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技術 カルビドパおよびL−ドーパプロドラッグならびにそれらの使用方法

出願人 アッヴィ・インコーポレイテッド
発明者 ベノイト・カーディナル-デイビッドビンセント・エス・チャンカッシブラ・イー・デンパーブライアン・ピー・エンライトロジャー・エフ・ヘンリーレイモンド・ホーイエ・ホワンアレクサンダー・ディー・ハターズラッセル・シー・クリックススコット・ダブリュ・クラッベフィリップ・アール・キムイエンビン・ラオシャオチュン・ロウシーン・イー・マッキーマーク・エイ・マツレンコピーター・ティー・メイヤークリストファー・ピー・ミラージェームズ・スタンブリエリック・エイ・ボイトジー・ワンジェフ・ジー・ジャンバレンティノ・ジェイ・ステラ
出願日 2019年7月30日 (1年4ヶ月経過) 出願番号 2019-139442
公開日 2019年12月26日 (11ヶ月経過) 公開番号 2019-218356
状態 特許登録済
技術分野 第5-8族元素を含む化合物及びその製造 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 許容変動量 許容変動 緩慢さ 時未満 ガラスピン 位比率 測定ピーク位置 液インキ
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年12月26日)のものです。
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図面 (20)

課題

パーキンソン病および関連状態治療するための組成物の提供。

解決手段

式(I-a)等のカルビドパプロドラッグと式(II-a)等のL−ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせ及び組成物。

概要

背景

パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミン(すなわち、3,4−ジヒドロキシフェネチルアミン)の脳におけるレベル低下を特徴とする慢性および進行性神経変性状態である。L−ドーパ(すなわち、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン)の投与が、現在、パーキンソン病患者治療のための最も有効な治療法である。ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通過することができるL−ドーパは、脳内で酵素による変換を受けてドーパミンとなり、結果的にドーパミンレベルの上昇につながる。

L−ドーパのドーパミンへの変換は、L−ドーパのドーパミンへの中枢ならびに末梢代謝を促進する遍在的な酵素である芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼによって触媒される。L−ドーパの末梢代謝のため、脳内で治療上有効なドーパミンレベルを達成するには、比較的大きい用量のL−ドーパが必要である。そのような大きいL−ドーパ用量を投与することで、一部の患者において吐き気を引き起こし得る末梢ドーパミンレベル上昇をもたらす。これらの問題を克服するため、L−ドーパは通常、末梢芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ(すなわち、(2S)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドラジノ2−メチルプロパン酸)と併用投与される。

カルビドパのL−ドーパとの併用投与によって、L−ドーパのドーパミンへの末梢代謝が阻害され、それにより、治療上有効な応答に必要なL−ドーパ用量が大きく低下し、関連する副作用が大きく軽減される。

概要

パーキンソン病および関連状態の治療するための組成物の提供。式(I-a)等のカルビドパプロドラッグと式(II-a)等のL−ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせ及び組成物。なし

目的

従って、パーキンソン病などの運動障害を効果的に治療するための脳内での連続的かつ一貫したドーパミンレベルを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

構造において式(I)に相当する第1の化合物:または該化合物の医薬として許容される塩[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。];および構造において式(II)に相当する第2の化合物:または該化合物の医薬として許容される塩[式中、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]を含む医薬組み合わせ

請求項2

前記第1の化合物がである請求項1に記載の医薬組み合わせ。

請求項3

前記第2の化合物がである請求項1または2に記載の医薬組み合わせ。

請求項4

前記第1の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および前記第2の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩が、別個医薬組成物中に存在するか、両方とも同一の医薬組成物中に存在する、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項5

前記第1の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩の前記第2の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩に対する重量比が、約1:1から約1:50、好ましくは約1:2から約1:15、好ましくは約1:4から約1:10、より好ましくは約1:4である請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項6

前記第1の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩が、ほぼ中性pHの水溶液中少なくとも約200mg/mLの溶解度を有し、前記第2の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩がほぼ中性のpHの水溶液中で少なくとも約400mg/mLの溶解度を有する、請求項1から5のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項7

前記組み合わせが、胃内、皮下、筋肉空腸内、経口、経鼻または静脈投与に好適な水系組み合わせである、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項8

前記組み合わせが、皮下投与に好適な水系組み合わせである、請求項1から7のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項9

前記第1の化合物が構造において式(I−a)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−a)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から8のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項10

前記第1の化合物が構造において式(I−b)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−a)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から9のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項11

前記第1の化合物が構造において式(I−c)に相当する化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−a)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から10のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項12

前記第1の化合物が構造において式(I−a)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−b)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から11のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項13

前記第1の化合物が構造において式(I−b)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−b)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から12のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項14

前記第1の化合物が構造において式(I−c)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−b)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から13のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項15

前記第1の化合物が構造において式(I−a)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−c)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から14のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項16

前記第1の化合物が構造において式(I−b)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−c)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から15のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項17

前記第1の化合物が構造において式(I−c)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり;前記第2の化合物が構造において式(II−c)に相当する化合物:もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項1から16のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。

請求項18

治療上有効量の請求項1から17のいずれか1項に記載の医薬組み合わせを対象者投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるパーキンソン病治療方法および/またはパーキンソン病を有する対象者において救援療法を提供する方法。

請求項19

前記第1の化合物および前記第2の化合物を、別個の医薬組成物で対象者に投与する、または前記第1の化合物および前記第2の化合物を、当該第1の化合物および当該第2の化合物を含む同一の医薬組成物で対象者に投与する、請求項18に記載の方法。

請求項20

前記第1の化合物および前記第2の化合物の胃内、皮下、空腸内、経口、経鼻、筋肉または静脈投与を含む請求項18または19に記載の方法。

請求項21

前記第1の化合物および前記第2の化合物の皮下投与を含む、請求項18から20のいずれか1項に記載の方法。

請求項22

少なくとも約12時間の期間をかけての前記第1の化合物および前記第2の化合物の実質的連続投与を含む、請求項18から21のいずれか1項に記載の方法。

請求項23

投与される前記第1の化合物の投与される前記第2の化合物に対する重量比が約1:1から約1:50である、請求項18から22のいずれか1項に記載の方法。

請求項24

投与される前記第1の化合物の投与される前記第2の化合物に対する重量比が約1:2から約1:15である、請求項18から23のいずれか1項に記載の方法。

請求項25

投与される前記第1の化合物の投与される前記第2の化合物に対する重量比が約1:4から約1:10である、請求項18から24のいずれか1項に記載の方法。

請求項26

投与される前記第1の化合物の投与される前記第2の化合物に対する重量比が約1:4である、請求項18から25のいずれか1項に記載の方法。

請求項27

投与される前記第1の化合物の投与される前記第2の化合物に対する重量比が約1:7.5である、請求項18から26のいずれか1項に記載の方法。

請求項28

投与される前記第1の化合物の投与される前記第2の化合物に対する重量比が約1:10である、請求項18から27のいずれか1項に記載の方法。

請求項29

前記第1の化合物が、からなる群から選択され;前記第2の化合物がからなる群から選択される、請求項18から28のいずれか1項に記載の方法。

請求項30

別の抗パーキンソン病薬を対象者に投与することをさらに含む、請求項18から29のいずれか1項に記載の方法。

請求項31

前記医薬組み合わせが水系組み合わせである、請求項18から30のいずれか1項に記載の方法。

請求項32

前記水系医薬組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、経鼻、空腸内、経口または静脈投与によって投与される、請求項31に記載の方法。

請求項33

前記水系医薬組み合わせを皮下投与によって投与する、請求項31または32に記載の方法。

請求項34

構造において式(I)に相当する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]

請求項35

R1およびR2がそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がC1−C2−アルキルであり;R6が水素であり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である、請求項34に記載の化合物または医薬として許容される塩。

請求項36

R1およびR2がそれぞれ独立に、水素または−P(O)(OH)2であり;R6が水素であり;R1およびR2のうちの一方が−P(O)(OH)2である、請求項34または35に記載の化合物または医薬として許容される塩。

請求項37

R1およびR2がそれぞれ独立に、水素または−R5−O−P(O)(OH)2であり;R5がC1−C2−アルキルであり;R6が水素であり;ただし、R1およびR2のうちの一方が−R5−O−P(O)(OH)2である、請求項34または35に記載の化合物または医薬として許容される塩。

請求項38

R1およびR2がそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2であり;R5がC1−C2−アルキルであり;R6がC1−C2−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの一方が−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である、請求項34に記載の化合物または医薬として許容される塩。

請求項39

前記化合物が、構造において式(I−a)に相当する、請求項34から36のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項40

前記化合物が構造において式(I−b)に相当する、請求項34から36のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項41

前記化合物が構造において式(I−c)に相当する、請求項34から36のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項42

前記化合物が構造において式(I−d)に相当する、請求項34、35または37のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項43

前記化合物が構造において式(I−e)に相当する、請求項34、35または37のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項44

前記化合物が構造において式(I−f)に相当する、請求項34または38のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項45

構造において式(II)に相当する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]

請求項46

R3およびR4がそれぞれ独立に、水素または−R5−O−P(O)(OH)2であり;R5がC1−C2−アルキルであり;R6が水素であり;ただし、R3およびR4のうちの一方が−R5−O−P(O)(OH)2である、請求項45に記載の化合物または塩。

請求項47

前記化合物が、構造において式(II−d)に相当する、請求項45または46に記載の化合物または塩。

請求項48

前記化合物が、構造において式(II−e)に相当する、請求項45または46に記載の化合物または塩。

請求項49

構造において式(I)に相当する第1の化合物:または該化合物の医薬として許容される塩[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。

請求項50

前記第1の化合物が、構造において式(I−a)に相当する、請求項49に記載の医薬組成物。

請求項51

前記第1の化合物が、構造において式(I−b)に相当する、請求項49に記載の医薬組成物。

請求項52

前記第1の化合物が、構造において式(I−c)に相当する、請求項49に記載の医薬組成物。

請求項53

前記組成物がさらに、構造において式(II)に相当する第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む、請求項49から52のいずれか1項に記載の医薬組成物。[式中、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]

