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図面 (12)

課題・解決手段

本発明は、神経発達障害に対する処置方法におけるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミン塩酸塩(ANAVEX2−73、AV2−73、またはA2−73)、ANAVEX1−41および/またはANAVEX19−144に関する。特に、自閉症スペクトラム障害脳性麻痺レット症候群アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、小児期崩壊性障害、およびスミス−マゲニス症候群処置について言及する。さらに、多発性硬化症について言及する。

概要

背景

発明の背景
神経発達障害は通常、早期の脳発達における変化を伴う障害類別される。これらは、典型的にはそれら自身が感覚系および運動系発話、ならびに言語における行動および認知変容として現れる。特に、自閉症スペクトラム障害脳性麻痺レット症候群アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、およびスミス−マゲニス症候群について言及する。

レット症候群(RTT)は、元々は脳萎縮高アンモニア血症と呼ばれており、ほとんど女性のみが罹患するが男性患者においても認められる脳灰白質の稀少な遺伝学的な出生後神経障害である。臨床的特徴としては、小さい手足および頭部成長の速度低下(一部では小頭を含む)が挙げられる。手を揉むおよび/または繰り返し手を口に入れるなど手の反復性常同運動も指摘される。レット症候群の人は胃腸障害を起こしやすく、80%もがてんかん発作を起こす。典型的には言語を使用する能力がなく、罹患している個人の約50%が歩行しない。脊柱側弯、成長不全、および便秘がきわめてよくみられ、問題となる可能性がある。

この障害の徴候は、アンジェルマン症候群、脳性麻痺、および自閉症の徴候と最も容易に混同される。レット症候群は、すべての地理においてまたすべての人種および民族にわたって、出生数10,000人に対しおよそ1人に発症する。

いかなる特定の理論に拘されることなく、レット症候群は、X染色体に位置する遺伝子MECP2における突然変異転写サイレンシングおよびメチル化DNAのエピジェネティック制御に関与する)によって起こり、散発的に、または生殖細胞系列変異から生じる可能性があると考えられている。報告によれば、RTT症例の10%未満で、遺伝子CDKL5またはFOXG1における突然変異もそれに似ていることが見出されている。レット症候群は最初に臨床観察によって診断されるが、MECP2遺伝子における遺伝子の欠陥があるとその診断が決定的になる。

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミン塩酸塩(ANAVEX2−73、AV2−73、またはA2−73)は、ムスカリン性アセチルコリンおよびシグマ−1受容体に低いマイクロモル濃度範囲の親和性で結合すると考えられる化合物である。A2−73は、マウスにおいてアミロイド毒性に対する神経保護能を示したことが報告されている。特に、A2−73は、マウスにおいてアミロイドβ25−35ペプチド(Aβ25−35)のオリゴマー調合剤静脈内注射してから1週間後に観察された酸化ストレスカスパーゼ誘導細胞損失ならびに学習および記憶の欠損を弱めたと報告されている(Villardら、J. Psychopharmacol.、2011年)。さらに最近の報告によれば、A2−73は、Aβ25−35によって誘導されるP−Akt減少およびP−GSK−3β増加を妨げ、それによりPI3K神経保護経路活性化が示された(Lahmyら、Neuropsychopharmacology、2013年)。試験が行われた用量範囲では、A2−73は、生理学エピトープ(AT−8抗体クローン)および病理学的エピトープ(AT−100クローン)のタウの過剰リン酸化を弱めた。A2−73が、Aβ25−35によって誘導される内因性β1−42のシーディングを低減することも報告されている。

神経発達障害はN−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDAR)アンタゴニストおよび併用治療応答することが報告されている。アマンタジン、AZD6765、デキストラロルファンデキストロメトルファンデキストロルファンジフェニジンジゾシルピン(MK−801)、エタノール、エチシクリジン、ガシクリジンイボガインメマンチンメトキセタミン、亜酸化窒素フェンシクリジン、ロリシクリジン、テノシクリジン、メトキシジン、チレタミン、キセノンネラメキサン、エリプロジル、エトキサドロール、デキソキサドロール、WMS−2539、NEFA、デルセミン、8A−PDHQ、アプチガネル、HU−211、レマセミド、リンコフィリンケタミン、1−アミノシクロプロパンカルボン酸(ACPC)、7−クロロキヌレネート、DCKA(5,7−ジクロロキヌレン酸)、キヌレン酸、ラコサミド、L−フェニルアラニン神経伝達物質幻覚剤長期増強剤、およびNMDAからなる群から選択されるNMDARアンタゴニストについて言及されている。

