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課題

エマルション粒子微粒化されることで組成物透過率上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持することができる、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供する。

解決手段

(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油と、 下記、(C)〜(J)(C)ホウ酸(D)ホウ砂(E)トロメタモール(F)塩化ナトリウム(G)エデト酸水和物(H)プロピレングリコール(I)ソルビン酸カリウム(J)糖類から選ばれる1種又は2種以上を含有する水性眼科用組成物。

概要

背景

涙液油層は、マイボーム腺から分泌される脂質から構成される。加齢ホルモンバランス変化により、前記油層中の脂質の飽和化が進行することが知られている。それはコンタクトレンズ装用により助長されることが知られている。脂質の飽和化が進行することにより、涙液油層が不安定化し、ドライアイ発症し、さらには眼精疲労等を引き起こす一因となる。

流動パラフィンは、主に眼軟膏基剤として眼科用組成物に使用されており、涙液油層の安定化に有効である。しかしながら、流動パラフィンを水性眼科用組成物に配合する場合、界面活性剤等を配合しても、半透明になったり、懸濁したりする等の組成物外観に問題が生じることが多かった。
また、澄明な組成物に調製した場合でも、低温保存すると、エマルション粒子粒径が増大し、半透明になったり懸濁したりする等の外観安定性に問題を生じることが分かった。
さらに、流動パラフィンを界面活性剤で配合した、従来の水性眼科用組成物は、点眼しても、流動パラフィンを涙液油層に供給することは困難であった。

概要

エマルション粒子が微粒化されることで組成物の透過率上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持することができる、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供する。(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油と、 下記、(C)〜(J)(C)ホウ酸(D)ホウ砂(E)トロメタモール(F)塩化ナトリウム(G)エデト酸水和物(H)プロピレングリコール(I)ソルビン酸カリウム(J)糖類から選ばれる1種又は2種以上を含有する水性眼科用組成物。なし

目的

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、エマルション粒子が微粒化されることで組成物の透過率が上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持することができる、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油と、下記、(C)〜(J)(C)ホウ酸(D)ホウ砂(E)トロメタモール(F)塩化ナトリウム(G)エデト酸水和物(H)プロピレングリコール(I)ソルビン酸カリウム(J)糖類から選ばれる1種又は2種以上を含有する水性眼科用組成物

請求項2

水性眼科用組成物がエマルション粒子を含み、−20℃で24時間保存後に融解した場合、エマルション粒子の粒子径変化率が保存前に対して2以下である請求項1記載の水性眼科用組成物。

請求項3

(A)成分の配合量が水性眼科用組成物中0.01〜0.25W/V%、(B)成分の配合量が水性眼科用組成物中2W/V%以下であり、(B)/(A)で表される配合質量比が3以上、(C)〜(J)の合計配合量が水性眼科用組成物中0.005〜5W/V%である請求項1又は2記載の水性眼科用組成物。

請求項4

高圧乳化物である請求項1〜3のいずれか1項記載の水性眼科用組成物。

請求項5

コンタクトレンズ用である請求項1〜4のいずれか1項記載の水性眼科用組成物。

請求項6

ドライアイ治療剤である請求項1〜5のいずれか1項記載の水性眼科用組成物。

請求項7

(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有する水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に、下記(C)〜(J)(C)ホウ酸(D)ホウ砂(E)トロメタモール(F)塩化ナトリウム(G)エデト酸水和物(H)プロピレングリコール(I)ソルビン酸カリウム(J)糖類から選ばれる1種又は2種以上を配合するエマルション粒子の微粒化方法。

請求項8

(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有し、エマルション粒子を含む水性眼科用組成物に、下記(C)〜(J)(C)ホウ酸(D)ホウ砂(E)トロメタモール(F)塩化ナトリウム(G)エデト酸水和物(H)プロピレングリコール(I)ソルビン酸カリウム(J)糖類から選ばれる1種又は2種以上を配合する、水性眼科用組成物を20℃で24時間保存後に融解した場合、保存前に対するエマルション粒子の粒子径の変化率を2以下にする方法。

技術分野

0001

本発明は、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物エマルション粒子微粒化方法及び保存によるエマルション粒子の粒径増大抑制方法に関するものである。

