技術 ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ−アミノエステル及びその塩形態、結晶多形

0001

本発明は、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）受容体に結合しその活性を阻害することのできる化合物、塩、及び結晶多形などの化学組成物、ならびに、処置を必要とする患者にこれらの組成物を投与することによって妊娠初期における早期分娩を防止する方法に関する。

0002

早産は、先進国世界における周産期死亡率の一般的な原因であり、全ての出産のうちおよそ７％〜１０％で起こる（Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｒｅｖ．１５：４１４−４４３（１９９３））。重度の病的状態、特に呼吸促迫症候群、脳室内出血、気管支肺異形成症、及び壊死性腸炎は、満期産児よりも早産児においてはるかに一般的である。脳性麻痺、視力障害、及び聴力損失などの長期機能障害も、早産児においてより一般的である。現在、早産は依然として米国における乳児の死亡及び病的状態の主因であり、米国では、産科医学の著しい改善にもかかわらず、多くの他の先進工業国よりも乳児死亡率が高く、低出生体重児の新生児集中治療のために１年に５０億ドルを超えるコストがかかっている。この治療に関連する実際のコストは、呼吸促迫症候群、心臓の状態、脳性麻痺、癲癇、及び重度学習障害などの早期出生に関連した病気への医療提供を考慮に入れると、さらに高くなる。

0003

過去４０年間の臨床調査の間、複数の治療剤の使用にもかかわらず、早産率は劇的に低下していない。早期分娩の防止は困難であり、子宮収縮抑制療法は依然として早期分娩の管理の基礎であるものの、この状態におけるその価値に関して普遍的な同意はなされていない。利用可能な子宮収縮抑制剤は、それ自体では４８時間を超えて分娩を延長せず、これらの薬剤の大部分は子宮選択性が不十分であり、したがって、潜在的に深刻な副作用を母と胎児との両方にもたらし得る。

0004

基本的に、満期分娩及び早期分娩は、子宮収縮、頸部拡張、及び胎膜の活性化を特徴とする共通の生理学的エンドポイントを共有するという点で、同様のプロセスである。相違点は、これらのプロセスが起こる妊娠期間及びそれらが活性化される機序にある。満期分娩は最終経路の生理学的活性化から生じると考えられているが、早期分娩は、この経路の１つ以上の構成要素が異常に活性化される複数の病因を特徴とする病理学的状態である。

0005

子宮収縮は、子宮筋層細胞内の様々な受容体によって刺激または阻害される。子宮筋層の活性化は、アクチン、ミオシン、コネキシン−４３を含む収縮関連タンパク質（ＣＡＰ）、ならびにオキシトシン及びプロスタグランジンの受容体の協調発現から生じると仮定されている。一般に、細胞内ストアからのカルシウム流入またはカルシウム放出を引き起こす受容体は、収縮を刺激する。しかしながら、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）などの環状ヌクレオチドの産生に連関する受容体は、子宮を弛緩させる。例えば、オキシトシン及びプロスタグランジンＦ（ＦＰ）受容体は刺激性であり、一方で、ｃＡＭＰ形成に連関するβ２アドレナリン受容体及びプロスタグランジンＥ２受容体は阻害性である。

0006

子宮組織において、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）及びＦ２α（ＰＧＦ２α）は、頸部の変化を誘導し、子宮収縮を誘発することが示されており、これらは、分娩及び出産の生理学における２つの主要な事象である。ヒトの子宮筋層におけるＰＧＦ２αによるＦＰ受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、これが次いで、子宮平滑筋細胞の収縮をもたらす（Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２６３２−２６３６（１９９４）及びＳｅｎｉｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０８：５０１−５０６（１９９３））。ＦＰ受容体は、満期に向けて子宮組織内で上方制御される（Ａｌ−Ｍａｔｕｂｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．６５：１０２９−１０３７（２００１））。プロスタグランジン合成の阻害剤（例えばインドメタシン及びニメスリド）は、いくらかの子宮収縮抑制作用を示しているが、副作用が全くないわけではなく、臨床におけるそれらの無認可使用により、胎児の安全性に関する懸念が高まっている（Ｎｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９：１６０２−１０６７（１９９３）及びＰｅｒｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１６１５（１９９９））。分娩につながる子宮収縮の持続的な阻害を可能にし、胎児の成熟の向上が生存の可能性を高める段階まで妊娠を延長する、子宮筋層選択性を有する治療薬の開発が、依然として必要とされている。

0007

本発明は、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）とプロスタグランジンＦ受容体との相互作用をアンタゴナイズすることのできる、ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ−アミノエステル、ならびにその塩を包含する。これらの化合物は、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与され得る。本発明はさらに、これらの化合物を合成する方法、ならびにそれらの結晶形態を調製するための方法を提供する。

0008

第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、



（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ）によって表される、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩である。

0009

いくつかの実施形態において、本化合物は、約１ｎＭの親和性でヒトプロスタグランジンＦ２α受容体に結合する。本発明の化合物は、他のプロスタグランジン受容体サブタイプと比べて、プロスタグランジンＦ２αなどのプロスタグランジンＦ受容体に選択的に結合する能力を示す。例えば、本発明の化合物は、プロスタグランジンＥ２受容体で観察されるものよりも約１０倍高い、プロスタグランジンＦ２α受容体に対する親和性を呈する。さらに、本発明の化合物は、他のプロスタグランジン受容体サブタイプ、例えばプロスタグランジンＥ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｉ１、及びＩ２受容体サブタイプに対するものよりも約１００倍以上（例えば、約１００倍〜約１，０００倍、例えば約１００倍、１１０倍、１２０倍、１３０倍、１４０倍、１５０倍、１６０倍、１７０倍、１８０倍、１９０倍、２００倍、２１０倍、２２０倍、２３０倍、２４０倍、２５０倍、２６０倍、２７０倍、２８０倍、２９０倍、３００倍、３１０倍、３２０倍、３３０倍、３４０倍、３５０倍、３６０倍、３７０倍、３８０倍、３９０倍、４００倍、４１０倍、４２０倍、４３０倍、４４０倍、４５０倍、４６０倍、４７０倍、４８０倍、４９０倍、５００倍、５１０倍、５２０倍、５３０倍、５４０倍、５５０倍、５６０倍、５７０倍、５８０倍、５９０倍、６００倍、６１０倍、６２０倍、６３０倍、６４０倍、６５０倍、６６０倍、６７０倍、６８０倍、６９０倍、７００倍、７１０倍、７２０倍、７３０倍、７４０倍、７５０倍、７６０倍、７７０倍、７８０倍、７９０倍、８００倍、８１０倍、８２０倍、８３０倍、８４０倍、８５０倍、８６０倍、８７０倍、８８０倍、８９０倍、９００倍、９１０倍、９２０倍、９３０倍、９４０倍、９５０倍、９６０倍、９７０倍、９８０倍、９９０倍、１，０００倍、またはそれ以上）高い、プロスタグランジンＦ２α受容体に対する親和性を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約３００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの濃度で、例えば約３８０μｇ／ｍＬの濃度で、水溶液中に可溶性である。

0010

いくつかの実施形態において、本化合物は、哺乳動物細胞などの細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する。いくつかの実施形態において、哺乳動物細胞は、子宮筋層細胞などのヒト細胞である。いくつかの実施形態において、子宮筋層細胞は子宮筋細胞である。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、対象の子宮収縮の振幅の低減を誘導する。例えば、本化合物は、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約４０％〜約５０％の低減を誘導し得る。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、対象において約１〜約４時間の半減期を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、約０．２５〜約２時間以内に、対象における最大血漿濃度に達する。

0011

いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、哺乳動物はイヌまたはラットなどの非ヒトである。いくつかの実施形態において、本化合物は対象に経口投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は対象に静脈内投与される。

0012

別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物であって、



結晶状態である化合物を包含する。

0013

いくつかの実施形態では、本化合物は、約７．０°２θ、約８．１°２θ、約１０．０°２θ、約２０．１°２θ、約２１．０°２θ、及び約２３．５°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約１２．０°２θ、約１３．１°２θ、約１４．１°２θ、約１６．４°２θ、約１８．４°２θ、及び約２９．５°２θにおけるＸ線粉末回折ピークをさらに呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図１９、２２、２９、４５〜４９、及び５４のうちのいずれか１つに実質的に示されているようなＸ線粉末回折スペクトルを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、本化合物は、図４９に実質的に示されているようなＸ線粉末回折スペクトルを特徴とする。

0014

いくつかの実施形態において、本化合物は、約１．１ｐｐｍ、約３．３ｐｐｍ、約４．９ｐｐｍ、約５．４ｐｐｍ、約７．１ｐｐｍ、約７．７ｐｐｍ、約７．９ｐｐｍ、及び約８．０ｐｐｍを中心とする１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図２１Ａから図２１Ｄに実質的に示されているような１ＨＮＭＲスペクトルを特徴とする。

0015

いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約１４５℃〜約１４７℃の吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約２１４℃のさらなる吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図２０に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする。いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約２２８℃のさらなる吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図２３に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする。

0016

いくつかの実施形態において、本化合物は、２５℃から１００℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約０．２％〜約０．６％の重量損失を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１００℃から１６０℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約２．５％〜約３．５％の重量損失を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図２４に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する。

0017

さらなる態様において、本発明は、上述の態様のうちのいずれかの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。本薬学的組成物は、１つ以上の賦形剤を場合により含有してもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、例えば高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）またはＮＭＲ分光法によって確認した場合に、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％の純度を有する。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、対象への静脈内投与のために製剤化される。

