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課題・解決手段

オレキシン2型受容体作動活性を有する置換ピペリジン化合物を提供すること。式(I):[式中、各記号は明細書記載の通り]で表される化合物またはその塩は、オレキシン2型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。

概要

背景

概要

オレキシン2型受容体作動活性を有する置換ピペリジン化合物を提供すること。式(I):[式中、各記号は明細書記載の通り]で表される化合物またはその塩は、オレキシン2型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。なし

目的

しかし、これらの化合物は活性、薬物動態または安全性の面で十分なものではないと考えられ、なお、オレキシン2型受容体作動活性を有する化合物の開発が望まれている

効果

実績

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請求項1

式:[式中、R1は、アシル基、または水素原子を示し;R2は、置換されていてもよい3ないし6員飽和環状基を示し;R3は、置換されていてもよいC1−6アルキル基モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基またはC3−6シクロアルキル基を示す。]で表される化合物またはその塩。

請求項2

R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項3

式:[式中、R1、R2およびR3は、請求項1と同義を示す。]で表される請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項4

R1が、アシル基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項5

R2が、置換されていてもよい1個のフェニル基で置換されたC3−6シクロアルキル基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項6

R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項7

R1が、(1)水素原子、(2)置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル基、(3)置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基、(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、(5)置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、(6)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、(7)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基、(8)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、(9)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、(10)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、(11)置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、(12)置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、(13)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、(14)置換されていてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、(15)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、(16)置換されていてもよい複素環−スルホニル基、(17)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基または(18)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基であり;R2が、(1)重水素、(2)ハロゲン原子、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(5)C3−10シクロアルキル基、(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(7)置換されていてもよいC6−14アリール基、(8)C6−14アリールオキシ基、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基、(10)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基および(11)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基または3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基であり;R3が、ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項8

R1が、(1)水素原子、(2)(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)C3−10シクロアルキル基、(v)C1−6アルコキシ基、(vi)C6−14アリール基、(vii)C6−14アリールオキシ基、(viii)オキソ基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル基チアゾリル基ピリミジニル基もしくはピリダジニル基、(ix)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピラゾリルオキシ基、(x)C1−6アルキル−カルボニル基、(xi)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(xii)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、(xiii)C1−6アルキルスルホニル基、(xiv)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、(xv)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基および(xvi)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(3)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基、(4)重水素、ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、(5)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、(6)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、(7)C6−14アリールオキシ−カルボニル基、(8)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基もしくはピリジルカルボニル基、(9)オキソ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基もしくはモルホリニルカルボニル基、(10)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、(11)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、(12)モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、(13)C1−6アルキルスルホニル基、(14)C3−10シクロアルキルスルホニル基、(15)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、(16)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基もしくはジヒドロクロメニルスルホニル基、(17)モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基または(18)C1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基であり;R2が、(1)重水素、(2)ハロゲン原子、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(5)C3−10シクロアルキル基、(6)C3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(7)ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(8)C6−14アリールオキシ基、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基、(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、ベンゾチアゾリル基もしくはイソキノリニル基および(11)C6−14アリール−カルボニル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基、ピロリジニル基、ピぺリジニル基もしくはジオキサニル基であり;R3が、C1−6アルキル基、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項9

R1が、(1)水素原子、(2)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(3)シクロプロパンカルボニル基、(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基または(5)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基であり;R2が、(A)(1)C1−6アルキル基および(2)ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基または(B)1〜3個のピリミジニル基で置換されていてもよいピぺリジニル基であり;R3が、C1−6アルキル基またはジ−C1−6アルキルアミノ基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項10

R1が、(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(2)C1−6アルコキシ−カルボニル基または(3)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基であり;R2が、(1)C1−6アルキル基および(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であり;R3が、C1−6アルキル基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項11

メチル(2R,3S)−3−((メチルスルホニル)アミノ)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラートまたはその塩。

請求項12

N−((2R,3S)−1−グリコイル−2−(((cis−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミドまたはその塩。

請求項13

(2R,3S)−N−エチル−2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)−3−((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミドまたはその塩。

請求項14

請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬

請求項15

オレキシン2型受容体作動薬である請求項14記載の医薬。

請求項16

ナルコレプシーの予防または治療剤である請求項14記載の医薬。

請求項17

ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項18

請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン2型受容体作動方法

請求項19

請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法

請求項20

ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、置換ピペリジン化合物、特にオレキシン2型受容体作動活性を有する置換ピペリジン化合物に関する。

0002

(発明の背景
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞で特異的に産生される神経ペプチドであり、オレキシンAとオレキシンBの二つのサブタイプからなる。オレキシンAとオレキシンBは、ともに主として脳内に存在するGタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体内在性リガンドで、オレキシン受容体には1型と2型の2種類のサブタイプが知られている(非特許文献1)。

0003

オレキシンを産生する神経細胞(オレキシン神経細胞)は摂食中枢近傍に局在し、オレキシンペプチド脳室内投与すると摂食量の増加が認められることから、発見当初、オレキシンは摂食調節作用を有する神経ペプチドとして注目されたが、その後、イヌナルコレプシーの原因がオレキシン2型受容体の遺伝子変異であることが報告され(非特許文献2)、オレキシンの睡眠覚醒制御における役割にも注目が集まっている。

0004

オレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスと、このマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究等から、オレキシン神経細胞の変性によって出現するナルコレプシー様の症状がオレキシンの持続的な発現により消失することが明らかとなった。同様にオレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスにオレキシンペプチドを脳室内投与した場合にもナルコレプシー様の症状の改善が認められた(非特許文献3)。また、オレキシン2型受容体ノックアウトマウスの研究により、オレキシン2型受容体が覚醒を維持するために重要である事が示唆されている(非特許文献4、非特許文献5)。このような背景から、オレキシン2型受容体作動薬は、ナルコレプシー治療薬やその他の過を呈する睡眠障害の治療薬になる事が示唆されている(非特許文献6)。

0005

また、オレキシン2型受容体に選択的に作用するペプチド性作動薬はマウスの高脂肪食負荷による肥満を改善する事が示唆されている(非特許文献7)。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、ラット全身麻酔時間を短縮させる事が示唆されている(非特許文献8)。
また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のオレキシンA濃度レベルが低い事が示唆されている(非特許文献9)。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、認知機能障害を持つ老化促進モデルマウス(SAMP8)の記憶保持を改善する事が示唆されている(非特許文献10)。
また、オレキシン2型受容体作動薬は、心不全治療薬になる事が示唆されている(特許文献1、非特許文献11)。
また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている(非特許文献12)。
また、オレキシンが骨形成骨減少を制御しており、オレキシン2型受容体作動薬は、骨粗鬆症関節リュウマチなどの骨量減少に関わる疾患の治療薬になる事が示唆されている(特許文献2)。
また、敗血症性ショックモデルマウスにおいてオレキシンを末梢から持続投与するだけで有意に死亡率の改善が認められた事から、オレキシン受容体作動薬は敗血症重症敗血症敗血症ショックの予防または治療に有用である事が示唆されている(特許文献3)。

0006

したがってオレキシン2型受容体作動活性を有する化合物は、新規なナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、昏睡などの意識障害、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、パーキンソン病ギランバレー症候群クライネレヴィン症候群)、アルツハイマー、肥満、インスリン抵抗性症候群心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症などの治療薬、さらに麻酔拮抗薬、麻酔による副作用合併症の予防または治療薬として有用であると期待される。