背景技術

0002

涙液油層は、マイボーム腺から分泌される脂質から構成される。加齢ホルモンバランス変化により、前記油層中の脂質の飽和化が進行することが知られている。それはコンタクトレンズ装用により助長されることが知られている。脂質の飽和化が進行することにより、涙液油層が不安定化し、ドライアイ発症し、さらには眼精疲労等を引き起こす一因となる。

0003

流動パラフィンは、主に眼軟膏基剤として眼科用組成物に使用されており、涙液油層の安定化に有効である。しかしながら、流動パラフィンを水性眼科用組成物に配合する場合、界面活性剤等を配合しても、半透明になったり、懸濁したりする等の組成物外観に問題が生じることが多かった。
また、澄明な組成物に調製した場合でも、低温保存すると、エマルション粒子の粒径が増大し、半透明になったり懸濁したりする等の外観安定性に問題を生じることが分かった。
さらに、流動パラフィンを界面活性剤で配合した、従来の水性眼科用組成物は、点眼しても、流動パラフィンを涙液油層に供給することは困難であった。

先行技術

0004

特表2004−534732号公報

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、エマルション粒子が微粒化されることで組成物の透過率上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持することができる、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供することを目的とする。また、エマルション粒子の微粒化方法及び保存によるエマルション粒子の粒径増大抑制方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有する水性眼科用組成物に、(C)特定の成分を配合することにより、上記課題を解決できることを知見した。
さらに、(C)成分の量や、(C)成分をさらに選択することで、点眼により眼科用組成物が涙液希釈されることで、エマルションから流動パラフィンが放出し、涙液油層に移行して供給され(以下、移行と記載する場合がある。)、涙液油層を安定化することができることを知見した。

0007

従って、本発明は下記発明を提供する。
[1].(A)流動パラフィンと、
(B)ポリオキシエチレンヒマシ油と、
下記、(C)〜(J)
(C)ホウ酸
(D)ホウ砂
(E)トロメタモール
(F)塩化ナトリウム
(G)エデト酸水和
(H)プロピレングリコール
(I)ソルビン酸カリウム
(J)糖類
から選ばれる1種又は2種以上を含有する水性眼科用組成物。
[2].水性眼科用組成物がエマルション粒子を含み、−20℃で24時間保存後に融解した場合、エマルション粒子の粒子径変化率が保存前に対して2以下である[1]記載の水性眼科用組成物。
[3].(A)成分の配合量が水性眼科用組成物中0.01〜0.25W/V%、(B)成分の配合量が水性眼科用組成物中2W/V%以下であり、(B)/(A)で表される配合質量比が3以上、(C)〜(J)の合計配合量が水性眼科用組成物中0.005〜5W/V%である[1]又は[2]記載の水性眼科用組成物。
[4].高圧乳化物である[1]〜[3]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[5].コンタクトレンズ用である[1]〜[4]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[6].ドライアイ治療剤である[1]〜[5]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[7].(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有する水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に、下記(C)〜(J)
(C)ホウ酸
(D)ホウ砂
(E)トロメタモール
(F)塩化ナトリウム
(G)エデト酸水和物
(H)プロピレングリコール
(I)ソルビン酸カリウム
(J)糖類
から選ばれる1種又は2種以上を配合するエマルション粒子の微粒化方法。
[8].(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有し、エマルション粒子を含む水性眼科用組成物に、下記(C)〜(J)
(C)ホウ酸
(D)ホウ砂
(E)トロメタモール
(F)塩化ナトリウム
(G)エデト酸水和物
(H)プロピレングリコール
(I)ソルビン酸カリウム
(J)糖類
から選ばれる1種又は2種以上を配合する、水性眼科用組成物を20℃で24時間保存後に融解した場合、保存前に対するエマルション粒子の粒子径の変化率を2以下にする方法。

発明の効果

0008

本発明によれば、エマルション粒子が微粒化されることで組成物の透過率が上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持する(以下、低温保存安定性と記載する場合がある。)ことができる、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供することができる。

