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技術 TGF−ベータ阻害剤としての2,3−二置換ピリジン化合物および使用方法

出願人 ライジェルファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
発明者 ラジンダー・シンソマセカル・バミディパティピンギュ・ディングドナルド・ペイヤンマリーナ・ジェルマントッド・キンセラ
出願日 2019年7月22日 (11ヶ月経過) 出願番号 2019-134857
公開日 2019年11月14日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-196387
状態 未査定
技術分野 第4族元素を含む化合物及びその製造 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤
主要キーワード 脱気サイクル 窒化塩化リン 固体濃縮物 窒素風船 シールド管 結合次数 ピアシング ダブラ
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

TGF−βスーパーファミリーメンバーによるシグナル伝達阻害してがん治療する化合物の提供。

解決手段

下記に例示する2,3−二置換ピリジン化合物

概要

背景

関連技術の概要
ミオスタチンとしても知られている増殖分化因子−8(GDF−8)およびTGF−β1は、構造的に関連のある増殖因子トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF−β)スーパーファミリーメンバーであり、その全ては、生理学的に重要な増殖制御および形態形成特性を有する(Kingsley et al. (1994) Genes Dev., 8: 133-46; Hoodless et al. (1998) Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228: 235-72)。例えば、TGF−β1シグナル伝達活性化および細胞外マトリックスの拡大は、慢性腎疾患および血管疾患関与するもののように、線維性障害発症および進行への初期および持続性誘因である。Border W. A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。GDF−8は骨格筋量の負の調節因子であり、その生物学的活性を制御する因子を同定することに大きな関心が集まっている。例えば、GDF−8は発生中および成体骨格筋において高度に発現している。遺伝子組み換えマウスにおけるGDF−8ヌル突然変異体は、骨格筋の顕著な肥大化および過形成を特徴とする(McPherron et al. (1997) Nature, 387: 83-90)。同様の骨格筋量の増大は、畜牛におけるGDF−8の自然発生突然変異体に顕著に表れている(Ashmore et al. (1974) Growth, 38: 501 507; Swatland and Kieffer (1994) J. Anim. Sci., 38: 752-757; McPherron and Lee (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461;およびKambadur et al. (1997) Genome Res., 7: 910-915)。GDF−8は発生中および成体の筋肉のいずれにおいても発現しているため、GDF−8が発生中に筋肉の量を制御しているのか、それとも成体において筋肉の量を制御しているのかは不明である。従って、GDF−8が成体において筋肉の量を制御しているのかどうかという問いは、科学的および治療見地から重要である。最近の研究により、ヒトのHIV感染と関連がある筋肉疲労には、GDF−8タンパク質の発現の増大が伴うことも示されている(Gonzalez-Cadavid et al. (1998) PNAS, 95: 14938-43)。さらに、GDF−8は筋肉特異的酵素(例えばクレアチンキナーゼ)の産生を調節し、筋芽細胞の増殖を調節することができる(WO 00/43781)。

多くのヒトおよび動物障害筋肉組織喪失または機能障害と関連があり、筋ジストロフィー筋萎縮症鬱血閉塞性肺疾患(congestive obstructive pulmonary disease)、筋肉消耗性症候群(muscle wasting syndrome)、サルコペニアおよび悪液質が含まれる。今日まで、これらの障害に対して信頼性の高いまたは有効な治療法はほとんど存在しなかった。しかしながら、これらの障害と関連がある深刻な症状は、当該障害に罹患した患者において筋肉組織の量を増大させる治療法を用いることにより、実質的に低減することがある。病状治癒はしないものの、そのような治療法は、これらの患者にとって生活の質を有意に改善するであろうし、これらの疾患の影響の一部を改善し得る。従って、当該技術分野には、これらの障害に罹患した患者において筋肉組織の全体的な増大をもたらすことがある新しい治療法を同定するニーズがある。

GDF−8は、骨格筋におけるその増殖制御および形態形成特性に加えて、他の多くの生理学的過程にも関与することがあり、2型糖尿病および肥満症のような脂肪組織障害の発症におけるグルコースホメオスタシスが含まれる。例えば、GDF−8は、前脂肪細胞脂肪細胞への分化を調節する(Kim et al. (2001) BBRC, 281: 902-906)。

特に高齢者および/または閉経後女性における、骨粗鬆症を含む骨の喪失と関連がある病状も数多くある。これらの病状に対して現在用いられている治療法は、骨吸収阻害することにより作用する。新骨形成を促進する治療法は、これらの治療法の望ましい代替法または付加法となるであろう。

TGF−β−1、−2および−3と同様に、GDF−8タンパク質は、アミノ末端プロペプチドカルボキシ末端成熟ドメインからなる前駆体タンパク質として合成される(McPherron and Lee, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461)。切断される前に、前駆体GDF−8タンパク質はホモ二量体を形成する。次いで、アミノ末端プロペプチドが成熟ドメインから切断される。切断されたプロペプチドは、成熟ドメイン二量体非共有結合で結合したまま、その生物学的活性を不活性化することがある。(Miyazono et al. (1988) J. Biol. Chem., 263: 6407-6415; Wakefield et al. (1988) J. Biol. Chem., 263; 7646-7654;およびBrown et al. (1990) Growth Factors, 3: 35-43)。2つのGDF−8プロペプチドがGDF−8成熟二量体に結合すると考えられている(Thies et al. (2001) Growth Factors, 18: 251-259)。このような不活性化特性があることから、プロペプチドは「潜在型関連ペプチド」(LAP)として知られており、成熟ドメインとプロペプチドとの複合体は一般的に「小潜在型複合体(small latent complex)」と称される(Gentry and Nash (1990) Biochemistry, 29: 6851-6857; Derynck et al. (1995) Nature, 316: 701-705;およびMassague (1990) Ann. Rev. Cell Biol., 12: 597-641)。他のタンパク質がGDF−8または構造的に関連のあるタンパク質に結合し、それらの生物学的活性を阻害することも知られている。そのような阻害タンパク質としては、ホリスタチン、および場合によってはホリスタチン関連タンパク質が挙げられる(Gamer et al. (1999) Dev. Biol., 208: 222-232)。プロペプチドが取り除かれると、成熟ドメインはホモ二量体として活性化すると考えられている。

GDF−8は、配列および機能が種間で高度に保存されている。ネズミ科およびヒトGDF−8のアミノ酸配列は同一であり、mRNA発現パターンも同様である(McPherron et al. (1997) Nature 387: 83-90; Gonzalez-Cadavid et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14938-14943)。このように配列および機能が保存されていることは、ヒトにおいてGDF−8を阻害することが、マウスにおいてGDF−8を阻害することと同様の影響を与える可能性があることを示唆している。

GDF−8は多くの重要な生物学的過程の制御に関与している。これらの過程において重要な機能があることから、GDF−8は治療的介入の望ましい標的となることがある。

例えば、米国特許第7,320,789号には、マウスモデルにおいて、GDF−8抗体が、筋肉の強度を増大させ(例えばサルコペニアの治療のため)、ジストロフィー筋において筋肉の量および強度を増大させ(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のため)、骨量および骨密度を増大させ(例えば骨粗鬆症の予防および処置のため)、骨の治癒を増強する(例えば既に罹患している筋肉または骨変性疾患の治療(例えば、骨折修復および脊椎固定術エストロゲン欠乏と関連がある骨量、微細構造および強度の減少の予防、骨梁密度の増大)のため)ことができ、2型糖尿病、耐糖能障害代謝症候群(例えばシンドロームX)、外傷により誘発されるインスリン耐性(例えば熱傷)、および脂肪組織障害(例えば肥満症)のような代謝性障害の処置に有用であることが示されている。

特に、GDF−8の活性を阻害する治療剤は、筋肉組織の増大が治療的に有益であろうヒトまたは動物の障害、特に、上記の筋肉および脂肪組織障害、骨変性疾患、神経筋疾患および糖尿病を治療するのに用いることができる。

概要

TGF−βスーパーファミリーのメンバーによるシグナル伝達を阻害してがんを治療する化合物の提供。下記に例示する2,3−二置換ピリジン化合物。なし

目的

別の局面において、本開示は、GDF−8により仲介される疾患を治療するのに用いるための、本明細書で開示されている化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(IV):(IV)[式中、Cy1は、フェニルハロ、1、2もしくは3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルエチニルまたは(トリメチルシリル)エチニル、1〜3のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルから独立して選ばれる1、2、3または4の基で適宜置換されていてもよい);ベンゾフラニル;2,3−ジヒドロベンゾフラニル;フェニルエテニルであるか、あるいは、Cy1上に単一の置換基がある場合、当該置換基は、上記のフェニルの置換基の1つ、−O−(C0−3アルキル)RIIIeまたは−C(O)N(Rx)2であり;ここに、RIIIeはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、各Rxは独立して、HまたはC1−3アルキルであり;Cy2はピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル;ベンゾ[d]チアゾリル;フェニル−S(O)2−で適宜置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリジニル;[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル;ピリジニル;キナゾリニル;1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;アミノメチルアミノもしくはメトキシで適宜置換されていてもよいピリド[3,2−d]ピリミジニル;またはピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンであり、ここに、当該キナゾリニルは、独立して−N(RIIIa)2;RIIId;1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル;ハロ;メトキシ;および−N(H)(C1−3アルキル)RIVから選ばれる1または2の置換基で適宜置換されていてもよく各RIIIaは独立して、H;−C(O)OH、−C(O)O(C1−3アルキル)もしくは−CONH2で適宜置換されていてもよいC1−6アルキル;またはC1−3アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり;RIIIdはH、または1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルであり;RIVはH、C1−3アルキル、−ピロリニル、4−メチルピペラジニル、−N(C1−2アルキル)(C1−2アルキル)またはモルホリニルであり;RIIIcは、H、ハロ、−OH、1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、または1〜3のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルであり、但し、化合物は化合物1〜974の一つではない]の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項2

式(IIIa):(IIIa)[式中、各RIIIaは独立して、H;−C(O)OH、−C(O)O(C1−3アルキル)もしくは−CONH2で適宜置換されていてもよいC1−6アルキル;またはC1−3アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり;xは0、1、2または3であり;各RIIIbは独立して、ハロ;−OH;1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル;1〜3のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルから選ばれ;あるいは、xが1の場合、RIIIbは−O−(C0−3アルキル)RIIIeおよび−C(O)N(Rx)2からも選ばれここに、RIIIeはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、各Rxは独立して、Hまたは−C1−3アルキルであり;RIIIcはH、ハロ、−OH、1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、または1〜3のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルであり;RIIIdはH、または1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルであり、但し、化合物は化合物1〜974の一つではない]の、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項3

a)両方のRIIIaはHであり、b)RIIIdおよびRIIIcはそれぞれHであり、c)xは1、2または3であり、各RIIIbは独立して、ハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから選ばれ、d)両方のRIIIaはHであり、RIIIdおよびRIIIcはそれぞれHであり、e)両方のRIIIaはHであり、RIIIdおよびRIIIcはそれぞれHであり、xは1、2または3であり、各RIIIbは独立して、ハロ、メチル、メトキシ、−ジフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、あるいはf)xは1、2または3であり、少なくとも1のRIIIbはジフルオロメチルである、請求項2の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項4

以下から選ばれる、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項5

式(IVa):(IVa)[式中、Cy1は、フェニル(ハロ、1、2または3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、エチニル、および(トリメチルシリル)エチニルから独立して選ばれる1、2、3または4の基で適宜置換されていてもよい)、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フェニルエテニルであり、Cy2はピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ベンゾ[d]チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル(当該基はフェニル−S(O)2−で適宜置換されていてもよい)、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピリジニル、キナゾリニル(当該基はハロ、メトキシおよび−N(H)(C1−3アルキル)RIVで適宜置換されていてもよい)、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル(当該基はアミノ、メチルアミノまたはメトキシで適宜置換されていてもよい)、ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンであり、ここに、RIVはH、C1−3アルキル、−ピロリドニル、4−メチルピペラジニル、−N(C1−2アルキル)(C1−2アルキル)、モルホリニルであり、但し、化合物は化合物1〜974の一つではない]の、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項6

Cy1は、独立してF、Cl、メチルおよび−CF2Hから選ばれる1、2または3の部分で適宜置換されていてもよいフェニルであり;Cy1は(トリメチルシリル)エチニルで適宜置換されていてもよいフェニルでありCy1はエチニルで適宜置換されていてもよいフェニルであり;Cy1はベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロベンゾフラニルであり;Cy2は、F、Cl、メトキシ、アミノ、メチルアミノで適宜置換されていてもよいキナゾリン−6−イルであるか、あるいは、Cy2はピリジン−4−イルまたはベンゾ[d]チアゾール−6−イルである、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項7

以下から選ばれる、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項8

式[式中、XはCHであり、各RZは独立して、−OH、1以上のハロで適宜置換されていてもよい−C1−3アルキル、または1以上のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルオキシであるか、あるいはXはNであり、各RZは独立して、ハロ、−OH、1以上のハロで適宜置換されていてもよい−C1−3アルキル、または1以上のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルオキシであり、aは1、2または3であり、但し、化合物は以下の化合物の一つではない]の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項9

請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物

請求項10

GDF8を、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物に接触させることを特徴とする、GDF8を阻害する方法。

請求項11

GDF8により仲介される疾患を治療する方法であって、GDF8により仲介される疾患に罹患した対象に、治療的有効量の、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物を投与することを特徴とする方法。

請求項12

請求項13

さらに、当該がん細胞タイプに対する、他のがん治療処置と併用して、対象に、治療的有効量の化合物を投与することを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。

請求項14

当該他の治療処置が、治療的有効量の、1以上の化学療法剤を投与することを特徴とし、当該1以上の化学療法剤が、代謝拮抗剤アルキル化剤配位化合物白金錯体、DNA架橋化合物転写酵素阻害剤チロシンキナーゼ阻害剤タンパク質キナーゼ阻害剤トポイソメラーゼ阻害剤、DNA小溝結合化合物ビンカアルカロイドタキサン抗腫瘍抗生物質ホルモンアロマターゼ阻害剤酵素増殖因子受容体抗体、サイトカイン細胞表面マーカー抗体、HDAC阻害剤、HSP90阻害剤、BCL−2阻害剤、B−raf阻害剤、MEK阻害剤mTOR阻害剤プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群から選ばれる、請求項13に記載の方法。

請求項15

BCL−2阻害剤がABT−199である、請求項14に記載の方法。

請求項16

当該他の治療処置が、治療的有効量の、1以上の化学療法剤を投与することを特徴とし、当該1以上の化学療法剤が、独立してメクロロタミン(mechlorothamine)、シクロホスファミドイホスファミドメルファランクロランブシルエチレンイミン、メチルメラミンプロカルバジンダカルバジンテモゾロミドブスルファンカルムスチンロムスチンメトトレキセートフルオロウラシルカペシタビンシタラビンゲムシタビンシトシンアラビノシドメカプトプリン(mecaptopurine)、フルダラビンクラドリビンチオグアニンアザチオプリンビンブラスチンビンクリスチンパクリタキセルドセタキセルコルヒチンアクチノマイシンDダウノルビシンブレオマイシンL−アスパラギナーゼシスプラチンカルボプラチンオキサリプラチンプレドニゾンデキサメサゾンアミノグルテチミドフォメスタンアナストロゾールカプロン酸ヒドロキシプロゲステロンメドロキシプロゲステロンタモキシフェンアムサクリンミトキサントロントポテカンイリノテカンカンプトテシン、アファニブアクシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブカルフィルミブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クリゾチニブダサチニブダブラフェニブ、エボリムス(evorolimus)、イブルチニブ、LDK378、LGX818、MEK162、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ(selumetinib)、ソラフェニブトラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブゲフィチニブイマチニブラパチニブレスタウルチニブニロチニブパルボシクリブパゾパニブ、ポマチニブ(pomatinib)、セマクサニブ、シロリムススニチニブテムシロリムスバタラニブ、バンデタニブ、抗Her2抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン2、GMCSF、抗CTLA4抗体、リツキシマブ、抗CD33抗体、MGCD0103、ボリノスタット、17−AAG、サリドマイドレナリドミドラパマイシン、CCI−779、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、NPI052、ゲムツズマブアレムツズマブセツキシマブ、イブリツモブチウキセタントシツモマブ、ヨウ素−131トシツモマブ、トラスツズマブ、ado−トラスツズマブエムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブおよび抗TRAIL死受容体抗体からなる群から選ばれる、請求項13に記載の方法。

