態を得ることができる。しかしながら、本発明の方法は、ポリマー鎖上に存在する生物活性官能基の数の優れた制御を可能にすることから、官能化後アプローチよりもはるかに魅力的である。最後に、いくつかの構成単位を適切な比率で組み合わせて、いくつかの生物学的/物理的特性を示す多機能材料を得ることも可能である。

0050

本発明の方法で使用されるペプチド性アミノ構成単位は、重合に関与することができる少なくとも2つで最大3つの遊離アミノ基を含む。

0051

重合に関与することができる本発明のアミノ基の表現は、第1級または第2級アミノ基R’’−NH2、またはR’’およびR’’’がC1−C8アルキル基であるR’’R’’’−NHに対応する。

0052

上記のように、AAまたはペプチドの側鎖の遊離アミノ基は、リジン残基の側鎖またはmが0〜10であり、好ましくは2〜8である一般式−(CH2)m−NH2の側鎖のアミノ基であってもよい。

0053

ヒスチジントリプトファンまたはアルギニン等のアミノ酸は、NH基を有する側鎖を含むが、そのようなNH基が芳香族環またはグアニジンのいずれかにおいて塩の形態で含まれ、重合反応に関与することができないという意味で、本発明における反応性の第1級または第2級アミノ基には対応しない。

0054

ペプチド性アミノ構成単位が2つの遊離アミノ基を含む場合、第1の遊離アミノ基はAAまたはペプチドのN末端であり得、第2の遊離アミノ基は誘導体化されたC末端アミノであり得、この場合はタイプAに相当する。

0055

別の実施形態では、ペプチド性アミノ構成単位が3つの遊離アミノ基を含み、第1の遊離アミノ基はAAのN末端であり、第2の遊離アミノ基はAAの側鎖の遊離アミノ基またはペプチドのアミノ酸の遊離アミノ基であり、第3の遊離アミノ基は誘導体化されたC末端アミノであり、この場合はタイプBに相当する。

0056

さらに、ペプチド性アミノ構成単位が2つの遊離アミノ基を含む実施形態では、第1の遊離アミノ基はAAまたはペプチドのN末端でありえ、第2の遊離アミノ基はAAの側鎖の遊離アミノ基またはペプチドのアミノ酸の遊離アミノ基であり得、この場合はタイプCに相当する。

0057

さらに、ペプチド性アミノ構成単位が2つの遊離アミノ基を含む実施形態では、第1の遊離アミノ基は誘導体化されたC末端アミノであり得、第2の遊離アミノ基はAAの側鎖の遊離アミノ基またはペプチドのアミノ酸の遊離アミノ基であり得、この場合はタイプDに相当する。

0058

さらに、ペプチド性アミノ構成単位が2つの遊離アミノ基を含む実施形態では、両者はペプチドのアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基であり得、この場合はタイプEに相当する。

0059

本明細書において、式(CH2)mまたは(CH2)pまたは(CH2)qは、直鎖状または分岐状アルキル鎖を含むものとして理解されるべきである。

0060

本発明の文脈において、ペプチドという表現は、ペプチド結合によって結合されたアミノ酸残基の鎖の意味での天然ペプチド、または擬似ペプチドもしくは修飾ペプチドに対応する。従って、本発明の文脈における定義の問題として、ペプチドという表現は、以下のモチーフのホモ−またはヘテロオリゴマーに対応する:



[式中、
・nは2〜25であり、具体的には2〜15であり、より具体的には2〜10であり、さらにより具体的には2〜5であり;
・Rは、天然アミノ酸側鎖、非天然アミノ酸側鎖、修飾アミノ酸側鎖または保護アミノ酸側鎖からなる群から選択することができるアミノ酸の側鎖であり;
・R’はHまたは直鎖状もしくは分岐状アルキル鎖であり、好ましくはメチルエチルブチルプロピルベンジル、またはRに結合してR−R’環を形成するC3−C6アルキルであり;
・dおよびeは、d+e=0〜10である]。

0061

ペプチドの性質のために、所定のタイプA、B、C、DまたはEに属するいくつかの異なるペプチドアミノ構成単位を使用することができる。そのような構成単位は、ペプチドに含まれるアミノ酸の量および性質によって異なり得るが、それらは、利用可能な2つまたは3つの第1級または第2級の遊離アミノ基を示すという意味で、一般式A、B、C、DまたはEに対応する重合に関与する。

