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課題

インターロイキン受容体関連キナーゼ4(IRAK−4)阻害作用を有し、炎症性疾患自己免疫疾患、骨・関節変性疾患腫瘍性疾患等の予防・治療医薬の提供。

解決手段

式(I)で表される化合物又はその塩。

概要

背景

概要

インターロイキン受容体関連キナーゼ4(IRAK−4)阻害作用を有し、炎症性疾患自己免疫疾患、骨・関節変性疾患腫瘍性疾患等の予防・治療医薬の提供。式(I)で表される化合物又はその塩。なし

目的

本発明の目的は、IRAK−4阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防・治療に有用であると期待される複素環化合物、およびそれを含有する医薬を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(I):[式中、R1は、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいC6−14アリール基を示し;R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素原子または置換基を示す。]で表される化合物またはその塩。

請求項2

R1が、置換されていてもよい芳香族複素環基であり、R2が、C1−6アルキル基であり、R3が、水素原子であり、R4が、水素原子であり、R5が、水素原子またはC1−6アルキル基であり、かつR6が、水素原子またはC1−6アルキル基である、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項3

請求項4

6-((4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。

請求項5

N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。

請求項6

N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナ-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。

請求項7

請求項1に記載の化合物またはその塩を含有する医薬

請求項8

インターロイキン受容体関連キナーゼ阻害剤である、請求項7に記載の医薬。

請求項9

自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項7に記載の医薬。

請求項10

自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項11

請求項1に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインターロイキン1受容体関連キナーゼ4の阻害方法

請求項12

請求項1に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療方法

請求項13

自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、インターロイキン受容体関連キナーゼ4(IRAK−4)阻害作用を有し、炎症性疾患自己免疫疾患、骨・関節変性疾患腫瘍性疾患等の予防・治療に有用であると期待される複素環化合物およびそれを含有する医薬に関する。

0002

(発明の背景
IRAK−4はプロテインキナーゼであるIRAKファミリーの1種であり、TLR3を除くすべてのToll様受容体(TLRs)およびインターロイキン1、18、33受容体(IL−1R、IL−18R、IL−33R)の下流に存在する(非特許文献1)。IRAK−4の活性化はミエロイド分化因子88(MyD88)と呼ばれるアダプター分子を介して行われ、下流にシグナルを伝達する。MyD88を介したシグナル伝達はNF−κB、MAPKを含めた下流分子を活性化し、炎症応答関与するサイトカインケモカインなどを産生する(非特許文献2)。

0003

したがって、IRAK−4およびMyD88は、炎症メディエーターの産生を制御することによって、病原体に対する防御や、炎症、自然免疫獲得免疫の制御、細胞生存細胞増殖といった生理的反応に寄与すると考えられている。さらに、急性慢性炎症性疾患の他、関節リウマチ(非特許文献3)、全身性エリテマトーデス(非特許文献4)、多発性硬化症(非特許文献5)などの自己免疫疾患に関わっている(非特許文献6)。

0004

また、IRAK−4およびMyD88によるシグナル伝達は、NF−κB、MAPKに関与することから細胞増殖にも関連が深い。たとえば、IRAK−4およびIRAK−1の阻害によりビンブラスチンによる悪性黒色腫治療効果が増強することが明らかとなっている(非特許文献7)。

0005

以上のことからIRAK−4阻害剤は、急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患並びに癌の治療に高い有効性を示す可能性がある。

0006

本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。

0007

(1)IRAK−4阻害剤であり、炎症性疾患、自己免疫疾患等の予防または治療に有用である、下記式:

0008

0009

[式中、
環Aは、単環式ヘテロアリールを示し;
R1は、置換されていてもよい単環または二環式ヘテロアリールを示し;
R2は、−CONH2、−CONH−R0、−CONH−R00−OH、フェニルオキサジアゾリルテトラゾリル等を示し;
R3は、H、(R0、ハロゲン等で置換されていてもよい)ヘテロシクロアルキル等を示し;
R0は、低級アルキルを示し;
R00は、低級アルキレンを示す。]
で示される化合物(特許文献1)。

0010

(2)IRAK−4阻害剤であり、炎症性疾患、自己免疫疾患等の予防または治療に有用である、下記式:

0011

0012

[式中、
R1は、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいC6−14アリール基を示し;
R2は、水素原子または置換基を示し;
R3およびR4は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはR3とR4は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく;
R5およびR6は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはR5とR6は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく;
Xは、CR7R8、NR9、OまたはSを示し;
R7およびR8は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはR7とR8は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく;
R9は、水素原子または置換基を示す。]
で示される化合物(特許文献2)。

0013

WO2011/043371
WO2015/068856

先行技術

0014

Biochemical Pharmacology、2010,80,1981−1991
Nature Medicine,2007,13,552−559
Arthritis & Rheumatism,2009,60(6),1661−1671
Joint Bone Spine,2011,78,124−130
Journal of Neuroimmunology,2011,239,1−12
The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,2010,42,506−518
Cancer Research,2012,72(23),6209−6216

発明が解決しようとする課題

0015

本発明の目的は、IRAK−4阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防・治療に有用であると期待される複素環化合物、およびそれを含有する医薬を提供することである。

課題を解決するための手段

0016

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式(I)で示される化合物が、優れたIRAK−4阻害作用を有し、従って、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防・治療に有用であり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。

0017

[1] 式(I):

0018

0019

[式中、
R1は、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいC6−14アリール基を示し;
R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素原子または置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)ともいう。)。

0020

[2] R1が、置換されていてもよい芳香族複素環基であり、
R2が、C1−6アルキル基であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、水素原子またはC1−6アルキル基であり、かつ
R6が、水素原子またはC1−6アルキル基である、
上記[1]に記載の化合物又はその塩。

0021

[3] N-(1-メチル-3-(2-オキソアゼチジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
[4] 6-((4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
[5] N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
[6] N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナ-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。

