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技術 炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法

出願人 國立台湾師範大学
発明者 李位仁鄭劍廷
出願日 2018年5月11日 (2年1ヶ月経過) 出願番号 2018-102793
公開日 2019年11月14日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-196345
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 統計図 平均変化量 圧力閾値 収縮振幅 溶剤分子 活性酸化物 タトゥ ニッケル含有
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この項目の情報は公開日時点(2019年11月14日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (11)

課題

ニッケル含有スーパーオキシドディムターゼ(NiSOD)の活性中心と同様の反応性を有するニッケル錯体を用いることによって、酸化活性物質を除去して、炎症を和らげる方法の提供。

解決手段

構造式(I)及び構造式(II)の少なくとも1つを含むニッケル錯体を有しており、Lは溶媒分子である、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法

概要

背景

酸化活性物質(Reactive Oxygen Species、略称:ROS)、例えば、スーパーオキシドアニオン(O2−)、過酸化水素(H2O2)、及び次亜塩素酸(HOCl)などは、生体防御系のために、細菌や感染細胞を除去する時に欠かせない重要な役割を果たす。しかしながら、過量の酸化活性物質は人体酸化障害を与え、例えば、炎症細胞刺激して炎症反応を引き起こすこと、血管を傷つけることなどがある。

正常な生理状態において、貪食細胞は関連酵素触媒作用により酸化活性物質を生じさせる以外、外部環境における化学物質によっても酸化活性物質の生成が誘発される。例えば、p−フェニレンジアミンPPD)は、染毛剤の成分の一つであり、一部の奸商にヘナタトゥー(Henna Tattoo)の顔料とされている。このp−フェニレンジアミンは、角質細胞生殖細胞尿路上皮細胞腎細胞などの細胞において、酸化活性物質の生成を誘発することにより、膀胱炎症、膀胱機能障害、ひいては膀胱癌を引き起こし、重大な健康被害を与える。

概要

ニッケル含有スーパーオキシドディムターゼ(NiSOD)の活性中心と同様の反応性を有するニッケル錯体を用いることによって、酸化活性物質を除去して、炎症を和らげる方法の提供。構造式(I)及び構造式(II)の少なくとも1つを含むニッケル錯体を有しており、Lは溶媒分子である、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法

目的

本発明の目的は、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法を提供し、炎症反応を緩和することにある

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

構造式(I)及び構造式(II)の少なくとも1つを含むニッケル錯体を有しており、Lは溶媒分子である、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法

請求項2

膀胱炎緩和する請求項1記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。

請求項3

酸化活性物質によって引き起こされる炎症反応を緩和する、請求項1記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。

請求項4

体液中の酸化活性物質の含有量を低減する、請求項1記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。

請求項5

前記酸化活性物質は、スーパーオキシドアニオン(O2−)、過酸化水素(H2O2)、一重項酸素(1O2)、次亜塩素酸(HOCl)、一酸化窒素(NO)、および二酸化窒素(NO2)の少なくとも一つを含む、請求項3又は4記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。

請求項6

前記ニッケル錯体の含有量は、0.15mg/kg〜15mg/kgである、請求項1〜4のいずれか記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。

請求項7

前記ニッケル錯体の含有量は、0.5mg/kg〜2.5mg/kgである、請求項6記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。

請求項8

前記ニッケル錯体の含有量は、1.5mg/kgである、請求項7記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。

請求項9

静脈内、経皮腹腔内、経口投与又は膀胱洗浄のための、請求項1〜4のいずれか記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。

技術分野

0001

本発明は、ニッケル錯体で調製された薬物に関する。特に、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法に関する。

背景技術

0002

酸化活性物質(Reactive Oxygen Species、略称:ROS)、例えば、スーパーオキシドアニオン(O2−)、過酸化水素(H2O2)、及び次亜塩素酸(HOCl)などは、生体防御系のために、細菌や感染細胞を除去する時に欠かせない重要な役割を果たす。しかしながら、過量の酸化活性物質は人体酸化障害を与え、例えば、炎症細胞刺激して炎症反応を引き起こすこと、血管を傷つけることなどがある。

0003

正常な生理状態において、貪食細胞は関連酵素触媒作用により酸化活性物質を生じさせる以外、外部環境における化学物質によっても酸化活性物質の生成が誘発される。例えば、p−フェニレンジアミンPPD)は、染毛剤の成分の一つであり、一部の奸商にヘナタトゥー(Henna Tattoo)の顔料とされている。このp−フェニレンジアミンは、角質細胞生殖細胞尿路上皮細胞腎細胞などの細胞において、酸化活性物質の生成を誘発することにより、膀胱炎症、膀胱機能障害、ひいては膀胱癌を引き起こし、重大な健康被害を与える。