0018

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、２つ以上の治療剤、例えば、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば式（ＩＩＩ）によって表される化合物）と、追加の治療剤とを含有する。例えば、本薬学的組成物は、早期分娩の処置または防止などのために、患者への共投与のために互いと混和された２つ以上の治療剤を含有してもよい。本発明の薬学的組成物は、対象の分娩の開始を、例えば１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、早期分娩を体験している。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、早期分娩の開始前に対象（例えばヒト対象）に投与される。本発明の薬学的組成物は、帝王切開前の分娩を防止するために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、月経困難症の処置または防止のために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与されてもよい。

0019

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は追加の子宮収縮抑制剤である。

0020

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、追加の子宮収縮抑制剤とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、追加の子宮収縮抑制剤とを含む。

0021

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン（ｎｏｌａｓｉｂａｎ）などのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの１つ以上の変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。

0022

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、アトシバンの変異体、例えば米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体とを含む。

0023

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、レトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、レトシバンの変異体、例えば米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体とを含む。

0024

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、バルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、バルシバンの変異体、例えば、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体とを含む。

0025

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、エペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、エペルシバンの変異体、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体とを含む。

0026

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。

0027

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックである。

0028

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。

0029

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩である。

0030

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーである。

0031

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、ノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。

0032

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。

0033

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。

0034

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。

0035

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。

0036

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。

0037

いくつかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。

0038

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物



またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、式（ＩＶ）によって表される前駆体



を、式（Ｖ）によって表される前駆体



（式中、Ｘは保護基である）と反応させて、アミノエステルを形成することによる、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを脱保護することを含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ）によって表される。

0039

いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを脱保護することのできる試薬とアミノエステルを反応させることを含む。いくつかの実施形態において、保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、４−モノメトキシトリチル、４−メチルトリチル、３，５−ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（４−ニトロホネイルスルホニル（ｎｉｔｒｏｐｈｏｎｅｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ））エトキシカルボニル、（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メトキシカルボニル、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−フルオロ−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−モノイソオクチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，７−ジイソオクチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、テトラクロロフタロイル、２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレート、エタンスルホニルエトキシカルボニル、２−（４−スルホフェニルスルホニル）エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、ベンゾチアゾール−２−スルホニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、ジチアスクシノイル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、α−アジド酸、プロパルギルオキシカルボニル、９−（４−ブロモフェニル）−９−フルオレニル、アジドメトキシカルボニル、ヘキサフルオロアセトン、２−クロロベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル、及び２−ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニルからなる群から選択される。

0040

いくつかの実施形態において、試薬は、メタンスルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、アンモニア、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（２−アミノエチル）アミン、ヒドラジン、１−メチルピロリジン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、分子水素、臭化水素酸、三臭化ホウ素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、チオフェノール、β−メルカプトエタノール、２−メルカプト酢酸、アルミニウムアマルガム、亜鉛、次亜リン酸、水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−メルカプトアセトアミド、塩化スズ（ＩＩ）、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ベンジルトリエチルアンモニウムテトラチオモリブデート、酢酸パラジウム（ＩＩ）、フッ化水素酸、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される。

0041

いくつかの実施形態において、保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、試薬は、メタンスルホン酸、塩酸、及びメタンスルホン酸などのトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。

0042

いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを電磁放射線に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、保護基は、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベラトリルオキシカルボニル、２−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル、及び２−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、電磁放射線は、約３００〜約４００ｎｍの波長を特徴とする。

0043

いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）によって表される前駆体を、式（Ｖ）によって表される前駆体及びジイミドと反応させることを含む。いくつかの実施形態において、ジイミドは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、及びＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ジイミドは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）によって表される前駆体を、式（Ｖ）によって表される前駆体及びベンゾトリアゾール誘導体、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールからなる群から選択されるベンゾトリアゾール誘導体と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、ベンゾトリアゾール誘導体は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

0044

いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）によって表される前駆体を、式（Ｖ）によって表される前駆体及び塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応させることを含む。

0045

いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）によって表される前駆体を合成することであって、式（ＶＩ）によって表される前駆体



を、（ＶＩＩ）によって表される前駆体



と反応させることによって、合成することを含む。

0046

いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＶＩ）によって表される前駆体を、式（ＶＩＩ）によって表される前駆体及び１つ以上の塩基と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される。

0047

いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＶＩ）によって表される前駆体を、式（ＶＩＩ）によって表される前駆体、ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応させることを含む。

0048

さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物を作製する方法を提供し、



本方法は、式（Ｉ）によって表される化合物



を、塩酸と混合することを含む。

0049

いくつかの実施形態において、塩酸は、塩酸水溶液である。塩酸水溶液は、例えば、蒸留水または脱イオン水などの水に塩酸を希釈することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物を結晶状態で作製することを含む。

0050

いくつかの実施形態において、本方法は、式（Ｉ）によって表される化合物をエタノールに溶解させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、塩酸をエタノールと混合することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、塩酸を酢酸エチルと混合することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、式（Ｉ）によって表される化合物を約２０〜約３０分間にわたって塩酸に添加して混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、添加中に混合物の温度を約１５℃〜約２５℃に維持することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、添加後に混合物の温度を約５℃に低減させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、低減後に約０℃〜約５℃で約５０分〜約７０分にわたって混合物を撹拌することを含む。

0051

いくつかの実施形態において、本方法は、式（Ｉ）によって表される化合物と塩酸とを等モル量で混合することを含む。

0052

別の態様では、本発明は、上述の方法のうちのいずれかによって生成された化合物を包含する。

0053

さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の早期分娩を処置する方法を提供する。

0054

さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の早期分娩を防止する方法を提供する。

0055

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の帝王切開前の分娩を防止する方法を提供する。

0056

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の月経困難症を処置または防止する方法を提供する。

0057

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の子宮内膜症を処置または防止する方法を提供する。

0058

いくつかの実施形態において、対象は、約２４〜約３４週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、投与後に、子宮収縮の振幅の低減、例えば、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約４０％〜約５０％（例えば、約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％）の低減を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象において約１〜約４時間（例えば、約１時間、１．１時間、１．２時間、１．３時間、１．４時間、１．５時間、１．６時間、１．７時間、１．８時間、１．９時間、２．０時間、２．１時間、２．２時間、２．３時間、２．４時間、２．５時間、２．６時間、２．７時間、２．８時間、２．９時間、３．０時間、３．１時間、３．２時間、３．３時間、３．４時間、３．５時間、３．６時間、３．７時間、３．８時間、３．９時間、または４．０時間）の半減期を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、投与の約０．２５〜約２時間（例えば、約０．２５時間、０．３時間、０．４時間、０．５時間、０．６時間、０．７時間、０．８時間、０．９時間、１．０時間、１．１時間、１．２時間、１．３時間、１．４時間、１．５時間、１．６時間、１．７時間、１．８時間、１．９時間、または２．０時間）以内に、対象における最大血漿濃度に達する。いくつかの実施形態において、対象はヒトなどの哺乳動物である。

0059

いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に静脈内投与することを含む。

0060

いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の治療剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の子宮収縮抑制剤と組み合わせて対象に投与される。

0061

いくつかの実施形態において、本化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がオキシトシン受容体アンタゴニストと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、もしくはノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。

0062

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、またはアトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体である。

0063

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、レトシバン、またはレトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体である。

0064

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、バルシバン、またはバルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体である。

0065

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、エペルシバン、またはエペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体である。

0066

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、ノラシバン、またはノラシバンの変異体、製剤、もしくは結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０に記載の変異体、製剤、または結晶形態である。

0067

いくつかの実施形態において、本化合物は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、ベータミメティックの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのベータミメティックの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのベータミメティックの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がベータミメティックと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0068

いくつかの実施形態において、本化合物は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、カルシウムチャネル阻害剤の投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がカルシウムチャネル阻害剤と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0069

いくつかの実施形態において、本化合物は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に筋肉内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に経口投与することを含む。本化合物は、マグネシウム塩の投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がマグネシウム塩と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0070

いくつかの実施形態において、本化合物は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、一酸化窒素ドナーの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物が一酸化窒素ドナーと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0071

いくつかの実施形態において、本化合物が、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に膣内投与することを含む。本化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物が、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと（例えば、とりわけ経口製剤において）混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0072

いくつかの実施形態において、本化合物は、コルチコステロイドと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に筋肉内投与することを含む。本化合物は、コルチコステロイドの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がコルチコステロイドと（例えば、とりわけ経口製剤において）混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0073

いくつかの実施形態において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物と、添付文書とを含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本明細書に記載される早期分娩の１つ以上の症状を示している対象など、早期分娩を示しているか早期分娩を体験するリスクのある対象に本化合物または薬学的組成物を投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、対象は、約２４〜約３４週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に経口投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に静脈内投与するよう、キットの使用者に指示する。

0074

さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）によって表される化合物、



３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドを含有する、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、追加の治療剤とを含有する。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、追加の子宮収縮抑制剤とを含有する。本薬学的組成物は、１つ以上の賦形剤を場合により含有してもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、例えば高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）またはＮＭＲ分光法によって確認した場合に、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％の純度を有する。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、対象への静脈内投与のために製剤化される。