0022

[7] 上記[1]に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[8]インターロイキン1受容体関連キナーゼ4阻害剤である、上記[7]に記載の医薬。
[9]自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療剤である、上記[7]に記載の医薬。

0023

[10]自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、上記[1]に記載の化合物またはその塩。
[11] 上記[1]に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインターロイキン1受容体関連キナーゼ4の阻害方法
[12] 上記[1]に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療方法
[13] 自己免疫疾患および/または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記[1]に記載の化合物またはその塩の使用。

発明の効果

0024

化合物(I)は、優れたIRAK−4阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防剤または治療剤として有用であり得る。

0025

(発明の詳細な説明)
以下に、本発明を詳細に説明する。

0026

以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素塩素臭素ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチルジフルオロメチルトリクロロメチルトリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2—ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジルフェネチルナフチルメチルフェニルプロピルが挙げられる。

0027

本明細書中、「C1−6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチルプロパノイルブタノイル、2−メチルプロパノイルペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイルヘキサノイルヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチルトリフルオロアセチルトリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチルフェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイルイソニコチノイルテノイルフロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

0028

本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイルジメチルカルバモイルジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニルエチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。

0029

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。

0030

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシプロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基
(23)ホルミル基
(24)カルボキシ基
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノプロパノイルアミノブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノトルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、および
(62)C6−14アリール基。

0031

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。

0032

本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリルピロリル、イミダゾリルピラゾリルチアゾリルイソチアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニルピリミジニルピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニルチエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニルインドリル、イソインドリル、1H−インダゾリルプリニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。

0033

本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニルテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニルオキサゾリジニルピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピリジニルジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。

0034

本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0035

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルシクロヘキサンカルボニルシクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。

0036

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノシクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。

0037

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。

0038

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。

0039

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。

0040

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシプロピオニルオキシブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。

0041

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。

0042

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基およびC7−16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。

0043

本明細書中、「5または6員含窒素単環式芳香族複素環基」としては、「複素環基」のうち、5または6員単環式であって、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

0044

本明細書中、「非芳香族複素環基」には、上記「3ないし8員単環式非芳香族複素環基」および「9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基」に加えて、トリアザスピロノニル(例、1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノニル)、チアジアザスピロノニル(例、7−チア−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノニル)、ジオキシドチアジアザスピロノニル(例、7,7−ジオキシド−7−チア−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノニル)などの7ないし14員スピロ型複素環基が挙げられる。

0045

以下、式(I)の各記号について説明する。

0046

R1は、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいC6−14アリール基を示す。

0047

R1で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、好ましくは、5ないし14員芳香族複素環基であり、より好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基であり、さらに好ましくは、5または6員単環式含窒素芳香族複素環基であり、さらに好ましくは、オキサゾリル(例、オキサゾリル−4−イル)またはピリジルである。

0048

R1で示される「置換されていてもよいC6−14アリール基」の「C6−14アリール基」としては、好ましくはフェニルである。

0049

R1で示される、「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」、および「置換されていてもよいC6−14アリール基」の「C6−14アリール基」は、それぞれ、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

0050

R1で示される、「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」、および「置換されていてもよいC6−14アリール基」の「C6−14アリール基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基(当該「複素環基」は、置換基群Aから選ばれる置換基(当該置換基は、さらに、置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよい)を有していてもよい)、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、および置換されていてもよいシリル基が挙げられる。

0051

R1で示される、「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」、および「置換されていてもよいC6−14アリール基」の「C6−14アリール基」の「置換基」の好適な例としては、置換されていてもよい複素環基(例えば、置換基群Aから選ばれる置換基(当該置換基は、さらに、置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよい)を有していてもよい複素環基)が挙げられる。

0052

R1は、好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環基であり、より好ましくは、置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基であり、さらに好ましくは、置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基であり、さらにより好ましくは、置換されていてもよい5または6員含窒素単環式芳香族複素環基(好ましくはオキサゾリル(例、オキサゾリル−4−イル)またはピリジル))である。

0053

R1は、具体的には、好ましくは、
(a)(i) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、エチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(b)(i)オキソ基、および
(ii) 1ないし3個のアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、イミダゾリジニル)または7ないし14員スピロ型複素環基(例、1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基、より好ましくは5または6員含窒素単環式芳香族複素環基(好ましくはオキサゾリル(例、オキサゾリル−4−イル)またはピリジル))である。

0054

R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素原子または置換基を示す。

0055

R2は、好ましくは、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。
R2は、より好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)である。

0056

R3およびR4は、好ましくは、共に水素原子である。

0057

R5およびR6は、好ましくは、独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。
R5およびR6は、より好ましくは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。

0058

化合物(I)の好適な具体例としては、以下が挙げられる:

0059

[化合物A]
R1が、置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基)であり;
R2が、C1−6アルキル基であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;かつ
R6が、水素原子またはC1−6アルキル基である、
化合物(I)。

0060

[化合物B]
R1が、
(a)(i) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、エチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(b)(i)オキソ基、および
(ii) 1ないし3個のアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、イミダゾリジニル)または7ないし14員スピロ型複素環基(例、1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基、より好ましくは5または6員含窒素単環式芳香族複素環基(好ましくはオキサゾリル(例、オキサゾリル−4−イル)またはピリジル))であり;
R2が、C1−6アルキル基であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;かつ
R6が、水素原子またはC1−6アルキル基である、
化合物(I)。

0061

[化合物C]
N-(1-メチル-3-(2-オキソアゼチジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩、
6-((4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩、
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩、または
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナ-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。

0062

化合物(I)が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩アンモニウム塩有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩カリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩バリウム塩等のアルカリ土類金属塩アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンシクロヘキシルアミンジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸酢酸トリフルオロ酢酸フタル酸フマル酸シュウ酸酒石酸マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニンリジンオルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

