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課題・解決手段

結晶形の5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンルミノール)を製造するための新規な方法が提供される。この結晶形を検出剤として、または法医学目的のための薬剤として有利に使用すること、ならびに前記結晶形を含有する医薬組成物が開示されている。

概要

背景

十年来、5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンルミノール)が犯行現場の捜査員によって使用され、誰かが血液の痕跡清掃または除去したとしても、それが検出されている(Barni et al.,Talanta 2007,72,896−913を参照されたい)。ヘモグロビン中の鉄によって触媒される酸化による強い発光は、ルミノールを感受性センサーにする。その法医学的使用の他に、ルミノールの合成に関する最初の報告が出て以来、環境から医療までの数多くの他の用途が確立されている(A.J.Schmitz,Uber das Hydrazid der Trimesinsaure und der Hemimellithsaure,Heidelberg,1902)。例えば、ルミノールは、重金属検出または生物分析化学におけるバイオセンシングに使用される(Klopf and Nieman,Anal.Chem.1983,55,1080−1083を参照されたい)。

ルミノールのアルカリ塩は、構造的特徴付けられており(Guzei et al.,J.Coord.Chem.2013,66,3722−3739)、ルミノールのナトリウム塩は、最近になって、その医薬活性のために再び注目されている。Na−ルミノール酸塩は、炎症性疾患および自己免疫疾患免疫調節治療において大きな可能性を示している。さらに、Na−ルミノール酸塩は、これまでに特徴付けられた3つの結晶構造を含む豊富多型を示す(国際公開第2011/107295号;PCT/EP第2015/002555号を参照されたい)。

しかし、市販のルミノール粉末は、PXRD(粉末X線回折パターンにおいてかなり広く非常に重なり合った反射を有する範囲によって示される、平均的な結晶化度に悩まされる(実施例1および図1を参照されたい)。これは、法医学的用途および/または水性ルミノール溶液のように、ルミノールのいくつかの標準的使用については問題ではないが、ルミノールの純粋な結晶形を使用することが非常に望ましい多数の用途がある。多くの医薬品用途において、中性ルミノールは生理学的pHで水溶液難溶性であり(穏やかなアルカリ環境、pH8〜11が良好)、その際に長期安定性の問題が提示されるので、ルミノールのナトリウム塩を使用することが望ましい。しかし、親油性分子が好ましいいくつかの医薬品用途および剤形がある。したがって、例としては、局所剤形、吸入投与のためのエアロゾルおよび長期放出のための遅延剤形である。これらの目的のためには、活性薬剤純度生産方法再現性および長期安定性を証明することが非常に好ましく、GMP標準および医療監督当局によって要求されることさえある。様々な非水性生物分析法においても、中性ルミノールを使用することができる。それらの信頼性および再現性は、明確に定義された安定なルミノール分子にも依存する。このことはルミノールの純粋な結晶形により達成される。

ルミノールの結晶形はParadies(Ber.Bunsen−Ges.Phys.Chem 1992,96,1027−1031)によって記載されている。しかし、このルミノールの結晶形の使用は、Paradiesによって記載された結晶形の煩雑で退屈でコストのかかる製造方法によって著しく妨げられている。彼は制御された昇華によってのみこの結晶形を得た。結晶は、20℃に保たれたクーリングフィンガー(cooling finger)上の密閉環境において、180℃および5トル真空圧力成長させた。当技術分野では、この方法で有機分子化合物の結晶を成長させるには数週間必要であることが知られている(J.Bernstein,Polymorphism in Molecular Crystals,Oxford,2002,Chapter 3.5.1.,p.78を参照されたい)。Paradies(1992)およびPawelski(Master thesis,Markische Fachhochschule,Germany,1989)によれば、当技術分野で公知の他の結晶化方法は、相純粋なルミノール結晶を成長させることに明らかに失敗していた。

概要

結晶形の5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオン(ルミノール)を製造するための新規な方法が提供される。この結晶形を検出剤として、または法医学目的のための薬剤として有利に使用すること、ならびに前記結晶形を含有する医薬組成物が開示されている。

目的

国際公開第2011/107295号
PCT/EP第2015/002555号




Barni et al.,Talanta 2007,72,896−913
A.J.Schmitz,Uber das Hydrazid der Trimesinsaure und der Hemimellithsaure,Heidelberg,1902
Klopf and Nieman,Anal.Chem.1983,55,1080−1083
Guzei et al.,J.Coord.Chem.2013,66,3722−3739
Paradies,Ber.Bunsen−Ges.Phys.Chem 1992,96,1027−1031
J.Bernstein,Polymorphism in Molecular Crystals,Oxford,2002,Chapter 3.5.1.,p.78
Pawelski,Master thesis,Markische Fachhochschule,Germany,1989






したがって、技術装置の範囲がより小さく、好ましくはかなり短時間で、このルミノールの結晶形を製造する方法を提供する

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請求項1

5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン結晶形の製造方法であって、以下の工程:e)5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンを、50〜100℃で5:1〜1:1(v/v)の範囲のエタノール−水還流溶液に溶解する工程、b)前記溶液を60〜240分間かけて室温に冷却する工程、c)沈殿した結晶生成物を分離する工程、d)前記結晶生成物を室温で6〜48時間かけて乾燥させる工程、およびe)任意選択で、得られた結晶形をエタノール中に1〜3回再懸濁し、撹拌し、エタノールで再洗浄し、再び乾燥させる工程、を含み、前記得られた結晶形が、粉末X線回折によって決定された以下の結晶学値:D値:11.4;11.2;6.9;6.8;6.4;5.6;3.6;3.5;3.5;3.3;3.2および2θ値:7.8;7.9;12.8;13.0;13.9;15.7;24.9;25.7;25.7;27.2;27.5によって特徴付けられる方法。

請求項2

前記得られた結晶形が0.4%以下の結晶含水量を有する、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記エタノールが98%以上の純度を有する、請求項1または2に記載の方法。

請求項4

以下の工程:e)5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンをエタノール−水還流溶液(3:1、v/v)に80℃で溶解する工程、f)前記溶液を120分間かけて室温に冷却する工程、g)沈殿した結晶生成物を分離する工程、およびh)前記結晶生成物を室温で12時間乾燥させる工程、を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

粉末X線回折によって決定された以下の結晶学値:d値:11.4;11.2;6.9;6.8;6.4;5.6;3.6;3.5;3.5;3.3;3.2および2θ値:7.8;7.9;12.8;13.0;13.9;15.7;24.9;25.7;25.7;27.2;27.5によって特徴付けられる、請求項1から4のいずれかに記載の方法によって製造された、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形。

請求項6

検出剤としての使用のための、請求項5に記載の5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形。

請求項7

法医学目的で使用するための、請求項5に記載の5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形。

請求項8

粉末X線図によって決定された以下の結晶学値:d値:11.4;11.2;6.9;6.8;6.4;5.6;3.6;3.5;3.5;3.3;3.2および2θ値:7.8;7.9;12.8;13.0;13.9;15.7;24.9;25.7;25.7;27.2;27.5によって特徴付けられる、請求項1から5に記載の方法によって製造された5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形、ならびに少なくとも1種の医薬として許容される賦形剤、を含む医薬組成物

請求項9

前記少なくとも1種の医薬として許容される賦形剤が、担体結合剤滑沢剤流動化剤崩壊剤着色剤緩衝液保存剤可溶化剤乳化剤浸透増強剤酸化防止剤希釈剤pH調節剤加脂溶液(fatiquor)、溶媒増稠剤(consistencyenhancer)、ハイドロトロープ剤(hydrotope)、甘味料酸味料増粘剤香味物質、および芳香物質を含む群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。

請求項10

別の医薬としての活性薬剤をさらに含有する、請求項8または9に記載の医薬組成物。

請求項11

医薬における予防的または治療的使用のための、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項12

局所的に投与される、請求項8から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項13

炎症性または自己免疫性皮膚疾患または呼吸器疾患の予防または治療に使用するための、請求項8から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項14

請求項1に記載の5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形が遅効性薬物として製剤化される、請求項8から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項15

請求項1に記載の5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形が吸入投与のためのエアロゾルとして製剤化される、請求項8から11または13のいずれか一項に記載の医薬組成物。

