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課題・解決手段

本発明は、式(I)、(2S)−3−([1,1'−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のL−バリネートエステル、ならびにその塩及び結晶多形を提供する。本化合物は、プロスタグランジンF受容体PGF2アルファ)を阻害し、妊娠初期における早期分娩または月経困難症などの障害処置において有用である。

概要

背景

早産は、先進国世界における周産期死亡率の一般的な原因であり、全ての出産のうちおよそ7%〜10%で起こる(Berkowitz et al.Epidemiol.Rev.15:414−443(1993))。重度病的状態、特に呼吸促迫症候群脳室内出血気管支肺異形成症、及び壊死性腸炎は、満期産児よりも早産児においてはるかに一般的である。脳性麻痺視力障害、及び聴力損失などの長期機能障害も、早産児においてより一般的である。現在、早産は依然として米国における乳児死亡及び病的状態の主因であり、米国では、産科医学の著しい改善にもかかわらず、多くの他の先進工業国よりも乳児死亡率が高く、低出生体重児新生児集中治療のために1年に50億ドルを超えるコストがかかっている。この治療に関連する実際のコストは、呼吸促迫症候群、心臓の状態、脳性麻痺、癲癇、及び重度学習障害などの早期出生に関連した病気への医療提供を考慮に入れると、さらに高くなる。

過去40年間の臨床調査の間、複数の治療剤の使用にもかかわらず、早産率は劇的に低下していない。早期分娩の防止は困難であり、子宮収縮抑制療法は依然として早期分娩の管理の基礎であるものの、この状態におけるその価値に関して普遍的な同意はなされていない。利用可能な子宮収縮抑制剤は、それ自体では48時間を超えて分娩延長せず、これらの薬剤の大部分は子宮選択性が不十分であり、したがって、潜在的に深刻な副作用を母と胎児との両方にもたらし得る。

基本的に、満期分娩及び早期分娩は、子宮収縮頸部拡張、及び胎膜活性化を特徴とする共通の生理学エンドポイント共有するという点で、同様のプロセスである。相違点は、これらのプロセスが起こる妊娠期間及びそれらが活性化される機序にある。満期分娩は最終経路生理学的活性化から生じると考えられているが、早期分娩は、この経路の1つ以上の構成要素が異常に活性化される複数の病因を特徴とする病理学的状態である。

子宮収縮は、子宮筋層細胞内の様々な受容体によって刺激または阻害される。子宮筋層の活性化は、アクチンミオシンコネキシン−43を含む収縮関連タンパク質CAP)、ならびにオキシトシン及びプロスタグランジンの受容体の協調発現から生じると仮定されている。一般に、細胞内ストアからのカルシウム流入またはカルシウム放出を引き起こす受容体は、収縮を刺激する。しかしながら、環状アデノシン一リン酸cAMP)などの環状ヌクレオチドの産生に連関する受容体は、子宮を弛緩させる。例えば、オキシトシン及びプロスタグランジンFFP)受容体は刺激性であり、一方で、cAMP形成に連関するβ2アドレナリン受容体及びプロスタグランジンE2受容体は阻害性である。

子宮組織において、プロスタグランジンE2(PGE2)及びF2α(PGF2α)は、頸部の変化を誘導し、子宮収縮を誘発することが示されており、これらは、分娩及び出産の生理学における2つの主要な事象である。ヒトの子宮筋層におけるPGF2αによるFP受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、これが次いで、子宮平滑筋細胞の収縮をもたらす(Abramovitz et al.J.Biol.Chem.269:2632−2636(1994)及びSenior et al.Br.J.Pharmacol.108:501−506(1993))。FP受容体は、満期に向けて子宮組織内で上方制御される(Al−Matubsi et al.Biol.Reprod.65:1029−1037(2001))。プロスタグランジン合成阻害剤(例えばインドメタシン及びニメスリド)は、いくらかの子宮収縮抑制作用を示しているが、副作用が全くないわけではなく、臨床におけるそれらの無認可使用により、胎児の安全性に関する懸念が高まっている(Norton et al.New Engl.J.Med.329:1602−1067(1993)及びPeruzzi et al.New Engl.J.Med.354:1615(1999))。分娩につながる子宮収縮の持続的な阻害を可能にし、胎児の成熟の向上が生存の可能性を高める段階まで妊娠を延長する、子宮筋層選択性を有する治療薬の開発が、依然として必要とされている。

概要

本発明は、式(I)、(2S)−3−([1,1'−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のL−バリネートエステル、ならびにその塩及び結晶多形を提供する。本化合物は、プロスタグランジンF受容体(PGF2アルファ)を阻害し、妊娠初期における早期分娩または月経困難症などの障害の処置において有用である。

目的

本発明はさらに、これらの化合物を合成する方法、ならびにそれらの結晶形態を調製するための方法を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項2

前記化合物が式(III)によって表される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記化合物が約1nMの親和性でヒトプロスタグランジンF2α受容体に結合する、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

前記化合物が、約300μg/mL〜約500μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

前記化合物が、約380μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、請求項4に記載の化合物。

請求項6

前記化合物が、細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項6に記載の化合物。

請求項8

前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項7に記載の化合物。

請求項9

前記ヒト細胞が子宮筋層細胞である、請求項8に記載の化合物。

請求項10

前記子宮筋層細胞が子宮筋細胞である、請求項9に記載の化合物。

請求項11

前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、前記対象の子宮収縮振幅の低減を誘導する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

前記低減が、前記投与前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%〜約50%である、請求項11に記載の化合物。

請求項13

前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、前記対象において約1時間〜約4時間の半減期を呈する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項14

前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、約0.25時間〜約2時間以内に、前記対象における最大血漿濃度に達する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

前記対象が哺乳動物である、請求項11〜14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項16

前記哺乳動物がヒトである、請求項15に記載の化合物。

請求項17

前記哺乳動物がイヌである、請求項15に記載の化合物。

請求項18

前記哺乳動物がラットである、請求項15に記載の化合物。

請求項19

前記投与が経口である、請求項11〜18のいずれか1項に記載の化合物。

請求項20

前記投与が静脈内である、請求項11〜18のいずれか1項に記載の化合物。

請求項21

式(III)によって表される化合物であって、前記化合物が結晶状態である、化合物。

請求項22

前記化合物が、約7.0°2θ、約8.1°2θ、約10.0°2θ、約20.1°2θ、約21.0°2θ、及び約23.5°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、請求項21に記載の化合物。

請求項23

前記化合物が、約12.0°2θ、約13.1°2θ、約14.1°2θ、約16.4°2θ、約18.4°2θ、及び約29.5°2θにおけるX線粉末回折ピークをさらに呈する、請求項22に記載の化合物。

請求項24

前記化合物が、図19、22、29、45〜49、及び54のうちのいずれか1つに実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、請求項21〜23のいずれか1項に記載の化合物。

請求項25

前記化合物が、図49に実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、請求項24に記載の化合物。

請求項26

前記化合物が、約1.1ppm、約3.3ppm、約4.9ppm、約5.4ppm、約7.1ppm、約7.7ppm、約7.9ppm、及び約8.0ppmを中心とする1H核磁気共鳴(NMRピークを呈する、請求項21〜25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項27

前記化合物が、図21A〜21Dに実質的に示されているような1HNMRスペクトルを特徴とする、請求項21〜26のいずれか1項に記載の化合物。

請求項28

前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約145℃〜約147℃の吸熱を呈する、請求項21〜27のいずれか1項に記載の化合物。

請求項29

前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約214℃のさらなる吸熱を呈する、請求項28に記載の化合物。

請求項30

前記化合物が、図30に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項29に記載の化合物。

請求項31

前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約228℃のさらなる吸熱を呈する、請求項28に記載の化合物。

請求項32

前記化合物が、図33に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項31に記載の化合物。

請求項33

前記化合物が、25℃から100℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約0.2%〜約0.6%の重量損失を呈する、請求項21〜32のいずれか1項に記載の化合物。

請求項34

前記化合物が、100℃から160℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約2.5%〜約3.5%の重量損失を呈する、請求項21〜33のいずれか1項に記載の化合物。

請求項35

前記化合物が、図24に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する、請求項21〜34のいずれか1項に記載の化合物。

請求項36

請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物

請求項37

前記薬学的組成物が1つ以上の賦形剤を含む、請求項36に記載の薬学的組成物。

請求項38

前記化合物が少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.9%の純度を有する、請求項36または37に記載の薬学的組成物。

請求項39

前記純度が高圧液体クロマトグラフィHPLC)によって確認される、請求項38に記載の薬学的組成物。

請求項40

前記化合物または薬学的組成物が、対象への経口投与のために製剤化される、請求項36〜39のいずれか1項に記載の薬学的組成物。

請求項41

前記化合物または薬学的組成物が、錠剤カプセルゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である、請求項36〜40のいずれか1項に記載の薬学的組成物。

請求項42

前記化合物または薬学的組成物が、対象への静脈内投与のために製剤化される、請求項36〜39のいずれか1項に記載の薬学的組成物。

請求項43

式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、前記方法が、式(IV)によって表される前駆体を、式(V)によって表される前駆体(式中、Xは保護基である)と反応させて、アミノエステルを形成することを含み、前記方法が、前記アミノエステルを脱保護することをさらに含む、方法。

請求項44

前記化合物が式(III)によって表される、請求項43に記載の方法。

請求項45

前記方法が、前記アミノエステルを脱保護することのできる試薬と前記アミノエステルを反応させることを含む、請求項43または44に記載の方法。

請求項46

前記保護基が、tert−ブトキシカルボニルトリチル、4−モノメトキシトリチル、4−メチルトリチル、3,5−ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル、2−(4−ビフェニル)イソプロポキシカルボニル、2−ニトロフェニルスルフェニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−(4−ニトロホネイルスルホニル(nitrophoneylsulfonyl))エトキシカルボニル、(1,1−ジオキソベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシカルボニル、1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)−3−メチルブチル、2,7−ジ−tert−ブチル−9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−フルオロ−9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−モノイソオクチル−9−フルオレニルメトキシカルボニル、2,7−ジイソオクチル−9−フルオレニルメトキシカルボニル、テトラクロロフタロイル、2−[フェニル(メチル)スルホニオ]エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレートエタンスルホニルエトキシカルボニル、2−(4−スルホフェニルスルホニル)エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアリルオキシカルボニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、2,4−ジニトロベンゼンスルホニル、ベンゾチアゾール−2−スルホニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルジチアスクシノイル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、α−アジド酸、プロパルギルオキシカルボニル、9−(4−ブロモフェニル)−9−フルオレニル、アジドメトキシカルボニル、ヘキサフルオロアセトン、2−クロロベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル、及び2−ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項43〜45のいずれか1項に記載の方法。

請求項47

請求項48

前記保護基が、tert−ブトキシカルボニルであり、前記試薬が、メタンスルホン酸、塩酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。

請求項49

前記試薬がメタンスルホン酸である、請求項48に記載の方法。

請求項50

前記方法が、前記アミノエステルを電磁放射線曝露することを含む、請求項43または44に記載の方法。

請求項51

前記保護基が、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベラトリルオキシカルボニル、2−(2−ニトロフェニル)プロピルオキシカルボニル、及び2−(3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロフェニル)プロピルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項43、44、及び50のいずれか1項に記載の方法。

請求項52

前記電磁放射線が、約300nm〜約400nmの波長を特徴とする、請求項50または51に記載の方法。

請求項53

前記方法が、式(IV)によって表される前記前駆体を、式(V)によって表される前記前駆体及びジイミドと反応させることを含む、請求項43〜52のいずれか1項に記載の方法。

請求項54

前記ジイミドが、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びN,N'−ジイソプロピルカルボジイミドからなる群から選択される、請求項53に記載の方法。

請求項55

前記ジイミドが、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、請求項54に記載の方法。

請求項56

前記方法が、式(IV)によって表される前記前駆体を、式(V)によって表される前記前駆体及びベンゾトリアゾール誘導体と反応させることを含む、請求項43〜55のいずれか1項に記載の方法。

請求項57

前記ベンゾトリアゾール誘導体が、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールからなる群から選択される、請求項56に記載の方法。

請求項58

前記ベンゾトリアゾール誘導体が、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである、請求項57に記載の方法。

請求項59

前記方法が、式(IV)によって表される前記前駆体を、式(V)によって表される前記前駆体及び塩基と反応させることを含む、請求項43〜58のいずれか1項に記載の方法。

請求項60

前記塩基が、N,N−ジメチルアミノピリジンである、請求項59に記載の方法。

請求項61

前記方法が、式(IV)によって表される前記前駆体を合成することであって、式(VI)によって表される前駆体を、(VII)によって表される前駆体と反応させることによって、合成することを含む、請求項43〜60のいずれか1項に記載の方法。

請求項62

前記方法が、式(VI)によって表される前記前駆体を、式(VII)によって表される前記前駆体及び1つ以上の塩基と反応させることを含む、請求項61に記載の方法。

請求項63

前記1つ以上の塩基が、ジイソプロピルエチルアミントリエチルアミン、及びN,N−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される、請求項62に記載の方法。

請求項64

前記方法が、式(VI)によって表される前記前駆体を、式(VII)によって表される前記前駆体、ジイソプロピルエチルアミン、及びN,N−ジメチルアミノピリジンと反応させることを含む、請求項63に記載の方法。