0007

このような化合物はいくつか報告されている(特許文献4、特許文献5、特許文献6、非特許文献13)。
例えば、式

0008

0009

で表されるこのような化合物が含まれる。
また、例えば、式

0010

0011

で表されるこのような化合物が含まれる。
また、例えば、式

0012

0013

で表されるこのような化合物が含まれる。
しかし、これらの化合物は活性、薬物動態または安全性の面で十分なものではないと考えられ、なお、オレキシン2型受容体作動活性を有する化合物の開発が望まれている。

0014

WO 2015/073707 A1号
WO 2015/048091 A1号
WO 2015/147240 A1号
US 8,258,163 B2号
WO 2015/088000 A1号
WO 2014/198880 A1号

先行技術

0015

セル、第92巻、573−585頁、1998年(Cell, Vol.92, 573-585, 1998)
セル、第98巻、365−376頁、1999年(Cell, Vol.98, 365-376, 1999)
プロシーディングオブナシナルアカデミーオブサイエンスオブ ユナイデッドステイツ オブ アメリカ、第101巻、4649−4654頁、2004年(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004)
セル、第98巻、437−451頁、1999年(Cell, Vol.98, 437-451, 1999)
ニューロン、第38巻、715−730頁、2003年(Neuron, Vol.38, 715-730, 2003)
シーエヌエスドラッグス、第27巻、83−90頁、2013年(CNSDrugs, Vol.27, 83-90, 2013)
セルメタボリズム第9巻、64−76頁、2009年(Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009)
ニューロサイエンス、第121巻、855−863頁、2003年(Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003)
リスレーション、第71巻、575−579頁、2004年(Respiration, Vol.71, 575-579, 2004)
プタイズ、第23巻、1683−1688頁、2002年(Peptides, Vol.23, 1683-1688, 2002)
ジャーナルオブ ザ アメリカンコリーグ オブカルディオロジー、第66巻、2522−2533頁、2015年 (Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, Pages 2522-2533)
ブレイン、第130巻、1586−1595頁、2007年(Brain. Vol. 130, 2007, Pages 1586-1595)
ジャーナル オブ メディシナケミストリー、第58巻、7931−7937頁、2015年(Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 58, Pages 7931-7937)

発明が解決しようとする課題

0016

本発明は、オレキシン2型受容体作動活性を有する置換ピペリジン化合物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0017

本発明者らは、下記の式(I)で表される化合物またはその塩(本明細書中、化合物(I)と称する場合がある。)が、オレキシン2型受容体作動活性を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。

0018

即ち、本発明は、
[1]式:

0019

0020

[式中、
R1は、アシル基、または水素原子を示し;
R2は、置換されていてもよい3ないし6員飽和環状基を示し;
R3は、置換されていてもよいC1−6アルキル基モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基またはC3−6シクロアルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[2]R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基である[1]記載の化合物またはその塩;
[3]式:

0021

0022

[式中、R1、R2およびR3は、[1]と同義を示す。]
で表される[1]または[2]記載の化合物またはその塩;
[4]R1が、アシル基である[1]、[2]または[3]記載の化合物またはその塩;
[5]R2が、置換されていてもよい1個のフェニル基で置換されたC3−6シクロアルキル基である[1]、[2]、[3]または[4]記載の化合物またはその塩;
[6]R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基である[1]、[2]、[3]、[4]または[5]記載の化合物またはその塩;
[7]R1が、
(1)水素原子、
(2)置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル基
(3)置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(5)置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、
(6)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(7)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基、
(8)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(9)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(10)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基
(11)置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、
(12)置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、
(13)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基
(14)置換されていてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基
(15)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基
(16)置換されていてもよい複素環−スルホニル基、
(17)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基または
(18)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基であり;
R2が、
(1)重水素
(2)ハロゲン原子
(3)ヒドロキシ基
(4)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(5)C3−10シクロアルキル基、
(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
(7)置換されていてもよいC6−14アリール基
(8)C6−14アリールオキシ基
(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基、
(10)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基および
(11)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基または3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基であり;
R3が、ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基である[1]、[2]または[3]記載の化合物またはその塩;
[8]R1が、
(1)水素原子、
(2)(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)C3−10シクロアルキル基、(v)C1−6アルコキシ基、(vi)C6−14アリール基、(vii)C6−14アリールオキシ基、(viii)オキソ基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル基チアゾリル基ピリミジニル基もしくはピリダジニル基、(ix)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピラゾリルオキシ基、(x)C1−6アルキル−カルボニル基、(xi)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(xii)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、(xiii)C1−6アルキルスルホニル基、(xiv)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、(xv)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基および(xvi)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(3)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(4)重水素、ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(5)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、
(6)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(7)C6−14アリールオキシ−カルボニル基、
(8)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基もしくはピリジルカルボニル基、
(9)オキソ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基もしくはモルホリニルカルボニル基、
(10)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(11)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、
(12)モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、
(13)C1−6アルキルスルホニル基、
(14)C3−10シクロアルキルスルホニル基、
(15)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、
(16)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基もしくはジヒドロクロメニルスルホニル基、
(17)モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基または
(18)C1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基であり;
R2が、
(1)重水素、
(2)ハロゲン原子、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(5)C3−10シクロアルキル基、
(6)C3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(8)C6−14アリールオキシ基、
(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基、
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、ベンゾチアゾリル基もしくはイソキノリニル基および
(11)C6−14アリール−カルボニル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基、ピロリジニル基、ピぺリジニル基もしくはジオキサニル基であり;
R3が、C1−6アルキル基、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基である[1]、[2]または[3]記載の化合物またはその塩;
[9]R1が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(3)シクロプロパンカルボニル基、
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基または
(5)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基であり;
R2が、
(A)(1)C1−6アルキル基および
(2)ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基または
(B)1〜3個のピリミジニル基で置換されていてもよいピぺリジニル基であり;
R3が、C1−6アルキル基またはジ−C1−6アルキルアミノ基である[1]、[2]または[3]記載の化合物またはその塩;
[10]R1が、
(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(2)C1−6アルコキシ−カルボニル基または
(3)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基であり;
R2が、
(1)C1−6アルキル基および
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であり;
R3が、C1−6アルキル基である[1]、[2]または[3]記載の化合物またはその塩;
[11]メチル(2R,3S)−3−((メチルスルホニル)アミノ)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラートまたはその塩;
[12]N−((2R,3S)−1−グリコイル−2−(((cis−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミドまたはその塩;
[13](2R,3S)−N−エチル−2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)−3−((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミドまたはその塩;
[14][1]〜[13]記載の化合物またはその塩を含有する医薬
[15]オレキシン2型受容体作動薬である[14]記載の医薬;
[16]ナルコレプシーの予防または治療剤である[14]記載の医薬;
[17]ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、[1]〜[13]に記載の化合物またはその塩;
[18][1]〜[13]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン2型受容体作動方法
[19][1]〜[13]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法
[20]ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、[1]〜[13]記載の化合物またはその塩の使用;
に関する。

発明の効果

0023

本発明の化合物は、オレキシン2型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。

図面の簡単な説明

0024

図1は、実施例5Aで得られた結晶粉末X線回折チャートである。

0025

(発明の詳細な説明)
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素塩素臭素ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチルジフルオロメチルトリクロロメチルトリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチルテトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2—ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルシクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジルフェネチルナフチルメチルフェニルプロピルが挙げられる。

