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課題

自己乳化性組成物分散性乳化定性および吸収性に優れ、エタノール及び多価アルコール非添加、または添加濃度が低い自己乳化組成物を提供する。自己乳化組成物は、食品医薬に有用である。

解決手段

組成物の全量を100質量%としたとき、ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物の合計量70〜90質量%の範囲、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルソルビタン脂肪酸エステルグリセリン脂肪酸エステルポリオキシルヒマシ油から選択される乳化剤を1〜29質量%の範囲で含有し、0.5〜6質量%の水を含む自己乳化組成物。

概要

背景

ω3多価不飽和脂肪酸(以下、ω3PUFAと記す)は、α−リノレン酸イコサペント酸(以下、EPAと記す)、ドコサヘキサエン酸(以下、DHAと記す)などが知られている。ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルは、抗動脈硬化作用血小板凝集抑制作用血中脂質低下作用抗炎症作用抗癌作用中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。

EPAエチルエステル(以下、EPA−Eと記す)は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍疼痛及び冷感の改善および高脂血症の経口治療薬として日本で市販されている(商品名エパデール、持田製薬)。EPA−Eを絶食下に経口投与した場合は血漿中EPA濃度の上昇は摂食下に経口投与した場合に比べて低い。これはEPA−Eの吸収には胆汁酸分泌食物からの成分が担体として必要であるためと考えられており、そのため、エパデールの用法は、食直後に経口投与するとされている(非特許文献1参照)。
近年のライフスタイルの変化に伴い朝食等の食事を摂らない人や、少量の食事しか摂取できない患者流動食牛乳重湯湯、スープ果汁経口栄養剤)しか摂取できない患者、腸管での吸収能が低下した患者(高齢者腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者リパーゼ阻害剤服用時)あるいは脳梗塞後など食事摂取不可能な患者等への服用法、あるいは服薬コンプライアンス遵守が課題の一つとなっている。

また、空腹時には正常値を示すが、食後に血清トリグリセリド(以下、TGと記す)が異常な増加を示し、あるいはこの状態が遷延するような非空腹時高TG血症冠動脈疾患との関連が注目されており、食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清TG増加を抑制するω3PUFA製剤が望まれている。

製剤自体には水を含まず、水に接触した際に容易に分散・自己乳化する自己乳化型製剤として、ω3PUFAとフェノフィブラートの有効成分とエタノールおよび界面活性剤とを含む自己乳化組成物報告されている(特許文献1および非特許文献4参照)。
これらの組成物はフェノフィブラートの溶解性の向上を目的としてエタノールを含有するが、エタノールが揮発すると、カプセルの変形や気泡混入、カプセルの変形やクラック発生等の品質変化カプセル内容物白濁や分離等の変性が懸念される。また、アルコール(エタノール)不耐性の患者にとって服用できないあるいは服用しづらい製剤である。

ω3PUFAと界面活性剤に加え、エタノールや多価アルコールを含み、水に接触した際に小さいまたは非常に小さい平均粒径分散体を生成できる自己乳化組成物が報告されている(特許文献2)。

エタノールの含量が少ない自己乳化組成物として、ω3PUFA、親水性親油性バランス(以下、HLBと記す)10以上の乳化剤レシチンプロピレングリコールグリセリン等の多価アルコールを含有し、自己乳化性、空腹時における経口吸収性・吸収速度が良好な自己乳化組成物(特許文献3)が報告されている。

組成物中の多価アルコール等の助溶媒カプセル化した場合、カプセル皮膜移行し、組成物の変性やカプセルの軟化による変形を生じさせることが報告されている(特許文献4)。

自己乳化組成物は一般に乳化剤の使用量が多くなり、組成物全体の液量も多いため、消化管の炎症や1カプセルあたりに含まれる油剤に溶解している生理活性成分が少なくなる(特許文献5)課題が生じる。そのため、組成物に使用される乳化剤は連続投与しても毒性が無くあるいは少なく、また使用量が少ないことが望ましい。
また服用性の観点では、一度に服用するω3PUFAの量は定められているため、自己乳化組成物のω3PUFA以外の成分が増えるとその分一度に服用する薬剤の量が増えてしまう。そのため、製剤の小型化の観点からも乳化剤やアルコール類の使用量は少ないことが望ましい。

概要

自己乳化性、組成物分散性乳化定性および吸収性に優れ、エタノール及び多価アルコール非添加、または添加濃度が低い自己乳化組成物を提供する。自己乳化組成物は、食品、医薬に有用である。組成物の全量を100質量%としたとき、ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物の合計量70〜90質量%の範囲、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルソルビタン脂肪酸エステルグリセリン脂肪酸エステルポリオキシルヒマシ油から選択される乳化剤を1〜29質量%の範囲で含有し、0.5〜6質量%の水を含む自己乳化組成物。なし

目的

本発明は、ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有する自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供する

効果

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請求項1

自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、a)70〜90質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物、b)0.5〜6質量%の水、c)1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)またはii)の乳化剤i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ii)ソルビタン脂肪酸エステルグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤、を含有し、あるいは、1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)およびii)の乳化剤i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤、を含有し、d)エタノールが前記組成物全量の4質量%以下、e)多価アルコールが前記組成物の全量の4質量%以下、であることを特徴とする自己乳化組成物。

請求項2

ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルが、EPA、DHA、それらの製薬学上許容しうる塩、およびそれらのエステルからなる群から選択される少なくとも1つである請求項1に記載の自己乳化組成物。

請求項3

前記多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである請求項1または2に記載の自己乳化組成物。

請求項4

前記エタノールが前記組成物全量の1質量%以下である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の自己乳化組成物。

請求項5

前記多価アルコールが前記組成物全量の1質量%以下である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の自己乳化組成物。

請求項6

前記組成物中にω3多価不飽和脂肪酸その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物100質量部に対し、レシチンの含量が3質量部未満である請求項1ないし5のいずれか1項に記載の自己乳化組成物。

請求項7

自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、a)70〜90質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物、b)0.5〜6質量%の水、c)1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)またはii)の乳化剤、i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤、を含有し、あるいは、1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)およびii)の乳化剤i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤、を含有し、d)エタノールが前記組成物全量の4質量%以下、e)多価アルコールが前記組成物全量の4質量%以下、である自己乳化組成物を内溶液としてカプセル中に保持するカプセル化された自己乳化製剤であって、前記カプセルが硬カプセルおよび/または軟カプセルであることを特徴とするカプセル化された自己乳化製剤。

請求項8

前記軟カプセルのカプセル皮膜ゼラチンを含む請求項7に記載のカプセル化された自己乳化製剤。

技術分野

0001

本発明は、ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有する自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供する。

背景技術

0002

ω3多価不飽和脂肪酸(以下、ω3PUFAと記す)は、α−リノレン酸イコサペント酸(以下、EPAと記す)、ドコサヘキサエン酸(以下、DHAと記す)などが知られている。ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルは、抗動脈硬化作用血小板凝集抑制作用血中脂質低下作用抗炎症作用抗癌作用中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。

0003

EPAエチルエステル(以下、EPA−Eと記す)は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍疼痛及び冷感の改善および高脂血症の経口治療薬として日本で市販されている(商品名エパデール、持田製薬)。EPA−Eを絶食下に経口投与した場合は血漿中EPA濃度の上昇は摂食下に経口投与した場合に比べて低い。これはEPA−Eの吸収には胆汁酸分泌食物からの成分が担体として必要であるためと考えられており、そのため、エパデールの用法は、食直後に経口投与するとされている(非特許文献1参照)。
近年のライフスタイルの変化に伴い朝食等の食事を摂らない人や、少量の食事しか摂取できない患者流動食牛乳重湯湯、スープ果汁経口栄養剤)しか摂取できない患者、腸管での吸収能が低下した患者(高齢者腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者リパーゼ阻害剤服用時)あるいは脳梗塞後など食事摂取不可能な患者等への服用法、あるいは服薬コンプライアンス遵守が課題の一つとなっている。

0004

また、空腹時には正常値を示すが、食後に血清トリグリセリド(以下、TGと記す)が異常な増加を示し、あるいはこの状態が遷延するような非空腹時高TG血症冠動脈疾患との関連が注目されており、食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清TG増加を抑制するω3PUFA製剤が望まれている。

0005

製剤自体には水を含まず、水に接触した際に容易に分散・自己乳化する自己乳化型製剤として、ω3PUFAとフェノフィブラートの有効成分とエタノールおよび界面活性剤とを含む自己乳化組成物が報告されている(特許文献1および非特許文献4参照)。
これらの組成物はフェノフィブラートの溶解性の向上を目的としてエタノールを含有するが、エタノールが揮発すると、カプセルの変形や気泡混入、カプセルの変形やクラック発生等の品質変化カプセル内容物白濁や分離等の変性が懸念される。また、アルコール(エタノール)不耐性の患者にとって服用できないあるいは服用しづらい製剤である。

0006

ω3PUFAと界面活性剤に加え、エタノールや多価アルコールを含み、水に接触した際に小さいまたは非常に小さい平均粒径分散体を生成できる自己乳化組成物が報告されている(特許文献2)。

0007

エタノールの含量が少ない自己乳化組成物として、ω3PUFA、親水性親油性バランス(以下、HLBと記す)10以上の乳化剤レシチンプロピレングリコールグリセリン等の多価アルコールを含有し、自己乳化性、空腹時における経口吸収性・吸収速度が良好な自己乳化組成物(特許文献3)が報告されている。

0008

組成物中の多価アルコール等の助溶媒カプセル化した場合、カプセル皮膜移行し、組成物の変性やカプセルの軟化による変形を生じさせることが報告されている(特許文献4)。

0009

自己乳化組成物は一般に乳化剤の使用量が多くなり、組成物全体の液量も多いため、消化管の炎症や1カプセルあたりに含まれる油剤に溶解している生理活性成分が少なくなる(特許文献5)課題が生じる。そのため、組成物に使用される乳化剤は連続投与しても毒性が無くあるいは少なく、また使用量が少ないことが望ましい。
また服用性の観点では、一度に服用するω3PUFAの量は定められているため、自己乳化組成物のω3PUFA以外の成分が増えるとその分一度に服用する薬剤の量が増えてしまう。そのため、製剤の小型化の観点からも乳化剤やアルコール類の使用量は少ないことが望ましい。

0010

特表2008−516890号
特表2012−519728号
国際公開第2010/134614号パンフレット
特開2011−12003号
特開2012−180337号