0063

[製造方法]
本発明化合物の製造法について以下に説明する。

0064

以下の製造方法における各工程で用いられた原料試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。

0065

各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

0066

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮晶出再結晶蒸留溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。

0067

各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

0068

各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは10分〜8時間である。

0069

各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−78℃〜300℃、好ましくは−78℃〜150℃である。

0070

各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常1気圧〜20気圧、好ましくは1気圧〜3気圧である。

0071

各工程の反応において、例えば、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜300℃、好ましくは50℃〜250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは1分〜8時間である。

0072

各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して0.5当量〜20当量、好ましくは0.8当量〜5当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して0.001当量〜1当量、好ましくは0.01当量〜0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。

0073

各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類メタノールエタノール、tert−ブチルアルコール2−メトキシエタノールなど;
エーテル類ジエチルエーテルジフェニルエーテルテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類クロロベンゼントルエンキシレンなど;
飽和炭化水素類シクロヘキサンヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン四塩化炭素など;
ニトリル類アセトニトリルなど;
スルホキシド類ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類酢酸エチルなど;
ケトン類アセトンメチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

0074

各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類炭酸ナトリウム炭酸カルシウム炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾールピペリジンなど;
金属アルコキシド類ナトリウムエトキシドカリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミドリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。

0075

各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体ヨウ化亜鉛無水塩化アルミニウム無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

0076

各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻〜19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻〜15巻(日本化学会編);精密有機化学改定第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、江堂);改訂有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANICSYNHESESCollective Volume I〜VII(John Wiley & SonsInc);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1〜Vol.14(エルゼビアジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニックトランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

0077

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基フェノール性水酸基保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテルベンジルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネートチオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロールインドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光ヒドラジンフェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムテトラブチルアンモニウムフルオリド酢酸パラジウムトリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。

0078

各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム水素トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類;ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類ラネーニッケルラネーコバルト;水素;ギ酸などが挙げられる。炭素炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウムカーボンやLindlar触媒などの触媒を用いる方法がある。

0079

各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m−クロ過安息香酸MCPBA)、過酸化水素t−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N−ブロモスクシンイミドNBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体四酸化オスミウム二酸化セレン;2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンDDQ)などが挙げられる。

0080

各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリルAIBN)などのアゾ化合物;4−4’−アゾビス−4−シアノペンタン酸(ACPA)などの水溶性ラジカル開始剤;空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素;過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、1,1,2,2−テトラフェニルジシランジフェニルシランヨウ化サマリウムなどが挙げられる。

0081

各工程において、Wittig反応を行う場合、使用されるWittig試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩強塩基を反応させることで調製することができる。

0082

各工程において、Horner−Emmons反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類;アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。

0083

各工程において、Friedel−Crafts反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤(例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など)組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。

0084

各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、塩基性塩類、有機塩基類など)が用いられる。

0085

各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4−付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0086

各工程において、Grignard反応を行う場合、Grignard試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類;メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Grignard試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。

0087

各工程において、Knoevenagel縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物(例、マロン酸マロン酸ジエチルマロノニトリルなど)および塩基(例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類)が用いられる。

0088

各工程において、Vilsmeier−Haack反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルアミド誘導体(例、N,N−ジメチルホルムアミドなど)が用いられる。

0089

各工程において、アルコール類、アルキルハライド類スルホン酸エステル類アジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジドDPPA)、トリメチルシリルアジドアジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。

0090

各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニアメチルアミンなどの1級アミン;ジメチルアミンなどの2級アミンなどが挙げられる。

0091

各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類(例、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)など)およびトリフェニルホスフィンが用いられる。

0092

各工程において、エステル化反応アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸活性化剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクライド−n−ハイドレートDMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

0093

各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物コバルト化合物酸化銅ヨウ化銅(I)などの銅化合物白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。

0094

各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)などの1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。

0095

各工程において、Wohl−Ziegler反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−クロロコハク酸イミドNCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

0096

各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、48%臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような2段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。

0097

各工程において、Arbuzov反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類;トリエチルフォスファイトやトリ(イソプロピル)ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。

0098

各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。

0099

各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、t−ブチルエステル酸加水分解反応を行う場合、副生するt−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。

0100

各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドアルミナポリリン酸などが挙げられる。

0101

各工程において、ニトロ化反応を行う場合、使用されるニトロ化剤としては、硝酸、発煙硝酸硝酸銅等が挙げられ、濃硫酸、無水酢酸等により活性化して実施される。

0102

各工程において、Sandmeyer反応を行う場合、使用されるジアゾニウム化剤としては、亜硝酸ナトリウム亜硝酸イソアミル等が挙げられ、濃硫酸、濃臭化水素酸、濃塩酸などにより活性化して実施される。ジアゾニウム塩のハロゲン化剤としてはヨウ化カリウム臭化銅(I)、塩化銅(I)などが挙げられる。

0103

化合物(I)は化合物(1)または化合物(7)より、スキームA、スキームBに示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。

0104

以下の各反応において、原料化合物中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

0105

0106

0107

[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ、前記と同意義を示し、Xはハロゲン原子を示す。]

0108

Xで示される「ハロゲン原子」は、好ましくは、ヨウ素原子臭素原子塩素原子である。

0109

化合物(1)、化合物(2)、化合物(7)はいずれも市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。

0110

化合物(6)は市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。

0111

各中間体において、R1、R3、R4、R5、R6はそれぞれ自体公知の方法またはこれに準ずる方法により他の置換基へ変換してもよい。

0112

化合物(I)が、光学異性体立体異性体位置異性体回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。

0113

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。

0114

1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジンブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。

0115

2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、2−プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。

0116

3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。

0117

化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。

0118

該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子溶媒組成、pH、温度、イオン強度酸化還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法徐冷法、反応法(拡散法電解法)、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、2−プロパノール等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合(例、1:1ないし1:100(容積比))で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。