請求項65

式(III)によって表される化合物を作製する方法であって、前記方法が、式(I)によって表される化合物を、塩酸と混合することを含む、方法。

請求項66

前記塩酸が、塩酸水溶液である、請求項65に記載の方法。

請求項67

前記方法が、式(III)によって表される前記化合物を結晶状態で作製することを含む、請求項65または66に記載の方法。

請求項68

前記方法が、式(I)によって表される前記化合物をエタノールに溶解させることを含む、請求項65〜67のいずれか1項に記載の方法。

請求項69

前記方法が、前記塩酸をエタノールと混合することを含む、請求項65〜68のいずれか1項に記載の方法。

請求項70

前記方法が、前記塩酸を酢酸エチルと混合することをさらに含む、請求項69に記載の方法。

請求項71

前記方法が、式(I)によって表される前記化合物を約20分間〜約30分間にわたって前記塩酸に添加して混合物を形成することを含む、請求項65〜70のいずれか1項に記載の方法。

請求項72

前記方法が、前記添加中に前記混合物の温度を約15℃〜約25℃に維持することを含む、請求項71に記載の方法。

請求項73

前記方法が、前記添加後に前記混合物の温度を約5℃に低減させることを含む、請求項72に記載の方法。

請求項74

前記方法が、前記低減後に約0℃〜約5℃で約50分〜約70分にわたって前記混合物を撹拌することを含む、請求項73に記載の方法。

請求項75

式(I)によって表される前記化合物と前記塩酸とが等モル量で混合される、請求項65〜74のいずれか1項に記載の方法。

請求項76

請求項43〜75のいずれか1項に記載の方法によって生成された化合物。

請求項77

対象の早期分娩処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物または請求項36〜42のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

請求項78

対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物または請求項36〜42のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

請求項79

対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物または請求項36〜42のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

請求項80

前記対象が、約24週〜約34週の妊娠期間を特徴とする、請求項77〜79のいずれか1項に記載の方法。

請求項81

前記対象が、前記投与後に子宮収縮の振幅の低減を呈する、請求項77〜80のいずれか1項に記載の方法。

請求項82

前記低減が、前記投与前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%〜約50%である、請求項81に記載の方法。

請求項83

前記化合物が、前記対象において約1時間〜約4時間の半減期を呈する、請求項77〜82のいずれか1項に記載の方法。

請求項84

前記化合物が、前記投与の約0.25時間〜約2時間以内に、前記対象における最大血漿濃度に達する、請求項77〜83のいずれか1項に記載の方法。

請求項85

前記対象が哺乳動物である、請求項77〜84のいずれか1項に記載の方法。

請求項86

前記哺乳動物がヒトである、請求項85に記載の方法。

請求項87

前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与することを含む、請求項77〜86のいずれか1項に記載の方法。

請求項88

前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項77〜86のいずれか1項に記載の方法。

請求項89

請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物または請求項36〜42のいずれか1項に記載の薬学的組成物と、添付文書とを含む、キット

請求項90

前記添付文書が、早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象に前記化合物または薬学的組成物を投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項89に記載のキット。

請求項91

前記対象が、約24週〜約34週の妊娠期間を特徴とする、請求項90に記載のキット。

請求項92

前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項89〜91のいずれか1項に記載のキット。

請求項93

前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項90〜92のいずれか1項に記載のキット。

請求項94

前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項90〜92のいずれか1項に記載のキット。

技術分野

0001

本発明は、プロスタグランジンF2αPGF2α)受容体に結合しその活性阻害することのできる化合物、塩、及び結晶多形などの化学組成物、ならびに、処置を必要とする患者にこれらの組成物投与することによって妊娠初期における早期分娩を防止する方法に関する。

背景技術

0002

早産は、先進国世界における周産期死亡率の一般的な原因であり、全ての出産のうちおよそ7%〜10%で起こる(Berkowitz et al.Epidemiol.Rev.15:414−443(1993))。重度病的状態、特に呼吸促迫症候群脳室内出血気管支肺異形成症、及び壊死性腸炎は、満期産児よりも早産児においてはるかに一般的である。脳性麻痺視力障害、及び聴力損失などの長期機能障害も、早産児においてより一般的である。現在、早産は依然として米国における乳児死亡及び病的状態の主因であり、米国では、産科医学の著しい改善にもかかわらず、多くの他の先進工業国よりも乳児死亡率が高く、低出生体重児新生児集中治療のために1年に50億ドルを超えるコストがかかっている。この治療に関連する実際のコストは、呼吸促迫症候群、心臓の状態、脳性麻痺、癲癇、及び重度学習障害などの早期出生に関連した病気への医療提供を考慮に入れると、さらに高くなる。

0003

過去40年間の臨床調査の間、複数の治療剤の使用にもかかわらず、早産率は劇的に低下していない。早期分娩の防止は困難であり、子宮収縮抑制療法は依然として早期分娩の管理の基礎であるものの、この状態におけるその価値に関して普遍的な同意はなされていない。利用可能な子宮収縮抑制剤は、それ自体では48時間を超えて分娩延長せず、これらの薬剤の大部分は子宮選択性が不十分であり、したがって、潜在的に深刻な副作用を母と胎児との両方にもたらし得る。

0004

基本的に、満期分娩及び早期分娩は、子宮収縮頸部拡張、及び胎膜の活性化を特徴とする共通の生理学エンドポイント共有するという点で、同様のプロセスである。相違点は、これらのプロセスが起こる妊娠期間及びそれらが活性化される機序にある。満期分娩は最終経路生理学的活性化から生じると考えられているが、早期分娩は、この経路の1つ以上の構成要素が異常に活性化される複数の病因を特徴とする病理学的状態である。

0005

子宮収縮は、子宮筋層細胞内の様々な受容体によって刺激または阻害される。子宮筋層の活性化は、アクチンミオシンコネキシン−43を含む収縮関連タンパク質CAP)、ならびにオキシトシン及びプロスタグランジンの受容体の協調発現から生じると仮定されている。一般に、細胞内ストアからのカルシウム流入またはカルシウム放出を引き起こす受容体は、収縮を刺激する。しかしながら、環状アデノシン一リン酸cAMP)などの環状ヌクレオチドの産生に連関する受容体は、子宮を弛緩させる。例えば、オキシトシン及びプロスタグランジンFFP)受容体は刺激性であり、一方で、cAMP形成に連関するβ2アドレナリン受容体及びプロスタグランジンE2受容体は阻害性である。

0006

子宮組織において、プロスタグランジンE2(PGE2)及びF2α(PGF2α)は、頸部の変化を誘導し、子宮収縮を誘発することが示されており、これらは、分娩及び出産の生理学における2つの主要な事象である。ヒトの子宮筋層におけるPGF2αによるFP受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、これが次いで、子宮平滑筋細胞の収縮をもたらす(Abramovitz et al.J.Biol.Chem.269:2632−2636(1994)及びSenior et al.Br.J.Pharmacol.108:501−506(1993))。FP受容体は、満期に向けて子宮組織内で上方制御される(Al−Matubsi et al.Biol.Reprod.65:1029−1037(2001))。プロスタグランジン合成阻害剤(例えばインドメタシン及びニメスリド)は、いくらかの子宮収縮抑制作用を示しているが、副作用が全くないわけではなく、臨床におけるそれらの無認可使用により、胎児の安全性に関する懸念が高まっている(Norton et al.New Engl.J.Med.329:1602−1067(1993)及びPeruzzi et al.New Engl.J.Med.354:1615(1999))。分娩につながる子宮収縮の持続的な阻害を可能にし、胎児の成熟の向上が生存の可能性を高める段階まで妊娠を延長する、子宮筋層選択性を有する治療薬の開発が、依然として必要とされている。

0007

本発明は、プロスタグランジンF2α(PGF2α)とプロスタグランジンF受容体との相互作用アンタゴナイズすることのできる、ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体アルファアミノエステル、ならびにその塩を包含する。これらの化合物は、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中ヒト女性対象などの対象に投与され得る。本発明はさらに、これらの化合物を合成する方法、ならびにそれらの結晶形態を調製するための方法を提供する。

0008

第1の態様において、本発明は、式(I)によって表される化合物、



(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イルカルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニルプロピルL−バリネート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本化合物は、式(III)によって表される、(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート塩酸塩である。

0009

いくつかの実施形態において、本化合物は、約1nMの親和性でヒトプロスタグランジンF2α受容体に結合する。本発明の化合物は、他のプロスタグランジン受容体サブタイプと比べて、プロスタグランジンF2αなどのプロスタグランジンF受容体に選択的に結合する能力を示す。例えば、本発明の化合物は、プロスタグランジンE2受容体で観察されるものよりも約10倍高い、プロスタグランジンF2α受容体に対する親和性を呈する。さらに、本発明の化合物は、他のプロスタグランジン受容体サブタイプ、例えばプロスタグランジンE1、E3、E4、D1、D2、I1、及びI2受容体サブタイプに対するものよりも約100倍以上(例えば、約100倍〜約1,000倍、例えば約100倍、110倍、120倍、130倍、140倍、150倍、160倍、170倍、180倍、190倍、200倍、210倍、220倍、230倍、240倍、250倍、260倍、270倍、280倍、290倍、300倍、310倍、320倍、330倍、340倍、350倍、360倍、370倍、380倍、390倍、400倍、410倍、420倍、430倍、440倍、450倍、460倍、470倍、480倍、490倍、500倍、510倍、520倍、530倍、540倍、550倍、560倍、570倍、580倍、590倍、600倍、610倍、620倍、630倍、640倍、650倍、660倍、670倍、680倍、690倍、700倍、710倍、720倍、730倍、740倍、750倍、760倍、770倍、780倍、790倍、800倍、810倍、820倍、830倍、840倍、850倍、860倍、870倍、880倍、890倍、900倍、910倍、920倍、930倍、940倍、950倍、960倍、970倍、980倍、990倍、1,000倍、またはそれ以上)高い、プロスタグランジンF2α受容体に対する親和性を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約300μg/mL〜約500μg/mLの濃度で、例えば約380μg/mLの濃度で、水溶液中に可溶性である。

0010

いくつかの実施形態において、本化合物は、哺乳動物細胞などの細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する。いくつかの実施形態において、哺乳動物細胞は、子宮筋層細胞などのヒト細胞である。いくつかの実施形態において、子宮筋層細胞は子宮筋細胞である。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、対象の子宮収縮の振幅の低減を誘導する。例えば、本化合物は、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%〜約50%の低減を誘導し得る。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、対象において約1〜約4時間の半減期を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、約0.25〜約2時間以内に、対象における最大血漿濃度に達する。

0011

いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、哺乳動物はイヌまたはラットなどの非ヒトである。いくつかの実施形態において、本化合物は対象に経口投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は対象に静脈内投与される。

0012

別の態様では、本発明は、式(III)によって表される化合物であって、



結晶状態である化合物を包含する。

0013

いくつかの実施形態では、本化合物は、約7.0°2θ、約8.1°2θ、約10.0°2θ、約20.1°2θ、約21.0°2θ、及び約23.5°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約12.0°2θ、約13.1°2θ、約14.1°2θ、約16.4°2θ、約18.4°2θ、及び約29.5°2θにおけるX線粉末回折ピークをさらに呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図19、22、29、45〜49、及び54のうちのいずれか1つに実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、本化合物は、図49に実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする。

0014

いくつかの実施形態において、本化合物は、約1.1ppm、約3.3ppm、約4.9ppm、約5.4ppm、約7.1ppm、約7.7ppm、約7.9ppm、及び約8.0ppmを中心とする1H核磁気共鳴(NMRピークを呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図21A〜21Dに実質的に示されているような1HNMRスペクトルを特徴とする。

0015

いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約145℃〜約147℃の吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約214℃のさらなる吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図20に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする。いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約228℃のさらなる吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図23に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする。

0016

いくつかの実施形態において、本化合物は、25℃から100℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約0.2%〜約0.6%の重量損失を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、100℃から160℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約2.5%〜約3.5%の重量損失を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図24に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する。

0017

さらなる態様において、本発明は、上述の態様のうちのいずれかの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。本薬学的組成物は、1つ以上の賦形剤を場合により含有してもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、例えば高圧液体クロマトグラフィHPLC)またはNMR分光法によって確認した場合に、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.9%の純度を有する。いくつかの実施形態において、本化合物及び/または薬学的組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、錠剤カプセルゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である。いくつかの実施形態において、本化合物及び/または薬学的組成物は、対象への静脈内投与のために製剤化される。

0018

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、2つ以上の治療剤、例えば、本発明の化合物(例えば、式(I)によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば式(III)によって表される化合物)と、追加の治療剤とを含有する。例えば、本薬学的組成物は、早期分娩の処置または防止などのために、患者への共投与のために互いと混和された2つ以上の治療剤を含有してもよい。本発明の薬学的組成物は、対象の分娩の開始を、例えば1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、早期分娩を体験している。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、早期分娩の開始前に対象(例えばヒト対象)に投与される。本発明の薬学的組成物は、帝王切開前の分娩を防止するために対象(例えばヒト対象)に投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、月経困難症の処置または防止のために対象(例えばヒト対象)に投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与されてもよい。

0019

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は追加の子宮収縮抑制剤である。

0020

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、追加の子宮収縮抑制剤とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、追加の子宮収縮抑制剤とを含む。

0021

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバンバルシバン、エペルシバン、及びノラシバン(nolasiban)などのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの1つ以上の変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。