以下に示す刊行物が参照される。これらの刊行物およびそれらに引用されたすべての刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
1.「Rett Syndrome Fact Sheet. NIH Publication No. 09-4863」、National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)、2009年11月
2.Guyら、(2007年)、「Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome」、Science、315巻(5815号):1143〜7頁、doi:10.1126/science.1138389.PMID 17289941
3.Trappeら、「MECP2 Mutations in Sporadic Cases of Rett Syndrome Are Almost Exclusively of Paternal Origin」、The American Journal of Human Genetics、68巻(5号):1093〜101頁
4.Fitzgeraldら(1990年)「Rett syndrome and associated movement disorders」、Movement Disorders、5巻(3号):195〜202頁
5.Ricceriら、(2008年)、「Mouse models of Rett syndrome: From behavioural phenotypingto preclinical evaluation of new therapeutic approaches」、Behavioural Pharmacology 19巻(5〜6号):501〜17頁、doi:10.1097/FBP.0b013e32830c3645. PMID 18690105.
6.Lombardiら、「MECP2 disorders: from the clinic to mice and back」、J Clin Invest.、2015年8月3日;125巻(8号):2914〜23頁、doi: 10.1172/JCI78167. Epub2015年8月3日、総説
7.Pohodichら、「Rett syndrome: disruption of epigenetic control of postnatal neurological functions」、Hum Mol Genet.、2015年10月15日;24巻(R1号):Epub2015年6月9日
8.Lotanら、Rett Syndrome: Therapeutic Interventions (Disability Studies)、第1版(Nova Science Publishers, Inc、2011年)、PMID: 26060191
9.Vamvakides、米国特許第9,180,106号、「Sigma receptors ligandswith anti-apoptotic and/or pro-apoptotic properties, over cellular mechanisms, exhibiting prototypical cytoprotective and also anti-cancer activity」
10.Mallonら、「EuroPhenome andEMPReSS: online mouse phenotyping resource」、Nucleic Acids Res.、2008年1月;36巻(データベース号):D715〜8頁、Epub2007年9月28日
11.Morganら、「EuroPhenome: a repository for high-throughput mouse phenotyping data」、Nucleic Acids Res.、2010年1月;38巻(データベース号):D577〜85頁、doi: 10.1093/nar/gkp1007. Epub2009年11月23日
12.Tropeaら、「Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice」、Proceedings of the National Academy of Sciences、106巻(6号):2029〜34頁(2009年)
13.Tanら、「Pharmacological therapies for Angelman syndrome」、Wien Med Wochenschr.、2016年1月12日[Epub、冊子掲載前]
14.Kreigら、米国特許出願公開第2015/0152410号、名称「Compositions And Methods For Modulating Mecp2 Expression」
15.Rouxら、米国特許出願公開第2015/0265554号、「Treatment of MeCP-2 Associated Disorders」
16.Surら、米国特許第7,994,127号、Treatment of Rett Syndrome And Other Disorders

概要

本発明は、神経発達障害に対する処置方法におけるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミン塩酸塩(ANAVEX2−73、AV2−73、またはA2−73)、ANAVEX1−41および/またはANAVEX19−144に関する。特に、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、小児期崩壊性障害、およびスミス−マゲニス症候群の処置について言及する。さらに、多発性硬化症について言及する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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この技術が所属する分野

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請求項1

対象における神経発達性の自閉症スペクトラム障害処置する方法であって、前記対象に、A2−73、ANAVEX1−41、Anavex19−144またはそれらの組合せからなる群から選択される治療剤治療有効量を投与することによる、方法。

請求項2

前記神経発達性の自閉症スペクトラム障害がレット症候群である、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記治療剤がA2−73である、請求項1に記載の方法。

請求項4

前記治療有効量のA2−73が、約0.5mg/日〜約100mg/日の投与量である、請求項3に記載の方法。

請求項5

前記投与量が約1〜約60mg/日である、請求項3または4に記載の方法。

請求項6

前記投与量が約20〜約50mg/日である、請求項3から5に記載の方法。

請求項7

前記投与量が少なくとも約10日間毎日投与される、請求項1から6に記載の方法。

請求項8

前記神経発達性の自閉症スペクトラム障害が、脳性麻痺アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、小児期崩壊性障害スミス−マゲニス症候群または多発性硬化症からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、神経発達障害に対する処置方法におけるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミン塩酸塩(ANAVEX(商標)2−73、AV2−73、またはA2−73)に関する。特に、自閉症スペクトラム障害脳性麻痺レット症候群アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、小児期崩壊性障害、およびスミス−マゲニス症候群処置について言及する。さらに、多発性硬化症療法について言及する。