0119

該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法化学輸送法等が挙げられる。

0120

該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法引上げ法温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法VLS法液相エピタキシー法)等が挙げられる。

0121

結晶化法の好適な例としては、化合物(I)を20〜120℃の温度下において、適当な溶媒(例、メタノール、エタノール等のアルコール類等)に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下(例えば、0〜50℃、好ましくは0〜20℃)に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。

0122

上記の製造法で得られる化合物(I)の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現等)にも優れ、医薬として極めて有用である。

0123

化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化アルキル化りん酸化された化合物[例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等];化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化アミド化された化合物[例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。

0124

本明細書中、化合物(I)、化合物(I)のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。

0125

化合物(I)は、水和物、非水和物溶媒和物無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
互変異性体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、PETトレーサーとして用いてもよい。

0126

本発明化合物は、優れたIRAK−4阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用であり得る。
本発明化合物はまた、TLR3を除くTLR1−9阻害作用に加えてIL−1R阻害作用、IL−18R阻害作用、IL−33R阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用であり得る。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、マウスラットハムスターウサギネコイヌウシヒツジサル、ヒト等)に対して、IRAK−4関連疾患、より具体的には、以下(1)〜(4)に記載の疾患の予防または治療剤として用い得る。
(1)炎症性疾患(例、急性膵炎慢性膵炎喘息成人呼吸困難症候群慢性閉塞性肺疾患COPD)、炎症性骨疾患炎症性肺疾患炎症性腸疾患セリアック病肝炎全身性炎症反応症候群(SIRS)、手術または外傷後の炎症、肺炎突発性肺繊維症(IPF)を含む突発性間質性肺炎など)、腎炎髄膜炎膀胱炎咽喉頭炎、胃粘膜損傷、中枢神経疾患(アルツハイマー病などの神経変性疾患、鬱など)、脊椎炎関節炎皮膚炎慢性肺炎、気管支炎肺梗塞珪肺症肺サルコイドーシス虚血再灌流障害痛風(例、急性痛風等)、花粉症急性腎傷害クリオピリン関連周期性症候群CAPS)等)、
(2)自己免疫疾患(例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患(例、クローン病潰瘍性大腸炎等)、シェーグレン症候群ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎多発性筋炎皮膚筋炎(DM)、結節性多発性動脈炎(PN)、混合性結合性組織症(MCTD)、強皮症深在性紅斑性狼瘡慢性甲状腺炎橋本甲状腺炎グレーブス病自己免疫性胃炎I型およびII型糖尿病自己免疫性溶血性貧血自己免疫性好中球減少症血小板減少症アトピー性皮膚炎慢性活動性肝炎重症筋無力症臓器移植拒絶移植片対宿主疾患、アジソン病異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎ループス腎炎等)、
(3)骨・関節変性疾患(例、関節リウマチ、骨粗鬆症変形性関節症等)、
(4)腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍血管新生緑内障幼児血管腫多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫慢性骨髄性白血病転移黒色腫カポジ肉腫血管増殖悪液質乳癌の転移等、癌(例、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等)、肺癌(例、非小細胞肺癌小細胞肺癌悪性中皮腫等)、中皮腫膵臓癌(例、膵管癌等)、胃癌(例、乳頭腺癌粘液性腺癌腺扁平上皮癌等)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌性腺外胚細胞腫瘍卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等)、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌ホルモン非依存性前立腺癌等)、肝臓癌(例、原発性肝癌肝外胆管癌等)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌等)、腎臓癌(例、腎細胞癌腎盂尿管移行上皮癌等)、子宮癌脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫神経膠腫聴神経鞘腫網膜肉腫、咽頭癌喉頭癌、舌癌胸腺腫食道癌十二指腸癌、結腸癌直腸癌肝細胞癌内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍外陰癌、子宮頚部癌子宮体部癌子宮肉腫絨毛性疾患、癌、皮膚癌菌状息肉症基底細胞腫軟部肉腫悪性リンパ腫ホジキン病骨髄異形成症候群急性リンパ性白血病慢性リンパ性白血病成人T細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫平滑筋肉腫横紋筋肉腫原発不明癌、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(ABC−DLBCL))〕、
(5)疼痛(例、神経因性疼痛糖尿病性疼痛、筋線維症術後疼痛癌性疼痛炎症性疼痛偏頭痛神経痛筋肉痛等)。

0127

本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨・関節変性疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患(好ましくは、クローン病または潰瘍性大腸炎)、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデスの予防または治療剤として用い得る。

0128

別の実施態様では、本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、特に好ましくは、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療剤として用い得る。

0129

ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。

0130

本発明の医薬は、体内動態(例、血中薬物半減期)に優れ、毒性が低く(例、HERG阻害、CYP阻害、CYP誘導細胞傷害性等)、副作用(例、薬物相互作用体重減少等)の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用し得る。本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等)に対して、経口的、または非経口的に安全に投与し得る。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠口腔内崩壊錠バッカル錠等を含む)、丸剤散剤顆粒剤カプセル剤ソフトカプセル剤マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤シロップ剤液剤乳剤懸濁剤放出制御製剤(例、速放性製剤徐放性製剤徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤経皮吸収型製剤クリーム剤軟膏剤ローション剤貼付剤坐剤(例、肛門坐剤膣坐剤)、ペレット経鼻剤、経剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位病巣等)に安全に投与し得る。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量%〜約100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者(体重約60kg)に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分(化合物(I))として約0.01mg/kg体重〜約500mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重〜約50mg/kg体重、さらに好ましくは約1mg/kg体重〜約30mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与し得る。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤滑沢剤結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤抗酸化剤着色剤甘味剤吸着剤湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

0131

また、本発明化合物を軟膏剤として用いる場合、本発明化合物を通常の軟膏基剤と濃度約0.001〜3%(W/W)、好ましくは約0.01〜1%(W/W)になるように混合して製造する。軟膏の製造においては、本発明化合物の粉末化工程や製剤の滅菌工程を含むことが好ましい。軟膏は、患者の状態に応じて1日1〜4回投与し得る。