0026

本明細書中、「C1−6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチルプロパノイルブタノイル、2−メチルプロパノイルペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイルヘキサノイルヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチルトリフルオロアセチルトリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチルフェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイルイソニコチノイルテノイルフロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

0027

本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイルジメチルカルバモイルジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。

0028

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。

0029

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシプロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基
(24)カルボキシ基
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノプロパノイルアミノブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノトルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。

0030

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。

0031

本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルイソチアゾリルオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニルピリミジニルピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニルチエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニルインドリル、イソインドリル、1H−インダゾリルプリニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。

0032

本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニルオキサゾリジニルピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。

0033

本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0034

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルシクロヘキサンカルボニルシクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。

0035

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノシクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。

0036

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。

0037

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。

0038

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。

0039

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシプロピオニルオキシブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。

0040

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。

0041

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基およびC7−16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert−ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。

0042

本明細書中、「C3−6シクロアルキル基」としては、例えば、上記「C3−10シクロアルキル基」のうち炭素数3ないし6のものが挙げられる。

0043

本明細書中、「3ないし6員飽和環状基」としては、例えば、上記「C3−10シクロアルキル基」のうち炭素数3ないし6のもの(C3−6シクロアルキル基)、上記「3ないし8員単環式非芳香族複素環基」のうち3ないし6員で飽和のもの(3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基)が挙げられる。

0044

本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基」としては、上記「C1−6アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられ、ジ−C1−6アルキルアミノ基の場合、2つのC1−6アルキル基は同じであっても異なっていてもよい(例えば、N−エチル−N−メチルアミノ等)。

0045

以下に、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
R1は、アシル基、または水素原子を示す。
R1で示される「アシル基」としては、上記「アシル基」が挙げられる。

0046

R1は、好ましくは、(1)水素原子、(2)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル)、(3)置換されていてもよいC3−10(好ましくはC3−6)シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル)、(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、(5)置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル)、(6)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、フェニルカルボニル)、(7)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、(8)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル)、(9)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(例、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)、(10)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、(11)置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、(12)置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、(13)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(14)置換されていてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、(15)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、(16)置換されていてもよい複素環−スルホニル基(例、チエニルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ジヒドロクロメニルスルホニル)、(17)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、ジメチルスルファモイル)および(18)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基(例、メチルカルボニルカルボニル)が好ましい。

0047

R1は、より好ましくは、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、ヒドロキシ基、C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、C6−14アリール基(例、フェニル)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、オキソ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル)、C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、メチルカルボニルオキシ)、C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)および(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル)、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10(好ましくはC3−6)シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル)、(4)重水素、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、(5)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル)、(6)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、フェニルカルボニル)、(7)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、(8)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル)、(9)オキソ基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)およびC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(例、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)、(10)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、(11)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、(12)モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、(13)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(14)C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、(15)1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、(16)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい複素環−スルホニル基(例、チエニルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ジヒドロクロメニルスルホニル)、(17)モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、ジメチルスルファモイル)および(18)C1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基(例、メチルカルボニルカルボニル)である。

0048

本願発明の別の実施態様において、R1は、好ましくは、アシル基である。
本願発明のさらに別の実施態様において、R1は、好ましくは、1個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C3−6シクロアルキル−カルボニル基またはモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基である。
本願発明のさらに別の実施態様において、R1は、好ましくは、水素原子である。
本願発明の別の実施態様において、R1は、好ましくは、(1)水素原子、(2)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(3)シクロプロパンカルボニル基、(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基または(5)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基である。
本願発明の別の実施態様において、R1は、好ましくは、(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(2)C1−6アルコキシ−カルボニル基または(3)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基である。
本願発明の別の実施態様において、R1は、好ましくは、C1−6アルコキシ−カルボニル基である。
本願発明の別の実施態様において、R1は、好ましくは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基である。
本願発明の別の実施態様において、R1は、好ましくは、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基である。

0049

R2は、置換されていてもよい3ないし6員飽和環状基を示す。
R2で示される「置換されていてもよい3ないし6員飽和環状基」の「3ないし6員飽和環状基」としては、C3−6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ジオキサニル)が挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよい3ないし6員飽和環状基」の置換基としては、上記「置換基」が挙げられ、(1)重水素、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、(7)置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(8)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基(例、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ)、(10)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル)、(11)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)が好ましく、(1)重水素、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、(6)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、(7)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(8)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基(例、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ)、(10)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル)、(11)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)がより好ましい。

0050

本明細書中、R2で示される「置換されていてもよい3ないし6員飽和環状基」は、「3ないし6員飽和環状基」を構成する1個の炭素上に2個の置換基を有する場合、該2個の置換基が互いに結合し、「3ないし6員飽和環状基」と共にスピロ環系(例、3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,1’−シクロヘキサン]−4’−イル、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)を形成する態様を含む。

0051

R2は、好ましくは、それぞれ、(1)重水素、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、(7)置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(8)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基(例、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ)、(10)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル)および(11)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)または3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ジオキサニル)であり、より好ましくは、それぞれ、(1)重水素、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、(6)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、(7)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(8)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基(例、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ)、(10)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル)および(11)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)または3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ジオキサニル)である。

0052

R2は、さらにより好ましくは、(A)(1)重水素、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、(6)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、(7)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(8)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基(例、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ)、(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル基(例、メチル)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル)および(11)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)または(B)(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(2)C1−6アルキル基(例、メチル)、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)および(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ジオキサニル)である。

0053

本願発明の別の実施態様において、R2は、好ましくは、置換されていてもよい1個のフェニル基で置換されたC3−6シクロアルキル基である。
本願発明のさらに別の実施態様において、R2は、好ましくは、ハロゲン原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい1個のフェニル基で置換されたC3−6シクロアルキル基である。
本願発明のさらに別の実施態様において、R2は、好ましくは、1個のピリミジニル基で置換されたピペリジニル基である。
本願発明の別の実施態様において、R2は、好ましくは、(1)重水素、(2)ハロゲン原子、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(5)C3−10シクロアルキル基、(6)C3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(7)ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(8)C6−14アリールオキシ基、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基、(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、ベンゾチアゾリル基もしくはイソキノリニル基および(11)C6−14アリール−カルボニル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基、ピロリジニル基、ピぺリジニル基もしくはジオキサニル基である。
本願発明の別の実施態様において、R2は、好ましくは、(1)重水素、(2)ハロゲン原子、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(5)シクロヘキシル基、(6)シクロプロピル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(7)ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、(8)フェノキシ基、(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基、(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、ベンゾチアゾリル基もしくはイソキノリニル基および(11)ベンゾイル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピぺリジニル基もしくはジオキサニル基である。
本願発明の別の実施態様において、R2は、好ましくは、(A)(1)C1−6アルキル基および(2)ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基または(B)1〜3個のピリミジニル基で置換されていてもよいピぺリジニル基である。
本願発明の別の実施態様において、R2は、好ましくは、(1)C1−6アルキル基および(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である。
本願発明の別の実施態様において、R2は、好ましくは、フェニル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である。
本願発明の別の実施態様において、R2は、好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である。
本願発明の別の実施態様において、R2は、好ましくは、C1−6アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である。

0054

R3は、置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基を示す。
R3で示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、上記「置換基」が挙げられ、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C6−14アリール基(例、フェニル)が好ましい。
R3は、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、エチルアミノ、ジメチルアミノ)であり、より好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)である。