背景技術

0002

発明の背景
神経発達障害は通常、早期の脳発達における変化を伴う障害に類別される。これらは、典型的にはそれら自身が感覚系および運動系発話、ならびに言語における行動および認知変容として現れる。特に、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、およびスミス−マゲニス症候群について言及する。

0003

レット症候群(RTT)は、元々は脳萎縮高アンモニア血症と呼ばれており、ほとんど女性のみが罹患するが男性患者においても認められる脳灰白質の稀少な遺伝学的な出生後神経障害である。臨床的特徴としては、小さい手足および頭部成長の速度低下(一部では小頭を含む)が挙げられる。手を揉むおよび/または繰り返し手を口に入れるなど手の反復性常同運動も指摘される。レット症候群の人は胃腸障害を起こしやすく、80%もがてんかん発作を起こす。典型的には言語を使用する能力がなく、罹患している個人の約50%が歩行しない。脊柱側弯、成長不全、および便秘がきわめてよくみられ、問題となる可能性がある。

0004

この障害の徴候は、アンジェルマン症候群、脳性麻痺、および自閉症の徴候と最も容易に混同される。レット症候群は、すべての地理においてまたすべての人種および民族にわたって、出生数10,000人に対しおよそ1人に発症する。

0005

いかなる特定の理論に拘されることなく、レット症候群は、X染色体に位置する遺伝子MECP2における突然変異転写サイレンシングおよびメチル化DNAのエピジェネティック制御に関与する)によって起こり、散発的に、または生殖細胞系列変異から生じる可能性があると考えられている。報告によれば、RTT症例の10%未満で、遺伝子CDKL5またはFOXG1における突然変異もそれに似ていることが見出されている。レット症候群は最初に臨床観察によって診断されるが、MECP2遺伝子における遺伝子の欠陥があるとその診断が決定的になる。

0006

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミン塩酸塩(ANAVEX2−73、AV2−73、またはA2−73)は、ムスカリン性アセチルコリンおよびシグマ−1受容体に低いマイクロモル濃度範囲の親和性で結合すると考えられる化合物である。A2−73は、マウスにおいてアミロイド毒性に対する神経保護能を示したことが報告されている。特に、A2−73は、マウスにおいてアミロイドβ25−35ペプチド(Aβ25−35)のオリゴマー調合剤静脈内注射してから1週間後に観察された酸化ストレスカスパーゼ誘導細胞損失ならびに学習および記憶の欠損を弱めたと報告されている(Villardら、J. Psychopharmacol.、2011年)。さらに最近の報告によれば、A2−73は、Aβ25−35によって誘導されるP−Akt減少およびP−GSK−3β増加を妨げ、それによりPI3K神経保護経路活性化が示された(Lahmyら、Neuropsychopharmacology、2013年)。試験が行われた用量範囲では、A2−73は、生理学エピトープ(AT−8抗体クローン)および病理学的エピトープ(AT−100クローン)のタウの過剰リン酸化を弱めた。A2−73が、Aβ25−35によって誘導される内因性β1−42のシーディングを低減することも報告されている。

0007

神経発達障害はN−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDAR)アンタゴニストおよび併用治療応答することが報告されている。アマンタジン、AZD6765、デキストラロルファンデキストロメトルファンデキストロルファンジフェニジンジゾシルピン(MK−801)、エタノール、エチシクリジン、ガシクリジンイボガインメマンチンメトキセタミン、亜酸化窒素フェンシクリジン、ロリシクリジン、テノシクリジン、メトキシジン、チレタミン、キセノンネラメキサン、エリプロジル、エトキサドロール、デキソキサドロール、WMS−2539、NEFA、デルセミン、8A−PDHQ、アプチガネル、HU−211、レマセミド、リンコフィリンケタミン、1−アミノシクロプロパンカルボン酸(ACPC)、7−クロロキヌレネート、DCKA(5,7−ジクロロキヌレン酸)、キヌレン酸、ラコサミド、L−フェニルアラニン神経伝達物質幻覚剤長期増強剤、およびNMDAからなる群から選択されるNMDARアンタゴニストについて言及されている。