背景技術

0001

十年来、5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンルミノール)が犯行現場の捜査員によって使用され、誰かが血液の痕跡清掃または除去したとしても、それが検出されている(Barni et al.,Talanta 2007,72,896−913を参照されたい)。ヘモグロビン中の鉄によって触媒される酸化による強い発光は、ルミノールを感受性センサーにする。その法医学的使用の他に、ルミノールの合成に関する最初の報告が出て以来、環境から医療までの数多くの他の用途が確立されている(A.J.Schmitz,Uber das Hydrazid der Trimesinsaure und der Hemimellithsaure,Heidelberg,1902)。例えば、ルミノールは、重金属検出または生物分析化学におけるバイオセンシングに使用される(Klopf and Nieman,Anal.Chem.1983,55,1080−1083を参照されたい)。

0002

ルミノールのアルカリ塩は、構造的特徴付けられており(Guzei et al.,J.Coord.Chem.2013,66,3722−3739)、ルミノールのナトリウム塩は、最近になって、その医薬活性のために再び注目されている。Na−ルミノール酸塩は、炎症性疾患および自己免疫疾患免疫調節治療において大きな可能性を示している。さらに、Na−ルミノール酸塩は、これまでに特徴付けられた3つの結晶構造を含む豊富多型を示す(国際公開第2011/107295号;PCT/EP第2015/002555号を参照されたい)。

0003

しかし、市販のルミノール粉末は、PXRD(粉末X線回折パターンにおいてかなり広く非常に重なり合った反射を有する範囲によって示される、平均的な結晶化度に悩まされる(実施例1および図1を参照されたい)。これは、法医学的用途および/または水性ルミノール溶液のように、ルミノールのいくつかの標準的使用については問題ではないが、ルミノールの純粋な結晶形を使用することが非常に望ましい多数の用途がある。多くの医薬品用途において、中性ルミノールは生理学的pHで水溶液難溶性であり(穏やかなアルカリ環境、pH8〜11が良好)、その際に長期安定性の問題が提示されるので、ルミノールのナトリウム塩を使用することが望ましい。しかし、親油性分子が好ましいいくつかの医薬品用途および剤形がある。したがって、例としては、局所剤形、吸入投与のためのエアロゾルおよび長期放出のための遅延剤形である。これらの目的のためには、活性薬剤純度生産方法再現性および長期安定性を証明することが非常に好ましく、GMP標準および医療監督当局によって要求されることさえある。様々な非水性生物分析法においても、中性ルミノールを使用することができる。それらの信頼性および再現性は、明確に定義された安定なルミノール分子にも依存する。このことはルミノールの純粋な結晶形により達成される。

0004

ルミノールの結晶形はParadies(Ber.Bunsen−Ges.Phys.Chem 1992,96,1027−1031)によって記載されている。しかし、このルミノールの結晶形の使用は、Paradiesによって記載された結晶形の煩雑で退屈でコストのかかる製造方法によって著しく妨げられている。彼は制御された昇華によってのみこの結晶形を得た。結晶は、20℃に保たれたクーリングフィンガー(cooling finger)上の密閉環境において、180℃および5トル真空圧力成長させた。当技術分野では、この方法で有機分子化合物の結晶を成長させるには数週間必要であることが知られている(J.Bernstein,Polymorphism in Molecular Crystals,Oxford,2002,Chapter 3.5.1.,p.78を参照されたい)。Paradies(1992)およびPawelski(Master thesis,Markische Fachhochschule,Germany,1989)によれば、当技術分野で公知の他の結晶化方法は、相純粋なルミノール結晶を成長させることに明らかに失敗していた。

0005

国際公開第2011/107295号
PCT/EP第2015/002555号

先行技術

0006

Barni et al.,Talanta 2007,72,896−913
A.J.Schmitz,Uber das Hydrazid der Trimesinsaure und der Hemimellithsaure,Heidelberg,1902
Klopf and Nieman,Anal.Chem.1983,55,1080−1083
Guzei et al.,J.Coord.Chem.2013,66,3722−3739
Paradies,Ber.Bunsen−Ges.Phys.Chem 1992,96,1027−1031
J.Bernstein,Polymorphism in Molecular Crystals,Oxford,2002,Chapter 3.5.1.,p.78
Pawelski,Master thesis,Markische Fachhochschule,Germany,1989

発明が解決しようとする課題

0007

したがって、技術装置の範囲がより小さく、好ましくはかなり短時間で、このルミノールの結晶形を製造する方法を提供する必要がある。

課題を解決するための手段

0008

驚くべきことに、この課題は、本発明による5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形の製造方法(実施例2)によって解決できることが見出された。この方法は、以下の工程:
a)5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンを、50〜100℃で5:1〜1:1(v/v)の範囲のエタノール−水還流溶液に溶解する工程、
b)この溶液を60〜240分間かけて室温に冷却する工程、
c)沈殿した結晶生成物を分離する工程、および
d)この結晶生成物を室温で6〜48時間かけて乾燥させる工程、
を含む。

0009

続く任意選択の工程e)において、得られた結晶形をエタノール中に1〜3回再懸濁し、各回ごとに撹拌し、エタノールで再洗浄し、再び乾燥させる。

0010

室温とは、20±5℃の温度範囲を指す。

0011

この方法は、相純粋なルミノール結晶、すなわち高度の結晶化度を生じる。

0012

結晶の特徴付けのための標準的な分析方法は、PXRD(粉末X線回折)パターンである。このパターンから特徴的なDまたは2θ値を導き出すことができる。「D」は面間隔を示し、「2θ」は2θ角を度で示している。面間隔D(また:d)は、結晶内の2つの連続する平行な格子面間の垂直距離を表す。ブラッグ角θ(θ)は、入射したX線波長:λ)が結晶の格子面で反射してX線回折パターンを生成する特徴的な角度を示す。両方のパラメータは、ブラッグの法則によって関連づけられている:

0013

nλ=2d sin(θ)

0014

Dとθの特有の値により、結晶は必然的かつ十分に特徴付けられる。本発明の方法によって製造された結晶のPXRDパターンは、Paradiesによって示される値に実質的に対応するDおよび2θ値をもたらす(表1に示される)。

0015

表1:D値、2θ値および相対強度l/lo

0016

表2は、本発明による方法で製造された結晶形ルミノールについて見出されたPXRD値を示す。

0017

表2:D値、2θ値および相対強度l/lo

0018

これらのPXRD値の比較は、本発明による方法によって製造された結晶形ルミノールが、Paradiesにより記載された結晶形と同一であることを示す。示された値の偏差は通常の範囲内であり、本明細書において使用される異なる回折計から生じ得る。

0019

本発明による方法によって製造された結晶形ルミノールのリートベルト法の後のPXRDパターンを図2に示す。市販のルミノールと比較して顕著に改善された構造および相純度の分解能が、鋭く明確に解像された反射ピークから理解できる。

0020

図3A+Bは、Paradiesによって公表された結晶形(A)および本発明による方法によって製造された結晶形(B)のそれぞれのPXRD値について計算された分子充填の比較を示す。図4では、隣接する層における三量体シフトした積層がそれぞれ示されている。そこに見られるように、同一の積層が見出された。また、これらのモデルは、両方の結晶形の同一性裏付けている。

0021

本発明の方法の工程a)のエタノール−水の比は、5:1〜1:1、好ましくは4:1〜2:1、最も好ましくは3:1(それぞれv/v)の範囲であり得る。

0022

本発明の方法の溶解工程a)の温度範囲は、50〜100℃、好ましくは70〜90℃、最も好ましくは80℃である。

0023

本発明の方法の冷却工程b)の時間範囲は、60〜240分、好ましくは90〜180分、最も好ましくは120分である。

0024

本発明の方法の乾燥工程d)の時間範囲は6〜48時間、好ましくは10〜24時間、最も好ましくは12時間である。

0025

好ましい実施形態では、本発明による方法によって製造される結晶形ルミノールは、0.4%以下の結晶含水量を有する。このような低い結晶含水量は、結晶形の相純度に対応する。

0026

好ましい実施形態では、本発明による方法で使用されるエタノールは、98%以上の純度を有する。

0027

好ましい実施形態では、本発明による方法は、以下の工程:
a)5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンをエタノール−水還流溶液(3:1、v/v)に80℃で溶解する工程、
b)この溶液を120分間かけて室温に冷却する工程、
c)沈殿した結晶生成物を分離する工程、および
d)この結晶生成物を室温で12時間乾燥させる工程、
を含む。