0055

本願発明の別の実施態様において、R3は、好ましくは、置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
本願発明の別の実施態様において、R3は、好ましくは、C1−6アルキル基またはジ−C1−6アルキルアミノ基である。
本願発明の別の実施態様において、R3は、好ましくは、C1−6アルキル基である。

0056

本願発明の好ましい実施態様において、化合物(I)は、式:

0057

0058

[式中、R1、R2およびR3は、上記と同義を示す。]
で表される。

0059

化合物(I)の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物I−1]
R1が、(1)水素原子、(2)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル)、(3)置換されていてもよいC3−10(好ましくはC3−6)シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル)、(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、(5)置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル)、(6)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、フェニルカルボニル)、(7)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、(8)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル)、(9)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(例、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)、(10)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、(11)置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、(12)置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、(13)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(14)置換されていてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、(15)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、(16)置換されていてもよい複素環−スルホニル基(例、チエニルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ジヒドロクロメニルスルホニル)、(17)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、ジメチルスルファモイル)または(18)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基(例、メチルカルボニルカルボニル)であり;
R2が、それぞれ、(1)重水素、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、(7)置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(8)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(9)トリ−C1−6アルキルシリル基(例、tert−ブチル(ジメチル)シリル)および(10)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)または3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ジオキサニル)であり;
R3が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、エチルアミノ、ジメチルアミノ)である;
化合物(I)。

0060

[化合物I−2]
R1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、ヒドロキシ基、C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、C6−14アリール基(例、フェニル)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、オキソ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル)、C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、メチルカルボニルオキシ)、C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)および(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル)、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10(好ましくはC3−6)シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル)、(4)重水素、ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、(5)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル)、(6)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、フェニルカルボニル)、(7)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、(8)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル)、(9)オキソ基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)およびC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(例、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)、(10)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、(11)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、(12)モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、(13)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(14)C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、(15)1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、(16)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい複素環−スルホニル基(例、チエニルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ジヒドロクロメニルスルホニル)、(17)モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、ジメチルスルファモイル)または(18)C1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基(例、メチルカルボニルカルボニル)であり;
R2が、それぞれ、(1)重水素、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、(6)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、(7)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)および1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(8)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(9)トリ−C1−6アルキルシリル基(例、tert−ブチル(ジメチル)シリル)および(10)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)または3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ジオキサニル)であり;
R3が、C1−6アルキル基(例、メチル)、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)である;
化合物(I)。

0061

[化合物I−3]
R1が、(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(2)C3−6シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロパンカルボニル)、(3)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル)または(4)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)であり;
R2が、(A)(1)C1−6アルキル基(例、イソプロピル)および(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)または(B)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリミジニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基(例、ピぺリジニル)であり;
R3が、C1−6アルキル基(例、メチル)またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)である;
化合物(I)。

0062

[化合物I−4]
上記[7]で記載した化合物(I)。

0063

[化合物I−5]
R1が、
(1)水素原子、
(2)(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)C3−10シクロアルキル基、(v)C1−6アルコキシ基、(vi)C6−14アリール基、(vii)C6−14アリールオキシ基、(viii)オキソ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(ix) 1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環オキシ基、(x)C1−6アルキル−カルボニル基、(xi)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(xii)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、(xiii)C1−6アルキルスルホニル基、(xiv)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、(xv)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基および(xvi)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(3)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(4)重水素、ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(5)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、
(6)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(7)C6−14アリールオキシ−カルボニル基、
(8)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(9)オキソ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(10)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(11)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、
(12)モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、
(13)C1−6アルキルスルホニル基、
(14)C3−10シクロアルキルスルホニル基、
(15)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、
(16)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい複素環−スルホニル基、
(17)モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基または
(18)C1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基であり;
R2が、
(1)重水素、
(2)ハロゲン原子、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(5)C3−10シクロアルキル基、
(6)C3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(8)C6−14アリールオキシ基、
(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基、
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基および
(11)C6−14アリール−カルボニル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル基または3ないし6員飽和単環式非芳香族複素環基であり;
R3が、C1−6アルキル基、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基である、
化合物(I)。

0064

[化合物I−6]
上記[8]で記載した化合物(I)。

0065

[化合物I−7]
R1が、
(1)水素原子、
(2)(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)シクロプロピル基、(v)C1−6アルコキシ基、(vi)フェニル基、(vii)フェノキシ基、(viii)オキソ基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基もしくはピリダジニル基、(ix)C1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルオキシ基、(x)C1−6アルキル−カルボニル基、(xi)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(xii)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、(xiii)C1−6アルキルスルホニル基、(xiv)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、(xv)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基および(xvi)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(3)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基もしくはシクロヘキサンカルボニル基、
(4)重水素、ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(5)C1−6アルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシカルボニル基
(6)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル基、
(7)フェニルオキシカルボニル基、
(8)1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基もしくはピリジルカルボニル基、
(9)オキソ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基もしくはモルホリニルカルボニル基、
(10)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(11)シクロプロピルカルバモイル基、
(12)フェニルカルバモイル基、
(13)C1−6アルキルスルホニル基、
(14)シクロプロピルスルホニル基、
(15)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
(16)1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基もしくはジヒドロクロメニルスルホニル基、
(17)ジメチルスルファモイル基または
(18)C1−6アルキル−カルボニル−カルボニル基であり;
R2が、
(1)重水素、
(2)ハロゲン原子、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(5)シクロヘキシル基、
(6)シクロプロピル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基およびヒドロキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(8)フェノキシ基、
(9)トリ−C1−6アルキルシリルオキシ基、
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、ベンゾチアゾリル基もしくはイソキノリニル基および
(11)ベンゾイル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピぺリジニル基もしくはジオキサニル基であり;
R3が、C1−6アルキル基、またはモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基である、
化合物(I)。

0066

[化合物I−8]
上記[9]で記載した化合物(I)。

0067

[化合物I−9]
上記[10]で記載した化合物(I)。

0068

[化合物I−10]
R1が、C1−6アルコキシ−カルボニル基であり;
R2が、フェニル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であり;
R3が、C1−6アルキル基である、
化合物(I)。

0069

[化合物I−11]
R1が、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基であり;
R2が、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であり;
R3が、C1−6アルキル基である、
化合物(I)。

0070

[化合物I−12]
R1が、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基であり;
R2が、C1−6アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であり;
R3が、C1−6アルキル基である、
化合物(I)。

0071

化合物(I)の具体例としては、例えば、後述の実施例1〜372の化合物が挙げられ、なかでも、
(2R,3S)-N-エチル-2-(((cis-4-イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド(実施例2)、
N-((2R,3S)-1-アセチル-2-(((cis-4-フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例4)、
メチル (2R,3S)-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(((cis-4-フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例5)、
N-((2R,3S)-1-アセチル-2-(((cis-4-(3,5-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例8)、
メチル(2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例11)、
N-((2R,3S)-1-アセチル-2-(((cis-4-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例14)、
N-((2R,3S)-1-(シクロプロピルカルボニル)-2-(((cis-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例16)、
N-((2R,3S)-1-アセチル-2-(((cis-4-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例19)、
メチル(2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例20)、
N-((2R,3S)-1-アセチル-2-(((cis-4-(2,3,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例22)、
N-((2R,3S)-1-アセチル-2-(((cis-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例24)、
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-1-グリコロイルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例25)、
N-((2R,3S)-1-(シクロプロピルカルボニル)-2-(((cis-4-(2-メトキシフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例28)、
イソプロピル (2R,3S)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)-2-(((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例29)、
(2R,3S)-N-エチル-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(((cis-4-フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド(実施例30)、
N-((2R,3S)-1-(シクロプロピルカルボニル)-2-(((cis-4-フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例31)、
メチル (2R,3S)-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(((cis-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例32)、
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例7)、
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−(2,6−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例13)、
N−(2−(((cis−4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例15)、および
N−((2R,3S)−1−グリコロイル−2−(((cis−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(実施例340)
が好ましい。