0075

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、２つ以上の治療剤、例えば、式（ＩＩ）によって表される化合物と、追加の治療剤とを含有する。例えば、本薬学的組成物は、早期分娩の処置または防止などのために、患者への共投与のために互いと混和された２つ以上の治療剤を含有してもよい。本薬学的組成物は、対象の分娩の開始を、例えば１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、早期分娩を体験している。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、早期分娩の開始前に対象（例えばヒト対象）に投与される。本薬学的組成物は、帝王切開前の分娩を防止するために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本薬学的組成物は、月経困難症の処置または防止のために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本薬学的組成物は、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与されてもよい。

0076

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は追加の子宮収縮抑制剤である。

0077

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの１つ以上の変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。

0078

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、アトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体とを含む。

0079

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、レトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体とを含む。

0080

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、バルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体とを含む。

0081

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、エペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体とを含む。

0082

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。

0083

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックである。

0084

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。

0085

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩である。

0086

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーである。

0087

いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、ノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。

0088

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。

0089

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。

0090

いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。

0091

いくつかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。

0092

さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、



３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の早期分娩を処置する方法を提供する。

0093

さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の早期分娩を防止する方法を提供する。

0094

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の帝王切開前の分娩を防止する方法を提供する。

0095

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の月経困難症を処置または防止する方法を提供する。

0096

別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の子宮内膜症を処置または防止する方法を提供する。

0097

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、追加の治療剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の子宮収縮抑制剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、本化合物を対象に投与することによって対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）によって表される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグを対象に投与することによって、対象に提供される。

0098

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがオキシトシン受容体アンタゴニストと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、もしくはノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。

0099

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、またはアトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体である。

0100

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、レトシバン、またはレトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体である。

0101

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、バルシバン、またはバルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体である。

0102

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、エペルシバン、またはエペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体である。

0103

いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、ノラシバン、またはノラシバンの変異体、製剤、もしくは結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０に記載の変異体、製剤、または結晶形態である。

0104

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に静脈内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、ベータミメティックの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのベータミメティックの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのベータミメティックの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがベータミメティックと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0105

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に静脈内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、カルシウムチャネル阻害剤の投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがカルシウムチャネル阻害剤と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0106

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に筋肉内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に経口投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、マグネシウム塩の投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがマグネシウム塩と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0107

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に静脈内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、一酸化窒素ドナーの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグが一酸化窒素ドナーと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0108

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に膣内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグが、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと（例えば、とりわけ経口製剤において）混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0109

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、コルチコステロイドと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に筋肉内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、コルチコステロイドの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがコルチコステロイドと（例えば、とりわけ経口製剤において）混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。

0110

いくつかの実施形態において、対象は、約２４〜約３４週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、投与後に、子宮収縮の振幅の低減、例えば、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約４０％〜約５０％（例えば、約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％）の低減を呈する。いくつかの実施形態において、対象はヒトなどの哺乳動物である。

0111

いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に静脈内投与することを含む。

0112

いくつかの実施形態において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物と、添付文書とを含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本明細書に記載される早期分娩の１つ以上の症状を示している対象など、早期分娩を示しているか早期分娩を体験するリスクのある対象に本化合物または薬学的組成物を投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、対象は、約２４〜約３４週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に経口投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に静脈内投与するよう、キットの使用者に指示する。

0113

定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載されている値の上下１０％以内である値を指す。

0114

本明細書で使用される場合、「親和性」という用語は、リガンド及び受容体などの２つの分子間の結合相互作用の強度を指す。「Ｋｉ」という用語は、本明細書で使用される場合、目的の特定の分子に関するアンタゴニストの阻害定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。アンタゴニスト−標的の相互作用に関するＫｉ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して決定することができる。分子標的に関するアンタゴニストのＫｉを決定するために使用することのできる方法としては、例えばＵＳ８，４１５，４８０に記載の競合放射性リガンド結合アッセイなどの競合結合実験が挙げられる。「Ｋｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、２つの分子の解離速度定数（ｋｄ）の２つの分子の会合速度定数（ｋａ）に対する比から得ることのできる解離定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。受容体−リガンドの相互作用に関するＫｄ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して決定することができる。受容体−リガンド相互作用のＫｄを決定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサシステムの使用による表面プラズモン共鳴が挙げられる。

0115

本明細書で使用される場合、「コルチコステロイド」という用語は、副腎皮質によって産生されるステロイドホルモンまたはそれらの合成的均等物のうちのいずれかを指す。例示的なコルチコステロイドとしては、とりわけベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン、ならびにそれらの変異体が挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用されるコルチコステロイドとしては、早産児における呼吸促迫症候群の発症を防止するために、例えば胎児の肺の成熟を誘導することのできるものが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なコルチコステロイドとしては、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｏｂｅ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９０：８７８−８８１（２００４）及びＭｉｒａｃｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔ．Ｍｅｄ．３６：１９１−１９６（２００８）に記載のものが挙げられる。

0116

本明細書で使用される場合、「結晶性」または「結晶形態」という用語は、原子、イオン、分子、または分子集合体の規則的な三次元配列である物理的状態を有することを意味する。結晶形態は、明確に定義された対称性に従って配置され、三次元で繰り返される単位格子をなす、非対称ユニットと呼ばれる構成要素の格子配列を有する。対照的に、「非晶質」または「非晶質形態」という用語は、系統立てられていない（秩序のない）構造を指す。治療化合物の物理的状態は、ｘ線回折、偏光顕微鏡法、及び／または示差走査熱量測定などの例示的な技術によって決定され得る。

0117

本明細書で使用される場合、「内因性」という用語は、特定の生物（例えばヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出される分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。

0118

本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、特定の生物（例えばヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出されない分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。外因性物質には、外部源から生物または生物から抽出された培養物に提供されるものが含まれる。

0119

本明細書で使用される場合、「妊娠期間」という用語は、特定の妊娠がどれだけ進んでいるかを説明するものであり、妊娠中の女性対象の最後の月経周期の初日から現在日まで測定される。本明細書で使用される場合、「分娩」という用語（出生と呼ばれることもある）は、妊娠中の女性対象の子宮からの胎児及び胎盤の娩出に関する。正常な妊娠の場合、分娩は、約４０週間の妊娠期間で起こり得る。本明細書で使用される「早期分娩」とは、通常は約４０週である妊娠満期の３週間より前に分娩が始まる状況を指す。すなわち、早期分娩は、例えば、妊娠３８週間より前のいずれかの段階で起こる。通常、早期分娩は、処置されなければ、妊娠中の女性対象における分娩の発生または分娩に関連する生理学的変化につながる。早期分娩は、膣出血または子宮膜の破裂に関連する場合もしない場合もある。早期分娩（Ｐｒｅｔｅｒｍ ｌａｂｏｒ）は、早産（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｌａｂｏｒ）と呼ばれる場合もある。対象の早期分娩の回避は、妊娠期間を延長させ、したがって早産を回避し、ひいては新生児の死亡及び病的状態のリスクを低減させ得る。

0120

本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」という用語は、参照アゴニストの有効性または生物学的標的の恒常的活性を、例えば競合リガンド結合アッセイで測定した場合に５０％低減させる、物質（アンタゴニスト）の濃度を指す。例示的な競合リガンド結合アッセイとしては、当該技術分野で公知のものの中でも、競合放射性リガンド結合アッセイ、競合酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、及び蛍光偏光測定ベースのアッセイが挙げられる。

0121

２つ以上の治療剤を対象に提供または投与することに関連して本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、例えば、同時または異なる時間のいずれかでの、対象（例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象）に対する２つ以上の治療剤の送達を指す。例えば、単一の薬学的組成物またはいちどきに（例えば、異なる投与経路によって）対象に投与される別々の組成物などで両方の薬剤を対象に同時に投与することによって、１つの治療剤を別のものと組み合わせて対象に投与してもよい。別の例では、対象に１つの治療剤をまず投与し、その後、同じ投与経路または異なる投与経路のいずれかによって他方の治療剤を投与することにより、１つの治療剤を別のものと組み合わせて対象に投与してもよい。

0122

本明細書で使用される場合、「ノラシバン」という用語は、次の構造式によって表される（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２´−メチル−１，１´−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムを指す。



ノラシバンの変異体、製剤、及び結晶形態は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号ならびに米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、及び同第２０１６／０００２１６０号に記載されている。

0123

本明細書で使用される場合、「経口バイオアベイラビリティ」という用語は、哺乳動物（例えばヒト）などの対象に投与された化合物のうち、対象の体循環に達するもので、非標的器官内に隔離されることも消化管に吸収されずに排泄されることもない割合を指す。この用語は、経時的に組み込まれる血漿濃度を指し、通常、経口投与された用量に対する百分率として表される。

0124

本明細書で使用される場合、「オキシトシン受容体アンタゴニスト」または「オキシトシンアンタゴニスト」という用語は、例えば、オキシトシンシグナル伝達カスケードにおける１つ以上の下流シグナル伝達分子の活性が阻害されるように、オキシトシンとオキシトシン受容体との相互作用を阻害することのできる化合物を指す。本明細書に記載の組成物及び方法と共に使用されるオキシトシンアンタゴニストとしては、とりわけ、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、ならびに本明細書に記載のものを含むそれらの変異体、製剤、結晶形態、及び誘導体といった、オキシトシン受容体に結合しそれを阻害する化合物が挙げられる。

0125

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題となる合併症を伴わずに哺乳動物（例えばヒト）などの対象の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。

0126

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、哺乳動物、例えばヒトなどの対象に影響を及ぼしている特定の疾患または状態、例えば、とりわけ本明細書に記載の早期分娩または月経困難症などを防止、処置、または制御するために、この哺乳動物に投与される治療化合物を含有する混合物を意味する。