0008

以下に示す刊行物が参照される。これらの刊行物およびそれらに引用されたすべての刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
1.「Rett Syndrome Fact Sheet. NIH Publication No. 09-4863」、National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)、2009年11月
2.Guyら、(2007年)、「Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome」、Science、315巻(5815号):1143〜7頁、doi:10.1126/science.1138389.PMID 17289941
3.Trappeら、「MECP2 Mutations in Sporadic Cases of Rett Syndrome Are Almost Exclusively of Paternal Origin」、The American Journal of Human Genetics、68巻(5号):1093〜101頁
4.Fitzgeraldら(1990年)「Rett syndrome and associated movement disorders」、Movement Disorders、5巻(3号):195〜202頁
5.Ricceriら、(2008年)、「Mouse models of Rett syndrome: From behavioural phenotypingto preclinical evaluation of new therapeutic approaches」、Behavioural Pharmacology 19巻(5〜6号):501〜17頁、doi:10.1097/FBP.0b013e32830c3645. PMID 18690105.
6.Lombardiら、「MECP2 disorders: from the clinic to mice and back」、J Clin Invest.、2015年8月3日;125巻(8号):2914〜23頁、doi: 10.1172/JCI78167. Epub2015年8月3日、総説
7.Pohodichら、「Rett syndrome: disruption of epigenetic control of postnatal neurological functions」、Hum Mol Genet.、2015年10月15日;24巻(R1号):Epub2015年6月9日
8.Lotanら、Rett Syndrome: Therapeutic Interventions (Disability Studies)、第1版(Nova Science Publishers, Inc、2011年)、PMID: 26060191
9.Vamvakides、米国特許第9,180,106号、「Sigma receptors ligandswith anti-apoptotic and/or pro-apoptotic properties, over cellular mechanisms, exhibiting prototypical cytoprotective and also anti-cancer activity」
10.Mallonら、「EuroPhenome andEMPReSS: online mouse phenotyping resource」、Nucleic Acids Res.、2008年1月;36巻(データベース号):D715〜8頁、Epub2007年9月28日
11.Morganら、「EuroPhenome: a repository for high-throughput mouse phenotyping data」、Nucleic Acids Res.、2010年1月;38巻(データベース号):D577〜85頁、doi: 10.1093/nar/gkp1007. Epub2009年11月23日
12.Tropeaら、「Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice」、Proceedings of the National Academy of Sciences、106巻(6号):2029〜34頁(2009年)
13.Tanら、「Pharmacological therapies for Angelman syndrome」、Wien Med Wochenschr.、2016年1月12日[Epub、冊子掲載前]
14.Kreigら、米国特許出願公開第2015/0152410号、名称「Compositions And Methods For Modulating Mecp2 Expression」
15.Rouxら、米国特許出願公開第2015/0265554号、「Treatment of MeCP-2 Associated Disorders」
16.Surら、米国特許第7,994,127号、Treatment of Rett Syndrome And Other Disorders

0009

米国特許第9,180,106号明細書
米国特許出願公開第2015/0152410号明細書
米国特許出願公開第2015/0265554号明細書
米国特許第7,994,127号明細書

先行技術

0010

「Rett Syndrome Fact Sheet. NIH Publication No. 09-4863」、National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)、2009年11月
Guyら、(2007年)、「Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome」、Science、315巻(5815号):1143〜7頁、doi:10.1126/science.1138389.PMID 17289941
Trappeら、「MECP2 Mutations in Sporadic Cases of Rett Syndrome Are Almost Exclusively of Paternal Origin」、The American Journal of Human Genetics、68巻(5号):1093〜101頁
Fitzgeraldら(1990年)「Rett syndrome and associated movement disorders」、Movement Disorders、5巻(3号):195〜202頁
Ricceriら、(2008年)、「Mouse models of Rett syndrome: From behavioural phenotypingto preclinical evaluation of new therapeutic approaches」、Behavioural Pharmacology 19巻(5〜6号):501〜17頁、doi:10.1097/FBP.0b013e32830c3645. PMID 18690105.
Lombardiら、「MECP2 disorders: from the clinic to mice and back」、J Clin Invest.、2015年8月3日;125巻(8号):2914〜23頁、doi: 10.1172/JCI78167. Epub2015年8月3日、総説
Pohodichら、「Rett syndrome: disruption of epigenetic control of postnatal neurological functions」、Hum Mol Genet.、2015年10月15日;24巻(R1号):Epub2015年6月9日
Lotanら、Rett Syndrome: Therapeutic Interventions (Disability Studies)、第1版(Nova Science Publishers, Inc、2011年)、PMID: 26060191
Mallonら、「EuroPhenome andEMPReSS: online mouse phenotyping resource」、Nucleic AcidsRes.、2008年1月;36巻(データベース号):D715〜8頁、Epub2007年9月28日
Morganら、「EuroPhenome: a repository for high-throughput mouse phenotyping data」、Nucleic Acids Res.、2010年1月;38巻(データベース号):D577〜85頁、doi: 10.1093/nar/gkp1007. Epub2009年11月23日
Tropeaら、「Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice」、Proceedings of the National Academy of Sciences、106巻(6号):2029〜34頁(2009年)
Tanら、「Pharmacological therapies for Angelman syndrome」、Wien Med Wochenschr.、2016年1月12日[Epub、冊子掲載前]