請求項54

前記第2の化合物が、構造において式(II−a)に相当する、請求項53に記載の医薬組成物。

請求項55

前記第2の化合物が、構造において式(II−b)に相当する、請求項53に記載の医薬組成物。

請求項56

前記第2の化合物が、構造において式(II−c)に相当する、請求項53に記載の医薬組成物。

請求項57

前記第1の化合物の前記第2の化合物に対する重量比が、約1:1から約1:50、好ましくは約1:2から約1:15、さらにより好ましくは約1:4から約1:10である、請求項37から44のいずれか1項に記載の医薬組成物。

請求項58

前記第1の化合物の前記第2の化合物に対する重量比が約1:4である、請求項49から57のいずれか1項に記載の医薬組成物。

請求項59

前記第1の化合物の前記第2の化合物に対する重量比が約1:7.5である、請求項49から57のいずれか1項に記載の医薬組成物。

請求項60

前記第1の化合物の前記第2の化合物に対する重量比が約1:10である、請求項49から57のいずれか1項に記載の医薬組成物。

請求項61

前記組成物がさらに水を含み、注入に好適である請求項49から60のいずれか1項に記載の医薬組成物。

請求項62

請求項1から17のいずれか1項に記載の医薬組み合わせを含むキット

請求項63

請求項49から61のいずれか1項に記載の医薬組成物を含むキット。

請求項64

からなる群から選択される化合物。

請求項65

粉末X線回折によって同定されるL−ドーパ4′−一リン酸結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、2θ値10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20、および27.117±0.20に、粉末X線回折パターンにおける少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性L−ドーパ4′−一リン酸無水物(i);または2θ値8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20に、粉末X線回折パターンにおける少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性L−ドーパ4′−一リン酸無水物(ii)である結晶性多形体。

請求項66

2θ値8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20、および25.383±0.20に、粉末X線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性L−ドーパ3′−一リン酸。

請求項67

2θ値7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20、および25.11±0.20に、粉末X線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性L−ドーパ3′4−二リン酸三水和物

請求項68

粉末X線回折によって同定されるカルビドパ4′−一リン酸の結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、2θ値7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20、および23.822±0.20に、粉末X線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ4′−一リン酸三水和物;2θ値7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20、および24.167±0.20に粉末X線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ4′−一リン酸二水和物;または2θ値9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20、および22.626±0.20に粉末X線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ4′−一リン酸脱水物である結晶性多形体。

請求項69

粉末X線回折によって同定されるカルビドパ3′−一リン酸の結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、2θ値9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20、および22.81±0.20に粉末X線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ3′−一リン酸(i);または2θ値4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20、および21.797に粉末X線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ3′−一リン酸(ii)である結晶性多形体。

請求項70

2θ値5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20および20.305±0.20に粉末X線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ3′4−二リン酸ナトリウム塩。

技術分野

0001

本開示は、(a)カルビドパプロドラッグ、(b)L−ドーパプロドラッグ、(c)カルビドパプロドラッグおよび/またはL−ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせおよび組成物、および(d)パーキンソン病対象者にカルビドパプロドラッグおよびL−ドーパプロドラッグを投与することを含む、パーキンソン病および関連状態治療方法に関する。

背景技術

0002

パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミン(すなわち、3,4−ジヒドロキシフェネチルアミン)の脳におけるレベル低下を特徴とする慢性および進行性神経変性状態である。L−ドーパ(すなわち、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン)の投与が、現在、パーキンソン病患者治療のための最も有効な治療法である。ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通過することができるL−ドーパは、脳内で酵素による変換を受けてドーパミンとなり、結果的にドーパミンレベルの上昇につながる。

0003

0004

L−ドーパのドーパミンへの変換は、L−ドーパのドーパミンへの中枢ならびに末梢代謝を促進する遍在的な酵素である芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼによって触媒される。L−ドーパの末梢代謝のため、脳内で治療上有効なドーパミンレベルを達成するには、比較的大きい用量のL−ドーパが必要である。そのような大きいL−ドーパ用量を投与することで、一部の患者において吐き気を引き起こし得る末梢ドーパミンレベル上昇をもたらす。これらの問題を克服するため、L−ドーパは通常、末梢芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ(すなわち、(2S)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドラジノ2−メチルプロパン酸)と併用投与される。

0005

0006

カルビドパのL−ドーパとの併用投与によって、L−ドーパのドーパミンへの末梢代謝が阻害され、それにより、治療上有効な応答に必要なL−ドーパ用量が大きく低下し、関連する副作用が大きく軽減される。

発明が解決しようとする課題

0007

しかしながら、L−ドーパおよびカルビドパを併用投与する場合であっても、血漿中でL−ドーパの半減期が比較的短いために、脳内で所望のドーパミンレベルを持続的に維持するのは困難である。さらに、その疾患が進行するに連れて、脳内でのドーパミンレベルの変動性に対する多くの患者の耐性が低下する。ドーパミンレベルの変動性を低下させる上で有効であった一つの手法は、欧州で商業名DuoDopa(R)および米国でDuopa(R)で知られるL−ドーパ/カルビドパゲルの調節可能な量の連続的腸送達である。DuoDopa(R)/Duopa(R)は、微粉化物質粒子均一分布を可能とする粘度を有するL−ドーパ/カルビドパ・1水和物(L−ドーパ:カルビドパ・1水和物4:1比)の水系ゲルカルボキシメチルセルロースナトリウム)中懸濁液である。そのゲルは、経皮内視鏡胃瘻造設術ポートから挿入された空腸チューブから近位小腸に送達される。DuoDopa(R)/Duopa(R)が薬剤カセット貯留部に入っており、ソフトウェア制御された移動式輸液ポンプを介して連続的に投与される。数十年にわたり、パーキンソン病治療のために、L−ドーパおよびカルビドパが併用投与されてきたが、腸挿入を必要としない薬物動態的に一貫した送達システムは、市販されていない。

0008

侵襲性が低いか他の形で改善されたL−ドーパおよびカルビドパ投与形態を開発する上での主たる問題は、それらの化合物の溶解度であった。それらはそれぞれ、輸液に必要なpH範囲で低い水溶解度を有する。L−ドーパおよび/またはカルビドパ(またはL−ドーパおよび/またはカルビドパのインビボ生物変換能力を有する化合物)を含む、安定な、より高度に濃縮された、および/または粘度の低い製剤が望ましい。そのような製剤は、(a)送達機器の大きさおよび重量の低減も可能とする、患者に送達される製剤の体積低下およびポンプ能力向上;(b)製剤の分解低減および安定性向上による製剤の貯蔵寿命延長;および/または(c)製剤の低温貯蔵要件を軽減または撤廃することによる患者治療を管理する上での高い柔軟性の患者への提供(例えば、冷蔵貯蔵外で製剤を取り扱う時間が長くなる。)のような既存の注腸療法に勝る長所を提供することができる。そのような安定で、より高濃度の、および/またはより低粘度の製剤は、低侵襲投与形態で用いることもできる(例えば、皮下注入)。

0009

従って、パーキンソン病などの運動障害を効果的に治療するための脳内での連続的かつ一貫したドーパミンレベルを提供することができる改善された組成物および方法が常に必要とされている。本開示は、そのような改善された組成物および方法を提供するものである。

課題を解決するための手段

0010

1態様において、本開示は、構造において下記式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0011

式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0012

別の態様において、本開示は、構造において下記式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0013

式中、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0014

別の態様において、本開示は、構造において式(I)に相当する第1の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および構造において式(II)に相当する第2の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組み合わせに関する。

0015

別の態様において、本開示は、構造において式(I)に相当する第1の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。ある種の態様において、前記医薬組成物は、構造において式(II)に相当する第2の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩をさらに含むことができる。

0016

別の態様において、本開示は、患者に対して、構造において式(I)に相当する第1の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および構造において式(II)に相当する第2の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む治療上有効量の医薬組み合わせを投与することを含む、患者におけるパーキンソン病または関連の状態の治療方法に関する。ある種の態様において、当該方法は、単一の医薬組成物で、または別個の医薬組成物で、構造において式(I)に相当する第1の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および構造において式(II)に相当する第2の化合物を投与することを含む。

0017

本特許出願を読むことで、当業者には、本開示のさらなる利点が明らかになろう。下記の段落に記載の開示の実施形態は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を狭くするものと考えるべきではない。

図面の簡単な説明

0018

pH7.4でのL−ドーパ4′−一リン酸およびカルビドパ4′−一リン酸の溶解度ならびにL−ドーパおよびカルビドパの溶解度のグラフである。
各種pHレベルでのL−ドーパ4′−一リン酸およびカルビドパ4′−リン酸の4:1比の溶液からのヒドラジン放出のグラフである。
Duopa(R)とL−ドーパ4′−一リン酸およびカルビドパ4′−一リン酸の4:1比の溶液との間のヒドラジン放出を比較するグラフである。
異なる用量比でのL−ドーパ3′,4′−二リン酸およびカルビドパ3′,4′−二リン酸の組み合わせ投与後のラットでのL−ドーパ血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
異なる用量比でのL−ドーパ3′,4′−二リン酸およびカルビドパ3′,4′−二リン酸の組み合わせ投与後のラットにおけるカルビドパ血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
異なる用量比でのL−ドーパ3′,4′−二リン酸およびカルビドパ3′,4′−二リン酸の組み合わせ投与後のラットでのL−ドーパおよびカルビドパの定量状態血中レベルのグラフである。
4:1比でのL−ドーパ4′−一リン酸およびカルビドパ4′−一リン酸の組み合わせ投与後のラットにおけるL−ドーパ血中レベルおよびL−ドーパ4′−一リン酸血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
Duopa(R)投与後のヒトでのL−ドーパ血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
4:1比でのL−ドーパ4′−一リン酸およびカルビドパ4′−一リン酸の組み合わせ投与後のラットにおけるカルビドパ血中レベルおよびカルビドパ4′−一リン酸血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
異なる用量比でのL−ドーパ3′,4′−二リン酸およびカルビドパ3′,4′−二リン酸の組み合わせ投与後のミニにおけるL−ドーパ血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
15:1比でのL−ドーパ4′−一リン酸およびカルビドパ4′−一リン酸の組み合わせ投与後のミニ豚におけるL−ドーパ血中レベルおよびL−ドーパ4′−一リン酸血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
15:1比でのL−ドーパ4′−一リン酸およびカルビドパ4′−一リン酸の組み合わせ投与後のミニ豚におけるカルビドパ血中レベルおよびカルビドパ4′−一リン酸血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
L−ドーパ4′−一リン酸無水物の粉末X線回折パターンである(i)。
L−ドーパ4′−一リン酸無水物の粉末X線回折パターンである(ii)。
L−ドーパ3′−一リン酸の粉末X線回折パターンである。
L−ドーパ3′,4′−二リン酸三水和物の粉末X線回折パターンである。
カルビドパ4′−一リン酸三水和物の粉末X線回折パターンである。
カルビドパ4′−一リン酸二水和物の粉末X線回折パターンである。
カルビドパ4′−一リン酸脱水物の粉末X線回折パターンである。
カルビドパ3′−一リン酸の粉末X線回折パターンである(i)。
カルビドパ3′−一リン酸の粉末X線回折パターンである(ii)。
カルビドパ3′,4′−二リン酸ナトリウム塩の粉末X線回折パターンである。