0072

式(I)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩カリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩アルミニウム塩アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミントロメタミン[トリス(ヒドロキシメチルメチルアミン]、tert−ブチルアミンシクロヘキシルアミンベンジルアミンジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸酢酸トリフルオロ酢酸フタル酸フマル酸シュウ酸酒石酸マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニンリジンオルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸グルタミン酸等との塩が挙げられる。

0073

化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的酸化還元加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のプロドラッグとしては、
化合物(I)のアミノ基がアシル化アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシル基エステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。

0074

また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサーPETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物(例えば、無水物)であっても、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点融解熱吸湿性溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。

0075

化合物(I)またはそのプロドラッグ(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物(医薬とも呼ぶ)とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコウシウマブタサル)に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤滑沢剤結合剤崩壊剤液状製剤における溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤抗酸化剤着色剤甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

0076

賦形剤の好適な例としては、乳糖白糖、D−マンニトールD−ソルビトールデンプン、α化デンプン、デキストリン結晶セルロース低置換度ヒドロキシプロピルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムアラビアゴムプルラン軽質無水ケイ酸合成ケイ酸アルミニウムメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルクコロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロースカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムクロスカルメロースナトリウムカルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水生理的食塩水リンゲル液アルコールプロピレングリコールポリエチレングリコールゴマ油トウモロコシ油オリーブ油綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジルエタノールトリスアミノメタンコレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウムクエン酸ナトリウムサリチル酸ナトリウム酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウムラウリルアミノプロピオン酸レシチン塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウムグリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩酢酸塩炭酸塩クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールデヒドロ酢酸ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチンクロロフィルベンガラ)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウムグリチルリチン酸二カリウムアスパルテームステビアが挙げられる。

0077

前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤ソフトカプセルマイクロカプセルを含む)、顆粒剤散剤トローチ剤シロップ剤乳剤懸濁剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム)等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット経鼻剤、経剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。

0078

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。

0079

コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートアミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートカルボキシメチルエチルセルロース酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

0080

本発明化合物は、毒性(例、急性毒性慢性毒性遺伝毒性生殖毒性、心毒性癌原性)が低く、副作用も少なく、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット)に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。

0081

オレキシン2型受容体は、生物機能の広範な範囲に関与すると考えられてきた。このことにより、この受容体がヒトまたは他の種における多様な疾病プロセスにおいて役割を担うことが示唆されてきた。本発明の化合物は、次の症状又は疾病の1つ又はそれ以上のオレキシン2型受容体と関連した多様な神経学的及び精神医学的疾患のリスクを治療し、予防し、寛解させる上での有用性を有する。すなわち、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病C型脳挫傷脳梗塞脳腫瘍筋ジストロフィー多発性硬化症急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症)、昏睡、意識の消失、肥満(例えば、悪性肥満細胞外因性肥満、過インシュリン肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症単純性肥満、中心性肥満)、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣REM睡眠中断時差ぼけ時差ぼけ症候群交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症鬱病、大鬱病、夢遊病遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食強迫性摂食障害肥満関連疾患高血圧糖尿病血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症高脂血症子宮内膜癌乳癌前立腺癌結腸癌、癌、変形性関節症閉塞性睡眠時無呼吸胆石症胆石心臓病心臓の異常な動、不整脈心筋梗塞鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患心臓血管障害突然死多嚢胞性卵巣疾患頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型身長ターナー症候群急性リンパ球白血病罹患している子供、症候群X、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊男性性腺機能低下女性男性型多毛症などの性及び生殖機能障害妊婦肥満と関連した胎児欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸運動性の疾患、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系全身性炎症などの炎症、動脈硬化高コレステロール血症高尿酸血症、下背部痛胆嚢疾患痛風腎臓癌左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛頭痛神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病統合失調症顔面潮紅寝汗性器泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害双極性障害双極性I障害、双極性II障害、循環気質障害、急性ストレス障害広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害パニック発作パニック障害外傷後ストレス障害分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中脳虚血脊髄外傷頭部外傷周産期低酸素症心停止低血糖性神経損傷ハンチントン舞踏病筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症認知障害筋攣縮振戦癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄健忘障害、加齢関連性認知低下分裂感情障害妄想性障害、薬物依存症運動異常症慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群舞踏病ミオクローヌスチック下肢むずむず症候群、ジストニアジスキネジア注意欠陥多動障害ADHD)、行為障害尿失禁離脱症状三叉神経痛聴力損失耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症嘔吐脳浮腫疼痛骨痛関節痛歯痛カタプレキシー外傷性脳障害である。

0082

特に、本発明の化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群)、アルツハイマー、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症などの治療または予防、及び麻酔拮抗薬として有用である。

0083

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常1回量として約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜50mg/kg体重、さらに好ましくは0.5〜20mg/kg体重であり、この量を1日1回〜3回投与するのが望ましい。

0084

本発明の化合物は、他の薬物(以下、併用薬物と略記する)と組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。