請求項17

CTLA−4抗体がイピリムマブである、請求項16に記載の方法。

請求項18

他のがん処置が、治療的有効量の、チェックポイント経路阻害剤を投与することを特徴とする、請求項13に記載の方法。

請求項19

チェックポイント経路阻害剤がPD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、抗LAG−3剤、抗SLAMF7剤および抗KIR剤、または抗CD137剤である、請求項18に記載の方法。

請求項20

チェックポイント経路阻害剤がニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、MEDI−4736、MPDL3280A/RG7446、BMS−986016(MDX−1408)、エロツズマブ(BMS−901608)、リリルマブ(BMS−986015)またはウレルマブ(BMS−663513)である、請求項19に記載の方法。

請求項21

がんおよび他のがん処置が以下の組み合わせの1つから選ばれる、請求項13に記載の方法。

技術分野

0001

本開示は、NodalおよびActivinのようなサイトカインのTGF−βスーパーファミリーメンバーシグナル伝達阻害する医薬的に活性化合物に関し、本開示は、他のがん治療処置と併用して、サイトカインのTGF−βスーパーファミリーのメンバーを阻害する化合物を投与することを特徴とする、がん処置のための併用療法にも関する。また、本発明は、本明細書で開示されている化合物によるTGF−βスーパーファミリーのメンバーの阻害を決定および測定し、また、がんを患っている対象に、他のがん治療処置と併用して、当該化合物を適宜投与してもよい方法にも関する。

背景技術

0002

関連技術の概要
ミオスタチンとしても知られている増殖分化因子−8(GDF−8)およびTGF−β1は、構造的に関連のある増殖因子トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF−β)スーパーファミリーのメンバーであり、その全ては、生理学的に重要な増殖制御および形態形成特性を有する(Kingsley et al. (1994) Genes Dev., 8: 133-46; Hoodless et al. (1998) Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228: 235-72)。例えば、TGF−β1シグナル伝達の活性化および細胞外マトリックスの拡大は、慢性腎疾患および血管疾患関与するもののように、線維性障害発症および進行への初期および持続性誘因である。Border W. A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。GDF−8は骨格筋量の負の調節因子であり、その生物学的活性を制御する因子を同定することに大きな関心が集まっている。例えば、GDF−8は発生中および成体骨格筋において高度に発現している。遺伝子組み換えマウスにおけるGDF−8ヌル突然変異体は、骨格筋の顕著な肥大化および過形成を特徴とする(McPherron et al. (1997) Nature, 387: 83-90)。同様の骨格筋量の増大は、畜牛におけるGDF−8の自然発生突然変異体に顕著に表れている(Ashmore et al. (1974) Growth, 38: 501 507; Swatland and Kieffer (1994) J. Anim. Sci., 38: 752-757; McPherron and Lee (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461;およびKambadur et al. (1997) Genome Res., 7: 910-915)。GDF−8は発生中および成体の筋肉のいずれにおいても発現しているため、GDF−8が発生中に筋肉の量を制御しているのか、それとも成体において筋肉の量を制御しているのかは不明である。従って、GDF−8が成体において筋肉の量を制御しているのかどうかという問いは、科学的および治療見地から重要である。最近の研究により、ヒトのHIV感染と関連がある筋肉疲労には、GDF−8タンパク質の発現の増大が伴うことも示されている(Gonzalez-Cadavid et al. (1998) PNAS, 95: 14938-43)。さらに、GDF−8は筋肉特異的酵素(例えばクレアチンキナーゼ)の産生を調節し、筋芽細胞の増殖を調節することができる(WO 00/43781)。

0003

多くのヒトおよび動物障害筋肉組織喪失または機能障害と関連があり、筋ジストロフィー筋萎縮症鬱血閉塞性肺疾患(congestive obstructive pulmonary disease)、筋肉消耗性症候群(muscle wasting syndrome)、サルコペニアおよび悪液質が含まれる。今日まで、これらの障害に対して信頼性の高いまたは有効な治療法はほとんど存在しなかった。しかしながら、これらの障害と関連がある深刻な症状は、当該障害に罹患した患者において筋肉組織の量を増大させる治療法を用いることにより、実質的に低減することがある。病状治癒はしないものの、そのような治療法は、これらの患者にとって生活の質を有意に改善するであろうし、これらの疾患の影響の一部を改善し得る。従って、当該技術分野には、これらの障害に罹患した患者において筋肉組織の全体的な増大をもたらすことがある新しい治療法を同定するニーズがある。

0004

GDF−8は、骨格筋におけるその増殖制御および形態形成特性に加えて、他の多くの生理学的過程にも関与することがあり、2型糖尿病および肥満症のような脂肪組織障害の発症におけるグルコースホメオスタシスが含まれる。例えば、GDF−8は、前脂肪細胞脂肪細胞への分化を調節する(Kim et al. (2001) BBRC, 281: 902-906)。

0005

特に高齢者および/または閉経後女性における、骨粗鬆症を含む骨の喪失と関連がある病状も数多くある。これらの病状に対して現在用いられている治療法は、骨吸収を阻害することにより作用する。新骨形成を促進する治療法は、これらの治療法の望ましい代替法または付加法となるであろう。

0006

TGF−β−1、−2および−3と同様に、GDF−8タンパク質は、アミノ末端プロペプチドカルボキシ末端成熟ドメインからなる前駆体タンパク質として合成される(McPherron and Lee, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461)。切断される前に、前駆体GDF−8タンパク質はホモ二量体を形成する。次いで、アミノ末端プロペプチドが成熟ドメインから切断される。切断されたプロペプチドは、成熟ドメイン二量体非共有結合で結合したまま、その生物学的活性を不活性化することがある。(Miyazono et al. (1988) J. Biol. Chem., 263: 6407-6415; Wakefield et al. (1988) J. Biol. Chem., 263; 7646-7654;およびBrown et al. (1990) Growth Factors, 3: 35-43)。2つのGDF−8プロペプチドがGDF−8成熟二量体に結合すると考えられている(Thies et al. (2001) Growth Factors, 18: 251-259)。このような不活性化特性があることから、プロペプチドは「潜在型関連ペプチド」(LAP)として知られており、成熟ドメインとプロペプチドとの複合体は一般的に「小潜在型複合体(small latent complex)」と称される(Gentry and Nash (1990) Biochemistry, 29: 6851-6857; Derynck et al. (1995) Nature, 316: 701-705;およびMassague (1990) Ann. Rev. Cell Biol., 12: 597-641)。他のタンパク質がGDF−8または構造的に関連のあるタンパク質に結合し、それらの生物学的活性を阻害することも知られている。そのような阻害タンパク質としては、ホリスタチン、および場合によってはホリスタチン関連タンパク質が挙げられる(Gamer et al. (1999) Dev. Biol., 208: 222-232)。プロペプチドが取り除かれると、成熟ドメインはホモ二量体として活性化すると考えられている。

0007

GDF−8は、配列および機能が種間で高度に保存されている。ネズミ科およびヒトGDF−8のアミノ酸配列は同一であり、mRNA発現パターンも同様である(McPherron et al. (1997) Nature 387: 83-90; Gonzalez-Cadavid et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14938-14943)。このように配列および機能が保存されていることは、ヒトにおいてGDF−8を阻害することが、マウスにおいてGDF−8を阻害することと同様の影響を与える可能性があることを示唆している。

0008

GDF−8は多くの重要な生物学的過程の制御に関与している。これらの過程において重要な機能があることから、GDF−8は治療的介入の望ましい標的となることがある。

0009

例えば、米国特許第7,320,789号には、マウスモデルにおいて、GDF−8抗体が、筋肉の強度を増大させ(例えばサルコペニアの治療のため)、ジストロフィー筋において筋肉の量および強度を増大させ(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のため)、骨量および骨密度を増大させ(例えば骨粗鬆症の予防および処置のため)、骨の治癒を増強する(例えば既に罹患している筋肉または骨変性疾患の治療(例えば、骨折修復および脊椎固定術エストロゲン欠乏と関連がある骨量、微細構造および強度の減少の予防、骨梁密度の増大)のため)ことができ、2型糖尿病、耐糖能障害代謝症候群(例えばシンドロームX)、外傷により誘発されるインスリン耐性(例えば熱傷)、および脂肪組織障害(例えば肥満症)のような代謝性障害の処置に有用であることが示されている。

0010

特に、GDF−8の活性を阻害する治療剤は、筋肉組織の増大が治療的に有益であろうヒトまたは動物の障害、特に、上記の筋肉および脂肪組織障害、骨変性疾患、神経筋疾患および糖尿病を治療するのに用いることができる。

発明の詳細な説明

0011

発明の概要

0012

本開示の概要
ある局面において、本開示は式(III)





および式(IV)




の化合物およびその医薬的に許容される塩に関し、置換基は本明細書で定義されている。

0013

別の局面において、本発明はがん処置のための併用療法を含む。この局面において、本発明は、対象に、がん治療処置と併用して、本明細書で開示されている化合物を投与することを特徴とする、がんを治療する方法を含む。本発明のいくつかの態様において、本明細書で開示されている化合物は、がんの標準治療である抗増殖性処置と組み合わせて用いられる。

0014

別の局面において、本発明は、がん細胞において、化合物の、TGF−βスーパーファミリーのメンバーを阻害する能力試験および測定することを含み、がん細胞を化合物に接触させ、TGF−βスーパーファミリーメンバーの阻害を測定することを特徴とする。適宜、方法はさらに、当該タイプのがん細胞のがんを患っている対象に、他のがん治療処置と併用して、化合物を投与することを含んでもよい。

0015

別の局面において、本発明は、がん細胞の生育および/または増殖を阻害することを含み、がん細胞を、有効量の、本明細書で開示されている化合物(その医薬的に許容される塩を含む)に接触させることを特徴とする。この局面のある態様において、がん細胞は他の治療剤(多くの例が本明細書で以下に開示されている)とも接触させる(同時にまたは連続して)。そのような態様において、がん細胞は、細胞を、本明細書で開示されている化合物または他の治療剤のいずれかに単独でさらすよりも強く阻害される。

0016

本開示の詳細な説明
ある局面において、本発明の方法に用いるための化合物は、式(I)





[式中、
XはC(H)またはNであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素ハロゲンシアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリルアリールヘテロアリール、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NRaRa、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRaRa、−S(O)2NRaRa、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−O(CH2)mC(O)NRaRa、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NRaRa、−N(R)S(O)2NRaRaまたは−N(R)S(O)2Rであり;
あるいは、R1およびR2が隣接する炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している原子と適宜一緒になって5または6員環を形成してもよく、当該5または6員環は、それぞれ独立してハロゲン、オキソオキシムイミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−R10である1または2の基で適宜置換されていてもよく;
各Raは独立してRであるか、または2のRaはそれらに結合している窒素原子と一緒になって3〜8員ヘテロシクリル基を形成し、当該3〜8員ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選ばれる1〜4のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、また1〜4のR基で適宜置換されていてもよく;
各Rbは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−Oであり;
mは0、1または2であり;
nは1、2、3または4であり;
R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、1〜3のRbで適宜置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいヘテロアリール、1または2のRbで適宜置換されていてもよいアリール、1または2のRbで適宜置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)、−OR、−SR、−NRaRa、−OC(O)R、−C(O)NRaRa、−OC(O)NRaRa、−C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2Rであるか、あるいは、R5およびR6は、それらが結合している原子と適宜一緒になって5または6員環を形成してもよく、当該5または6員環は、O、NおよびSから選ばれる1〜3のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、また1〜4のRbで適宜置換されていてもよく;
Zは(a)式




縮合二環式環であり、ここに、
環Aはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
環Bは5または6員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり;あるいは、(b)ピリジニルまたはピリミジニルであり、
ここに、
Zは、それぞれ独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZまたは−C1−6アルキル−RZである1または2の基で適宜置換されていてもよく、ここに、当該C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)はそれぞれ、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキルまたは−RZである)で適宜置換されていてもよく;
およびRZはシアノ、−CF3、−OR、−SR、−NRaRa、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRaRa、−S(O)2NRaRa、−S(O)2R0、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NRaRa、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NRaRa、−N(R)S(O)2Rまたは−OP(O)(OR)2であり;
あるいは、Zは、(c)それぞれ独立してハロゲンである1、2、3、4または5の基で置換されているフェニルであり;
ここに、各Rは独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(ヘテロアリール)−、ヘテロシクリル(アリール)−、ヘテロアリール(ヘテロシクリル)−、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、1〜5の基(当該基はそれぞれ独立して、Rb、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく;
各R0は独立して、水素、C1−6ハロアルキル、1〜3のRbで適宜置換されていてもよいC1−6アルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいC3−8シクロアルキルであるか、あるいは、2のR0は、それらが結合している窒素原子と一緒になって(例えばRが−C(O)N(R0)2である場合)3〜8員ヘテロシクリル基を形成し、当該3〜8員ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選ばれる1〜4のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、また0〜3のRbおよびR基で適宜置換されていてもよい。]
のものおよびその医薬的に許容される塩である。

0017

例えば、ある態様において、本開示は、上記の医薬的に活性な化合物およびその医薬的に許容される塩を提供し、ここに、
nは1であり;
XはC(H)またはNであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NRaRa、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRaRa、−S(O)2NRaRa、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NRaRa、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NRaRaまたは−N(R)S(O)2Rであり;
あるいは、R1およびR2が隣接する炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している原子と適宜一緒になって5または6員ヘテロアリール基を形成してもよく、当該5または6員環は、それぞれ独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−R10である1または2の基で適宜置換されていてもよく;
各Raは、独立してRであるか、または2のRaはそれらに結合している窒素原子と一緒になって3〜8員ヘテロシクリル基を形成し、当該3〜8員ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選ばれる1〜4のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、また1〜4のR基で適宜置換されていてもよく;
R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−OR、−SR、−NRaRa、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rであり;
Zは、(a)式




の縮合二環式環であり、ここに、
環Aはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
環Bは5もしくは6員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここに、
Zは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZまたは−C1−6アルキル−RZである)で適宜置換されていてもよく、ここに、当該C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)はそれぞれ、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキルまたは−RZである)で適宜置換されていてもよく;
RZは−OR、−SR、−NRaRa、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRaRa、−S(O)2NRaRa、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NRaRa、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NRaRa、−N(R)S(O)2Rまたは−OP(O)(OR)2であり;
あるいは、(b)それぞれ独立してハロゲンである1、2、3、4または5の基で置換されているフェニルであり;
各Rは独立して、水素またはC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−OC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素またはC1−6アルキルである。