0009

以下、本発明について詳細に説明する。
[(A)成分]
(A)流動パラフィン
流動パラフィンは、飽和脂質が増加した不安定な涙液油層に対して、涙液油層安定化効果が高い成分である。流動パラフィンは、トリグリセリドからなる植物油炭化水素の中でも炭素鎖長の短いスクワラン等と比較して極性が低い油分である。また、流動パラフィンは原油から得られる炭化水素類の混合物であり、常温液体である。例えば、原油の常圧蒸留残油原料減圧蒸留溶剤脱歴処理を行い、その後溶剤精製法又は水素化分解法処理を行う方法等により製造される。本発明に用いられる流動パラフィンに特に制限はなく、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、15〜45のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭化水素の構造としては、直鎖、分岐鎖及び環状構造のいずれを含んでいてもよく、いずれの比重の流動パラフィンであっても用いることができる。特に、日本薬局方収載された流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等が好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。

0010

流動パラフィンの粘度(動粘度)はその分子量と相関しており、第十六改正日本薬局法第1法(37.8℃)の測定方法において、粘度30〜100mm2/sのものが好ましく、粘度37〜88mm2/sのものがより好ましく、74〜88mm2/sのものがさらに好ましい。上記粘度範囲内の2種以上を混合してもよい。粘度を30mm2/s以上とすることで、涙液油層安定化効果をより得ることができ、100mm2/s以下とすることで、組成物の外観澄明性が高められると同時に、流動パラフィン特有眼刺激をより軽減することができる。

0011

(A)成分の配合量は、水性眼科用組成物(以下、単に組成物と記載する場合がある)中0.01〜0.25W/V%(質量/体積%、g/100mL、以下同様)が好ましく、エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.02〜0.2W/V%がより好ましく、0.05〜0.1W/V%がさらに好ましい。低温保存安定性の点から、0.02〜0.2W/V%がより好ましく、0.05〜0.1W/V%がさらに好ましく、0.05〜0.09W/V%が特に好ましい。流動パラフィンの涙液油層への移行(以下、移行と記載する場合がある)の点から、0.05〜0.2W/V%がより好ましく、0.1〜0.2W/V%がさらに好ましい。

0012

[(B)成分]
ポリオキシエチレンヒマシ油
ポリオキシエチレンヒマシ油(POEヒマシ油)は、ヒマシ油に酸化エチレン付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、3〜60モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油3(数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様)、ポリオキシエチレンヒマシ油10、ポリオキシエチレンヒマシ油20、ポリオキシエチレンヒマシ油35、ポリオキシエチレンヒマシ油40、ポリオキシエチレンヒマシ油50、ポリオキシエチレンヒマシ油60等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。涙液油層安定化効果の点から、ポリオキシエチレンヒマシ油35を用いることが好ましい。

0013

(B)成分の配合量は、組成物中2W/V%以下が好ましく、1W/V%以下がより好ましく、さらに好ましくは0.6W/V%以下である。下限は特に限定されないが、エマルション粒子の微粒化効果の点より、0.1W/V%以上とすることができる。2W/V%以下とすることで、移行効果に優れ、かつ眼刺激性がなくより良好な使用感を得ることができる。

0014

(B)/(A)で表される、(B)成分と(A)成分との配合質量比は、エマルション粒子の微粒化効果の点から、3以上が好ましく、6以上がより好ましい。上限は特に限定されないが、移行効果の点から、12以下が好ましく、10以下がより好ましい。なお、本発明において、(B)/(A)はW/V%比であるが、これは質量比と同じである。

0015

[(C)〜(J)成分]
本発明においては、下記(C)〜(J)から選ばれる1種又は2種以上を配合することで、エマルション粒子が微粒化されることで組成物の透過率が上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持することができる。

0016

界面活性剤を流動パラフィンが可溶化される量まで配合すれば、組成物の外観澄明性(透過率)が向上するものの、多量の界面活性剤によって可溶化させた流動パラフィンは、涙液油層に移行しにくくなり、涙液油層安定化効果に影響を及ぼす。特定の下記(C)〜(J)から選ばれる1種又は2種以上を特定量配合することで、流動パラフィンの涙液油層への移行がより促進され、涙液油層安定化効果をより得ることができる。