0132

軟膏基剤としては、精製ラノリン白色ワセリンマクロゴールプラスチベース流動パラフィンなどが適宜に用いられる。

0133

賦形剤としては、例えば、乳糖白糖、D−マンニトールデンプンコーンスターチ結晶セルロース軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルクコロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリンヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖ゼラチンメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウムカルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油トウモロコシ油オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタンコレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウムラウリルアミノプロピオン酸レシチン塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

0134

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖D−ソルビトール塩化ナトリウムグリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩酢酸塩炭酸塩クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールデヒドロ酢酸ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素等)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等)、天然色素(例、β−カロチンクロロフィルベンガラ等)等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウムグリチルリチン酸二カリウムアスパルテームステビア等が挙げられる。
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム商品名:フローライトRE)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(商品名:ノイシリン)、軽質無水ケイ酸(商品名:サイリシア)等が挙げられる。
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレートソルビタンモノオレエートジエチレングリコールモノラウレートポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられる。

0135

各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がIRAK−4阻害剤、TLR3を除くTLR1−9阻害剤、IL−1R阻害剤、IL−18R阻害剤、IL−33R阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用し得る。

0136

(1)非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
(i)Classical NSAIDs
アルコフェナク、アセクロフェナクスリンダクトルメチンエトドラクフェノプロフェンチアプロフェン酸メクロフェナム酸メロキシカム、テオキシカムロルノキシカムナブメトンアセトアミノフェンフェナセチンエテンザミドスルピリンアンチピリンミグレニンアスピリンメフェナム酸フルフェナム酸ジクロフェナックナトリウムロキソプロフェンナトリウムフェニルブタゾンインドメタシンイブプロフェンケトプロフェンナプロキセンオキサプロジンフルルビプロフェンフェンブフェンプラノプロフェンフロクタフェニンピロキシカムエピリゾール塩酸チアラミドザルトプロフェンメシル酸ガベキサートメシル酸カモスタットウリナスタチンコルヒチンプロベネシドスルフィンピラゾンベンズブロマロンアロプリノール金チオリンゴ酸ナトリウムヒアルロン酸ナトリウムサリチル酸ナトリウム塩酸モルヒネサリチル酸アトロピンスコポラミンモルヒネペチジンレボルファノールオキシモルフォンまたはその塩等。
(ii)シクロオキシゲナーゼ抑制薬(COX−1選択的阻害薬、COX−2選択的阻害薬等)
サリチル酸誘導体(例、セレコキシブ、アスピリン)、エトリコキシブバルデコキシブジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
(iii)Nitric oxide遊離型NSAIDs
(iv)JAK阻害薬
ファシチニブ(Tofacitinib)、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)等。

0137

(2)疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)
(i)金製剤
Auranofin等。
(ii)ペニシラミン
D−ペニシラミン等。
(iii)アミノサルチル酸製剤
スルファサラジンメサラジンオルサラジンバルサラジド等。
(iv)抗マラリア薬
クロロキン等。
(v)ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
(vi)プログラフ

0138

(3)抗サイトカイン
(I)タンパク質製剤
(i)TNF阻害薬
エタナーセプトインフリキシマブアダリムマブセルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF−α、可溶性TNF−α受容体、TNF−α結合蛋白、抗TNF−α抗体等。
(ii)インターロイキン−1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン−1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン−1受容体等。
(iii)インターロイキン−6阻害薬
トシリズマブ(抗インターロイキン−6受容体抗体)、抗インターロイキン−6抗体等。
(iv)インターロイキン−10薬
インターロイキン-10等。
(v)インターロイキン−12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ(抗インターロイキン−12/23抗体)等。
(II)非タンパク質製剤
(i)MAPK阻害薬
BMS−582949等。
(ii)遺伝子調節
NF−κ、 NF−κB、 IKK−1、 IKK−2、AP−1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
(iii)サイトカイン産生抑制薬
イグラチモドテトミラスト等。
(iv)TNF−α変換酵素阻害薬
(v)インターロイキン−1β変換酵素阻害薬
VX−765等。
(vi)インターロイキン−6拮抗薬
HMPL−004等。
(vii)インターロイキン−8阻害薬
IL−8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
(viii)ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬(CCX−282, CCX−025)、MCP−1拮抗薬等。
(ix)インターロイキン−2受容体拮抗薬
デニロイキンディフチトックス等。
(x)Therapeutic vaccines
TNF−αワクチン等。
(xi)遺伝子治療薬
インターロイキン−4、インターロイキン−10、可溶性インターロイキン−1受容体、可溶性TNF−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii)アンチセンス化合物
ISIS−104838等。

0141

(16)避妊薬
(i)性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体(プロゲステロン、17α−ヒドロキシプロゲステロンメドロキシプロゲステロン酢酸メドロキシプロゲステロンノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタートノルエチンドロン酢酸ノルエチンドロンノルエチノドレルレボノルゲストレルノルゲストレル二酢酸エチノジオールデソゲストレルノルゲスチメートゲストデンプロゲスチンエトノゲストレルドロスピレノンジエノゲストトリメゲストンネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org−30659、TX−525、EMM−310525)あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体(エストラジオール安息香酸エストラジオールエストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオールエストロンエチニルエストラジオールメストラノール)との合剤等。
(ii)抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org−33628等。
(iii)殺精子薬
ウシェルセル等。