0022

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,504,469号または同第4,402,942号に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、アトシバンの変異体、例えば米国特許第4,504,469号または同第4,402,942号に記載の変異体とを含む。

0023

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、レトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第8,071,594号、同第8,357,685号、同第8,937,179号、またはUS2016/0074413に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、レトシバンの変異体、例えば米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第8,071,594号、同第8,357,685号、同第8,937,179号、またはUS2016/0074413に記載の変異体とを含む。

0024

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、バルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,143,722号、同第7,091,314号、同第7,816,489号、またはUS2016/0175283に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、バルシバンの変異体、例えば、米国特許第6,143,722号、同第7,091,314号、同第7,816,489号、またはUS2016/0175283に記載の変異体とを含む。

0025

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、エペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第7,550,462号、同第7,919,492号、同第8,202,864号、同第8,742,099号、同第9,408,851号、同第8,716,286号、または同第8,815,856号に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、エペルシバンの変異体、例えば、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第7,550,462号、同第7,919,492号、同第8,202,864号、同第8,742,099号、同第9,408,851号、同第8,716,286号、または同第8,815,856号に記載の変異体とを含む。

0026

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,115,754号または米国特許出願公開第2015/0073032号、同第2015/0164859号、もしくは同第2016/0002160号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、米国特許第7,115,754号または米国特許出願公開第2015/0073032号、同第2015/0164859号、もしくは同第2016/0002160号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。

0027

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、テルブタリンリトドリンヘキソプレナリンアルブテロールフェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックである。

0028

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。

0029

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩である。

0030

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーである。

0031

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、ノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。

0032

いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。

0033

いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。

0034

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。

0035

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。

0036

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(III)によって表される化合物と、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物と、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。

0037

いくつかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(III)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、経口投与のために製剤化される。

0038

別の態様では、本発明は、式(I)によって表される化合物



またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、式(IV)によって表される前駆体



を、式(V)によって表される前駆体



(式中、Xは保護基である)と反応させて、アミノエステルを形成することによる、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを脱保護することを含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、式(III)によって表される。

0039

いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを脱保護することのできる試薬とアミノエステルを反応させることを含む。いくつかの実施形態において、保護基は、tert−ブトキシカルボニルトリチル、4−モノメトキシトリチル、4−メチルトリチル、3,5−ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル、2−(4−ビフェニル)イソプロポキシカルボニル、2−ニトロフェニルスルフェニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−(4−ニトロホネイルスルホニル(nitrophoneylsulfonyl))エトキシカルボニル、(1,1−ジオキソベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メトキシカルボニル、1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)−3−メチルブチル、2,7−ジ−tert−ブチル−9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−フルオロ−9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−モノイソオクチル−9−フルオレニルメトキシカルボニル、2,7−ジイソオクチル−9−フルオレニルメトキシカルボニル、テトラクロロフタロイル、2−[フェニル(メチル)スルホニオ]エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレートエタンスルホニルエトキシカルボニル、2−(4−スルホフェニルスルホニル)エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアリルオキシカルボニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、2,4−ジニトロベンゼンスルホニル、ベンゾチアゾール−2−スルホニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルジチアスクシノイル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、α−アジド酸、プロパルギルオキシカルボニル、9−(4−ブロモフェニル)−9−フルオレニル、アジドメトキシカルボニル、ヘキサフルオロアセトン、2−クロロベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル、及び2−ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニルからなる群から選択される。

0041

いくつかの実施形態において、保護基は、tert−ブトキシカルボニルであり、試薬は、メタンスルホン酸、塩酸、及びメタンスルホン酸などのトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。

0042

いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを電磁放射線曝露することを含む。いくつかの実施形態において、保護基は、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベラトリルオキシカルボニル、2−(2−ニトロフェニル)プロピルオキシカルボニル、及び2−(3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロフェニル)プロピルオキシカルボニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、電磁放射線は、約300〜約400nmの波長を特徴とする。

0043

いくつかの実施形態において、本方法は、式(IV)によって表される前駆体を、式(V)によって表される前駆体及びジイミドと反応させることを含む。いくつかの実施形態において、ジイミドは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ジイミドは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、式(IV)によって表される前駆体を、式(V)によって表される前駆体及びベンゾトリアゾール誘導体、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールからなる群から選択されるベンゾトリアゾール誘導体と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、ベンゾトリアゾール誘導体は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

0044

いくつかの実施形態において、本方法は、式(IV)によって表される前駆体を、式(V)によって表される前駆体及び塩基、例えばN,N−ジメチルアミノピリジンと反応させることを含む。

0045

いくつかの実施形態において、本方法は、式(IV)によって表される前駆体を合成することであって、式(VI)によって表される前駆体



を、(VII)によって表される前駆体



と反応させることによって、合成することを含む。

0046

いくつかの実施形態において、本方法は、式(VI)によって表される前駆体を、式(VII)によって表される前駆体及び1つ以上の塩基と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、1つ以上の塩基は、ジイソプロピルエチルアミントリエチルアミン、及びN,N−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される。

0047

いくつかの実施形態において、本方法は、式(VI)によって表される前駆体を、式(VII)によって表される前駆体、ジイソプロピルエチルアミン、及びN,N−ジメチルアミノピリジンと反応させることを含む。

0048

さらなる態様において、本発明は、式(III)によって表される化合物を作製する方法を提供し、



本方法は、式(I)によって表される化合物



を、塩酸と混合することを含む。

0049

いくつかの実施形態において、塩酸は、塩酸水溶液である。塩酸水溶液は、例えば、蒸留水または脱イオン水などの水に塩酸を希釈することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、式(III)によって表される化合物を結晶状態で作製することを含む。

0050

いくつかの実施形態において、本方法は、式(I)によって表される化合物をエタノールに溶解させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、塩酸をエタノールと混合することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、塩酸を酢酸エチルと混合することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、式(I)によって表される化合物を約20〜約30分間にわたって塩酸に添加して混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、添加中に混合物の温度を約15℃〜約25℃に維持することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、添加後に混合物の温度を約5℃に低減させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、低減後に約0℃〜約5℃で約50分〜約70分にわたって混合物を撹拌することを含む。

0051

いくつかの実施形態において、本方法は、式(I)によって表される化合物と塩酸とを等モル量で混合することを含む。

0052

別の態様では、本発明は、上述の方法のうちのいずれかによって生成された化合物を包含する。

0053

さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の早期分娩を処置する方法を提供する。

0054

さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の早期分娩を防止する方法を提供する。

0055

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の帝王切開前の分娩を防止する方法を提供する。

0056

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の月経困難症を処置または防止する方法を提供する。

0057

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の子宮内膜症を処置または防止する方法を提供する。

0058

いくつかの実施形態において、対象は、約24〜約34週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、投与後に、子宮収縮の振幅の低減、例えば、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%〜約50%(例えば、約40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、または50%)の低減を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象において約1〜約4時間(例えば、約1時間、1.1時間、1.2時間、1.3時間、1.4時間、1.5時間、1.6時間、1.7時間、1.8時間、1.9時間、2.0時間、2.1時間、2.2時間、2.3時間、2.4時間、2.5時間、2.6時間、2.7時間、2.8時間、2.9時間、3.0時間、3.1時間、3.2時間、3.3時間、3.4時間、3.5時間、3.6時間、3.7時間、3.8時間、3.9時間、または4.0時間)の半減期を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、投与の約0.25〜約2時間(例えば、約0.25時間、0.3時間、0.4時間、0.5時間、0.6時間、0.7時間、0.8時間、0.9時間、1.0時間、1.1時間、1.2時間、1.3時間、1.4時間、1.5時間、1.6時間、1.7時間、1.8時間、1.9時間、または2.0時間)以内に、対象における最大血漿濃度に達する。いくつかの実施形態において、対象はヒトなどの哺乳動物である。

0059

いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に静脈内投与することを含む。

0060

いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の治療剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の子宮収縮抑制剤と組み合わせて対象に投与される。

0061

いくつかの実施形態において、本化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がオキシトシン受容体アンタゴニストと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、もしくはノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。

0062

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、またはアトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,504,469号または同第4,402,942号に記載の変異体である。

0063

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、レトシバン、またはレトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第8,071,594号、同第8,357,685号、同第8,937,179号、またはUS2016/0074413に記載の変異体である。

0064

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、バルシバン、またはバルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,143,722号、同第7,091,314号、同第7,816,489号、またはUS2016/0175283に記載の変異体である。

0065

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、エペルシバン、またはエペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第7,550,462号、同第7,919,492号、同第8,202,864号、同第8,742,099号、同第9,408,851号、同第8,716,286号、または同第8,815,856号に記載の変異体である。

0066

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、ノラシバン、またはノラシバンの変異体、製剤、もしくは結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,115,754号または米国特許出願公開第2015/0073032号、同第2015/0164859号、もしくは同第2016/0002160に記載の変異体、製剤、または結晶形態である。

0067

いくつかの実施形態において、本化合物は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、ベータミメティックの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのベータミメティックの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのベータミメティックの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がベータミメティックと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0068

いくつかの実施形態において、本化合物は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、カルシウムチャネル阻害剤の投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がカルシウムチャネル阻害剤と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0069

いくつかの実施形態において、本化合物は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に筋肉内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に経口投与することを含む。本化合物は、マグネシウム塩の投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がマグネシウム塩と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0070

いくつかの実施形態において、本化合物は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、一酸化窒素ドナーの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物が一酸化窒素ドナーと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0071

いくつかの実施形態において、本化合物が、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に膣内投与することを含む。本化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物が、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと(例えば、とりわけ経口製剤において)混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0072

いくつかの実施形態において、本化合物は、コルチコステロイドと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に筋肉内投与することを含む。本化合物は、コルチコステロイドの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がコルチコステロイドと(例えば、とりわけ経口製剤において)混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0073

いくつかの実施形態において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物と、添付文書とを含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本明細書に記載される早期分娩の1つ以上の症状を示している対象など、早期分娩を示しているか早期分娩を体験するリスクのある対象に本化合物または薬学的組成物を投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、対象は、約24〜約34週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に経口投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に静脈内投与するよう、キットの使用者に指示する。

0074

さらなる態様において、本発明は、式(II)によって表される化合物、



3−([1,1'−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドを含有する、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、追加の治療剤とを含有する。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、追加の子宮収縮抑制剤とを含有する。本薬学的組成物は、1つ以上の賦形剤を場合により含有してもよい。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、例えば高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)またはNMR分光法によって確認した場合に、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.9%の純度を有する。いくつかの実施形態において、本化合物及び/または薬学的組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本化合物及び/または薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である。いくつかの実施形態において、本化合物及び/または薬学的組成物は、対象への静脈内投与のために製剤化される。

0075

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、2つ以上の治療剤、例えば、式(II)によって表される化合物と、追加の治療剤とを含有する。例えば、本薬学的組成物は、早期分娩の処置または防止などのために、患者への共投与のために互いと混和された2つ以上の治療剤を含有してもよい。本薬学的組成物は、対象の分娩の開始を、例えば1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、早期分娩を体験している。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、早期分娩の開始前に対象(例えばヒト対象)に投与される。本薬学的組成物は、帝王切開前の分娩を防止するために対象(例えばヒト対象)に投与されてもよい。本薬学的組成物は、月経困難症の処置または防止のために対象(例えばヒト対象)に投与されてもよい。本薬学的組成物は、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与されてもよい。

0076

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は追加の子宮収縮抑制剤である。

0077

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの1つ以上の変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。

0078

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、アトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,504,469号または同第4,402,942号に記載の変異体とを含む。

0079

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、レトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第8,071,594号、同第8,357,685号、同第8,937,179号、またはUS2016/0074413に記載の変異体とを含む。

0080

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、バルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,143,722号、同第7,091,314号、同第7,816,489号、またはUS2016/0175283に記載の変異体とを含む。

0081

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、エペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第7,550,462号、同第7,919,492号、同第8,202,864号、同第8,742,099号、同第9,408,851号、同第8,716,286号、または同第8,815,856号に記載の変異体とを含む。

0082

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,115,754号または米国特許出願公開第2015/0073032号、同第2015/0164859号、もしくは同第2016/0002160号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。

0083

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックである。

0084

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。

0085

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩である。

0086

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーである。

0087

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、ノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。

0088

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。

0089

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。

0090

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式(II)によって表される化合物と、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物と、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。

0091

いくつかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン)は、経口投与のために製剤化される。

0092

さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式(II)によって表される化合物、



3−([1,1'−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド、または式(II)によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供(例えば投与)することにより、対象の早期分娩を処置する方法を提供する。

0093

さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式(II)によって表される化合物、または式(II)によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供(例えば投与)することにより、対象の早期分娩を防止する方法を提供する。

0094

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式(II)によって表される化合物、または式(II)によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供(例えば投与)することにより、対象の帝王切開前の分娩を防止する方法を提供する。

0095

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式(II)によって表される化合物、または式(II)によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供(例えば投与)することにより、対象の月経困難症を処置または防止する方法を提供する。

0096

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式(II)によって表される化合物、または式(II)によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供(例えば投与)することにより、対象の子宮内膜症を処置または防止する方法を提供する。

0097

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、追加の治療剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の子宮収縮抑制剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、本化合物を対象に投与することによって対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、式(II)によって表される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグを対象に投与することによって、対象に提供される。

0098

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む。式(II)によって表される化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物またはそのプロドラッグがオキシトシン受容体アンタゴニストと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、もしくはノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。