0017

[(C)ホウ酸]
(C)成分の配合量は、組成物中0.01〜5W/V%が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.1〜5W/V%が好ましく、0.1〜2W/V%がより好ましい。低温保存安定性の点から、0.01〜5W/V%が好ましく、0.01〜2W/V%がより好ましい。移行効果の点から、0.01〜5W/V%が好ましく、0.5〜2W/V%がより好ましい。総合的には0.1〜2W/V%が好ましい。

0018

[(D)ホウ砂]
(D)成分の配合量は、例えば、水性眼科用組成物中0.01〜5W/V%が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.01〜0.5W/V%が好ましく、0.05〜0.2W/V%がより好ましい。低温保存安定性の点から、0.01〜0.5W/V%が好ましく、0.05〜0.2W/V%がより好ましい。移行効果の点から、0.01〜0.5W/V%が好ましく、0.05〜0.2W/V%がより好ましい。総合的には0.05〜0.2W/V%が好ましい。

0019

[(E)トロメタモール]
(E)成分の配合量は、組成物中0.01〜5W/V%が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.01〜2W/V%が好ましく、0.05〜1W/V%がより好ましい。低温保存安定性の点から、0.01〜2W/V%が好ましく、0.05〜1W/V%がより好ましい。移行効果の点から、0.01〜2W/V%が好ましく、0.05〜1W/V%がより好ましい。総合的には0.05〜1W/V%が好ましい。

0020

[(F)塩化ナトリウム]
(F)成分の配合量は、組成物中0.005〜5W/V%が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.005〜2W/V%がより好ましく、0.1〜2W/V%がさらに好ましい。低温保存安定性の点から、0.005〜2W/V%が好ましく、0.1〜1W/Vがより好ましい。移行効果の点から、0.005〜2W/V%が好ましく、0.005〜1W/V%がより好ましい。総合的には0.005〜1W/V%が好ましく、0.1〜1W/V%がより好ましい。

0021

[(G)エデト酸水和物]
エデト酸水和物としては、エデト酸ナトリウム水和物等が挙げられる。
(G)成分の配合量は、組成物中0.05〜5W/V%が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.05〜0.2W/V%がより好ましく、0.075〜0.1W/V%がさらに好ましい。低温保存安定性の点から、0.01〜0.2W/V%が好ましく、0.05〜0.1W/Vがより好ましい。移行効果の点から、0.01〜0.2W/V%が好ましく、0.05〜0.1W/V%がより好ましい。総合的には0.05〜0.1W/V%が好ましい。

0022

[(H)プロピレングリコール]
(H)成分の配合量は、組成物中0.005〜5W/V%が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.005〜0.1W/V%がより好ましく、0.005〜0.05W/V%がさらに好ましい。低温保存安定性の点から、0.005〜0.5W/V%が好ましく、0.01〜0.2W/V%がさらに好ましい。移行効果の点から、0.005〜0.2W/V%が好ましく、0.01〜0.1W/V%がより好ましく、0.05〜0.1W/V%がさらに好ましい。総合的には0.01〜0.1W/V%が好ましい。

0023

[(I)ソルビン酸カリウム]
(I)成分の配合量は、眼科用組成物中0.01〜5W/V%が好ましく、エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.05〜1.0W/Vが好ましく、0.1〜0.5W/Vがより好ましい。低温保存安定性の点から、0.05〜1.0W/V%が好ましく、0.1〜0.5W/V%がより好ましい。移行効果の点から、0.05〜1.0W/V%が好ましく、0.1〜0.5W/V%がより好ましい。総合的に0.1〜0.5W/V%が好ましい。

0024

[(J)糖類]
(J)糖類としては、グルコースシクロデキストリンキシリトールソルビトールマンニトールトレハロース等が挙げられる。これらは、d体、l対又はdl体のいずれでもよい。中でも、ソルビトールが好ましい。(J)成分の配合量は、組成物中0.01〜5W/V%が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、0.05〜1.0W/Vが好ましく、0.1〜0.5W/Vがより好ましい。低温保存安定性の点から、0.05〜1.0W/Vが好ましく、0.1〜0.5W/Vがより好ましい。移行効果の点から、0.05〜1.0W/V%が好ましく、0.2〜0.5W/V%がより好ましい。総合的には、0.1〜0.5W/V%が好ましい。