0019

この記述は、例を用いて、最良の形態などの本発明を開示し、さらには開示のカルビドパリン酸プロドラッグまたは医薬組成物の製造および使用、ならびに開示の方法もしくは工程の実施など、当業者が本発明を実施できるようにするものである。本発明の特許を受けることができる範囲は特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の例を含むことができる。そのような他の例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない要素を有するかのように、またはそれらが均等な要素を含むかのように、特許請求の範囲に包含されるものとする。

0020

I.定義
セクションおよび開示全体で使用されるセクションの標題は、本発明を限定するものではない。

0021

数字範囲が記載されている場合、その範囲に含まれる各途中の数字は、同じ程度の正確さで明確に想定されるものである。例えば、範囲6から9については、6および9に加えて数字7および8が想定され、範囲6.0から7.0については、数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9および7.0が明確に想定される。同様にして、全ての記載の比率も、より広い比率に含まれる全ての下位比率を含むものである。

0022

単数形「一つの」、「1個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。

0023

本明細書における「Aおよび/またはB」などの表現で使用される「および/または」という用語は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」、および「B」を含むものとする。

0024

「約」という用語は、当業者が記載の値と等価であると見なす(すなわち、同じ機能もしくは結果を有する)と考えられる数字の範囲を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字四捨五入される数字を含み得る。

0025

文脈上他の形態が必要とされない限り、「含む(comprise)」、「有する(comprises)」および「包含する(comprising)」という用語は、それらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、それらの用語のそれぞれが添付の特許請求の範囲を含む本特許を解釈するにおいてそのように解釈されるべきであることを意図しているという点および明瞭な理解に基づいて使用される。

0026

「改善する」および「改善」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、パーキンソン病の影響を寛解すること、またはパーキンソン病の副作用を低減もしくは低下させることを含む。

0027

「患者」という用語は、哺乳動物およびヒトを含み、特にはヒトである。

0028

「医薬として許容される担体」または「医薬として許容される賦形剤」という用語は、医薬投与適合する、あらゆる溶媒分散媒保存剤酸化防止剤コーティング剤等張剤および吸収遅延剤などを指す。

0029

「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、(1)塩酸臭化水素酸硫酸硝酸、リン酸などの無機酸と形成される;または酢酸プロピオン酸ヘキサン酸シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸ピルビン酸乳酸マロン酸コハク酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸グルタミン酸ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸ステアリン酸ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩;および(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオンアルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換わっている場合;またはエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンN−メチルグルカミンジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基配位した場合に形成される塩などがある。

0030

「低下させる」および「低下」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、ジスキネジアまたは幻覚などのパーキンソン病副作用の発生回数、期間または強度を減らしたり低下させたりすることを含む。

0031

「治療上有効な量」という用語は、パーキンソン病または関連の状態を患うもしくはそれの影響を受けやすい患者に、単独でまたは別の療法と組み合わせて投与した場合に、パーキンソン病または関連の状態の治療を行う化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、例えば、化合物、治療される状態およびそれの重度、ならびに治療を受ける患者の年齢および体重に応じて変動するものである。

0032

「治療する」および「治療」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、生活の質を高めること、またはパーキンソン病の症状もしくは副作用を低減することを含む。

0033

II.カルビドパおよびL−ドーパプロドラッグ
前記のように、注入用の生理的に許容されるpHでのL−ドーパおよびカルビドパの水溶解度が固有に低いために、改善された医薬組成物および治療方法の開発に対する大きな技術的問題が生じる。そのような問題には、例えば、適切な投与体積および必要なpH範囲内での製剤安定性達成が困難であることなどがある。これらの問題は、前記医薬組成物および治療方法が患者の脳におけるドーパミンレベルの薬物動態的に適切かつ薬物動態的に一貫した管理を提供する要件によってさらに複雑となる。

0034

以前のプロドラッグアプローチは、これまで、これらの技術的問題(不十分な化学的安定性、不十分な溶解度、イン・ビボ生体変換問題など)による多くの理由のために不首尾であり、注入用のL−ドーパプロドラッグまたはカルビドパプロドラッグの市販は全く成功していない。しかしながら、本開示のプロドラッグ、医薬組み合わせおよび組成物、および治療方法は、これらの問題を克服するものであった。それらを用いて、パーキンソン病および関連状態を患う患者を治療することができ、常に侵襲的手術を必要とするとは限らない。本開示の各種実施形態において、当該組成物は、胃内筋肉静脈および皮下投与などの連続投与法による送達を可能とする、イン・ビボでL−ドーパおよびカルビドパに変わるL−ドーパおよびカルビドパプロドラッグを含む。本開示のこれらの新規なプロドラッグ、組み合わせ、組成物および方法は、パーキンソン病および他の関連する状態の治療における進歩を代表するものである。

0035

A.カルビドパプロドラッグ
従って、1実施形態において、本開示は、構造において下記式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0036

式中、
R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つは−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。1態様において、当該化合物は構造において式(I)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(I)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0037

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(I)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(I)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0038

別の実施形態において、本開示は、構造において式(I−a)に相当する化合物:

0039

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(I−a)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(I−a)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0040

別の実施形態において、本開示は、構造において式(I−b)に相当する化合物:

0041

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(I−b)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(I−b)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0042

別の実施形態において、本開示は、構造において式(I−c)に相当する化合物:

0043

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(I−c)に相当する。別の態様において、当該化合物は構造において式(I−c)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0044

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がC1−C4−アルキルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0045

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がメチルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0046

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がエチルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0047

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がプロピルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0048

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がブチルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0049

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がC1−C2−アルキルであり;R6が水素であり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0050

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素または−R5−O−P(O)(OH)2であり;R5がC1−C2−アルキルであり;R6が水素であり;ただし、R1およびR2のうちの一方が−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0051

別の実施形態において、本開示は、構造において式(I−d)に相当する化合物:

0052

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(I−d)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(I−d)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0053

別の実施形態において、本開示は、構造において式(I−e)に相当する化合物:

0054

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(I−e)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(I−e)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0055

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0056

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6がメチルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0057

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6がエチルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0058

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6がプロピルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0059

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6がブチルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0060

別の実施形態において、本開示は、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2であり;R5がC1−C2−アルキルであり;R6がC1−C2−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(I)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0061

別の実施形態において、本開示は、構造において下記式(I−f)に相当する化合物:

0062

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(I−f)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(I−f)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0063

B.L−ドーパプロドラッグ
別の実施形態において、本開示は、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0064

式中、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。1態様において、当該化合物は、構造において式(II)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(II)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0065

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(II)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(II)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0066

別の実施形態において、本開示は、構造において式(II−a)に相当する化合物:

0067

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(II−a)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(II−a)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0068

別の実施形態において、本開示は、構造において式(II−b)に相当する化合物:

0069

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(II−b)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(II−b)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0070

別の実施形態において、本開示は、構造において式(II−c)に相当する化合物:

0071

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(II−c)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(II−c)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0072

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がC1−C4−アルキルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0073

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がメチルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物に関する。

0074

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がエチルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物に関する。

0075

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がプロピルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物に関する。

0076

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5がブチルであり;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−R5−O−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物に関する。

0077

別の実施形態において、本開示は、構造において式(II−d)に相当する化合物:

0078

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(II−d)に相当する。別の態様において、前記化合物は、構造において式(II−d)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0079

別の実施形態において、本開示は、構造において式(II−e)に相当する化合物:

0080

またはそれの医薬として許容される塩に関する。1態様において、当該化合物は、構造において式(II−e)に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式(II−e)に相当する化合物の医薬として許容される塩である。

0081

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6が水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0082

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6がメチルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0083

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6がエチルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0084

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6がプロピルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0085

別の実施形態において、本開示は、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素および−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R6がブチルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2である、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0086

別の実施形態において、本開示は、R3が水素であり;R4が−P(O)(OH)2であり;R6がメチルである、構造において式(II)に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0087

III.中間体
L−ドーパリン酸およびカルビドパリン酸を製造するための本明細書に開示の新規な合成経路により、下記の新規な中間体化合物を得られている。

0088

0089

本明細書で使用される場合、「Bn」は、ベンジル基を指し、「Cbz」はカルボキシベンジル基を指す。

0090

IV.医薬組み合わせ/組成物
本開示は、カルビドパプロドラッグおよび/またはL−ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせおよび組成物に関するものでもある。

0091

一部の実施形態において、前記医薬組成物はカルビドパプロドラッグを含む。他の実施形態において、前記医薬組成物はL−ドーパプロドラッグを含む。さらに他の実施形態において、前記医薬組成物はカルビドパプロドラッグおよびL−ドーパプロドラッグの両方を含む。

0092

本明細書に開示のカルビドパおよびL−ドーパプロドラッグ(およびそれらの医薬として許容される塩)は、同一の医薬組成物で製剤することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。例えば、本明細書に開示の医薬組み合わせは、第1の医薬組成物中にカルビドパプロドラッグを含み、別の第2の医薬組成物にL−ドーパプロドラッグを含むことができる。あるいは、前記医薬組み合わせは、同一の医薬組成物中にカルビドパプロドラッグおよびL−ドーパプロドラッグを含むことができる。