先行技術

0011

エパデールS医薬品インタビューフォーム、持田製薬、2012年6月
日本動脈硬化学会編「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」協和企画、2007年4月25日
ダイアベーテス(Diabetes)、57巻、9号、2382−2392、2008年
ヨーロピアジャーナルオブファーマシューティカルサイエンス(European Journal of Pharmaceutical Sciences)、33巻、351−360、2008年
本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物事典2007」薬事日報社、2007年7月25日)

発明が解決しようとする課題

0012

自己乳化組成物中に含有させるエタノール及び多価アルコールを減らした製剤が望まれている。
また、自己乳化組成物中に含有させる乳化剤を減らした製剤が望まれている。
また、自己乳化組成物中のω3PUFAを高含量化した製剤が望まれている。
また、服薬コンプライアンスに優れる自己乳化組成物が望まれている。
また、自己乳化組成物を医薬品として用いる場合に寒冷地等での保管も想定されるため、室温に加え低温又は高温環境下で保存した場合に、組成物が白濁、分離等の変性のない、外観が良好な自己乳化組成物が望まれている。
また、組成物が安定な品質を有する自己乳化組成物が望まれている。
また、組成物をカプセル化した製剤の提供が望まれている。
また、組成物をカプセル化した場合に、カプセル皮膜の軟化を抑制し、変形しない製剤が望まれている。
そして、これらの性質の少なくとも1つを改善する自己乳化組成物、およびその組成物
をカプセル化した製剤を提供することが本発明の課題である。

課題を解決するための手段

0013

本発明者らは、上記問題に鑑み、エタノールや多価アルコールに代わる成分について鋭意検討した結果、所定量の水が自己乳化組成物の相溶性改善に有用であることを見出した。
また、乳化剤の含量をより少なく出来ることも見出し、ω3PUFAが高含量の自己乳化組成物の発明を完成させた。
そして、本発明の組成物は、上記課題の少なくとも1つ以上に優れる組成物である。

0014

すなわち、本発明の第一の態様は以下の自己乳化組成物である。
(1−1)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)70〜90質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)またはii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
ii)ソルビタン脂肪酸エステルグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤を含有し、
あるいは、
1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)およびii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤を含有し、
d)エタノールおよび/または多価アルコールが前記組成物全量の4質量%以下、であることを特徴とする自己乳化組成物。
(1−2)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)70〜90質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物、
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)またはii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤、を含有し、
あるいは、
1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)およびii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤、を含有し、
d)エタノールが前記組成物全量の4質量%以下、
e)多価アルコールが前記組成物全量の4質量%以下、であることを特徴とする自己乳化組成物。
(1−3)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、
モノラウリンポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミチン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンおよびトリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンからなる群から選択される少なくとも1つである(1−1)または(1−2)に記載の自己乳化組成物。
(1−4)ソルビタン脂肪酸エステルがモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソル
タン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンおよびセスキオレイン酸ソルビタンからなる群から選択される少なくとも1つである(1−1)ないし(1−3)に記載の自己乳化組成物。
(1−5)グリセリン脂肪酸エステルがモノオレイン酸グリセリルモノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸デカグリセリルモノラウリン酸デカグリセリル、トリオレイン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリルおよびモノオレイン酸テトラグリセリルからなる群から選択される少なくとも1つである(1−1)ないし(1−4)に記載の自己乳化組成物。

0015

(1−6)多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである(1−1)ないし(1−5)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−7)組成物中に0〜4質量%の多価アルコールを含む(1−1)ないし(1−5)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−8)組成物中に4質量%より多い多価アルコールを含まない(1−1)ないし(1−5)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−9)組成物中の多価アルコールが1質量%以下である(1−1)ないし(1−8)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−10)組成物中に0〜1質量%の多価アルコールを含む(1−1)ないし(1−8)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−11)組成物中に1質量%より多い多価アルコールを含まない(1−1)ないし(1−8)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−12)組成物中に多価アルコールを実質的に含有しない(1−1)ないし(1−11)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−13)組成物中のエタノールが4質量%以下である(1−1)ないし(1−12)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−14)組成物中に0〜4質量%のエタノールを含む(1−1)ないし(1−12)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−15)組成物中に4質量%より多いエタノールを含まない(1−1)ないし(1−12)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−16)組成物中にエタノール実質的に含有しない(1−1)ないし(1−15)のいずれかに記載の自己乳化組成物。

0016

(1−17)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルが、EPA、DHA、それらの製薬学上許容しうる塩、およびそれらのエステルからなる群から選択される少なくとも1つである(1−1)ないし(1−16)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−18)ω3PUFAのエステルがエチルエステルまたはトリグリセリドエステルである(1−1)ないし(1−17)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−19)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルがEPA−EまたはDHAエチルエステル(以下、DHA−Eと記す)である(1−1)ないし(1−18)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−20)EPA、DHA、それらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つを有効成分として含有する(1−1)ないし(1−19)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−21)EPA−Eおよび/またはDHA−Eを有効成分として含有する(1−1)ないし(1−20)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−22)EPA−Eを有効成分として含有する(1−1)ないし(1−21)のいずれかに記載の自己乳化組成物。

0017

(1−23)組成物中にω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステル
からなる群から選択される少なくとも1つの化合物100質量部に対し、3質量部未満のレシチンを含む(1−1)ないし(1−22)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−24)組成物中にレシチンを含有しない(1−1)ないし(1−23)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−25)レシチンが、大豆レシチン酵素分解大豆レシチン水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選択される少なくとも1つである(1−23)に記載の自己乳化組成物。

0018

(1−26)組成物を静置した時に組成物の外観が澄明である(1−1)ないし(1−25)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−27)組成物を静置した時に組成物の外観が分離または濁りのない(1−1)ないし(1−26)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−28)組成物を5℃あるいは40℃の環境下で12時間保存した時の組成物の外観が澄明である(1−1)ないし(1−27)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−29)組成物を5℃あるいは40℃の環境下で12時間保存した時の組成物の外観が分離または濁りのない(1−1)ないし(1−28)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−30)組成物が自己乳化性、組成物分散性乳化定性の少なくとも1つが良好である(1−1)ないし(1−29)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−31)組成物10μLを37℃の精製水または日局溶出試験第1液5mLに滴下し、滴下しただけで自然に乳化する(1−1)ないし(1−30)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−32)組成物10μLを37℃の精製水または日局溶出試験第1液5mLに滴下し、撹拌により組成物が分散する(1−1)ないし(1−31)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−33)組成物10μLを37℃の精製水または日局溶出試験第1液5mLに滴下し、油の分離が無い(1−1)ないし(1−32)のいずれかに記載の自己乳化組成物。

0019

(1−34)雄性ビーグル犬に18時間以上絶食条件下でω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物として600mgの量となる(1−1)ないし(1−33)のいずれかに記載の自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が30μg/mL・hr以上、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が50μg/mL・hr以上、ω3PUFA血中濃度最大値が60μg/mL以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が60μg/mL・hr以上、またはω3PUFA血中濃度最大値が70μg/mL以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が70μg/mL・hr以上、とする(1−1)ないし(1−33)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−35)雄性カニクイザルに12時間以上絶食条件下でω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として体重1kgあたり45mgとなる(1−1)ないし(1−33)のいずれかに記載の自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上および/または投与0から12時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が400μg/mL・hr以上、またはω3PUFA血中濃度最大値が70μg/mL以上および/または投与0から12時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が500μg/mL・hr以上である上記(1−1)ないし(1−33)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−36)ヒトにω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルから
なる群から選択される少なくとも1つの化合物として1800mgの量となる(1−1)ないし(1−33)のいずれかに記載の自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上および/または投与2時間後のω3PUFA血中濃度が10μg/mL以上である(1−1)ないし(1−33)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(1−37)ヒトにω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として1800mgの量となる(1−1)ないし(1−33)のいずれかに記載の自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が10μg/mL以上および/または投与0から72時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が250μg/mL・hr以上である(1−1)ないし(1−33)のいずれかに記載の自己乳化組成物。

0020

(1−38)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)70〜90質量%のEPA−E、
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)またはii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤を含有し、
あるいは、
1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)およびii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤を含有し、
d)エタノールおよび/または多価アルコールが前記組成物全量の4質量%以下、
e)a)100質量部に対してレシチンの含量が3質量部未満、
であることを特徴とする自己乳化組成物。
(1−39)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)70〜90質量%のEPA−E、
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)またはii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤、を含有し、
あるいは、
1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)およびii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤、を含有し、
d)エタノールが前記組成物全量の4質量%以下、
e)多価アルコールが前記組成物全量の4質量%以下、
f)a)100質量部に対してレシチンの含量が3質量部未満、
であることを特徴とする自己乳化組成物。

0021

本発明の第二の態様は以下のカプセル化された自己乳化型製剤である。
(2−1)内容液が(1−1)ないし(1−39)のいずれかに記載の自己乳化組成物であって、硬カプセルおよび/または軟カプセルでカプセル化されていることを特徴とするカプセル化された自己乳化製剤
(2−2)製造直後の硬度が良好な(2−1)に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
(2−3)製造直後の硬度が18kgf以上である(2−1)または(2−2)に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
(2−4)製剤をアルミ包装に入れて密封し40℃で1週間保管した時に保管前と比較して硬度が6kgf以上低下しない(2−1)ないし(2−3)に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
(2−5)製剤をアルミ包装に入れて密封し40℃で1週間保管した時に硬度が20kgf以上である(2−1)ないし(2−4)のいずれかに記載のカプセル化された自己乳化製剤。
(2−6)製剤をアルミ包装に入れて密封し40℃で1週間保管した時の硬度が保管前の硬度の60%以上である(2−1)ないし(2−5)のいずれかに記載のカプセル化された自己乳化製剤。
(2−7)脂質異常症治療剤高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高非HDLコレステロール血症、高VLDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症、等)治療剤、食後高TG血症治療剤、抗動脈硬化剤血小板凝集抑制剤末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤炎症性疾患非アルコール性脂肪性肝疾患(以下、NAFLDと記す)、非アルコール性脂肪肝炎(以下、NASHと記す)、等)治療剤、認知症アルツハイマー型認知症脳血管性認知症混合型認知症、等)進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患(欝病、欝状態、強迫性障害社会不安障害パニック障害、等)治療剤からなる群から選択される少なくとも1つである(2−1)に記載の製剤。