0025

(C)〜(J)の合計配合量は、浸透圧上昇抑制の点から、組成物中0.005〜5W/V%が好ましく、0.01〜2.5W/V%がより好ましい。(C)〜(J)の合計量/((A)+(B))で表される、(C)〜(G)成分と(A)、(B)成分との配合質量比は、0.01以上が好ましく、0.1以上がより好ましく、0.7以上がさらに好ましい。上限は特に限定されないが、通常、6以下が好ましく、4以下がより好ましい。なお、本発明において、(C)〜(J)の合計量/((A)+(B))はW/V%比であるが、これは質量比と同じである。

0026

[その他の成分]
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、流動パラフィン以外の油成分、(B)成分以外の界面活性剤、緩衝剤pH調整剤等張化剤安定化剤多価アルコール粘稠剤、防腐剤、薬物等が挙げられる。これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて、それぞれ適量を用いることができる。以下、配合量は配合した場合の量である。

0027

流動パラフィン以外の油成分として、ヒマシ油、大豆油オリーブ油ゴマ油コーン油ヤシ油アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド酢酸−d−α−トコフェロール、レチノールパルミチン酸エステル白色ワセリン精製ラノリンコレステロールミックストコフェロール等が挙げられる。流動パラフィン以外の油成分の配合量は、組成物中0.001〜1.0W/V%が好ましく、0.001〜0.5W/V%がより好ましく、0.001〜0.25W/V%がさらに好ましい。

0028

(B)成分以外の界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールモノステアリン酸ポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。これらの配合量は、組成物中0.0001〜10W/V%が好ましく、より好ましくは0.005〜5W/V%であり、さらに好ましくは0.01〜1W/V%である。

0029

緩衝剤としては、例えば、クエン酸クエン酸ナトリウムリン酸リン酸水素ナトリウムリン酸二水素ナトリウム氷酢酸炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤の配合量は、組成物中0.001〜5.0W/V%が好ましく、0.001〜2W/V%がより好ましく、0.001〜1W/V%がさらに好ましい。

0030

pH調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては(希)塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明の組成物のpHは3.5〜9.0が好ましく、5.5〜8.0がより好ましい。なお、pHの測定は、25℃でpHメータ(例えば、HM−25R、東亜ディーケーケー(株))を用いて行う。

0031

等張化剤としては、例えば、塩化カリウム塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化カリウムを配合し、等張化されていることが好ましい。組成物の対生食塩水浸透圧比は涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から0.60〜2.00が好ましく、0.60〜1.55がより好ましく、0.83〜1.20が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、25℃で自動浸透圧計(A2O、アドバンスドインストルメンツ社)を用いて行う。

0032

安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤の配合量は、組成物中0.001〜5.0W/V%が好ましく、0.001〜1W/V%がより好ましく、0.001〜0.1W/V%がさらに好ましい。移行効果の点から、実質的に含まないことがより好ましい。

0033

多価アルコールとしては、グリセリンブチレングリコールポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの配合量は、組成物中0.001〜5W/V%が好ましい。

0034

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドンヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロースポリビニルアルコールヒアルロン酸ナトリウムコンドロイチン硫酸ナトリウムポリアクリル酸カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中0.001〜5.0W/V%が好ましく、0.001〜1W/V%がより好ましく、0.001〜0.1W/V%がさらに好ましい。

0035

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムパラオキシエチレン安息香酸エステルメチルパラベンエチルパラベンプロピルパラベン等)、グルコン酸クロルへキシジンチメロサールフェニルエチルアルコール塩酸アルキルジアミノエチルグリシン塩酸ポリヘキサニド塩化ポリドロニウム等が挙げられる。防腐剤を配合する場合の配合量は、組成物中0.00001〜5W/V%とすることができる。塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の防腐剤の配合量は、移行効果の点から、組成物中に0.1W/V%以下にすることが好ましく、0.01W/V%以下にすることがより好ましく、0.001W/V%以下にすることがさらに好ましく、実質的に配合しないことが特に好ましく、配合しなくてもよい。