発明の内容

0004

これを鑑みて、本発明の目的は、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法を提供し、炎症反応を緩和することにある。

0005

上記の目的を達成するために、本発明は、構造式(I)及び構造式(II)の少なくとも1つを含むニッケル錯体を有し、Lは溶媒分子である、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法を提供する。

0006

本発明の効果は、当該ニッケル錯体がニッケル含有スーパーオキシドディムターゼ(NiSOD)の活性中心と同様の反応性を有し、酸化活性物質を除去できることであり、炎症緩和用薬物を調製するための使用方法に用いられる。

図面の簡単な説明

0007

組織切片図であり、p−フェニレンジアミンが膀胱組織における好中球浸潤肥満細胞(矢印で示される箇所)の増加を引き起こすことを示す。棒グラフであり、膀胱血液灌流の単位平均変化量を示す。膀胱内圧及び動脈圧時間変化図である。コントロール群、第一実験群及び第二実験群の膀胱内圧の時間変化図である。コントロール群、第一実験群及び第三実験群の膀胱内圧の時間変化図である。膀胱収縮間隔の統計図である。棒グラフであり、コントロール群及び第一実験群の尿液(in vitro)中の過酸化水素、次亜塩素酸、及びスーパーオキシドアニオンの含有量を示す。棒グラフであり、コントロール群及び第一実験群の血液(in vitro)中の過酸化水素、次亜塩素酸、及びスーパーオキシドアニオンの含有量を示す。各群の体内(in vivo)で測定された膀胱における活性酸化物の含有量の時間変化図である。棒グラフであり、各群の体内(in vivo)で測定された膀胱における活性酸化物の含有量を示す。

実施例

0008

本発明をより詳細に説明するために、好ましい実施例を挙げて、図面に合わせて詳しく説明する。本発明の好ましい実施例は、構造式(I)(以下、WCt003と略称する)及び構造式(II)(以下、WCt006と略称する)の少なくとも1つを含むニッケル錯体を有しており、WCt003とWCt006との構造式におけるLは溶剤分子、例えば、水、アセトニトリルエタノールイソシアン酸−tert−ブチルなどであるが、これらに限られない、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法である。

0009

WCt003とWCt006との調製方法について、中国特許公告号I449699Bの内容を参照し、ここでは詳しく説明しない。

0010

WCt003とWCt006とは、ニッケル含有スーパーオキシドディスムターゼ(NiSOD)の活性中心と同様の反応性を有し、酸化活性物質を除去できるため、WCt003とWCt006とは、炎症緩和用薬物を調製する使用方法、特に体液中の酸化活性物質の含有量を減らし、これによる膀胱炎症反応を緩和することに用いられる。WCt003とWCt006とによって調製された薬物の炎症緩和効果を確認するために、p−フェニレンジアミンを実験動物に注射し、実験動物体内の酸化活性物質の含有量を増加させ、さらに実験動物にWCt003とWCt006とによって調製された薬物を投与することを含む動物実験を行った。

0011

本実施例における動物実験では、24匹の成年ウィスターラットを実験動物とし、ランダムかつ均等にそれらを4群に分け、それぞれをコントロール群及び第一から第三実験群とした。下の表1に示すように、コントロール群の実験ラットには四週間にわたって毎日1mlの生理食塩水腹腔注射した。第一から第三実験群の実験ラットには四週間にわたって毎日p−フェニレンジアミン(60μg/kg)を腹腔注射した。このうち最後の二週間においては、p−フェニレンジアミンの他に、第二実験群の実験ラットには毎日WCt003(1.5mg/kg)で調製された薬物を腹腔注射し、また第三実験群の実験ラットに毎日WCt006(1.5mg/kg)で調製された薬物を腹腔注射した。

0012

図1図2とに示されるように、第一実験群の実験ラットはコントロール群の実験ラットに比べて、膀胱組織に好中球浸潤が現れ、かつ肥満細胞(矢印で示される)も明らかに増加し、また第一実験群の実験ラットの膀胱血液灌流量が低下した。これより、p−フェニレンジアミンは第一実験群の実験ラットの膀胱に炎症反応と貧血反応を誘発することが明らかとなった。