0022

本発明の第三の態様は以下の自己乳化組成物の製造方法である。
(3−1)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)70〜90質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物、
b)0.5〜6質量%の水、および
c)1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)またはii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤を、
あるいは、
1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)およびii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤を、任意の順序で混合し、得られる組成物中の、
d)エタノールおよび/または多価アルコールが組成物全量の4質量%以下、とすることを特徴とする自己乳化組成物の製造方法。
(3−2)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)70〜90質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物、
b)0.5〜6質量%の水、および
c)1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)またはii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤を、
あるいは、
1〜29質量%の乳化剤として、以下のi)およびii)の乳化剤
i)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレ
ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤を、任意の順序で混合し、得られる組成物中の、
d)エタノールが組成物全量の4質量%以下、
e)多価アルコールが組成物全量の4質量%以下、とすることを特徴とする自己乳化組成物の製造方法。
(3−3)前記工程のa)、b)および/またはc)を70℃以上に加温して混合する工程を含む、(3−1)または(3−2)に記載の自己乳化組成物の製造方法。

0023

本発明の第四の態様は以下の自己乳化組成物の特定の投与方法の医薬である。
(4−1)前記(1−1)ないし(1−39)、(2−1)ないし(2−7)、(3−1)ないし(3−3)から選択される少なくとも1つの自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与するための製剤。
(4−2)前記(3−1)ないし(3−3)、のいずれかに記載の製造方法で製造した自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与するための製剤。
(4−3)前記医薬が脂質異常症(高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高非HDLコレステロール血症、高VLDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症、等)治療剤、食後高TG血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患(NAFLD、NASH、等)治療剤、認知症(アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等)進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患(欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害等)予防剤、治療剤、進行防止剤からなる群から選択される少なくとも1つである(4−1)または(4−2)に記載の製剤。
(4−4)1日1回投与する前記(4−1)ないし(4−3)に記載の製剤。
(4−5)前記(4−1)ないし(4−4)に記載の製剤の投薬および/または使用方法。
(4−6)前記(4−1)ないし(4−4)に記載の経口投与により血漿中のω3PUFA濃度を上げる方法。

0024

本発明の第五の態様は、以下の群から選ばれる少なくとも1つの予防、進行防止および
治療方法である。
(5−1)前記(1−1)ないし(1−39)、(2−1)ないし(2−7)、(3−1)ないし(3−3)から選択される少なくとも1つの自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を患者に経口投与することを特徴とする、脂質異常症(高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高非HDLコレステロール血症、高VLDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症、等)、食後高TG血症、抗動脈硬化血小板凝集亢進、末梢循環不全、心血管イベント発症、炎症性疾患(NAFLD、NASH、等)、認知症(アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等)、癌および中枢性疾患(欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害等)からなる群から選ばれる少なくとも1つの疾患の予防、進行防止および治療方法である。
(5−2)前記自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与する前記(5-1)に記載の方法。
(5−3)前記自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を、1日1回投与する前記(5−1)または(5−2)に記載の方法。

0025

本発明の第六の態様は、以下の自己乳化組成物である。
(6−1)雄性ビーグル犬に18時間以上絶食条件下でω3PUFA、その製薬学上許容
しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として600mgの量となる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が30μg/mL・hr以上、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が50μg/mL・hr以上、ω3PUFA血中濃度最大値が60μg/mL以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が60μg/mL・hr以上、またはω3PUFA血中濃度最大値が70μg/mL以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が70μg/mL・hr以上、とする自己乳化組成物。
(6−2)雄性カニクイザルに12時間以上絶食条件下でω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として体重1kgあたり45mgとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上および/または投与0から12時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が400μg/mL・hr以上、またはω3PUFA血中濃度最大値が70μg/mL以上および/または投与0から12時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が500μg/mL・hr以上である自己乳化組成物。
(6−3)ヒトにω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として1800mgの量となる自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上および/または投与2時間後のω3PUFA血中濃度が10μg/mL以上である自己乳化組成物。
(6−4)ヒトにω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として1800mgの量となる自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が10μg/mL以上および/または投与0から72時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が250μg/mL・hr以上である自己乳化組成物。

発明の効果

0026

本発明の自己乳化組成物は、エタノールや多価アルコールに代えて組成物中に少量の水を含んでおり、かかる組成により組成物の相溶性が向上し、使用する乳化剤もさらに少なくなることから、動物(ヒトを含む)に対する安全性に優れる。また、ω3PUFAが高含量となるため、使用する乳化剤を減らせ、服用性に優れる。
そして、組成中に水を含むことでエタノールや多価アルコールの含量を低くする、あるいはこれらを含まない組成と出来るため、カプセル皮膜の軟化を防止し、カプセルの変形が生じない。
また、相溶性(外観)、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも1つに優れ、食前投与や低脂肪食摂取後の投与でも速やかに吸収されて食後の血清TG増加を抑制する、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防する。
さらに、上述の組成により、室温での保存に加え、低温(例えば5℃)や高温(例えば40℃)のいずれか1つの条件下で組成物が分離、白濁することなく、外観が良好である。好ましくはいずれか2つの条件下、より好ましくはいずれか3つの条件下で組成物が分離、白濁することなく、外観が良好である。
本発明の自己乳化組成物は上記の好ましい性質を少なくとも1つ以上、好ましくは2つ以上備え、さらに好ましくは全ての性質を備える。

0027

以下に本発明を詳しく説明する。
本発明は、ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つの化合物の合計量が70ないし90質量%の範囲であり、特定の乳化剤を1ないし29質量%の範囲で含有し、エタノールや多価アルコールが非添加または添加濃度が低い自己乳化組成物やそれを内容物としてカプセル化された自己乳化製剤、その医薬、その製法およびその使用方法である。

0028

本発明において、「ω3PUFA」とは、分子内に複数の炭素−炭素の二重結合を有し、メチル基側から数えて3番目の位置に最初の二重結合がある脂肪酸である。代表的なものとして、α−リノレン酸、EPA、DHA、エイコサトリエン酸ステアリドン酸エイコサテトラエン酸イワシ酸、テトラコサペンタエン酸およびニシン酸などが例示される。本発明における「ω3PUFA類」、「EPA類」、「DHA類」および「脂肪酸類」の語は、特に断らない限りは、各々ω3PUFA、EPA、DHAおよび脂肪酸だけでなく、それら各々の製薬上許容される塩、あるいはエステルなども含む意味で用いられる。

0029

本発明で用いられるω3PUFA類は、合成品半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω3PUFA類を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生されたω3PUFA類を含み、また該ω3PUFA類あるいは天然のω3PUFA類にエステル化エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω3PUFA類として、これらのうちの1種を単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることができる。

0030

本発明では、ω3PUFA類としてEPA類およびDHA類が好ましい例として挙げられ、EPA類が更に好ましい例として挙げられる。また、ω3PUFAの製薬学上許容しうる塩としてナトリウム塩カリウム塩などの無機塩基ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基アルギニン塩リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエステルとしてエチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびトリグリセリド等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルまたはTGエステルが挙げられ、エチルエステルが更に好ましい例として挙げられる。すなわち、EPA−E、EPAのTGエステル、DHA−E、およびDHAのTGエステルが好ましい例として挙げられ、EPA−EおよびDHA−Eが更に好ましい例として挙げられ、EPA−Eがより好ましい例として挙げられる。

0031

本発明の自己乳化組成物に用いる原料のω3PUFA類の純度は特に限定されないが、通常、本組成物の全脂肪酸類中のω3PUFA類の含量として、好ましくは50質量%以上、さらに好ましくは70質量%以上、さらに好ましくは80質量%以上、より好ましくは90質量%以上、とりわけ好ましくは96.5質量%以上、最も好ましくは98質量%以上である。EPAが高純度のもの、例えば、ω3PUFA類中のEPA類含量比が50質量%以上のものが好ましく、60質量%以上のものがより好ましく、70質量%以上のものがさらに好ましく、80質量%以上のものがいっそう好ましく、90質量%以上のものがいっそう好ましく、96.5質量%以上のものがさらにいっそう好ましく、98質量%以上のものがとりわけ好ましい。すなわち、本剤組成物は、全脂肪酸類中のω3PUFA類純度が高いことが好ましく、ω3PUFA類であるEPA類+DHA類純度が高いことが更に好ましく、実質的にDHA類を全く含まないか、含んでいても例えば1.0%未満、好ましくは0.5%未満、より好ましくは0.2%未満であるEPA類の純度が最も好ましい。
例えば、EPA−EとDHA−Eを用いる場合、EPA−Eの本剤組成物の純度が上記であれば、EPA−E/DHA−Eの組成比および全脂肪酸類中のEPA−E+DHA−Eの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、EPA−E/DHA−Eは、0.
8以上であることが好ましく、更に好ましくは、1.0以上、より好ましくは、1.2以上である。
また、本剤組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸などのω3PUFA類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸およびそれらの製薬学上許容される塩またはエステル含量は少ないことが望まれ、2質量%未満が好ましく、1質量%未満がさらに好ましく、アラキドン酸およびそれらの製薬学上許容される塩またはエステルを実質的に含まない態様がとくに好ましい。

0032

本発明の自己乳化組成物中のω3PUFA類の含量は、70ないし90質量%、好ましくは70ないし86質量%、さらに好ましくは72ないし85質量%、より好ましくは74ないし84質量%である。ω3PUFA類は1種類であってもよく、2種類以上の混合物であってもよい。2種類以上の混合物である場合は混合物の合計量が自己乳化組成物中の70ないし90質量%である。

0033

このω3PUFA類は、日本において、ASOおよび高脂血症治療薬として入手可能な高純度EPA−E(96.5質量%以上)含有軟カプセル剤(商品名エパデール:持田製薬社製)や、米国において、高TG血症治療薬として入手可能な高純度EPA−E含有軟カプセル剤(商品名VASCEPA:アマリン)を用いることができる。また、EPA−EとDHA−Eの混合物は、たとえば、高TG血症治療薬として、米国で市販されているロバザ(Lovaza(登録商標):グラクソスミス・クライン:EPA−E約46.5質量%、DHA−E約37.5質量%含有する軟カプセル剤)や日本で市販されているロトリガ(登録商標)(LOTRIGA(登録商標):武田薬品工業:EPA−E約46.5質量%、DHA−E約37.5質量%含有する軟カプセル剤)を使用することもできる。EPAとDHAの混合物は、たとえば、高TG血症治療薬として、米国で市販されているエパノバ(Epanova(登録商標):アストラ・ゼネカ:EPA遊離酸約50〜60質量%、DHA遊離酸約15〜25質量%含有する軟カプセル剤)を使用することもできる。
ω3PUFA類として、精製魚油も使用できる。また、ω3PUFA類のモノグリセリドジグリセリド、TG誘導体またはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクメガ(lncromega)F2250、F2628、E2251、F2573、
TG2162、TG2779、TG2928、TG3525およびE5015(クロー
インターナシナルピーエルシー (Croda InternationalPLC, Yorkshire, England))、および EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、E
PAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EEおよびK80EE(プロノババイオファーマ(Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) )などの種々のω
3PUFA類を含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。