0127

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、官能基に結合したとき、その官能基を１つ以上の化学反応に対して不活性にする化学部分を指す。そのような反応は、化合物の１つ以上の置換基を修飾することがあり、保護基の非存在下では、目的の部分（例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはカルボキサミド部分）の望ましくない化学修飾（例えば、求電子付加、加溶媒分解、酸化、還元、または官能基相互変換）をもたらし得る。保護基は、適切なとき、元の官能性を再生するために化学反応させてもよい。保護基の同一性は、例えば、分子の他の合成ステップまたは修飾ステップの間に保護基が除去されないように、かつ、場合により、保護基の除去をもたらすために使用される反応条件が、その分子の他の置換基に位置する異なる保護基の除去をもたらさないように、分子の残部と適合性であるように選択され得る。例示的な保護基としては、例えば、α−アミノエステルのアミノ基などのアミノ置換基と共有結合することのできるものが挙げられる。その後の保護基の除去は、本明細書において化学部分の「脱保護」と呼ばれ、当該技術分野で公知の試薬及び条件を使用して達成することができる。保護基の例としては、限定されないが、とりわけベンジル、アセチル、オキシアセチル、カルボキシベンジル、９−フルオレニルオキシカルボニル、２−クロロ−１−インダニルメトキシ−カルボニル、ベンズ［ｆ］インデン−３−メトキシカルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル、ベンゾチオフェンスルホン−２−メチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル、２−２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジチアスクシノイル、フタロイル、ピペリジノオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，３，６−トリメチル−４メトキシベンゼンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ペンタメチルクロマンスルホニル、アダマントリ（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、β−トリメチルシリルエチル、β−トリメチリリルエチルオキシカルボニル（β−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｉｌｙｌｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、シクロペンチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、及びトリフルオロアセチルが挙げられる。保護基は、特定の化学置換基に好適であり得る。例えば、ヒドロキシル保護基の例としては、限定されないが、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、ジメチルシリルエーテルなどのジアルキルシリルエーテル、ならびにトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、及びｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのトリアルキルシリルエーテル；ベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ、ジ、及びトリハロアセチル、例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのエステル；ならびにメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、ベンジル、及びｐ−ニトロフェニルなどのカーボネートが挙げられる。保護基のさらなる例は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ Ｅｄ．，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ならびにＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓに見出すことができる。保護基の他の例は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，８３５，１７５号、同第４，５０８，６５７号、同第３，８３９，３９６号、同第４，５８１，１６７号、同第４，４６０，５０１号、及び同第４，１０８，８４６号に記載されている。

0128

治療的処置に関連して本明細書で使用される場合、「提供する」及び「提供すること」という用語は、例えば早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象など、処置を必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）に対する治療剤の送達を指す。治療剤は、それを必要とする対象に、例えば、対象への治療剤の直接投与によって提供されても、または対象にプロドラッグが投与されるとインビボで治療剤に変換されるプロドラッグの投与によって提供されてもよい。例示的なプロドラッグは、限定されないが、エステル、ホスフェート、及び対象に投与されると加水分解の影響を受けやすい他の化学的官能性を含む。プロドラッグとしては、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｖｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６５：１３７０−１３８５（２０１３）及びＨｕｔｔｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．６３：７５０−７７１（２０１１）に記載のものなど、当該技術分野で公知のものが挙げられる。

0129

本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、対象から単離された検体（例えば、血液、血液成分（例えば、血清または血漿）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（例えば、胎盤組織または皮膚組織）、膵液、絨毛膜絨毛試料、及び細胞）を指す。

0130

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」及び「結合する」という表現は、例えば、特殊性のあるリガンドによって認識されるタンパク質及び他の生物学的分子の異種集団における特定のタンパク質の存在を決定する結合反応を指す。タンパク質に特異的に結合するリガンド（例えば、タンパク質、プロテオグリカン、またはグリコサミノグリカン）は、例えば、１００ｎＭ未満のＫＤでそのタンパク質に結合する。例えば、タンパク質に特異的に結合するリガンドは、最大１００ｎＭ（例えば、１ｐＭ〜１００ｎＭ）のＫＤでそのタンパク質に結合し得る。タンパク質またはそのドメインに対して特異的な結合を呈さないリガンドは、その特定のタンパク質またはそのドメインに対して１００ｎＭ超（例えば、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎｍ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１００μＭ、５００μＭ、または１ｍＭ超）のＫＤを呈する。特定のタンパク質に対するリガンドの親和性を決定するためには、様々なアッセイ形式を使用することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡアッセイは、標的タンパク質に特異的に結合するリガンドを特定するために日常的に使用されている。特定のタンパク質の結合を判定するために使用され得るアッセイ形式及び条件の説明に関しては、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）及びＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。

0131

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は互換的であり、本明細書に記載される特定の疾患もしくは状態（例えば早期分娩または月経困難症）の処置を受ける生物、または本明細書に記載される方法によって疾患もしくは状態を有すると診断される生物を指す。対象及び患者の例としては、疾患または状態、例えば、妊娠初期（例えば、２４〜３４週）における早期分娩に関する処置を受けている、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。

0132

本明細書に記載される化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物は、図に「実質的に示されているような」グラフデータを特徴とするものとして参照される場合がある。そのようなデータとしては、限定されないが、とりわけ粉末Ｘ線ディフラクトグラム、ＮＭＲスペクトル、示差走査熱量測定曲線、及び熱重量分析曲線を挙げることができる。当該技術分野では公知であるように、そのようなグラフデータは、化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物をさらに定義するための追加の技術的情報を提供し得る。当業者には理解されているように、そのようなデータのグラフ表現は、機器の応答の変動ならびに試料濃度及び純度の変動などの要因のために、例えばピーク相対強度及びピーク位置のわずかな変動の影響を受ける場合がある。とはいえ、当業者であれば、本明細書の図面におけるグラフデータを、化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物に関して生成されたグラフデータと比較し、２組のグラフデータが同じ物質を特徴付けているか２つの異なる物質を特徴付けているかを確認することは、容易に行えよう。したがって、例えば、本明細書において図に「実質的に示されているような」グラフデータを特徴とするものとして参照される（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩の結晶形態は、このグラフデータを特徴とし、わずかな変動のうちの１つ以上、例えば、上述または当業者に公知の１つ以上の変動を場合により有する、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩のあらゆる結晶形態を含むものと理解される。

0133

本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、望ましくない生理学的変化または障害、例えば、妊娠初期（例えば、２４〜３４週）における早期分娩の進行を防止または減速（和らげる）ことを目的とする治療的処置を指す。有益または所望の臨床結果としては、膣出血または膜破裂などの症状の緩和、及び分娩の遅延または減速が挙げられるが、これらに限定されない。処置を必要とするものとしては、例えば、早期分娩を既に経験している妊娠中の女性対象、ならびにこの状態を発症しやすいものが挙げられる。

0134

本明細書で使用される場合、「子宮収縮抑制剤」という用語は、対象（例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象）の分娩の開始を遅延させることのできる物質を指す。子宮収縮抑制剤は、例えば、細胞質ｃＡＭＰレベルを上昇させ、細胞内Ｃａ２＋の動員を阻害することにより、子宮収縮を抑制するように機能し得る。例示的な子宮収縮抑制剤は、例えば、Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｗｏｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈ．６：３４３−３４９（２０１４）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される子宮収縮抑制剤としては、限定されないが、以下の表１に列記される物質が挙げられる。