0018

別の態様において、化合物は式(I)の亜属であり、ここに、置換基は、本明細書で定義される構造式(I)、n、R1、R2、R5、R6、X、Z、Ra、Rb、RZRおよびR0の1以上の任意および全ての組み合わせとして選ばれ、これらに制限されないが、以下のものを含む:

0019

構造式Iは式(Ia)〜(Ih)の1つである:

0020

式(I)、(Ia)および(Ib)のいずれかにおけるXは、以下の基(1a)〜(1b)の1つから選ばれる:
(1a)XはC(H)である。
(1b)XはNである。

0021

式(I)および(Ia)〜(Ix)のいずれかにおけるR1は、以下の基(2a)〜(2m)の1つから選ばれる:
(2a)R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、それぞれのものは、1、2または3のR、−R10または−C1−6アルキル−R10で適宜置換されていてもよく、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(2b)R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(2c)R1は水素、ハロゲン、シアノ,C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(2d)R1は水素、ハロゲン、シアノ,C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、−C1−6アルキル−OR11、−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(2e)R1はフルオロ、シアノ、メチルエチルイソプロピル、t−ブチルトリフルオロメチルヒドロキシメトキシイソプロポキシベンジルオキシシクロプロピルシクロペンチルシクロペンテニル、フェニル、アミノジメチルアミノメチルスルホニルアミノアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシメチルである。
(2f)R1はハロゲンまたはC1−6アルキルである。
(2g)R1はハロゲンまたはC1−4アルキルである。
(2h)R1はハロゲンまたはメチルである。
(2i)R1はフルオロまたはメチルである。
(2j)R1はフルオロである。
(2k)R1はメチルである。
(2l)R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(2m)(2a)〜(2d)および(2l)のいずれかであり、ここに、R1は水素でない。

0022

式(I)および(Ia)〜(Ir)のいずれかにおけるR2は、以下の基(3a)〜(3m)の1つから選ばれる:
(3a)R2は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(3b)R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(3c)R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(3d)R2は水素、ハロゲン、シアノ,C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、−C1−6アルキル−OR11、−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(3e)R2はフルオロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシメチルである。
(3f)R2はハロゲンまたはC1−6アルキルである。
(3g)R2はハロゲンまたはC1−4アルキルである。
(3h)R2はハロゲンまたはメチルである。
(3i)R2はフルオロまたはメチルである。
(3j)R2はフルオロである。
(3k)R2はメチルである。
(3l)R2は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(3m)(3a)〜(3d)および(3l)のいずれかであり、ここに、R2は水素でない。

0023

式(I)および(Ia)〜(Ir)のいずれかにおけるR1およびR2は、以下の基(4a)〜(4j)の1つから選ばれる:
(4a)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(4b)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(4c)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(4d)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、−C1−6アルキル−OR11、−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(4e)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシメチルである。
(4f)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである。
(4g)R1はフルオロであり、R2はメチルである。
(4h)(4a)〜(4f)のいずれかであり、ここに、R1は水素でない。
(4i)(4a)〜(4f)のいずれかであり、ここに、R2は水素でない。
(4j)(4a)〜(4f)のいずれかであり、ここに、R1およびR2のいずれも水素でない。

0024

式(I)および(Ia)〜(Ix)のいずれかにおけるR5は、以下の基(5a)〜(5r)の1つから選ばれる:
(5a)R5は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR、−NRaRa、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(5b)R5は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR50、−NR50R50、−N(R50)C(O)R50または−N(R50)S(O)2R50であり、ここに、各R50は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(5c)R5は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、−OR50、−NR50R50、−N(R50)C(O)R50または−N(R50)S(O)2R50であり、ここに、各R50は独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(5d)R5は水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである。
(5e)R5はフルオロまたはクロロである。
(5f)R5はフルオロである。
(5g)R5はクロロである。
(5h)R5はメチルである。
(5i)R5はメトキシまたはエトキシである。
(5j)R5はアミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである。
(5k)R5は水素である。
(5l)R5は−NRaRaである。
(5m)R5は−N(R)CO(R)である。
(5n)R5は、1もしくは2のRbで適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または1もしくは2のRbで適宜置換されていてもよいアリールである。
(5o)R5は、1もしくは2のRbで適宜置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、または1もしくは2のRbで適宜置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)である。
(5p)R5は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−OR、−SR、−NRaRa、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(5q)R5は水素、ハロゲン、1〜3のRbで適宜置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−OR、−SR、−NRaRa、−OC(O)R、−C(O)NRaRa、−OC(O)NRaRa、−C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2Rである。
(5r)(5a)〜(5d)、(5p)および(5q)のいずれかであり、ここに、R5は水素でない。

0025

式(I)および(Ia)〜(Ix)のいずれかにおけるR6は、以下の基(6a)〜(6n)の1つから選ばれる:
(6a)R6は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR、−NRaRa、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(6b)R6は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR60、−NR60R60、−N(R60)C(O)R60または−N(R60)S(O)2R60であり、ここに、各R60は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(6c)R6は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、−OR60、−NR60R60、−N(R60)C(O)R60または−N(R60)S(O)2R60であり、ここに、各R60は独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(6d)R6は水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである。
(6e)R6はフルオロまたはクロロである。
(6f)R6はフルオロである。
(6g)R6はクロロである。
(6h)R6はメチルである。
(6i)R6はメトキシまたはエトキシである。
(6j)R6はアミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである。
(6k)R6は水素である。
(6l)R6は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−OR、−SR、−NRaRa、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(6m)R6は水素、ハロゲン、1〜3のRbで適宜置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−OR、−SR、−NRaRa、−OC(O)R、−C(O)NRaRa、−OC(O)NRaRa、−C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2Rである。
(6n)(6a)〜(6d)、(6l)および(6m)のいずれかであり、ここに、R6は水素でない。

0026

式(I)および(Ia)〜(Ix)のいずれかにおけるR5およびR6は、以下の基(7a)〜(7u)の1つから選ばれる:
(7a)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR、−NRaRa、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(7b)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はハロゲン、C1−6アルキル、−OR、−NRaRa、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(7c)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR7、−NR7R7、−N(R7)C(O)R7または−N(R7)S(O)2R7であり、ここに、各R7は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(7d)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はハロゲン、C1−6アルキル、−OR7、−NR7R7、−N(R7)C(O)R7または−N(R7)S(O)2R7であり、ここに、各R7は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(7e)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、−OR7、−NR7R7、−N(R7)C(O)R7または−N(R7)S(O)2R7であり、ここに、各R7は独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(7f)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はハロゲン、C1−4アルキル、−OR7、−NR7R7、−N(R7)C(O)R7または−N(R7)S(O)2R7であり、ここに、各R7は独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(7g)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである。
(7h)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである。
(7i)(7a)〜(7h)のいずれかであり、ここに、R5およびR6の一方は水素でない。
(7j)R5およびR6はそれぞれ水素である。
(7k)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はフルオロまたはクロロである。
(7l)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はメチルである。
(7m)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はメトキシまたはエトキシである。
(7n)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はアミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである。
(7o)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はアミノである。
(7p)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はアセチルアミノである。
(7q)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はメチルスルホニルアミノである。
(7s)R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって5または6員環を形成してもよく、当該5または6員環は、O、NおよびSから選ばれる1〜3のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、また1〜4のRbで適宜置換されていてもよい。
(7r)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、1〜3のRbで適宜置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、1または2のRbで適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−OR、−SR、−NRaRa、−OC(O)R、−C(O)NRaRa、−OC(O)NRaRa、−C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2Rであるか、あるいは、R5およびR6は、それらが結合している原子と適宜一緒になって5または6員環を形成してもよく、当該5または6員環は、O、NおよびSから選ばれる1〜3のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、また1〜4のRbで適宜置換されていてもよい。
(7t)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−OR、−SR、−NRaRa、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(7u)(7r)および(7t)のいずれかであり、ここに、R5およびR6の一方は水素でない。

0027

式(I)および(Ia)〜(Ix)のいずれかにおけるZは、以下の基(8a)〜(8tt)の1つから選ばれる:
(8a)Zは式




の縮合二環式環であり、ここに、環Aはフェニルまたはピリジル環であり;環Bは5もしくは6員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、ここに、Zは式(I)のように適宜置換されていてもよい。
(8b)Zは(8a)に示される通りであり、ここに、環Bは5または6員ヘテロシクリルである。
(8c)Zは(8a)に示される通りであり、ここに、環Bは5員ヘテロシクリルである。
(8d)Zは(8a)に示される通りであり、ここに、環Bは6員ヘテロシクリルである。
(8e)Zは(8a)に示される通りであり、ここに、環Bは5または6員ヘテロアリールである。
(8f)Zは(8a)に示される通りであり、ここに、環Bは5員ヘテロアリールである。
(8g)Zは(8a)に示される通りであり、ここに、環Bはチエニルピロリル、フラニルイミダゾリルピラゾリルチアゾリルまたはオキサゾリル環である。
(8h)Zは(8a)に示される通りであり、ここに、環Bは6員ヘテロアリールである。
(8i)Zは(8a)に示される通りであり、ここに、環Bはピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル環である。
(8j)Zは(8a)〜(8i)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、環Aはフェニル環である。
(8k)Zは(8a)〜(8i)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、環Aはピリジル環である。
(8l)Zは、式




のものであり、ここに、それぞれのものは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZまたは−C1−6アルキル−RZである)で適宜置換されていてもよく、ここに、当該C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)はそれぞれ、1〜4の基(当該基はそれぞれ独立して、C1−6アルキルまたは−RZである)で適宜置換されていてもよい。
(8m)Zは、式




のものであり、ここに、それぞれのものは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZまたは−C1−6アルキル−RZである)で適宜置換されていてもよく、ここに、当該C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)はそれぞれ、1〜4の基(当該基はそれぞれ独立して、C1−6アルキルまたは−RZである)で適宜置換されていてもよい。
(8n)Zは、式




のものであり、ここに、RZ1は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキル−RZであり;
RZ2は水素、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキルまたはC1−6アルキルであり、ここに、RZ1およびRZ2に対する当該C3−8シクロアルキルは、1もしくは2のハロゲン、C1−6アルキルまたは−RZで適宜置換されていてもよい。
(8o)Zは、式




のものであり、
ここに、
Qは−O−、−S−または−N(RZ1)−であり;
ここに、RZ1は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−C1−6アルキル−RZであり;
RZ2は水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである。
(8p)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8q)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8r)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8s)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8t)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8u)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8v)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8w)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8x)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8y)(8o)に示される通りであり、ここに、Zは式




のものである。
(8z)(8n)、(8r)〜(8t)および(8y)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ1は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZ3、−C1−6アルキル−RZ3または−C1−6アルキル−RZ4であり、ここに、RZ3は−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2または−S(O)2NR2であり;RZ4は−OR、−SR、−NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2Rまたは−OP(O)(OR)2である。
(8aa)(8n)、(8r)〜(8t)および(8y)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ1は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZ3、−C1−6アルキル−RZ3または−C1−6アルキル−RZ4、ここに、RZ3は−C(O)RZ6、−C(O)ORZ6、−C(O)NRZ62または−S(O)2NRZ52であり;RZ4は−ORZ5、−SRZ5、−NRZ52、−OC(O)RZ5、−N(RZ5)C(O)RZ5、−OC(O)ORZ5、−OC(O)NRZ52、−N(RZ5)C(O)ORZ5、−N(RZ5)C(O)NRZ52、−N(RZ5)S(O)2RZ5または−OP(O)(ORZ5)2であり、ここに、各RZ5は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;各RZ6は独立して、水素またはC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−OC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(8bb)(8n)、(8r)〜(8t)および(8y)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ1は水素、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル−RZ4または−C(O)ORZ6であり、ここに、RZ4は−ORZ5、−SRZ5、−NRZ52、−OC(O)RZ5、−N(RZ5)C(O)RZ5、−OC(O)ORZ5、−OC(O)NRZ52、−N(RZ5)C(O)ORZ5、−N(RZ5)C(O)NRZ52、−N(RZ5)S(O)2RZ5または−OP(O)(ORZ5)2であり、ここに、当該ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1−6アルキル)はそれぞれ、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはC1−6アルキルである)で適宜置換されていてもよく;ここに、各RZ5は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;各RZ6は独立して、水素またはC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0または−C(O)N(R0)2で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(8cc)(8n)、(8r)〜(8t)および(8y)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ1は水素、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル−ORZ5、−C1−6アルキル−OP(O)(ORZ5)2または−C(O)ORZ6であり、ここに、当該ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1−6アルキル)はそれぞれ、1または2のC1−6アルキル基で適宜置換されていてもよく;ここに、各RZ5は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;各RZ6は独立して、水素またはC1−6アルキルまたはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、−OR0または−N(R0)2で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(8dd)(8n)、(8r)〜(8t)および(8y)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ1は水素、メチル、エチル、イソプロピル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシプロピル、3−エトキシプロピル、4−テトラヒドロピラニル,N−メチルピペリジン−4−イル、−CH2−OP(O)(OH)2または3−(インドール−3−イル)−2−アミノプロピルオキシカルボニルである。
(8ee)(8n)〜(8dd)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ2は水素またはハロゲンである。
(8ff)(8n)〜(8dd)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ2は水素またはC1−6アルキルである。
(8gg)(8n)〜(8dd)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ2は水素またはメチルである。
(8hh)(8n)〜(8dd)のいずれか1つに示される通りであり、ここに、RZ2は水素である。
(8ii)Zはハロフェニル(例えば4−ハロフェニル)である。
(8jj)Zはジハロフェニルである。
(8kk)Zはフルオロフェニルである。
(8ll)Zは4−フルオロフェニルである。
(8mm)Zは




である。
(8nn)Zは




である。
(8oo)Zは




である。(8nn)および(8oo)のいずれか1つにおいて、RZ1はそれぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキル−RZであり、ここに、当該C3−8シクロアルキルは1もしくは2のハロゲン、C1−6アルキルまたは−RZで適宜置換されていてもよい。
(8pp)(8nn)〜(8pp)のいずれかにおいて、RZ2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−RZまたは−C1−6アルキル−RZであり、ここに、当該C3−8シクロアルキルは、1もしくは2のハロゲン、C1−6アルキルまたは−RZで適宜置換されていてもよい。
(8qq)Zは、式




のものであり、ここに、それぞれのものは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZまたは−C1−6アルキル−RZである)で適宜置換されていてもよく、ここに、当該C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)はそれぞれ、1〜4の基(当該基はそれぞれ独立して、C1−6アルキルまたは−RZである)で適宜置換されていてもよい。
(8rr)Zは、式




のものであり、ここに、RZ1は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−C1−6アルキル−RZであり;RZ2は水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである。
(8ss)Zはピリジニルである。
(8tt)Zは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZまたは−C1−6アルキル−RZである)で適宜置換されていてもよいピリミジニルであり、ここに、当該C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)はそれぞれ、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキルまたは−RZである)で適宜置換されていてもよく;RZはシアノ、−CF3、−OR、−SR、NRaRa、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRaRa、−S(O)2NRaRa、−S(O)2R0、−OC(O)R、N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NRaRa、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NRaRa、−N(R)S(O)2Rまたは−OP(O)(OR)2である。

0028

式(I)および(Ia)〜(If)のいずれかにおける は、以下の定義(9a)〜(9c)の1つから選ばれる:
(9a)nは1である。
(9b)nは1、2または3である。
(9c)nは1または2である。