0142

(17)その他
(i)T細胞阻害薬
(ii)イノシン一リン酸脱水素酵素IMPDH)阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
(iii)接着分子阻害薬
ISIS−2302、セレクチン阻害薬、ELAM−1、VCAM−1、ICAM−1等。
(iv)サリドマイド
(v)カテプシン阻害薬
(vi)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害薬
V−85546等。
(vii)グルコース−6−リン酸脱水素酵素阻害薬
(viii)Dihydroorotate脱水素酵素(DHODH)阻害薬
(ix)ホスホジエステラーゼIV(PDEIV)阻害薬
ロフルミラストCG−1088等。
(x)ホスホリパーゼA2阻害薬
(xi)iNOS阻害薬
VAS−203等。
(xii)Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
(xiii)Microtuble阻害薬
リューマコン等。
(xiv)MHCクラスII拮抗薬
(xv)Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
(xvi)CD4拮抗薬
ザノリムマブ等。
(xvii)CD23拮抗薬
(xviii)LTB4受容体拮抗薬
DW−1305等。
(xix)5−リポキシゲナーゼ阻害薬
リュートン等。
(xx)コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
(xxi)チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬(WO2010142752)等。
(xxii)カテプシンB阻害薬
(xxiii)Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
(xxiv)骨形成刺激薬
(xxv)ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
(xxvi)コラーゲン作働薬
(xxvii)Capsaicinクリーム
(xxviii)ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G−F 20)、オルソビスク等。
(xxix)硫酸グルコサミン
(xxx)アミプリローゼ
(xxxi)CD−20阻害薬
リツキシマブイブツモマブ、トシツモマブ、オフツマブ等。
(xxxii)BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A−623等。
(xxxiii)CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
(xxxiv)IL−17阻害薬
セクキヌマブ(AIN−457)、LY−2439821、AMG827等。

0143

上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬抗真菌薬抗原虫薬抗生物質鎮咳・去たん薬、鎮静薬麻酔薬抗潰瘍薬不整脈治療薬降圧利尿薬、抗凝血薬精神安定薬抗精神病薬抗腫瘍薬抗高脂血症薬筋弛緩薬抗てんかん薬抗うつ薬抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬麻薬拮抗薬ビタミン薬、ビタミン誘導体抗喘息薬頻尿尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬昇圧薬エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。

0145

(vi)抗HIV薬
ジドブジンジダノシンザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリンアンピシリンピペラシリンゲンタマイシンジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシンアミカシンフラジオマイシンシソマイシンテトラサイクリンオキシテトラサイクリンロリテトラサイクリンドキシサイクリンチカルシリンセファロチンセファピリンセファロリジンセファクロルセファレキシンセフロキサジンセファドロキシルセファマンドール、セフォトアム、セフロキシムセフォチアム、セフォチアムヘキセチルセフロキシムアキセチルセフジニルセフジトレンピボキシルセフタジジムセフピラミドセフスロジンセフメノキシムセフポドキシムプロキセチルセフピロム、セファゾプランセフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾールセフミノクスセフォキシチンセフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフセファゾリンセフォタキシムセフォペラゾンセフチゾキシムモキサラクタムチエナマイシンスルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビンランカシジン類〔ジャーナルオブアンチバイオティックス(J.Antibiotics),38,877−885(1985)〕、アゾール系化合物〔2−〔(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル〕−4−〔4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕−3−(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン、フルコナゾールイトラコナゾール等〕等。

0148

(6)麻酔薬
(6−1)局所麻酔薬
塩酸コカイン塩酸プロカインリドカイン塩酸ジブカイン塩酸テトラカイン塩酸メピバカイン塩酸ブピバカイン塩酸オキシブプロカインアミノ安息香酸エチルオキセサゼイン等。
(6−2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン亜酸化窒素インフルランエンフルラン)、
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミンドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(7)抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジンランソプラゾールメトクロプラミドピレンゼピンシメチジンラニチジンファモチジンウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミドオメプラゾールスクラルファートスルピリドセトラキサートゲファルナートアルジオキサテプレノンプロスタグランジン等。
(8)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジンプロカインアミドジソピラミドアジマリン、リドカイン、メキシレチンフェニトイン)、
(ii)β遮断薬(例、プロプラノロールアルプレノロール塩酸ブフェトロールオクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロールピンドロールカルテオロール、塩酸アロチノロール)、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬(例、アミオダロン)、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬(例、ベラパミル、ジルチアゼム)等。

0149

(9)降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸ブメタニドメフルシドアゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムトリアムテレンアミロリドアセタゾラミド、D−マンニトール、イソソルビドアミノフィリン等。
(10)抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIIIダルテパリンナトリウムワルファリンカリウムアルガトロバンガベキサートオザグレルナトリウムイコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウムアルプロスタジル塩酸チクロピジンペントキシフィリンジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼストレプトキナーゼ等。
(11)精神安定薬
ジアゼパムロラゼパムオキサゼパムクロルジアゼポキシドメダゼパムオキサゾラムクロキサゾラムクロチアゼパムブロマゼパムエチゾラムフルジアゼパムヒドロキシジン等。
(12)抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジントリフロペラジン塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジンエナント酸フルフェナジンマレイン酸プロクロルペラジンマレイン酸レボメプロマジン塩酸プロメタジンハロペリドールブロムペリドールスピペロンレセルピン塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。

0150

(13)抗腫瘍薬
6−O−(N−クロロアセチルカルバモイル)フマギロールブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンDマイトマイシンCダウノルビシンアドリアマイシンネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシドフルオロウラシルテトラヒドロフリル5−フルオロウラシルピシバニールレンチナンレバミゾールベスタチン、アジメキソングリチルリチン塩酸ドキソルビシン塩酸アクラルビシン塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン硫酸ビンクリスチン硫酸ビンブラスチン塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファランブスルファンチオテパ塩酸プロカルバジンシスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリンテガフールカルモフールシタラビンメチルテストステロンプロピオン酸テストステロンエナント酸テストステロンメピチオスタンホスフェストロール酢酸クロルマジノン酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
(14)抗高脂血症薬
クロフィブラート、2−クロロ−3−〔4−(2−メチル−2−フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル(Chemical and Pharmaceutical Bulletin、1990、38、2792−2796)、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールベザフィブラートクリノフィブラートニコモールコレスチラミンデキストラン硫酸ナトリウム等。
(15)筋弛緩薬
プリジノールツボクラリンパンクロニウム塩酸トルペリゾンカルバミン酸クロルフェネシンバクロフェンクロルメザノンメフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾンチザニジン等。
(16)抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオンカルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドンスルチアムバルプロ酸ナトリウムクロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。