0062

従って、ポリペプチド鎖のアミノ酸残基の性質および/または量が異なる、異なるタイプA構成単位を使用することができる。

0063

従って、ポリペプチド鎖のアミノ酸残基の性質および/または量が異なる、異なるタイプB構成単位を使用することができる。

0064

従って、ポリペプチド鎖のアミノ酸残基の性質および/または量が異なる、異なるタイプC構成単位を使用することができる。

0065

従って、ポリペプチド鎖のアミノ酸残基の性質および/または量が異なる、異なるタイプD構成単位を使用することができる。

0066

従って、ポリペプチド鎖のアミノ酸残基の性質および/または量が異なる、異なるタイプE構成単位を使用することができる。

0067

アミノ構成単位のペプチドは任意のタイプのペプチドであり得るが、好ましくは生物活性ペプチドである。

0068

ペプチドの好ましい配列は、Gly−Phe−Arg、Lys−Gly−Phe−Arg、Arg−ArgおよびLys−Ahx−Arg−Argからなる群から選択することができる。

0069

本発明のさらなる実施形態において、アミノ構成単位は、フルオロフォア等のプローブで標識することができる。従って、第1の実施形態では、AAの側鎖の遊離アミノ基またはペプチドのアミノ酸残基の遊離アミノ基をプローブで修飾することができる。

0070

プローブは、フルオレセイン、フルオレセイン塩、4’,5’−ビス[N,N−ビス(カルボキシメチル)−アミノメチル]フルオレセイン、6−[フルオレセイン−5(6)−カルボキサミドヘキサン酸、6−[フルオロセイン−5(6)−カルボキサミド]ヘキサン酸、N−ヒドロキシスクシンイミドフルオレセイン−5(6)−イソチオシアネートエステル、フルオレセイン−α−D−N−アセチルノイラミニド−ポリアクリルアミド、フルオレセインアミイト、フルオレセイン−ジ(β−D−ガラクトピラノシド)、フルオレセイン−ジ−(β−D−グルコピラノシド)、フルオレセインジアセテート、フルオレセイン−5(6)−イソチオシアネートジアセテート、フルオレセイン−5−マレイミドジアセテート、フルオレセイン−6−イソチオシアネートジアセテート、フルオレセインジブレート、フルオレセインジラウレート、フルオレセイン−ヒアルロン酸フルオレセインイソチオシアネート(isothiocyanate de fluorescein)、フルオレセイン−デキストランイソチオシアネート、水銀−フルオレセインアセテートモノ−p−グアニジノベンゾエート−フルオレセインクロハイドレート、フルオレセインO,O’−ジアクリレート、フルオレセインO,O’−ジメタクリレート、フルオレセインo−アクリレート、フルオレセインo−メタクリレート、フルオレセインN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、フルオレセイン−5−チオセミカルバジド、フルオレセイン−α−D−ガラクトサミンポリアクリルアミド、フルオレセイン−α−D−マンノピラノシド−ポリアクリルアミド、4(5)−(ヨードアセタミド)フルオレセイン、アミノフェニル−フルオレセイン、ビオチン−4−フルオレセイン、ヒドロキシフェニル−フルオレセイン、MTS−4−フルオレセイン、ポリ(フルオレセイン−o−アクリレート)、ポリ(フルオレセイン−o−メタクリレート)、PPHT−フルオレセインアセテート、5(6)−(ビオチンアミドヘキアサノイルアミド)ペンチチオレイジルフルオレセイン、N−(5−フルオレセイニル)マレイミド、フルオレセイン−ジ−[メチレン−N−メチルグリシン]、エリスロシンBエチルエオシン、5−カルボキシフルオレセイン、5−カルボキシフルオレセインN−スクシンイミジルエステル、6−カルボキシ−フルオレセインN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ジベンジルフルオレセイン、ロードル(rhodol)、6−アミノフルオレセイン、ローダミン6GローダミンBおよびローダミン123からなる群から選択される。

0071

ペプチド、特にアミノ酸の側鎖のアミノ基上にプローブをグラフトする方法は、当業者に公知であり、容易に利用可能である。

0072

別の実施形態では、プローブは、AAまたはペプチドのN末端にグラフトさせることができ、この場合、プローブは、上記したように重合に関与する遊離アミノ基を有する側鎖と、誘導体化されたC末端アミノとを含む。