0085

以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

0086

併用薬物としては、これらに限定されないが、たとえば以下が挙げられる。ナルコレプシー治療薬(例、メチルフェニデートアンフェタミンペモリンフェネルジンプロトリプチリン、ナトリウムオキシベートモダフィニルカフェイン)、抗肥満薬(アンフェタミン、ベンズフェタミンブロモクロプチン、ブプロピオンジエチルプロピオン、エグゼナチド、フェンフルラミンリオチロニンリラグルチドマジンドールメタンフェタミンオクトレオチド、オクトレオチド、オルリスタットフェンジメトラジン、フェンジメトラジン、フェンメトラジンフェンテルミン、Qnexa(登録商標)、フェニルプロパノールアミンプラムリンチドプロピルヘキセドリンリコンビナントレプチンシブトラミントピラマート、ジメリジン、ゾニサミド、ロルカセリンメトホルミン)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジルリバスチグミンガランタミン、ザナペジル、イデベノンタクリン)、抗認知症剤(例、メマンチン)、βアミロイド蛋白産生、分泌蓄積凝集および/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤(例、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メチルビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99−2(国際公開01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI−00703、ALZHEMEDNC−531)、PPI−368(特表平11−514333)、PPI−558(特表2001−500852)、SKF−74652(Biochem.J.(1999),340(1),283−289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬(例、アニラセタムニセルゴリン)、パーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(例、L−ドーパブロモクリプチンパーゴライドタリペキソールプラミペキソールカベルゴリンアマンタジン)、モノアミン酸化酵素MAO阻害薬(例、デプレニル、セルジリンセレギリン)、レマセミド、リルゾール)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジルビペリデン)、COMT阻害剤(例、エンタカポン)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子)、認知症の進行に伴う異常行動徘徊等の治療薬(例、鎮静剤抗不安剤)、アポトーシス阻害薬(例、CPI−1189、IDN−6556、CEP−1347)、神経分化再生促進剤(例、レテプリニム、キサリプローデン(Xaliproden;SR−57746−A)、SB−216763、Y−128、VX−853、prosaptide、5,6−ジメトキシ−2−[2,2,4,6,7−ペンタメチル−3−(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、5,6−ジメトキシ−2−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、6−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物)、非ステロイド系抗炎症薬メロキシカムテノキシカムインドメタシンイブプロフェンセレコキシブロフェコキシブアスピリン、インドメタシン等)、ステロイド薬デキサメサゾンヘキセストロール酢酸コルチゾン等)、疾患修飾性抗リウマチ薬DMARDs)、抗サイトカイン薬(例、TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート塩酸オキシブチニン塩酸プロピベリン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロンエストラジオール安息香酸エストラジオール)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドールカルシトリオールエルカトニンサケカルシトニンエストリオールイプリフラボンパミドロン酸二ナトリウムアレンドロン酸ナトリウム水和物、インカロン酸二ナトリウム)、副甲状腺ホルモンPTH)、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬クロザピンオランザピンリスペリドンアリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤;ホスホジエステラーゼ阻害薬)、ベンゾジアゼピン系薬剤(クロルジアゼポキシドジアゼパム、クロラゼブ酸カリウムロラゼパムクロナゼパムアルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬塩酸イミプラミン塩酸アミトリプチリン塩酸デシプラミン塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム塩酸セルトラリン塩酸パロキセチンシュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬塩酸ベンラファキシン塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシルレボキセチン等)、ミルタザピン塩酸トラゾドン、塩酸ネファドン塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK−869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬オピオイド作動薬ウリジンニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSHTRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウムバルプロ酸ナトリウムラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、ALS治療薬(リルゾール等、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズプラバスタチンナトリウムアトロバスタチンシンバスタチンロスバスタチン等)、フィブレートクロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖抑制薬鎮静薬、抗不安薬等)、抗肥満薬、糖尿病治療薬糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬低血圧治療薬、利尿剤化学療法剤免疫療法剤抗血栓剤抗癌剤など。

0087

上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例、抗体医薬核酸又は核酸誘導体アプタマー薬、ワクチン製剤)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて併用療法として適用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法との併用も可能である。
抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(例、Peptor社のDIAPEP−277)、抗HIV抗体HIVワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニンアンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、GHやIGF等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκデコイ等のDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子(例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子)を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白(例、HGFVEGF等の増殖因子)に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNF等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、心臓再生再生、再生、血管再生等各種臓器再生法骨髄細胞骨髄単核細胞骨髄幹細胞)を利用した細胞移植療法組織工学を利用した人工臓器(例、人工血管心筋細胞シート)と併用することも可能である。

0088

本発明の化合物は、経口、非経口(例、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳室内大槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント)によって、また、吸入スプレー気管内、内、内、直腸内、下、皮下、経皮又は点眼投与局所経路によって投与され得、各投与経路に適した、医薬として許容される慣用の非毒性担体アジュバント媒体を含有する適切な単位剤形として投与され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に効果的である。

0089

本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法には、1つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と活性成分一緒にする工程が含まれる。一般的に、医薬組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両者と活性成分を均一かつ完全に混合した後、必要に応じて、製品を望ましい剤形へと成形することによって調製される。医薬組成物において、目的の活性化合物は、疾病のプロセス又は状態に及ぼす望ましい効果を生じるのに十分な量で包含される。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品及び指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。

0090

経口使用のための医薬組成物は、医薬組成物の製造に関して本分野で公知のいずれかの方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に上質であり、味のよい調製物を提供するために、甘味料香料着色料保存料からなる群から選択される1つ又はそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した、医薬として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えばトウモロコシデンプンアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤;例えば、デンプン、ゼラチン、アカシアなどの結合剤;例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸滑石などの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされ得ないか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させる公知の技術によってコーティングされ得、これにより、より長時間にわたって持続した作用を提供する。経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして与えることもでき、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油液体パラフィン、オリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとしても与えることもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。油性懸濁液は、適切な油の中に活性成分を懸濁することによって製剤され得る。水中油乳剤も採用され得る。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒によって、分散又は湿潤剤、懸濁剤、1つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分が提供される。本化合物の医薬組成物は、滅菌済みの注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であり得る。本発明の化合物は、直腸投与のための坐薬の形態においても投与され得る。局所使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム軟膏ゼリー溶液、懸濁液等が採用され得る。本発明の化合物は、吸入によって投与されるためにも製剤され得る。本発明の化合物は、本分野で公知の方法による経皮パッチによっても投与され得る。

0091

本発明の化合物(I)またはその塩(以下、単に化合物(I))の製造法は種々考えられるが、その代表例を以下のスキーム1に示す。なお、以下の製造法の説明において、原料となる化合物および反応生成物は反応に支障とならない塩を形成していてもよい。
化合物(I)において、例えば、下記スキーム1に示す方法で製造される。
(スキーム1)

0092

0093

[式中、R5はR3で置換されたカルボニル基またはスルホニル基を示し、その他の各記号は前記と同義である。]
原料となる化合物(II)としては、例えば、市販の化合物または自体公知の化合物あるいはそれらの製造法に準じた方法で製造される化合物を用いることができる(例えば、オーガニックレターズ、第10巻、2701−2704頁、2008年(Organic Letters 2008, V10(13), 2701-2704)など)。
工程1は、自体公知の方法またはこれに準ずる方法によって行うことができる。例えば、アルキル化反応(例えば、S.R.サンドラーおよびW.カロ著、オーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ I 第2版、アカミックプレス、1983年、第13章(S. R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations I, 2nd ed., Academic Press, 1983, Chapter 13)など)などを用いることができる。
工程2は、例えば自体公知の方法(例えば、ジャーナルオブオーガニックケミストリー、第77巻、6908—6916頁、2012年(Journal of Organic Chemistry, 77(16), 6908-6916; 2012 など)などを用いることができる。
工程3は、化合物(IV)に対して塩基存在下でスルホニルクロリド、もしくはアシクロリド、もしくはイソシアネートを作用させることによる化合物(V)の製造を示す。
塩基としては、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルイソプロピルアミンナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドなど)、無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム炭酸セシウム水素化ナトリウム金属ナトリウムなど)などが用いられる。塩基の使用量は、化合物(IV)1モルに対して、通常1ないし10モルであり、好ましくは1ないし3モルである。塩基の種類としては有機塩基が好ましく、中でもトリエチルアミン、ピリジン、ジエチルイソプロピルアミンなど、特にピリジンが好ましい。

0094

また、当該反応は、溶媒中で有利に行うことができる。溶媒としては、炭化水素類(例えば、ペンタンヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼントルエンなど)、エーテル類(例えば、ジエチルエーテルテトラヒドロフランジオキサンなど)、アミド類(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドヘキサメチルリン酸トリアミドなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタンクロロホルムなど)、スルホキシド類(例えば、ジメチルスルホキシドなど)、ウレア類(例えば、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジン)などが用いられる。また、上述の有機塩基が液体の場合(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルイソプロピルアミンなど)、これを溶媒として用いることもできる。これらの溶媒は単独であるいは2種以上を適当な割合で混合して用いることができる。溶媒の使用量は、化合物(IV)1グラムに対して、通常1ないし100ミリリットル、好ましくは5ないし20ミリリットルである。反応温度は、通常−20℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは0℃ないし60℃である。反応時間は、用いる塩基の種類および量などによって異なるが、10分ないし3日間、好ましくは1時間ないし24時間である。