0135

静脈内投与後の後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの効果を示すグラフである。
後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物Ｉの用量依存性かつ可逆的な効果を示すグラフである。
経口投与後の後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの効果を示すグラフである。
化合物Ｉの遊離塩基を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成された化合物Ｉの物理的特徴及びＮＭＲスペクトルを要約する表である。
化合物Ｉの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びＮＭＲスペクトルに関する観察を要約する表である。
化合物Ｉの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びＮＭＲスペクトルに関する観察を要約する表である。
化合物Ｉの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びＮＭＲスペクトルに関する観察を要約する表である。
化合物Ｉの様々な塩の物理的特徴ならびにＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを要約する表である。
様々な化合物Ｉの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びＸＲＰＤスペクトルに関する観察を要約する表である。
様々な化合物Ｉの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びＸＲＰＤスペクトルに関する観察を要約する表である。
様々な化合物Ｉの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びＸＲＰＤスペクトルに関する観察を要約する表である。
様々な化合物Ｉの塩の水溶液中の溶解度を要約する表である。
示された相対湿度（ＲＨ）における様々な化合物Ｉの塩の結晶形態の安定性を要約する表である。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量（ＴＧ）分析、水分吸着／脱着（ＭＢ）、及び１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定した、化合物ＩＩＩの様々な特徴を要約する表である。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量（ＴＧ）分析、及び１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定した、化合物Ｉの硫酸水素塩の様々な特徴を要約する表である。
化合物Ｉのメシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
化合物Ｉのメシル酸塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
化合物Ｉの遊離塩基のＸＲＰＤスペクトルを示す。
化合物Ｉの遊離塩基の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
化合物Ｉの遊離塩基のラマン赤外スペクトルを示す。
化合物Ｉのメシル酸塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。このメシル酸塩は、化合物Ｉの遊離塩基のジエチルエーテル溶液にメタンスルホン酸を添加することによって調製した。
等核デカップリング実験中に記録された化合物Ｉの遊離塩基の一連の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
アセトンスラリーから生成されたもの（一番上）、塩化メチレン：エチルエーテル混合物の蒸発から生成されたもの（上から２番目）、及び１：１アセトン：トルエン混合物の低速蒸発から生成されたもの（下から２番目及び一番下）の、化合物Ｉの塩化物塩の一連のＸＲＰＤスペクトルを示す。
アセトンスラリーから生成された化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線（約−０．５〜約１．３Ｗ／ｇの範囲）及び熱重量分析曲線（約０重量％〜約１００重量％の範囲）のオーバーレイを示す。
１：１アセトン：トルエン混合物から生成された化合物Ｉの塩化物塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
１：１アセトン：トルエン混合物から生成された化合物Ｉの塩化物塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
１：１アセトン：トルエン混合物から生成された化合物Ｉの塩化物塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
１：１アセトン：トルエン混合物から生成された化合物Ｉの塩化物塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
アセトンスラリーから生成されたもの（上）、及び約５０℃で１日間真空乾燥した後のもの（下）の、化合物Ｉの塩化物塩の一連のＸＲＰＤスペクトルを示す。
約５０℃で１日間真空乾燥した後の化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線（約−１．０〜約０．２Ｗ／ｇの範囲）及び熱重量分析曲線（約３０重量％〜約１００重量％の範囲）のオーバーレイを示す。
アセトンスラリーから生成されたもの（上）及び約５０℃で１日間真空乾燥した後のもの（下）の、化合物Ｉの塩化物塩の熱重量分析曲線のオーバーレイを示す。
アセトンスラリーから生成されたもの（上）及び約５０℃で１日間真空乾燥した後のもの（下）の、化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された示差走査熱量測定曲線のオーバーレイを示す。
化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された水分吸着／脱着曲線を示す。ｙ軸の値は、塩化物塩の重量の変化率を、塩周囲の雰囲気中の相対湿度（ＲＨ）の関数として示す。
化合物Ｉの塩化物塩を用いて行った水分吸着／脱着実験から得られたデータを報告する表である。
化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された水分吸着／脱着曲線を示す。ｙ軸の値は、塩化物塩の重量の変化率を、塩周囲の雰囲気中の相対湿度が変化した時間の関数として示す。
水分吸着／脱着実験を行った後（上）及び行う前（下）の化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。
１：１メタノール：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤスペクトル（上）及びフマル酸のＸＲＰＤ（下）のオーバーレイを示す。
化合物Ｉのリン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓａｌｔ）のＸＲＰＤスペクトル（上）及び化合物Ｉの硫酸水素塩のＸＲＰＤ（下）のオーバーレイを示す。
化合物Ｉの硫酸水素塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線（約−１．９〜約０Ｗ／ｇの範囲）及び熱重量分析曲線（約２５重量％〜約９５重量％の範囲）のオーバーレイを示す。
化合物Ｉの硫酸水素塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
化合物Ｉの硫酸塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
化合物Ｉのメシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
化合物Ｉのクエン酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
化合物Ｉのエジシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
化合物Ｉの硫酸水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：２メタノール：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのクエン酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
６：１酢酸エチル：ヘプタン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの硫酸水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
酢酸エチル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの硫酸水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：２メタノール：アセトニトリル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのリン酸二水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：１メチルエチルケトン：ｎ−ブチルアセテート混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのリン酸二水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：１メチルエチルケトン：ｎ−ブチルアセテート混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのリン酸二水素塩の二連ＸＲＰＤ実験から記録されたＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：１アセトン：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：１アセトン：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの塩化物塩の二連ＸＲＰＤ実験から記録されたＸＲＰＤスペクトルを示す。
ジエチルエーテル：塩化メチレン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
アセトンスラリーから生成された化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
真空乾燥した後の化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：１メタノール：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：１メタノール：酢酸エチル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：１メタノール：トルエン混合物の真空乾燥によって生成された化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
１：１：１メタノール：メチルエチルケトン：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのエジシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
４０℃及び７５％の相対湿度で保管する前（下）及び後（上）の化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。
Ｃａｃｏ−２透過実験で使用した緩衝液：ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）緩衝液（ＤＭＳＯの最終濃度２％）における化合物Ｉのメシル酸塩及び化合物ＩＩの安定性を要約する表である。
Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの頂端から側底区画へと通過する化合物Ｉのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物Ｉのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物Ｉのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。
Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの側底から頂端区画へと通過する化合物Ｉのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの側底区画内で、示された濃度の化合物Ｉのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において頂端区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物Ｉのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。
側底区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、頂端区画内の化合物Ｉのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
頂端区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、側底区画内の化合物Ｉのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。化合物Ｉは、頂端区画における６０または１２０分間のインキュベーションの後に、側底区画内で検出されなかった。さらに、化合物Ｉは、側底区画における６０または１２０分間のインキュベーションの後に、頂端区画内で検出されなかった。むしろ、各事例において化合物ＩＩが検出された。
１２０分間のインキュベーション後の頂端区画における化合物Ｉの回収率を示す表である。初期化合物は、脱エステル化した変異体である化合物ＩＩの形態で主に回収された。
Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの頂端から側底区画へと通過する化合物ＩＩの能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物ＩＩと共にインキュベートし、化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物ＩＩの示された初期濃度に対する百分率として報告する。
Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの側底から頂端区画へと通過する化合物ＩＩの能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの側底区画内で、示された濃度の化合物ＩＩと共にインキュベートし、化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において頂端区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物ＩＩの示された初期濃度に対する百分率として報告する。
側底区画における６０及び１２０分間のインキュベーションの後の頂端区画における化合物ＩＩの回収率、ならびにＣａｃｏ−２細胞単層を通る化合物ＩＩの透過率を示す表である。
側底区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、頂端区画内の化合物ＩＩの初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
頂端区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、側底区画内の化合物ＩＩの初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの頂端から側底区画へと通過する化合物Ｉのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物Ｉのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物Ｉのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。化合物Ｉは、頂端区画における６０または１２０分間のインキュベーションの後に、側底区画内で検出されなかった。
側底区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、頂端区画内の化合物Ｉのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
１２０分間のインキュベーション後の頂端区画における化合物Ｉの回収率を示す表である。初期化合物は、脱エステル化した化合物の変異体である化合物ＩＩの形態で主に回収された。
本明細書に記載のＣａｃｏ−２細胞透過実験における化合物Ｉ及び化合物ＩＩの濃度の分析のために使用されたクロマトグラフィ及び質量分析パラメータを要約する表である。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはリポ多糖（ＬＰＳ）で処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率を例示するグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。アステリスクはｐ＜０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量を例示するグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間を例示するグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間を例示するグラフである。Ｙ軸に沿った値は、分娩を完了したＣＤ−１マウスの割合を表す。各図において、アステリスクはｐ＜０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定またはログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間を例示するグラフである。Ｙ軸に沿った値は、分娩を完了したＣＤ−１マウスの割合を表す。各図において、アステリスクはｐ＜０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定またはログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはリポ多糖（ＬＰＳ）で処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）及びニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。アステリスクはｐ＜０．０５のｐ値を表し、「ｎｓ」はｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応するビヒクル群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）及びニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を示すグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」はｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応するビヒクル群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を示すグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。３つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．００１のｐ値を表し、２つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。ニフェジピン、化合物ＩＩＩ、及び併用アームは、ビヒクル単独で処置した群に対して、それぞれｐ＝０．０５７６、ｐ＝０．０６０１、及びｐ＜０．００１（「＄＄＄」の記号で示される）のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。Ｙ軸に沿った値は、分娩を完了したＣＤ−１マウスの割合を表す。
図６５Ｂに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。３つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６５Ｂに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。３つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６５Ｂに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。２つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。アトシバン、化合物ＩＩＩ、及び併用アームは、ビヒクル群に対して、それぞれｐ＞０．０５、ｐ＝０．０６０１、及びｐ＞０．０５のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対する独立ｔ検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。Ｙ軸に沿った値は、分娩を完了したＣＤ−１マウスの割合を表す。
図６７Ｂに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６７Ｂに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。併用アームは、化合物ＩＩＩアームに対してｐ＝０．０８３２のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６７Ｂに示されるアトシバン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。ニフェジピンアームは、ビヒクル単独で処置した群に対してｐ＝０．０８５９のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。２つのアステリスクは、対応する群に対するマン・ホイットニー検定によって評価した場合に、対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表し、「ｎｓ」は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定によって評価した場合に、対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は、対応する群に対する独立ｔ検定によって評価した場合に、対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「検定せず」は、示される対に対して統計検定を実施しなかったことを表す。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
図６９Ｂに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６９Ｂに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。２つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６９Ｂに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６９Ｃに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６９Ｃに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６９Ｃに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６９Ｄに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６９Ｄに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
図６９Ｄに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「＄」は対応するビヒクル群に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。併用アームは、アトシバン単独で処置したアームに対してｐ＝０．０９０９のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
図７１Ｂに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。２つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図７１Ｂに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。併用アームは、化合物ＩＩＩアームに対してｐ＝０．０９６４のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
図７１Ｂに示されるアトシバン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。アステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮頻度に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。「＃」の記号はＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。「＃」の記号はＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。「＃」の記号はＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮持続時間に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。「＃」の記号はＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、オキシトシン（ＯＴ）誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮頻度に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮持続時間に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバン（「Ａｔｏ」）を示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮頻度に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮ピーク振幅に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮持続時間に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバン（「Ａｔｏ」）を示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮頻度に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２ １ｎＭ」、「ＰＧＥ２ １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。３つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２ １ｎＭ」、「ＰＧＥ２ １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮ピーク振幅に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２ １ｎＭ」、「ＰＧＥ２ １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮持続時間に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２ １ｎＭ」、「ＰＧＥ２ １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２ １ｎＭ」、「ＰＧＥ２ １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。３つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮頻度に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮持続時間に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。３つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。２つの「＃」記号は、６ｎＭの濃度のアトシバンを用いた処置に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮頻度に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮ピーク振幅に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮持続時間に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮頻度に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮持続時間に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ Ｍｙｏｇｒａｐｈ ８００ ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ １ｎＭ」、「ＯＴ １０ｎＭ」、及び「ＯＴ １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。２つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。３つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。３つの「＋」記号は、６０ｎＭの濃度の化合物ＩＩを用いた処置に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、リン酸化ｐ６５（ｐ−ｐ６５）、リン酸化ｐ３８（ｐ−ｐ３８）、及びリン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、１μＭの濃度のノラシバンで処置したか、または１μＭの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ｐ−ｐ６５、ｐ−ｐ３８、及びｐ−ＥＲＫの発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び／または様々な濃度の化合物ＩＩの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、１μＭの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、３μＭの濃度の化合物ＩＩで処置したか、または化合物ＩＩの濃度を変えながらオキシトシンと化合物ＩＩとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、炎症促進性遺伝子シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）及びリン酸化カルシウム依存性ホスホリパーゼＡ２（ｐ−ｃＰＬＡ２）の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、１μＭの濃度のノラシバンで処置したか、または１μＭの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、炎症促進性遺伝子ＣＯＸ−２及びｐ−ｃＰＬＡ２の発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び／または様々な濃度の化合物ＩＩの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、１μＭの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、３μＭの濃度の化合物ＩＩで処置したか、または化合物ＩＩの濃度を変えながらオキシトシンと化合物ＩＩとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
図７９Ａ及び７９Ｂに示されるｐ−ｐ６５の発現を定量化したグラフである。
図７９Ａ及び７９Ｂに示されるｐ−ｐ３８の発現を定量化したグラフである。
図７９Ａ及び７９Ｂに示されるｐ−ＥＲＫの発現を定量化したグラフである。
図７９Ｃ及び７９Ｄに示されるＣＯＸ−２の発現を定量化したグラフである。アステリスクは無刺激（「ＮＳ」）試料に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。２つのアステリスクは無刺激試料に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。３つのアステリスクは無刺激試料に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。３つの「＃」記号はオキシトシン（ＯＴ）処置試料に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
図７９Ｃ及び７９Ｄに示されるｐ−ｃＰＬＡ２の発現を定量化したグラフである。アステリスクは無刺激（「ＮＳ」）試料に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。３つのアステリスクは無刺激試料に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前羊膜生検における、ｐ−ｐ６５、ｐ−ｐ３８、及びｐ−ＥＲＫの発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、１μＭの濃度のノラシバンで処置したか、または１μＭの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前羊膜生検における、ｐ−ｐ６５、ｐ−ｐ３８、及びｐ−ＥＲＫの発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び／または様々な濃度の化合物ＩＩの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、１μＭの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、３μＭの濃度の化合物ＩＩで処置したか、または化合物ＩＩの濃度を変えながらオキシトシンと化合物ＩＩとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前羊膜生検における、炎症促進性遺伝子ＣＯＸ−２及びｐ−ｃＰＬＡ２の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、１μＭの濃度のノラシバンで処置したか、または１μＭの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前羊膜生検における、炎症促進性遺伝子ＣＯＸ−２及びｐ−ｃＰＬＡ２の発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び／または様々な濃度の化合物ＩＩの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、１μＭの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、３μＭの濃度の化合物ＩＩで処置したか、または化合物ＩＩの濃度を変えながらオキシトシンと化合物ＩＩとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。