0028

代替の実施形態では、乾燥工程e)は、25〜200℃/1100〜5mbarの真空乾燥機において、既に凍結された結晶化生成物中の残留溶媒含量が0.1mbarでの昇華によって除去される凍結乾燥機において、または25〜180℃/1050〜1mbarでのロータリーエバポレーターにおいて、一定の質量が得られるまで工程d)からの洗浄された沈殿物を乾燥させる工程に変更される。

0029

したがって、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形を製造するための本発明の方法は、最新技術に関して多くの利点を提供する:
・必要な技術装置の複雑さがはるかに少ない
・したがって、本発明の方法による製造コストが著しく低い、
・より簡単な方法による再現性が向上する(失敗の可能性が低い)
・結晶形を得るために必要な時間が大幅に短縮される。

0030

本発明はまた、本発明の方法の生成物に関する。したがって、粉末X線回折によって決定された以下の結晶学値:
d値:11.4;11.2;6.9;6.8;6.4;5.6;3.6;3.5;3.5;3.3;3.2および
2θ値:7.8;7.9;12.8;13.0;13.9;15.7;24.9;25.7;25.7;27.2;27.5
によって特徴付けられる、本発明による方法によって製造された、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形が開示される。

0031

ルミノールの分析用途は、生物科学または物質科学のいずれかにおいて広範囲に存在する。ほとんどの場合、酸化によるルミノールの化学発光は、検出ツールとして用いられ、場合によってはその蛍光も用いられる。特に、少量の物質を検出しなければならない場合、超高感度検出法が必要である。このような超高感度法は、検出剤の厳密に規定された量および構造、ならびに信頼性が高く再現性のある製造方法を必要とする。したがって、特にこれらの方法では、市販の形態の代わりに、ルミノールの相純粋な結晶形を使用することが好ましい。Khanら(2015,Appl Biochem Biotechnol 173,pp.333−355)では、ルミノールを検出剤として使用する現在の分析方法の包括的な概要が示されている。それは、臨床検査臨床研究イムノアッセイ腫瘍学核酸アッセイレポーター遺伝子ベースのアッセイ、特定の細胞または分子の局在化のための細胞化学発光、タンパク質定量化、環境モニタリング、Hg2+およびCu2+の検出および定量化法医学、DNA検出、病院環境および医薬品分析における血液検出、例えばフローインジェクション、薬物追跡、および活性薬剤の薬物動態学におけるバイオセンサーとしての使用としてこのような分野に及ぶ。

0032

これらの全ての分野において、本発明の方法により製造されたルミノールの結晶形を使用することができる。

0033

したがって、本発明はまた、検出剤としての使用のための、本発明による方法によって製造される前記結晶形ルミノールの使用に関する。

0034

特に好ましい実施形態では、本発明の方法によって製造された結晶形ルミノールは、非水性環境で使用される検出方法に使用され、その際ルミノールは、その結晶形で直接使用することができる。例としては、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)、キャピラリー電気泳動高分子膜に固定された分子を有する試験システムマイクロアレイベースのシステム質量分析電子顕微鏡、またはガラス炭素電極上のルミノールの陰極電気化学発光ECL)(Haghighi et al.2015,Electrochimica Acta 154,259−265を参照されたい)である。

0035

さらに特に好ましい分析法としては、水または低級アルコール中で適度に強いアルカリ性プロトン性溶媒(pH8〜11)においてDMSOを使用する検出アッセイでの使用が挙げられ、中性ルミノールはその中に容易に溶解することができる。

0036

さらに、特に好ましい実施形態では、本発明は、Pax,International Association,Bloodstain Pattern Analysis.Newsletter 2205,pp.11−15で概説されている、法医学目的で使用するための、本発明の方法によって製造された前記結晶形ルミノールの使用にも関する。

0037

相純粋なルミノール結晶のための最も重要な応用分野の1つは医薬品用途である。一般に、医薬としての活性薬剤は、医薬として許容される剤形の形態で患者投与される。したがって、本出願はまた、粉末X線回折によって決定された以下の結晶学値:
d値:11.4;11.2;6.9;6.8;6.4;5.6;3.6;3.5;3.5;3.3;3.2および
2θ値:7.8;7.9;12.8;13.0;13.9;15.7;24.9;25.7;25.7;27.2;27.5
によって特徴付けられる、本発明による方法によって製造された5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの結晶形、
ならびに少なくとも1種の医薬として許容される賦形剤
を含む医薬組成物を指す。

実施例

0038

「医薬組成物」という用語は、本発明によれば、本発明による少なくとも1種の本発明の活性薬剤の薬学的に適切な用量および剤形、および少なくとも1種の適切な医薬として許容される賦形剤または担体物質、ならびに場合により少なくとも1種の最新技術において公知のさらなる医薬品を意味する。

0039

用語「賦形剤」は、この出願において、本発明によるルミノールの結晶形の他の、医薬組成物の各成分を記載するために使用される。適切な賦形剤の選択は、剤形および用量ならびに賦形剤自体による組成物溶解性および安定性への影響などの様々な要因に依存する。

0040

「作用」という用語は、個々の薬剤固有の具体的作用様式を表す。

0041

本発明による少なくとも1種の活性薬剤に関する「効果」および「治療効果」という用語は、少なくとも1種の活性薬剤が投与されている生物に必然的に起こる有益な結果を指す。

0042

適用に関して、「治療有効用量」は、本発明による少なくとも1種の活性薬剤の十分な用量が、このような治療を必要とする生物または患者に投与されることを意味する。

0043

本発明の少なくとも1種の医薬品と最先端技術の少なくとも1種の医薬品との「共投与」、「併用投与」または「同時投与」という用語は、同時、または互いに近い時点での前述の薬剤の投与、ならびに一貫した実験の中の異なる時間での前記薬剤の投与を含む。前記薬剤の投与の経時的順序は、これらの用語によって制限されない。当業者であれば、記載された投与を、彼の知識および経験から経時的または局所的順序に関して推測することは困難ではないと思われる。

0044

用語「生物」は、あらゆる動物、特に脊椎動物、特に霊長類、および最も好ましくはヒトを指す。適用の点で「患者」は、定義可能で診断可能な疾患に罹っているか、またはその素因を有し、予防または治療の目的で適切な活性薬剤が投与される生物である。

0045

この出願の意味において、「医学」または「医学の」という用語は人間医学を指し、獣医学も同様に指す。

0046

「予防」、「治療」および「療法」という用語は、本発明による少なくとも1種の適切な活性薬剤を、単独、または当技術分野で公知の少なくとも1種のさらなる医薬品と組み合わせて、特定の疾患の発症を予防するため、症状を抑制および軽減するため、または個々の疾患の治癒過程を開始させるために生物に投与することを含む。

0047

本発明による使用のための化合物の医薬製剤は、任意の適切な方法、例えば経口(頬側および下を含む)、直腸内、内、内、吸入器歯槽、局所的(頬側、舌下、結膜または経皮的を含む)、または非経口的(腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内または皮内を含む)により投与することができる。

0048

製剤は、活性薬剤を少なくとも1種の担体または賦形剤と組み合わせることによって、医薬分野で公知の任意の方法によって製造することができる。

0049

したがって、本出願はまた、本発明の方法によって製造されたルミノールの結晶形および少なくとも1種の医薬として許容される賦形剤を含有する医薬組成物を指し、前記少なくとも1種の医薬として許容される賦形剤は、担体、結合剤滑沢剤流動化剤崩壊剤着色剤緩衝液保存剤可溶化剤乳化剤浸透増強剤酸化防止剤希釈剤pH調節剤加脂溶液(fatiquor)、溶媒増稠剤(consistency enhancer)、ハイドロトロープ剤(hydrotope)、甘味料酸味料増粘剤香味物質、および芳香物質を含む群から選択される。

0050

適格な担体は、当技術分野において公知の全ての担体およびこれらの組合せである。固体剤形では、例えば、植物および動物脂肪、ワックスパラフィンデンプントラガカントセルロース誘導体ポリエチレングリコールシリコーンベントナイトシリカタルカム酸化亜鉛、または前記物質の混合物であり得る。液体剤形およびエマルジョンについては、適切な担体は、例えば、溶媒、可溶化剤、水、エタノール、イソプロパノール炭酸エチル酢酸エチルベンジルアルコール安息香酸ベンジルプロピレングリコール、1,3−ブチルグリコール綿実油落花生油オリーブ油ヒマシ油ゴマ油グリセロール脂肪酸エステルポリエチルグリコールソルビタン脂肪酸エステルなどの乳化剤、または前述の物質の混合物である。本発明による懸濁液は、希釈剤(例えば水、エタノールまたはプロピレングリコール)、エトキシル化イソステアリルアルコールポリオキシエチレンおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル微結晶性セルロース、ベントナイト、寒天、トラガカントなどの当技術分野で公知の担体を使用することができる。