0034

本発明において、「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」は無水ソルビトール水酸基の一部が脂肪酸でエステル化された脂肪酸エステルポリオキシエチレンエーテルである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(NIKKOLTL−10、ポリソルベート20、Tween20)、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(NIKKOLTP−10V、ポリソルベート40、Tween40)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(NIKKOL TS−10MV、ポリソルベート60、Tween60)、トリステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(NIKKOL TS−30V、ポリソルベール65)、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(NIKKOL TI−10V)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(NIKKOL TO−10MV、ポリソルベー
ト80、Tween80)、トリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(NIKKOL TO−30V、ポリソルベート85)等が例示され、好ましくは、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、が例示され、より好ましくは、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンが例示される。
また、これらのうちの1種を単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の自己乳化組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし29質量%であり、好ましくは5ないし20質量%、より好ましくは7ないし15質量%である。

0035

本発明において、「ソルビタン脂肪酸エステル」は無水ソルビトールの水酸基を脂肪酸でエステル化したものである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ソルビタン(Span20、NIKKOL SL−10、ノニオンLP−20R)、モノステアリン酸ソルビタン(NIKKOLSS−10MV)、モノオレイン酸ソルビタン(Span80、NIKKOL SO−10V)、モノパルミチン酸ソルビタン(Span40、NIKKOL SP−10V)、トリオレイン酸ソルビタン(NIKKOL SO−30)およびセスキオレイン酸ソルビタン(Span83、NIKKOL SO−15MV、ノニオンOP−83R)が例示され、好ましくは、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンが例示され、より好ましくは、モノラウリン酸ソルビタンが例示される。また、これらのうちの1種を単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてソルビタン脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の自己乳化組成物におけるソルビタン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし20質量%であり、好ましくは2ないし15質量%、より好ましくは3ないし10質量%であるか、あるいは、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、2ないし8質量%であり、好ましくは2ないし7質量%であり、より好ましくは3ないし5質量%である。

0036

本発明において、「グリセリン脂肪酸エステル」は脂肪酸とグリセリン又はポリグリセリンのエステル及びその誘導体(グリセリン脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステルグリセリンクエン酸脂肪酸エステルグリセリンコハク酸脂肪酸エステルグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸エステルポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルがある)である。
種々の化合物が市販されており、例えば、モノオレイン酸グリセリル(PECEOL)、モノステアリン酸グリセリル(NIKKOL MGS−F50SEV、MGS−AMV、MGS−BMV)、モノオレイン酸デカグリセリル(NIKKOL Decaglyn
1−OV、ポエムJ−0381V)、モノラウリン酸デカグリセリル(NIKKOL
Decaglyn 1−L)、トリオレイン酸デカグリセリル(NIKKOL Decaglyn 3−OV)、ペンタオレイン酸デカグリセリル(NIKKOL Decaglyn 5−OV)、モノオレイン酸テトラグリセリル(NIKKOL Tetraglyn 1−OV)、が例示され、好ましくは、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸デカグリセリル、モノステアリン酸グリセリル、が例示され、より好ましくは、モノオレイン酸デカグリセリルが例示される。また、これらのうちの1種を単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてグリセリン脂肪酸エステルと
は上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の自己乳化組成物におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし25質量%であり、好ましくは3ないし20質量%、より好ましくは5ないし15質量%、とりわけ好ましくは6ないし10質量%であり、あるいは、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし20質量%であり、好ましくは1ないし15質量%であり、より好ましくは1ないし10質量%であり、とりわけ好ましくは1ないし8質量%である。

0037

本発明において、「ポリオキシエチレンヒマシ油」は、ヒマシ油に酸化エチレン付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均付加モル数により種々の化合物が市販されており、例えば、平均付加モル数3のNIKKOL CO−3(日光ケミカルズ)、平均付加モル数10のNIKKOL CO−10(日光ケミカルズ)、平均付加モル数20のEMALEX C−20(日本エマルジョン)、平均付加モル数30のEMALEX C−30(日本エマルジョン)、平均付加モル数35のKolliphor EL(BASF)(ポリオキシル35ヒマシ油)、平均付加モル数40のEMALEX C−40(日本エマルジョン)および平均付加モル数50のEMALEX C−50(日本エマルジョン)が例示され、好ましくはKolliphor ELである。また、これらのうちの1種を単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の自己乳化組成物におけるポリオキシエチレンヒマシ油の含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし20質量%であり、好ましくは2ないし15質量%、より好ましくは3ないし10質量%であり、とりわけ好ましくは4ないし6質量%である。

0038

本発明の自己乳化組成物は以下のi)および/またはii)の態様が好ましい。すなわち

i)本発明の自己乳化組成物の好ましい態様は、乳化剤としてポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステルを少なくとも含んでいる。より好ましくは主たる乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。別の好ましい態様としては、組成物に使用する乳化剤が実質的にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、並びに、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油から選択される少なくとも1つであることをいう。
主たる乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含むとは、組成物に含まれる乳化剤の全量を100質量部とした時に、乳化剤全量におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの割合が40質量部以上、より好ましくは50質量部以上、さらに好ましくは60質量部以上、であることをいう。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと組み合わせて用いる場合、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油から選択される少なくとも1つの乳化剤の
含量は、組成物に使用する乳化剤の全量を100質量部とした時に、60質量部以下、より好ましくは50質量部以下、さらに好ましくは40質量部以下、である。

0039

ii)また、本発明の自己乳化組成物の好ましい態様の1つとしては、乳化剤としてソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油から選択される少なくとも2つを含む。この態様においては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは含まなくてもよい。
2つの乳化剤の組合せは特に限定されないが、好ましくはソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステル、の組合せであり、より好まし
くは、ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油、の組合せである。
この場合、組成物中に含まれる乳化剤のうち最も含量の多い乳化剤の含量が、組成物中の乳化剤全量を100質量部としたときに、75質量部以下が好ましく、より好ましくは67質量部以下、さらに好ましくは60質量部以下である。また、30〜80質量部が好ましく、より好ましくは35〜70質量部、さらに好ましくは38〜67質量部、とりわけ好ましくは40〜55質量部である。

0040

本発明の自己乳化組成物は、乳化剤として、ポリオキシエチレンヒマシ油を含む複数の乳化剤を使用することが出来る。この場合、組成物中に含まれる乳化剤のうちポリオキシエチレンヒマシ油の含量が、組成物中の乳化剤全量を100質量部としたときに、70質量部以下が好ましく、より好ましくは60質量部以下、さらに好ましくは50質量部以下である。また、10〜70質量部が好ましく、より好ましくは15〜60質量部、さらに好ましくは17〜40質量部、とりわけ好ましくは18〜30質量部である。

0041

本発明の自己乳化組成物は、乳化剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、並びにポリオキシエチレンヒマシ油以外の乳化剤を含んでもよいが、その含量は、組成物に使用する乳化剤全量を100質量部とした時に、20質量部以下、より好ましくは10質量部以下、さらに好ましくは5質量部以下であり、特に好ましくは、実質的に含まない。更に含むことの出来る乳化剤は前記課題の少なくとも1つを満たせば特に限定されないが、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油プロピレングリコール脂肪酸エステル飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコールショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

0042

本発明の自己乳化組成物における乳化剤の合計含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし29質量%であり、好ましくは5ないし29質量%、より好ましくは6ないし29質量%、さらに好ましくは7ないし29質量%、とりわけ好ましくは8ないし29質量%、さらにとりわけ好ましくは9ないし29質量%である。あるいは、5ないし24質量%が好ましく、より好ましくは10ないし20質量%である。あるいは、6ないし28質量%が好ましく、8ないし26質量%がより好ましく、9ないし25質量%がさらに好ましい。また、ω3PUFA類100質量部に対して5ないし45質量部、好ましくは10ないし45質量部、さらに好ましくは15ないし35質量部、とりわけ好ましくは15ないし20質量部である。

0043

本発明の組成物および医薬は少量の水を含む。通常疎水性の脂質を含む組成物に水を添加することは相溶性が悪くなると考えられている。本発明は組成中に特定の量の水を含むことにより、組成物の相溶性が良好となり、多価アルコールやエタノールが不要となるため、多価アルコールやエタノール、レシチンを含まなくても外観が澄明で、組成物の分離や白濁を生じない。
少量の水は、自己乳化組成物の調製時に加えてもよく、ゼラチンカプセル等にカプセル化した時にゼラチン皮膜中の水分が自己乳化組成物に移行してもよい。
また、多価アルコールやエタノールを含まないと、カプセル化した場合にカプセルが軟化、変形せず、アルコール不耐性患者の服用時にエタノールによる副作用もない。
水は自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、0.5〜6質量%であることが好ましく、0.5〜4質量%がより好ましく、0.5〜3質量%がさらに好ましく、0.5〜2.5質量%がとりわけ好ましい。最も好ましくは0.7〜1.5質量%である。
また、水は自己乳化組成物に含まれる乳化剤の全量を100質量部としたとき、1〜30質量%であることが好ましく、2〜25質量%がより好ましく、3〜20質量%がさら
に好ましく、4〜15質量%がとりわけ好ましい。最も好ましくは5〜9質量%である。

0044

本発明において、「レシチン」はグリセロリン脂質の1種であり、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加リン脂質牛乳由来リン脂質リゾレシチンホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンが例示される。好ましくは、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンが例示され、更に好ましくは大豆レシチンが例示される。また、これらのうちの1種を単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてレシチンとは、特に断らない限りは、上記のようなグリセロリン脂質をすべて含む意味で用いられる。本発明において、レシチンは乳化剤には含まれない。
精製大豆レシチン(日清オイリオ)、精製卵黄レシチン(旭化成ファーマ)、卵黄レシチンPL−100M(キューピー)などの種々の製品が市販されている。大豆レシチンは、例えば、ベイシスLP−20B(日清製油)、Lipoid S45、S20(リポイド)などが、酵素分解レシチンは例えばベイシスLP−20E(日清製油)、Phospholipon RLPC20(リポイド)などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。