0029

上記の式(I)、(Ia)〜(Ix)、並びに(III)および(IV)(下記)の化合物は、サイトカインシグナル伝達のキナーゼ阻害剤および/または阻害剤として有用である。本明細書で開示されている、式Iおよび(Ia)〜(Ix)のにより阻害される典型的なキナーゼとしては、これらに限定されないが、ACVR1;ACVR1B(ALK−4);ACVR1C;ACVR2A;ACVR2B;ACVRL1;BMPR1A;BMPR1B;BMPR2;TGFBR1(ALK−5)、PI3KおよびMAP4K4(HGK)が挙げられる。シグナル伝達が、式(I)の本化合物により阻害される典型的なサイトカインとしては、これに限定されないが、Activin、Nodal、TGF−β1およびGDF−8を含むTGF−βスーパーファミリーが挙げられる。ある局面において、本化合物は、1以上のキナーゼおよび/またはサイトカインシグナル伝達経路に対して選択的である。例えば、典型的な化合物は、TGF−β1シグナル伝達、GDF−8シグナル伝達、またはその両方を阻害する。ある局面において、本化合物は、GDF8シグナル伝達を、少なくとも約1.5倍より強く、または約1.1倍〜約25倍より強く阻害するように、TGF−β1シグナル伝達に選択的に、GDF−8シグナル伝達を阻害する。ある態様において、特定の化合物は、GDF8シグナル伝達を、少なくとも約5倍、例えば約8倍〜約50倍より強く、または少なくとも約10倍、例えば約15倍〜約300倍より強く阻害する。

0030

式Iおよび(Ia〜Ix)の典型的な化合物(例えば化合物63、389、448、456、460、494および818)はMAP4K4を阻害し、IC50は約500nM未満である。MAP4K4は骨格筋の分化のサプレッサーとして働くことから、そのような化合物は、悪液質およびサルコペニアのような筋障害において特に有用である。Wang M, Amano SU, Flach RJ, Chawla A, Aouadi M, Czech P. Molecular and cellular biology. 2013 Feb;33(4):678-87を参照のこと。

0031

特に本化合物は、肺高血圧症、慢性腎疾患、急性腎疾患創傷治癒関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全潰瘍眼障害角膜創、糖尿病性腎症神経機能障害アルツハイマー病アテローム性動脈硬化症腹膜および皮下癒着腎臓線維症特発性肺線維症を含む肺線維症、並びに肝臓線維症B型肝炎C型肝炎アルコール性肝炎、がん、ヘモクロマトーシス原発性胆汁性肝硬変(primary bPiliary cirrhosis)、再狭窄後腹線維化症、腸間膜線維症、子宮内膜症ケロイド、がん、骨機能異常、炎症障害、皮膚の瘢痕化および光による老化のような障害を治療するのに用いることができる。

0032

本化合物で処理し得る特定の増殖性疾患としては、良性もしくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓副腎膀胱乳房、胃腫瘍卵巣結腸直腸前立腺膵臓もしくは甲状腺のがん、肉腫神経膠芽腫多発性骨髄腫または消化器がん、特に結腸がんまたは結腸直腸腺腫、または頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖メラノーマ乾癬前立腺肥大腫瘍形成上皮特性(epithelial character)の腫瘍形成、白血病並びにリンパ腫乳がんまたは白血病から選ばれるものが挙げられる。他の疾患としては、コーデン症候群、レルミット−デュドス病(Lhermitte−Dudos disease)およびバナヤン−ゾナナ症候群、またはPI3K/PK経路が異常に活性化されている疾患が挙げられる。

0033

ある局面において、本開示はGDF−8により仲介される疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、GDF−8により仲介される疾患に罹患した対象に、治療的有効量の、本明細書で開示されている化合物を投与することを特徴とする。特定の態様において、疾患は、小細胞肺がん非小細胞肺がんトリプルネガティブ乳がん卵巣がん結腸直腸がん前立腺がん、メラノーマ、膵臓がん、多発性骨髄腫、T−急性リンパ芽球性白血病またはAMLである。

0034

別の局面において、本開示は、GDF−8により仲介される疾患を治療するのに用いるための、本明細書で開示されている化合物を提供する。特定の態様において、疾患は、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、メラノーマ、膵臓がん、多発性骨髄腫、T−急性リンパ芽球性白血病またはAMLである。

0035

別の局面において、本開示は、GDF−8により仲介される疾患を治療するための薬剤を調製するための、本明細書で開示されている化合物の使用を提供する。この局面のある態様において、疾患は、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、メラノーマ、膵臓がん、多発性骨髄腫、T−急性リンパ芽球性白血病またはAMLである。

0036

本明細書に記載の式(I)の化合物は、同位体で標識された化合物も含み、ここに、1以上の原子の原子質量は、自然界に普通に見られる原子質量と異なる。本明細書で開示されている化合物に取り込まれていてもよい同位体の例としては、これらに限定されないが、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、18F等が挙げられる。従って、開示された化合物は、そのような同位体の天然存在度と比較して、1以上のこれらの同位体が濃縮されていてもよい。当業者に知られているように、同位体が濃縮されたそのような化合物は、様々な目的に有用である。例えば、重水素(2H)のようなより重い同位体と置換することにより、より大きな代謝的安定性に起因して、特定の治療上の利点がもたらされることがある。18Fのような陽電子放出同位体と置換することは、陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用であり得る。例として、重水素(2H)の天然存在度は約0.015%である。従って、自然界に存在する水素原子約6,500個につき、重水素原子が1個ある。本明細書で特に考慮されるのは、1以上の位置において重水素が濃縮されている化合物である。従って、重水素を含む本開示の化合物は、1以上の位置において(場合によっては)、重水素を0.015%を超える存在度で有する。本発明の方法に用いるための、式(I)のいずれか1つの化合物の特定の亜属は、以下の各行に定義されている化合物を含み、ここに、各項目は上記で定義される群番号であり(例えば(1b)は、XがNであることを指す)、ダッシュ記号「−」は、可変基が、式(I)に対して定義されている通りであるか、あるいは適用可能な可変基の定義(1a)〜(8ll)のいずれか1つに従って定義される通りであることを示している[例えば、Xがダッシュ記号である場合、Xは、式(I)に対して定義されている通りであるか、あるいは定義(1a)〜(1b)のいずれか1つに対して定義されている通りのいずれかであり得る]:

0037

0038

0039

そのような態様のいくつかにおいて、nは1である。

0040

ある特定の態様において、方法は式





に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を用い、ここに、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rであり;
R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−OR、−SR、−NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rであり;
RZ1は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZ3、−C1−6アルキル−RZ3または−C1−6アルキル−RZ4であり、ここに、当該C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)はそれぞれ、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、−RZ3または−RZ4である)で適宜置換されていてもよく、ここに、
RZ3は−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2または−S(O)2NR2であり;
RZ4は−OR、−SR、−NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2Rまたは−OP(O)(OR)2であり;
RZ2は水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり;
各Rは独立して、水素またはC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−OC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素またはC1−6アルキルである。

0041

本開示はさらに、式(II)の亜属を用いる本発明の方法を含み、ここに、置換基は、本明細書で定義されるR1、R2、R5、R6、RZ1およびRZ2の1以上の任意および全ての組み合わせとして選ばれ、これらに制限されないが、以下のものを含む:

0042

R1は以下の基(9a)〜(9k)の1つから選ばれる:
(9a)R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(9b)R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(9c)R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、−C1−6アルキル−OR11,−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(9d)R1はフルオロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシメチルである。
(9e)R1はハロゲンまたはC1−6アルキルである。
(9f)R1はハロゲンまたはC1−4アルキルである。
(9g)R1はハロゲンまたはメチルである。
(9h)R1はフルオロまたはメチルである。
(9i)R1はフルオロである。
(9j)R1はメチルである。
(9k)(9a)〜(9c)のいずれか1つであり、ここに、R1は水素でない。

0043

R2は以下の基(10a)〜(10k)の1つから選ばれる:
(10a)R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(10b)R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(10c)R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、−C1−6アルキル−OR11,−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(10d)R2はフルオロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシメチルである。
(10e)R2はハロゲンまたはC1−6アルキルである。
(10f)R2はハロゲンまたはC1−4アルキルである。
(10g)R2はハロゲンまたはメチルである。
(10h)R2はフルオロまたはメチルである。
(10i)R2はフルオロである。
(10j)R2はメチルである。
(10k)(10a)〜(10c)のいずれかに示される通りであり、ここに、R2は水素でない。

0044

R1およびR2は、以下の基(11a)〜(11i)の1つから選ばれる:
(11a)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)Rまたは−N(R)S(O)2Rである。
(11b)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−R10または−C1−6アルキル−R10であり、ここに、R10は−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(11c)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ,C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、−C1−6アルキル−OR11、−OR11、−N(R11)2、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2または−N(R11)S(O)2R11であり、ここに、各R11は水素またはC1−6アルキルである。
(11d)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、フェニル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシメチルである。
(11e)R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである。
(11f)R1はフルオロであり、R2はメチルである。
(11g)(11a)〜(11e)のいずれか1つであり、ここに、R1は水素でない。
(11h)(11a)〜(11e)のいずれか1つであり、ここに、R2は水素でない。
(11i)(11a)〜(11e)のいずれか1つであり、ここに、R1およびR2のいずれも水素でない。

0045

R5は以下の基(12a)〜(12k)の1つから選ばれる:
(12a)R5は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR50、−NR50R50、−N(R50)C(O)R50または−N(R50)S(O)2R50であり、ここに、各R50は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(12b)R5は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、−OR50、−NR50R50、−N(R50)C(O)R50または−N(R50)S(O)2R50であり、ここに、各R50は独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(12c)R5は水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである
(12d)R5はフルオロまたはクロロである
(12e)R5はフルオロである
(12f)R5はクロロである
(12g)R5はメチルである
(12h)R5はメトキシまたはエトキシである
(12i)R5はアミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである
(12j)R5は水素である。
(12k)(12a)〜(12i)のいずれか1つであり、ここに、R5は水素でない。

0046

R6は以下の基(13a)〜(13k)の1つから選ばれる:
(13a)R6は水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR60、−NR60R60、−N(R60)C(O)R60または−N(R60)S(O)2R60であり、ここに、各R60は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(13b)R6は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、−OR60、−NR60R60、−N(R60)C(O)R60または−N(R60)S(O)2R60であり、ここに、各R60は独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(13c)R6は水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである
(13d)R6はフルオロまたはクロロである
(13e)R6はフルオロである
(13f)R6はクロロである
(13g)R6はメチルである
(13h)R6はメトキシまたはエトキシである
(13i)R6はアミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである
(13j)R6は水素である。
(13k)(13a)〜(13j)のいずれか1つであり、ここに、R6は水素でない。

0047

R5およびR6は以下の基(14a)〜(14o)の1つから選ばれる:
(14a)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−OR7、−NR7R7、−N(R7)C(O)R7または−N(R7)S(O)2R7であり、ここに、各R7は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(14b)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はハロゲン、C1−6アルキル、−OR7、−NR7R7、−N(R7)C(O)R7または−N(R7)S(O)2R7であり、ここに、各R7は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(14c)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、−OR7、−NR7R7、−N(R7)C(O)R7または−N(R7)S(O)2R7であり、ここに、各R7は独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(14d)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はハロゲン、C1−4アルキル、−OR7、−NR7R7、−N(R7)C(O)R7または−N(R7)S(O)2R7であり、ここに、各R7は独立して、水素またはC1−4アルキルである。
(14e)R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである
(14f)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである
(14g)(14a)〜(14f)のいずれか1つであり、ここに、R5およびR6の一方は水素でない。
(14h)R5およびR6はそれぞれ水素である
(14i)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はフルオロまたはクロロである
(14j)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はメチルである
(14k)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はメトキシまたはエトキシである
(14l)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はアミノ、アセチルアミノまたはメチルスルホニルアミノである
(14m)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はアミノである
(14n)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はアセチルアミノである
(14o)R5およびR6の一方は水素であり、もう一方はメチルスルホニルアミノである

0048

RZ1は以下の基(15a)〜(15j)の1つから選ばれる:
(15a)RZ1は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZ3、−C1−6アルキル−RZ3または−C1−6アルキル−RZ4であり、ここに、RZ3は−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2または−S(O)2NR2であり;RZ4は−OR、−SR、−NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2Rまたは−OP(O)(OR)2である。
(15b)RZ1は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、−RZ3、−C1−6アルキル−RZ3または−C1−6アルキル−RZ4であり、ここに、RZ3は−C(O)RZ6、−C(O)ORZ6、−C(O)NRZ62または−S(O)2NRZ52であり;RZ4は−ORZ5、−SRZ5、−NRZ52、−OC(O)RZ5、−N(RZ5)C(O)RZ5、−OC(O)ORZ5、−OC(O)NRZ52、−N(RZ5)C(O)ORZ5、−N(RZ5)C(O)NRZ52、−N(RZ5)S(O)2RZ5または−OP(O)(ORZ5)2であり、ここに、各RZ5は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;各RZ6は独立して、水素またはC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−OC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(15c)RZ1は水素、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル−RZ4または−C(O)ORZ6であり、ここに、RZ4は−ORZ5、−SRZ5、−NRZ52、−OC(O)RZ5、−N(RZ5)C(O)RZ5、−OC(O)ORZ5、−OC(O)NRZ52、−N(RZ5)C(O)ORZ5、−N(RZ5)C(O)NRZ52、−N(RZ5)S(O)2RZ5または−OP(O)(ORZ5)2であり、ここに、当該ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1−6アルキル)はそれぞれ、1または2の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはC1−6アルキルである)で適宜置換されていてもよく;ここに、各RZ5は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;各RZ6は独立して、水素またはC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0または−C(O)N(R0)2で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(15d)RZ1は水素、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル−ORZ5または−C1−6アルキル−OP(O)(ORZ5)2または−C(O)ORZ6であり、ここに、当該ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1−6アルキル)はそれぞれ、1または2のC1−6アルキル基で適宜置換されていてもよく;ここに、各RZ5は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;各RZ6は独立して、水素またはC1−6アルキルまたはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、−OR0またはN(R0)2で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素またはC1−6アルキルである。
(15e)RZ1は水素、メチル、エチル、イソプロピル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシプロピル、3−エトキシプロピル、4−テトラヒドロピラニル、N−メチルピペリジン−4−イル、−CH2−OP(O)(OH)2または3−(インドール−3−イル)−2−アミノプロピルオキシカルボニルである。
(15f)RZ1は水素、メチルまたは3−(インドール−3−イル)−2−アミノプロピルオキシカルボニルである。
(15g)RZ1は水素またはメチルである。
(15h)RZ1は水素である。
(15i)RZ1はメチルである。
(15j)RZ1は3−(インドール−3−イル)−2−アミノプロピルオキシカルボニルである。

0049

RZ2は以下の基(16a)〜(16d)の1つから選ばれる:
(16a)RZ2は水素またはハロゲンである
(16b)RZ2は水素またはC1−6アルキルである;
(16c)RZ2は水素またはメチルである;
(16d)RZ2は水素である

0050

本開示のこの局面の特定の態様は、式(II)のいずれか1つの化合物を含み、それぞれは以下の各行に定義されており、ここに、各項目は上記で定義される群番号であり、ダッシュ記号「−」は、可変基が、式(II)に対して定義されている通りであるか、あるいは適用可能な可変基の定義(9a)〜(16d)のいずれか1つに従って定義される通りであることを示している[例えば、RZ1がダッシュ記号である場合、RZ1は、式(II)に対して定義されている通りであるか、あるいは定義(15a)〜(15j)のいずれか1つに対して定義されている通りのいずれかであり得る]:

0051

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、Zは、それぞれ独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−RZまたは−C1−6アルキル−RZである1または2の基で適宜置換されていてもよく、ここに、それぞれのものおよびRZは、シアノ、−CF3、−OR、−SR、−NRaRa、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRaRa、−S(O)2NRaRa、−S(O)2R0、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NRaRa、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NRaRa、−N(R)S(O)2Rまたは−OP(O)(OR)2である。いくつかのそのような態様において、各Rは独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり、それぞれのものは、1〜3の基(当該基はそれぞれ独立して、Rb、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各Rbは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−OR13であり、ここに、R13は水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり、それぞれのものは、1〜3の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素、C1−6ハロアルキル、または1〜3のRb0で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、ここに、各Rb0は独立して、ハロゲン、シアノまたはオキソである。

0052

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、各Raは独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり、それぞれのものは、1〜3の基(当該基はそれぞれ独立して、Rb、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、あるいは、2のRaはそれらに結合している窒素原子と一緒になって3〜8員ヘテロシクリル基を形成し、当該3〜8員ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選ばれる1〜4のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、また1〜4のR基で適宜置換されていてもよい。

0053

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、各Rbは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−OR11であり、ここに、R12は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、1〜3の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素、C1−6ハロアルキル、1〜3のRb0で適宜置換されていてもよいC1−6アルキル、1または2のRb0で適宜置換されていてもよいC3−8シクロアルキルであるか、あるいは、2のR0はそれらに結合している窒素原子と一緒になって(例えばRが−C(O)N(R0)2である場合)3〜8員ヘテロシクリル基を形成し、当該3〜8員ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選ばれる1〜4のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、また0〜3のRb0で適宜置換されていてもよく、ここに、各Rb0は独立して、ハロゲン、シアノまたはオキソである。

0054

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、各Rbは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−OR13であり、ここに、R13は水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり、それぞれのものは、1〜3の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素、C1−6ハロアルキル、または1〜3のRb0で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、ここに、各Rb0は独立して、ハロゲン、シアノまたはオキソである。

0055

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、各Rは独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アリール(C1−6アルキル)またはヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、それぞれのものは、1〜3の基(当該基はそれぞれ独立して、Rb、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよい。いくつかのそのような態様において、各R0は水素、C1−6ハロアルキルまたはC1−6アルキルである。

0056

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、各Rは独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり、それぞれのものは、1〜3の基(当該基はそれぞれ独立して、Rb、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各Rbは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−OR13であり、ここに、R13は水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり、それぞれのものは、1〜3の基(当該基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OR0、−SR0、−N(R0)2、−C(O)R0、−C(O)OR0、−C(O)N(R0)2、−S(O)2N(R0)2、−OC(O)R0、−N(R0)C(O)R0、−OC(O)OR0、−O(CH2)mC(O)N(R0)2、−N(R0)C(O)OR0、−N(R0)C(O)N(R0)2または−N(R0)S(O)2R0である)で適宜置換されていてもよく、ここに、各R0は独立して、水素、C1−6ハロアルキル、または1〜3のRb0で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、ここに、各Rb0は独立して、ハロゲン、シアノまたはオキソである。

0057

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、R0は独立して、水素、C1−6ハロアルキル、または1〜3のRb0で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、ここに、各Rb0は独立して、ハロゲン、シアノまたはオキソである。

0058

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、各C1−6(ハロ)アルキルはC1−3(ハロ)アルキルである。本開示を通して記載されている化合物の別の態様において、各C1−6(ハロ)アルキルはC1−2(ハロ)アルキルである。

0059

本開示を通して記載されている化合物のいくつかの態様において、R1およびR2が隣接する炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している原子と適宜一緒になって5または6員環を形成してもよく、当該5または6員環は、それぞれ独立してハロゲン、オキソ、オキシム、イミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたは−R10である1または2の基で適宜置換されていてもよい。当該環は、例えばアリール環(例えばベンゾ)または5もしくは6員ヘテロアリール環(例えばピリドまたはチエノ)であり得る。当該環がヘテロアリール環である場合、当該環は、N、OおよびSから選ばれる1または2のヘテロ原子を含み得る。別の態様において、当該環はシクロアルキレン(例えば5または6員)、またはN、OおよびSから選ばれる1または2のヘテロ原子を含むヘテロシクリル環(例えば5または6員)である。

0060

いくつかの態様において、式(I)の化合物は表1の化合物の1つであり、塩として適宜提供されてもよい(例えば表中に示されている塩):

0061

0062

0063

0064

0065

0066

0067

0068

0069

0070

0071

0072

0073

0074

0075

0076

0077

0078

0079

0080

0081

0082

0083

0084

0085

0086

0087

0088

0089

0090

0091

0092

0093

0094

0095

0096

0097

0098

0099

0100

0101

0102

0103

0104

0105

0106

0107

0108

0109

0110

0111

0112

0113

0114

0115

0116

0117

0118

0119

0120

0121

0122

0123

0124

0125

別の局面において、本発明は、式(IV):




(IV)
の化合物(本発明の方法において有用でもある)またはその医薬的に許容される塩を含み、ここに、
Cy1は、フェニル(これはハロ、1、2もしくは3個のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、エチニルまたは(トリメチルシリル)エチニル、1〜3個のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基で適宜置換されていてもよい);ベンゾフラニル;2,3−ジヒドロベンゾフラニル;およびフェニルエテニルであるか、あるいは、Cy1上に単一の置換基がある場合、当該置換基は、上記のフェニルの置換基の1つ、−O−(C0−3アルキル)RIIIe、または−C(O)N(Rx)2であり;
ここに、RIIIeはフェニル;ヘテロアリール(例えばピリジニル);またはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン)であり;各Rxは独立して、HまたはC1−3アルキルであり;
Cy2はピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル;ベンゾ[d]チアゾリル;フェニル−S(O)2−で適宜置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリジニル;[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル;ピリジニル;キナゾリニル;1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル;アミノ、メチルアミノもしくはメトキシで適宜置換されていてもよいピリド[3,2−d]ピリミジニル;またはピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンであり、
ここに、当該キナゾリニルは、独立して−N(RIIIa)2;RIIId;1〜3個のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル;ハロ;メトキシ;および−N(H)(C1−3アルキル)RIVから選ばれる1または2個の置換基で適宜置換されていてもよく
各RIIIaは独立して、H;−C(O)OH、−C(O)O(C1−3アルキル)もしくは−CONH2で適宜置換されていてもよいC1−6アルキル;またはC1−3アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RIIIdはH、または1〜3個のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
RIVはH、C1−3アルキル、−ピロリドニル、4−メチルピペラジニル、−N(C1−2アルキル)(C1−2アルキル)またはモルホリニルであり;
RIIIcは、H、ハロ、−OH、1〜3個のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、または1〜3個のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルである。

0126

別の局面において、本発明は、式(III):




(III)
の化合物(本発明の方法において有用でもある)またはその医薬的に許容される塩を含み、ここに、
各RIIIaは独立して、H、−C(O)OHで適宜置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(O)O(C1−3アルキル)、−CONH2、またはC1−3アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール(例えばピラゾリル)であり;
xは0、1、2または3であり;
各RIIIbは独立して、ハロ、−OH、1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、1〜3のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルから選ばれるか、あるいは、xが1の場合、RIIIbは−O−(C0−3アルキル)RIIIeおよび−C(O)N(Rx)2からも選ばれ、
ここに、RIIIeはフェニル、ヘテロアリール(例えばピロリル、ピリジニル)またはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン、フラン)であり、各Rxは独立して、HまたはC1−3アルキルであり;
RIIIcはH、ハロ、−OH、1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、または1〜3のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルであり;
RIIIdはH、または1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルである。

0127

別の局面において、本発明は、式(IIIa):




IIIa
の式(IV)の化合物(本発明の方法において有用でもある)またはその医薬的に許容される塩を含み、ここに、
各RIIIaは独立して、H;−C(O)OH、−C(O)O(C1−3アルキル)もしくは−CONH2で適宜置換されていてもよいC1−6アルキル;またはC1−3アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール(例えばピラゾリル)であり;
xは0、1、2または3であり;
各RIIIbは独立して、ハロ;−OH;1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル;または1〜3のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルから選ばれ;あるいは、xが1の場合、RIIIbは−O−(C0−3アルキル)RIIIeおよび−C(O)N(Rx)2からも選ばれ
ここに、RIIIeはフェニル、ヘテロアリール(例えばピロリル、ピリジニル)またはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン、フラン)であり、各Rxは独立して、Hまたは−C1−3アルキルであり;
RIIIcはH、ハロ、−OH、1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、または1〜3のハロで適宜置換されていてもよい−O−C1−3アルキルであり;
RIIIdはH、または1〜3のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルである。

0128

式IIIおよびIIIaに対する化合物のいくつかの態様において、
r)両方のRIIIaはHであり、
s)RIIIdおよびRIIIcはそれぞれHであり、
t)xは1、2または3であり、各RIIIbは独立して、ハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから選ばれ、
u)両方のRIIIaはHであり、RIIIdおよびRIIIcはそれぞれHであるか、あるいは
v)両方のRIIIaはHであり、RIIIdおよびRIIIcはそれぞれHであり、xは1、2または3であり、各RIIIbは独立して、ハロ、メチル、メトキシ、−ジフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、あるいは
w)xは1、2または3であり、少なくとも1のRIIIbはジフルオロメチルである。

0129

いくつかの態様において、式IIIおよびIIIaの化合物は、以下の表中の化合物またはその医薬的に許容される塩の1つである:

0130

0131

0132

0133

別の局面において、本発明は、式(IVa):




(IVa)
の式(IV)の化合物(本発明の方法において有用でもある)またはその医薬的に許容される塩を含み、ここに、
Cy1は、フェニル(ハロ、1、2または3個のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキル、エチニル、および(トリメチルシリル)エチニルから独立して選択される1、2、3または4個の基で適宜置換されていてもよい)、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、フェニルエテニルであり、
Cy2はピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ベンゾ[d]チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル(当該基はフェニル−S(O)2−で適宜置換されていてもよい)、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピリジニル、キナゾリニル(当該基はハロ、メトキシおよび−N(H)(C1−3アルキル)RIVで適宜置換されていてもよい)、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル(当該基はアミノ、メチルアミノまたはメトキシで適宜置換されていてもよい)、ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンであり、
ここに、RIVはH、C1−3アルキル、−ピロリドニル、4−メチルピペラジニル、−N(C1−2アルキル)(C1−2アルキル)、モルホリニルである。

0134

式IVaの化合物のいくつかの態様において、
(IV)(i)Cy1は、独立してF、Cl、メチルおよび−CF2Hから選ばれる1、2または3の部分で適宜置換されていてもよいフェニルであり;
(IV)(ii)Cy1は(トリメチルシリル)エチニルで適宜置換されていてもよいフェニルであり
(IV)(iii)Cy1はエチニルで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
(IV)(iv)Cy1はベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロベンゾフラニルであり;
(IV)(v)Cy2は、F、Cl、メトキシ、アミノ、メチルアミノで適宜置換されていてもよいキナゾリン−6−イルであり、
(IV)(vi)Cy2はピリジン−4−イルまたはベンゾ[d]チアゾール−6−イルである。

0135

この局面において、本発明は以下の化合物およびその医薬的に許容される塩の1つも含む。

0136

0137

0138

別の態様において、本発明は、別段これらの属の範囲内に入る化合物1〜974が明確に除外されることを除いては、上記の構造(III)および(IV)により表される化合物の属を含む。

0139

別の態様において、本開示は式




の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここに、
XはCHであり、各RZは独立して、−OH、1以上のハロで適宜置換されていてもよい−C1−3アルキル、または1以上のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルオキシであるか、あるいは
XはNであり、各RZは独立して、ハロ、−OH、1以上のハロで適宜置換されていてもよい−C1−3アルキル、または1以上のハロで適宜置換されていてもよいC1−3アルキルオキシであり、
aは1、2または3であり、
但し、化合物は以下の化合物の一つではない:

0140

Cy1がハロである式IVの化合物は、式IVの化合物を製造するのに有用な中間体である。

0141

別の局面において、本発明は、前がん性および悪性腫瘍の両方を含む、がん処置のための併用療法を含む。この局面において、本発明は、対象に、がん治療処置と併用して、本明細書で開示されている化合物を投与することを特徴とする、がんを治療する方法を含む。本発明のいくつかの態様において、本明細書で開示されている化合物は、がんの標準治療である抗増殖性処置と組み合わせて用いられる。併用療法に用いるための、本明細書で開示されている化合物の量は、がん幹細胞生存および/または分化を促進し、従って治療処置の有効性強化する、NodalおよびActivinのようなTGF−βスーパーファミリーのメンバーによるシグナル伝達を阻害するのに十分な量である。従って、本化合物を用いる処置は、がん幹細胞の、標準治療を用いる処置により破壊された腫瘍を再現する能力を妨げる。処置の有効性は、任意の認識されている技術であり、治療されている特定のがんに対して一般的に用いられる方法により決定することができ、例えば、腫瘍の増殖の遅延、阻害または緩解が挙げられる。

0142

「併用療法」、および本明細書で開示されている化合物を他の治療処置「と併用して」用いる処置への言及は、結果としてもたらされる処置がいずれかの処置単独よりもより有効であるように、化合物および他の治療処置を同時にまたは連続して投与することができることを指す。

0143

対象においてがんを治療するある態様は、治療を必要としている対象に、治療的有効量の1以上の化学療法剤を投与することと組み合わせて、上記の量の、本明細書で開示されている化合物を投与することを特徴とし、ここに、1以上の化学療法剤は、代謝拮抗剤アルキル化剤配位化合物白金錯体、DNA架橋化合物転写酵素の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤タンパク質キナーゼ阻害剤トポイソメラーゼ阻害剤、DNA小溝結合化合物ビンカアルカロイドタキサン抗腫瘍抗生物質ホルモンアロマターゼ阻害剤、酵素、増殖因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、HDAC阻害剤、HSP 90阻害剤、BCL−2阻害剤、B−raf阻害剤、MEK阻害剤mTOR阻害剤プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群から選ばれる。

0144

BCL−2阻害剤の中で、本発明において有用であるのは、ABT−199である。

0145

対象を治療する方法の別の態様は、治療的有効量の1以上の化学療法剤の投与と組み合わせて、対象に、本明細書で開示されている化合物の量(上記)を投与することを特徴とし、当該1以上の化学療法剤は、独立してメクロロタミン(mechlorothamine)、シクロホスファミドイホスファミドメルファランクロランブシルエチレンイミン、メチルメラミンプロカルバジンダカルバジンテモゾロミドブスルファンカルムスチンロムスチンメトトレキセートフルオロウラシルカペシタビンシタラビンゲムシタビンシトシンアラビノシドメカプトプリン(mecaptopurine)、フルダラビンクラドリビンチオグアニンアザチオプリンビンブラスチンビンクリスチンパクリタキセルドセタキセルコルヒチンアクチノマイシンDダウノルビシンブレオマイシンL−アスパラギナーゼシスプラチンカルボプラチンオキサリプラチンプレドニゾンデキサメサゾンアミノグルテチミドフォメスタンアナストロゾールカプロン酸ヒドロキシプロゲステロンメドロキシプロゲステロンタモキシフェンアムサクリンミトキサントロントポテカンイリノテカンカンプトテシン、アファニブアクシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブカルフィルミブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クリゾチニブダサチニブダブラフェニブ、エボリムス(evorolimus)、イブルチニブ、LDK378、LGX818、MEK162、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ(selumetinib)、ソラフェニブトラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブゲフィチニブイマチニブラパチニブレスタウルチニブニロチニブパルボシクリブパゾパニブ、ポマチニブ(pomatinib)、セマクサニブ、シロリムススニチニブテムシロリムスバタラニブ、バンデタニブ、抗Her2抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン2、GMCSF、抗CTLA4抗体、リツキシマブ、抗CD33抗体、MGCD0103、ボリノスタット、17−AAG、サリドマイドレナリドミドラパマイシン、CCI−779、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、NPI052、ゲムツズマブアレムツズマブセツキシマブ、イブリツモマブチウキセタントシツモマブ、ヨウ素−131 トシツモマブ、トラスツズマブ、ado−トラスツズマブエムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブおよび抗TRAIL死受容体抗体からなる群から選ばれる。