0036

薬物(薬学的有効成分)としては、例えば、充血除去成分(例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩塩酸テトラヒドロゾリンナファゾリン塩酸塩ナファゾリン硝酸塩フェニレフリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリン塩酸塩等)、消炎収斂剤(例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩イプシロンアミノカプロン酸アラントインベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物アズレンスルホン酸ナトリウムグリチルリチン酸二カリウム硫酸亜鉛乳酸亜鉛リゾチーム塩酸塩等)、抗ヒスタミン剤(例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩クロルフェニラミンマレイン酸塩等)、水溶性ビタミン類フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムシアノコバラミンピリドキシン塩酸塩パンテノールパントテン酸カルシウムパントテン酸ナトリウム等)、アミノ酸類(例えば、L−アスパラギン酸カリウム、L−アスパラギン酸マグネシウム、L−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム(等量混合物)、アミノエチルスルホン酸コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等)、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、組成物中0.001〜5.0W/V%が好ましく、0.001〜1W/V%がより好ましく、0.001〜0.1W/V%がさらに好ましい。

0037

[製造方法]
本発明の組成物は、組成物の澄明化の点から、高圧乳化機を用いて製造した高圧乳化物であることが好ましい。高圧乳化物は、本発明では、エマルション粒子を微細化できると共に低温保存安定性が向上する。さらに、高圧乳化の処理回数を減らすことができ、製造性(製造効率)を改善できる。

0038

本発明の組成物の製造方法は具体的に下記の方法が挙げられる。上記(A)、(B)及び(C)〜(J)成分から選ばれる1種又は2種以上を混合して、懸濁水溶液を得る方法、(A)成分等の油性成分と(B)成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化させ、pH調整後、総体積を水により調製する方法等が挙げられる。さらに、得られたものを高圧乳化機に投入して、高圧乳化させる工程を有することが好ましい。

0039

混合方法は、一般的な混合方法でよく、パルセータープロペラ羽根パドル羽根タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。

0040

高圧乳化前の懸濁水溶液はすみやかに高圧乳化機へ投入する。高圧乳化時間は、投入開始から終了まで10〜30分が好ましく、10〜15分がより好ましい。この時間以上とすることで、投入した懸濁水溶液をより均一に乳化できる。なお、乳化終了後は常温のままでよい。

0041

高圧乳化機の噴射圧は、エマルション粒子の微粒化効果を高める点から、100〜250MPaが好ましく、150〜250MPaがより好ましく、200〜250MPaがさらに好ましい。背圧は、エマルション粒子の微粒化効果を高める点から、1〜10MPaが好ましく、3〜10MPaがより好ましい。パス回数は、エマルション粒子の微粒化効果を高める点から、3回以上が好ましく、5回以上がより好ましい。高圧乳化直後の組成物の温度は。処理効率を高める点から30℃以上が好ましく、40℃以上がより好ましい。上限は90℃以下が好ましく、70℃以下がより好ましい。

0042

また、得られた組成物を樹脂製容器充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガス封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

0043

[水性眼科用組成物]
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」である。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし、流動パラフィン移行遅延を防ぎ、涙液油層安定化効果をより得る点から、組成物中90.0〜99.3W/V%が好ましく、93.0〜99.0W/V%がより好ましく、95.0〜97.5W/V%がさらに好ましい。

0044

本発明の組成物中に含まれるエマルション粒子((A)成分と(B)成分の会合体)の製造直後の粒子径は、86nm未満が好ましく、78nm未満がより好ましく、69nm未満がさらに好ましい。低温保存後の粒子径は、150nm以下が好ましく、120nm以下がより好ましく、100nm以下がさらに好ましい。

0045

本発明において粒子径とは光子相関法で求めた自己相関関数よりキュムラント法より算出した平均粒子径を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、25℃一定の温度条件のもと行う。このような装置としては例えば、粒子径測定装置(ELSZ−2000ZS、大塚電子(株)製)にて測定することができる。

0046

低温保存安定性の指標としては、−20℃で24時間保存後(低温保存)、室温(25℃)融解した場合に、保存前に対するエマルション粒子径の変化率(保存後の粒子径/保存前の粒子径)が、2以下が好ましく、1.5以下がより好ましい。