0099

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、またはアトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,504,469号または同第4,402,942号に記載の変異体である。

0100

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、レトシバン、またはレトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第8,071,594号、同第8,357,685号、同第8,937,179号、またはUS2016/0074413に記載の変異体である。

0101

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、バルシバン、またはバルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,143,722号、同第7,091,314号、同第7,816,489号、またはUS2016/0175283に記載の変異体である。

0102

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、エペルシバン、またはエペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,514,437号、同第8,367,673号、同第8,541,579号、同第7,550,462号、同第7,919,492号、同第8,202,864号、同第8,742,099号、同第9,408,851号、同第8,716,286号、または同第8,815,856号に記載の変異体である。

0103

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、ノラシバン、またはノラシバンの変異体、製剤、もしくは結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,115,754号または米国特許出願公開第2015/0073032号、同第2015/0164859号、もしくは同第2016/0002160に記載の変異体、製剤、または結晶形態である。

0104

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に静脈内投与することを含む。式(II)によって表される化合物は、ベータミメティックの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのベータミメティックの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのベータミメティックの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物またはそのプロドラッグがベータミメティックと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0105

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に静脈内投与することを含む。式(II)によって表される化合物は、カルシウムチャネル阻害剤の投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物またはそのプロドラッグがカルシウムチャネル阻害剤と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0106

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に筋肉内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に経口投与することを含む。式(II)によって表される化合物は、マグネシウム塩の投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物またはそのプロドラッグがマグネシウム塩と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0107

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に静脈内投与することを含む。式(II)によって表される化合物は、一酸化窒素ドナーの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物またはそのプロドラッグが一酸化窒素ドナーと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0108

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に膣内投与することを含む。式(II)によって表される化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物またはそのプロドラッグが、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと(例えば、とりわけ経口製剤において)混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0109

いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、コルチコステロイドと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に筋肉内投与することを含む。式(II)によって表される化合物は、コルチコステロイドの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式(II)によって表される化合物またはそのプロドラッグがコルチコステロイドと(例えば、とりわけ経口製剤において)混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0110

いくつかの実施形態において、対象は、約24〜約34週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、投与後に、子宮収縮の振幅の低減、例えば、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%〜約50%(例えば、約40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、または50%)の低減を呈する。いくつかの実施形態において、対象はヒトなどの哺乳動物である。

0111

いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に静脈内投与することを含む。

0112

いくつかの実施形態において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物と、添付文書とを含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本明細書に記載される早期分娩の1つ以上の症状を示している対象など、早期分娩を示しているか早期分娩を体験するリスクのある対象に本化合物または薬学的組成物を投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、対象は、約24〜約34週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に経口投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に静脈内投与するよう、キットの使用者に指示する。

0113

定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載されている値の上下10%以内である値を指す。

0114

本明細書で使用される場合、「親和性」という用語は、リガンド及び受容体などの2つの分子間の結合相互作用の強度を指す。「Ki」という用語は、本明細書で使用される場合、目的の特定の分子に関するアンタゴニスト阻害定数を指すよう意図され、モル濃度(M)として表される。アンタゴニスト−標的の相互作用に関するKi値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して決定することができる。分子標的に関するアンタゴニストのKiを決定するために使用することのできる方法としては、例えばUS8,415,480に記載の競合放射性リガンド結合アッセイなどの競合結合実験が挙げられる。「Kd」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、2つの分子の解離速度定数(kd)の2つの分子の会合速度定数(ka)に対する比から得ることのできる解離定数を指すよう意図され、モル濃度(M)として表される。受容体−リガンドの相互作用に関するKd値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して決定することができる。受容体−リガンド相互作用のKdを決定するために使用することのできる方法としては、例えば、BIACORE(登録商標)システムなどのバイオセンサシステムの使用による表面プラズモン共鳴が挙げられる。

0115

本明細書で使用される場合、「コルチコステロイド」という用語は、副腎皮質によって産生されるステロイドホルモンまたはそれらの合成的均等物のうちのいずれかを指す。例示的なコルチコステロイドとしては、とりわけベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン、ならびにそれらの変異体が挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用されるコルチコステロイドとしては、早産児における呼吸促迫症候群の発症を防止するために、例えば胎児のの成熟を誘導することのできるものが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なコルチコステロイドとしては、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Jobe et al.Am.J.Obstet.Gynecol.190:878−881(2004)及びMiracle et al.J.Perinat.Med.36:191−196(2008)に記載のものが挙げられる。

0116

本明細書で使用される場合、「結晶性」または「結晶形態」という用語は、原子イオン、分子、または分子集合体規則的な三次元配列である物理的状態を有することを意味する。結晶形態は、明確に定義された対称性に従って配置され、三次元で繰り返される単位格子をなす、非対称ユニットと呼ばれる構成要素の格子配列を有する。対照的に、「非晶質」または「非晶質形態」という用語は、系統立てられていない(秩序のない)構造を指す。治療化合物の物理的状態は、x線回折偏光顕微鏡法、及び/または示差走査熱量測定などの例示的な技術によって決定され得る。

0117

本明細書で使用される場合、「内因性」という用語は、特定の生物(例えばヒト)または生物内の特定の位置(例えば、器官組織、またはヒト細胞などの細胞)に自然に見出される分子(例えば、ポリペプチド核酸、または補助因子)を説明するものである。

0118

本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、特定の生物(例えばヒト)または生物内の特定の位置(例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞)に自然に見出されない分子(例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子)を説明するものである。外因性物質には、外部源から生物または生物から抽出された培養物に提供されるものが含まれる。

0119

本明細書で使用される場合、「妊娠期間」という用語は、特定の妊娠がどれだけ進んでいるかを説明するものであり、妊娠中の女性対象の最後の月経周期初日から現在日まで測定される。本明細書で使用される場合、「分娩」という用語(出生と呼ばれることもある)は、妊娠中の女性対象の子宮からの胎児及び胎盤娩出に関する。正常な妊娠の場合、分娩は、約40週間の妊娠期間で起こり得る。本明細書で使用される「早期分娩」とは、通常は約40週である妊娠満期の3週間より前に分娩が始まる状況を指す。すなわち、早期分娩は、例えば、妊娠38週間より前のいずれかの段階で起こる。通常、早期分娩は、処置されなければ、妊娠中の女性対象における分娩の発生または分娩に関連する生理学的変化につながる。早期分娩は、膣出血または子宮膜の破裂に関連する場合もしない場合もある。早期分娩(Preterm labor)は、早産(premature labor)と呼ばれる場合もある。対象の早期分娩の回避は、妊娠期間を延長させ、したがって早産を回避し、ひいては新生児の死亡及び病的状態のリスクを低減させ得る。

0120

本明細書で使用される場合、「IC50」という用語は、参照アゴニストの有効性または生物学的標的恒常的活性を、例えば競合リガンド結合アッセイで測定した場合に50%低減させる、物質(アンタゴニスト)の濃度を指す。例示的な競合リガンド結合アッセイとしては、当該技術分野で公知のものの中でも、競合放射性リガンド結合アッセイ、競合酵素結合免疫吸着アッセイELISA)、及び蛍光偏光測定ベースのアッセイが挙げられる。

0121

2つ以上の治療剤を対象に提供または投与することに関連して本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、例えば、同時または異なる時間のいずれかでの、対象(例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象)に対する2つ以上の治療剤の送達を指す。例えば、単一の薬学的組成物またはいちどきに(例えば、異なる投与経路によって)対象に投与される別々の組成物などで両方の薬剤を対象に同時に投与することによって、1つの治療剤を別のものと組み合わせて対象に投与してもよい。別の例では、対象に1つの治療剤をまず投与し、その後、同じ投与経路または異なる投与経路のいずれかによって他方の治療剤を投与することにより、1つの治療剤を別のものと組み合わせて対象に投与してもよい。

0122

本明細書で使用される場合、「ノラシバン」という用語は、次の構造式によって表される(3Z,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1−[(2'−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピロリジン−3−オンO−メチルオキシムを指す。



ノラシバンの変異体、製剤、及び結晶形態は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,115,754号ならびに米国特許出願公開第2015/0073032号、同第2015/0164859号、及び同第2016/0002160号に記載されている。

0123

本明細書で使用される場合、「経口バイオアベイラビリティ」という用語は、哺乳動物(例えばヒト)などの対象に投与された化合物のうち、対象の体循環に達するもので、非標的器官内に隔離されることも消化管に吸収されずに排泄されることもない割合を指す。この用語は、経時的に組み込まれる血漿濃度を指し、通常、経口投与された用量に対する百分率として表される。

0124

本明細書で使用される場合、「オキシトシン受容体アンタゴニスト」または「オキシトシンアンタゴニスト」という用語は、例えば、オキシトシンシグナル伝達カスケードにおける1つ以上の下流シグナル伝達分子の活性が阻害されるように、オキシトシンとオキシトシン受容体との相互作用を阻害することのできる化合物を指す。本明細書に記載の組成物及び方法と共に使用されるオキシトシンアンタゴニストとしては、とりわけ、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、ならびに本明細書に記載のものを含むそれらの変異体、製剤、結晶形態、及び誘導体といった、オキシトシン受容体に結合しそれを阻害する化合物が挙げられる。

0125

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題となる合併症を伴わずに哺乳動物(例えばヒト)などの対象の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指す。

0126

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、哺乳動物、例えばヒトなどの対象に影響を及ぼしている特定の疾患または状態、例えば、とりわけ本明細書に記載の早期分娩または月経困難症などを防止、処置、または制御するために、この哺乳動物に投与される治療化合物を含有する混合物を意味する。

0127

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、官能基に結合したとき、その官能基を1つ以上の化学反応に対して不活性にする化学部分を指す。そのような反応は、化合物の1つ以上の置換基を修飾することがあり、保護基の非存在下では、目的の部分(例えば、アミノ、ヒドロキシルカルボキシル、またはカルボキサミド部分)の望ましくない化学修飾(例えば、求電子付加加溶媒分解酸化還元、または官能基相互変換)をもたらし得る。保護基は、適切なとき、元の官能性を再生するために化学反応させてもよい。保護基の同一性は、例えば、分子の他の合成ステップまたは修飾ステップの間に保護基が除去されないように、かつ、場合により、保護基の除去をもたらすために使用される反応条件が、その分子の他の置換基に位置する異なる保護基の除去をもたらさないように、分子の残部と適合性であるように選択され得る。例示的な保護基としては、例えば、α−アミノエステルのアミノ基などのアミノ置換基と共有結合することのできるものが挙げられる。その後の保護基の除去は、本明細書において化学部分の「脱保護」と呼ばれ、当該技術分野で公知の試薬及び条件を使用して達成することができる。保護基の例としては、限定されないが、とりわけベンジル、アセチルオキシアセチル、カルボキシベンジル、9−フルオレニルオキシカルボニル、2−クロロ−1−インダニルメトキシ−カルボニル、ベンズ[f]インデン−3−メトキシカルボニル、2−(tert−ブチルスルホニル)−2−プロペニルオキシカルボニル、ベンゾチオフェンスルホン−2−メチルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシカルボニル、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、1−メチルシクロブチルオキシカルボニル、2−(p−ビフェニリル)プロピル−2−オキシカルボニル、2−(p−フェニルアゾフェニル)プロピル−2−オキシカルボニル、2−2−ジメチル−3,5−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、2−フェニルプロピル−2−オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニル、ジチアスクシノイル、フタロイル、ピペリジノオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,3,6−トリメチル−4メトキシベンゼンスルホニル、tert−ブトキシメチル、ペンタメチルクロマンスルホニル、アダマントリ(adamantly)、β−トリメチルシリルエチル、β−トリメチリリルエチルオキシカルボニル(β−trimethylilylethyloxycarbonyl)、tert−ブチル、tert−ブチルベンジルシクロペンチルトリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、及びトリフルオロアセチルが挙げられる。保護基は、特定の化学置換基に好適であり得る。例えば、ヒドロキシル保護基の例としては、限定されないが、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジルアリル、トリチル、ジメチルシリルエーテルなどのジアルキルシリルエーテル、ならびにトリメチルシリルエーテルトリエチルシリルエーテル、及びt−ブチルジメチルシリルエーテルなどのトリアルキルシリルエーテル;ベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ、ジ、及びトリハロアセチル、例えばクロロアセチルジクロロアセチルトリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのエステル;ならびにメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、アリル、ベンジル、及びp−ニトロフェニルなどのカーボネートが挙げられる。保護基のさらなる例は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d Ed.,1991,John Wiley & Sons、ならびにMcOmie,Protective Groups in Organic Chemistry,1975,Plenum Pressに見出すことができる。保護基の他の例は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第3,835,175号、同第4,508,657号、同第3,839,396号、同第4,581,167号、同第4,460,501号、及び同第4,108,846号に記載されている。

0128

治療的処置に関連して本明細書で使用される場合、「提供する」及び「提供すること」という用語は、例えば早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象など、処置を必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)に対する治療剤の送達を指す。治療剤は、それを必要とする対象に、例えば、対象への治療剤の直接投与によって提供されても、または対象にプロドラッグが投与されるとインビボで治療剤に変換されるプロドラッグの投与によって提供されてもよい。例示的なプロドラッグは、限定されないが、エステル、ホスフェート、及び対象に投与されると加水分解の影響を受けやすい他の化学的官能性を含む。プロドラッグとしては、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Vig et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.65:1370−1385(2013)及びHuttunen et al.,Pharmacol.Rev.63:750−771(2011)に記載のものなど、当該技術分野で公知のものが挙げられる。