課題を解決するための手段

0011

発明の要旨
特許請求の範囲に記載された発明は、対象におけるレット症候群などの神経発達障害を、前記対象に治療有効量のA2−73を投与することによって処置する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、治療量のA2−73を含む剤形を含む。A2−73の投与量は約0.5〜約500mgであることが記載されている。本発明は、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、およびスミス−マゲニス症候群などの神経発達障害を処置する治療方法をさらに含む。A2−73を使用する多発性硬化症治療もさらに述べられている。

0012

A2−73の治療用量は、特に約0.5mg/日〜約100mg/日の範囲であることが記載され、特に約1mg/日〜約60mg/日の用量について言及され、任意選択で1日当たり前記投与量が少なくとも約10日間投与される。成人の用量は約20mg〜約50mg/日、特に約30mg〜約40mg/日であることが記載されている。乳児および小児の用量はこの範囲の下端までであり、特に約0.5mg/日〜約20mg/日が記載される。慢性的な状態に対する長期投与がさらに企図される。さらに、A2−73類似体であるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−5,5−ジフェニル−3−フランメタンアミン塩酸塩(ANAVEX(商標)1−41)および1−(2,2−ジフェニルテトラヒドロフラン−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩(ANAVEX(商標)19−144、またはA19−144)の治療的使用が企図される。これらのA2−73類似体は、A2−73と同様の投与量および投与量範囲での使用が企図される。

図面の簡単な説明

0013

図1は、ビヒクル処置したマウス、そして野生型マウスおよび変異対照マウスの体重を示すグラフである。

0014

図2Aおよび2Bは、8週齢のビヒクル処置変異マウスロータロッド安定性試験(rotarod stability test)をビヒクル処置WTマウスと比較して示すグラフである。

0015

図3Aおよび3Bは、12週齢のビヒクル処置変異マウスのロータロッド安定性試験をビヒクル処置WTマウスと比較して示すグラフである。

0016

図4Aおよび4Bは、後脚の非屈曲(unclasped)および屈曲(clasped)応答を示すマウスの図である。

0017

図5は、A2−73で処置した変異マウスおよび野生型マウスにおける屈曲応答を示すグラフである。

0018

図6Aおよび6Bは、A2−73で処置した8週齢の変異マウスおよび野生型マウスにおける驚愕応答試験でプレパルス阻害PPI)の結果を示すグラフである。

0019

図7Aおよび7Bは、A2−73で処置した12週齢の変異マウスおよび野生型マウスにおける驚愕応答試験でプレパルス阻害(PPI)の結果を示すグラフである。

0020

図8A〜Cは、ニューロキューブ(Neurocube)によるデータを示す図である(8週齢マウス)。
図8A〜Cは、ニューロキューブ(Neurocube)によるデータを示す図である(8週齢マウス)。

0021

図9A〜Dは、その他が変異歩調表現型を向上させながら、救出されていると思われた歩調の差異を示すグラフである。
図9A〜Dは、その他が変異歩調表現型を向上させながら、救出されていると思われた歩調の差異を示すグラフである。

0022

発明の詳細な説明
本明細書で使用されるように、「治療有効量」の薬剤または薬剤の組合せは、所望の治療または薬理効果を実現するために十分な量である。特に、メチル化CpG結合タンパク質2(MeCP2)をコードする遺伝子の機能喪失型突然変異を伴う生化学的および機能的異常を改善することができる量について言及する。治療有効量の薬剤または組合せ療法は、対象の病状年齢、および体重、ならびに薬剤が対象において所望の応答を誘発する能力などの要因に応じて変動し得ると理解されるべきである。投与計画は、最適な治療応答を実現するように調整することができる。治療有効量は、活性化合物のいかなる毒性または有害効果も治療上有益な効果が上回る量でもある。