0073

本発明はさらに、本発明の方法により得られる生物有機ナイロン型ポリマーに関する。

0074

本発明の生物有機ナイロン型ポリマーは、少なくとも1つの繰り返し単位基を含むか、またはそれからなり、該基は、
a)式A1およびA2の繰り返し単位からなる基a:



および/または
b)式B1〜B8の繰り返し単位からなる基b:




および/または
c)式C1およびC2の繰り返し単位からなる基c:




および/または
d)式D1およびD2の繰り返し単位からなる基d:



および/または
e)式E1およびE2の繰り返し単位からなる基e:



[式中、
AA、ペプチド、PG(N末端)、YおよびZは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、(C末端)はAAまたはペプチドのC末端を示す]。

0075

明細書中で使用される場合、AAまたはペプチドのC末端は、誘導体化されているか、または誘導体化されていないと理解される。

0076

一つの実施形態では、AAまたはペプチドのC末端は誘導体化されておらず、C末端は遊離カルボン酸COOHである。

0077

別の実施形態では、AAまたはペプチドのC末端は誘導体化されている。誘導体化されたC末端の例は、CONH2、COOR、CONHR、CONRaRbであり、RaおよびRbは独立して直鎖状または分岐状(C1−C6、好ましくはC1−C4)アルキル、アリールまたはアラルキルを表す。

0078

本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは直鎖状または分岐状の一価飽和炭化水素鎖であり、好ましくは1〜6個の炭素原子を含み、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等である。

0079

用語「アリール」とは、本発明で使用される場合、好ましくは5〜10個の炭素原子を含み、例えばフェニル基またはナフチル基等の1つ以上の縮合環を含む芳香族基を指す。有利には、それはフェニル基である。アリールは、例えばアルキル、OH、Oアルキル、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2から選択される1つ以上の置換基により置換されてもよい。

0080

用語「アラルキル」または「アリール−(C1−C6)アルキル」は、本発明で使用される場合、上記で定義したアルキル基を介して分子に結合した上記で定義したアリール基を指す。具体的には、アラルキル基ベンジル基である。

0081

破線の結合



は、1つの繰り返し単位と別の単位とを接続する結合である。

0082

注目すべきことに、ペプチドの分野における通常の慣習に従い、上記の繰り返し単位は、N末端(単位の左側)からC末端(単位の右側)に向けられている。また、モノマーB、C、DおよびEに関して上記で説明したように、繰り返し単位B1〜B8、C1、C2、D1、D2、E1およびE2は、少なくとも1つ(1つの場合はC1、C2、2つの場合はD1、D2、E1およびE2、および3つの場合はB1〜B8)の離脱していないアミノ基(pending amino group)を有するアミノ酸またはペプチドを、2つの繰り返し単位間の結合部として有する。

0083

構成単位Bが本発明の方法で使用されたかどうかに応じて、生物有機ナイロン型ポリマーは直鎖状であるかまたは架橋される。

0084

第1の実施形態では、生物有機ナイロン型ポリマーは直鎖状である。各アミノペプチド性モノマーは、ジアシル基との重合反応に関与することができる少なくとも2つの遊離アミノ基を含み、生物有機ナイロン型ポリマーは対称性を有さない。換言すれば、本発明の生物有機ナイロン型ポリマーは、交互共重合体ではなく、むしろランダム共重合体として定義されてもよい。

0085

この第1の実施形態では、生物有機ナイロン型ポリマーは、上記で定義したような基a、c、dおよび/またはeから選択される繰り返し単位を含むか、またはそれらからなる。

0086

この第1の実施形態の特定の変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、基a、基c、基dおよび基eから選択される2つの繰り返し単位基を含む。別の変形では、生物有機ナイロン型ポリマーは、基a、基c、基dおよび基eから選択される3つの繰り返し単位基を含む。別の変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、4つの繰り返し単位基a、c、dおよびeのすべてを含む。

0087

特定の変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、アミノ構成単位Aのみを使用することによって得られる。生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位(A1)および(A2)からなる。この変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、下記式を有する:



[式中、
AA、ペプチド、YおよびZは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、
mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、例えば1〜1000から選択される整数であり、
mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、
tは好ましくは1〜2000または1〜1000の正の整数である]。

0088

例えば、生物有機ナイロン型ポリマーは、下記式を有する:



[式中、
R、R’、Y、Z、dおよびeは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、
nは正の実数であり、例えば0でない整数であり、好ましくは2〜1000の整数であり、
mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、例えば1〜1000から選択される整数であり、
mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、
tは好ましくは1〜2000または1〜1000の正の整数である]。