0051

経口剤形に適した医薬製剤は、カプセル錠剤糖衣錠または丸剤などの個別単位;散剤または顆粒ジュースシロップドロップ、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;食用フォームもしくはムース;またはローション中水中油または油中水として投与することができる。

0052

例えば、錠剤またはカプセルのような経口剤形では、活性薬剤は、エタノール、グリセリンまたは水のような経口の非毒性かつ医薬として許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適切に小さな粒子サイズに粉砕し、同様の方法で粉砕された医薬品担体、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭化物と混合することによって製造される。フレーバー、保存剤、分散剤または着色剤もまた存在してよい。

0053

カプセルは、前記のように粉末混合物を製造し、それを成形ゼラチンカバーに充填することによって製造することができる。高度に分散したシリカ、タルクステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールのような流動化剤および滑沢剤を固体として粉末混合物に添加することができる。カプセル摂取後の薬物の利用可能性を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を同様に添加することができる。さらに、望ましいか、または必要であれば、適切な結合剤および/または着色剤を混合物に添加することができる。

0054

結合剤という用語は、粉末を結合するか、またはそれらを互いに接着し、顆粒形成によってそれらを凝集させる物質を指す。それらは製剤の「接着剤」として役立つ。結合剤は、提供される希釈剤または充填剤凝集力を増加させる。

0055

適切な結合剤は、小麦トウモロコシ、米またはジャガイモ由来のデンプン、ゼラチン、グルコーススクロースまたはベータラクトースなどの天然糖、コーン由来の甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸アンモニウムアルギン酸カルシウムアルギン酸ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウムヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの天然および合成ガム、ワックス等である。組成物中の結合剤のパーセンテージは、1〜30重量%、好ましくは2〜20重量%、より好ましくは3〜10重量%、最も好ましくは3〜6重量%の範囲であり得る。

0056

滑沢剤という用語は、錠剤、顆粒などのプレス成形型または出口ノズルからの放出を容易にするために、剤形に添加される物質を指す。それらは摩擦または磨耗を減少させる。滑沢剤は、顆粒の表面上、およびそれらとプレス金型部品との間に存在しなければならないので、通常プレス直前に添加される。組成物中の滑沢剤の量は、0.05〜15重量%、好ましくは0.2〜5重量%、より好ましくは0.3〜3重量%、最も好ましくは0.3〜1.5重量%の間で変動し得る。

0057

適切な滑沢剤は、オレイン酸ナトリウムステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような金属ステアレート、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム酢酸ナトリウム塩化ナトリウムホウ酸高融点ワックス、ポリエチレングリコールなどである。

0058

流動化剤は、各薬剤の焼成を防止し、流動が滑らかで一定であるように造粒物流動特性を改善する材料である。

0059

適切な流動化剤としては、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、デンプンおよびタルクが挙げられる。組成物中の流動化剤の量は、0.01〜10重量%、好ましくは0.1〜7重量%、より好ましくは0.2〜5重量%、最も好ましくは0.5〜2重量%の間で変動し得る。

0060

崩壊剤という用語は、それらの崩壊を容易にするために組成物に添加される物質を指す。

0061

適切な崩壊剤は、デンプン、カルボキシメチルデンプンなどの冷水水溶性デンプンメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどの架橋微結晶性セルロース、グアー、寒天、カラヤ(インディアントラガカント)、ローカストビーンガム、トラガカントなどの天然および合成ガム、ベントナイトなどの粘土キサンタンガムアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、例えばデンプン、セルロース誘導体、アルギン酸塩、多糖類デキストランおよび架橋ポリビニルピロリドンにより支持される水分膨張起泡性組成物を含む群から選択される。組成物中の崩壊剤の量は、1〜40重量%、好ましくは3〜20重量%、最も好ましくは5〜10重量%の間で変動し得る。

0062

着色料は、組成物または剤形に着色を付与する賦形剤である。これらの賦形剤は、食品着色剤であり得る。それらは、粘土または酸化アルミニウムのような適切な吸着手段に吸着させることができる。着色剤の量は、組成物の0.01〜10重量%、好ましくは0.05〜6重量%、より好ましくは0.1〜4重量%、最も好ましくは0.1〜1重量%の間で変動し得る。

0063

適切な食品着色剤は、クルクミンリボフラビン、リボフラビン−5’−リン酸、タートラジンアルカンニン(alkanin)、キノリオイエローWS、ファストイエローAB、リボフラビン−5’−リン酸ナトリウム、黄色2G、サンセットイエローFCF、オレンジGGN、コチニールカルミン酸シトラスレッド2、カルモイシンアマランサスポンソー4R、ポンソーSX、ポンソー6R、エリスロシン、レッド2G、アリューラレッドAC、インスレブルーRS、パテントブルーV、インジゴカルミンブリリアントブルーFCF、クロロフィルおよびクロロフィリン、クロロフィルおよびクロロフィリンの銅錯体、緑色S、ファストグリーンFCFプレーンカラメル腐食性亜硫酸カラメル(Caustic sulphite caramel)、アンモニアカラメル、亜硫酸アンモニアカラメル、黒色PN、カーボンブラック植物性炭素ブラウンFK、ブラウンHTアルファカロチン、ベータ−カロチン、ガンマ−カロチン、アナトービキシンノルビキシンパプリカレオレジンカプサンチンカプソルビンリコピン、ベータ−アポ−8−カロテナール、ベータ−アポ−8’−カロテン酸のエチルエステルフラキサンチンルテインクリプトキサンチンルビキサンチン、ビオラキサンチンロドキサンチンカンタキサンチンゼアキサンチン、シトラキサンチン、アスタキサンチンベタニンアントシアニンサフラン、炭酸カルシウム、二酸化チタン酸化鉄水酸化鉄アルミニウム、銀、金、色素ルビンタンニンオルセイングルコン酸鉄、および乳酸第一鉄である。

0064

錠剤は、粉末混合物を製造、顆粒化または乾式加圧し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物を錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を前述の希釈剤または基剤と混合し、場合によってはカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および/または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって製造される。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤で濡らし、それをふるいに通すことによって造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、不均一な形状の塊を生じさせ、粉砕して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤成形型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって滑沢させることができる。滑沢化された混合物を次に圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせてもよく、次いで、直接的に圧縮して、造粒工程または乾式プレス工程を実施することなく錠剤を得ることができる。

0065

液体剤形は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。例としては、非経口注射用の水および水/プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味料または乳白剤の添加である。液体剤形としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げることができる。

0066

さらに、緩衝液または緩衝溶液が、液体製剤、特に医薬液体製剤にとって好ましい。緩衝液、緩衝系および緩衝溶液、特に水溶液という用語は、酸または塩基の添加による、または溶媒での希釈によるpH変化に抵抗する系の能力を指す。好ましい緩衝系はギ酸塩乳酸塩安息香酸シュウ酸塩フマル酸塩アニリン酢酸緩衝液クエン酸緩衝液グルタミン酸緩衝液、リン酸緩衝液コハク酸塩ピリジンフタル酸塩ヒスチジン、MES(2−(N−モルホリノエタンスルホン酸マレイン酸カコジル酸砒酸ジメチル)、炭酸、ADA(N−(2−アセトアミドイミノ二酢酸PIPES(4−ピペラジンビス−エタンスルホン酸)、BIS−TRIプロパン(1,3−ビス[トリス(ヒドロキシメチルメチルアミノ(mehylaminol)]プロパン)、エチレンジアミン、ACES(2−[(アミノ−2−オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)、イミダゾール、MOPS(3−(N−モルホリノ(morphino))−プロパンスルホン酸マロン酸ジエチル、TES(2−[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノエタンスルホン酸HEPES(N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸)、ならびに3.8から7.7の間のpKaを有する他の緩衝液からなる群から選択することができる。