0129

本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、対象から単離された検体(例えば、血液、血液成分(例えば、血清または血漿)、尿、唾液羊水脳脊髄液、組織(例えば、胎盤組織または皮膚組織)、膵液絨毛膜絨毛試料、及び細胞)を指す。

0130

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」及び「結合する」という表現は、例えば、特殊性のあるリガンドによって認識されるタンパク質及び他の生物学的分子異種集団における特定のタンパク質の存在を決定する結合反応を指す。タンパク質に特異的に結合するリガンド(例えば、タンパク質、プロテオグリカン、またはグリコサミノグリカン)は、例えば、100nM未満のKDでそのタンパク質に結合する。例えば、タンパク質に特異的に結合するリガンドは、最大100nM(例えば、1pM〜100nM)のKDでそのタンパク質に結合し得る。タンパク質またはそのドメインに対して特異的な結合を呈さないリガンドは、その特定のタンパク質またはそのドメインに対して100nM超(例えば、200nM、300nM、400nM、500nM、600nm、700nM、800nM、900nM、1μM、100μM、500μM、または1mM超)のKDを呈する。特定のタンパク質に対するリガンドの親和性を決定するためには、様々なアッセイ形式を使用することができる。例えば、固相ELISAアッセイは、標的タンパク質に特異的に結合するリガンドを特定するために日常的に使用されている。特定のタンパク質の結合を判定するために使用され得るアッセイ形式及び条件の説明に関しては、例えば、Harlow & Lane,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,New York(1988)及びHarlow & Lane,Using Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,New York(1999)を参照されたい。

0131

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は互換的であり、本明細書に記載される特定の疾患もしくは状態(例えば早期分娩または月経困難症)の処置を受ける生物、または本明細書に記載される方法によって疾患もしくは状態を有すると診断される生物を指す。対象及び患者の例としては、疾患または状態、例えば、妊娠初期(例えば、24〜34週)における早期分娩に関する処置を受けている、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。

0132

本明細書に記載される化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物は、図に「実質的に示されているような」グラフデータを特徴とするものとして参照される場合がある。そのようなデータとしては、限定されないが、とりわけ粉末X線ディフラクトグラム、NMRスペクトル、示差走査熱量測定曲線、及び熱重量分析曲線を挙げることができる。当該技術分野では公知であるように、そのようなグラフデータは、化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物をさらに定義するための追加の技術的情報を提供し得る。当業者には理解されているように、そのようなデータのグラフ表現は、機器応答の変動ならびに試料濃度及び純度の変動などの要因のために、例えばピーク相対強度及びピーク位置のわずかな変動の影響を受ける場合がある。とはいえ、当業者であれば、本明細書の図面におけるグラフデータを、化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物に関して生成されたグラフデータと比較し、2組のグラフデータが同じ物質を特徴付けているか2つの異なる物質を特徴付けているかを確認することは、容易に行えよう。したがって、例えば、本明細書において図に「実質的に示されているような」グラフデータを特徴とするものとして参照される(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート塩酸塩の結晶形態は、このグラフデータを特徴とし、わずかな変動のうちの1つ以上、例えば、上述または当業者に公知の1つ以上の変動を場合により有する、(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート塩酸塩のあらゆる結晶形態を含むものと理解される。

0133

本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、望ましくない生理学的変化または障害、例えば、妊娠初期(例えば、24〜34週)における早期分娩の進行を防止または減速和らげる)ことを目的とする治療的処置を指す。有益または所望の臨床結果としては、膣出血または膜破裂などの症状の緩和、及び分娩の遅延または減速が挙げられるが、これらに限定されない。処置を必要とするものとしては、例えば、早期分娩を既に経験している妊娠中の女性対象、ならびにこの状態を発症しやすいものが挙げられる。

0134

本明細書で使用される場合、「子宮収縮抑制剤」という用語は、対象(例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象)の分娩の開始を遅延させることのできる物質を指す。子宮収縮抑制剤は、例えば、細胞質cAMPレベルを上昇させ、細胞内Ca2+の動員を阻害することにより、子宮収縮を抑制するように機能し得る。例示的な子宮収縮抑制剤は、例えば、Haas et al.Int.J.Womens Health.6:343−349(2014)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される子宮収縮抑制剤としては、限定されないが、以下の表1に列記される物質が挙げられる。