0093

A.第1の化合物および第2の化合物
1実施形態において、前記医薬組成物は、構造において式(I)に相当する第1の化合物:

0094

[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]またはそれの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(I)に相当する第1の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(I)に相当する第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0095

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(I−a)に相当する第1の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(I−a)に相当する第1の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(I−a)に相当する第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0096

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(I−b)に相当する第1の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(I−b)に相当する第1の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(I−b)に相当する第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0097

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(I−c)に相当する第1の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(I−c)に相当する第1の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(I−c)に相当する第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0098

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(I−d)に相当する第1の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(I−d)に相当する第1の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(I−d)に相当する第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0099

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(I−e)に相当する第1の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(I−e)に相当する第1の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(I−e)に相当する第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0100

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(I−f)に相当する第1の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(I−f)に相当する第1の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(I−f)に相当する第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0101

1実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(II)に相当する第2の化合物:

0102

[式中、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]またはそれの医薬として許容される塩を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(II)に相当する第2の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(II)に相当する第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0103

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(II−a)に相当する第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(II−a)に相当する第2の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(II−a)に相当する第2の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0104

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(II−b)に相当する第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(II−b)に相当する第2の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(II−b)に相当する第2の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0105

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(II−c)に相当する第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(II−c)に相当する第2の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(II−c)に相当する第2の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0106

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(II−d)に相当する第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(II−d)に相当する第2の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(II−d)に相当する第2の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0107

別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式(II−e)に相当する第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。1態様において、当該組成物は、構造において式(II−e)に相当する第2の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式(II−e)に相当する第2の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0108

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は構造において式(I):

0109

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2であり;
第2の化合物は構造において式(II):

0110

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0111

当該組成物は独立に、第1の化合物および第2の化合物を、その化合物の遊離型として、またはその化合物の医薬として許容される塩として含むことができる。1態様において、当該組成物は、遊離型の第1の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第1の化合物の医薬として許容される塩を含む。別の態様において、当該組成物は、遊離型の第2の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第2の化合物の医薬として許容される塩を含む。別の態様において、当該組成物は、遊離型の第1の化合物および遊離型の第2の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第1の化合物の医薬として許容される塩および第2の化合物の医薬として許容される塩を含む。

0112

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II):

0113

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0114

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II):

0115

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0116

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II):

0117

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0118

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II):

0119

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0120

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II):

0121

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0122

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−f)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II):

0123

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。

0124

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I):

0125

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2であり;
第2の化合物は、構造において式(II−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0126

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I):

0127

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2であり;
第2の化合物は、構造において式(II−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0128

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I):

0129

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2であり;
第2の化合物は、構造において式(II−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0130

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I):

0131

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2であり;
第2の化合物は、構造において式(II−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0132

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I):

0133

またはそれの医薬として許容される塩に相当し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2であり;
第2の化合物は、構造において式(II−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0134

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0135

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0136

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0137

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0138

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0139

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−f)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0140

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0141

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0142

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0143

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0144

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0145

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−f)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0146

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0147

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0148

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0149

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0150

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0151

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−f)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0152

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0153

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0154

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0155

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0156

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0157

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−f)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0158

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−a)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0159

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−b)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0160

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−c)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0161

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−d)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0162

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0163

別の実施形態において、当該医薬組成物は、第1の化合物、第2の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第1の化合物は、構造において式(I−f)またはそれの医薬として許容される塩に相当し;
第2の化合物は、構造において式(II−e)またはそれの医薬として許容される塩に相当する。

0164

第1の化合物および第2の化合物の両方を含む本開示の医薬組成物は、第1の化合物および第2の化合物を重量比約1:1から約1:50で含むことになる。1態様において、その重量比は、約1:2から約1:15である。別の態様において、その重量比は、約1:4から約1:10である。別の態様において、その重量比は、約1:4である。別の態様において、その重量比は、約1:7.5である。別の態様において、その重量比は、約1:10である。

0165

B.別の賦形剤
本開示の医薬組成物は、1以上の別の医薬として許容される賦形剤を含んでいても良い。「賦形剤」という用語は、自体は治療剤ではなく、治療剤を対象者に送達するための担体もしくは媒体として使用されるか、取り扱い性もしくは貯蔵性を高めたり、組成物の単位用量の形成を可能としたり、それを行う易くするための医薬組成物に加えられる物質を指す。

0166

賦形剤には、例えば、酸化防止剤、pHおよびオスモル濃度を調節する薬剤、保存剤、増粘剤着色剤緩衝剤殺細菌剤および安定剤などがある。ある賦形剤が存在する場合は、それは通常、約0.001重量%から約95重量%、約0.01重量%から約80重量%、約0.02重量%から約25重量%、または約0.3重量%から約10重量%の量で存在する。

0167

1実施形態において、医薬組成物は、酸化防止剤を含んでいても良い。当該医薬組成物での使用に好適な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエンブチル化ヒドロキシアニソールメタ重亜硫酸カリウムなどがある。

0168

1実施形態において、当該医薬組成物は、緩衝剤を含んでいても良い。緩衝剤には、pH変化を小さくする薬剤などがある。本発明の各種実施形態で使用するのに好適な種類の緩衝剤は、IA族金属の塩、例えば、IA族金属の重炭酸塩、IA族金属の炭酸塩アルカリもしくはアルカリ土類金属緩衝剤アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、またはマグネシウム緩衝剤を含む。好適な緩衝剤にはさらに、前記のいずれかの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩ホウ酸塩酢酸塩フタル酸塩酒石酸塩コハク酸塩、例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸および炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどがある。

0169

C.製剤
固体組成物
1実施形態において、医薬組成物は固体組成物である。

0170

別の実施形態において、医薬組成物は、経口投与に好適な固体組成物である。第1および第2の化合物は、独立の別個の固体製剤として存在することができるか、同一固体製剤で組み合わせることができる。好適な固体製剤には、カプセル錠剤丸薬粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤において、第1および/または第2の化合物を、少なくとも一つの不活性で医薬として許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/またはa)デンプン乳糖ショ糖グルコースマンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤;b)カルボキシメチルセルロースアルギン酸塩ゼラチンポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤;c)グリセリンなどの保湿剤;d)寒天炭酸カルシウムジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;e)パラフィンなどの溶解遅延剤;f)4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;g)セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤;h)カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤;およびi)タルクステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシウム固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物混和することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。

0171

同様の種類の固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などの担体を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルで充填剤として用いることもできる。

0172

錠剤、糖衣錠、カプセルおよび粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングなどのコーティング剤およびシェル剤で調製することができる。それらは、乳白剤を含んでいても良く、適宜に遅延的に腸管の一定の部分で優先的に放出するような組成のものであることもできる。使用可能な包埋組成物の齢には、ポリマー物質およびロウ類などがある。

0173

第1および/または第2の化合物は、適切な場合、上記担体の1以上を含むマイクロカプセル形態(別個または一緒に)であることもできる。

0174

液体組成物
1実施形態において、医薬組成物は液体組成物である。1態様において、当該組成物は、水を含に、注入に好適である。

0175

別の実施形態において、医薬組成物は、胃内、腸(例えば、十二指腸内、空腸内)、経鼻、皮下、筋肉または静脈投与に好適な液体組成物である。1態様において、組成物は、胃内投与に好適である。別の態様において、組成物は、皮下投与に好適である。別の態様において、組成物は、筋肉投与に好適である。別の態様において、組成物は、静脈投与に好適である。別の態様において、組成物は、腸投与に好適である。別の態様において、組成物は、十二指腸内投与に好適である。別の態様において、組成物は、空腸内投与に好適である。別の態様において、組成物は、経鼻投与に好適である。

0176

別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約5mg/mLのL−ドーパプロドラッグ濃度を有する水系医薬組成物である。1態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約10mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約20mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約30mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約50mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約100mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約150mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約200mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約250mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約300mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約350mg/mLである。別の態様において、L−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約400mg/mLである。特に、上記L−ドーパプロドラッグ濃度は、L−ドーパリン酸プロドラッグ濃度、詳細にはL−ドーパ3′−一リン酸プロドラッグ、L−ドーパ4′−一リン酸プロドラッグおよび/またはL−ドーパ3′,4′−二リン酸プロドラッグ濃度であることができる。

0177

別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約5mg/mLのカルビドパプロドラッグ濃度を有する水系医薬組成物である。1態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約10mg/mLである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約20mg/mLである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約30mg/mLである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約50mg/mLである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約100mg/mLである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約150mg/mLである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約200mg/mLである。特に、上記のカルビドパプロドラッグ濃度は、カルビドパリン酸プロドラッグ濃度、詳細にはカルビドパ3′−一リン酸プロドラッグ、カルビドパ4′−一リン酸プロドラッグおよび/またはカルビドパ3′,4′−二リン酸プロドラッグ濃度であることができる。

0178

D.pHレベル
1実施形態において、医薬組成物は、≧約2.0、≧約2.5、≧約3.0、≧約3.5、≧約4.0、≧約4.5、≧約5.0、≧約5.5、≧約6.0、≧約6.2、≧約6.4、≧約6.5、≧約6.6、≧約6.8、≧約7.0、≧約7.1、≧約7.2、≧約7.3、≧約7.4、≧約7.5、≧約7.6、≧約7.7、≧約7.8、≧約7.9、≧約8.0、≧約8.2、≧約8.4、≧約8.6、≧約8.8、または≧約9.0のpHを有することができる。特に、そのpHは≧約7.4である。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約2.0から約7.5、約6.0から約9.0、約6.4から約7.7、約7.0から約7.9、約7.3から約8.2などである。1態様において、pHは約2から約8である。1態様において、pHは約2.0から約7.5である。別の態様において、pHは約3.0から約7.5である。別の態様において、pHは約4.0から約7.5である。別の態様において、pHは約5.0から約7.5である。別の態様において、pHは約6.0から約7.5である。