0067

酢酸緩衝液などの炭酸緩衝液フマル酸酒石酸フタル酸などのジカルボン酸緩衝液、クエン酸などのトリカルボン酸緩衝液が好ましい。

0068

好ましい緩衝液のさらなる群は、無機緩衝液、例えば硫酸塩水酸化物ホウ酸塩水酸化物炭酸塩水酸化物、シュウ酸塩水酸化物、水酸化カルシウムおよびリン酸緩衝液である。好ましい緩衝液の別の群は、イミダゾール、ジエチレンジアミンおよびピペラジンなどの窒素含有緩衝液(puffer)である。さらに好ましいものは、TES、HEPES、ACES、PIPES、[(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ]−1−プロパンスルホン酸(TAPS)、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−プロパンスルホン酸(EEPS)、4−モルホリノ−プロパンスルホン酸(MOPS)およびN、N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)などのスルホン酸緩衝液である。好ましい緩衝液の別の群は、グリシングリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)グリシンおよびN−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]グリシン(トリシン)である。さらに好ましいものは、グリシン、アラニンバリンロイシンイソロイシンセリントレオニンフェニルアラニンチロシントリプトファンリジンアルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギングルタミンシステインメチオニンプロリン4−ヒドロキシプロリン、Ν,Ν,Ν−トリメチルリジン、3−メチルヒスチジン、5−ヒドロキシ−リジン、o−ホスホセリン、γ−カルボキシグルタミン酸、ε−N−アセチルリジン、ω−N−メチルアルギニンシトルリンオルニチンおよびそれらの誘導体などのアミノ酸緩衝液である。

0069

液体剤形用の保存剤または補足物質を、必要に応じて使用することができる。これらは、ソルビン酸ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カルシウムメチルパラベンエチルパラベンメチルエチルパラベンプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、p−ヒドロキシ安息香酸ヘプチルパラ−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムフェニルエチルアルコールクレゾール塩化セチルピリジニウムクロロブタノールチオメルサール(2−(エチル水銀チオ)安息香酸ナトリウム)、二酸化硫黄亜硫酸ナトリウム重亜硫酸ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウムメタ重亜硫酸カリウム亜硫酸カリウム亜硫酸カルシウム亜硫酸水素カルシウム、亜硫酸水素カリウムビフェニルオルトフェニルフェノール、オルトフェニルフェノールナトリウム、チアベンダゾールナイシンナタマイシンギ酸ギ酸ナトリウムギ酸カルシウムヘキサミンホルムアルデヒド、二炭酸ジメチル亜硝酸カリウム亜硝酸ナトリウム硝酸ナトリウム硝酸カリウム酢酸酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム酢酸アンモニウムデヒドロ酢酸デヒドロ酢酸ナトリウム乳酸プロピオン酸プロピオン酸ナトリウムプロピオン酸カルシウム、プロピオン酸カリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム二酸化炭素リンゴ酸、フマル酸、リゾチーム硫酸銅(II)、塩素二酸化塩素、および当業者に公知の他の適切な物質または組成物を含む群から選択することができる。

0070

特に好ましい医薬組成物は、吸入または静脈内注射による投与に適した凍結乾燥物フリーズドライ製剤)である。その製造のために、本発明による使用のための化合物を4〜5%マンニトール溶液可溶化し、この溶液を凍結乾燥する。マンニトール溶液は、前述したように、適切な緩衝溶液中で調製することができる。適切な凍結/乾燥保護剤(さらに充填剤または安定剤)のさらなる例は、チオール非含有アルブミン免疫グロブリンポリアルキレンオキシド(例えば、PEG、ポリプロピレングリコール)、トレハロース、グルコース、スクロース、ソルビトール、デキストラン、マルトースラフィノーススタキオースおよび他の単糖類である。マンニトールが好ましい。それらは、当業者に公知の通常の量で凍結乾燥プロセスに使用することができる。

0071

本発明による使用のための化合物を含有する坐薬の剤形の製造のために、低融点ワックスならびに脂肪酸グリセリド、例えばカカオ脂の混合物を最初に溶融し、次に5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンを撹拌または他の混合方法均質に分散させる。溶融した均質な混合物を適当な型に移し、次いで固化するまで冷却する。

0072

本発明による使用のための化合物を含有する局所適用には、クリーム、エマルジョン、ローション、ゲルヒドロゲル、ペースト、粉末、軟膏、塗布薬、フィルムリポソーム皮膚パッチ経皮パッチ、経皮スプレーまたは懸濁液が適している。

0073

界面活性可溶化剤(可溶化剤)として適切なものは、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエステル、ポリエチルプロピレングリコールコポリマーシクロデキストリン、例えばα−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリン、グリセリルモノステアレート、例えばSolutol HS15(BASF社のMacrogol−15−ヒドロキシステアレート、PEG660−15ヒドロキシステアレート)、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリドポリビニルアルコールドデシル硫酸ナトリウム、(アニオン性)グリセリルモノオレートなどである。

0074

乳化剤は、例えば、以下のアニオン性および非イオン性乳化剤から選択することができる:アニオン性乳化剤ワックス、セチルアルコールセチルステアリルアルコール、ステアリン酸、オレイン酸ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、2〜60モルエチレンオキシドのヒマシ油への付加生成物および/または硬化ヒマシ油ウールワックス油(ラノリン)、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステルポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン(polyoxyethene)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(polyoxyethene)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン(polyoxyethene)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(polyoxyethene)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(polyoxyethene)ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン(polyoxyethene)ステアレート、ポリビニルアルコール、メタ酒石酸酒石酸カルシウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、プロパン−1,2−ジオールアルギンネート、カラギーナン加工ユーケマ藻類、ローカストビーンガム、トラガカント、アカシアゴムカラヤゴムゲランガムガティガムグルコマンナンペクチンアミド化ペクチン、アンモニウムフォスファチド、臭素化植物油、スクロース酢酸イソブチルウッドロジングリセロールエステルリン酸二ナトリウム二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、二リン酸二カルシウム、二リン酸二水素カルシウム三リン酸ナトリウム、三リン酸五カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウムカルシウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸アンモニウムベータシクロデキストリン粉末セルロース、メチルセルロース、エチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルヒドロキシエチルセルロースクロスカルメロース酵素加水分解カルボキシメチルセルロース、脂肪酸モノ−およびジグリセリドモノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドの酢酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドの酒石酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドのモノ−およびジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドの酢酸および酒石酸混合エステルサクシニル化モノグリセリド、脂肪酸のスクロースエステル、スクロースグリセリド、脂肪酸のポリグリセロールエステルポリリシノール酸ポリグリセロール、脂肪酸のプロパン−1,2−ジオールエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステルグリセロールおよびプロパン−1のラクチル化脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドと相互作用する熱酸化大豆油ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムステアロイル−2−乳酸ナトリウム、ステアロイル−2−乳酸カルシウム、酒石酸ステアリル、クエン酸ステアリル、フマル酸ステアリルナトリウム(sodium stearoyl fumarate)、フマル酸ステアリルカルシウム(calcium stearoyl fumarate)、ラウリル硫酸ナトリウム、エトキシル化モノ−およびジグリセリド、メチルグルコシドココナッツ油エステル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート、ポリリン酸カルシウムナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸アンモニウム、コール酸コリン塩、グリセロール架橋デンプンオクテニルコハク酸デンプンナトリウムアセチル化酸化デンプン

0075

グリセリンモノオレエート、ステアリン酸、リン脂質、例えばレシチンが好ましい。

0076

適切なトリグリセリドは、中鎖および高分子トリグリセリドである。中鎖トリグリセリドは、カプリル酸カプリン酸トリグリセリドのような、わずか6〜12個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセリンエステルである。高分子トリグリセリドは、長鎖脂肪酸を有するグリセリン脂肪酸エステル、例えば、いくつかの天然脂肪から抽出されたトリグリセリド混合物である。中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドが好ましい。