0023

研究では、野生型(WT)マウスおよびMECP2ヘテロノックアウトマウスHET)を用いた。マウスはすべて、Jackson Laboratory、Bar Harbor、Maineによって提供された。HETマウスは、het雌を野生型(WT)雄(C57B/6J)と交雑させることによって得られたBirdマウス(Jackson Laboratories、Bar Harbor、ME、B6.129P2(C)−Mecp2tm1.1Bird/ストック番号:003890)であった。129P2(C)−Mecp2tm1.1Bird/Jは、レット症候群様神経学的欠陥を示す構成的Mecp2ノックアウトである。

0024

試験マウスの飼育はJackson Laboratories(Farmington Connecticut)で行われた。マウスは、4〜5週齢で輸送された。
約8週齢および約12週齢でのMecp2雌の試験
20 WT−ビヒクル(0.25%MC/dH2O)
20HET−ビヒクル(0.25%MC/dH2O)
20 HET−A2−733(10mg/kg)
20 HET−A2−733(30mg/kg)

0025

毎日の長期投与(経口投与)は、約5.5週齢で開始し、行動試験の間、12週間の行動試験の時点60分の前処置を通じて継続した。
体重

0026

体重
ビヒクル処置野生型マウスと変異対照マウスとの間で体重における差は観察されなかった。図1。有意な処置×年齢効果(p<0.001)があり、投与を始めてから6.5週間後、A2−733(30mg/kg)で処置したマウスはビヒクル処置変異マウスより軽量であった。

0027

ロータロッド(rotarod)
ロータロッド能力試験は、通常齧歯動物による強制運動活動が加えられた回転するロッドに基づく能力試験である。この試験によって、乗っている時間(秒)または持久力などのパラメータが測定される。試験の機能の一部は、特に実験的薬物の効果を試験する際にまたは外傷性脳傷害後に、対象のバランス握力、および運動協調性の評価を含む。

0028

等速または可変速度および加速度4rpmで回転するロッドからなるロータロッド装置(PsychoGenics、Tarrytown、New York)上にマウスを置く。マウスがバランスを失い、下にあるプラットフォーム上に落下すると、タイマーは自動的に停止する。マウスを装置に曝露し、等速で5分間訓練し、落下したらその度にロッド上に戻す。少なくとも1時間の休憩期間を設けた後、動物をロータロッド装置上に戻して、試験を行う。試験セッションにおけるすべての動物をロッド上に載せると、ロータロッド装置を5分かけて加速し(0〜40rpm)、第1の落下までの時間を記録する。試験は、動物1匹当たり連続して3回繰り返す。各試験セッションについて、ロッドからの落下時間におけるRPMスコアを記録する。

0029

8週齢におけるロータロッド[図2Aおよび図2B]
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置WTマウスと比較して速やかにかつ低速で落下した。有意な処置効果はいずれの測定についても観察されなかった。

0030

12週齢におけるロータロッド[図3Aおよび図3B]
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置WTマウスと比較して速やかにかつ低速で落下した。A2−733処置マウスは両用量とも、ビヒクル処置変異マウスと比較してロッドから落下するまでの時間が長く、高速で落下した。外れ値なしに、高用量の落下測定における速度に対する効果は消失した。変異マウスは、8週齢と12週齢のどちらにおいても、野生型対照と比較して遅く、急速に落下した。

0031

屈曲[図4Aおよび図4B
前肢を表面に残したまま、尾部をもって、マウスを穏やかに持ち上げる。後脚の屈曲が指摘される(正常は、後脚が伸びた状態になる)。

0032

8週齢における屈曲[図5
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置野生型マウスより屈曲した。A2−733(30mg/kg)で処置したマウスは、ビヒクル処置変異マウスより屈曲しなかった。

0033

驚愕/PPI
聴覚驚愕によって、外部からの音刺激に対する無条件反射応答を測定する。マウスを、5分間の白色雑音(70dB)慣れセッションのためにプレパルス阻害(PPI)チャンバーに入れる。次いで、セッションは、驚愕刺激単独の6つの提示の慣れブロックで始まり、各ブロック内にランダムに提示される異なる6種の試行[なし(刺激なし)、驚愕(120dB)、驚愕+プレパルス(暗騒音を超える4、8および12dB、すなわち74、78または82dB)およびプレパルス単独(82dB)]のPPIブロック10個が続く。正常な驚愕の阻害量が決定され、第1の慣れブロックの驚愕応答を除いて、(驚愕単独の試行から)基本的な驚愕応答の百分率として表される。