0095

工程4は、例えば、自体公知の方法(例えば、オーガニックレターズ、第13巻、2564−2567頁、2011年(Organic Letters 2011, V13(10), 2564-2567)など)に準じて行う事ができる。
工程5は、例えば、自体公知の方法(例えばWO 2011119541 A1など)に準じて行う事ができる。
工程6は、自体公知の方法(例えば、S.R.サンドラーおよびW.カロ著、オーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ II 第2版、アカデミックプレス、1989年、第6章(S. R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations II, 2nd ed., Academic Press, 1989, Chapter 6)など)に準じて行うことができる。

0096

このようにして得られた化合物(VII)において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応還元反応、アルキル化反応、アシル化反応ウレア化反応加水分解反応アミノ化反応エステル化反応、アリールカップリング反応脱保護反応等が挙げられる。

0097

上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

0098

アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリルジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。

0099

カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。

0100

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。

0101

カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタール)等が挙げられる。

0102

メルカプト基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、C1−6アルキルアミノ−カルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応によって行うことができる。

0103

上記製造法により得られた化合物(I)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出液性変換、転溶、晶出再結晶クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物(I)が、光学異性体立体異性体位置異性体回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。

0104

本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。

0105

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF:テトラヒドロフラン、DMSO:ジメチルスルホキシド、DME:1,2−ジメトキシエタン、IPE:イソプロピルエーテル、PdCl2(dppf):1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロリド、NMP:1−メチル−2−ピロリドン、MPa:メガパスカル、psi:プサイ、CDCl3:重クロロホルム、DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド

0106

1H NMRプロトン核磁気共鳴)はフーリエ変換型NMRで測定した。1H NMRの解析にはACD/SpecManager(商品名)ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピーク観測されるがフラグメントイオンとして観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例の粉末X線回折によるピークは、線源としてCu Kα線を用い、Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Electric pressure/Electric current:40 kV/50 mA
Scan speed:6 degree/min
Scan range of 2 Theta:2−35 degree
実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。

0107

実施例1
N−(cis−2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
A)3−ブロモ−2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン
60%水素化ナトリウム(7.00g)のTHF(80ml)懸濁液に、室温でcis−4−イソプロピルシクロヘキサノール(19.91g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物に3−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリジン(17.56g)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物に飽和塩アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(17.30g)を得た。
MS,found:312.2,314.2.

0108

B)N−(2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
3−ブロモ−2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン(3.0g)、メタンスルホンアミド(1.097g)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.408g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.440g)、炭酸セシウム(4.70g)およびTHF(40ml)の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で20分間加熱撹拌した。反応混合液セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.310g)を得た。
MS,found:327.3.

0109

C)N−(cis−2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
N−(2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(2.285g)、酸化白金(0.079g)、メタノール(15ml)および酢酸(15ml)の混合物を0.6MPaの水素雰囲気下、50℃で終夜攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.630g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.78−0.90(6H,m),0.96−1.15(1H,m),1.20−1.48(8H,m),1.48−1.77(9H,m),1.79−1.90(2H,m),1.91−2.03(1H,m),2.67(1H,td,J=11.8,2.8Hz),2.86(1H,ddd,J=7.9,4.5,1.9Hz),3.04(1H,dt,J=11.4,2.4Hz),3.33(1H,dd,J=9.4,7.9Hz),3.46(2H,dd,J=9.4,4.5Hz),3.59(1H,brs),5.36(1H,d,J=8.3Hz).

0110

実施例2
(2R,3S)−N−エチル−2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)−3−((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド
(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)コハク酸(579mg)のエタノール(4ml)溶液に、N−(cis−2−(((cis−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(498mg)のエタノール(4ml)溶液を室温で加え、溶液を終夜放置した。生じた固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄して固体(270mg)を得た。得られた固体(100mg)およびトリエチルアミン(0.078ml)のTHF(2ml)溶液に0℃でエチルイソシアナート(14.83mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(54mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.86(6H,d,J=6.8Hz),1.20−1.25(1H,m),1.34−1.53(5H,m),1.56−1.71(8H,m),1.71−1.81(1H,m),1.89(2H,d,J=13.4Hz),2.82(1H,td,J=12.7,2.7Hz),3.00(3H,s),3.25(2H,qd,J=7.2,5.4Hz),3.48−3.61(3H,m),3.66−3.79(1H,m),3.87(1H,dd,J=9.3,7.8Hz),4.44−4.56(1H,m),4.66(1H,t,J=4.9Hz),5.73(1H,d,J=7.7Hz).

0111

実施例3
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
A)3−ブロモ−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン
cis−4−フェニルシクロヘキサノール(50.8g)のTHF(300ml)溶液に60%水素化ナトリウム(17.29g)を0℃で加え、30分間攪拌した。この反応混合物に3−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリジン(72.3g)を加え、室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(84.43g)を得た。
MS,found:346.0,348.0.

0112

B)N−(2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
3−ブロモ−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン(38g)のDME(450ml)溶液に、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(9.32g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10.05g)、炭酸セシウム(53.6g)、メタンスルホンアミド(12.53g)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下、100℃で5時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた淡オレンジ色固体を酢酸エチルとヘキサンの混合液再結晶化し、標題化合物(17.19g)を得た。
MS,found:361.2.

0113

C)N−((2R,3S)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
N−(2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(6.48g)、5%ロジウム/炭素(7.40g)、エタノール/酢酸(9:1)溶液(222.22ml)の混合物を水素雰囲気下、23.5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(6.80g)の酢酸エチル(48ml)溶液に(+)−マンデル酸(2.82g)の酢酸エチル(20ml)溶液を60℃で加え、同温で1時間攪拌した。反応混合物に種結晶を50℃で加え、徐々に室温に冷却し、室温で終夜攪拌した。塩を濾取して、酢酸エチル/IPE(2:3)の混合溶媒で洗浄した。固体を酢酸エチル/アセトニトリル(1:1)の混合溶媒から再結晶させた。得られた結晶を酢酸エチル−10%炭酸カリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し標題化合物(1.09g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.47−1.86(10H,m),1.92−2.08(3H,m),2.53(1H,tt,J=11.4,3.7Hz),2.69(1H,td,J=11.6,2.8Hz),2.86−2.94(1H,m),2.98(3H,s),3.02−3.12(1H,m),3.32−3.42(1H,m),3.51(1H,dd,J=9.3,4.4Hz),3.57−3.68(2H,m),5.38(1H,d,J=7.2Hz),7.13−7.37(5H,m).

0114

実施例4
N−((2R,3S)−1−アセチル−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(220mg)、ピリジン(4ml)、無水酢酸(1ml)の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(249mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48−2.65(15H,m),2.94−3.16(4H,m),3.43−5.20(7H,m),5.31−6.22(1H,m),7.13−7.36(5H,m).