0179

E.安定性
別の実施形態において、医薬組成物中の第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は有利には、上記pHで、≧約24時間、≧約36時間、≧約48時間、≧約60時間、≧約72時間、≧約84時間、≧約96時間、≧約108時間、≧約120時間、≧約132時間、≧約136時間、≧約144時間、≧約156時間、≧約168時間、または≧約180時間にわたり、液体組成物(例えば、水溶液)中で安定な状態のままでいることができる。特に、医薬組成物は約6から約8のpHで≧約24時間、水溶液中で安定な状態のままであることができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約24時間から約180時間、約24時間から約168時間、約36時間から約72時間などである。代表的には、液体組成物は投与(例えば、胃内、皮下、空腸内、経鼻、筋肉および/または静脈)前に貯蔵され、従って、貯蔵の期間中、第1の化合物および第2の化合物は安定状態に留まり、ほとんど分解しないものでなければならないことから、そのような安定性向上は医薬組成物の液体組成物には重要である。

0180

F.溶解度
別の実施形態において、医薬組成物中の第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、予想外に、液体組成物(例えば、水溶液)中で高い溶解度を有する。例えば、第1の化合物および/または第2の化合物は、約5から約8のpHで、または詳細には約6.9から約7.5のほぼ中性のpHで、≧約90mg/mL、≧約100mg/mL、≧約110mg/mL、≧約120mg/mL、≧約130mg/mL、≧約140mg/mL、≧約150mg/mL、≧約160mg/mL、≧約170mg/mL、≧約180mg/mL、≧約190mg/mL、≧約200mg/mL、≧約210mg/mL、≧約220mg/mL、≧約230mg/mL、≧約240mg/mL、≧約250mg/mL、≧約260mg/mL、≧約270mg/mL、≧約280mg/mL、≧約290mg/mL、≧約300mg/mL、≧約310mg/mL、≧約320mg/mL、≧約330mg/mL、≧約340mg/mL、≧約350mg/mL、≧約360mg/mL、≧約370mg/mL、≧約380mg/mL、≧約390mg/mL、≧約400mg/mL、≧約410mg/mL、≧約420mg/mL、≧約430mg/mL、≧約440mg/mL、≧約450mg/mL、≧約460mg/mL、≧約470mg/mL、≧約480mg/mL、≧約490mg/mL、または≧約500mg/mLの溶解度を有することができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約90mg/mLから約500mg/mL、約100mg/mLから約300mg/mL、約200mg/mLから約500mg/mLなどである。特に、第1の化合物は、例えば約7.4の中性pHで、≧約160mg/mL、特には≧約200mg/mLの溶解度を有する。特に、第2の化合物は、例えば約7.4の中性pHで、≧約370mg/mL、特には≧約400mg/mLの溶解度を有する。この高い溶解度により、医薬組成物中の第1の化合物および/または第2の化合物の濃度をより高くすることができ、それにより、患者に投与すると第1の化合物および/または第2の化合物の全身レベルがより有効かつ高いものとなる。

0181

G.ヒドラジン放出
第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および/または第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、発癌性物質であるヒドラジンをある量で放出し得る。従って、医薬組成物からのヒドラジン放出を減らすことが重要である。予想外に、約5から約8(例えば、7.4)のpHで、本明細書に記載の医薬組成物は、≦約60ppm/時、≦約55ppm/時、≦約50ppm/時、≦約45ppm/時、≦約40ppm/時、≦約35ppm/時、≦約30ppm/時、≦約25ppm/時、≦約20ppm/時、≦約15ppm/時、≦約10ppm/時、≦約5ppm/時、≦約4ppm/時、≦約3ppm/時、≦約2ppm/時、≦約1ppm/時、または≦約0.5ppm/時の量でヒドラジンを放出することが認められている。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば、約0.5から約60ppm/時、約1ppm/時から約40ppm/時、約1ppm/時から約10ppm/時、約2ppm/時から約4ppm/時などである。特に、医薬組成物は、約1ppm/時未満のヒドラジンを放出する。

0182

H.即時使用可能剤
さらに他の実施形態において、本開示は、液体医薬製剤を入れるのに好適な即時使用可能バイアルもしくはカートリッジもしくは容器もしくは封入物に関する。そのような封入は、1以上のカルビドパプロドラッグおよび/または1以上のL−ドーパプロドラッグを含む液体製剤を保持する機能を果たすことができるものである。そのバイアルは、そのバイアルが、水系媒体による再生により、患者への注射中止または負荷できるようにする即時使用可能様式であることができるように、粉末形態のカルビドパプロドラッグおよび/またはL−ドーパプロドラッグ用の保存容器としても役立ち得る。

0183

I.医薬組み合わせ
上記のように、第1の化合物および第2の化合物を含む医薬組み合わせも本明細書に開示されている。第1の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、両方とも一つの医薬組成物中に存在することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。別個の場合、それらは本明細書により詳細に記載のように同時投与することができる。

0184

従って、1実施形態において、構造において式(I)に相当する第1の化合物:

0185

またはそれの医薬として許容される塩[R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。];および
構造において式(II)に相当する第2の化合物:

0186

またはそれの医薬として許容される塩[R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]を含む医薬組み合わせが、本明細書において提供される。

0187

V.治療方法
本開示はさらに、有効量のカルビドパプロドラッグおよびL−ドーパプロドラッグを患者に投与することを含む、パーキンソン病および関連状態の治療方法に関するものである。

0188

一部の実施形態において、パーキンソン病および関連状態の治療方法は、パーキンソン病および関連状態の治療のための救援治療の提供することを含む。本明細書に記載の「救援治療」という用語は、運動症状突発性再発(re−immergence)(例えば、突発性「オフエピソードまたは「投薬切れ目(end−of−dose)ウェアリング・オフ」および予測不能な「オン/オフ」エピソード)を治療するのに用いることができる急性および間欠的治療法である。重症運動合併症のある患者は、運動低下緩慢さおよび硬直の期間と定義される「オフ」期と、厄介な運動障害がなく良好な運動系制御の期間と定義される「オン」期の間で行き来し得る。

0189

一部の実施形態では、カルビドパリン酸プロドラッグおよびL−ドーパプロドラッグを、両方のプロドラッグを含む医薬組成物の形態で患者に投与する。他の実施形態において、カルビドパプロドラッグおよびL−ドーパプロドラッグを別個に患者に投与する。

0190

A.第1の化合物および第2の化合物およびそれらの組み合わせ
1実施形態において、本開示は、処置を必要とする対象者(例えば患者)での状態を治療する方法であって、その患者に、第1の化合物および第2の化合物を含む医薬組み合わせを投与することを含み、
第1の化合物は、構造において式(I):

0191

またはそれの医薬として許容される塩に相当し[R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。];
第2の化合物は、構造において式(II):

0192

またはそれの医薬として許容される塩に相当する[R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、−P(O)(OH)2、および−R5−O−P(O)(OH)2からなる群から選択され;R5はC1−C4−アルキルであり;R6は水素またはC1−C4−アルキルであり;ただし、R3およびR4のうちの少なくとも一つが−P(O)(OH)2または−R5−O−P(O)(OH)2である。]方法に関する。

0193

1実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を、一緒に対象者(例えば患者)に治療上有効量を提供する量で投与する。

0194

1実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−a)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−a)に相当する。

0195

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−b)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−a)に相当する。

0196

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−c)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−a)に相当する。

0197

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−d)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−a)に相当する。

0198

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−e)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−a)に相当する。

0199

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−f)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−a)に相当する。

0200

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−a)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−b)に相当する。

0201

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−b)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−b)に相当する。

0202

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−c)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−b)に相当する。

0203

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−d)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−b)に相当する。

0204

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−e)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−b)に相当する。

0205

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−f)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−b)に相当する。

0206

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−a)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−c)に相当する。

0207

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−b)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−c)に相当する。

0208

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−c)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−c)に相当する。

0209

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−d)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−c)に相当する。

0210

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−e)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−c)に相当する。

0211

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−f)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−c)に相当する。

0212

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−a)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−d)に相当する。

0213

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−b)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−d)に相当する。

0214

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−c)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−d)に相当する。

0215

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−d)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−d)に相当する。

0216

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−e)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−d)に相当する。

0217

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−f)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−d)に相当する。

0218

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−a)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−e)に相当する。

0219

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−b)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−e)に相当する。

0220

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−c)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−e)に相当する。

0221

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−d)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−e)に相当する。

0222

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−e)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−e)に相当する。

0223

別の実施形態において、第1の化合物は、構造において式(I−f)に相当し、第2の化合物は、構造において式(II−e)に相当する。

0224

B.治療される状態
1実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を投与することで治療される状態はパーキンソン病である。

0225

別の実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における睡眠障害である(すなわち、パーキンソン病患者における睡眠障害の軽減方法)。

0226

別の実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における運動能力障害である(すなわち、パーキンソン病患者における運動能力の改善方法)。

0227

別の実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における夜間能力障害である(すなわち、パーキンソン病患者における夜間能力障害の軽減方法)。

0228

別の実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。

0229

別の実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常を治療する。

0230

別の実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動発症を遅延させる。

0231

別の実施形態において、第1の化合物および第2の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。

0232

C.医薬組成物の投与
1実施形態において、本開示は、治療を必要とする状態の治療方法であって、対象者(例えば患者)に対して、治療上有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

0233

1実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−a)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−a)に相当する第2の化合物を含む。

0234

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−b)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−a)に相当する第2の化合物を含む。

0235

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−c)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−a)に相当する第2の化合物を含む。

0236

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−d)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−a)に相当する第2の化合物を含む。

0237

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−e)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−a)に相当する第2の化合物を含む。

0238

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−f)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−a)に相当する第2の化合物を含む。

0239

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−a)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−b)に相当する第2の化合物を含む。

0240

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−b)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−b)に相当する第2の化合物を含む。

0241

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−c)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−b)に相当する第2の化合物を含む。

0242

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−d)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−b)に相当する第2の化合物を含む。

0243

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−e)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−b)に相当する第2の化合物を含む。

0244

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−f)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−b)に相当する第2の化合物を含む。

0245

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−a)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−c)に相当する第2の化合物を含む。

0246

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−b)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−c)に相当する第2の化合物を含む。

0247

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−c)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−c)に相当する第2の化合物を含む。

0248

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−d)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−c)に相当する第2の化合物を含む。