0089

特定の変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、アミノ構成単位Cのみを使用することによって得られる。生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位(C1)および(C2)からなる。この変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、下記式を有する:



[式中、
AA、ペプチド、(C末端)、YおよびZは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、
mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、例えば1〜1000から選択される整数であり、
mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、
tは好ましくは1〜2000または1〜1000の正の整数である]。

0090

例えば、生物有機ナイロン型ポリマーは、下記式を有する:



[式中、
AA、ペプチド、PG(C末端)、R’、R’’、Y、Z、dおよびeは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、
mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、例えば1〜1000から選択される整数であり、
mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、
tは好ましくは1〜2000または1〜1000の正の整数である]。

0091

特定の変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、アミノ構成単位Dのみを使用することによって得られる。生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位(D1)および(D2)からなる。この変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、下記式を有する:



[式中、
AA、ペプチド、PG(N末端)、YおよびZは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、
mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、例えば1〜1000から選択される整数であり、
mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、
tは好ましくは1〜2000または1〜1000の正の整数である]。

0092

例えば、生物有機ナイロン型ポリマーは、下記式を有する:



[式中、
AA、ペプチド、PG(N末端)、R’、R’’、Y、Z、dおよびeは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、
mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、例えば1〜1000から選択される整数であり、
mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、
tは好ましくは1〜2000または1〜1000の正の整数である]。

0093

特定の変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、アミノ構成単位Eのみを使用することによって得られる。生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位(E1)および(E2)からなる。この変法では、生物有機ナイロン型ポリマーは、下記式を有する:



[式中、
AA、ペプチド、PG(N末端)、(C末端)、YおよびZは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、
mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、例えば1〜1000から選択される整数であり、
mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、
tは好ましくは1〜2000または1〜1000の正の整数である]。

0094

例えば、生物有機ナイロン型ポリマーは、下記式を有する:



[式中、
AA、ペプチド、PG(N末端)、(C末端)、R’、R’’、Y、Z、dおよびeは、それぞれ独立して上記定義の通りであり、
mおよびm’は独立して正の実数から選択され、例えば0および2000から選択される整数であり、例えば1〜1000から選択される整数であり、
mおよびm’は同時に0でなくてもよく、かつ、
tは好ましくは1〜2000または1〜1000の正の整数である]。

0095

第2の実施形態では、生物有機ナイロン型ポリマーは架橋されている。従って、それは、上記で定義した繰り返し単位B1〜B8(すなわち、繰り返し単位の基b)を少なくとも含有する。

0096

特定の変法では、架橋された生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位A1およびA2をさらに含む。

0097

特定の変法では、架橋された生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位C1およびC2をさらに含む。

0098

特定の変法では、架橋された生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位D1およびD2をさらに含む。

0099

特定の変法では、架橋された生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位E1およびE2をさらに含む。

0100

特定の変法では、架橋された生物有機ナイロン型ポリマーは、基a、基c、基dおよび基eから選択される繰り返し単位の任意の2つの基をさらに含む。

0101

特定の変法では、架橋された生物有機ナイロン型ポリマーは、基a、基c、基dおよび基eから選択される繰り返し単位の任意の3つの基をさらに含む。

0102

特定の変法では、架橋された生物有機ナイロン型ポリマーは、繰り返し単位A1、A2、C1、C2、D1、D2、E1およびE2をさらに含む。具体的には、それは、繰り返し単位A1、A2、B1〜B8、C1、C2、D1、D2、E1およびE2からなる。

0103

このような生物有機ナイロン型ポリマー(直鎖状または架橋型である)は、例えば示差走査熱量測定元素分析、立体排除クロマトグラフィーアミノ酸分析によって特徴付けることができる。

0104

本発明はまた、材料、具体的には生体材料、より具体的には抗菌材料の製造のための、本発明の方法により得られる生物有機ナイロン型ポリマーの使用に関する。

0105

一つの実施形態では、材料は吸収性であり、具体的には生体吸収性である。

0106

一つの実施形態では、本発明は、材料、具体的には抗菌材料、より具体的には生体材料、さらにより具体的には生体吸収性材料の製造のための、本発明の生物有機ナイロン型ポリマーの使用に関する。