0034

8週齢における驚愕/PPI[図6Aおよび図6B]
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置WTマウスと比較して驚愕しなかったが、PPI応答では差を示さなかった。A2−733(30mg/kg)処置マウスは、ビヒクル処置変異マウスと比較して増加した驚愕応答を示した。処置による差は、PPIでは観察されなかった。

0035

12週齢における驚愕/PPI[図7Aおよび図7B]
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置WTマウスと比較して驚愕しなかったが、PPI応答では差を示さなかった。驚愕応答において処置効果の傾向があった(p<0.08)。外れ値を除去すると、この傾向は有意になり、A2−733(30mg/kg)マウスが、ビヒクル処置変異マウスと比較して増加した驚愕を示した(p<0.01)。PPI処置相互作用(p<0.05)は、有意ないかなる事後の差も明らかにしなかった。

0036

コンピュータビジョンを用いるプラットフォームを介した神経学的試験は、神経障害、痛み、およびニューロパシーの齧歯動物モデルにおける歩調の幾何学および歩調の力学の変化を検出するためのものである。SmartCube(登録商標)で使用されているものと同様の複雑なバイオインフォマテクスアルゴリズムを用いて、疾患表現型を検出し、化合物をスクリーニングする(NeuroCube、PsychoGenics、Tarrytown NY)。

0037

コンピュータビジョンを用いるプラットフォームは、神経障害、痛み、およびニューロパシーの齧歯動物モデルにおける歩調の幾何学および歩調の力学の変化を検出するためのものである。マウスをチャンバー中で5分間歩行させる。足がスクリーンに触れると、LED光反射し、明るいスポットを生じる。画像を取り込み、独自仕様のコンピュータビジョンおよびバイオインフォマティクスデータマイニングアルゴリズムを使用して処理する。

0038

図8A〜Cは、8週齢のニューロキューブによるデータを示すグラフである。WTとHETのビヒクルマウス間の有意な分離(p=0)。A2−733とHetビヒクルの間では、分離はなかった。歩調および画像的特徴に対する薬物の穏やかな有益な効果に起因して、全シグネチャーの9〜17%が回復した。

0039

図9A〜Dは、その他が変異歩調表現型を向上させながら、救出されていると思われた歩調の差異を示すグラフである。
8週齢におけるニューロキューブによる歩調分析を表1(下記)に提示する。



12週齢におけるニューロキューブによる歩調分析を表2(下記)に提示する。

0040

治療用量のA−2−73は、レット症候群の小児における寿命を延ばし、運動、呼吸、および心機能を向上させると考えられる。

0041

(実施例1)
呼吸変動性の低減
レット症候群の状態を呈する6の女児に、A2−73を4mg、毎日、10日間経口投与する。症状について、女児の呼吸は異常である。女児の1分当たりの平均呼吸数を算出して、呼吸変動性を評価する。A2−73投与10日後に、Δ(呼吸数/分)は有意に低減した(変動性の低下を暗示する)。
(実施例2)
心臓の脈拍数

0042

レット症候群の状態を呈する10歳の女児である。女児のリアルタイムの心臓の脈拍数モニタリングする。治療を開始する前に、女児の心拍数は49拍/分であり、実質的な変動性を示す。A2−73を20mg、毎日、5日間経口投与する処置を行った後、変動性は低減し、平均速度は75拍/分に上昇する。
(実施例3)
てんかん発作の低減

0043

レット症候群の状態を呈する18か月の女児である。治療を開始する前、女児は、てんかん発作を6〜10回/日経験する。女児は、A2−73を2mg、毎日経口投与する処置を始める。処置5日後に、1日のてんかん発作の回数が3回またはそれ未満に低減する。
(実施例4)
摂食および息詰まり

0044

レット症候群の状態を呈する20歳の女性である。治療を開始する前、女性は息詰まりおよび不十分な食物摂取として示す採食困難を経験する。女性は、A2−73を隔日で40mg経口投与する処置を始める。処置60日後に、息詰まりの回数が低減し、10%の体重増加を示す。
(実施例5)
アンジェルマン−睡眠およびてんかん発作