0077

浸透増強剤は、多くの場合、局所剤形で使用される。適切な浸透増強剤としては、当業者に公知の全ての医薬として許容される浸透増強剤、例えば、限定するものではないが、ラウロカプラン、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オンなどのアゾン;ジメチルスルホキシドDMAC、DMFなどのスルホキシド2−ピロリドンN−メチル−2−ピロリドンなどのピロリドン;エタノール、1,2−プロパンジオールまたはデカノールなどのアルコール;プロピレングリコール、ジエチレングリコール、テトラエチレングリコールなどのグリコール;オレイン酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸ミリスチン酸イソプロピルカプリン酸などの脂肪酸;ポリオキシエチレン−2−オレイルエーテル、ポリオキシエチレン−2−ステアリルエーテルなどの非イオン性(nonic)界面活性剤テルペンテルペノイドオキサゾリジノン尿素セラミド類似体、アゾン類似体メントール誘導体エーテル化誘導体、エステル化誘導体トランスカルバム、カルバメート塩、TXA誘導体、DDAIP(ドデシル2−(ジメチルアミノプロパノエート)、DDAK、天然エッセンシャルオイル(全てChen et al.(2014)Asian J.Pharm.Sc.9,51−64に列挙されている);クエン酸トリエチルなどのクエン酸エステル;ハイドロホビンポリペプチド;α−ビサボロールジメチルイソソルビド(Arlasolve(登録商標DMI);エトキシジグリコールが挙げられる。1,2−プロパンジオールが好ましい。

0078

局所適用に適した保存剤の典型的な例は、例えば、安息香酸ベンジル、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、N−セチル−N−N−トリメチルアンモニウムブロミド(Cetrimid、Merck)、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾールイミド尿素(imiudurea)、パラベン、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、フェノールフェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸またはチオメルサール(メチル水銀チオサリチレートナトリウム)である。

0079

メチルパラベン、プロピルパラベン、ならびにメチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムが好ましい。

0080

酸化防止剤の添加は、局所剤形において特に好ましい。酸化防止剤の適切な例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、α−トコフェロールアスコルビン酸、マレイン酸、アスコルビン酸ナトリウムパルミチン酸アスコルビルブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルオール(hydroxytoluol)、フマル酸または没食子酸プロピルが挙げられる。メタ重亜硫酸ナトリウムの使用が好ましい。

0081

局所剤形のための適切なpH調節剤は、例えば、水酸化ナトリウム塩酸、緩衝液、例えば、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムである。

0082

クリーム調製物はまた、流動特性を改善するための他の賦形剤および添加剤、例えば、加脂溶液、溶媒、増稠剤またはハイドロトロープ剤(hydrotope)を含有してもよい。本明細書では、同じ群の添加剤または賦形剤からの単一物質だけでなく、いくつかの物質が混合物中に存在してもよい。

0083

適切な加脂溶液は、例えば、オレイン酸デシルエステル、水和ヒマシ油、軽質鉱物油鉱物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムである。

0084

適切な溶媒は、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、大豆油、オレイン酸エチル、グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。

0085

増稠剤は、例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、水和ヒマシ油、微結晶性ワックス、非イオン性乳化剤ワックス、ミツロウ、パラフィンまたはステアリルアルコールである。

0086

適切なハイドロトロープ剤(hydrotope)は、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール、またはグリセリンなどのポリオールである。

0087

本発明による調製物は、添加剤をさらに含んでもよい。それらは、好ましくは芳香物質および香味物質、特に精油ビタミン、ならびに糖、砂糖代替物栄養甘味料、酸味料、水などの可溶化剤、グリコール、グリセリン、増粘剤、甘味料、着色剤もしくは保存剤またはこれらの組合せからから選択されるガレヌス賦形剤がまた、ガレヌス剤形に応じて選択される。

0088

適切な芳香物質および香味物質は、この目的のために使用することができ、とりわけ精油を含む。一般に、この用語は、それぞれの特徴的な臭いを有する植物または植物の一部からの揮発性抽出物を指す。それらは水蒸気蒸留によって植物または植物の一部から抽出することができる。

0090

これらの芳香物質または香味物質は、総組成物に対して0.0001〜10重量%(特に組成物中)、好ましくは0.001〜6重量%、より好ましくは0.001〜4重量%、最も好ましくは0.01〜1重量%の範囲で含まれ得る。適用または単一事例に関連して、異なる量を使用することが有利な場合があり得る。

0091

本発明の主題はまた、経口投与製剤、凍結乾燥物としての製剤、液体製剤、または局所製剤の製造に使用するための、場合により前述の活性薬剤と組み合わせる、本発明による方法により製造されるルミノールの結晶形である。

0092

前述の製剤および医薬組成物は、本発明による方法によって製造されたルミノールの結晶形に加えて、少なくとも1種のさらなる活性薬剤を含有することができる。

0093

この少なくとも1種のさらなる活性薬剤は、ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症剤免疫調節剤免疫抑制剤抗生物質抗感染剤抗ウイルス剤抗真菌剤鎮痛剤局所麻酔剤抗凝固剤血小板凝集阻害剤筋弛緩剤強壮剤および同化剤を含む群から選択することができる。このような活性薬剤の組合せは、このような投与を必要とするヒトにおいて、予防目的および/または治療目的で使用することができる。

0096

免疫調節剤(IMID)の適切な例は、サリドマイドレナリドマイド、ポマリドマイドおよびアプレミラストが挙げられる。

0097

抗ウイルス剤の適切な例としては、アンクリロック、アプラビロック、セニクリビロック、エンビルチド、マラビロクビクリビロック、アマンタジン、リマンジンプレコナリルイドクスウリジンアシクロビルブリブジンファムシクロビルペンシクロビルソリブジンバラシクロビルシドフォビルガンシクロビルバルガンシクロビル、ソホスブビル(sofosbusvir)、ホスカルネットリバビリン(ribavirine)、タリビリン(taribavirine)、フィリブビル、ネスブビル、テゴブビル、フォスデビリン、ファビピラビル、メリメポジブ(merimepodib)、アスナプレビル、バラピラビル、ボセプレビルシルプレビル、ダノプレビル、ダクラタスビル、ナルラプレビル、テラプレビルシメプレビル、バニプレビル、ルピントリビル、ホミビルセン、アメナメビル、アリスポリビル、ベビリマット(bevirimate)、レテルモビル、ラニナミビル、オセルタミビルペラミビルザナミビルが挙げられる。

0098

免疫刺激剤の適切な例としては、インターフェロン(α−、β−、γ−、τ−インターフェロン)、インターロイキンCSF、PDGF、EGF、IGF、THF、レバミゾール、ジメプラノール、イノシンが挙げられる。

0099

免疫抑制剤の適切な例は、前述したようなグルココルチコイドの群;(シクロホスファミドなどの)アルキル化剤などの細胞分裂阻害剤メトトレキセートアザチオプリンメルカプトプリンフルオロウラシルレフルノミドなどの代謝拮抗剤タンパク質合成阻害剤、およびダクチノマイシンアントラサイクリンマイトマイシンCブレオマイシンおよびミトラマイシンなどの特定の抗生物質、ミトキサントロンなどのインターカレート剤ムロモナブ−CD3、リツキシマブウステキヌマブ、アレムツズマブナタリズマブバシリキシマブおよびダクリズマブなどの抗体;シクロスポリンタクロリムスおよびシロリムスなどのイムノフィリンに作用する薬剤;ならびにβ−インターフェロン、γ−インターフェロン、オピオイド、TNF結合タンパク質、例えばインフリキシマブエタネルセプトアダリムマブなどの分類されていない免疫抑制剤;またはクルクミン、カテキンミコフェノール酸フィンゴリモドミリオシンおよびフマル酸ジメチルエステルが挙げられる。

0100

抗生物質の適切な例としては、イミペネムメロペネムエルタペネムセファロスポリンアズトレオナムペニシリンGおよびペニシリンVなどのペニシリンピペラシリンメズロシリンアンピシリンアモキシシリンフルクロキサシリンメチシリンオキサシリンクラブラン酸スルバクタムタゾバクタムスルタミシリンホスホマイシンテイコプラニンバンコマイシンバシトラシンコリスチン(colistine)、グラミシジンポリミキシンBチロトリシンテイクソバクチン、ホスミドマイシン、アミカシンゲンタマイシンカナマイシンネオマイシンネチルマイシンストレプトマイシントブラマイシンクロラムフェニコールフシジン酸(fusidinic acid)、セスロマイシン、ナルボマイシン、テリスロマイシンクリンダマイシンリンコマイシンダプトマイシンダルホプリスチンキヌプリスチンアジスロマイシンクラリスロマイシンエリスロマイシンロキシスロマイシンリネゾリドドキシサイクリンミノサイクリンテトラサイクリンオキシテトラサイクリンチゲサイクリンノルフロキサシンエノキサシンシプロフロキサシンオフロキサシンレボフロキサシンモキシフロキサシンメトロニダゾールチニダゾール、アミノクマリン(aminocumarine)、スルファジアジンスルファドキシンスルファメトキサゾール(sulfamethoxazol)、スルファサラジンピリメタミントリメトプリム、およびリファンピシンが挙げられる。