図面の簡単な説明

0135

静脈内投与後の後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物II及び化合物IIIの効果を示すグラフである。
後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物Iの用量依存性かつ可逆的な効果を示すグラフである。
経口投与後の後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物II及び化合物IIIの効果を示すグラフである。
化合物Iの遊離塩基を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成された化合物Iの物理的特徴及びNMRスペクトルを要約する表である。
化合物Iの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びNMRスペクトルに関する観察を要約する表である。
化合物Iの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びNMRスペクトルに関する観察を要約する表である。
化合物Iの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びNMRスペクトルに関する観察を要約する表である。
化合物Iの様々な塩の物理的特徴ならびにX線粉末回折(XRPD)スペクトルを要約する表である。
様々な化合物Iの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びXRPDスペクトルに関する観察を要約する表である。
様々な化合物Iの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びXRPDスペクトルに関する観察を要約する表である。
様々な化合物Iの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びXRPDスペクトルに関する観察を要約する表である。
様々な化合物Iの塩の水溶液中の溶解度を要約する表である。
示された相対湿度(RH)における様々な化合物Iの塩の結晶形態の安定性を要約する表である。
X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量(TG)分析水分吸着/脱着(MB)、及び1H核磁気共鳴(NMR)によって決定した、化合物IIIの様々な特徴を要約する表である。
X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量(TG)分析、及び1H核磁気共鳴(NMR)によって決定した、化合物Iの硫酸水素塩の様々な特徴を要約する表である。
化合物Iのメシル酸塩のXRPDスペクトルを示す。
化合物Iのメシル酸塩の1H NMRスペクトルを示す。
化合物Iの遊離塩基のXRPDスペクトルを示す。
化合物Iの遊離塩基の1H NMRスペクトルを示す。
化合物Iの遊離塩基のラマン赤外スペクトルを示す。
化合物Iのメシル酸塩の1H NMRスペクトルを示す。このメシル酸塩は、化合物Iの遊離塩基のジエチルエーテル溶液にメタンスルホン酸を添加することによって調製した。
等核デカップリング実験中に記録された化合物Iの遊離塩基の一連の1H NMRスペクトルを示す。
アセトンスラリーから生成されたもの(一番上)、塩化メチレンエチルエーテル混合物の蒸発から生成されたもの(上から2番目)、及び1:1アセトン:トルエン混合物の低速蒸発から生成されたもの(下から2番目及び一番下)の、化合物Iの塩化物塩の一連のXRPDスペクトルを示す。
アセトンスラリーから生成された化合物Iの塩化物塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線(約−0.5〜約1.3W/gの範囲)及び熱重量分析曲線(約0重量%〜約100重量%の範囲)のオーバーレイを示す。
1:1アセトン:トルエン混合物から生成された化合物Iの塩化物塩の1H NMRスペクトルを示す。
1:1アセトン:トルエン混合物から生成された化合物Iの塩化物塩の1H NMRスペクトルを示す。
1:1アセトン:トルエン混合物から生成された化合物Iの塩化物塩の1H NMRスペクトルを示す。
1:1アセトン:トルエン混合物から生成された化合物Iの塩化物塩の1H NMRスペクトルを示す。
アセトンスラリーから生成されたもの(上)、及び約50℃で1日間真空乾燥した後のもの(下)の、化合物Iの塩化物塩の一連のXRPDスペクトルを示す。
約50℃で1日間真空乾燥した後の化合物Iの塩化物塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線(約−1.0〜約0.2W/gの範囲)及び熱重量分析曲線(約30重量%〜約100重量%の範囲)のオーバーレイを示す。
アセトンスラリーから生成されたもの(上)及び約50℃で1日間真空乾燥した後のもの(下)の、化合物Iの塩化物塩の熱重量分析曲線のオーバーレイを示す。
アセトンスラリーから生成されたもの(上)及び約50℃で1日間真空乾燥した後のもの(下)の、化合物Iの塩化物塩に関して記録された示差走査熱量測定曲線のオーバーレイを示す。
化合物Iの塩化物塩に関して記録された水分吸着/脱着曲線を示す。y軸の値は、塩化物塩の重量の変化率を、塩周囲の雰囲気中の相対湿度(RH)の関数として示す。
化合物Iの塩化物塩を用いて行った水分吸着/脱着実験から得られたデータを報告する表である。
化合物Iの塩化物塩に関して記録された水分吸着/脱着曲線を示す。y軸の値は、塩化物塩の重量の変化率を、塩周囲の雰囲気中の相対湿度が変化した時間の関数として示す。
水分吸着/脱着実験を行った後(上)及び行う前(下)の化合物Iの塩化物塩のXRPDスペクトルのオーバーレイを示す。
1:1メタノール:トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iのフマル酸塩のXRPDスペクトル(上)及びフマル酸のXRPD(下)のオーバーレイを示す。
化合物Iのリン酸二水素塩(dihydrophosphate salt)のXRPDスペクトル(上)及び化合物Iの硫酸水素塩のXRPD(下)のオーバーレイを示す。
化合物Iの硫酸水素塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線(約−1.9〜約0W/gの範囲)及び熱重量分析曲線(約25重量%〜約95重量%の範囲)のオーバーレイを示す。
化合物Iの硫酸水素塩の1H NMRスペクトルを示す。
化合物Iの硫酸塩の1H NMRスペクトルを示す。
化合物Iのメシル酸塩のXRPDスペクトルを示す。
化合物Iのクエン酸塩のXRPDスペクトルを示す。
化合物Iのエジシ酸塩のXRPDスペクトルを示す。
化合物Iの硫酸水素塩のXRPDスペクトルを示す。
1:2メタノール:トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iのクエン酸塩のXRPDスペクトルを示す。
6:1酢酸エチル:ヘプタン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iの硫酸水素塩のXRPDスペクトルを示す。
酢酸エチル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iの硫酸水素塩のXRPDスペクトルを示す。
1:2メタノール:アセトニトリル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iのリン酸二水素塩のXRPDスペクトルを示す。
1:1メチルエチルケトンn−ブチルアセテート混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iのリン酸二水素塩のXRPDスペクトルを示す。
1:1メチルエチルケトン:n−ブチルアセテート混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iのリン酸二水素塩の二連XRPD実験から記録されたXRPDスペクトルを示す。
1:1アセトン:トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iの塩化物塩のXRPDスペクトルを示す。
1:1アセトン:トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iの塩化物塩の二連XRPD実験から記録されたXRPDスペクトルを示す。
ジエチルエーテル:塩化メチレン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iの塩化物塩のXRPDスペクトルを示す。
アセトンスラリーから生成された化合物Iの塩化物塩のXRPDスペクトルを示す。
真空乾燥した後の化合物Iの塩化物塩のXRPDスペクトルを示す。
1:1メタノール:トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iのフマル酸塩のXRPDスペクトルを示す。
1:1メタノール:酢酸エチル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iのフマル酸塩のXRPDスペクトルを示す。
1:1メタノール:トルエン混合物の真空乾燥によって生成された化合物Iのフマル酸塩のXRPDスペクトルを示す。
1:1:1メタノール:メチルエチルケトン:トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Iのエジシル酸塩のXRPDスペクトルを示す。
40℃及び75%の相対湿度で保管する前(下)及び後(上)の化合物Iの塩化物塩のXRPDスペクトルのオーバーレイを示す。
Caco−2透過実験で使用した緩衝液ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)緩衝液(DMSOの最終濃度2%)における化合物Iのメシル酸塩及び化合物IIの安定性を要約する表である。
Caco−2細胞単層コーティングされたトランスウェル頂端から側底区画へと通過する化合物Iのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したCaco−2細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物Iのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Iまたは化合物IIの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物IIの濃度を、化合物Iのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。
Caco−2細胞単層でコーティングされたトランスウェルの側底から頂端区画へと通過する化合物Iのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したCaco−2細胞を、トランスウェルの側底区画内で、示された濃度の化合物Iのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Iまたは化合物IIの存在を判定するために、示された試料採取時間において頂端区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物IIの濃度を、化合物Iのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。
側底区画内の化合物IIの相対濃度を、頂端区画内の化合物Iのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
頂端区画内の化合物IIの相対濃度を、側底区画内の化合物Iのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。化合物Iは、頂端区画における60または120分間のインキュベーションの後に、側底区画内で検出されなかった。さらに、化合物Iは、側底区画における60または120分間のインキュベーションの後に、頂端区画内で検出されなかった。むしろ、各事例において化合物IIが検出された。
120分間のインキュベーション後の頂端区画における化合物Iの回収率を示す表である。初期化合物は、脱エステル化した変異体である化合物IIの形態で主に回収された。
Caco−2細胞単層でコーティングされたトランスウェルの頂端から側底区画へと通過する化合物IIの能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したCaco−2細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物IIと共にインキュベートし、化合物IIの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物IIの濃度を、化合物IIの示された初期濃度に対する百分率として報告する。
Caco−2細胞単層でコーティングされたトランスウェルの側底から頂端区画へと通過する化合物IIの能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したCaco−2細胞を、トランスウェルの側底区画内で、示された濃度の化合物IIと共にインキュベートし、化合物IIの存在を判定するために、示された試料採取時間において頂端区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物IIの濃度を、化合物IIの示された初期濃度に対する百分率として報告する。
側底区画における60及び120分間のインキュベーションの後の頂端区画における化合物IIの回収率、ならびにCaco−2細胞単層を通る化合物IIの透過率を示す表である。
側底区画内の化合物IIの相対濃度を、頂端区画内の化合物IIの初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
頂端区画内の化合物IIの相対濃度を、側底区画内の化合物IIの初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
Caco−2細胞単層でコーティングされたトランスウェルの頂端から側底区画へと通過する化合物Iのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したCaco−2細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物Iのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Iまたは化合物IIの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物IIの濃度を、化合物Iのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。化合物Iは、頂端区画における60または120分間のインキュベーションの後に、側底区画内で検出されなかった。
側底区画内の化合物IIの相対濃度を、頂端区画内の化合物Iのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
120分間のインキュベーション後の頂端区画における化合物Iの回収率を示す表である。初期化合物は、脱エステル化した化合物の変異体である化合物IIの形態で主に回収された。
本明細書に記載のCaco−2細胞透過実験における化合物I及び化合物IIの濃度の分析のために使用されたクロマトグラフィ及び質量分析パラメータを要約する表である。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはリポ多糖LPS)で処置したCD−1マウス子孫生存率を例示するグラフである。これらの値は平均±平均値標準誤差を表す。アステリスクはp<0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するマンホイットニー検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはLPSで処置したCD−1マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量を例示するグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはLPSで処置したCD−1マウスにおける誘導から第1子の出産までの時間を例示するグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはLPSで処置したCD−1マウス間での誘導から出産完了までの時間を例示するグラフである。Y軸に沿った値は、分娩を完了したCD−1マウスの割合を表す。各図において、アステリスクはp<0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定またはログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはLPSで処置したCD−1マウス間での誘導から出産完了までの時間を例示するグラフである。Y軸に沿った値は、分娩を完了したCD−1マウスの割合を表す。各図において、アステリスクはp<0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定またはログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはリポ多糖(LPS)で処置したCD−1マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)及びニフェジピン(5mg/kg、経口投与)の効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。アステリスクはp<0.05のp値を表し、「ns」はp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応するビヒクル群に対するマン・ホイットニー検定または独立t検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはLPSで処置したCD−1マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)及びニフェジピン(5mg/kg、経口投与)の効果を示すグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはLPSで処置したCD−1マウスの子孫の生存率に対する、化合物III(10mg/kg、30mg/kg、及び100mg/kg、経口投与)の効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ns」はp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応するビヒクル群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486またはLPSで処置したCD−1マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、化合物III(10mg/kg、30mg/kg、及び100mg/kg、経口投与)の効果を示すグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486で処置したCD−1マウスの子孫の生存率に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表し、「NS」は対応するビヒクル群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486で処置したCD−1マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486で処置したCD−1マウスにおける誘導から第1子の出産までの時間に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。3つのアステリスクは対応する群に対してp<0.001のp値を表し、2つのアステリスクは対応する群に対してp<0.01のp値を表す。ニフェジピン、化合物III、及び併用アームは、ビヒクル単独で処置した群に対して、それぞれp=0.0576、p=0.0601、及びp<0.001(「$$$」の記号で示される)のp値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立t検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486で処置したCD−1マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。Y軸に沿った値は、分娩を完了したCD−1マウスの割合を表す。
図65Bに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。3つのアステリスクは対応する群に対してp<0.001のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図65Bに示される化合物III及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。3つのアステリスクは対応する群に対してp<0.001のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図65Bに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。2つのアステリスクは対応する群に対してp<0.01のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486で処置したCD−1マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表し、「NS」は対応するビヒクル群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486で処置したCD−1マウスにおける誘導から第1子の出産までの時間に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表し、「NS」は対応するビヒクル群に対してp>0.05のp値を表す。アトシバン、化合物III、及び併用アームは、ビヒクル群に対して、それぞれp>0.05、p=0.0601、及びp>0.05のp値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対する独立t検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてRU486で処置したCD−1マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。Y軸に沿った値は、分娩を完了したCD−1マウスの割合を表す。
図67Bに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図67Bに示される化合物III及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。併用アームは、化合物IIIアームに対してp=0.0832のp値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図67Bに示されるアトシバン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウスの子孫の生存率に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(10mg/kg、30mg/kg、及び100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表し、「NS」は対応するビヒクル群に対してp>0.05のp値を表す。ニフェジピンアームは、ビヒクル単独で処置した群に対してp=0.0859のp値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立t検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(10mg/kg、30mg/kg、及び100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウスにおける誘導から第1子の出産までの時間に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(10mg/kg、30mg/kg、及び100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。2つのアステリスクは、対応する群に対するマン・ホイットニー検定によって評価した場合に、対応する群に対してp<0.01のp値を表し、「ns」は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定によって評価した場合に、対応する群に対してp>0.05のp値を表し、「NS」は、対応する群に対する独立t検定によって評価した場合に、対応するビヒクル群に対してp>0.05のp値を表し、「検定せず」は、示される対に対して統計検定を実施しなかったことを表す。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(10mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(30mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン(5mg/kg、経口投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
図69Bに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図69Bに示される化合物III及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。2つのアステリスクは対応する群に対してp<0.01のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図69Bに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図69Cに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図69Cに示される化合物III及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図69Cに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図69Dに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図69Dに示される化合物III及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図69Dに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表し、「NS」は対応するビヒクル群に対してp>0.05のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立t検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウスにおける誘導から第1子の出産までの時間に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ns」は対応する群に対してp>0.05のp値を表し、「NS」は対応するビヒクル群に対してp>0.05のp値を表し、「$」は対応するビヒクル群に対してp<0.05のp値を表す。併用アームは、アトシバン単独で処置したアームに対してp=0.0909のp値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立t検定を使用して実施した。
出産を誘導するために17日の妊娠期間においてLPSで処置したCD−1マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、アトシバン(300mg/kg、皮下投与)、化合物III(100mg/kg、経口投与)、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
図71Bに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。2つのアステリスクは対応する群に対してp<0.01のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図71Bに示される化合物III及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。併用アームは、化合物IIIアームに対してp=0.0964のp値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図71Bに示されるアトシバン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。アステリスクは対応する群に対してp<0.05のp値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮頻度に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮頻度に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。「#」の記号はDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮の収縮1回当たりになされた仕事量(曲線下面積、すなわち「AUC」)に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、収縮1回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮1回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮1回当たりになされた仕事量に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮1回当たりになされた仕事量に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮1回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮1回当たりになされた仕事量を表す。「#」の記号はDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。「#」の記号はDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮持続時間に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量(全収縮の曲線下面積の和)に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。「#」の記号はDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、オキシトシン(OT)誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮頻度に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。アステリスクはDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の収縮1回当たりになされた仕事量(曲線下面積、すなわち「AUC」)に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、収縮1回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮1回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮1回当たりになされた仕事量に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮1回当たりになされた仕事量に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮1回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮1回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。アステリスクはDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮持続時間に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量(全収縮の曲線下面積の和)に対する、様々な濃度の化合物II(6nM、60nM、600nM、及び6000nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照または化合物IIを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照または化合物IIの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「化合物II」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物IIの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバン(「Ato」)を示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮頻度に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。アステリスクはDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮の収縮1回当たりになされた仕事量(曲線下面積、すなわち「AUC」)に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、収縮1回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮1回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮1回当たりになされた仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮1回当たりになされた仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮1回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮1回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮ピーク振幅に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮持続時間に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGF2α誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量(全収縮の曲線下面積の和)に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGF2α(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGF2αの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGF2α 1nM」、「PGF2α 10nM」、及び「PGF2α 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGE2誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバン(「Ato」)を示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGE2(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGE2の存在下で収縮頻度に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGE2 1nM」、「PGE2 10nM」、及び「PGE2 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。3つのアステリスクはDMSO対照に対してp<0.001のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGE2誘導性平滑筋収縮の収縮1回当たりになされた仕事量(曲線下面積、すなわち「AUC」)に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、収縮1回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮1回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮1回当たりになされた仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGE2(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGE2の存在下で収縮1回当たりになされた仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGE2 1nM」、「PGE2 10nM」、及び「PGE2 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮1回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮1回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGE2誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGE2(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGE2の存在下で収縮ピーク振幅に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGE2 1nM」、「PGE2 10nM」、及び「PGE2 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。アステリスクはDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGE2誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGE2(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGE2の存在下で収縮持続時間に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGE2 1nM」、「PGE2 10nM」、及び「PGE2 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、PGE2誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量(全収縮の曲線下面積の和)に対する、様々な濃度のアトシバン(6nM、60nM、及び600nM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Ato」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のPGE2(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、PGE2の存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「PGE2 1nM」、「PGE2 10nM」、及び「PGE2 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。3つのアステリスクはDMSO対照に対してp<0.001のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物II(60nM及び600nM)、アトシバン(6nM)、及び化合物IIとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照、化合物II、及び/またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮頻度に対する化合物II及び/またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の収縮1回当たりになされた仕事量(曲線下面積、すなわち「AUC」)に対する、様々な濃度の化合物II(60nM及び600nM)、アトシバン(6nM)、及び化合物IIとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、収縮1回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮1回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮1回当たりになされた仕事量に対する対照、化合物II、及び/またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮1回当たりになされた仕事量に対する化合物II及び/またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮1回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮1回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物II(60nM及び600nM)、アトシバン(6nM)、及び化合物IIとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照、化合物II、及び/またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物II及び/またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物II(60nM及び600nM)、アトシバン(6nM)、及び化合物IIとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照、化合物II、及び/またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮持続時間に対する化合物II及び/またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量(全収縮の曲線下面積の和)に対する、様々な濃度の化合物II(60nM及び600nM)、アトシバン(6nM)、及び化合物IIとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照、化合物II、及び/またはアトシバンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物II及び/またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。3つのアステリスクはDMSO対照に対してp<0.001のp値を表す。2つの「#」記号は、6nMの濃度のアトシバンを用いた処置に対してp<0.01のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=2の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のニフェジピン(1nM、6nM、60nM、600nM、及び10μM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Nif」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮頻度に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=2の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の収縮1回当たりになされた仕事量(曲線下面積、すなわち「AUC」)に対する、様々な濃度のニフェジピン(1nM、6nM、60nM、600nM、及び10μM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、収縮1回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮1回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮1回当たりになされた仕事量に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Nif」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮1回当たりになされた仕事量に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮1回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮1回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=2の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のニフェジピン(1nM、6nM、60nM、600nM、及び10μM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Nif」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮ピーク振幅に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=2の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のニフェジピン(1nM、6nM、60nM、600nM、及び10μM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Nif」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮持続時間に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=2の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量(全収縮の曲線下面積の和)に対する、様々な濃度のニフェジピン(1nM、6nM、60nM、600nM、及び10μM)の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「Nif」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=5の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物II(60nM及び600nM)、ニフェジピン(6nM)、及び化合物IIとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照、化合物II、及び/またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮頻度に対する化合物II及び/またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=5の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の収縮1回当たりになされた仕事量(曲線下面積、すなわち「AUC」)に対する、様々な濃度の化合物II(60nM及び600nM)、ニフェジピン(6nM)、及び化合物IIとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、収縮1回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮1回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮1回当たりになされた仕事量に対する対照、化合物II、及び/またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮1回当たりになされた仕事量に対する化合物II及び/またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮1回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮1回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=5の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物II(60nM及び600nM)、ニフェジピン(6nM)、及び化合物IIとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照、化合物II、及び/またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物II及び/またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=5の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、化合物II(60nM及び600nM)、ニフェジピン(6nM)、及び化合物IIとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照、化合物II、及び/またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮持続時間に対する化合物II及び/またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=5の満期分娩前子宮筋層生検における、OT誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量(全収縮の曲線下面積の和)に対する、化合物II(60nM及び600nM)、ニフェジピン(6nM)、及び化合物IIとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、ADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも20分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、x軸上に「Spon」として表されている。次いで、DMSO対照、化合物II、及び/またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照、化合物II、及び/またはニフェジピンの効果を、続く10分間にわたって測定した。この時点は、x軸上に「ANT」として表されている。その後、逐次的な10分間の間隔をおいて、漸増濃度のOT(1nM、10nM、及び100nM)で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、OTの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物II及び/またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「OT 1nM」、「OT 10nM」、及び「OT 100nM」としてx軸上に表されている。y軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはDMSO対照に対してp<0.05のp値を表す。2つのアステリスクはDMSO対照に対してp<0.01のp値を表す。3つのアステリスクはDMSO対照に対してp<0.001のp値を表す。3つの「+」記号は、60nMの濃度の化合物IIを用いた処置に対してp<0.001のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、リン酸化p65(p−p65)、リン酸化p38(p−p38)、及びリン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ(p−ERK)の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか(「NS」)、オキシトシンで刺激したか(「OT」)、1μMの濃度のノラシバンで処置したか、または1μMの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、p−p65、p−p38、及びp−ERKの発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び/または様々な濃度の化合物IIの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、1μMの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか(「NS」)、オキシトシンで刺激したか(「OT」)、3μMの濃度の化合物IIで処置したか、または化合物IIの濃度を変えながらオキシトシンと化合物IIとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、炎症促進性遺伝子シクロオキシゲナーゼ2(COX−2)及びリン酸化カルシウム依存性ホスホリパーゼA2(p−cPLA2)の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか(「NS」)、オキシトシンで刺激したか(「OT」)、1μMの濃度のノラシバンで処置したか、または1μMの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=6の満期分娩前子宮筋層生検における、炎症促進性遺伝子COX−2及びp−cPLA2の発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び/または様々な濃度の化合物IIの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、1μMの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか(「NS」)、オキシトシンで刺激したか(「OT」)、3μMの濃度の化合物IIで処置したか、または化合物IIの濃度を変えながらオキシトシンと化合物IIとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
図79A及び79Bに示されるp−p65の発現を定量化したグラフである。
図79A及び79Bに示されるp−p38の発現を定量化したグラフである。
図79A及び79Bに示されるp−ERKの発現を定量化したグラフである。
図79C及び79Dに示されるCOX−2の発現を定量化したグラフである。アステリスクは無刺激(「NS」)試料に対してp<0.05のp値を表す。2つのアステリスクは無刺激試料に対してp<0.01のp値を表す。3つのアステリスクは無刺激試料に対してp<0.001のp値を表す。3つの「#」記号はオキシトシン(OT)処置試料に対してp<0.001のp値を表す。
図79C及び79Dに示されるp−cPLA2の発現を定量化したグラフである。アステリスクは無刺激(「NS」)試料に対してp<0.05のp値を表す。3つのアステリスクは無刺激試料に対してp<0.001のp値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前羊膜生検における、p−p65、p−p38、及びp−ERKの発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか(「NS」)、オキシトシンで刺激したか(「OT」)、1μMの濃度のノラシバンで処置したか、または1μMの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前羊膜生検における、p−p65、p−p38、及びp−ERKの発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び/または様々な濃度の化合物IIの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、1μMの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか(「NS」)、オキシトシンで刺激したか(「OT」)、3μMの濃度の化合物IIで処置したか、または化合物IIの濃度を変えながらオキシトシンと化合物IIとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前羊膜生検における、炎症促進性遺伝子COX−2及びp−cPLA2の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか(「NS」)、オキシトシンで刺激したか(「OT」)、1μMの濃度のノラシバンで処置したか、または1μMの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、N=3の満期分娩前羊膜生検における、炎症促進性遺伝子COX−2及びp−cPLA2の発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び/または様々な濃度の化合物IIの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、1μMの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか(「NS」)、オキシトシンで刺激したか(「OT」)、3μMの濃度の化合物IIで処置したか、または化合物IIの濃度を変えながらオキシトシンと化合物IIとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。