0047

本発明の組成物の透過率とは、具体的には、分光光度計(例えば、UV−1800、(株)島津製作所)を用いて測定した波長600nmの透過率をいう。
製造直後の透過率は、90%以上が好ましく、92%以上がより好ましく、95%以上がさらに好ましい。低温保存後の透過率は、80%以上が好ましく、90%以上がより好ましく、93%以上がさらに好ましい。

0048

本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、25℃における粘度は、涙液との混合を容易にし流動パラフィン移行遅延を防ぎ、涙液油層安定化効果をより得る点から、20mPa・s以下が好ましく、10mPa・s以下がより好ましく、5mPa・s以下がさらに好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート粘度計(DV2T、英弘精機(株))を用いて行う

0049

本発明の水性眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には点眼剤(例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等)、洗眼剤(一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等)、コンタクトレンズ装着液コンタクト取り出し液等が挙げられる。中でも、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクト取り出し液等のコンタクトレンズ用眼科用組成物として好適である。ソフトコンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、O2ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等特に限定されない。

0050

本発明の液体水性眼科用組成物は、点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、1回につき10〜100μLを1〜3滴、1日につき1〜6回点眼することが好ましく、目からあふれ出すことにより涙液油層安定化効果が減ずるおそれがあるため1回につき10〜50μLを1〜3滴、1日につき1〜6回がより好ましい。1回につき10〜30μLを1〜3滴1日につき1〜6回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、1回につき3〜6mL、1日につき3〜6回洗眼することが好ましい。

0051

[ドライアイ治療剤]
本発明の本発明の水性眼科用組成物は、優れた涙液油層安定化効果を有するため、ドライアイ治療剤として好適である。有効量、投与方法、製剤化等は上記に記載した通りであり、例えば、流動パラフィン量として成人一人当たり0.01〜0.05mgを、1日1〜6回に分けて、眼に投与する。

0052

[エマルション粒子の微粒化方法]
本発明は、(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有する水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、下記、(C)〜(J)
(C)ホウ酸
(D)ホウ砂
(E)トロメタモール
(F)塩化ナトリウム
(G)エデト酸水和物
(H)プロピレングリコール
(I)ソルビン酸カリウム
(J)糖類
から選ばれる1種又は2種以上を配合するエマルション粒子の微粒化方法を提供する。好ましい成分及び配合量は、上記に記載された通りである。

0053

[低温保存安定性]
本発明は、(A)流動パラフィンと、(B)ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有し、エマルション粒子を含む水性眼科用組成物に、下記(C)〜(J)
(C)ホウ酸
(D)ホウ砂
(E)トロメタモール
(F)塩化ナトリウム
(G)エデト酸水和物
(H)プロピレングリコール
(I)ソルビン酸カリウム
(J)糖類
から選ばれる1種又は2種以上を配合する、水性眼科用組成物を20℃で24時間保存後に融解した場合、保存前に対するエマルション粒子の粒子径の変化率を2以下にする方法を提供する。好ましい成分及び配合量は、上記に記載された通りである。これにより、
水性眼科用組成物の低温保存安定性が確認できる。

0054

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「%」はW/V%(g/100mL)、比率は質量比を示す。

0055

[実施例、比較例]
下記表に記載の(C)成分等の水性成分を90mLの水に溶解し、90℃で15分間加温混合して水溶液を得た。別途、(A)流動パラフィンと(B)ポリオキシエチレンヒマシ油のプレミックスを作製し、90℃で15分間加熱混合した。次に、プレミックスを上記水溶液に所定量加え、さらに90℃で15分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、pH調整を行い、全量が100mLになるよう水を加えた。さらに、高圧乳化機(スターバーストミニ、(株)スギマシン)を用いて、噴射圧200MPa・背圧3MPaにて5回処理を行い、点眼剤(眼科用組成物)を調製した。得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。

0056

[エマルション粒子の微粒化]
製造直後の組成物中のエマルション粒子の粒子径を、ELSZ−200ZS、大塚電子(株)製)を用いて室温にて測定した。比較例1(粒子径86nm)に対する微粒化効果を以下の基準で評価した。86nm未満を合格とする。
評価基準
◎:〜69nm未満(比較例1に対し、25%以上減少)
○:69以上78nm未満(比較例1に対し、20〜25%未満)
△:78以上86nm未満(比較例1に対し、10〜20未満)
×:86nm以上