0146

CTLA4抗体の中で、本発明に用いることができるものは、Bristol−Myers SquibbによりYERVOY(登録商標)として販売されているイピリムマブである。

0147

他の化学療法剤としては、チェックポイント経路阻害剤、例えば、ニボルマブおよびラムブロリズマブのようなPD−1阻害剤、並びにペンブロリズマブ、MEDI−4736およびMPDL3280A/RG7446のようなPD−L1阻害剤が挙げられる。本明細書で開示されている化合物と併用するための、さらなるチェックポイント阻害剤としては、BMS−986016(MDX−1408)のような抗LAG−3剤が挙げられる。

0148

本明細書で開示されているTGF−βシグナル伝達阻害剤と併用するためのさらなる化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体エロツズマブ(BMS−901608)のような抗SLAMF7剤、抗KIRモノクローナル抗体リリルマブ(BMS−986015)のような抗KIR剤、および完全ヒトモノクローナル抗体ウレルマブ(BMS−663513)のような抗CD137剤が挙げられる。

0149

以下の表は、本発明の併用療法において治療可能な典型的ながん、並びに治療薬、および/または本明細書で開示されている化合物と共に用いるための他の処置を示している:

0150

別の局面において、本発明は、がん、より具体的には腫瘍を同定するために、本明細書で開示されている化合物の、NodalおよびActivinのようなTGF−βスーパーファミリーのメンバーによるシグナル伝達を阻害する能力を決定および測定する方法を含む。ある態様において、そのような併用療法に感受性のある腫瘍は、NodalおよびActivinシグナル伝達活性を、例えば、Lonardo, E. et al. (2011) Cell Stem Cell 9, 433-446(その全体は参照により本明細書に引用される)に記載されているアッセイを含む、当業者に既知の技術を用いて試験することにより、同定することができる。試験された化合物が、試験された腫瘍において、NodalおよびActivinのようなTGF−βスーパーファミリーのメンバーのシグナル伝達を阻害することが見いだされているこの態様において、適宜、化合物は、本明細書に記載されているように、続いて、腫瘍の処置のための併用療法に用いられてもよい。

0151

一般合成方法
開示された化合物を合成するのに有用な、一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供している、多くの一般的な文献が利用可能である(例えば、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001;またはVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照のこと)。

0152

本明細書に記載の化合物は、HPLC分取薄層クロマトグラフィーフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーのようなクロマトグラフ法を含む、当該技術分野で既知の方法のいずれかにより精製することができる。順相および逆相、並びにイオン性樹脂を含む、任意の適切な固定相を用いることができる。最も典型的には、開示された化合物は、シリカゲルおよび/またはアルミナクロマトグラフィーにより精製する。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979;およびThin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969を参照のこと。

0153

対象化合物を調製するためのいずれかの工程の間に、関心のある任意の分子上の感受性または反応性基を保護することが必要および/または望ましいことがある。これは、J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York 1999、「The Peptides」; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、「Methoden der organischen Chemie」, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, 「Aminosauren, Peptide, Proteine」, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、および/またはJochen Lehmann, 「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate」, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的な研究に記載されているように、慣習保護基を用いて達成してもよい。保護基は、後の都合の良い段階で、当該技術分野で既知の方法を用いて除去してもよい。

0154

本明細書で開示されている化合物は、当業者によく知られている手順および本明細書に記載の手順を用いて製造することができる。例えば、構造式(I)の化合物は、スキーム1〜49または類似の合成スキームに従って調製することができる。

0155

有機合成熟練した者に知られているように、エステルおよびアミドは、対応する酸、アルコールおよびアミンから、慣習の技術により生成させることができる。例として、有機酸は、シュウ酸クロリドとの反応により、対応する酸クロライドに変換することができる。次いで、酸クロライドは、スキーム1〜4に示されるように、アルコールまたはアミンと反応させて、所望のエステルまたはアミドを生成させることができる。代わりに、HATU、TBTUまたはHBTUのような活性化剤を、スキーム5に示されるように、アミンと有機酸との縮合に用いて、対応するアミドを生成させることができる。
スキーム1




スキーム2




スキーム3




スキーム4




スキーム5

0156

ボロン酸カップリング反応は、例えば(ヘテロ)アリール−(ヘテロ)アリール結合の形成において、本明細書に記載の特定の化合物を製造するのに用いることができる。例えば、化合物601〜606のような化合物は、スキーム6に示されるように調製することができる。
スキーム6

0157

化合物598および599のような化合物は、スキーム7に示されるように、それぞれ還元およびグリニャール付加を用いて製造することができる。
スキーム7

0158

カルボン酸は、スキーム8で化合物579に対して示されるように、対応するニトリル加水分解により生成させることができる。カルボン酸エステル(例えば化合物677および685)は、スキーム9および10に示されるように、調製し、対応する酸(例えば化合物579)に加水分解することができる。当業者は、本明細書に記載の多岐にわたる他の化合物が、最終分子において所望の官能基をもたらすよう適切に適応させたスキーム9および10の一般合成経路を用いて製造することができることを認識するであろう。
スキーム8




スキーム9




スキーム10

0159

ピリミジニル化合物は、スキーム11に示される一連の反応により製造することができる。
スキーム11

0160

さらに様々な本開示の化合物は、スキーム12〜27に示される反応を用いて製造することができる。
スキーム12




スキーム13




スキーム14




スキーム15




スキーム16




スキーム17




スキーム18




スキーム19




スキーム20




スキーム21




スキーム22




スキーム23




スキーム24




スキーム25




スキーム26




スキーム27

0161

化合物448を生成させるボロン酸クロスカップリングの条件は、対応するブロモピリド[3,2−d]ピリミジンを用いた場合、有効でなかった。スキーム28は、ピリド[3,2−d]ピリミジン生成物への代替経路を提供する。
スキーム28

0162

当業者は、所望の標的分子適合するように、スキーム1〜28の一連の反応を適応させることができる。もちろん、特定の状況において、当業者は、1以上の個々の工程に影響を及ぼすためか、あるいはいくつかの置換基の保護型を用いるために、様々な試薬を用いるであろう。加えて、当業者は、本明細書に記載の化合物は、様々な経路を一緒に用いて合成することができることを認識するであろう。

0163

2−クロロ−3−(ヘテロ)アリールピリジン化合物
別の局面において、本開示は、医薬品化学に熟練した者が見てすぐ分かるように、本キナーゼ阻害剤および他の医薬的に有効な化合物を調製するのに有用な新規な中間体を含む。例えば、本明細書に記載の2−クロロ−3−(ヘテロ)アリールピリジン化合物は、例えば鈴木反応のような、パラジウム仲介性の化学によるクロスカップリングに適しており、本明細書で開示されているキナーゼ阻害剤および他の新規な生物学的に活性な化合物を生成させる。本開示のこの局面に従った2−クロロ−3−(ヘテロ)アリールピリジン化合物は、本明細書を通して記載されている。

0164

疾患を治療する方法
本開示の化合物は、ヒトまたは動物における様々な医学的障害を予防、診断および治療するのに有用である。化合物は、当該化合物が結合していないGDFタンパク質と比較して、GDFタンパク質と関連がある1以上の活性を阻害または低減するのに用いられる。適宜、化合物は、当該化合物が結合していない成熟GDF−8タンパク質と比較して、1以上の成熟GDF−8の活性(単量体型、活性二量体型またはGDF−8潜在型複合体にて複合体を形成したもののいずれかにかかわらず)を阻害または低減してもよい。ある態様において、成熟GDF−8タンパク質の活性は、1以上の本明細書で開示されている化合物が結合している場合、1以上の本明細書で開示されている化合物が結合していない成熟GDF−8タンパク質と比較して、少なくとも50%阻害され、適宜少なくとも60、62、64、66、68、70、72、72、76、78、80、82、84、86または88%阻害されてもよく、適宜少なくとも90、91、92、93または94%阻害されてもよく、適宜少なくとも95%〜100%阻害されてもよい。

0165

本明細書で開示されている化合物により診断、治療または予防される医学的障害は、適宜、筋肉および神経筋障害;肥満症のような脂肪組織障害;2型糖尿病、耐糖能障害、代謝症候群(例えばシンドロームX)、熱傷のような外傷により誘発されるインスリン耐性;または骨粗鬆症のような骨変性疾患であってもよい。病状は適宜、筋ジストロフィー、筋萎縮症、鬱血性閉塞性肺疾患、筋肉消耗性症候群、サルコペニアまたは悪液質のような筋肉もしくは神経筋障害、および骨の喪失と関連がある障害であってもよく、当該骨の喪失と関連がある障害としては、骨粗鬆症、特に高齢者および/または閉経後の女性における、グルココルチコイドにより誘導される骨粗鬆症、骨減少症、および骨粗鬆症関連の骨折が挙げられる。本開示のGDF−8阻害剤を用いる処置に修正可能な他の標的代謝性骨疾患および障害としては、長期グルココルチコイド療法、原発性性腺機能不全アンドロゲン抑制、ビタミンD欠乏二次性副甲状腺機能亢進症栄養欠乏および拒食症に起因する骨量の減少が挙げられる。抗体を、哺乳類(適宜ヒトでもよい)において、そのような医学的障害を予防、診断または治療するのに適宜用いてもよい。

0166

本開示の化合物または組成物は治療的有効量で投与される。本明細書で用いられる抗体の「有効量」は、所望の生物学的効果(例えば筋肉の量または強度を増大させる)を達成するために、GDFタンパク質の活性を低減させるのに十分な用量である。一般的に、治療的有効量は、対象の年齢、病状および性別、並びに対象における病状の重症度によって異なり得る。用量は医師により決定され、必要に応じて、観察された処置の効果を適合させるように調整されてもよい。一般的に、組成物は、化合物が1μg/kgと20mg/kgとの間の用量で与えられるように投与される。適宜、化合物は、投与された後、化合物の血中レベルを最も長い時間最大にするために、ボーラス投与として与えられてもよい。持続注入を、ボーラス投与した後に用いてもよい。

0167

本明細書で開示されている化合物を用いて上記の病状を治療、診断または予防する方法は、TGF−βスーパーファミリー内の他のタンパク質にも用いることができる。これらのタンパク質、例えばBMP−11の多くは、構造的にGDF−8に関連している。従って、別の態様において、本開示は、対象に、単独か、またはGDF−8に対する中和抗体のような他のTGF−β阻害剤との組み合わせのいずれかで、BMP−11またはActivinを阻害する能力がある化合物を投与することにより、上記の障害を治療する方法を含む。

0168

従って、ある局面において、本開示は、細胞を、有効量の、式(I)もしくは(II)またはその任意の態様の化合物または医薬的に許容される塩、あるいは当該物を含む医薬組成物に接触させることを特徴とする、細胞においてGDF−8を阻害する方法を提供する。別の局面において、本開示は、筋肉組織の量または強度を増大させることから治療的利益を得るであろう疾患または障害に罹患した患者を治療する方法を含み、患者に、治療的有効量の、式(I)もしくは(II)またはその任意の態様の化合物または医薬的に許容される塩、あるいは当該物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする。疾患または障害は、筋障害、脂肪組織障害、神経筋疾患、代謝性障害、糖尿病または骨変性障害であってもよい。いくつかの態様において、疾患または障害は、これらに限定されないが、筋ジストロフィー、筋萎縮症、鬱血性閉塞性肺疾患、筋肉消耗性症候群、サルコペニアまたは悪液質のような筋障害である。別の特定の態様において、疾患または障害は筋ジストロフィーである。別の態様において、疾患または障害は肥満症、2型糖尿病、耐糖能障害、シンドロームX、外傷により誘発されるインスリン耐性または骨粗鬆症である。特定の態様において、疾患または障害は骨粗鬆症である。

0169

さらに別の態様において、疾患または障害は、長期グルココルチコイド療法、原発性性腺機能不全、アンドロゲン抑制、ビタミンD欠乏、二次性副甲状腺機能亢進症、栄養欠乏および拒食症に起因する骨量の減少である。

0170

別の局面において、本開示は、哺乳類において、治療的有効量の、式(I)もしくは(II)またはその任意の態様の化合物または医薬的に許容される塩、あるいは当該物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、筋肉の量を増大させる方法を含む。別の局面において、本開示は、哺乳類において、治療的有効量の、式(I)もしくは(II)またはその任意の態様の化合物または医薬的に許容される塩、あるいは当該物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、筋肉の強度を増大させる方法を含む。別の局面において、本開示は、投与を必要としている患者において、治療的有効量の、式(I)もしくは(II)またはその任意の態様の化合物または医薬的に許容される塩、あるいは当該物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、骨梁密度を増大させる方法を含む。上記の方法およびその態様のいずれかにおいて、対象は哺乳類であり得る。本明細書で用いられる用語「個体」または「患者」または「対象」は互換的に用いられ、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類ウサギイヌネコブタ、畜牛、ヒツジウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。

0171

医薬製剤および剤形

0172

本明細書に記載の医薬組成物は、概して、本明細書に記載の化合物および医薬的に許容される担体希釈剤または賦形剤の組み合わせを含む。そのような組成物は、医薬的に許容されない成分を実質的に含まない、すなわち、本願出願時点の米国の規制上の要件で許容されているもの未満の量の医薬的に許容されない成分を含む。この局面のいくつかの態様において、化合物が水に溶解または懸濁されている場合、組成物はさらに、さらなる医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を適宜含んでいてもよい。別の態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、固形の医薬組成物(例えば錠剤カプセル等)である。

0173

これらの組成物は、当該医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身処置のいずれが所望か、および治療する部位に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所投与(眼投与、並びに、鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜への投与を含む)、肺投与(例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾル吸入または送気による投与;気管内投与、鼻腔内投与、表皮投与および経皮投与)、眼内投与、経口投与または非経口投与であってよい。眼内送達の方法としては、局所投与(点眼薬)、結膜下注射、眼周囲注射もしくは硝子体内注射、またはバルーン付きカテーテルもしくは結膜嚢内に外科的に設置した眼挿入による導入が挙げられ得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または注入、あるいは頭蓋内投与、例えばくも膜下腔投与または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、あるいは、例えば、持続性注入ポンプによるものでもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ軟膏剤ローションクリームジェルドロップ坐薬スプレー液体および粉末が挙げられることがある。従来の医薬担体水性基剤、粉末基剤または油性基剤増粘剤等が必要または所望であることがある。

0174

また、医薬組成物は、活性成分として、本明細書で上記した1つ以上の化合物を、1つ以上の医薬的に許容される担体との組み合わせで含み得る。本明細書に記載の組成物の製造において、典型的には、活性成分は、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、あるいは、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態をとる担体内封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、該賦形剤は、活性成分のための媒体、担体または媒質として作用する、固体半固体または液体物質であり得る。従って、組成物は、例えば、錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、サシェ、カシェー、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液溶液シロップ、エアロゾル(固体としてか、または液体媒質にて)、10重量%以下の活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射剤、および滅菌包装された粉末の形態をとり得る。