0249

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−e)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−c)に相当する第2の化合物を含む。

0250

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−f)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−c)に相当する第2の化合物を含む。

0251

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−a)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−d)に相当する第2の化合物を含む。

0252

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−b)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−d)に相当する第2の化合物を含む。

0253

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−c)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−d)に相当する第2の化合物を含む。

0254

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−d)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−d)に相当する第2の化合物を含む。

0255

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−e)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−d)に相当する第2の化合物を含む。

0256

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−f)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−d)に相当する第2の化合物を含む。

0257

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−a)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−e)に相当する第2の化合物を含む。

0258

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−b)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−e)に相当する第2の化合物を含む。

0259

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−c)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−e)に相当する第2の化合物を含む。

0260

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−d)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−e)に相当する第2の化合物を含む。

0261

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−e)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−e)に相当する第2の化合物を含む。

0262

別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式(I−f)に相当する第1の化合物、および構造において式(II−e)に相当する第2の化合物を含む。

0263

D.治療される状態
1実施形態において、前記医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病である。

0264

別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における睡眠障害である(すなわち、パーキンソン病患者における睡眠障害の軽減方法)。

0265

別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における運動能力障害である(すなわち、パーキンソン病患者における運動能力の改善方法)。

0266

別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。

0267

別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常を治療する。

0268

別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動発症を遅延させる。

0269

別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。

0270

別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における夜間能力障害である(すなわち、パーキンソン病患者における夜間能力障害の軽減方法)。

0271

E.重量比および投与経路
概して、患者に投与される(別個に、または単一の医薬組成物で一緒に)第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)の重量比は、約1:1から約1:50である。1態様において、その重量比は、約1:2から約1:15である。別の態様において、その重量比は、約1:4から約1:10である。別の態様において、その重量比は、約1:4である。別の態様において、その重量比は、約1:7.5である。別の態様において、その重量比は、約1:10である。

0272

1実施形態において、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、固体組成物(または複数の固体組成物)の形態で患者に投与される。1態様において、組成物は、経口投与に好適である。

0273

1実施形態において、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、液体組成物(または複数の液体組成物)の形態で患者に投与される。1態様において、当該組成物は水を含み、注入に好適である。

0274

別の実施形態において、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、胃内、皮下、経鼻、筋肉または静脈投与に好適な液体組成物(別個に、または同一の医薬組成物中で)として患者に投与される。1態様において、液体組成物は、胃内投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、皮下投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、筋肉投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、静脈投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、経鼻投与に好適である。

0275

別の実施形態において、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、腸投与(例えば、空腸内、十二指腸内)(別個に、または同一の医薬組成物中で)によって投与される。それらは、例えば、体外経腹チューブおよび体内腸チューブを用いる経皮内視鏡胃瘻造設によって挿入された永久的チューブによって腸内に、例えば、十二指腸または空腸に直接投与(または「注入」)することができる。1態様において、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、放射線胃空腸吻合術によって挿入されたチューブを介して投与される。別の態様において、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、永久的チューブを挿入する前に患者が治療法に対して良好に応答するか否かを決定するために、最初に患者に挿入される一時的経鼻十二指腸チューブを介して投与される。

0276

第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)を腸投与を介して投与する一部の実施形態において、投与は、商品CADD−Legacy DuoDopa.RTM.ポンプ(R)で販売されているポンプなどの携帯ポンプを用いて行うことができる。具体的には、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)が入ったカセット、袋またはバイアルをポンプに取り付けて、送達システムを作ることができる。その送達システムを次に、腸投与用の経鼻十二指腸チューブ、経腹口、十二指腸チューブまたは空腸チューブに連結する。

0277

1実施形態において、当該方法は、少なくとも約12時間の期間にわたり実質的に連続で、患者に第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)を投与することを含む(一緒にまたは別個に)。別の態様において、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、少なくとも約16時間、少なくとも約24時間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約1週間、またはそれ以上の期間にわたり実質的に連続で投与される。特に、第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)は、少なくとも約16時間の期間にわたり実質的に連続で皮下投与することができる。

0278

F.投与量および血漿濃度
1実施形態において、患者に投与される第1の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)および第2の化合物(例えば、リン酸プロドラッグ)の投与量を調節して、対象者(例えば患者)によって達成される臨床応答至適とし、それは、OFF時間エピソード(すなわち、運動緩徐)の回数および期間を小さくし、および重度の運動異常があるON時間を短くすることで、当日中の機能的ON時間を最大とすることを意味する。

0279

1実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるL−ドーパプロドラッグ(すなわち、第2の化合物)の1日用量は、例えば、1日当たり約20から約1000000mg、約20から約100000mg、約20から約10000mg、約20から約5000mg、約20mgから約4000mg、約20mgから約3000mg、約20mgから約2000mg、または約20mgから約1000mgであることができる。特に、L−ドーパリン酸プロドラッグ、詳細にはL−ドーパ3′−一リン酸プロドラッグ、L−ドーパ4′−一リン酸プロドラッグおよび/またはL−ドーパ3′,4′−二リン酸プロドラッグは、上記の1日用量で投与される。

0280

1実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるカルビドパプロドラッグ(すなわち、第1の化合物)の1日用量は、例えば、1日当たり0mgから約2500mg、0mgから約1250mg、0mgから約1000mg、0mgから約750mg、0mgから約625mg、0mgから約500mg、0mgから約375mg、0mgから約250mg、または5mgから約125mgであることができる。特に、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細にはカルビドパ3′−一リン酸プロドラッグ、カルビドパ4′−一リン酸プロドラッグおよび/またはカルビドパ3′,4′−二リン酸プロドラッグは、上記の1日用量で投与される。

0281

一部の実施形態において、組み合わせて、患者において少なくとも約100ng/mLのL−ドーパ血漿レベルを達成するのに十分となるような第1の化合物の量および第2の化合物の量を投与する。1態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約200ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約300ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約400ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約500ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約600ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約700ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約800ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約900ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約1,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約1,500ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約2,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約3,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約4,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約5,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約6,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約7,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約8,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは少なくとも約9,000ng/mLである。特に、第1の化合物は、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細にはカルビドパ3′−一リン酸プロドラッグ、カルビドパ4′−一リン酸プロドラッグおよび/またはカルビドパ3′,4′−二リン酸プロドラッグであることができる。特に、第2の化合物は、L−ドーパリン酸プロドラッグ、詳細にはL−ドーパ3′−一リン酸プロドラッグ、L−ドーパ4′−一リン酸プロドラッグおよび/またはL−ドーパ3′,4′−二リン酸プロドラッグであることができる。

0282

一部の実施形態において、組み合わせて、約10ng/mLから約9,000ng/mLのL−ドーパ血漿レベルを達成するのに十分となるような第1の化合物の量および第2の化合物の量を投与する。

0283

1態様において、L−ドーパ血漿レベルは約10ng/mLから約8,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは、約25ng/mLから約6,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは、約50ng/mLから約4,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは、約100ng/mLから約2,000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは、約25ng/mLから約1,200ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは、約10ng/mLから約500ng/mLである。別の態様において、L−ドーパ血漿レベルは、約25ng/mLから約500ng/mLである。特に、第1の化合物は、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細にはカルビドパ3′−一リン酸プロドラッグ、カルビドパ4′−一リン酸プロドラッグおよび/またはカルビドパ3′,4′−二リン酸プロドラッグであることができる。特に、第2の化合物は、L−ドーパリン酸プロドラッグ、詳細にはL−ドーパ3′−一リン酸プロドラッグ、L−ドーパ4′−一リン酸プロドラッグおよび/またはL−ドーパ3′,4′−二リン酸プロドラッグであることができる。

0284

一部の実施形態において、上記L−ドーパ濃度範囲は、少なくとも約1時間間隔、2時間間隔、3時間間隔、4時間間隔、5時間間隔、6時間間隔、7時間間隔、8時間間隔、9時間間隔、10時間間隔、11時間間隔、12時間間隔、13時間間隔、14時間間隔、15時間間隔、16時間間隔、17時間間隔、18時間間隔、19時間間隔、20時間間隔、21時間間隔、22時間間隔、23時間間隔、または24時間間隔にわたって維持され得る。

0285

G.L−ドーパリン酸プロドラッグおよびカルビドパリン酸プロドラッグの血漿レベル
一部の実施形態において、第1の化合物および第2の化合物の投与後に、予想外の濃度の第2の化合物、すなわち、L−ドーパリン酸プロドラッグが血漿中に残り、L−ドーパに変換されないことが発見されている。さらに、血漿中に残り、カルビドパに変換されない予想外の濃度の第1の化合物、すなわち、カルビドパリン酸プロドラッグがあり得る。驚くべきことに、L−ドーパリン酸プロドラッグおよび/またはカルビドパリン酸プロドラッグは、第1の化合物および/または第2の化合物連続注入の全期間にわたり血漿中に残り得る。

0286

従って、一部の実施形態において、第1および第2の化合物の投与により、約0ng/mLから約3600ng/mL、約1ng/mLから約3600ng/mL、または約10ng/mLから約3600ng/mLのL−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルとなる。1態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約3200ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約2800ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約50ng/mLから約2400ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約2000ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約1600ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約1200ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約800ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約400ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約200ng/mLである。別の態様において、L−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約100ng/mLである。

0287

一部の実施形態において、第1および第2の化合物の投与により、約0ng/mLから約600ng/mL、約1ng/mLから約600ng/mLまたは約10ng/mLから600ng/mLのカルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルとなる。1態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約500ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約400ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約300ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約200ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約10ng/mLから約100ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約600ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約500ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約400ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約300ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約200ng/mLである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約25ng/mLから約100ng/mLである。

0288

L−ドーパリン酸プロドラッグ濃度範囲および/またはカルビドパリン酸プロドラッグ血漿濃度範囲は、少なくとも約1時間間隔、2時間間隔、3時間間隔、4時間間隔、5時間間隔、6時間間隔、7時間間隔、8時間間隔、9時間間隔、10時間間隔、11時間間隔、12時間間隔、13時間間隔、14時間間隔、15時間間隔、16時間間隔、17時間間隔、18時間間隔、19時間間隔、20時間間隔、21時間間隔、22時間間隔、23時間間隔、または24時間間隔にわたって維持され得る。さらに、L−ドーパリン酸プロドラッグ濃度範囲および/またはカルビドパリン酸プロドラッグ濃度範囲は、上記の間隔で毎日、例えば2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間維持することができる。理論に束縛されるものではないが、これは、第1および第2の化合物の連続投与(一緒にまたは別個に)を助けることができるものである。