0045

本発明の自己乳化組成物においてレシチンは、好ましい態様としては実質的に含まれない。例えば、ω3PUFA類100質量部に対して、3質量部以上のレシチンを含まない。または、レシチンの含量が3質量部未満、好ましくは2質量部未満、より好ましくは1質量部未満である。最も好ましいのは0質量部である。本発明の自己乳化組成物のレシチンの含量は好ましくは0質量部以上3質量部未満であり、より好ましくは0質量部以上1質量部未満である。
レシチンは自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、2.1質量%未満であることが好ましく、1.4質量%未満がより好ましく、0.7未満がさらに好ましい。

0046

本発明において、「多価アルコール」は、鎖式脂肪族炭化水素または環式脂肪族炭化水素の2つ以上の炭素原子に1つずつヒドロキシ基置換している構造を持つポリオール化合物である。例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1、2−ブチレングリコールテトラメチレングリコール、1、3−ブチレングリコール、2、3−ブチレングリコールおよびペンタメチレングリコール等の2価のアルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび1、2、6−ヘキサントリオール等の3価のアルコール、ジエチレングリコールジプロピレングリコールトリエチレングリコールポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体、等が例示され、好ましくはプロピレングリコールまたはグリセリンである。グリセリンには濃グリセリン包含される。本発明において多価アルコールとは、特に断らない限りは、上記のようなポリオール化合物をすべて含む意味で用いられる。

0047

本発明の自己乳化組成物に添加する多価アルコールの含量は組成物をカプセルに充填した場合に、カプセルを変形させない範囲がよい。好ましい態様としては多価アルコールを実質的に含まない。例えば、組成物全体を100質量%としたとき、4質量%より多い多価アルコールを含まない。または、多価アルコールの含量が4質量%以下、好ましくは3質量%以下、より好ましくは2質量%以下、さらに好ましくは1質量%以下である。最も好ましいのは0質量%である。

0048

本発明の自己乳化組成物に含有されるエタノールはカプセル化製造工程や流通・保存中に品質変化を生じさせず、かつ、カプセル内容物の変性を生じさせず、また、1日投与量として医薬品使用実績を超えない範囲がよい。好ましい態様としてはエタノールを実質的に含まない。例えば、組成物全体を100質量%としたとき、4質量%より多いエタノールを含まない。または、エタノールの含量が4質量%以下、好ましくは3質量%以下、よ
り好ましくは2質量%以下、さらに好ましくは1質量%以下である。最も好ましいのは0質量%である。
また、組成物にエタノールと多価アルコールが含まれる場合には、組成物全体を100質量%としたとき、組成中に合計含量として4質量%より多いエタノール及び多価アルコールを含まないことが好ましい。また、組成中のエタノール及び多価アルコールの合計量は4質量%以下が好ましく、3質量%以下がより好ましく、2質量%以下がさらに好ましく、1質量%以下がとりわけ好ましい。最も好ましくは、0質量%以下である。

0049

好ましいエタノール濃度は、自己乳化組成物中のω3PUFA濃度と1日投与量により適宜定めることができる。本発明の自己乳化組成物をω3PUFAとして1日1800mg経口投与する場合、例えば、ω3PUFAが75質量%の製剤とするとエタノールは0.135質量%以下であれば医薬品添加物事典に記載された1日最大使用量である3.26mgを超えないことになる。

0050

上記のようなω3PUFA類と乳化剤とを含有する本発明の自己乳化組成物において、好ましい態様は1)EPA−Eおよび/またはDHA−E、2)水、3)乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む組合せである。好ましい別の態様は1)EPA−Eおよび/またはDHA−E、2)水、3)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤との組合せである。
別の好ましい態様は1)EPA−Eおよび/またはDHA−E、2)水、3)乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および、4)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1つの乳化剤との組合せである。別の好ましい態様は1)EPA−Eおよび/またはDHA−E、2)水、3)乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および、4)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも2つの乳化剤との組合せである。
これらの自己乳化組成物は、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1)EPA−Eおよび/またはDHA−Eが70〜90質量%、2)水が0.5〜6質量%、3)乳化剤が1〜29質量%である。

0051

本発明の自己乳化組成物はカプセルに封入することが出来る。カプセルは硬カプセルや軟カプセルが選択出来、好ましくは軟カプセルである。軟カプセルの形態は必ずしも限定されないが、好ましくはロータリー式軟カプセルまたはシームレスカプセルである。

0052

本発明の軟カプセルにおいて、カプセル皮膜の組成は必ずしも限定されず、主要成分としては、例えば、ゼラチンカラギーナンペクチンプルランアルギン酸ナトリウムデンプンヒプロメロースヒドロキシプロピルセルロース等、および種々の公知の成分が挙げられるが、好ましくはゼラチンである。ゼラチンとしては、制限はなく、酸処理ゼラチンアルカリ処理ゼラチン両性ゼラチン、化学修飾ゼラチン等、公知のゼラチンを用いることができ、これらの1種または2種以上を用いることができる。好ましくは、酸処理ゼラチンまたはアルカリ処理ゼラチンである。ゼラチンの由来は、必ずしも限定されないが、例えば、牛骨牛皮豚骨豚皮魚鱗魚皮、好ましくは牛骨、牛皮、豚骨、豚皮、である。
「ゼラチン」としては、軟カプセル剤の製造において通常使用されるもの、例えば、第16改正日本薬局方で規定される医薬用ゼラチン(ゼラチンおよび精製ゼラチン)が挙げられる。ゼラチンは、2種以上を組合せて用いてもよい。カプセル皮膜はその他に可塑剤等を含有しうる。
カプセル皮膜に配合する「可塑剤」としては、軟カプセル剤の製造において通常使用さ
れるもの、例えば、グリセリン(例、濃グリセリン)、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトールキシリトール等の糖アルコールなどが好ましい。これらの可塑剤は、2種以上を組合せて用いてもよい。中でも、グリセリン、ソルビトールが好ましい。また、グリセリンとソルビトールとの組み合わせを使用することも好ましい。この場合、グリセリンとソルビトールとの質量比を、1:5〜5:1の範囲で使用することが好ましく、1:3〜3:1の範囲で使用することがより好ましい。
本発明の軟カプセル剤、特にシームレスカプセルにおいて、カプセル皮膜液は、ゼラチンと可塑剤とを、その重量比において、10:1〜1:10の範囲で含有することが好ましく、10:1〜1:1の範囲で含有することがより好ましい。
カプセル皮膜液とカプセル内容物との重量比は、通常10:1〜1:10で、好ましくは3:1〜1:10である。
さらに、必要に応じて、カプセル皮膜に一般に用いられる各種添加剤、例えば、アミノ酸クエン酸、グリセリン、ソルビトール、トレハロース、等の可塑剤、防腐剤色素酸化チタン等の着色剤有機酸等を添加することができる。

0053

カプセル皮膜用組成物は、ゼラチンおよび可塑剤、さらに必要に応じて各種添加剤を、常温又は加温下で、水に混合溶解することで製造できる。

0054

本発明の自己乳化組成物を内容液としたカプセル化された自己乳化製剤は、製造直後の硬度が良好であり、保存により硬度低下しないことが好ましい。硬度の低下はカプセルを変形させるだけでなく、脆くなるためカプセルが割れ、内容液が流出してしまい品質上好ましくない。カプセルの軟化の有無は、一般的な硬度計により硬度を測定することで確認することが出来る。
本発明のカプセル化された自己乳化製剤は、製造直後の硬度が18kgf以上、好ましくは20kgf以上、より好ましくは22kgf以上である。また、密封されたアルミ包装で40℃1週間保管した場合に製造直後と比較して硬度が実質的に低下しない、あるいは硬度が6kgf以上低下しないことが望ましく、40℃1週間の保管後の硬度が10kgf以上、好ましくは15kgf以上、より好ましくは20kgf以上であるものが好ましい。
また、製造直後の硬度を100%とした時、密封されたアルミ包装で40℃ 1週間保管した場合の硬度が60%以上、好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上であ(維持され)る。とりわけ好ましくは90%以上の硬度が維持される。

0055

本発明の自己乳化組成物に用いられるω3PUFA類の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、投与方法、1日当たり投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。

0056

経口投与する場合は、例えばEPA−Eとして0.1〜5g/日、好ましくは0.2〜3g/日、より好ましくは0.3〜3g/日、さらに好ましくは0.5〜3g/日、いっそう好ましくは0.9〜3g/日を1ないし3回に分けて投与するが、必要に応じて全量を1回あるいは数回に分けて投与してもよい。1日の投与回数としては、1日1回投与、あるいは、1日2回または3回に分けて投与することが好ましい。1回/日投与とする場合、例えばEPA−Eとして1gを含有する軟カプセル剤の場合、1〜10カプセルを、好ましくは1〜8カプセルを、より好ましくは1〜6カプセルを、さらに好ましくは1〜4カプセルを、いっそう好ましくは1〜3カプセルを投与することができる。また、EPA−Eとして1gを含有する軟カプセル剤と0.5gを含有する軟カプセル剤とを組み合わせて、0.5g/回、1.5g/回、2.5g/回、3.5g/回、4.5g/回あるいは5.5g/回のように投与することもできる。
EPA−Eの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直
後(30分以内)投与が更に好ましいとされているが、本発明の自己乳化組成物は空腹時でも吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前食間、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能が低下した患者(高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時)に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。

0057

本発明の自己乳化組成物は、経口投与後血中濃度最大値に達するまでの時間がω3PUFA原液と同等かそれよりも短いという特徴を有することが好ましい。または、血中濃度最大値は、ω3PUFA原液よりも高いとう特徴を有することが好ましい。また、投与2時間後の血中濃度、投与0〜2時間の血中曲線下面積および/または0〜72時間の血中
濃度曲線面積はω3PUFA原液と同等かそれよりも高いという特徴を有することが好ましい。本発明の自己乳化組成物はより好ましくは、血中濃度最大値に達する時間はω3PUFAよりも短く、その濃度は高く、かつ、投与2時間後の血中濃度、投与0〜2時間および/または0〜72時間の血中濃度曲線下面積以下のいずれもが、ω3PUFA原液より高いという特徴を有するものが好ましい。
上記の薬物動態は、イヌサル等の動物で確認することができ、好ましくは、ヒトでの試験により確認される。

0058

雄性ビーグル犬を使用した薬物動態試験において、雄性ビーグル犬に18時間以上絶食条件下でω3PUFA類として600mgとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値は例えば、50μg/ml以上が好ましく、60μg/ml以上がより好ましく、70μg/ml以上がとりわけ好ましい。また、投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積は50μg/ml・hr以上が好ましく、60μg/ml・hr以上がより好ましく、70μg/ml・hr以上がとりわけ好ましい。さらに、ω3PUFA血中濃度最大値とω3PUFA血中濃度曲線下面積の組合せは、50μg/ml以上および50μg/ml・hr以上が好ましく、60μg/ml以上および60μg/ml・hr以上がより好ましく、70μg/ml以上および70μg/ml・hr以上がとりわけ好ましい。