0115

実施例5
メチル(2R,3S)−3−((メチルスルホニル)アミノ)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(58mg)、トリエチルアミン(0.044ml)のTHF(3ml)反応混合物にクロロギ酸メチル(0.024ml)を室温で加え、塩化カルシウム管乾燥雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(64mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48−1.58(2H,m),1.59−1.67(2H,m),1.68−1.89(6H,m),2.01−2.12(3H,m),2.47−2.61(1H,m),2.73−2.88(1H,m),2.99(3H,s),3.53−3.63(2H,m),3.64−3.69(1H,m),3.70−3.77(3H,m),4.00−4.10(1H,m),4.48−4.73(1H,m),6.00(1H,brs),7.14−7.26(3H,m),7.27−7.35(2H,m).
実施例5A
メチル (2R,3S)−3−((メチルスルホニル)アミノ)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−フェニルシクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(1.09g)のTHF(25ml)溶液にクロロギ酸メチル(337mg)とトリエチルアミン(0.622ml)を室温で加え、週末攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を熱エタノール(3ml)に溶解し、10分間室温で攪拌した。結晶が析出し始めた後、水(3ml)を加え、室温で終夜攪拌した。結晶を濾取して標題化合物の結晶(1.023g)を得た。
得られた結晶につき、Ultima IVのCu-Kα特性X線を使用して、粉末X線回折パターンを測定した。
得られた結晶は、回折角(2θ)に8.8°、11.0°、13.4°、15.3°、17.6°、19.2°、20.4°および 23.4°の特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを示した。

0116

実施例6
N−(cis−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド酢酸塩
A)3−ブロモ−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン
cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキサノール(1.91g)のTHF(40ml)溶液を0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(0.720g)を加え、室温で塩化カルシウム管乾燥雰囲気下、2時間攪拌した。反応混合物に3−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリジン(2.416g)を加え、混合物を室温で30分、70℃で3時間攪拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.33g)を得た。
MS,found:382.0,384.0.

0117

B)N−(2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
3−ブロモ−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン(3.3g)、メタンスルホンアミド(0.985g)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.440g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.395g)、炭酸セシウム(4.22g)およびDME(40ml)の混合物を95℃で窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応混合液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.20g)を得た。
MS,found:397.2.

0118

C)N−(cis−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド酢酸塩
N−(2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(1.95g)、5%ロジウム/炭素(2.025g)、エタノール(45ml)および酢酸(5.0ml)の混合物を室温で水素雰囲気下、6時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液にトルエンを加え減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(1.5045g)を得た。
MS,found:403.2.

0119

実施例7
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
N−(cis−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド酢酸塩(1.15g)を酢酸エチルに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣(0.976g)のうち295.5mgをHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(LF001)、50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2−プロパノールジエチルアミン=700/300/1)にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物(0.143g)として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45−1.59(3H,m),1.60−1.77(6H,m),1.81−1.89(1H,m),1.89−2.04(2H,m),2.52(1H,tt,J=11.1,4.0Hz),2.64−2.76(1H,m),2.90(1H,ddd,J=8.1,4.4,1.9Hz),2.94−3.01(3H,m),3.07(1H,dt,J=11.5,2.4Hz),3.30−3.42(1H,m),3.46−3.55(1H,m),3.56−3.67(2H,m),3.71−3.79(1H,m),5.35(1H,d,J=8.0Hz),6.61(1H,tt,J=8.9,2.3Hz),6.69−6.79(2H,m).

0120

実施例8
N−((2R,3S)−1−アセチル−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(200mg)およびトリエチルアミン(0.138ml)のTHF(5ml)溶液に塩化アセチル(0.068ml)を室温で加え、塩化カルシウム管乾燥雰囲気下、30分間攪拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(218mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.52(1H,brs),1.58−1.88(7H,m),1.97−2.25(6H,m),2.44−2.66(1H,m),2.92−3.14(4H,m),3.39−3.75(4.5H,m),3.84−4.08(1H,m),4.38(0.5H,brs),5.11(1H,brs),5.24−6.18(1H,m),6.62(1H,tt,J=9.0,2.3Hz),6.76(2H,d,J=6.8Hz).

0121

実施例9
N−(cis−2−(((cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
A)8−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン
(2,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸(4.11g)、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホナート(5g)、炭酸ナトリウム(7.35g)、および塩化リチウム(0.037g)のDME(60ml)−水(15.00ml)混合溶液テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.002g)を室温で加えた。混合物を100℃で窒素雰囲気下終夜加熱還流した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.582g)を得た。
MS,found:253.0.

0122

B)8−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
8−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン(800mg)のエタノール(15ml)溶液に10%パラジウム/炭素(337mg)を室温で加えた。混合物を室温で水素雰囲気下、1時間攪拌した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(754mg)を得た。
MS,found:255.0.

0123

C)4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキサノン
8−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(4.15g)のアセトン(30ml)溶液に2mol/l塩酸(30ml)を室温で加えた。混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.32g)を得た。
MS,found:211.0.

0124

D)cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキサノール
4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキサノン(3.32g)のTHF(150ml)溶液に水素化トリ−(sec−ブチル)ほう素リチウム1mol/l THF溶液(46.0ml)を−78℃で加えた。混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物に30%過酸化水素水を0℃で滴下した後、5分間攪拌した。反応混合物にアセトン(22ml)、水(52ml)、30%過酸化水素水(22ml)の順に加え、5分間攪拌したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.85g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(1H,d,J=2.3Hz),1.64−1.99(8H,m),2.75−2.98(1H,m),4.07−4.23(1H,m),6.74−7.06(3H,m).

0125

E)3−ブロモ−2−(((cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン
cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキサノール(2.85g)のTHF(60ml)溶液を0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(1.074g)を加え、塩化カルシウム管乾燥雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に3−ブロモ−2−(クロロメチル)ピリジン(3.60g)を加え、混合物を室温で30分間、70℃で3時間攪拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.33g)を得た。
MS,found:382.0,383.9.

0126

F)N−(2−(((cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
3−ブロモ−2−(((cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン(4.33g)、メタンスルホンアミド(1.293g)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.962g)、および炭酸セシウム(5.54g)のDME(65ml)混合溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.037g)を室温で加えた。混合物を100℃で窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.95g)を得た。
MS,found:397.1.

0127

G)N−(cis−2−(((cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
N−(2−(((cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(3.76g)のエタノール(99ml)および酢酸(11.00ml)の混合溶液に5%ロジウム/炭素(3.90g)を室温で加えた。混合物を室温で水素雰囲気下、11時間攪拌した。混合溶液をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をIPE−メタノールで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(2.015g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44−1.65(7H,m),1.69−1.82(3H,m),2.02(3H,d,J=13.3Hz),2.59−2.75(1H,m),2.80−2.94(2H,m),2.96−3.00(3H,m),3.08(1H,dt,J=11.5,2.4Hz),3.31−3.42(1H,m),3.51(1H,dd,J=9.3,4.4Hz),3.62(2H,d,J=2.7Hz),5.37(1H,d,J=6.1Hz),6.73−6.87(1H,m),6.89−7.02(2H,m).

0128

実施例10
N−((2R,3S)−2−(((cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
N−(cis−2−(((cis−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミドをHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(LF001)、50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン=700/300/1)にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物(0.718g)として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48−1.65(6H,m),1.70−1.83(4H,m),1.93−2.12(3H,m),2.70(1H,td,J=11.6,2.8Hz),2.80−2.95(2H,m),2.98(3H,s),3.09(1H,dt,J=11.5,2.2Hz),3.30−3.43(1H,m),3.48−3.55(1H,m),3.59−3.70(2H,m),5.30−5.60(1H,m),6.76−6.87(1H,m)6.88−7.04(2H,m).

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