0013

下の表2に、コントロール群及び第一実験群の実験ラットの代謝ケージ収集された各項のデータを示す。

0014

表2より、第一実験群の実験ラットの排尿回数はコントロール群の実験ラットより頻繁であり、また排尿量と排量とも多い。

0015

各群の実験ラットにカルバミン酸エチル(1.2g/kg)を経皮注射して麻酔状態にした後、左大腿動脈チューブを挿入して動脈圧(ABP)を測定する他に、同時に膀胱内圧も測定した。図3〜5に示すように、膀胱収縮間隔(intercontraction interval、略称:ICI)、排尿時間(MT)、最大排尿圧(MVP)、収縮振幅(A=MVP−BP)、および排尿の圧力閾値(PT)などのパラメーターを得た。

0016

下の表3には、各群の膀胱内圧を測定して得られたパラメーターを示す。

0017

表3及び図6より、p−フェニレンジアミンを腹腔注射した実験ラット(即ち、第一から第三実験群の実験ラット)は、p−フェニレンジアミンを腹腔注射しなかった実験ラット(即ち、コントロール群の実験ラット)に比べて、膀胱収縮間隔が明らかに低下したが、さらにWCt003又はWCt006で調製された薬物に治療された後の第二、三実験群の実験ラットの膀胱収縮間隔は、薬物に治療されなかった第一実験群の実験ラットの膀胱収縮間隔に比べて明らかに上昇した。これより、WCt003とWCt006とで調製された薬物は確実に膀胱収縮間隔を延長して、p−フェニレンジアミンによる頻尿症状を改善し、かつWCt006で調製された薬物の治療効果はWCt003で調製された薬物の治療効果より顕著であることが分かる。

0018

ニッケル錯体WCt003とWCt006で調製された薬物の活性酸化物を緩和する効果を、ルミノール(luminol)とルシゲニン化学発光(lucigenin chemiluminescence、略称:CL)で測定した。0.2mlの血液又は尿液サンプルを0.5mlの1mmol/Lのルシゲニン又は0.2mmol/Lのルミノールと混合し、化学発光分析法分析した。但し、ルミノールで測定されたシグナルを過酸化水素と次亜塩素酸とし、ルシゲニン化で測定されたシグナルをスーパーオキシドアニオンとする。

0019

図7に示されるように、コントロール群及び第一実験群の尿液サンプルにおける活性酸化物の含有量に顕著な差異はない。しかし、図8に示されるように、第一実験群はコントロール群より、血液サンプルにおける過酸化水素と次亜塩素酸が顕著に多く、また第一実験群はコントロール群より血液サンプルにおけるスーパーオキシドアニオン含有量も増加する傾向がある。

0020

図9は各群の実験ラットの体内で測定された酸化活性物質の含有量である。図10は各群の体内で測定された酸化活性物質の含有量の分析データである。図9図10とより、第一実験群の実験ラットはコントロール群の実験ラットより、膀胱細胞における酸化活性物質の含有量が遥かに多く、p−フェニレンジアミンは膀胱細胞に大量の酸化活性物質の生成を誘発することを十分証明している。WCt003又はWCt006で調製された薬物で治療した後(それぞれ第二実験群及び第三実験群である)、その中の酸化活性物質の含有量はまた明らかに減少し、WCt003とWCt006で調製された薬物は確実に実験ラットの体液(例えば、血液)における酸化活性物質を減少させることに有益であることが分かる。

0021

前述した実験結果より、ニッケル含有錯体−WCt003とWCt006は炎症緩和用薬物の調製に用いられ、その使用方法は、膀胱炎症を緩和すること、並びに、酸化活性物質、例えば、スーパーオキシドアニオン(O2−)、過酸化水素(H2O2)、一重項酸素(1O2)、次亜塩素酸(HOCl)、一酸化窒素(NO)、二酸化窒素(NO2)などによって引き起こされる炎症反応を緩和することである。

0022

上記の実験で使用される薬物の中で、WCt003、WCt006の含有量は1.5mg/kgであるが、これに限られず、WCt003又はWCt006の含有量が0.15mg/kg〜15mg/kgにあれば、炎症を緩和する効果を達成でき、但し、好ましい含有量の範囲は0.5〜2.5mg/kgである。

0023

さらに、上記の実験におけるWCt003、WCt006で調製された薬物は腹腔注射(腹膜内投与)の形で投与されたが、これに限られることはなく、静脈注射経皮投与経口投与又は膀胱洗浄などの異なる形態であってもよい。

0024

上述したように、ニッケル錯体−WCt003とWCt006とで調製された薬物は炎症緩和剤としての使用方法を有し、膀胱炎症による頻尿症状を緩和でき、さらに活性酸化物を減少できる。

0025

上述したものは本発明の好ましい実行可能な実施例の一例に過ぎず、本発明の明細書及び特許請求の範囲の均等変化はすべて、本発明の特許請求の範囲内に含まれるべきである。

0026

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