0059

雄性カニクイザルを使用した薬物動態試験において、雄性カニクイザルに12時間以上絶食条件下でω3PUFA類として体重1kgあたり45mgとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/ml以上が好ましく、70μg/mlがより好ましい。また、投与0から12時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が400μg/ml・hr以上が好ましく、500μg/mlがより好ましい。さらに、ω3PUFA血中濃度最大値とω3PUFA血中濃度曲線下面積の組合せは、50μg/ml以上および400μg/ml・hr以上が好ましく、70μg/ml以上および500μg/ml・hr以上がより好ましい。

0060

ヒトを使用した薬物動態試験において、ヒトにω3PUFA類またはEPA類として1800mgの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上が好ましく、100μg/mL以上がより好ましく、150μg/mL以上がとりわけ好ましく、200μg/mL以上がさらに好ましく、最も好ましくは300μg/mL以上である。あるいは10〜1000μg/mLが好ましく、20〜500μg/mLがより好ましく、40〜300μg/mLがとりわけ好ましく、50〜150μg/mLがさらに好ましく、最も好ましくは50〜100μg/mLである。また、投与0から72時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が500μg/mL・hr以上が好ましく、1000μg/mL・hr以上がより好ましく、1500μg/mL・hr以上がとりわけ好ましく、2000μg/mL・hr以上がさらに好ましく、最も好ま
しくは3000μg/mL・hr以上である。あるいは500〜4500μg/mL・hrが好ましく、600〜3000μg/mL・hrがより好ましく、700〜2500μg/mL・hrがとりわけ好ましく、800〜2000μg/mL・hrがさらに好ましく、最も好ましくは1000〜1500μg/mL・hrである。また、最高血漿中濃度到達時間は6時間以下が好ましく、5時間以下がより好ましく、3時間以下がとりわけ好ましく、1時間以下がさらに好ましく、最も好ましくは0時間以下である。あるいは、0.5〜10時間が好ましく、1〜8時間がより好ましく、1.5〜7時間がとりわけ好ましく、2〜5時間がさらに好ましく、最も好ましくは2.5〜4時間である。また、血漿中消失半減期は10時間以上が好ましく、20時間以上がより好ましく、30時間以上がとりわけ好ましく、40時間以上がさらに好ましく、最も好ましくは50時間以上である。あるいは、0〜150時間が好ましく、10〜120時間がより好ましく、30〜100時間がとりわけ好ましく、25〜75時間がさらに好ましく、最も好ましくは25〜50時間である。

0061

ヒトを使用した薬物動態試験において、ヒトにω3PUFA類またはEPA類として3600mgの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/mL以上が好ましく、100μg/mL以上がより好ましく、150μg/mL以上がとりわけ好ましく、200μg/mL以上がさらに好ましく、最も好ましくは300μg/mL以上である。あるいは10〜1000μg/mLが好ましく、20〜500μg/mLがより好ましく、50〜400μg/mLがとりわけ好ましく、100〜300μg/mLがさらに好ましく、最も好ましくは150〜200μg/mLである。また、投与0から72時間のω3PUFA血中濃度曲線下面積が500μg/mL・hr以上が好ましく、1000μg/mL・hr以上がより好ましく、1500μg/mL・hr以上がとりわけ好ましく、2000μg/mL・hr以上がさらに好ましく、最も好ましくは3000μg/mL・hr以上である。あるいは500〜5000μg/mL・hrが好ましく、1000〜4700μg/mL・hrがより好ましく、1500〜4500μg/mL・hrがとりわけ好ましく、2000〜4000μg/mL・hrがさらに好ましく、最も好ましくは2500〜3500μg/mL・hrである。また、最高血漿中濃度到達時間が6時間以下が好ましく、5時間以下がより好ましく、3時間以下がとりわけ好ましく、1時間以下がさらに好ましく、最も好ましくは0時間以下である。あるいは、0.5〜10時間が好ましく、1〜8時間がより好ましく、1.5〜7時間がとりわけ好ましく、2〜6時間がさらに好ましく、最も好ましくは3〜5時間である。また、血漿中消失半減期が10時間以上が好ましく、20時間以上がより好ましく、30時間以上がとりわけ好ましく、40時間以上がさらに好ましく、最も好ましくは50時間以上である。あるいは、0〜150時間が好ましく、10〜120時間がより好ましく、30〜100時間がとりわけ好ましく、25〜75時間がさらに好ましく、最も好ましくは25〜50時間である。

0062

ヒトを使用した薬物動態試験の場合は、前記の他に以下の数値範囲でも良い。すなわち、EPA類として1800mgの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した場合のω3PUFA血漿中濃度最大値は特に限定されないが、例えば、10〜50、50〜100、100〜150、150〜200、200〜250、250〜300、300〜350、350〜400、400〜450、450〜500、500〜600、600〜700、700〜800、800〜900、900〜1000、10〜30、20〜40、30〜50、40〜60、50〜70、60〜80、70〜90、80〜100、90〜110、100〜120、110〜130、120〜140、130〜150、140〜160、150〜170、160〜180、170〜190、180〜200、190〜210、200〜220、220〜240、240〜260、260〜280、280〜300、
10〜20、15〜25、20〜30、25〜35、30〜40、35〜45、40〜50、45〜55、50〜55、53〜58、55〜60、58〜63、60〜65、63〜68、65〜70、68〜73、70〜75、73〜78、75〜80、78〜83、80〜85、83〜88、85〜90、88〜93、90〜95、93〜98、95〜100、98〜103、100〜105、103〜108、105〜110、108〜113、110〜115、113〜118、115〜120、118〜123、120〜125、123〜128、125〜130、128〜133、130〜135、133〜138、135〜140、138〜143、140〜145、143〜148、145〜150、150〜160、155〜165、160〜170、165〜175、170〜180、175〜185、180〜190、185〜195、190〜200、195〜205、200〜210、205〜215、210〜220、215〜225、220〜230、225〜235、230〜240、235〜245、240〜250μg/mlを選択出来、EPA類として3600mgの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合は例えば、10〜50、50〜100、100〜150、150〜200、200〜250、250〜300、300〜350、350〜400、400〜450、450〜500、500〜600、600〜700、700〜800、800〜900、900〜1000、10〜30、20〜40、30〜50、40〜60、50〜70、60〜80、70〜90、80〜100、90〜110、100〜120、110〜130、120〜140、130〜150、140〜160、150〜170、160〜180、170〜190、180〜200、190〜210、200〜220、220〜240、240〜260、260〜280、280〜300、10〜20、15〜25、20〜30、25〜35、30〜40、35〜45、40〜50、45〜55、50〜55、53〜58、55〜60、58〜63、60〜65、63〜68、65〜70、68〜73、70〜75、73〜78、75〜80、78〜83、80〜85、83〜88、85〜90、88〜93、90〜95、93〜98、95〜100、98〜103、100〜105、103〜108、105〜110、108〜113、110〜115、113〜118、115〜120、118〜123、120〜125、123〜128、125〜130、128〜133、130〜135、133〜138、135〜140、138〜143、140〜145、143〜148、145〜150、150〜160、155〜165、160〜170、165〜175、170〜180、175〜185、180〜190、185〜195、190〜200、195〜205、200〜210、205〜215、210〜220、215〜225、220〜230、225〜235、230〜240、235〜245、240〜250μg/mlを選択出来る。

0063

また、投与0から72時間のω3PUFA血中濃度曲線下面積はEPA類として1800mgの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合には例えば、500〜1500、1000〜2000、1500〜2500、2000〜3000、2500〜3500、3000〜4000、500〜1000、750〜1250、1000〜1500、1250〜1750、1500〜2000、1750〜2250、2000〜2500、2250〜2750、2500〜3000、2750〜3250、3000〜3500、3250〜3750、3500〜4000、3750〜4250、4000〜4500、4250〜4750、4500〜5000、500〜700、600〜800、700〜900、800〜1000、900〜1100、1000〜1200、1100〜1300、1200〜1400、1300〜1500、1400〜1600、1500〜1700、1600〜1800、1700〜1900、1800〜2000、1900〜2100、2000〜2200、2100〜2300、2200〜2400、2300〜2500、2400〜2600、2500〜2700、2600〜2800、2700〜2900、2800〜3000、2900〜3100、3000〜3200、3100〜3300、3200〜3400、3300〜3500、3400〜3600、3500〜3700、3600〜3800、3700〜3900、3800〜40
00、3900〜4100、4000〜4200、4100〜4300、4200〜4400、4300〜4500、500〜600、550〜650、600〜700、650〜750、700〜800、750〜850、800〜900、850〜950、900〜1000、950〜1050、1000〜1100、1050〜1150、1100〜1200、1150〜1250、1200〜1300、1250〜1350、1300〜1400、1350〜1450、1400〜1500、1450〜1550、1500〜1600、1550〜1650、1600〜1700、1650〜1750、1700〜1800、1750〜1850、1800〜1900、1850〜1950、1900〜2000、1950〜2050、2000〜2100、2050〜2150、2100〜2200、2150〜2250、2200〜2300、2250〜2350、2300〜2400、2350〜2450、2400〜2500、2450〜2550、2500〜2600、2550〜2650、2600〜2700、2650〜2750、2700〜2800、2750〜2850、2800〜2900、2850〜2950、2900〜3000、2950〜3050、3000〜3100、3150〜3250、3200〜3300、3250〜3350、3300〜3400、3350〜3450、3400〜3500、3500〜3600、3600〜3700、3700〜3800、3800〜3900、3900〜4000、4000〜4100、4100〜4200、4200〜4300、4300〜4400、4400〜4500μg/mL・hrを選択出来、EPA類として3600mgの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合には例えば、500〜1500、1000〜2000、1500〜2500、2000〜3000、2500〜3500、3000〜4000、500〜1000、750〜1250、1000〜1500、1250〜1750、1500〜2000、1750〜2250、2000〜2500、2250〜2750、2500〜3000、2750〜3250、3000〜3500、3250〜3750、3500〜4000、3750〜4250、4000〜4500、4250〜4750、4500〜5000、500〜700、600〜800、700〜900、800〜1000、900〜1100、1000〜1200、1100〜1300、1200〜1400、1300〜1500、1400〜1600、1500〜1700、1600〜1800、1700〜1900、1800〜2000、1900〜2100、2000〜2200、2100〜2300、2200〜2400、2300〜2500、2400〜2600、2500〜2700、2600〜2800、2700〜2900、2800〜3000、2900〜3100、3000〜3200、3100〜3300、3200〜3400、3300〜3500、3400〜3600、3500〜3700、3600〜3800、3700〜3900、3800〜4000、3900〜4100、4000〜4200、4100〜4300、4200〜4400、4300〜4500、500〜600、550〜650、600〜700、650〜750、700〜800、750〜850、800〜900、850〜950、900〜1000、950〜1050、1000〜1100、1050〜1150、1100〜1200、1150〜1250、1200〜1300、1250〜1350、1300〜1400、1350〜1450、1400〜1500、1450〜1550、1500〜1600、1550〜1650、1600〜1700、1650〜1750、1700〜1800、1750〜1850、1800〜1900、1850〜1950、1900〜2000、1950〜2050、2000〜2100、2050〜2150、2100〜2200、2150〜2250、2200〜2300、2250〜2350、2300〜2400、2350〜2450、2400〜2500、2450〜2550、2500〜2600、2550〜2650、2600〜2700、2650〜2750、2700〜2800、2750〜2850、2800〜2900、2850〜2950、2900〜3000、2950〜3050、3000〜3100、3150〜3250、3200〜3300、3250〜3350、3300〜3400、3350〜3450、3400〜3500、3500〜3600、3600〜3700、3700〜3800、3800〜3900、3900〜4000、4000〜4100、4100〜42
00、4200〜4300、4300〜4400、4400〜4500μg/mL・hrを選択出来る。