0136

本発明は、(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネートなどのチアゾリジンカルボキサミドのα−アミノエステル、ならびにその塩形態及び結晶多形を提供する。これらの化合物は、プロスタグランジンF2α(PGF2α)受容体などのプロスタグランジンF受容体(FP−R)ファミリーのタンパク質の活性を阻害することができる。本明細書に記載される化合物、塩、及び結晶多形は、インビトロ及びインビボでのプロスタグランジンF受容体の活性を阻害するために使用することができ、早期分娩の処置のための効果的な治療組成物となる。本明細書に記載される化合物、塩、及び結晶多形は、妊娠初期、例えば、38週前(例えば、約20〜約37週、例えば約20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、または37週、好ましくは約24〜約34週の妊娠期間、例えば約24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、または34週の妊娠期間)で分娩を体験しているまたは体験するリスクのある対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)に投与され得る。本発明は、(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネートを合成する方法、ならびにその塩形態及び結晶多形を調製するためのプロセスをさらに提供する。本発明は、早期分娩を経験している対象または早期分娩を体験するリスクのある対象など、処置を必要とする対象に、本発明のアルファ−アミノエステルを、本明細書に記載される1つ以上の追加の治療剤と場合により組み合わせて投与することによる、対象の早期分娩を処置する方法をさらに包含する。

0137

上記に加え、本発明は、3−([1,1'−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドに関する組成物及び方法を包含する。本明細書に記載されるように、本化合物は、本明細書に記載される1つ以上の追加の治療剤と場合により組み合わせて、妊娠初期、例えば、38週前(例えば、約20〜約37週、例えば約20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、または37週、好ましくは約24〜約34週の妊娠期間、例えば約24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、または34週の妊娠期間)で分娩を体験しているまたは体験するリスクのある対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)に提供されてもよい。

0138

(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート(化合物I)
本発明は、化合物I(以下の式Iによって表される(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート)及びその塩が、3−([1,1'−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(以下の式IIによって表される)にインビボで変換されるという発見に基づく。これまでにUS8,415,480に記載されている化合物IIは、競合放射性リガンド結合アッセイによって決定した場合にヒトFP−Rに対して6nMの阻害定数(Ki)を呈することから、この化合物は、プロスタグランジンF受容体のアンタゴニストである(Ki値の決定に有用な競合放射性リガンド結合アッセイの実験詳細は、例えば、US8,415,480、実施例51に記載されている)。対象への投与後、化合物Iは、消化管内に存在するものなどの内因性エステラーゼの活性のために、インビボで脱エステル化して化合物IIを形成することが見出されている。

0139

化合物Iは1nMのKiでヒトFP−Rを阻害することから、化合物IはプロスタグランジンF受容体の阻害剤であることが発見された。化合物Iは、化合物IIと比べて、水、ならびに給餌状態小腸内容物を刺激する媒体(FeSSIF)及び絶食状態の小腸内容物を刺激する媒体(FaSSIF)における溶解度を含む、いくつかの物理化学的特徴の改善を呈する。これらのデータは、以下の表2に要約されている。

0140

向上した水溶性を呈することに加えて、化合物I及びその塩は、驚異的かつ有益な吸収機序を特色とする。以下の実施例に記載されるように、化合物Iは、小腸内で周囲のエステラーゼによって脱エステル化され、その後、小腸上皮受動的に透過する。驚くべきことに、化合物I及びその塩は、ペプチド性栄養素の吸収を媒介するタンパク質結合共輸送体であるPept1輸送体タンパク質基質ではない。この発見は、予想外薬理学的に有益な特性である。Pept1は、例えば、開示内容が参照により本明細書に組み込まれるVig et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.65:1370−1385(2013)に記載されているように、様々なバリネートエステルの吸収を媒介することで知られている。Pept1は、このタンパク質により腸上皮を通して輸送される化合物の構造的多様性によって証明されるように、広い基質特異性を呈する。バリネートエステル官能基の存在にもかかわらず、化合物I及びその塩は、小腸上皮を通した吸収のためにこの輸送体に依存しない。したがって化合物I及びその塩(例えば、化合物III)は、このタンパク質への結合及びそれによる輸送のために、ペプチド性栄養素などのPept1の天然の基質と競合しないため、これは有利な特性である。むしろ、化合物I及びその塩は、エネルギー及び局所プロトン勾配に依存する様式で容易に吸収される形態へとインビボで変換される。この予想外の特性は、化合物I及びその塩の高い水溶性と相まって、本発明の化合物が水性環境で容易に溶解し、次いで輸送体依存性の吸収が可能な形態へと変換される、有益な薬物動態プロファイル集合的にもたらす。

0141

(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート塩酸塩(化合物III)
化合物Iの塩化物塩(以下に式IIIとして表記される(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート塩酸塩)は、以下の実施例に記載されるように、いくつかの明確に異なる実験手順を使用して容易に結晶化されることが発見された。化合物IIIは、異なる周囲条件下で様々な媒体から結晶化すると、単一の再現可能な結晶形態をとる。さらに、化合物IIIのこの結晶形態は、周囲条件下かつ上昇した相対湿度の存在下で長期の安定性を呈する。以下に提示される実施例にさらに詳細に記載されるように、化合物IIIは低い吸湿性を呈し、したがって、局所的雰囲気から水分を吸収する性質を示さない。したがって化合物IIIは、加水分解などの化学的変化に対する抵抗性、ならびに不純物の組み込みに対する抵抗性を呈する。例えば、結晶形態の化合物IIIには、大気水に関連する不純物が容易に組み込まれない。化合物IIIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。化合物IIIはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与される。

0142

化合物I、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物IIIは、単独で投与されても、または追加の治療剤などの1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。例示的な追加の治療剤としては、例えば、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及び(3Z、5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1−[(2'−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピロリジン−3−オンO−メチルオキシムであるノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体を含む、本明細書に記載されるオキシトシン受容体アンタゴニストなどの追加の子宮収縮抑制剤が挙げられる。オキシトシンシグナル伝達を抑制することにより、オキシトシン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載のプロスタグランジンF2α受容体アンタゴニスト協同して、例えば、早期分娩を体験しているまたは体験するリスクのある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者の子宮収縮を減速または停止させ得る。例示的な追加の子宮収縮抑制剤としては、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックが挙げられ、これらは、cAMPの上方制御によってミオシン軽鎖キナーゼ不活性化し、かつ/または子宮筋層のCa2+貯蔵枯渇させるように機能し、それによって子宮収縮を抑制し得る。さらにまたは代替的に、ジヒドロピリジン(例えば、ニフェジピン及びニカルジピン)などのカルシウムチャネル阻害剤が、例えば、子宮筋層の[Ca2+]を調節し、子宮筋層収縮につながるミオシンフィラメントのCa2+媒介性活性化を抑制するために、本発明の化合物と併せて投与されてもよい。さらにまたは代替的に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩が、例えば、形質膜過分極させ、かつ/またはミオシン軽鎖への結合のためにCa2+と競合するために、本発明の化合物と併せて投与されてもよい。さらにまたは代替的に、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーが、例えば、子宮筋層の環状グアノシン一リン酸レベルを増補し、それによってミオシン軽鎖フィラメントを不活性化させるために、本明細書に記載の化合物と併せて投与されてもよい。

0143

本発明の化合物、例えば化合物I、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物IIIは、さらにまたは代替的に、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)対象の子宮収縮を抑制するために、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンと併せて投与されてもよい。

0144

さらにまたは代替的に、本発明の化合物は、例えば、胎児の肺の成熟を促進して、乳児性障害の中でもとりわけ呼吸促迫症候群の発生を防止するために、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のコルチコステロイドと併せて投与されてもよい。

0145

さらに、化合物IIIは、以下に記載されるように製剤化された薬学的組成物などの薬学的組成物へと製剤化され得る。

0146

処置の方法
化合物Iならびにその塩は、プロスタグランジンF受容体の堅実な阻害剤であり、子宮収縮を弱化させるために、プロスタグランジンF2αなどのプロスタグランジンFファミリーメンバーと対応するプロスタグランジンF受容体との相互作用をインビボでアンタゴナイズするために使用され得る。化合物I及びその塩は、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与され得る。内因性プロスタグランジンF2αは、オキシトシンによって開始されるシグナル伝達カスケードに応答して、子宮上皮細胞で合成され、子宮上皮細胞によって放出される。子宮筋細胞の細胞外表面上のPGF2α−RにPGF2αが結合すると、ホスホリパーゼCが、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート(PIP2)を切断して、ジアシルグリセロール(DAG)及びイノシトール−1,4,5−トリスホスフェート(IP3)をもたらす。IP3は次いで、細胞内カルシウム(Ca2+)筋小胞体の放出を増強する。カルシウムストアの急な増加は、最終的に、子宮筋の収縮と、胎児の発達支えるプロゲステロン分泌構造である黄体内皮細胞壊死とをもたらす。PGF2α分泌の調節不全により引き起こされる子宮収縮の異常開始及び黄体の分解は、早期分娩につながり得る。化合物I及びその塩、例えば化合物IIIは、PGF2αRとのPGF2αの会合を阻害することにより、ホスホリパーゼCにより媒介されるIP3の形成、及びその後の細胞内カルシウムストアの動員を弱化させ得る。したがって、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。例えば、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、帝王切開前の分娩を防止するために対象に投与されてもよい。さらに、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、月経困難症の予防及び/または処置のために対象に投与されてもよい。化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。

0147

さらに、本発明の化合物は、患者(例えば、ヒト患者)の子宮内膜症を処置するために使用することができる。プロスタグランジンF2α受容体の過剰発現は、異常な子宮内膜の増殖と相関している。プロスタグランジンF2α受容体活性のアンタゴニストとして、本発明の化合物(例えば、化合物(I)またはその塩、例えば化合物(III))は、子宮内膜症を患う患者に、この適応症を処置するために投与され得る。本発明の化合物はまた、月経中及び/または月経とは無関係の、月経困難症、性交疼痛症慢性骨盤痛排尿障害、及び排便障害を含む疼痛症状といった、子宮内膜症の1つ以上の症状を軽減するために、患者に投与されてもよい。本発明の化合物を患者に投与することによる子宮内膜症の処置の成功は、例えば、子宮内膜組織増殖の低減ならびに/または月経中及び/もしくは月経とは無関係の疼痛症状の低減によって示され得る。

0148

上記に加え、本発明は、本明細書に記載される状態の処置を必要とする対象に化合物IIを提供することによる治療的処置の方法を提供する。例えば、化合物IIは、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に提供され得る。化合物IIはPGF2α受容体有能なアンタゴニストであり、したがって、この受容体のPGF2αとの会合を阻害することができる。したがって、化合物IIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に提供されてもよい。例えば、化合物IIは、帝王切開前の分娩を防止するために対象に提供されてもよい。さらに、化合物IIは、月経困難症の予防及び/または処置のために対象に提供されてもよい。化合物IIはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に提供されてもよい。