0151

(17)抗うつ薬
イミプラミンクロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン塩酸アミトリプチリン塩酸ノルトリプチリンアモキサピン塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン塩酸トラゾドン等。
(18)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミンクロルフェニラミン、トリペレナミン、メトラミンクレミゾールジフェニルピラリンメトキシフェナミンクロモグリク酸ナトリウムトラニラストレピリナストアンレキサノクスイブジラストケトチフェンテルフェナジンメキタジン塩酸アゼラスチンエピナスチン、塩酸オザグレルプランルカスト水和物セラトロダスト等。
(19)強心薬
トランスバイオキソカンファーテレフィロール、アミノフィリン、エチレフリンドパミン、ドブタミン、デノパミンベスナリノンアムリノンピモベンダンユビデカレノンジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシンラナトシドCG−ストロファンチン等。
(20)血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリンヘキソベンジンバメタンクロニジンメチルドパグアナベンズ等。
(21)血管収縮薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン等。
(22)降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミンエカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
(23)糖尿病治療薬
トルブタミドクロルプロパミドアセトヘキサミドグリベンクラミドトラザミドアカルボースエパルレスタットトログリタゾングルカゴングリミジングリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。

0152

(24)麻薬拮抗薬
レバロルファンナロルフィンナロキソンまたはその塩等。
(25)脂溶性ビタミン
(i)ビタミンA類ビタミンA1ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5、
(iii)ビタミンE類:α−トコフェロール、β−トコフェロールγ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸Dl−α−トコフェロール、
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4、
(v)葉酸(ビタミンM)等。
(26)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、5,6−トランス−コレカルシフェロール、2,5−ヒドロキシコレカルシフェロール、1−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンD3誘導体、5,6−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体等。
(27)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン硫酸サルブタモール塩酸プロカテロール硫酸テルブタリン塩酸トリメトキノール塩酸ツロブテロール硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウムテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
(28)頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
(29)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。

0153

(30)アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジンフマル酸クレマスチン塩酸ホモクロルシクリジンフェキソフェナジン、メキタジン等。
(31)昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G−ストロファンチン等。
(32)その他
ヒドロキシカムダイアセリン酢酸メゲストロールニセロゴリンプロスタグランジン類等。

0154

併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜約100重量%、好ましくは約0.1〜約50重量%、さらに好ましくは約0.5〜約20重量%程度である。

0155

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜約100重量%、好ましくは約0.1〜約50重量%、さらに好ましくは約0.5〜約20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜約99.99重量%、好ましくは約10〜約90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年齢等によっても異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者(体重約60kg)に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)として約0.1mg/kg体重〜約50mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重〜約30mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与し得る。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)の種類と含量、剤形薬物放出持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの化合物(I)が投与製剤から放出されるようにすればよい。

0156

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての1日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜約2000mg、好ましくは約0.01〜約500mg、さらに好ましくは、約0.1〜約100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与し得る。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分〜1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

0157

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。

0158

以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:エレクトロスプレーイオン化
APCI:大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
THF:テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
LHMDS:ヘキサメチルジシラザンリチウム
n-:ノルマル
tert-: ターシャリー

0159

1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピーク([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D) における試料濃度(c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。

0160

実施例1
N-(1-メチル-3-(2-オキソアゼチジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド

0161

A) tert-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)カルバマート
4-ブロモピリジン-2-アミン(45 g) のtert-ブタノール(336 mL) 懸濁液に二炭酸ジ-tert-ブチル (84 mL) を室温下にて加え、50 ℃で3時間撹拌し、沈殿物をろ取した。母液減圧下濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁し、ろ取した。ろ取した固体を合わせ、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、減圧下にて乾燥して標題化合物(56 g) を得た。ろ液を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.4 g) を得た。
MS (ESI+), found: 217.0.

0162

B) tert-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)カルバマート (1.5 g) 、炭酸セシウム(2.7 g) およびDMF(15 mL) の混合液トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (1.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌後、飽和塩アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(2.0 g) を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 4.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.4, 1.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.4 Hz).

0163

C) tert-ブチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (2.0 g) 、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.2 g) および酢酸カリウム(1.1 g) のDMF(30 mL)溶液にジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (394 mg) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で2時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(2.0 g) を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.35 (12H, s), 1.52 (9H, s), 4.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76-4.80 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 0.9 Hz), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J = 4.6, 1.0 Hz).

0164

D)エチル2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
tert-ブチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート(15 g) 、エチル 2-ブロモ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (9.0 g)、炭酸セシウム(23 g)、水 (20 mL) およびDME (80 mL) の混合物にジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (1.3 g) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で16時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(13 g) を得た。
MS (ESI+), found: 359.9.

0165

E) 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
エチル2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート(13 g) のエタノール(100 mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(30 mL) を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌後、水で希釈し、1M塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(10 g) を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.56 (9H, s), 4.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz).

0166

F) 2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(3.1 g) のTHF (160 mL)溶液に無水フタル酸(4.7 g) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を無水酢酸に溶解し、80 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却後、発煙硝酸(2.6 mL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、8M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。沈殿物をろ取し、標題化合物(7.1 g) を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 7.84 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 8.28 (1H, s).