0057

[低温保存安定性評価
組成物8mLを、PET(ポリエチレンテレフタレート)製の目薬容器10mLに充填し、−20℃で24時間保存後、室温(25℃)で融解した。エマルション粒子の粒子径を、ELSZ−2000ZS、大塚電子(株)製)を用いて室温にて測定した。
製造直後の粒子径と融解後の粒子径を下記式によって比較し、変化率を下記式に基づき算出し、得られた変化率から、低温保存安定性の結果を下記評価基準で示す。
変化率=(低温保存・融解後のエマルション粒子の粒子径)/(製造直後のエマルション粒子の粒子径)
2以下を合格とする。
[評価基準]
◎:1.5未満
○:1.5以上1.7未満
△:1.7以上2以下
×:2を超える

0058

[組成物の透過率(%)]
製造直後及び低温保存安定性評価の溶解後の組成物の透過率を、具体的には、分光光度計(UV−1800、(株)島津製作所)を用いて測定した波長600nmの透過率を測定した。

0059

[希釈による流動パラフィンの水面への遊離性試験
ヒトの涙液は平均7μLと言われており点眼剤30〜60μLを点眼した場合、約1.12〜1.23倍希釈されることになる。本試験では組成物の涙液希釈による流動パラフィンの水面への遊離性を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率約1.2倍で希釈した時の水面上への流動パラフィン遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコを使用した。具体的には、50mLメスフラスコに生理食塩水10mLを加え、さらに組成物を開口部まで注いだ。なお、開口部まで注いだときの希釈率が1.2倍となるメスフラスコを使用し、開口部の面積は152mm2であった。水面上の流動パラフィンの観察は、蛍光灯光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、水面に占める油の干渉光の面積の割合を算出し、以下の基準で評価した。なお、いずれの実施例と比較例において非希釈の場合は油の干渉光は観察されなかった。
[評価基準]
◎:流動パラフィンの干渉光が十分に観察される(水面5割以上)。
○:流動パラフィンの干渉光が少量観察される(水面の3割以上5割未満)。
△:流動パラフィンの干渉光がほぼ観察されない(水面の3割未満)。

0060

実施例23について、下記涙液油層安定性試験を行ったところ、「◎」であった。比較例1は「×」であった。
[涙液油層安定性試験]
涙液油層安定性の評価を、ドライアイ観察装置DR−1(興和株式会社製)を用いて涙液油層のBUT(break up time)を測定することで行った。DR−1は涙液油層表面と涙液水層との境界面で反射される光の干渉像を測定できる装置である。健常眼では、均一な灰色または白色の干渉像が観察され、涙液油層が崩壊すると干渉像が消失する。被験者各点眼剤30μLを点眼し10分経過後、数度瞬目し、その瞬目から涙液油層の崩壊までの時間(油層BUT)を測定した。被験者は点眼前の油層BUTが10秒以下の人7名13眼を選択した。結果を7名13眼の平均値から、下記評価基準で示す。10秒以下であった油層BUTは日内や日間変動、流動パラフィンを含まない点眼剤においては10秒を超えることはなく、10秒以上への改善は十分な有用性があるものとして可であると判断した。
[評価基準]
◎(優):油層BUTが60秒以上
〇(良):油層BUTが30秒以上60秒未満
●(可):油層BUTが10秒以上30秒未満
×(不可):油層BUTが10秒未満

0061

0062

0063

0064

0065

実施例

0066

実施例及び比較例を調製する際に用いた原料を以下に示す。表中の各成分の量は純分換算した量である。
流動パラフィン(KAYDOL、島貿易(株)製)(粘度:74〜88mm2/s)
ポリオキシエチレンヒマシ油:ポリオキシエチレンヒマシ油35(ユニオックスC35、日油(株)製)
ホウ酸(関東化学(株)製)
ホウ砂(小堺製薬(株)製)
トロメタモール(関東化学(株)製)
エデト酸ナトリウム水和物(クレワットN、ナガセケムテックス(株)製)
塩化ナトリウム(富田製薬(株)製)
プロピレングリコール(ADEKA(株)製)
ソルビン酸カリウム(関東化学(株)製)
ソルビトール(和光純薬工業(株)製)

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