0149

さらに、化合物IIは、患者(例えば、ヒト患者)の子宮内膜症を処置するために対象に提供されてもよい。PGF2α受容体アンタゴニストとして、化合物IIは、子宮内膜症を患う患者に、この適応症を処置するために提供され得る。化合物IIは、月経中及び/または月経とは無関係の、月経困難症、性交疼痛症、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を含む疼痛症状といった、子宮内膜症の1つ以上の症状を軽減するために、患者に提供されてもよい。化合物IIを対象に提供することによる子宮内膜症の処置の成功は、例えば、子宮内膜組織増殖の低減ならびに/または月経中及び/もしくは月経とは無関係の疼痛症状の低減によって示され得る。

0150

併用療法
分娩の開始に関与するプロセスは未だ完全には定義されていないが、満期及び早期両方の出産における炎症の重要性裏付け証拠が増加している。分娩の開始中、プロスタグランジン、サイトカイン、及びマンガンスーパーオキシドジスムターゼを含むいくつかの炎症促進性因子全身で増加する。加えて、炎症は、感染誘発性の早期分娩に強く関連付けられている。

0151

オキシトシンは、子宮の子宮筋層の収縮を直接誘導することと、収縮性プロスタグランジンの合成及び子宮の子宮内膜/脱落膜からのその放出を増進させることの、2つの明確に異なる作用を及ぼすことにより、分娩を開始させると考えられている。オキシトシンシグナル伝達を阻害することにより、子宮に対するオキシトシンの直接的(収縮性)作用及び間接的(プロスタグランジン合成向上)作用が達成され得る。さらに、ヒトの脱落膜をオキシトシンで処置すると、プロスタグランジンF2α産生が刺激される。これは、子宮組織内のオキシトシンシグナル伝達には、オキシトシンが子宮収縮の刺激において子宮筋層と直接的に相互作用するだけでなく、他の組織内のプロスタグランジンの形成を介して間接的に相互作用することもできるという、称賛的な役割が存在することを示唆している。

0152

収縮性プロスタグランジンF受容体の活性を分娩の開始及びその進行と相関させる、最新の証拠が存在する。また、最新の報告により、オキシトシンがシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)の増強によってヒト子宮筋層細胞におけるプロスタグランジンの産生を誘導することが示されている。そのような機序は、分娩を促進する子宮組織におけるプロスタグランジンの持続放出を説明し得る。したがって、化合物Iまたはその塩(例えば、化合物III)などのプロスタグランジンF2α受容体アンタゴニストと、オキシトシン受容体アンタゴニストとを含む併用療法は、早期分娩の処置及び/または防止に有用であり得る。さらに、オキシトシン受容体アンタゴニストとプロスタグランジンF2α受容体アンタゴニストとの組み合わせは、早期分娩の処置において現在のレジメンよりも有効であり得る。患者に投与されるオキシトシン受容体アンタゴニストの用量(複数可)は、プロスタグランジンF受容体アンタゴニストと組み合わせて投与されるとき、オキシトシン受容体アンタゴニスト単独を受ける患者に投与され得る用量と比べて低くてよいため、早期分娩の根底にある収縮性及び炎症性両方のプロセスの防止において、相乗効果が観察され得、かつ本明細書に記載される。

0153

化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、オキシトシン受容体アンタゴニストなどの1つ以上の追加の薬剤と共に投与されてもよい。例えば、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、オキシトシン受容体アンタゴニストと同時に投与されても、それと混和されても、またはそれとは別々に投与されてもよい。本発明の組成物及び方法と併せて使用される例示的なオキシトシン受容体アンタゴニストとしては、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、または誘導体が挙げられる。例えば、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、ノラシバン、またはその変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体の前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。

0154

さらにまたは代替的に、本発明の化合物(例えば、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物III)は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、ベータミメティックと併せて投与されてもよい。テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックは、β−2アドレナリン作動性受容体の増強により細胞内Ca2+レベル(例えば、細胞内子筋層Ca2+レベル)を枯渇させ、それによってcAMPを上方制御し、さもなければ子宮収縮を刺激するために利用可能である細胞内Ca2+貯蔵を消耗させるように機能し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なベータミメティック、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてベータミメティックを投与するための例示的な方法は、例えば、Gyetvai et al.Obstet.Gynecol.94:869−877(1999)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0155

さらにまたは代替的に、本発明の化合物(例えば、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物III)は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、L型カルシウムチャネル阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤と併せて投与されてもよい。ニフェジピン及びニカルジピンなどのジヒドロピリジンを含むカルシウムチャネル阻害剤は、筋小胞体からのCa2+の放出を抑制することによって機能し、それにより、子宮筋の収縮を刺激するCa2+の動員を防止し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なカルシウムチャネル阻害剤、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてカルシウムチャネル阻害剤を投与するための例示的な方法は、例えば、Wojcieszek et al.Cochrane Database Syst.Rev.6:CD002255(2014)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0156

さらにまたは代替的に、本発明の化合物(例えば、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物III)は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と併せて投与されてもよい。硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩は、形質膜の過分極を誘導すること、及び/またはミオシン軽鎖への結合のためにCa2+と競合することなどの複数の機序によって子宮収縮を調節し、それにより、子宮筋細胞におけるミオシンフィラメントの収縮を抑制することができる。

0157

さらにまたは代替的に、本発明の化合物(例えば、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物III)は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、一酸化窒素ドナーと併せて投与されてもよい。正常な平滑筋緊張の維持に必須の血管拡張剤である一酸化窒素は、様々な細胞で産生される。一酸化窒素は、L−アルギニンのL−シトルリンへの酸化中に合成される。この反応は、いくつかのアイソフォームで存在する一酸化窒素シンターゼによって触媒される。誘導型2型)及び脳型(1型)両方の一酸化窒素シンターゼが子宮筋層細胞及び血管内皮細胞で発現するが、内皮型(3型)一酸化窒素シンターゼは血管内皮細胞のみで発現する。一酸化窒素と、近くのエフェクター細胞内に存在する可溶性グアニリルシクラーゼとの相互作用は、一酸化窒素形成の多様な細胞外刺激を標的細胞内での環状グアノシン一リン酸(cGMP)の合成に連関させる、広範なシグナル伝達機序である。子宮筋細胞などの平滑筋細胞におけるcGMP含有量の増加は、ミオシン軽鎖キナーゼを不活性化させ、平滑筋の弛緩をもたらす。ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーの子宮収縮抑制作用は、例えば、Simhan et al.New Engl.J.Med.357:477−487(2007)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0158

さらにまたは代替的に、本発明の化合物(例えば、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物III)は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、プロゲステロンまたはその変異体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと併せて投与されてもよい。プロゲステロンは、妊娠約8週間後に黄体及び胎盤により分泌されるステロイドホルモンである。プロゲステロン及びその変異体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Muglia et al.New Engl.J.Med.362:529−535(2010)、Simhan et al.New Engl.J.Med.357:477−487(2007)、Smith et al.Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.142:3−11(2009)、Bernal.Sem.Cell Dev.Biol.18:340−347(2007)、及びHubinont et al.J.Pregnancy.941057(2011)に記載されているように、子宮筋層の[Ca2+]及びプロスタグランジンの合成を直接調節することにより、子宮の静止状態を制御し得る。

0159

さらにまたは代替的に、本発明の化合物(例えば、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物III)は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、コルチコステロイドと併せて投与されてもよい。ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどの出生前コルチコステロイドは、胎児の肺の成熟を加速させるために、早期分娩中の妊娠中の女性対象などの対象、または早期分娩のリスクがある対象(例えば、膣出血及び子宮膜の破裂などの早期分娩の1つ以上の症状を呈する対象)に投与され得る、治療剤のクラスである。出生前コルチコステロイドでの処置は、生後48時間における新生児死亡、呼吸促迫症候群、脳室内出血、壊死性腸炎、呼吸補助、集中治療入院、及び全身感染の全体的な低減に関連している。さらに、出生前コルチコステロイド療法は、早期破水PROM)及び妊娠関連高血圧症候群の女性において効果的である。とりわけ約26〜約34週間などの広範囲の妊娠期間にわたる利益を示唆する証拠が存在する(Miracle et al.J.Perinat.Med.36:191−196(2008)、この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる)。

0160

上記に加え、本明細書に記載の方法によると、化合物IIは、例えば、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、処置を必要とする対象(例えば、早期分娩を体験しているもしくは体験するリスクのあるヒト対象、または月経困難症もしくは子宮内膜症を患うヒト対象)に、オキシトシン受容体アンタゴニストなどの1つ以上の追加の薬剤と共に(例えば、直接投与によって、またはそのプロドラッグの投与によって)提供され得る。例えば、化合物IIは、オキシトシン受容体アンタゴニストと同時に提供されても、それと混和されても、またはそれとは別々に提供されてもよい。本発明の組成物及び方法と併せて使用される例示的なオキシトシン受容体アンタゴニストとしては、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、または誘導体が挙げられる。例えば、化合物IIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、ノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体の前、後、またはそれと同時に提供されてもよい。

0161

さらにまたは代替的に、化合物IIは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、ベータミメティックと併せて提供されてもよい。上述のように、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックは、β−2アドレナリン作動性受容体の増強により細胞内Ca2+レベル(例えば、細胞内子宮筋層Ca2+レベル)を枯渇させ、それによってcAMPを上方制御し、さもなければ子宮収縮を刺激するために利用可能である細胞内Ca2+貯蔵を消耗させるように機能し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なベータミメティック、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてベータミメティックを投与するための例示的な方法は、例えば、Gyetvai et al.Obstet.Gynecol.94:869−877(1999)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0162

さらにまたは代替的に、化合物IIは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、L型カルシウムチャネル阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤と併せて提供されてもよい。上述のように、ニフェジピン及びニカルジピンなどのジヒドロピリジンを含むカルシウムチャネル阻害剤は、筋小胞体からのCa2+の放出を抑制することによって機能し、それにより、子宮筋の収縮を刺激するCa2+の動員を防止し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なカルシウムチャネル阻害剤、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてカルシウムチャネル阻害剤を投与するための例示的な方法は、例えば、Wojcieszek et al.Cochrane Database Syst.Rev.6:CD002255(2014)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0163

さらにまたは代替的に、化合物IIは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と併せて提供されてもよい。上述のように、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩は、形質膜の過分極を誘導すること、及び/またはミオシン軽鎖への結合のためにCa2+と競合することなどの複数の機序によって子宮収縮を調節し、それにより、子宮筋細胞におけるミオシンフィラメントの収縮を抑制することができる。

0164

さらにまたは代替的に、化合物IIは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、一酸化窒素ドナーと併せて提供されてもよい。上述のように、正常な平滑筋緊張の維持に必須の血管拡張剤である一酸化窒素は、様々な細胞で産生され、子宮筋細胞などの平滑筋細胞におけるcGMP含有量の一酸化窒素に誘導される増加は、平滑筋の弛緩をもたらす。ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーの子宮収縮抑制作用は、例えば、Simhan et al.New Engl.J.Med.357:477−487(2007)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0165

さらにまたは代替的に、化合物IIは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、プロゲステロンまたはその変異体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと併せて提供されてもよい。上述のように、プロゲステロン及びその変異体、例えば17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Muglia et al.New Engl.J.Med.362:529−535(2010)、Simhan et al.New Engl.J.Med.357:477−487(2007)、Smith et al.Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.142:3−11(2009)、Bernal.Sem.Cell Dev.Biol.18:340−347(2007)、及びHubinont et al.J.Pregnancy.941057(2011)に記載されているように、子宮筋層の[Ca2+]及びプロスタグランジンの合成を直接調節することにより、子宮の静止状態を制御し得る。

0166

さらにまたは代替的に、化合物IIは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある(例えば、早期分娩の1つ以上の症状を示している)患者に、コルチコステロイドと併せて提供されてもよい。上述のように、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどの出生前コルチコステロイドは、胎児の肺の成熟を加速させるために、早期分娩中の妊娠中の女性対象などの対象、または早期分娩のリスクがある対象(例えば、膣出血及び子宮膜の破裂などの早期分娩の1つ以上の症状を呈する対象)に投与され得る、治療剤のクラスであり、出生前コルチコステロイドでの処置は、生後48時間における新生児死亡、呼吸促迫症候群、脳室内出血、壊死性腸炎、呼吸補助、集中治療入院、及び全身感染の全体的な低減に関連している。

0167

薬学的組成物
化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。したがって、一態様において、本発明は、好適な希釈剤担体、または賦形剤と混和した、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIを含有する、薬学的組成物を提供する。化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、例えば、経口投与されても、または静脈内注入によって投与されてもよい。

0168

本発明は、化合物IIを含有する薬学的組成物をさらに提供する。そのような組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和した化合物IIを含み得る。

0169

通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,22nd ed.)及びThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38 NF 33)に記載されている。

0170

薬学的組成物は、無菌の水溶液、分散液、または粉末、例えば、無菌溶液もしくは分散液の即時調製のためのものを含み得る。全事例において、その形態は、当該技術分野で公知の技術を使用して滅菌することができ、処置を必要とする対象に容易に投与され得る程度まで流動化することができる。

0171

本明細書に記載されるように、薬学的組成物は、対象、例えばヒト対象に、単独で投与されても、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与されてもよく、その割合は、化合物の溶解度及び/または化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的行為によって決定することができる。

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