0101

抗感染剤は、細菌性ウイルス性真菌性、原虫性および虫感染症の治療に用いられる化合物の総称であり、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤および駆虫剤を含む。

0102

筋弛緩剤の適切な例としては、テルクロニウム、1−エチルカルバモイル−3−(3−トリフルオロメチルフェニルピロリジンメタキサロンメトカルバモールメプロバメートバクロフェンカリソプロドールクロルゾキサゾン(chlorzoxanzone)、シクロベンザプリンダントロレンジアゼパムオルフェナドリン、キニーネロクロニウム、サクシニルコリンデカメトニウムパンクロニウムベクロニウム(veruronium)、ラパクロニウム、ダクロニウム、デュアドル(duador)、マルエチン(malouetine)、ジピランジウム、ピペクロニウム、カンドニウム、HS−342、アトラクリウム、ミバクリウム、ドキサクリウム、d−ツボクラリンジメチルツボクラリンガラミンアルクロニウム、アナトルキソニウム(anatruxonium)、ジアドニウム、ファザジニウム、トロペニウム(tropeinium)、シサトラクリウム(cisatrucurium)が挙げられる。

0104

抗原虫剤の適切な例としては、メトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾール、アトバコンクリオキノール(clioquinole)、クロルキナルドール(chlorquinaldole)、エメチンイセチオン酸ペンタミジンエフロルニチン、ニトロフラール、ハロフジノンミルテホシンクロロキンヒドロキシクロロキンメパクリンプリマキンアモジアキンパマキン、ピペラキン、プログアニル、パモ酸シクログアニル(cyclohunail embonate)、キニーネ、メフロキン、ピリメタミン、アーメータ(artmether)、アルテミシニンアーテスネートジヒドロアルテミシニンハロファントリン、ルメファントリン、スルファドキシンが挙げられる。

0105

駆虫剤の適切な例としては、メベンダゾールプラジカンテルアルベンダゾールジエチルカルバマジンフルベンダゾール、イベルメクチンレバミソールメトリホネート、ニクロサミドオキシクロザニドオキサムニキン、オキサンテル、ピペラジン、ピランテルパモ酸ピランテルモネパンテル(monopantel)、デルクアンテル、硫酸ペレチエリンピルビニウム、チアベンダゾール、フェンベンダゾールトリクラベンダゾールアバメクチンスラミンエモデプシド、パモ酸ピルビニウム、アミノアセトニトリルが挙げられる。

0106

局所麻酔剤の適切な例としては、リドカインリグノカイン、メントール、アルチカイン、ブピバカインロピバカインベンゾカイン、クロロプロカインコカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン、ノボカインプロパラカインテトラカイン、アメトカイン、シンコカイン、ジブカインエチドカインエトポシド、エトポシド、レボブピバカインメピバカイン(meplavacaine)、プリロカイン、トリメカイン、サキシトキシンネオサキシトキシンテトロドトキシンオイゲノールが挙げられる。

0108

抗凝固剤の適切な例としては、ヘパリンフェンプロクーモン(Marcumar)およびワルファリンなどのクマリン、アピキサバンリバロキサバン、エドキサバン、ダビガトラン、キシメラガトランヒルジン、レピルジン、ビバリルジンクエン酸塩EDTAフォンダパリヌクスアルガトロバンオタミキサバンが挙げられる。

0109

血小板凝集阻害剤の適切な例としては、アブシキシマブ、アセチルサリチル酸、ジピリダモールクロピドグレルエプチフィバチドイロメジン、プロスタサイクリンプラスグレル、チカグレロールチクロピジンチロフィバンが挙げられる。

0110

強壮剤は、身体を強化し、緊張活動を増強し、または生理学的機能回復させる活性薬剤の総称である。それらは、植物または動物由来のものであってもよい。

0111

同化剤は、同化性代謝および細胞性コラーゲン足場の強化を支持することができる。しかし、これらの物質をスポーツボディービルドーピングに広く乱用することが知られている。したがって、本発明の方法によって生成されたルミノールの結晶形との組合せは、これがそれぞれの国内法の範囲内にある場合にのみ推奨される。

0112

本出願はまた、本発明の方法に従って生成されたルミノールの結晶形と、少なくとも1種の医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬における予防的または治療的使用のための医薬組成物を指す。

0113

当業者は、前述の活性薬剤の標準的な療法に精通していると思われる。前述の活性薬剤または活性薬剤の組合せのそれぞれの剤形および用量は、組合せ活性薬剤および/またはルミノール酸ナトリウムについて既に確立されている標準的な療法に基づいていることが好ましい。

0114

特に好ましい実施形態では、医薬における予防的または治療的使用のための前記医薬組成物は、局所的に投与される。特に好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、炎症性または自己免疫性皮膚疾患または呼吸器疾患の予防または治療に使用するためのものである。

0115

ほとんどの皮膚疾患は、炎症性の背景を有するか、または他の症状の中で少なくとも炎症性の要素を示す。皮膚疾患の総合的な資料は、ICD−10第12章に示されている。その中で、皮膚疾患は、以下の群に分類される:皮膚の感染症;水疱性疾患;皮膚炎および湿疹丘疹鱗屑障害蕁麻疹および紅斑;皮膚の放射線関連障害皮膚付属器の障害;皮膚の他の障害。

0116

特に重要な炎症性皮膚疾患サブグループ自己免疫性皮膚疾患である。このような自己免疫性皮膚疾患または皮膚症状を示す自己免疫要素を有する疾患の例は、限定するものではないが、皮膚筋炎ベーチェット病、ベーチェット病ブドウ膜炎特発性血小板減少性紫斑病乾癬乾癬性関節炎白斑前部ブドウ膜炎辺縁潰瘍角膜炎水疱性類天疱瘡慢性蕁麻疹(蕁麻疹)、デューリング病疱疹状皮膚炎)、後天性表皮水疱症円形脱毛症硬化性苔癬粘膜性苔癬、線状IgA皮膚炎、落葉状天疱瘡脂漏性天疱瘡(pemphigus seborrhoicus)、尋常性天疱瘡SAPHO症候群滑膜炎座瘡膿疱症(pustulitis)、骨増殖症骨炎)、強皮症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、シャーガス病反転型座瘡、シャープ症候群(Sharp’s syndrome)、レイノー現象、天疱瘡、類天疱瘡内因性ブドウ膜炎、ブラウ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、高−lgD症候群、マジード症候群、マックル・ウェルズ症候群、TNF受容体関連周期性症候群、およびアトピー性皮膚炎である。

0117

本発明の好ましい剤形は遅延製剤、すなわち、少なくとも1種の活性薬剤を遅延放出する製剤である。これらは、持続放出(SR)、徐放ER、XR)または制御放出/連続放出(CR)形態としても知られている。

0118

適切な製剤および担体は、当業者に公知である(Kleinsorge(1995)Retardformulierungen in der medikamentosen Therapie.Leipzig,Barth 8th ed.)。最も一般的には、活性薬剤は、アクリルまたはキチンのような不溶性物質マトリックス包埋されている。したがって、活性薬剤は、マトリックス中のオリフィスを通って出て行く必要がある。いくつかの製剤では、一方の面にレーザー穿孔された穴があり、その反対側に多孔質の膜がある。胃液はこの多孔質膜攻撃し、反対側の穿孔を通して活性薬剤を流入させ、押し出す。他の製剤では、活性薬剤はマトリックス内で溶解され、これを膨潤させ、ゲルを形成する。その後、活性薬剤はゲルの細孔を通して放出される。他の例としては、胃液に耐性がある、特別にコーティングされた錠剤、カプセルケーシングの溶解後に放出される活性薬剤の遅延ペレットを含む遅延カプセル、複数単位ペレットシステム(MUPS)、経口浸透システム共鳴コアセルベーションおよびマイクロカプセル化が挙げられる。

0119

そのような遅延製剤の使用により、薬物の放出部位およびその薬物動態を制御することができる。例えば、多くの場合、活性薬剤の剤形が腸の特定の点に達する前に溶解されないことが望ましい。腸を通る途中でpHが変化するので、溶解プロセスはpH依存性になるように設計することもできる。バイオアベイラビリティを増大させるために腸粘膜を通る活性薬剤の吸収が促進されなければならない治療用途では、活性薬剤の塩ではなくその中性形態を使用することが好ましい場合がある。