0289

一部の実施形態において、カルビドパ血漿レベルを約2500ng/mL未満に維持するのに十分となるような第1の化合物の量および第2の化合物の量を投与する。1態様において、カルビドパ血漿レベルは約2000ng/mL未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約1500ng/mL未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約1000ng/mL未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約500ng/mL未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約250ng/mL未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約100ng/mL未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約50ng/mL未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約25ng/mL未満である。

0290

一部の実施形態において、上記カルビドパ血漿濃度範囲は、少なくとも約1時間間隔、2時間間隔、3時間間隔、4時間間隔、5時間間隔、6時間間隔、7時間間隔、8時間間隔、9時間間隔、10時間間隔、11時間間隔、12時間間隔、13時間間隔、14時間間隔、15時間間隔、16時間間隔、17時間間隔、18時間間隔、19時間間隔、20時間間隔、21時間間隔、22時間間隔、23時間間隔または24時間間隔にわたって維持される。

0291

H.リン負荷
一部の実施形態において、ある量の第1の化合物およびある量の第2の化合物を対象者に投与して、約2000mg/日未満、または約2500mg/日未満または約3000mg/日未満のリン取り込みを達成することができる。3000mg/日という値が、許容される耐容取り込みレベル上限である。www.nap.edu/ctalog/5776のDRIDietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Vitamin D and Fluorideを参照する。さらなる実施形態において、対象者に治療濃度の第1および第2の化合物を投与することで、約350mg/日から約550mg/日、または約400mg/日から約500mg/日、または約400mg/日から約450mg/日、または約427mg/日の総リン負荷量となる。米国民における平均食事リン摂取は、約1500mg/日である。Ervin R.B., et al. 2004. Dietary intake of selected minerals for the United States population:1999−2000. Adv Data. Apr 27;(341):1−5を参照する。従って、第1および第2の化合物の投与からの総リン曝露は、約1850mg/日から約2000mg/日、または約1900mg/日から約1950mg/日または約1927mg/日であることができ、それは3000mg/日の許容される耐容摂取レベル上限よりかなり少ない。

0292

VI.併用投与および/または追加療法
本開示の治療方法は、L−ドーパプロドラッグおよびカルビドパプロドラッグに加えて、パーキンソン病治療のための1以上の治療薬(例えば抗パーキンソン病薬)を投与することをさらに含んでいても良い。1実施形態において、前記追懐の治療剤は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、ベンセラジド)、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(「COMT」)阻害剤(例えば、エンタカポンおよびトルカポン)、およびモノアミンオキシダーゼA(「MAO−A」)またはモノアミンオキシダーゼB(「MAO−B」)阻害剤(例えば、モクロベミド、ラサギリンセレギリンおよびサフィナミド)からなる群から選択される。1態様において、前記追加の治療薬は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、エンタカポンなどのCOMT阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、MAO−A阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、MAO−B阻害剤からなる群から選択される。

0293

前記追加の治療薬と第1および第2の化合物は一緒にまたは別個に、そして実質的に同時にまたは互いに順次投与することができる。さらに、前記追加の治療薬と第1および第2の化合物は、同一であっても異なっていても良い別個の製剤であることができる。例えば、エンタカポンを併用することができ、経口投与でき、そして本明細書に記載の第1および第2の化合物を皮下投与することができる(別個に、または同一医薬組成物中で一緒に)。さらに、前記治療薬と第1および第2の化合物は、例えば単一容器中でまたは単一の外装内の複数の容器中で一緒に包装されていても良く、または別個の包装中で同時に提供しても良い(「一般的提供」)。

0294

同様にして、本開示の医薬組成物はさらに、上記のパーキンソン病治療のための1以上の別の治療薬をさらに含んでいても良い。

0295

VII.キット
本開示はまた、カルビドパリン酸プロドラッグを含む1以上の医薬製剤を含むキット;L−ドーパリン酸プロドラッグを含む1以上の医薬製剤を含むキット;およびカルビドパリン酸プロドラッグおよびL−ドーパリン酸プロドラッグの両方を含む1以上の医薬製剤を含むキットに関するものである。そのキットは、1以上の別の治療薬および/または説明書、例えば、パーキンソン病および関連の状態の患者を治療するためのキット使用の説明書を含んでいても良い。

0296

1実施形態において、キットは第1の医薬製剤を含み、その第1の医薬製剤は、構造において式(I)に相当する第1の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む。1態様において、キットは、構造において式(II)に相当する第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む第2の医薬製剤を含む。別の態様において、第1の医薬製剤はさらに、構造において式(II)に相当する第2の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む。別の態様において、第1医薬製剤および適用可能な場合に第2の医薬製剤は、液体医薬製剤である。

0297

ドーパミンはアキラル化合物であることから、L−ドーパリン酸プロドラッグに代えてD−ドーパリン酸プロドラッグまたはD−ドーパリン酸プロドラッグとL−ドーパリン酸プロドラッグのラセミ体を用いる場合には、上記の各種実施形態を適合させることになる可能性があるものと考えられる。

0298

VIII.L−ドーパおよびカルビドパプロドラッグ多形
上記のL−ドーパプロドラッグおよびカルビドパプロドラッグの特定の結晶型も確認されており、本明細書で説明されている。詳細には、そのような結晶型は、L−ドーパ4′−一リン酸無水物(i)、L−ドーパ4′−一リン酸無水物(ii)、L−ドーパ3′−一リン酸、L−ドーパ3′,4′−二リン酸三水和物、カルビドパ4′−一リン酸三水和物、カルビドパ4′−一リン酸二水和物、カルビドパ4′−一リン酸脱水物、カルビドパ3′−一リン酸(i)、カルビドパ3′−一リン酸(ii)、およびカルビドパ3′,4′−二リン酸ナトリウム塩である。

0299

A.L−ドーパプロドラッグ多形体
L−ドーパ4′−一リン酸無水物(i)結晶性固体は、それの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定可能である(図13)。分析化学における当業者であれば、粉末X線回折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、L−ドーパ4′−一リン酸無水物(i)固体を容易に同定することが可能であると考えられる。従って、1以上の実施形態おいて、2θ値10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20、および27.117±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個または15個の特徴的ピークを示す結晶性L−ドーパ4′−一リン酸無水物(i)が提供される。L−ドーパ4′−一リン酸無水物(i)の結晶単位格子パラメータも得られ、aが7.0508Åであり、bが10.6253Åであり、cが14.7588Åであることで、格子体積1105.68Å3が得られる(a、bおよびcはそれぞれ、結晶格子の個々の長さである。)ことが確認された。

0300

L−ドーパ4′−一リン酸無水物(ii)結晶性固体は、それの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる(図14)。分析化学における当業者であれば、粉末X線パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、L−ドーパ4′−一リン酸無水物(ii)固体を容易に同定することが可能であると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個または15個の特徴的ピークを示す結晶性L−ドーパ4′−一リン酸無水物(ii)が提供される。

0301

L−ドーパ3′−一リン酸結晶性固体は、それの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる(図15)。分析化学における当業者であれば、粉末X線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、L−ドーパ3′−一リン酸固体を容易に同定することができると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20、および25.383±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個または15個の特徴的ピークを示す結晶性L−ドーパ3′−一リン酸が提供される。

0302

L−ドーパ3′,4′−二リン酸三水和物結晶性固体は、それの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる(図16)。分析化学における当業者であれば、粉末X線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、L−ドーパ3′,4′−二リン酸三水和物固体を容易に同定することができると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20、および25.11±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個または15個の特徴的ピークを示す結晶性L−ドーパ3′,4′−二リン酸三水和物が提供される。

0303

B.カルビドパプロドラッグ多形体
カルビドパ4′−一リン酸三水和物結晶性固体は、それの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定可能である(図17)。分析化学における当業者であれば、粉末X線回折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ4′−一リン酸三水和物固体を容易に同定できると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20、および23.822±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個または15個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ4′−一リン酸三水和物が提供される。カルビドパ4′−一リン酸三水和物の結晶単位格子パラメータも得られ、aが7.0226Åであり、bが9.4565Åであり、cが23.615Åであることで、格子体積1568.25Å3が得られる(a、bおよびcはそれぞれ、結晶格子の個々の長さである。)ことが確認された。

0304

カルビドパ4′−一リン酸二水和物結晶性固体は、それの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる(図18)。分析化学における当業者であれば、粉末X線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ4′−一リン酸二水和物固体を容易に同定することが可能であると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20、および24.167±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個または15個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ4′−一リン酸二水和物が提供される。(図19)。分析化学における当業者であれば、粉末X線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ4′−一リン酸脱水物固体を容易に同定することができると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20、および22.626±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ4′−一リン酸脱水物が提供される(図20)。分析化学における当業者であれば、粉末X線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ3′−一リン酸(i)固体を容易に同定することが可能であると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20、および22.81±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ3′−一リン酸(i)が提供される。

0305

カルビドパ3′−一リン酸(ii)結晶性固体は、それの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる(図21)。分析化学における当業者であれば、粉末X線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ3′−一リン酸(ii)固体を容易に同定することができると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20、および21.797に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個の特徴的ピーク結晶性カルビドパ3′−一リン酸(ii)が提供される。

0306

カルビドパ3′,4′−二リン酸ナトリウム塩結晶性固体は、それの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる(図22)。分析化学における当業者であれば、粉末X線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ3′,4′−二リン酸ナトリウム塩固体を容易に同定することができると考えられる。従って、1以上の実施形態において、2θ値5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20および20.305±0.20に粉末X線回折パターンにおける少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個または15個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ3′,4′−二リン酸ナトリウム塩が提供される。