0064

また、最高血漿中濃度到達時間はEPA類として1800mgないし3600mgの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合には例えば、0〜2、1〜3、2〜4、3〜5、4〜6、5〜7、6〜8、7〜9、8〜10、0〜1、0.5〜1.5、1〜2、1.5〜2.5、2〜3、2.5〜3.5、3〜4、3.5〜4.5、4〜5、4.5〜5.5、5〜6、5.5〜6.5、6〜7、6.5〜7.5、7〜8、7.5〜8.5、8〜9、8.5〜9.5、9〜10、0〜0.5、0.3〜0.8、0.5〜1、0.8〜1.3、1〜1.5、1.3〜1.8、1.5〜2、1.8〜2.3、2〜2.5、2.3〜2.8、2.5〜3、2.8〜3.3、3〜3.5、3.3〜3.8、3.5〜4、3.8〜4.3、4〜4.5、4.3〜4.8、4.5〜5、4.8〜5.3、5〜5.5、5.3〜5.8、5.5〜6、5.8〜6.3、6〜6.5、6.3〜6.8、6.5〜7、6.8〜7.3、7〜7.5、7.3〜7.8、7.5〜8、7.8〜8.3、8〜8.5、8.3〜8.8、8.5〜9、8.8〜9.3、9〜9.5、9.3〜9.8、9.5〜10時間が選択出来る。

0065

また、血漿中消失半減期はEPA類として1800mgないし3600mgの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合には例えば、0〜50、25〜75、50〜100、75〜125、100〜150、125〜175、150〜200、0〜20、10〜30、20〜40、30〜50、40〜60、50〜70、60〜80、70〜90、80〜100、90〜110、100〜120、110〜130、120〜140、130〜150、0〜10、5〜15、10〜20、15〜25、20〜30、25〜35、30〜40、35〜45、40〜50、45〜55、50〜60、55〜65、60〜70、65〜75、70〜80、75〜85、80〜90、85〜95、90〜100、95〜105、100〜110、105〜115、110〜120時間が選択出来る。

0066

前記、ω3PUFA血漿中濃度最大値、投与0から72時間のω3PUFA血中濃度曲線下面積、最高血漿中濃度到達時間、血漿中消失半減期から選択する2以上を組み合わせて本発明を特定しても良い。

0067

本発明の自己乳化組成物に、乳化補助剤安定化剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤などを含有させることもできる。乳化補助剤としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などの炭素数12ないし22の脂肪酸またはそれらの塩などが例示される。安定化剤としては、フォスファジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノール等が例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチルパラオキシ安息香酸プロピルなどが例示される。抗酸化剤としては、ブチレートヒドロキシトルエンブレチート化ヒドロキシアニソールプロピルガレート没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノンアスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤が例示される。

0068

また、一般的に用いられる適当な担体または媒体、着色剤、香味剤、必要に応じて植物油、更には無害有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤(例えばツイーン80、アラビアゴム溶液)、等張化剤pH調整剤、安定化剤、嬌味剤、着香剤保存剤酸化防止剤吸収促進剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。

0069

特に、ω3PUFA類は高度に不飽和であるため、油溶性の酸化防止剤、例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没
食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどから選択される少なくとも1種を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましい。

0070

本発明の自己乳化組成物は医薬用途にも用いられるため、外観が良好で、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性そして保存安定性に優れることが好ましい。外観は自己乳化組成物が分離せず、濁らず、固化せず、析出せず、澄明であることが好ましい。外観不良であると医薬として好ましくなく、自己乳化性等の本来必要とする性能を有しない可能性がある。
保存温度は、自己乳化組成物やこれらのカプセル化された製剤が寒冷地や高温環境で扱われる可能性を考慮し、低温・高温時にも外観が澄明であることが好ましい。

0071

自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性に優れる自己乳化組成物の場合、水に触れると速やかに分散し、適度な乳化滴径を有するマイクロエマルションを形成する。EPA−E等の油の吸収性は乳化滴径の大きさが関係しており、これを測定することにより動物に投与した場合の吸収性が良好であるか予測することが出来る。

0072

本発明において、「平均乳化滴径」は、粒度分布測定装置(例えばNanotorac、日機装
製)により、分散媒として水を使用して、標準的な測定方法(例えば、Setzero時間30秒、測定時間30秒、測定回数3回の平均)により測定した乳化組成物中体積平均径の値である。本発明の自己乳化組成物を水等に分散させた場合の平均乳化滴径は2μm以下であり、乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性に優れる範囲であれば特に限定されないが、通常、平均乳化滴径は1.5μm以下、より好ましくは1.0μm以下、さらに好ましくは0.5μm以下が例示され、最も好ましくは0.3μm以下が例示される。

0073

本発明の自己乳化組成物に第二の有効成分を組み合わせて使用することもできる。第二の有効成分は対象疾患および症状の程度に応じて任意に選択することができ、ω3PUFA類の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、高脂血症治療薬、降圧薬抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善剤、胆汁酸誘導体、NAFLD・NASH治療剤、認知症進行抑制・治療剤などが例示される。

0077

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸(ビタミンC)やトコフェロール(ビタミンE)、トコフェロールニコチン酸エステル等のビタミン類、Nアセチルシステインプロブコールなどが挙げられる。

0079

胆汁酸誘導体としては、例えば、ウルソデオキシコール酸ケノデオキシコール酸胆汁末デオキシコール酸コール酸胆汁エキス熊胆牛黄デヒドロコール酸などが挙げられる。また、ビオチンビタミンB7)、シアノコバラミン(ビタミンB12)、パントテン酸(ビタミンB5)、葉酸(ビタミンB9)、チアミン(ビタミンB1)、ビタミンAビタミンDビタミンKチロシンピロドキシン(ビタミンB6)、ロイシンイソロイシンバリンなどの分岐鎖アミノ酸類、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウムなどが好ましい例として挙げられる。また、大豆たんぱく質キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維リン脂質結合大豆ペプチド植物ステロールエステル植物スタノールエステル、ジアシルグリセロールグロビン蛋白分解物茶カテキンなどの特定保健用食品栄養機能食品の成分が挙げられる。

0080

NAFLD・NASH治療剤としては、上述のプラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなスタチン系薬剤、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムのようなアンギオテンシンII受容体拮抗剤、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩のようなビグアナイド系血糖降下薬、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩のようなチアゾリジン系薬、アスピリン、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、オベリコール酸のようなファルネソイド受容体(以下、FXRと記す)リガンドなどが挙げられる。

0081

認知症進行抑制・治療剤としては、ドネペジル塩酸塩ガランタミン臭化水素酸塩のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤メマンチン塩酸塩のようなNMDA受容体阻害剤、アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩のような抗血小板剤リバーロキサバン、アピキサバンのような第Xa因子阻害剤、などが挙げられる。また、上述の高脂血症治療薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善剤、等も認知症抑制・治療剤として使用することができる。

0082

本発明の自己乳化組成物は、ω3PUFA類の薬理作用を発現できるように、外観に優れる、自己乳化性に優れる、組成物分散性に優れる、乳化安定性に優れる、保存安定性(低温、高温での安定性も含まれる)に優れる、吸収性、特に空腹時の吸収性・吸収速度に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか1以上の効果を持つことが望ましい。

0083

本発明の自己乳化組成物は、動物とりわけ哺乳動物の各種疾患治療剤、例えば、脂質異常症(高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高非HDLコレステロール血症、高VLDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症、等)治療剤、食後高TG血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患(NAFLD、NASH、等)治療剤、認知症(アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等)進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患(欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等)治療剤として使用することができる。前記疾患の治療において、本発明の自己乳化組成物の1日の投与回数は特に限定されないが、1日1回投与、あるいは、1日2回または3回に分けて投与することが好ましく、1日1回または2回投与がより好ましく、1日1回投与がとりわけこのましい。
また、前記疾患のうち、特に、脂質異常症、食後高TG血症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベント四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシウマブタなどの家畜動物やイヌ、ネコウサギラットマウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において脂質異常症や食後高TG血症の改善または治療効果を示すことが期待される。

0084

次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0085

(実施例1)
水0.05g、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル0.95g、EPA−E 4gを量り取り、密封し、約70℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表1に自己乳化組成物の処方を示す。表中の「−」の記載は該当成分が添加されていない、または測定されていないことを示す。

0086

(実施例2〜8、比較例1〜3)
表1に記載の組成比となる様に、実施例1と同様の方法で実施例2〜9の自己乳化組成物および比較例1〜3の組成物を調製および保存した。表1に自己乳化組成物の処方を示す。

0087

(実施例9〜17、比較例4〜8)
表2に記載の組成比となる様に、実施例1と同様の方法で実施例10〜15の自己乳化組成物および比較例4〜8の組成物を調製及び保存した。表2に自己乳化組成物の処方を示す。

0088

試験例1 <外観の評価>
上記の製造方法にて自己乳化組成物または比較例の組成物を製造後、室温で静置し、約1時間後外観を評価した。相溶性に優れ、組成物が均一となっている場合には「澄明」、
分離している場合には「分離」、不透明である場合には「曇り」とした。
表1および2に試験結果を示す。