0175

製剤の調製において、活性化合物は、他の成分と混合する前に、適切な粒子径をもたらすように粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性の場合、当該活性化合物は、200メッシュ未満の粒子径へ粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒子径は、製剤において実質的に均一な分布、例えば約40メッシュをもたらすように、粉砕により調節することができる。

0176

適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトースデキストローススクロースソルビトールマンニトールデンプンアラビアゴムリン酸カルシウムアルギン酸塩トラガントゼラチンケイ酸カルシウム微晶質セルロースポリビニルピロリドンセルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルクステアリン酸マグネシウムおよび鉱油等の滑沢剤湿潤剤乳化剤および懸濁化剤メチル安息香酸エステルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸エステルのような保存剤甘味剤;並びに香料を含み得る。本明細書に記載の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることにより、患者に投与された後、活性成分の速放放出、持続放出または遅延放出をもたらすように、製剤化され得る。

0177

組成物は、単位剤形に製剤化することができ、各用量は約5〜約100mg、より一般的には約10〜約30mgの活性成分を含む。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳類用の単位用量として適切な物理的に分かれた単位を指し、各単位は、所望の治療的効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤と共に含む。

0178

活性化合物は広い用量範囲にわたって有効であり得、概して医薬的有効量で投与される。しかしながら、通常、実際に投与される化合物の量は、治療される病状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、年齢、体重および個々の患者の反応、患者の症状の重症度等を含む関連する状況に従って、医師により決定されることが理解されるであろう。

0179

錠剤のような固形組成物を調製するには、主活性成分は、医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、典型的には、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散させて、組成物を、錠剤、丸薬およびカプセルのような、等しく有効な単位剤型に容易に分割できるようにする。次いで、この固形予備処方を、例えば、0.1〜約500mgの、本明細書に記載の化合物の活性成分を含む、上記のタイプの単位剤型に分割する。

0180

持続性作用の長所をもたらす剤型を提供するため、錠剤または丸薬は、コーティングするか、あるいは他の方法で構成することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内側の用量成分および外側の用量成分から構成することができ、後者は前者を覆う膜の形態をとる。これら二つの成分は、胃における崩壊に耐え、内側の成分が無傷のまま十二指腸に入るか、あるいは遅れて放出されることを可能にするように働く腸溶層により分離することができる。様々な物質を、そのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような物質としては、多数のポリマー酸、並びに、セラックセチルアルコールおよびセルロースアセテートのような物質とポリマー酸との混合物が挙げられる。

0181

経口または注射により投与するための化合物および組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油ゴマ油ココナツオイルまたは落花生油のような食用油で風味付けされた乳濁液、並びに、エリキシル剤および類似の医薬媒体が挙げられる。

0182

吸入または送気用の組成物としては、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末が挙げられる。上記のように、液体または固形組成物は、適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの態様において、組成物は、局所的または全身的な効果のために、経口または経鼻呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状にすることができる。霧状にされた溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよいし、あるいは噴霧装置をフェイスマスクステント(face masks tent)または間欠陽圧人工呼吸器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から、経口的または経鼻的に投与することができる。

0183

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるいるもの、予防または治療のような投与の目的、患者の状態、投与様式等に応じて変化するであろう。治療への応用において、組成物は、既に疾患に罹患した患者へ、当該疾患およびその合併症の症状を治癒するか、あるいは少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、投与される得る。有効量は、治療されている病状、並びに、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態等のような因子に応じた担当臨床医の判断に依存するであろう。

0184

患者に投与する組成物は、上記の医薬組成物の形態をとり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌することができ、あるいはろ過滅菌してもよい。水溶液は、そのまま使用するために包装するか、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥製剤は、投与する前に、滅菌した水性担体と組み合わせる。典型的には、化合物調合液のpHは、3〜11の間、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8であろう。上記のいくつかの賦形剤、担体または安定剤を用いることにより、医薬塩の形成がもたらされるであろうことは、理解されよう。

0185

化合物の治療用量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康および病状、並びに処方医師の判断により変わり得る。医薬組成物中の、本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性(例えば疎水性)および投与経路を含む多数の因子に応じて変わり得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、約0.1〜約10%w/vの非経口投与用の化合物を含む水性生理緩衝液にて提供されてもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、一日当たり約1μg/kg〜約1g/kg体重である。いくつかの態様において、用量範囲は、一日当たり約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効率、賦形剤の剤形、およびその投与経路のような変数に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導かれた用量反応曲線から推定することができる。

0186

本明細書に記載の化合物は、1以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤化することもでき、抗ウイルス剤ワクチン、抗体、免疫強化剤免疫抑制剤抗炎症剤等のような任意の医薬品を含み得る。

0187

定義
当業者により理解されるように、本明細書に示されている式、例えば、これに限定されないが、上記の式Iの化合物は、不斉中心を有してもよく、従って化合物の立体異性体(例えばエナンチオマージアステレオマー等)を含む。またさらに、本明細書に示されている式の化合物は、そのような式を有する医薬的に許容される塩、水和物のような溶媒和物等を包含する。同様に、本明細書で用いられる用語「化合物」は、そのような化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物等を含むと理解される。

0188

本明細書で用いられる用語の前および/または後に、指定された置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示す1本線ダッシュ記号「−」または2本線ダッシュ記号「=」が付いていることがある;1本線ダッシュ記号は単結合を示し、2本線ダッシュ記号は二重結合を示すか、あるいはスピロ置換基の場合、単結合の対を示す。1本線または2本線ダッシュ記号がない場合、置換基とその親部分との間には単結合が形成すると理解される;さらに、ダッシュ記号が別段指示しない限り、置換基は「左から右」に読むことを意図している。例えば、C1−C6アルコキシカルボニルオキシおよび−OC(O)C1−C6アルキルは、同一の官能基を示す;同様に、アリールアルキル、アリールアルキル−および−アルキルアリールは、同一の官能基を示す。

0189

さらに、本明細書における特定の用語は、当業者によく知られているであろうように、また、他の2つの部分の間を結合する表示により、一価および二価結合基のいずれとしても用いられることがある。例えば、アルキル基は、一価の基または二価の基のいずれでもあり得る;後者の場合、一価のアルキル基から余分な水素原子が取り除かれて適切な二価部分がもたらされることは、当業者に明らかであろう。

0190

本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、特記されない限り、2〜10の炭素を含み、かつ少なくとも1の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表例としては、これらに限定されないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニル、3−デセニルおよび3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエニルが挙げられる。

0191

本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、親分子部分酸素原子を介して付加している、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。

0192

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、特記されない限り、1〜10の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチルn−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチルn−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが挙げられる。「アルキル」基が他の2つの部分の間の結合基である場合、当該アルキル基は直鎖または分岐鎖であってもよい;例としては、これらに限定されないが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CHC(CH3)−、−CH2CH(CH2CH3)CH2−が挙げられる。

0193

本明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル(すなわち単環式アリール)、または少なくとも1のフェニル環を含む二環式環系、または芳香族二環式環系中に炭素原子のみを含む芳香族二環式環を指す。二環式アリールは、アズレニルナフチル、または単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニルもしくは単環式ヘテロシクリルに縮合したフェニルであり得る。二環式アリールは、二環式系のフェニル部分中に含まれる任意の炭素原子、またはナフチルもしくはアズレニル環の任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの縮合単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル部分は、1または2のオキソおよび/またはチア基で適宜置換されていてもよい。二環式アリールの代表例としては、これらに限定されないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−1−イル、ジヒドロインデン−2−イル、ジヒドロインデン−3−イル、ジヒドロインデン−4−イル、2,3−ジヒドロインドール−4−イル、2,3−ジヒドロインドール−5−イル、2,3−ジヒドロインドール−6−イル、2,3−ジヒドロインドール−7−イル、インデン−1−イル、インデン−2−イル、インデン−3−イル、インデン−4−イル、ジヒドロナフタレン−2−イル、ジヒドロナフタレン−3−イル、ジヒドロナフタレン−4−イル、ジヒドロナフタレン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2H−クロメンクロメン−2−オン−5−イル、2H−クロメン−2−オン−6−イル、2H−クロメン−2−オン−7−イル、2H−クロメン−2−オン−8−イル、イソインドリン−1,3−ジオン−4−イル、イソインドリン−1,3−ジオン−5−イル、インデン−1−オン−4−イル、インデン−1−オン−5−イル、インデン−1−オン−6−イル、インデン−1−オン−7−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン−6−イル、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)−オン−5−イル、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)−オン−6−イル、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)−オン−7−イル、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)−オン−8−イル、ベンゾ[d]オキサジン−2(3H)−オン−5−イル、ベンゾ[d]オキサジン−2(3H)−オン−6−イル、ベンゾ[d]オキサジン−2(3H)−オン−7−イル、ベンゾ[d]オキサジン−2(3H)−オン−8−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−5−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−6−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−7−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−8−イル、キノキサリン−2(1H)−オン−5−イル、キノキサリン−2(1H)−オン−6−イル、キノキサリン−2(1H)−オン−7−イル、キノキサリン−2(1H)−オン−8−イル、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン−4−イル、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン−5−イル、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン−6−イルおよびベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン−7−イルが挙げられる。いくつかの態様において、二環式アリールは、(i)ナフチル、あるいは(ii)5もしくは6員単環式シクロアルキル、5もしくは6員単環式シクロアルケニル、または5もしくは6員単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合したフェニル環であり、ここに、縮合シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである1または2の基で適宜置換されていてもよい。

0194

本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」、「−アルキルアリール」および「アリールアルキル−」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義されるアリール基を指す。アリールアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピルおよび2−ナフタ−2−イルエチルが挙げられる。

0195

本明細書で用いられる用語「シアノ」および「ニトリル」は、−CN基を指す。

0196

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式シクロアルキル環系を指す。単環式環系は3〜8の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、ここに、当該基は飽和または不飽和であり得るが、芳香族性ではあり得ない。いくつかの態様において、シクロアルキル基は完全に飽和している。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルシクロヘキセニルシクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は架橋単環式環または縮合二環式環である。架橋単環式環は単環式シクロアルキル環を含み、ここに、単環式環の隣接していない2の炭素原子は、1〜3の間のさらなる炭素原子のアルキレン架橋により結合している(すなわち−(CH2)w−型の架橋基、ここに、wは1、2または3である)。二環式環系の代表例としては、これらに限定されないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナンおよびビシクロ[4.2.1]ノナンが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含む。架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環中に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである1または2の基で適宜置換されていてもよい。いくつかの態様において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、5もしくは6員単環式シクロアルキル、5もしくは6員単環式シクロアルケニル、5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5もしくは6員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した5もしくは6員単環式シクロアルキル環であり、ここに、縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである1または2の基で適宜置換されていてもよい。

0197

本明細書で用いられる「シクロアルケニル」は、単環式または二環式シクロアルケニル環系を指す。単環式環系は3〜8の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、ここに、当該基は不飽和である(すなわち少なくとも1の環状の炭素−炭素二重結合を含む)が、芳香族性ではない。単環式環系の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環または縮合二環式環である。架橋単環式環は単環式シクロアルケニル環を含み、ここに、単環式環の隣接していない2の炭素原子は、1〜3の間のさらなる炭素原子のアルキレン架橋により結合している(すなわち−(CH2)w−型の架橋基、ここに、wは1、2または3である)。二環式シクロアルケニルの代表例としては、これらに限定されないが、ノルボルネニルおよびビシクロ[2.2.2]オクト−2−エニルが挙げられる。縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールのいずかに縮合した単環式シクロアルケニル環を含む。架橋または縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環中に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。シクロアルケニル基は、独立してオキソまたはチアである1または2の基で適宜置換されていてもよい。

0198

本明細書で用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Cl、−Br、−Iまたは−Fを指す。

0199

本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加している、少なくとも1の本明細書で定義されるハロゲンを指す。いくつかの例において、ハロアルキルは、1〜5のハロゲン原子または1〜3のハロゲン原子を含み得る。ハロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、クロロメチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2−クロロ−3−フルオロペンチルが挙げられる。

0200

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1のヘテロ芳香環を含む単環式ヘテロアリールまたは二環式環系を指し、ここに、ヘテロ原子(s)はO、NおよびSから選ばれる。単環式ヘテロアリールは5または6員環であり得る。5員環は、2の二重結合、および1、2、3または4の窒素原子からなり、適宜1の酸素または硫黄原子からなってもよい。6員環は、3の二重結合、および1、2、3または4の窒素原子からなる。5または6員ヘテロアリールは、ヘテロアリール中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロアリールの代表例としては、これらに限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリルチアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は、独立してオキソまたはチアである1または2の基で適宜置換されていてもよい。二環式ヘテロアリールが縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環を含む場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分中に含まれる任意の炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリールが、フェニル環または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系中の任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリールの代表例としては、これらに限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル(benzoxathiadiazolyl)、ベンゾチアゾリルシンノリニル、5,6−ジヒドロキノリン−2−イル、5,6−ジヒドロイソキノリン−1−イル、フロピリジニル、インダゾリルインドリルイソキノリニルナフチリジニルキノリニルプリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−4−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−イル、チエノピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリルおよび6,7−ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4(5H)−オニルが挙げられる。いくつかの態様において、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、5もしくは6員単環式シクロアルキル、5もしくは6員単環式シクロアルケニル、5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5もしくは6員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した5もしくは6員単環式ヘテロアリール環であり、ここに、縮合シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである1または2の基で適宜置換されていてもよい。

0201

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」および「−アルキルヘテロアリール」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義されるヘテロアリールを指す。そのような基は、例えば、メチレンエチレンプロピレン部分、または同様のもののようなC1−6アルキル基を介して親分子に結合しているヘテロアリール部分を示す「ヘテロアリール(C1−6アルキル)により、亜属に関して本明細書に示されている。ヘテロアリールアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、フル−3−イルメチル、1H−イミダゾール−2−イルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−(ピリジン−4−イル)エチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、ピリミジン−5−イルメチル、2−(ピリミジン−2−イル)プロピル、チエン−2−イルメチルおよびチエン−3−イルメチルが挙げられる。

0202

本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」は単環式ヘテロ環または二環式ヘテロ環を指す。単環式ヘテロ環は、独立してO、NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む3、4、5、6または7員環であり、ここに、環は飽和または不飽和であるが、芳香族性ではない。3または4員環はO、NおよびSからなる群から選ばれる1のヘテロ原子を含む。5員環は、0または1の二重結合、並びにO、NおよびSからなる群から選ばれる1、2または3のヘテロ原子を含み得る。6または7員環は、0、1または2の二重結合、並びにO、NおよびSからなる群から選ばれる1、2または3のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロ環は、単環式ヘテロ環中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロ環の代表例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジチオラニル(1,3−dithiolanyl)、1,3−ジチアニル(1,3−dithianyl)、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル(oxadiazolidinyl)、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニルピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル(thiadiazolinyl)、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニルおよびトリチアニル(trithianyl)が挙げられる。二環式ヘテロ環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロ環または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式ヘテロ環である。二環式ヘテロ環は、二環式環系の単環式ヘテロ環部分中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル、インドリン−1−イル、インドリン−2−イル、インドリン−3−イル、2,3−ジヒドロベンゾチエン−2−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−1H−インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである1または2の基で適宜置換されていてもよい。いくつかの態様において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、5もしくは6員単環式シクロアルキル、5もしくは6員単環式シクロアルケニル、5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5もしくは6員単環式ヘテロアリールに縮合した5もしくは6員単環式ヘテロシクリル環であり、ここに、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである1または2の基で適宜置換されていてもよい。