0136

本発明は、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネートなどのチアゾリジンカルボキサミドのα−アミノエステル、ならびにその塩形態及び結晶多形を提供する。これらの化合物は、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）受容体などのプロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ−Ｒ）ファミリーのタンパク質の活性を阻害することができる。本明細書に記載される化合物、塩、及び結晶多形は、インビトロ及びインビボでのプロスタグランジンＦ受容体の活性を阻害するために使用することができ、早期分娩の処置のための効果的な治療組成物となる。本明細書に記載される化合物、塩、及び結晶多形は、妊娠初期、例えば、３８週前（例えば、約２０〜約３７週、例えば約２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、または３７週、好ましくは約２４〜約３４週の妊娠期間、例えば約２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、または３４週の妊娠期間）で分娩を体験しているまたは体験するリスクのある対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）に投与され得る。本発明は、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネートを合成する方法、ならびにその塩形態及び結晶多形を調製するためのプロセスをさらに提供する。本発明は、早期分娩を経験している対象または早期分娩を体験するリスクのある対象など、処置を必要とする対象に、本発明のアルファ−アミノエステルを、本明細書に記載される１つ以上の追加の治療剤と場合により組み合わせて投与することによる、対象の早期分娩を処置する方法をさらに包含する。

0137

上記に加え、本発明は、３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドに関する組成物及び方法を包含する。本明細書に記載されるように、本化合物は、本明細書に記載される１つ以上の追加の治療剤と場合により組み合わせて、妊娠初期、例えば、３８週前（例えば、約２０〜約３７週、例えば約２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、または３７週、好ましくは約２４〜約３４週の妊娠期間、例えば約２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、または３４週の妊娠期間）で分娩を体験しているまたは体験するリスクのある対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）に提供されてもよい。

0138

（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート（化合物Ｉ）
本発明は、化合物Ｉ（以下の式Ｉによって表される（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート）及びその塩が、３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（以下の式ＩＩによって表される）にインビボで変換されるという発見に基づく。これまでにＵＳ８，４１５，４８０に記載されている化合物ＩＩは、競合放射性リガンド結合アッセイによって決定した場合にヒトＦＰ−Ｒに対して６ｎＭの阻害定数（Ｋｉ）を呈することから、この化合物は、プロスタグランジンＦ受容体のアンタゴニストである（Ｋｉ値の決定に有用な競合放射性リガンド結合アッセイの実験詳細は、例えば、ＵＳ８，４１５，４８０、実施例５１に記載されている）。対象への投与後、化合物Ｉは、消化管内に存在するものなどの内因性エステラーゼの活性のために、インビボで脱エステル化して化合物ＩＩを形成することが見出されている。

0139

化合物Ｉは１ｎＭのＫｉでヒトＦＰ−Ｒを阻害することから、化合物ＩはプロスタグランジンＦ受容体の阻害剤であることが発見された。化合物Ｉは、化合物ＩＩと比べて、水、ならびに給餌状態の小腸内容物を刺激する媒体（ＦｅＳＳＩＦ）及び絶食状態の小腸内容物を刺激する媒体（ＦａＳＳＩＦ）における溶解度を含む、いくつかの物理化学的特徴の改善を呈する。これらのデータは、以下の表２に要約されている。

0140

向上した水溶性を呈することに加えて、化合物Ｉ及びその塩は、驚異的かつ有益な吸収機序を特色とする。以下の実施例に記載されるように、化合物Ｉは、小腸内で周囲のエステラーゼによって脱エステル化され、その後、小腸上皮を受動的に透過する。驚くべきことに、化合物Ｉ及びその塩は、ペプチド性栄養素の吸収を媒介するタンパク質結合共輸送体であるＰｅｐｔ１輸送体タンパク質の基質ではない。この発見は、予想外で薬理学的に有益な特性である。Ｐｅｐｔ１は、例えば、開示内容が参照により本明細書に組み込まれるＶｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６５：１３７０−１３８５（２０１３）に記載されているように、様々なバリネートエステルの吸収を媒介することで知られている。Ｐｅｐｔ１は、このタンパク質により腸上皮を通して輸送される化合物の構造的多様性によって証明されるように、広い基質特異性を呈する。バリネートエステル官能基の存在にもかかわらず、化合物Ｉ及びその塩は、小腸上皮を通した吸収のためにこの輸送体に依存しない。したがって化合物Ｉ及びその塩（例えば、化合物ＩＩＩ）は、このタンパク質への結合及びそれによる輸送のために、ペプチド性栄養素などのＰｅｐｔ１の天然の基質と競合しないため、これは有利な特性である。むしろ、化合物Ｉ及びその塩は、エネルギー及び局所的プロトン勾配に依存する様式で容易に吸収される形態へとインビボで変換される。この予想外の特性は、化合物Ｉ及びその塩の高い水溶性と相まって、本発明の化合物が水性環境で容易に溶解し、次いで輸送体依存性の吸収が可能な形態へと変換される、有益な薬物動態プロファイルを集合的にもたらす。

0141

（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩（化合物ＩＩＩ）
化合物Ｉの塩化物塩（以下に式ＩＩＩとして表記される（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩）は、以下の実施例に記載されるように、いくつかの明確に異なる実験手順を使用して容易に結晶化されることが発見された。化合物ＩＩＩは、異なる周囲条件下で様々な媒体から結晶化すると、単一の再現可能な結晶形態をとる。さらに、化合物ＩＩＩのこの結晶形態は、周囲条件下かつ上昇した相対湿度の存在下で長期の安定性を呈する。以下に提示される実施例にさらに詳細に記載されるように、化合物ＩＩＩは低い吸湿性を呈し、したがって、局所的雰囲気から水分を吸収する性質を示さない。したがって化合物ＩＩＩは、加水分解などの化学的変化に対する抵抗性、ならびに不純物の組み込みに対する抵抗性を呈する。例えば、結晶形態の化合物ＩＩＩには、大気水に関連する不純物が容易に組み込まれない。化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。化合物ＩＩＩはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与される。