0107

本発明の目的はまた、本発明による生物有機ナイロン型ポリマーを含む、またはそれからなる材料を提供することである。

0108

このような材料は、抗菌材料、抗炎症材料、殺生物材料殺菌材料からなる群から選択することができる。

0109

本発明の目的はまた、本発明による生物有機ナイロン型ポリマーを含む医療装置または織物を提供することである。有利には、生物有機ナイロン型ポリマーは、抗菌性抗炎症性殺生物性および/または殺菌性を有する医療装置または織物を提供する。

0110

医療装置は、例えば体液のためのフィルター、または縫合糸もしくはカテーテル、または包帯もしくは埋め込み可能な装置であってもよい。

0111

織物は、例えば下、靴底ストッキングまたはシャツであってもよい。

0112

本発明のさらなる目的は、センサ材料、具体的には環境改変に反応する材料の製造のための、本発明による生物有機ナイロン型材料の使用にある。

0113

実際、ペプチド、特に本発明の生物有機ナイロン型ポリマー中に組み込まれた生物活性ペプチドの存在により、環境の任意の改変に反応し、バイオセンサーとして使用され得る材料を得ることが可能になる。

図面の簡単な説明

0114

図1は、本発明の生物有機ナイロン型ポリマーの調製のための一般的な手順を示す。
図2は、表1のアミノペプチド構成単位2および4の調製のための合成経路の一般的な手順を示す。
図3は、表1のアミノペプチド構成単位3および5の調製のための合成経路の一般的手順を示す。

0115

実施例1:アミノ構成単位化合物1DanLysNHCH2CH2NH2を用いたナイロンN1の製造
最初にエチレンジアミンと反応させた塩化トリチル樹脂を用いて、Fmoc SPPSにより化合物1を調製した。

0116

2−クロロトリチルへの式H2N−(CH2)2−NH2のエチルジアミンの導入は、多くの論文に記載されており、例えば、A New Way to Silicone Based Peptide Polymers, Said Jebors, JeremieCiccione, Soultan Al-Halifa, Benjamin Nottelet, Christine Enjalbal, Celine M’Kadmi, Muriel Amblard, Ahmad Mehdi, Jean Martinez and Gilles Subra. Angew.Chem.Int.Ed., Volume 54, Issue 12, pages 3778-3782, March 16, 2015に記載されている。

0117

ここでは、塩化物樹脂へのジアミンの導入は以下のように行われた。
予め膨潤させたCH2Cl2中の2−クロロトリチルクロリド樹脂(1.44mmol Cl/g、5g)の懸濁液に、DMF(50ml)中のエチレンジアミン(1.44ml、3当量)、DIEA(8.8ml、7当量)の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでDMF(3×)、DCM(3×)、MeOH(1×)およびDCM(1×)で洗浄した。

0118

第1級アミン基にFmocLys(Boc)OHをカップリングさせた後、以下のスキームに従って化合物1を得、さらに精製することなく使用した。

0119

0120

蛍光ナイロンN1を、アジポイルジクロライドをDCM(0.4M)に可溶化することによって最初に調製した。次いで、0.5MのNaOH溶液の薄層を、ピペット有機相上に沈着させた。最後に、0.5MのNaOH中の化合物1および1,6ジアミノヘキサン(10/100、1/100および0.1/100;全濃度=0.4M)の混合物を、有機相上にゆっくりと沈着させた。

0121

重合は界面で直ちに起こる。得られたポリマーを、ビーカーからスティックにより手動で引き出した。その長さに応じて、1メートルを超える白色で耐久性のある糸を様々な厚さ(thickness)で得ることができる。

0122

未反応の材料(species)を除去するために様々な溶媒中で洗浄し、真空下で乾燥させた後、糸は荒く耐性があるように見えるが、柔軟性を有していてもあまり弾性を有さない。収率はほぼ定量的(>99%)であり、ポリマー中のジアミン構成単位としてペプチドがおそらく完全に消費されたことを意味する。

0123

実施例2:様々なナイロンの調製
同様に、実施例1において記載された実験手順を使用して、Rinkアミド−PS(タイプC)、または最初にFmocエチレンジアミンで官能化した2−クロロ−クロロ−トリチル−PS樹脂(タイプL)のいずれかで、4つの他のペプチド配列(表1の2〜5)を合成した。