0167

G) tert-ブチル(4-(4-((3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(3.3 g)、パラジウム-炭素(1.3 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル (4.3 mL) およびメタノール(61 mL) の混合物を、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製してtert-ブチル (3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (3.7 g) を得た。
得られたtert-ブチル (3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (3.7 g)、4N塩酸/酢酸エチル (50 mL) およびメタノール (36 mL) の混合液を室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(4.1 g)、HATU (4.9 g) およびDMF(53 mL) の混合液にトリエチルアミン(7.4 mL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を減圧下乾燥して標題化合物(5.6 g) を得た。
MS (ESI+), found: 612.1.

0168

H) N-(3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル(4-(4-((3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート(5.6 g) のメタノール(60 mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.67 mL) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、沈殿物をろ取し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で洗浄後、減圧下乾燥してtert-ブチル (4-(4-((3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (4.1 g) を得た。
得られたtert-ブチル (4-(4-((3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (197.6 mg)、水 (1.17 mL) および硫酸(0.44 mL) の混合物に、亜硝酸ナトリウム(0.46 g)水溶液(12 mL) を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で30分間撹拌後、ヨウ化カリウム(136 mg) 水溶液 (5.3 mL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水(30 mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(83 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 493.0.

0169

I) N-(1-メチル-3-(2-オキソアゼチジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド (40 mg) 、アゼチジン-2-オン(6.9 mg) 、ヨウ化銅(I) (7.8 mg) 、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(8.7 μL) 、リン酸三カリウム(35 mg) およびシクロペンチルメチルエーテル(820 μL) の混合物を、アルゴン雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(2.3 mg) を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 3.17 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.23 (2H, qd, J = 9.7, 6.4 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 5.3, 0.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.97 (1H, s).

0170

実施例2
6-((4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド

0171

A) 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-2-オン
3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール (2.0 g)、アゼチジン-2-オン (0.82 g)、ヨウ化銅(I) (549 mg)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.62 mL)、リン酸三カリウム(4.1 g) のシクロペンチルメチルエーテル(40 mL)溶液を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(0.71 g) を得た。
MS (ESI+), found: 152.2.

0172

B) 3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-2-オン
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-2-オン (710 mg) およびヨードメタン(0.88 mL) のTHF (14 mL)溶液に1.3MLHMDSのTHF溶液(9.0 mL) を氷冷下で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、氷冷下で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチル、n-ブタノールで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(340 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 180.1.

0173

C) 3,3-ジメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-2-オン
3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-2-オン (340 mg) および無水酢酸(6.0 mL) の混合物に発煙硝酸(0.16 mL) を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で2時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1:2)混合溶液で洗浄して標題化合物(361 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 225.1.

0174

D) 6-ブロモ-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
3,3-ジメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-2-オン(160 mg)、10%パラジウム−炭素(27 mg)、THF (3.0 mL) およびメタノール(3.0 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣、6-ブロモピコリン酸(216 mg)、HATU (326 mg)のDMF(3.0 mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.37 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出した固形物をろ取した。固形物を水で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物(245 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 377.9.

0175

E) 1-ベンジル5-メチル(5S)-2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシラート
(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(2.0 g) のTHF (10 mL) およびメタノール(10 mL) の溶液に2Mトリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル溶液 (7.6 mL) を氷冷下加え、室温で15分撹拌した。反応混合物に酢酸(1.0 mL) を室温で加え、室温で10分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(1.6 g) を得た。
MS (ESI+), found: 278.9.

0176

F)メチル(4S)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシラート
1-ベンジル5-メチル (5S)-2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシラート(2.7 g)、10%パラジウム−炭素(270 mg)、THF (50 mL) およびメタノール(50 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(1.5 g) を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.68-3.76 (1H, m), 3.76-3.86 (4H, m), 4.33 (1H, dd, J = 9.4, 4.5 Hz), 4.52 (1H, brs), 4.89 (1H, brs).

0177

G)メチル(4S)-1-(6-((3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシラート
6-ブロモ-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(198 mg)、メチル (4S)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシラート (113 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(96 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(100 mg)、炭酸カリウム(152 mg) のDME(8.0 mL)溶液を窒素雰囲気下、70℃で18時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) および シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(78 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 442.1.

0178

H) N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-((4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
メチル (4S)-1-(6-((3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシラート(38 mg) のTHF (6.0 mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(11 mg) のメタノール(2.0 mL) 溶液を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(36 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 414.2.

0179

I) 6-((4S)-4-(アジドメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-((4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (36 mg)、トリエチルアミン(0.097 mL) のTHF (5.0 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.034 mL) を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアジ化ナトリウム(28 mg) のDMF(3.0 mL) 溶液に15-クラウン5-エーテル(0.026 mL) を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物(26 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 439.1.

0180

J) 6-((4R)-4-(アミノメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
6-((4S)-4-(アジドメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (44 mg)、10%パラジウム−炭素(11 mg)、THF (3.0 mL) およびメタノール(3.0 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をメタノール/ジエチルエーテル(1:1) の混合溶媒で洗浄することで標題化合物(20 mg) を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.29-1.40 (6H, m), 1.51-1.82 (2H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 3.50-3.59 (2H, m), 3.67 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.11-4.21 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 7.3, 0.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 8.32-8.43 (2H, m), 11.14 (1H, s).

0181

実施例3
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド

0182

A) tert-ブチル(4-(4-((3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
3,3-ジメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-2-オン(65 mg) 、パラジウム-炭素(31 mg) およびメタノール(1.5 mL) の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ取した後、ろ液にDMF(1.5 mL) を加え、減圧下メタノールを除去した。得られたDMF溶液に、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(110 mg) 、HATU (110 mg) およびトリエチルアミン(0.041 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 (110 mg) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、水を加え、生じた沈殿物をろ取した。固体を水で洗浄し、標題化合物(130 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 564.2.

0183

B) N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル(4-(4-((3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート(126 mg) およびTFA(1.1 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化して、標題化合物(45 mg) を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.37 (6H, s), 3.53 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.16-4.33 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.63 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.17-8.33 (2H, m), 8.91 (1H, s), 10.91 (1H, s).

0184

実施例4
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナ-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド

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