0203

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は−OH基を指す。

0204

本明細書で用いられる用語「ニトロ」は−NO2基を指す。

0205

本明細書で用いられる用語「オキソ」は=O基を指す。

0206

本明細書で用いられる用語「飽和」は、炭素−炭素多重結合を全く含まない、参照された化学構造を指す。例えば、本明細書で定義される飽和シクロアルキル基はシクロヘキシル、シクロプロピル等を含む。

0207

本明細書で用いられる用語「チア」は=S基を指す。

0208

本明細書で用いられる用語「不飽和」は、少なくとも1の芳香族性ではない炭素−炭素多重結合を含む、参照された化学構造を指す。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基はシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含む。

0209

本明細書で用いられる用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意図している。いくつかの態様において、エクスビボ細胞は、哺乳類のような生物から摘出された組織サンプルの一部であり得る。いくつかの態様において、インビトロ細胞は細胞培養における細胞であり得る。いくつかの態様において、インビボ細胞は哺乳類のような生命体で生存している細胞であり得る。

0210

本明細書で用いられる用語「接触させる」は、インビトロ系またはインビボ系において、指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、キナーゼを化合物に「接触させる」は、キナーゼ(例えばAlk4またはAlk5)を有する、ヒトのような個体または患者に、本明細書に記載の化合物を投与すること、並びに、細胞またはキナーゼを含む精製品を含むサンプルに、化合物を取り入れることを含む。

0211

本明細書で用いられる語句「治療的有効量」は、研究者獣医、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められている生物学的応答または薬物応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。

0212

いくつかの態様において、治療的有効量は、(1)疾患を予防する;例えば、疾患、病状または障害にかかりやすい素因を持っていてもよいが、当該疾患の病理学または症候学をまだ経験または示していない個体において、当該疾患、病状または障害を予防する;(2)疾患を阻害する;例えば、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、当該疾患、病状または障害を阻害する;(3)疾患を改善する;例えば、疾患の重症度を軽減する等、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、当該疾患、病状または障害を改善する(すなわち病理学および/または症候学を好転させる)のに適切な量であり得る。

0213

本明細書で用いられる用語「処置」および「治療する」は、(i)参照される病状を改善すること、例えば、疾患の重症度を軽減する等、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、当該疾患、病状または障害を改善すること(すなわち病状および/または症状を好転させるまたは改善する)、(ii)研究者、獣医、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められている生物学的応答または薬物応答を引き出すこと、あるいは、(iii)参照される病状を阻害すること;例えば、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、当該疾患、病状または障害を阻害することを指す。

0214

本明細書で用いられる語句「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される酸および塩基付加塩、並びに溶媒和物の両方を指す。そのような医薬的に許容される塩としては、無機および有機酸の塩が挙げられる。無機塩の例としては、これらに限定されないが、塩酸リン酸臭化水素酸硫酸スルフィン酸およびヨウ化水素酸から生成するものが挙げられる。本明細書で開示されている化合物の医薬的に許容される塩を生成させるのに適している有機酸の例としては、酢酸ギ酸フマル酸グルタル酸グリコール酸トリフルオロ酢酸ベンゼンスルホン酸エタンスルホン酸トルエンスルホン酸メタンスルホン酸硝酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸桂皮酸、シュウ酸、酒石酸マレイン酸マロン酸マンデル酸、パモン酸、プロピオン酸ピルビン酸およびキシナホ酸(xinafoic acid)等が挙げられる。非毒性の医薬塩基付加塩としては、無機および有機対イオンを有する塩基から生成する塩が挙げられる。適切な無機対イオンの例としては、ナトリウムカリウムカルシウムアンモニウム、硫酸塩等が挙げられる。塩基付加塩を生成させるための医薬的に許容される有機塩基としては、これらに限定されないが、アルギニンコリンエチレンジアミンヒスチジンリシンメチルグルカミンピペラジントリエタノールアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)が挙げられる。当業者は、多岐にわたる非毒性の医薬的に許容される付加塩を認識するであろう。さらなる医薬的に許容される塩については、参照により本明細書に引用される、M. Berge, et al., 「PharmaceuticalSalts」, J. Pharm. Sci.,1977;66:1-19を参照のこと。

0215

実施例
以下の略語および/または頭字語が実施例中で用いられる:

0216

実施例1 一般合成スキームA

0217

実施例2 一般LC/MS法
LC/MS:室温(AまたはB)

0218

0219

0220

実施例3 5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−インダゾール




磁気撹拌子を入れた一口丸底フラスコに、窒素雰囲気下にて、1−Boc−インダゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(3.0g,8.7mmol)、3−ブロモ−2−クロロピリジン(2.0g,10.4mmol)、Pd(PPh3)4(1g,0.86mmol)および2M Na2CO3水溶液(10mL,20mmol)および1,4−ジオキサンを入れた。反応フラスコに、アルゴン充填した風船を付けた三方活栓付きの還流冷却器を取り付けた。反応内容物撹拌し、空気を閉鎖反応系から真空で除去し、アルゴンで再び充填した。3回の脱気サイクルの後、反応混合物をアルゴン下にて100℃(油浴)で加熱した。最初は不均一だった透明な反応混合物は、二相性の灰色がかった黄色の透明な溶液になった。12時間後、LC/MSにより分析したところ、生成物の割合にさらなる変化はなく、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、EtOAc/水(200mL/100mL)を濃縮物に入れ、30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×75mL)で抽出した。

0221

MgSO4およびCelite(登録商標)を、集めた有機層に加え、20分間撹拌し、内容物を吸引ろ過した。フィルターケーキをEtOAc(100mL)で洗浄し、集めたろ液を真空下でロータリーエバポレーターにより濃縮した。クルードな濃縮物を1%MeOH/CH2Cl2に溶解し、溶媒蒸発させた後、乾燥することにより、シリカゲル(20g)に吸収させた。続いて、乾燥粉末フラッシュシリカゲルカラム精製により精製し(RediSep(登録商標)シリカゲルカラム120gを付けたCombiflash(登録商標)companion system(登録商標),30〜70%EtOAc/ヘキサン溶出溶媒)、所望の生成物フラクションを濃縮した後、結晶性白色固体として5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−インダゾールを得た(1.0g,50%)。1H NMR(DMSO-d6): δ 13.2 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H, J = 1.8 and 4.7 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.7 and 4.7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 4.7 and 7.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 1.4 and 8.5 Hz)。LCMS:95%、MS(m/e) 230(MH+)。

0222

実施例4 tert−ブチル5−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート




磁気撹拌子を入れた一口丸底フラスコに、穏やかな窒素気流下にて室温で、5−ブロモ−1H−インダゾール(3.0g,15.2mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(4.2g,19.2mmol)およびアセトニトリル(30mL)を入れた。トリエチルアミン(1.8g,2.5mL,17.7mmol)を上記のものに一度に加え、均一な溶液を撹拌し、続いて4−(ジメチルアミノ)ピリジン(2.2g,18mmol)を15分間かけて少しずつ(portions−wise)加えた。均一な灰色がかった褐色の透明な反応混合物を窒素下にて室温で撹拌し、反応の進行をTLC(50%EtOAc/ヘキサン)によりモニターした。3時間後、撹拌を中止し、反応混合物を真空下でロータリーエバポレーターにより濃縮した。粘稠で透明な液体を得て、EtOAc/ヘキサン(7:3,200mL)に溶解し、水(75mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc/ヘキサン(1:1,125mL)で抽出した。集めた有機層を水(100mL)、続いて1NHCl水溶液(2×75mL)で洗浄し、4−(ジメチルアミノ)ピリジンを除去した。集めた有機層を水(2×75mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×75mL)および飽和NaCl水溶液で洗浄した。分離した有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥し、粘稠な淡黄色液体としてtert−ブチル5−ブロモ−1H−インダゾール−カルボキシレートを得て(4.5g,純度97%)、さらに精製せずに用いた。1H NMR(DMSO-d6): δ 8.36 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.11 (app d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.71 (app dd, 1H, J = 0.8 and 8.8 Hz), 1.62 (s, 9H)。LCMS:97%、MS(m/e) 241(MH+−t−Bu)。

0223

実施例5 5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−インダゾール




磁気撹拌子を入れた一口丸底フラスコ(250mL)に、窒素雰囲気下にて、1,4−ジオキサン(130mL)に溶解したtert−ブチル5−ブロモ−1H−インダゾール−カルボキシレート(4.0g,13.4mmol)、2−クロロ−3−ピリジンボロン酸ピナコールエステル(4g,16.7mmol)、Pd(PPh3)4(1.5g,1.3mmol)および2M Na2CO3水溶液(20mL,40mmol)を入れた。ゴム製のセプタムを、アルゴンを充填した風船を付けた三方活栓付きの還流冷却器に付け替えた。反応内容物を撹拌し、空気を閉鎖反応系から真空で除去し、アルゴンで再び充填した。3回の脱気サイクルの後、反応混合物をアルゴン下にて100℃(油浴)で加熱した。膨らんだアルゴン風船が空になると、反応の最中に、アルゴンで補充し、再び取り付けた。最初は不均一だった淡黄色反応混合物は、二相性の灰色がかった褐色の透明な溶液になった。18時間後、LC/MSにより分析したところ、生成物の割合(62%)にさらなる変化はなく、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、EtOAc/水(200mL/75mL)を濃縮物に入れ、30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。MgSO4(20g)およびCelite(登録商標)(20g)を、集めた有機層に加え、1時間撹拌した後、内容物を吸引ろ過した。フィルターケーキをEtOAc(300mL)で洗浄し、集めたろ液を真空下でロータリーエバポレーターにより濃縮した。クルードな濃縮物を1%MeOH/CH2Cl2に溶解し、溶媒を蒸発させた後、乾燥することにより、シリカゲル(20g)に吸収させた。続いて、乾燥粉末をフラッシュシリカゲルカラム精製により精製し(RediSep(登録商標)シリカゲルカラム120gを付けたCombiflash(登録商標)companion system(登録商標),30〜70%EtOAC/ヘキサン溶出溶媒)、所望の生成物フラクションを濃縮した後、結晶性の白色固体として5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−インダゾールを得た(1.5g,47%)。1H NMR(DMSO-d6): δ 13.2 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H, J = 1.8 and 4.7 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.7 and 4.7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 4.7 and 7.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 1.4 and 8.5 Hz)。LCMS:95%、MS(m/e) 230(MH+)。

0224

実施例6 tert−ブチル5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシレート




磁気撹拌子を入れた一口丸底フラスコに、穏やかな窒素気流下にて室温で、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.0g,5mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.4g,6.4mmol)およびアセトニトリル(10mL)を入れた。トリエチルアミン(0.72g,1.0mL,7.1mmol)を上記の撹拌した均一な溶液に一度に加え、続いて、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.74g,6.05mmol)を15分間かけて少しずつ加えた。均一な反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行をTLC(50%EtOAc/ヘキサン)によりモニターした。3時間後、撹拌を中止し、反応混合物を濃縮し、水(25mL)で希釈した。得られた灰色がかった褐色固体をろ過し、吸引乾燥し、所望のtert−ブチル5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシレートを得た(1.4g,93%)。得られた物質は、さらに精製せずに次のステップに用いた。1H NMR(DMSO-d6): δ 8.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.39 (s, 1H), 1.60 (s, 9H). (dd, 1H, J = 1.8 and 4.7 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.7 and 4.7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 4.7 and 7.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 1.4 and 8.5 Hz)。LCMS:97%、MS(m/e) 226(MH+−t−Bu)。

0225

実施例7 5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン




5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンは、5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−インダゾールの調製と同様に、アルゴン雰囲気下にて、tert−ブチル5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシレート(2.0g,6.7mmol)、2−クロロ−3−ピリジンボロン酸ピナコールエステル(1.9g,8.0mmol)、Pd(PPh3)4(770mg,67mmol)、1,4−ジオキサン(40mL)および2M Na2CO3水溶液(9mL,18mmol)の混合物を加熱することにより調製した。12時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。クルードな濃縮物をEtOAc/水(200mL/100mL)で希釈し、30分間撹拌し、不均一な溶液をろ過した。フィルターケーキをEtOAc(200mL)および水(75mL)で連続して洗浄した。こうして得られたフィルターケーキを所望の生成物(0.55g)として分析し、THF/MeOH(2:1,50mL)の混合物に溶解した。均一な溶液をCelite(登録商標)のパッドに通し、ろ液を濃縮し、結晶性の固体として所望の生成物を得た(0.45g)。集めたろ液から有機層を分離し、MgSO4/Celite(登録商標)と共に20分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム精製に供し(RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを付けたCombiflash(登録商標)companion system(登録商標),シリカゲル上に吸収させることによりサンプルを乾燥した状態で投入(dry loading)し、30〜50〜90EtOAC/ヘキサン溶出溶媒グラジエント)、さらに0.4gの5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを得た。全収率:52%。1H NMR(DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 1.7 and 4.7 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J = 1.7 and 7.7 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 4.7 and 7.7 Hz)。LCMS:rt 5.20分(A)、純度94%、MS(m/e) 231(MH+)。

0226

実施例8 2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ピリジン




2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ピリジンは、5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−インダゾールの調製に用いた反応条件と同様に、4−フルオロフェニルボロン酸(3.0g,21.4mmol)、3−ブロモ−2−クロロピリジン(4.9g,25.7mmol)、Pd(PPh3)4(1.6g,1.3mmol)および2M Na2CO3水溶液(25mL,50mmol)の1,4−ジオキサン(125mL)混合物を、アルゴン雰囲気下にて12時間加熱することにより合成した。LC/MSにより、MH+が208、254および268である3種類の生成物が示された。反応混合物を、5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−インダゾールの調製に記載したようにワークアップをし、クルードな濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム120gを付けたCombiflash(登録商標)companion system(登録商標),カラムに液体で投入(liquid loading)し、10〜50%EtOAC/ヘキサン溶出溶媒グラジエント]により精製した。所望の生成物を含む2つのフラクションを同定し、濃縮した。半固体のフラクション混合物を10%EtOAc/ヘキサンに懸濁することにより、2,3−ビス(4−フルオロフェニル)ピリジンを含むフラクションから、結晶性の固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ピリジンを単離し(888mg,16%)、ろ過した。1H NMR(DMSO-d6): δ 8.41 (dd, 1H, J = 1.8 and 4.7 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 2.0 and 7.6 Hz), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 2H).19F NMR (DMSO-d6): δ -114.06 (s)。LCMS:rt 7.50分(A)、純度99%、MS(m/e) 208(MH+)。

0227

実施例9 tert−ブチル6−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート




tert−ブチル6−ブロモ−1H−インダゾール−カルボキシレートは、tert−ブチル5−ブロモ−1H−インダゾール−カルボキシレートの調製およびワークアップ手順と同様に、穏やかな窒素気流下にて室温で、アセトニトリル(40mL)中、6−ブロモ−1H−インダゾール(5.0g,25.4mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(7.2g,32.9mmol)、トリエチルアミン(3.6g,1.0mL,35.7mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(3.1g,25mmol)を反応させることにより得た。粘稠な淡黄色液体としてtert−ブチル6−ブロモ−1H−インダゾール−カルボキシレート(7.5g,97%)は、さらに精製せずに用いた。1H NMR(DMSO-d6): δ 8.36 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.11 (app d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.71 (app dd, 1H, J = 0.8 and 8.8 Hz), 1.62 (s, 9H)。LCMS:97%、MS(m/e) 241(MH+−t−Bu)。

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