0120

したがって、本出願はまた、遅効性薬物として製剤化される、本発明による方法によって製造されたルミノールの結晶形を含有する医薬組成物を指す。

0121

さらに別の好ましい実施形態は、エアロゾル(エアロゾルスプレー)としてのルミノールの製剤である。エアロゾルは、空気または他の気体中の微細固体粒子または液滴のコロイドとして定義される。これらの粒子は、1μm未満の直径を有するのが好ましい。医学では、呼吸器疾患の治療または一般的な疾患の呼吸器症状の治療において、活性薬剤の吸入投与がますます普及している。

0122

有効直径が10pm未満のエアロゾル粒子気管支に入る可能性があり、有効直径が2.5μm未満のものは肺内気体交換領域まで到達することさえできる。したがって、いくつかのエアロゾルは有害でもあり得る望ましくない副作用を有することがあるので、直径サイズは治療すべき疾患に従って設計することができる。エアロゾルは、通常、ネブライザー定用量吸入器MDI)または乾燥粉末吸入器DPI)を用いて患者に投与される。ネブライザーは、医薬品用溶液または懸濁液からエアロゾル液滴を生成するために酸素圧縮空気または超音波力を使用し、吸入のために患者が使用するマウスピースにそれらを向ける。MDIは、特定の量の活性薬剤をエアロゾルの短い噴出の形で送達する。それらは、クロロフルオロカーボンCFC−11、CFC−12およびCFC−14、またはHFAヒドロフルオロアルカン)のような高圧ガスを使用する。これらのエアロゾル由来の活性薬剤の浸透およびバイオアベイラビリティは、リン脂質の使用によって増加させることができる。それらは肺胞内の空気−水界面における表面張力を低下させ、それにより肺を拡張するのに必要な圧力を低減する。DPIは活性薬剤を乾燥粉末の形態で肺に送達する。したがって、例えば活性薬剤が水に難溶性であるか、または水溶液の安定性のような問題がある場合、それらは、活性薬剤の固体エアロゾルの投与に特に有用である。本明細書では、活性薬剤は、DPIに導入されなければならないカプセルに封入されているか、またはDPIの内部に独自の形態で封入されている。患者はマウスピースを口に入れ、5〜10秒間急激な深い吸入を行う。

0123

エアロゾルで治療することができる炎症性または自己免疫性要素を伴う呼吸器疾患としては、嚢胞性線維症喘息COPD(慢性閉塞性肺疾患);肺気腫風邪副鼻腔炎扁桃炎中耳炎咽頭炎および喉頭炎などの上気道感染症肺炎および結核などの下気道感染症;胸膜中皮腫、胸膜感染症、肺塞栓および結核などの胸膜腔疾患;COPDの後遺症としての肺動脈高血圧肺水腫多発性血管炎を伴う肉芽腫症およびグッドパスチャー症候群などの肺血管疾患塵肺症、放射線線維症薬物誘導性気道狭窄関節リウマチの後遺症、急性呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、結核、特発性肺線維症特発性間質性肺炎サルコイドーシスなどの拘束性肺疾患好酸球性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球症肺胞蛋白症および間質性肺疾患が挙げられる。また、肺の悪性腫瘍には、炎症性要素が含まれる。

0124

活性薬剤が肺胞を介して直接吸収されるので、多くの場合、塩の代わりに中性形態を使用することが好ましい。したがって、本出願はまた、吸入投与のためのエアロゾルとして製剤化される、本発明による方法によって製造されたルミノールの結晶形を含有する医薬組成物を指す。

0125

最も好ましいのは、DPIを用いた本発明による投与である。また、法医学的目的のために、ルミノールをエアロゾルの形態で対象部位噴霧することもできる。

0126

実施例

0127

全ての標準化学物質はSigma−Aldrichから購入した。

0128

実施例1:市販のルミノールのPXRD分析

0129

1gの市販のルミノール(Merck)をPXRDにより分析した。測定は、高速高分解能シリコンストリップ検出器(DECTRIS Mythen1K)を備えたCuKα1放射線を用いたSTOE STADIP回折計を使用して、透過構造で行った。サンプルをガラスキャピラリー(直径0.5mm)中に調製した。リートベルト法のための機器パラメータは、Si標準(n=3)を適用して決定した。

0130

結晶構造決定:ラウェ群、構造解析およびリートベルト法の指数付け、決定にTOPASAcademic(A.A.Coelho,TOPAS−Academic,version 5.0,Coelho Software,Brisbane,Australia,2007)を用いた。
構造解析は、ルミノール分子のアミド−ヒドロキシイミン互変異性体剛体モデルを適用して、TOPAS Academicのシミュレーテッドアニーリング法によって達成した。剛体分子構造は、Materials Studioソフトウェア実装されているPerdew−Burke−Ernzerhof(PBE)汎関数を用いて一般化勾配近似(GGA)を適用するDMol3モジュールを使用したDFT構造最適化によって得た。

0131

構造解析については、シミュレテッドアニーリング実行において、6つのパラメータ:ルミノールの3つの位置パラメータおよび3つの角度パラメータが包括的に最適化された。

0132

得られた構造モデルのリートベルト法を、ピークプロファイル記述するためのファンンダメンタル・パラメータ・アプローチを使用して実行した。全てのヘテロ原子について結合等方性温度因子精密化した。水素温度因子はUiso=1.27 Å2に固定した。

0133

Applichem社から購入したルミノールを用いた実験では、定性的に同じ結果が得られた。

0134

実施例2:ルミノールの結晶化方法

0135

相純粋な粉末を得るために、ルミノール(1g、Merck)を80mLのエタノール−水還流混合物(80℃)(3:1、vol%:vol%)に溶解した。完全に溶解した後、混合物を2時間以内にゆっくりと室温まで冷却させた。微結晶粉末吸引濾過によって回収し、室内雰囲気で12時間乾燥させた。

0136

得られた粉末を実施例1に記載したようにPXRDを用いて分析した。また、結晶構造決定およびリートベルト法を実施例1のように実施した(n=3)

0137

実施例3:本発明の方法によって製造された結晶形の熱安定性

0138

同時熱重量分析(TG)および示差走査熱量測定DSC)により、本発明による方法によって製造されたルミノールの結晶形の328±1℃までの熱安定性が証明された。さらに、固相の他の形態への変態は、結晶性化合物熱分解するまで観察されない(図5)。

図面の簡単な説明

0139

市販の5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンのXRPDの図。上の線:Merckから購入した5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオン。下の線:AppliChemから購入した5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオン。
上の線:本発明の方法によって生成された結晶形の5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンのXRPDの図。下の線:実施例1のXRPD図との差(Δ)。また、本発明の方法によって製造された5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンの結晶形の2θ反射も示されている。
Paradiesによって公表された値に従って計算された、結晶形の5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンの分子充填の空間充填モデル。 それぞれ、上の図:a軸に沿って;中間の図:b軸に沿って;下の図:c軸に沿って。
本発明の方法によって製造された5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンの結晶形の分子充填の空間充填モデル。 それぞれ、上の図:a軸に沿って;中間の図:b軸に沿って;下の図:c軸に沿って。
Paradiesによって公表された値に従って計算された、5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンの結晶形の分子充填の三量体積層モデル
本発明の方法によって製造された5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンの結晶形の分子充填物の三量体積層モデル。
本発明の方法によって製造された5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオンの結晶形のTG−DSC図。上の線:TGによって決定される質量損失。下の線:DSCによって決定される熱流量

0140

略語
COPD慢性閉塞性肺疾患
D(または:d)面間隔
DFT離散フーリエ変換
DPI乾燥粉末吸入器
DSC示差走査熱量測定
ECLルミノールの電気化学発光
EDTAエチレンジアミン四酢酸
GMP優良医薬品製造基準
l/lo (rel)相対強度
l/lo (%)相対強度%
ICD−10国際疫病分類第10版
IMID免疫調節剤
mbarミリバール
MDI定用量吸入器
min 分
NSAID非ステロイド系抗炎症薬
PEGポリエチレングリコール
PXRD粉末X線回折
SDS−PAGEドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
TG熱重量分析
Uiso等方性原子変位パラメータ
v/v体積濃度
θブラッグ角θ
重量% 重量パーセント

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