0142

化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩは、単独で投与されても、または追加の治療剤などの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。例示的な追加の治療剤としては、例えば、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及び（３Ｚ、５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムであるノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体を含む、本明細書に記載されるオキシトシン受容体アンタゴニストなどの追加の子宮収縮抑制剤が挙げられる。オキシトシンシグナル伝達を抑制することにより、オキシトシン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載のプロスタグランジンＦ２α受容体アンタゴニストと協同して、例えば、早期分娩を体験しているまたは体験するリスクのある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者の子宮収縮を減速または停止させ得る。例示的な追加の子宮収縮抑制剤としては、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックが挙げられ、これらは、ｃＡＭＰの上方制御によってミオシン軽鎖キナーゼを不活性化し、かつ／または子宮筋層のＣａ２＋貯蔵を枯渇させるように機能し、それによって子宮収縮を抑制し得る。さらにまたは代替的に、ジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン及びニカルジピン）などのカルシウムチャネル阻害剤が、例えば、子宮筋層の［Ｃａ２＋］を調節し、子宮筋層収縮につながるミオシンフィラメントのＣａ２＋媒介性活性化を抑制するために、本発明の化合物と併せて投与されてもよい。さらにまたは代替的に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩が、例えば、形質膜を過分極させ、かつ／またはミオシン軽鎖への結合のためにＣａ２＋と競合するために、本発明の化合物と併せて投与されてもよい。さらにまたは代替的に、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーが、例えば、子宮筋層の環状グアノシン一リン酸レベルを増補し、それによってミオシン軽鎖フィラメントを不活性化させるために、本明細書に記載の化合物と併せて投与されてもよい。

0143

本発明の化合物、例えば化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩは、さらにまたは代替的に、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）対象の子宮収縮を抑制するために、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンと併せて投与されてもよい。

0144

さらにまたは代替的に、本発明の化合物は、例えば、胎児の肺の成熟を促進して、乳児性障害の中でもとりわけ呼吸促迫症候群の発生を防止するために、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のコルチコステロイドと併せて投与されてもよい。

0145

さらに、化合物ＩＩＩは、以下に記載されるように製剤化された薬学的組成物などの薬学的組成物へと製剤化され得る。

0146

処置の方法
化合物Ｉならびにその塩は、プロスタグランジンＦ受容体の堅実な阻害剤であり、子宮収縮を弱化させるために、プロスタグランジンＦ２αなどのプロスタグランジンＦファミリーメンバーと対応するプロスタグランジンＦ受容体との相互作用をインビボでアンタゴナイズするために使用され得る。化合物Ｉ及びその塩は、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与され得る。内因性プロスタグランジンＦ２αは、オキシトシンによって開始されるシグナル伝達カスケードに応答して、子宮上皮細胞で合成され、子宮上皮細胞によって放出される。子宮筋細胞の細胞外表面上のＰＧＦ２α−ＲにＰＧＦ２αが結合すると、ホスホリパーゼＣが、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）を切断して、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及びイノシトール−１，４，５−トリスホスフェート（ＩＰ３）をもたらす。ＩＰ３は次いで、細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）筋小胞体の放出を増強する。カルシウムストアの急な増加は、最終的に、子宮筋の収縮と、胎児の発達を支えるプロゲステロン分泌構造である黄体の内皮細胞の壊死とをもたらす。ＰＧＦ２α分泌の調節不全により引き起こされる子宮収縮の異常開始及び黄体の分解は、早期分娩につながり得る。化合物Ｉ及びその塩、例えば化合物ＩＩＩは、ＰＧＦ２αＲとのＰＧＦ２αの会合を阻害することにより、ホスホリパーゼＣにより媒介されるＩＰ３の形成、及びその後の細胞内カルシウムストアの動員を弱化させ得る。したがって、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、帝王切開前の分娩を防止するために対象に投与されてもよい。さらに、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、月経困難症の予防及び／または処置のために対象に投与されてもよい。化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。

0147

さらに、本発明の化合物は、患者（例えば、ヒト患者）の子宮内膜症を処置するために使用することができる。プロスタグランジンＦ２α受容体の過剰発現は、異常な子宮内膜の増殖と相関している。プロスタグランジンＦ２α受容体活性のアンタゴニストとして、本発明の化合物（例えば、化合物（Ｉ）またはその塩、例えば化合物（ＩＩＩ））は、子宮内膜症を患う患者に、この適応症を処置するために投与され得る。本発明の化合物はまた、月経中及び／または月経とは無関係の、月経困難症、性交疼痛症、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を含む疼痛症状といった、子宮内膜症の１つ以上の症状を軽減するために、患者に投与されてもよい。本発明の化合物を患者に投与することによる子宮内膜症の処置の成功は、例えば、子宮内膜組織増殖の低減ならびに／または月経中及び／もしくは月経とは無関係の疼痛症状の低減によって示され得る。

0148

上記に加え、本発明は、本明細書に記載される状態の処置を必要とする対象に化合物ＩＩを提供することによる治療的処置の方法を提供する。例えば、化合物ＩＩは、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に提供され得る。化合物ＩＩはＰＧＦ２α受容体の有能なアンタゴニストであり、したがって、この受容体のＰＧＦ２αとの会合を阻害することができる。したがって、化合物ＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に提供されてもよい。例えば、化合物ＩＩは、帝王切開前の分娩を防止するために対象に提供されてもよい。さらに、化合物ＩＩは、月経困難症の予防及び／または処置のために対象に提供されてもよい。化合物ＩＩはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に提供されてもよい。

0149

さらに、化合物ＩＩは、患者（例えば、ヒト患者）の子宮内膜症を処置するために対象に提供されてもよい。ＰＧＦ２α受容体アンタゴニストとして、化合物ＩＩは、子宮内膜症を患う患者に、この適応症を処置するために提供され得る。化合物ＩＩは、月経中及び／または月経とは無関係の、月経困難症、性交疼痛症、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を含む疼痛症状といった、子宮内膜症の１つ以上の症状を軽減するために、患者に提供されてもよい。化合物ＩＩを対象に提供することによる子宮内膜症の処置の成功は、例えば、子宮内膜組織増殖の低減ならびに／または月経中及び／もしくは月経とは無関係の疼痛症状の低減によって示され得る。

0150

併用療法
分娩の開始に関与するプロセスは未だ完全には定義されていないが、満期及び早期両方の出産における炎症の重要性を裏付ける証拠が増加している。分娩の開始中、プロスタグランジン、サイトカイン、及びマンガンスーパーオキシドジスムターゼを含むいくつかの炎症促進性因子が全身で増加する。加えて、炎症は、感染誘発性の早期分娩に強く関連付けられている。

0151

オキシトシンは、子宮の子宮筋層の収縮を直接誘導することと、収縮性プロスタグランジンの合成及び子宮の子宮内膜／脱落膜からのその放出を増進させることの、２つの明確に異なる作用を及ぼすことにより、分娩を開始させると考えられている。オキシトシンシグナル伝達を阻害することにより、子宮に対するオキシトシンの直接的（収縮性）作用及び間接的（プロスタグランジン合成向上）作用が達成され得る。さらに、ヒトの脱落膜をオキシトシンで処置すると、プロスタグランジンＦ２α産生が刺激される。これは、子宮組織内のオキシトシンシグナル伝達には、オキシトシンが子宮収縮の刺激において子宮筋層と直接的に相互作用するだけでなく、他の組織内のプロスタグランジンの形成を介して間接的に相互作用することもできるという、称賛的な役割が存在することを示唆している。

0152

収縮性プロスタグランジンＦ受容体の活性を分娩の開始及びその進行と相関させる、最新の証拠が存在する。また、最新の報告により、オキシトシンがシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の増強によってヒト子宮筋層細胞におけるプロスタグランジンの産生を誘導することが示されている。そのような機序は、分娩を促進する子宮組織におけるプロスタグランジンの持続放出を説明し得る。したがって、化合物Ｉまたはその塩（例えば、化合物ＩＩＩ）などのプロスタグランジンＦ２α受容体アンタゴニストと、オキシトシン受容体アンタゴニストとを含む併用療法は、早期分娩の処置及び／または防止に有用であり得る。さらに、オキシトシン受容体アンタゴニストとプロスタグランジンＦ２α受容体アンタゴニストとの組み合わせは、早期分娩の処置において現在のレジメンよりも有効であり得る。患者に投与されるオキシトシン受容体アンタゴニストの用量（複数可）は、プロスタグランジンＦ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与されるとき、オキシトシン受容体アンタゴニスト単独を受ける患者に投与され得る用量と比べて低くてよいため、早期分娩の根底にある収縮性及び炎症性両方のプロセスの防止において、相乗効果が観察され得、かつ本明細書に記載される。

0153

化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、オキシトシン受容体アンタゴニストなどの１つ以上の追加の薬剤と共に投与されてもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、オキシトシン受容体アンタゴニストと同時に投与されても、それと混和されても、またはそれとは別々に投与されてもよい。本発明の組成物及び方法と併せて使用される例示的なオキシトシン受容体アンタゴニストとしては、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、または誘導体が挙げられる。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、ノラシバン、またはその変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体の前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。