0089

試験例2 <自己乳化性の評価>
上記の製造方法にて製造した自己乳化組成物または比較例の組成物について、試験管内の37℃の精製水および日局溶出試験第1液、各5mLに各組成物を10μL滴下し、自己乳化性について評価した。滴下しただけで乳化した場合を良好とし、滴下しただけでは自然に乳化しなかった場合を不良とした。次いで、均一条件にて軽く撹拌した後、その性状を評価した。組成物分散性について、組成物が分散した場合を良好とし、組成物の一部が分散しないで塊として残った場合を不良とした。乳化安定性について、油の分離がなかった場合を良好とし、油の分離があった場合を不良とした。なお、外観の評価で「澄明」でなかった組成物は、組成が均一でないことから評価は妥当でないと考えられ、評価を行わなかった。
表1および2に試験結果を示す。

0090

試験例3 <乳化滴径の評価>平均乳化滴径の測定条件測定結果
上記試験例2で得られた乳化組成物約1.5mLを用いて、粒度分布測定装置(Nanotrac、日機装製)により、分散媒として水を使用し、平均乳化滴径(体積平均径)を測定した。
表1および2に試験結果を示す。

0091

試験例4 <過酷条件保管後の外観の評価>
試験例1にて「澄明」であった組成物について、5℃あるいは40℃で静置して一晩(約12時間)保管後、外観を評価した。相溶性に優れ、組成物が均一となっている場合には「澄明」、分離している場合には「分離」、不透明である場合には「曇り」とした。
表1および2に試験結果を示す。下記表中「—」は該当成分を添加せず、または測定せずを示す。

0092

0093

0094

実施例1は組成物に乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのみを含み、さらに特定範囲量の水を含むが、表1のように組成物の外観が良好であり、自己乳化性等に優れた。この結果から、乳化剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル1種のみの組成でも本発明の効果を有することが分かる。

0095

実施例2〜8、14〜17は組成物に乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルに加え、他の様々な乳化剤を加え、さらに水を含む処方を開示している。これらについても実施例1と同様に外観、自己乳化性等に優れていた。

0096

実施例7、8、比較例1、2は組成物が含む水の量を変更させた組成である。比較例1は組成物に水を含まない組成であるが、かかる組成では分離した。また比較例2は組成物に水を8質量%含む組成であるが、かかる組成でも同様に分離した。
本発明は組成物の相溶性を良好にするためにエタノールや多価アルコールに代えて水を使用しており、水を含まない場合には組成物が相溶性を充分に有しないため分離した。また、水を含む処方であってもその量が組成物に対して多すぎても同様に分離した。水が0.5質量ないし4質量%の実施例1〜9では分離しないことから、0.5ないし6質量%程度の特定の量の水を含むことが外観等に優れるために重要であると分かる。

0097

比較例3は組成物が水を含み、イコサペント酸エチルが94質量%と高含量の組成であるが、かかる組成で分離した。特定の量の水を含む組成物であっても、油性成分が70〜90質量を超えてしまうと、油性成分に対して加えることのできる乳化剤が少なくなってしまうため、分離すると考えられた。

0098

比較例4は水を含まず、エタノールを含む処方であるが、外観の評価において分離が認められた。
一方、実施例10は比較例4のエタノールを水に置換した組成であるが、かかる組成では外観が良好であった。水であれば2質量%程度で充分な相溶性を示すことが出来るのに対し、比較例4の分離はエタノール2質量%ではその量が少ないためと考えられた。

0099

比較例5は水を含まず、レシチンおよび多価アルコールを含む組成である。この組成物は室温での外観が良好であり、自己乳化性等に優れる点で実施例1等と共通した。
しかしながら、40℃で一晩保管すると分離した。これより、特定範囲量の水を添加すると高温や低温の環境下においても外観が良好な組成物が得られることが分かる。

0100

実施例9〜13は組成物に乳化剤としてソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシルヒマシ油のうち少なくとも2つ以上を選択し、さらに水を含む組成物であるが、表2のように組成物の外観が良好であり、自己乳化性等に優れた。
一方、比較例8はこれらの乳化剤を1つのみ選択した処方であるが、かかる組成では外観が分離した。これより、2種類以上選択する必要があることが分かる。

0101

比較例5〜7はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルヒマシ油から選択される乳化剤を含むが、水を含まない組成物である。これらの組成物は室温では外観が澄明であるものの、水を含まないため低温および/または高温保存で分離や沈殿を起こした。

0102

比較例8は組成物に乳化剤としてポリオキシルヒマシ油のみを含む組成であり、かかる組成では5℃や40℃で分離した。本願発明では、特定量の水を含む場合に良好な性能を有する自己乳化組成物とするために、乳化剤として、i)ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステルを用いるか、ii)ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油から選択される少なくとも2つの乳化剤を用いることが必要であるが、ポリオキシエチレンヒマシ油単独では目的の自己乳化組成物が得られないことが分かる。すなわち、特定量の水を含む場合に良好な性能を有する自己乳化組成物とするためには、特定の乳化剤を用いることが必要であることが分かった。

0103

試験例5 <ビーグル犬における薬物動態>
実施例14の組成物を各々雄性ビーグル犬(2〜6年齢、体重13kg、マーシャルビーグル3例、ノーサンビーグル3例)6例に絶食条件下で経口投与し、EPAの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の18時間以上前より絶食とし、各動物にはEPA−Eとして600mgとなる量の組成物を投与した。投与前、投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8および24時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のEPA濃度をLC/MS/MS(サンプルを液体クロマトグラフィーで分離
し、それを質量分析で分離して測定する方法)により測定した。また、対照群としてカプ
セルに充填したEPA−E原液も投与した。
表3には試験結果より算出した血中濃度最大値(Cmax)、0時間から2時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−2)、0時間から24時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−24)を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中EPA濃度を減じた補正を行っている。

0104

0105

実施例14の自己乳化組成物を投与した動物では対照群(絶食時)よりも吸収速度のパラメーターであるCmaxおよびAUC0−2値が高くなった。特に、投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるAUC0−2は、実施例14の組成物を投与した動物では対照群の約6倍となった。同様にCmax値は、対照群の約7.3倍となった。一方、吸収量のパラメーターであるAUC0−24値については、実施例14の自己乳化組成物を投与した動物では、対照群の約4.5倍となった。すなわち、実施例14の自己乳化組成物を投与した場合、対照群に比べて経口投与24時間後までのEPA吸収量が増加するのみならず、特に経口投与後速やかにEPAが吸収されることが確認された。従って、本発明の自己乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中EPA濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮する自己乳化型製剤として使用し得ることが期待される。

0106

試験例6 <カニクイザルにおける薬物動態>
実施例14の組成物をカニクイザル(2〜5、体重2.70〜4.65Kg、ハムリー)6例に絶食条件下で経口投与し、EPAの血中濃度の推移を評価する。なお、各被験動物は投与の12時間以上前より絶食とし、各動物にはEPA−Eとして45mg/kgとなる量の自己乳化組成物を投与する。また、対照群としてカプセルに充填したEPA−E原液を投与する。投与前、投与後1、2、4、6、8、10、12、24、48および72時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のEPAをLC/MS/MSにより測定する。試験結果より血中濃度最大値(Cmax)、0時間から12時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−12)、0時間から72時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−72)を算出する。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中EPA濃度を減じた補正を行なう。
実施例14の組成物を投与した動物は、対照群と比較して、CmaxおよびAUC0−12等の血中濃度パラメーターの上昇を認める。すなわち、実施例14の自己乳化組成物を投与した場合、吸収量が増加するのみならず、経口投与後速やかにEPAが吸収されることが確認される。

0107

(実施例2−1)自己乳化型カプセル製剤
実施例14で得た自己乳化組成物375mg(EPA−Eとして300mg)を充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、EPA−Eを単独で充てんしたソフトゼラチンカプセルと同様の形状となり、製造直後のカプセル皮膜の変形等は認められなかった。

0108

(参考例2−2および比較例2−3)カプセル製剤
表4に記載の組成比となる様に、実施例1と同様の方法で実施例の自己乳化組成物および比較例の組成物を調製および保存した。表4に組成物の処方を示す。
この組成物を比較例2−1については375mg、比較例2−2については441mg(いずれも、EPA−Eとして300mg)を充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、EPA−Eを単独で充てんしたソフトゼラチンカプセルと同様の形状となり、カプセル皮膜の変形等は認められなかった。

0109

試験例6 <カプセル硬度保持率
実施例2−1、参考例2−2、比較例2−3の各カプセル製剤について、硬度を測定した。また、40℃相対湿度75%で1、2、4週間保管した製剤について、同様に硬度を測定した。
各製剤を初期、40℃ 1、2、4週間保管した場合の結果を表4に示す。なお、初期とはカプセルの製造後、評価するまで室温で保管した製剤をいう。また、各製剤はアルミ包装に密封して40℃に保管したため、湿度の影響は受けていない。

0110

実施例

0111

実施例2−1は本発明のカプセル製剤、参考例2−2は実施例2−1に含まれるモノラウリン酸ソルビタンを除き、大豆レシチンを加えた処方である。かかる場合に初期の硬度はそれぞれ31.8、28.9kgfでほぼ差は無く、また40℃ 1ないし4週間保管した後も硬度低下することは無く、ほぼ同じ値であった。これよりソルビタン脂肪酸エステルや大豆レシチンはカプセルの硬度低下を起こす成分ではないことが分かる。
比較例2−3は参考例2−2の水を除き、プロピレングリコールを加えた処方である。
かかる場合に初期の硬度が参考例2−2の54%程度であり既に軟化した。また40℃で保管するとわずか1週間で硬度が大幅に低下した。
これより、多価アルコールが内容液に対して約8%程度含まれていると硬度低下を起こすが、多価アルコールを含まず、水を含有する本発明の組成物は硬度低下が起こらないことが分かった。

0112

本発明の自己乳化組成物は、相溶性(外観)、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも1つに優れ、食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清TG増加を抑制する。各種食品に配合されたり、特別用途食品、保健機能食品(特定保健用食品および栄養機能食品)や健康食品(サプリメント)あるいは医薬品として有用である。
本発明の自己乳化組成物は、多価アルコール非添加または添加濃度が低いため、流通過程や保存中における多価アルコールが原因のカプセル軟化、変形が起こらず、品質変化のリスクが低い。
また、低温又は高温環境下の保存でも組成物が白濁、分離等の変性のないことから、医薬として用いられる場合に寒冷地や高温地での保管可能な品質を有する。

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