0045

アンジェルマン症候群の状態を呈する25歳の男性である。男性は、治療を開始する前、睡眠障害および頻繁なてんかん発作を経験する。男性は、A2−73を30mg/日で経口投与する処置を始める。処置の15日後に、男性は、睡眠障害が顕著に軽減され、てんかん発作の回数が50%低減される。
(実施例6)
ウィリアムズ症候群−体重増加

0046

ウィリアムズ症候群の状態を呈する2歳の児である。男児は、体重増加が少ないため、順調に成長することができない。男児は、A2−73を隔日で5mgを静脈内投与する処置を開始する。処置60日後に、男児は、10%の体重増加を示す。
(実施例7)
スミス−マゲニス症候群−睡眠

0047

スミス−マゲニス症候群の状態を呈する5歳の男児である。男児は、睡眠障害を経験する。男児は、A2−73を10mg/日で経口投与する処置を始める。処置の15日後に、睡眠障害が顕著に軽減される。
(実施例8)
多発性硬化症

0048

多発性硬化症の状態を呈する17歳の少年である。少年は、A2−73を5日おきに40mgを経口投与する処置を始める。12、16、20および24週目におけるMRIガドリニウム増強病変総数が、12週間の前処置MRIに比べて実質的に減少する。
(実施例9)
多発性硬化症

0049

再発寛解型多発性硬化症の状態を呈する27歳の女性である。女性は、A2−73を隔日で30mgを3か月間経口投与する処置を開始する。6か月目までに、毎月の脳MRIでガドリニウム増強病変の総数が顕著に減少する。

0050

本明細書において提供される医薬組成物は長期的に投与することができる(「長期投与」)。長期投与は、化合物またはその医薬組成物の長期間、例えば3か月、6か月、1年、2年、3年、5年以上などにわたる投与を指し、または例えば対象の残りの人生にわたって無期限に継続することができる。ある特定の実施形態では、長期投与は、化合物の血中レベルを長期間にわたって一定、例えば治療ウィンドウ内にするためのものである。

0051

経口投与用組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態をとることができる。しかし、さらに一般的には、組成物は、正確な投与を促進するために単位剤形で提示される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に別々の単位を指し、それぞれの単位は、所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性材料を適当な医薬品添加物と共に含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物を予め充填し、予め測定したアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤錠剤カプセル剤などを含む。そのような組成物では、化合物は、通常、少量構成成分(約0.1〜約50重量%、または好ましくは約1〜約40重量%)であり、残部は、所望の投与形態を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは担体および加工助剤である。

0052

経口投与に適した液体形態は、適当な水性または非水性ビヒクル緩衝剤懸濁化剤および分散剤(dispensing agent)、着色剤香料などと共に含むことができる。固体形態は、例えば以下に示す成分または同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる:微結晶性セルローストラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤デンプンまたはラクトースなどの添加物アルギン酸、Primogel、またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミントサリチル酸メチル、またはオレンジフレーバリングなどの矯味矯臭剤

0053

注射可能な組成物は、典型的には注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生食塩水、または当技術分野において公知である他の注射可能な担体をベースにする。上述のように、そのような組成物中の活性化合物は、典型的には少量構成成分であり、約0.05〜10重量%であることが多く、残部は、注射可能な担体などである。

0054

経皮組成物は、典型的には活性成分単数または複数)を一般的に約0.01〜約20重量%、好ましくは約0.1〜約20重量%、好ましくは約0.1〜約10重量%、より好ましくは約0.5〜約15重量%の範囲の量で含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化するとき、活性成分を典型的にはパラフィン性または水混和性のいずれかの軟膏基剤と組み合わせる。あるいは、活性成分を、例えば水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤として製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野において周知であり、通常、活性成分または製剤の皮膚浸透または安定性を高めるための追加の成分を含む。そのような公知の経皮製剤および成分はすべて、本明細書において提供される範囲内に含まれる。

0055

本明細書において提供される化合物は、一部の実施形態では経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバー型もしくは多孔質膜型の貼付剤、または固体マトリックスの種類の貼付剤のいずれかを使用して行うことができる。

0056

経口投与可能な、注射可能なまたは局所投与可能な組成物の記載された構成成分は、代表的なものにすぎない。他の材料および処理技法などは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第22版(2012年)、Pharmaceutical Pressに記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。

実施例

0057

本発明の化合物は、徐放性形態で投与してもよいし、または徐放性薬物送達システムから投与してもよい。代表的な徐放性材料の説明は、Remington's Pharmaceutical Sciencesでみることができる。

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