0307

上記L−ドーパおよびカルビドパ多形体を含む組成物および組み合わせも想到される。従って、1以上の実施形態において、上記L−ドーパおよびカルビドパ多形体を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびにそのような医薬組成物および組み合わせを投与することによるパーキンソン病の治療方法が提供される。特に、図13から22のいずれか一つの粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定されるL−ドーパおよびカルビドパ多形体の1以上を含む医薬組成物を投与することでパーキンソン病を治療する方法が提供される。

0308

サンプルの粉末X線回折(PXRD)分析を、次のようにして行った。サンプルホルダー上、サンプルを薄層状に広げ、顕微鏡スライドガラスでサンプルを優しく平らにすることで、X線回折分析用のサンプルを準備した。例えば、サンプルは、乳鉢乳棒で、または限られた量のサンプルの場合には顕微鏡用スライドガラスによって粉砕して微粉末としておいても良い。サンプルを、円形バルホルダー石英ロバックグラウンドプレート、またはホットステージマウント(ゼロバックグラウンドプレートと類似の台)という3種類の形態の一つで調べた。Cu−Kα1線を与える入射ビームゲルマニウム単色光分光器を搭載したInel G3000回折計を用いて回折パターン収集した。X線発生装置は、電圧40kVおよび電流30mAで運転した。Inel G3000には、全ての回折データを同時にモニタリングする位置敏感型検出器が搭載されている。その検出器は、90°の2θ範囲にわたり1°間隔で7秒間減衰直接ビームを収集することで較正した。シリコン位置基準標準(NIST640c)に対して、その較正をチェックした。サンプルを、アルミニウムサンプルホルダーに乗せ、スライドグラスで平らにした。

0309

別法として、X線粉末回折を、リガク(Rigaku)ミニフレックス(Miniflex)回折計(30kVおよび15mA;X線源:Cu;範囲:2.00から40.00°2θ;走査速度:1から5°/分)またはシンタグ(Scintag)X1またはX2回折計(液体窒素もしくはペルチェのいずれかで冷却したゲルマニウム固体検出器;45kVおよび40mA;X線源:Cu;範囲:2.00から40.00°2θ;走査速度:1から5°/分を取り付けた2kWノーマルフォーカスX線管)を用いて行うことができる。

0310

特徴的な粉末X線回折パターンピーク位置を、許容変動量±0.20°での角度位置(2θ)で報告する。二つの粉末X線回折パターンを比較する場合、±0.10°の変動性を用いるものとする。実際には、一つのパターンからの回折パターンピーク測定ピーク位置±0.20°としてある範囲の角度位置(2θ)に割り当てられ、別のパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±0.20°としてある範囲の角度位置(2θ)に割り当てられている場合、そしてそれらのピーク位置の範囲が重なっている場合、その二つのピークは同じ角度位置(2θ)を有すると考えられる。例えば、比較のため、あるパターンからの回折パターンピークが5.20°のピーク位置を有すると測定される場合、許容変動性により、そのピークを5.00°から5.40°の範囲の位置に割り当てることができる。他方の回折パターンからの比較ピークが5.35°のピーク位置を有すると測定され、許容変動性によってそのピークを5.15°から5.55°の範囲の位置に割り当てることができる場合、二つのピーク位置範囲間に重なりがあることから、比較される二つのピークは同じ角度位置(2θ)を有すると見なされる。

0311

サンプルの単結晶X線回折分析は、下記の方法で実施した。X線回折分析用のサンプルを、選択された結晶をエポキシ接着剤ガラスピンに固定することで作製した。APEX領域検出器(50kvおよび40mA;X線源:Mo)を有するブロカー(Broker)SMARTシステムを用いてX線回折データを収集した。データは、−100℃で収集した。

0312

IX.実施例
下記の非限定的実施例は、本開示をさらに説明するために提供されるものである。下記の実施例で使用される略称は下記のものを含む。
「DBU」は、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エンを意味する。
「DCM」は、ジクロロメタンを意味する。
EDTA」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
FCC」は、フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
「IPA」は、イソプロパノールを意味する。
「LC−MS」は、液体クロマトグラフィー質量分析を意味する。
「m−CPBA」は、メタ−クロロ過安息香酸を意味する。
「MTBE」は、メチルtert−ブチルエーテルを意味する。
「pa」は、ピーク面積を意味する。
「THF」は、テトラヒドロフランを意味する。
TLC」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
「t1/2」は、生物学的半減期、すなわち、生存生物に投与された薬剤その他の物質の半量が正常な生理プロセスによって代謝または排出されるのに要する時間を意味する。

0313

実施例1:L−ドーパ一リン酸類の合成
L−ドーパ3′−一リン酸およびL−ドーパ4′−一リン酸を、下記の図式1に示した方法に従って製造した。

0314

0315

具体的には、L−ドーパ3′−一リン酸およびL−ドーパ4′−一リン酸を、下記の段階1から5Bに記載の方法に従って製造した。

0316

段階1
水酸化ナトリウム(40g、1.0mol)の水(300mL)中溶液を、化合物1(100g、0.5mol)の水(300mL)中懸濁液に0℃で20分の期間をかけて滴下した。ジオキサン(400mL)中のクロルギ酸ベンジル(103.9g、0.6mol)を、その懸濁液に0℃で30分の期間をかけて滴下し、次に反応液を室温で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を、10%水酸化ナトリウム(200mL)を用いてpH=10の塩基性とし、MTBE(500mL)で抽出した。有機層を分離し、廃棄した。水層を、6N HCl(150mL)を用いてpH=2の酸性とし、MTBEで抽出した(500mLで2回)。合わせた有機層を水(500mL)、飽和塩ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム脱水し、減圧下に45℃から50℃で濃縮して、粗化合物2を粘稠液体として得た(120g、72%)。

0317

段階2
炭酸セシウム(123g、0.37mol)を、2ロットで化合物2(250g、0.75mol)のジメチルホルムアミド(2リットル)中溶液に0℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル(90.3mL、0.75mol)を0℃で30分の期間をかけて滴下した。反応液を室温で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を水(5リットル)で希釈し、MTBEで抽出した(1リットルで2回)。合わせた有機層を水(1リットル)、飽和塩化ナトリウム溶液(0.5リットル)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、45℃から50℃で減圧下に濃縮して、粗化合物4を粘稠液体として得た(250g)。

0318

段階3
炭酸セシウム(698.5g、2.14mol)を、4ロットで化合物3(900g、2.14mol)のジメチルホルムアミド(7.2リットル)中溶液に0℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル(512mL、4.28mol)を、0℃で1時間の期間をかけて滴下し、反応液を室温で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を水(15リットル)で希釈し、MTBEで抽出した(3リットルで2回)。合わせた有機層を水(3リットル)、飽和塩化ナトリウム溶液(1.5リットル)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、45℃から50℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を粘稠液体として得た(1kg)。

0319

得られた粗生成物を、前のバッチからの粗生成物(合計1.6kg)と混合し、10%から20%酢酸エチル石油エーテルを用いるシリカゲル(230から400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって繰り返し精製して、化合物4a(270g)および4b(255g)を得た。

0320

段階4A
カリウムtert−ブトキシド(65.6g、0.58mol)を、4ロットで化合物4a(200g、0.39mol)のテトラヒドロフラン(2.0リットル)中溶液に0℃で加えた。この混合物に、0℃で30分の期間をかけて10重量%ジベンジルホスホリルクロライドトルエン溶液(2.31kg、0.78mol)を滴下し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を冷却して0℃から5℃とし、水(1.0リットル)で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエン(500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1リットル)、飽和NaCl溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、45℃から50℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を30%から40%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲル(230から400メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物5aを粘稠液体として得た(185g、61.6%)。

0321

段階4B
カリウムtert−ブトキシド(68.9g、0.61mol)を、4ロットで化合物4b(210g、0.41mol)のテトラヒドロフラン(2.2リットル)中溶液に0℃で加えた。この混合物に10重量%溶液ジベンジルホスホリルクロライド/トルエン(2.43kg、0.82mol)を、0℃で30分の期間をかけて滴下した。添加完了後、反応液を室温で2時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。反応完了後、反応液を冷却して0℃から5℃とし、水(1.0リットル)で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエン(500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1リットル)、飽和NaCl溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、45℃から50℃で減圧下に濃縮した。このバッチから得られた粗生成物を別のバッチからの粗生成物(45g)と混合し、30%から40%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲル(230から400メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物5bを粘稠液体として得た(250g、65%)。

0322

段階5A
10%Pd/C(30g、含水50%品)を、窒素雰囲気下に化合物5a(100g、0.13mol)のエタノールおよび水(1リットル、4:1)中溶液に加えた。反応フラスコ排気し、水素ガスで3回パージし、次に4kg/cm2圧(約4気圧)で16時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水(500mL)を加え、触媒を、K100セルロースフィルター層(直径520mm)での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノール(60mL)と撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、(S−2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−4−(ホスホノオキシフェニル)−プロパン酸;L−ドーパ(4−リン酸)(17g、47%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(300MHz、D2O)δ7.1(d、J=8.1Hz、1H)、6.7(s、1H)、6.68(d、J=8.1Hz、1H)、4.1(q、J=5.1Hz、1H)、3.15(dd、J=14.7Hz、4.5Hz、1H)、3.0−2.93(m、1H);MS(LCMS)m/z278[M+H]+。

0323

段階5B
10%Pd/C(30g、含水50%品)を、窒素雰囲気下に化合物5b(100g、0.13mol)のエタノールおよび水(1リットル、4:1)中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで3回パージし、4kg/cm2圧(約4気圧)で16時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水(500mL)を加え、触媒を、K100セルロースフィルター層(直径520mm)での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノール(60mL)とともに撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、(S−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)フェニル)−プロパン酸;L−ドーパ(3−リン酸)(21g、58.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(300MHz、D2O)δ7.06(s、1H)、6.85(s、2H)、4.08(q、J=4.8Hz、1H)、3.16(dd、J=14.7Hz、5.1Hz、1H)、3.0−2.92(m、1H);MS(LCMS)m/z278[M+H]+。

0324

実施例2:L−ドーパ二リン酸の合成
L−ドーパ3′,4′−二リン酸を、下記の図式2に示した方法に従って製造した。

0325

0326

具体的には、L−ドーパ3′,4′−二リン酸を、下記の段階6および7に記載の方法に従って製造した。

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