0124

樹脂から切断した後、ペプチドを分取RP−HPLCにより精製した。化合物2および3は、N末端リジンを介して直鎖状(L型)にまたはペンダント鎖C型)としてポリマー骨格に組み込まれた同じGly−Phe−Argペプチド配列を共有していた。ペプチド4および5は、本発明者らの研究室で設計された短い抗菌性両親媒性のPalm−Arg−Arg−NH2ペプチド由来カチオン性配列であった。興味深いことに、このようなペプチドの誘導体は、ガラス表面上にグラフトされるか、またはペプチド−シリコーンを含む新しい生物有機ポリマーに組み込まれた。得られたハイブリッド材料は、E. coliに対して抗菌特性を維持し、この抗菌性ペプチド作用様式細菌膜不安定化に関するという事実を裏付けた。ペプチド5からは、櫛形状の抗菌性ペプチド配列を含むナイロンが得られ、ペプチド4からは、抗菌性ペプチド配列を含む直鎖状のナイロンが得られた。他のペプチドナイロンの合成にも、N1について用いたのと同じ手順を適用した。ペプチド2〜5を1,6−ジアミノヘキサンと異なるx/y比で使用して、12種類の異なるナイロンを得た(表1)。さらに、ダンシル誘導体1(1%)およびペプチド4(9%)を組み込んだ蛍光ナイロンN6を調製した。

0125

ペプチド配列を含まないN0を含むすべてのナイロンを、ガラス転移温度融解および固化温度を決定するためにATGおよびDSCによって特徴付けた。このプロファイルは、従来の1−6ナイロンに匹敵し、従来の1.6−ジアミノに関連する1〜10%のペプチドの導入が、実際には機械的特性に影響しないことを示している。

0126

表1.ペプチドナイロン
[a]図1参照:Lは直鎖状ペプチド−ナイロンを意味し、Cは状ペプチド−ナイロンを意味し、Mは多官能性ペプチドナイロンを意味する
[b]ペプチド/ジアミノヘキサンのx/yモル比
[c]ペプチド4/ジアミノヘキサン/化合物1のモル比x/y/z

0127

実施例3:ペプチド−ナイロンN2−1%の合成手順
最初に、ジクロロメタン(10.7ml)中の塩化アジポイル(625μL)の0.4M溶液を20mLビーカーに入れた。

0128

次いで、10.7mLの0.5M NaOH中の1.6ジアミノヘキサン(449mg)およびペプチド配列3(221mg)の混合物の0.4Mの溶液を、ピペットで塩化アジポイルの有機溶液上に静かに沈着させた。

0129

重合は界面で直ちに起こる。得られたポリマーを、ビーカーからスティックにより手動で引き出し、10mLのメタノール(3×)、10mLの水(3×)、10mLのアセトン(3×)で洗浄し、乾燥させた。

0130

実施例4:ペプチド−ナイロンN2−100%の合成手順:
最初に、ジクロロメタン(5.3ml)中の塩化アジポイル(312.5μL)の0.4M溶液を20mLビーカーに入れた。

0131

次いで、5.3mLの0.5M NaOH中の0.4Mのペプチド配列2(1.4g)の溶液を、ピペットで塩化アジポイルの有機溶液上に静かに沈着させた。

0132

重合は界面で直ちに起こる。得られたポリマーを、ビーカーからスティックにより手動で引き出し、10mLのメタノール(3×)、10mLの水(3×)、10mLのアセトン(3×)で洗浄し、乾燥させた。

0133

実施例5:ペプチド−ナイロンN2−100%の合成手順:
DMF中のペプチド配列2(0.35g)の0.1M溶液に、DIEA(6当量、684μL)および塩化アジポイル(1当量、78.1μL)を添加した。反応混合物をポリマーが沈殿するまで撹拌した。得られたポリマーを濾過し、10mLのメタノール(3×)、10mLの水(3×)、10mLのアセトン(3×)で洗浄し、乾燥させた。

0134

実施例6:ペプチド−ナイロンN3−1%の合成手順
最初に、ジクロロメタン(6.15ml)中の塩化アジポイル(625μL)の0.4M溶液を20mLビーカーに入れた。

0135

次いで、6.15mLの0.5M NaOH中の1.6Mジアミノヘキサン(449mg)およびペプチド配列3(221mg)の混合物の0.4M溶液を、ピペットで塩化アジポイルの有機溶液上に静かに沈着させた。

0136

重合は界面で直ちに起こる。得られたポリマーを、ビーカーからスティックにより手動で引き出し、10mLのメタノール(3×)、10mLの水(3×)、10mLのアセトン(3×)で洗浄し、乾燥させた。

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