0154

さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、ベータミメティックと併せて投与されてもよい。テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックは、β−２アドレナリン作動性受容体の増強により細胞内Ｃａ２＋レベル（例えば、細胞内子宮筋層Ｃａ２＋レベル）を枯渇させ、それによってｃＡＭＰを上方制御し、さもなければ子宮収縮を刺激するために利用可能である細胞内Ｃａ２＋貯蔵を消耗させるように機能し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なベータミメティック、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてベータミメティックを投与するための例示的な方法は、例えば、Ｇｙｅｔｖａｉ ｅｔ ａｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．９４：８６９−８７７（１９９９）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0155

さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、Ｌ型カルシウムチャネル阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤と併せて投与されてもよい。ニフェジピン及びニカルジピンなどのジヒドロピリジンを含むカルシウムチャネル阻害剤は、筋小胞体からのＣａ２＋の放出を抑制することによって機能し、それにより、子宮筋の収縮を刺激するＣａ２＋の動員を防止し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なカルシウムチャネル阻害剤、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてカルシウムチャネル阻害剤を投与するための例示的な方法は、例えば、Ｗｏｊｃｉｅｓｚｅｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．６：ＣＤ００２２５５（２０１４）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0156

さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と併せて投与されてもよい。硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩は、形質膜の過分極を誘導すること、及び／またはミオシン軽鎖への結合のためにＣａ２＋と競合することなどの複数の機序によって子宮収縮を調節し、それにより、子宮筋細胞におけるミオシンフィラメントの収縮を抑制することができる。

0157

さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、一酸化窒素ドナーと併せて投与されてもよい。正常な平滑筋緊張の維持に必須の血管拡張剤である一酸化窒素は、様々な細胞で産生される。一酸化窒素は、Ｌ−アルギニンのＬ−シトルリンへの酸化中に合成される。この反応は、いくつかのアイソフォームで存在する一酸化窒素シンターゼによって触媒される。誘導型（２型）及び脳型（１型）両方の一酸化窒素シンターゼが子宮筋層細胞及び血管内皮細胞で発現するが、内皮型（３型）一酸化窒素シンターゼは血管内皮細胞のみで発現する。一酸化窒素と、近くのエフェクター細胞内に存在する可溶性グアニリルシクラーゼとの相互作用は、一酸化窒素形成の多様な細胞外刺激を標的細胞内での環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の合成に連関させる、広範なシグナル伝達機序である。子宮筋細胞などの平滑筋細胞におけるｃＧＭＰ含有量の増加は、ミオシン軽鎖キナーゼを不活性化させ、平滑筋の弛緩をもたらす。ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーの子宮収縮抑制作用は、例えば、Ｓｉｍｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：４７７−４８７（２００７）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0158

さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、プロゲステロンまたはその変異体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと併せて投与されてもよい。プロゲステロンは、妊娠約８週間後に黄体及び胎盤により分泌されるステロイドホルモンである。プロゲステロン及びその変異体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｕｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６２：５２９−５３５（２０１０）、Ｓｉｍｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：４７７−４８７（２００７）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．１４２：３−１１（２００９）、Ｂｅｒｎａｌ．Ｓｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１８：３４０−３４７（２００７）、及びＨｕｂｉｎｏｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．９４１０５７（２０１１）に記載されているように、子宮筋層の［Ｃａ２＋］及びプロスタグランジンの合成を直接調節することにより、子宮の静止状態を制御し得る。

0159

さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、コルチコステロイドと併せて投与されてもよい。ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどの出生前コルチコステロイドは、胎児の肺の成熟を加速させるために、早期分娩中の妊娠中の女性対象などの対象、または早期分娩のリスクがある対象（例えば、膣出血及び子宮膜の破裂などの早期分娩の１つ以上の症状を呈する対象）に投与され得る、治療剤のクラスである。出生前コルチコステロイドでの処置は、生後４８時間における新生児死亡、呼吸促迫症候群、脳室内出血、壊死性腸炎、呼吸補助、集中治療入院、及び全身感染の全体的な低減に関連している。さらに、出生前コルチコステロイド療法は、早期破水（ＰＲＯＭ）及び妊娠関連高血圧症候群の女性において効果的である。とりわけ約２６〜約３４週間などの広範囲の妊娠期間にわたる利益を示唆する証拠が存在する（Ｍｉｒａｃｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔ．Ｍｅｄ．３６：１９１−１９６（２００８）、この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）。

0160

上記に加え、本明細書に記載の方法によると、化合物ＩＩは、例えば、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、処置を必要とする対象（例えば、早期分娩を体験しているもしくは体験するリスクのあるヒト対象、または月経困難症もしくは子宮内膜症を患うヒト対象）に、オキシトシン受容体アンタゴニストなどの１つ以上の追加の薬剤と共に（例えば、直接投与によって、またはそのプロドラッグの投与によって）提供され得る。例えば、化合物ＩＩは、オキシトシン受容体アンタゴニストと同時に提供されても、それと混和されても、またはそれとは別々に提供されてもよい。本発明の組成物及び方法と併せて使用される例示的なオキシトシン受容体アンタゴニストとしては、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、または誘導体が挙げられる。例えば、化合物ＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、ノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体の前、後、またはそれと同時に提供されてもよい。

0161

さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、ベータミメティックと併せて提供されてもよい。上述のように、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックは、β−２アドレナリン作動性受容体の増強により細胞内Ｃａ２＋レベル（例えば、細胞内子宮筋層Ｃａ２＋レベル）を枯渇させ、それによってｃＡＭＰを上方制御し、さもなければ子宮収縮を刺激するために利用可能である細胞内Ｃａ２＋貯蔵を消耗させるように機能し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なベータミメティック、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてベータミメティックを投与するための例示的な方法は、例えば、Ｇｙｅｔｖａｉ ｅｔ ａｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．９４：８６９−８７７（１９９９）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0162

さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、Ｌ型カルシウムチャネル阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤と併せて提供されてもよい。上述のように、ニフェジピン及びニカルジピンなどのジヒドロピリジンを含むカルシウムチャネル阻害剤は、筋小胞体からのＣａ２＋の放出を抑制することによって機能し、それにより、子宮筋の収縮を刺激するＣａ２＋の動員を防止し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なカルシウムチャネル阻害剤、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてカルシウムチャネル阻害剤を投与するための例示的な方法は、例えば、Ｗｏｊｃｉｅｓｚｅｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．６：ＣＤ００２２５５（２０１４）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0163

さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と併せて提供されてもよい。上述のように、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩は、形質膜の過分極を誘導すること、及び／またはミオシン軽鎖への結合のためにＣａ２＋と競合することなどの複数の機序によって子宮収縮を調節し、それにより、子宮筋細胞におけるミオシンフィラメントの収縮を抑制することができる。

0164

さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、一酸化窒素ドナーと併せて提供されてもよい。上述のように、正常な平滑筋緊張の維持に必須の血管拡張剤である一酸化窒素は、様々な細胞で産生され、子宮筋細胞などの平滑筋細胞におけるｃＧＭＰ含有量の一酸化窒素に誘導される増加は、平滑筋の弛緩をもたらす。ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーの子宮収縮抑制作用は、例えば、Ｓｉｍｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：４７７−４８７（２００７）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0165

さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、プロゲステロンまたはその変異体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと併せて提供されてもよい。上述のように、プロゲステロン及びその変異体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｕｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６２：５２９−５３５（２０１０）、Ｓｉｍｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：４７７−４８７（２００７）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．１４２：３−１１（２００９）、Ｂｅｒｎａｌ．Ｓｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１８：３４０−３４７（２００７）、及びＨｕｂｉｎｏｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．９４１０５７（２０１１）に記載されているように、子宮筋層の［Ｃａ２＋］及びプロスタグランジンの合成を直接調節することにより、子宮の静止状態を制御し得る。

0166

さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、コルチコステロイドと併せて提供されてもよい。上述のように、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどの出生前コルチコステロイドは、胎児の肺の成熟を加速させるために、早期分娩中の妊娠中の女性対象などの対象、または早期分娩のリスクがある対象（例えば、膣出血及び子宮膜の破裂などの早期分娩の１つ以上の症状を呈する対象）に投与され得る、治療剤のクラスであり、出生前コルチコステロイドでの処置は、生後４８時間における新生児死亡、呼吸促迫症候群、脳室内出血、壊死性腸炎、呼吸補助、集中治療入院、及び全身感染の全体的な低減に関連している。

0167

薬学的組成物
化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。したがって、一態様において、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和した、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩを含有する、薬学的組成物を提供する。化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、例えば、経口投与されても、または静脈内注入によって投与されてもよい。

0168

本発明は、化合物ＩＩを含有する薬学的組成物をさらに提供する。そのような組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和した化合物ＩＩを含み得る。

0169

通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ ３８ ＮＦ ３３）に記載されている。

0170

薬学的組成物は、無菌の水溶液、分散液、または粉末、例えば、無菌溶液もしくは分散液の即時調製のためのものを含み得る。全事例において、その形態は、当該技術分野で公知の技術を使用して滅菌することができ、処置を必要とする対象に容易に投与され得る程度まで流動化することができる。

0171

本明細書に記載されるように、薬学的組成物は、対象、例えばヒト対象に、単独で投与されても、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与されてもよく、その割合は、化合物の溶解度及び／または化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的行為によって決定することができる。