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課題

PRS阻害作用を有し得、癌を含むPRS関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環アミ化合物を提供すること。

解決手段

下式(I):〔式中、各記号は、明細書に記載の通りである。〕で表される化合物またはその塩。

概要

背景

概要

PRS阻害作用を有し得、癌を含むPRS関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環アミ化合物を提供すること。下式(I):〔式中、各記号は、明細書に記載の通りである。〕で表される化合物またはその塩。なし

目的

本発明の目的は、PRS阻害作用を有し得、癌を含むPRS関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される新規複素環アミド化合物、及びそれを含有する医薬を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

下式(I):[式中、で表される基は、置換されていてもよい芳香環基を示し;R1は、水素原子ハロゲン原子シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し;X1は、CR2または窒素原子を示し;X2は、CR3または窒素原子を示し;R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいアルキル基を示し;X3はCR4R5またはNR6を、X4はCR7R8を、X5はCR9R10または酸素原子をそれぞれ示し;R4は、水素原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;R5は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;R4およびR5はまた、隣接する炭素原子とともに結合してさらに置換されていてもよい環を形成してもよく;R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩。

請求項2

請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬

請求項3

PRS阻害薬である、請求項2記載の医薬。

請求項4

癌の予防または治療剤である、請求項2記載の医薬。

技術分野

0001

本発明は、プロリルtRNA合成酵素(prolyl-tRNAsynthetase(PRS))阻害作用を有し得、癌を含むPRS関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環アミ化合物に関する。

0002

(発明の背景
PRS阻害活性を有する化合物としては、ハロフジノンに代表されるフェブリフジン誘導体がある。これらは古くは抗マラリア薬として知られ、また近年においては、癌、線維症および炎症性疾患等への適用が期待されている(非特許文献1、2)。ハロフジノンに関しては、例えば骨肉腫大腸癌に対する抗がん作用報告されている(非特許文献3、4)。PRSはアミノアシルtRNA合成酵素のひとつで、タンパク質の合成に関与しており、癌との関わりが示唆されている(非特許文献5)。

先行技術

0003

Jain V et al., Structure 23, 819-829, May 5, 2015
KellerTLet al., Nat Chem Biol. 2012 Feb 12;8(3):311-7
Lamora A et al., Oncotarget. 2015 Jun 10;6(16):14413-27
Chen GQ et al., Oncotarget. 2015 Sep 15;6(27):24148-62
Kim S et al., Nat Rev Cancer. 2011 Sep 23;11(10):708-18

発明が解決しようとする課題

0004

本発明の目的は、PRS阻害作用を有し得、癌を含むPRS関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される新規複素環アミド化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。

課題を解決するための手段

0005

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式(I)で示される化合物が、優れたPRS阻害作用を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]下式(I):

0006

0007

[式中、

0008

0009

で表される基は、置換されていてもよい芳香環基を示し;
R1は、水素原子ハロゲン原子シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し;
X1は、CR2または窒素原子を示し;
X2は、CR3または窒素原子を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいアルキル基を示し;
X3はCR4R5またはNR6を、X4はCR7R8を、X5はCR9R10または酸素原子をそれぞれ示し;
R4は、水素原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;
R5は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;
R4およびR5はまた、隣接する炭素原子とともに結合してさらに置換されていてもよい環を形成してもよく;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2][1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[3]PRS阻害薬である、[2]記載の医薬。
[4]癌の予防または治療剤である、[2]記載の医薬。

発明の効果

0010

本発明によって、PRS阻害作用を有し得、癌を含むPRS関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環アミド化合物、及びそれを含有する医薬が提供される。

0011

(発明の詳細な説明)
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素塩素臭素ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「C1−12アルキル基」としては、例えば、上記の「C1−6アルキル基」に加え、ヘプチルオクチル、ノニルデシルウンデシルドデシルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチルジフルオロメチルトリクロロメチルトリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチルテトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2—ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジルフェネチルナフチルメチルフェニルプロピルが挙げられる。

0012

本明細書中、「C1−6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチルプロパノイルブタノイル、2−メチルプロパノイルペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイルヘキサノイルヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチルトリフルオロアセチルトリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチルフェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイルイソニコチノイルテノイルフロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

0013

本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイルジメチルカルバモイルジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニルエチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。

0014

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。

0015

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシプロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基
(23)ホルミル基
(24)カルボキシ基
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノプロパノイルアミノブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノトルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。

0016

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。

0017

本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリルピロリル、イミダゾリルピラゾリルチアゾリルイソチアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニルピリミジニルピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニルチエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニルインドリル、イソインドリル、1H−インダゾリルプリニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。

0018

本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニルテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニルオキサゾリジニルピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピリジニルジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。

0019

本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0020

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルシクロヘキサンカルボニルシクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。

0021

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノシクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。

0022

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。

0023

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。

0024

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。

0025

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシプロピオニルオキシブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。

0026

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。

0027

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基およびC7−16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert−ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。

0028

本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、C6−14芳香族炭化水素環、C3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼンナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペンシクロブテンシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンシクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。

0029

本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェンフランピロールイミダゾールピラゾールチアゾールイソチアゾールオキサゾールイソオキサゾールピリジンピラジンピリミジンピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、トリアゾールテトラゾールトリアジンなどの5ないし6員単環式芳香族複素環;
ベンゾチオフェンベンゾフランベンゾイミダゾールベンゾオキサゾールベンゾイソオキサゾールベンゾチアゾールベンゾイソチアゾールベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾールプリンイソキノリンキノリンフタラジンナフチリジンキノキサリンキナゾリンシンノリンカルバゾール、β−カルボリンフェナントリジンアクリジンフェナジンフェノチアジンフェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。

0030

本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジンオキシランチイランアゼチジンオキセタンチエタンテトラヒドロチオフェンテトラヒドロフランピロリンピロリジンイミダゾリンイミダゾリジンオキサゾリンオキサゾリジンピラゾリンピラゾリジンチアゾリンチアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジンピペラジンテトラヒドロピリジンジヒドロピリジン、ジヒドロチオピランテトラヒドロピリミジンテトラヒドロピリダジン、ジヒドロピランテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリンチオモルホリンアゼパンジアゼパンアゼピン、アゾカンジアゾカン、オキセパンなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環;
ジヒドロベンゾフランジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリンテトラヒドロキノリン、4H−キノリジンインドリンイソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリンテトラヒドロシンノリンテトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

0031

本明細書中、「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、上記「C6−14アリール基」および「芳香族複素環基」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。

0032

本明細書中、「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。

0033

以下に、式(I)中の各記号の定義について詳述する。

0034

0035

で表される基(以下、簡略化のために、「環A基」と称する場合がある。)は、置換されていてもよい芳香環基を示す。
環A基で示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」は、好ましくは、
C6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)または
芳香族複素環基(チエニル、ベンゾチエニル)
であり、より好ましくは、
C6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル)または
8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチエニル)
であり、さらに好ましくは、
フェニル
である。

0036

環A基で示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」は、置換可能な位置において、−NH−CO−CH2−基以外の1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子塩素原子臭素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(5)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または(6)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル)であり、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、(4)C6−14アリール基(例、フェニル)、(5)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または(6)(i)シアノ基、(ii)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(iii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)シアノ基、(c)ヒドロキシ基、(d)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(f)C6−14アリール基(例、フェニル)、(g)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、(h)カルバモイル基、(i)C1−6アルキル−スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(j)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル)および(k)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル)から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ドデシル)、(iv)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、(v)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、(vi)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)および(vii)オキソ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル)であり、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)または(2)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル)である。

0037

環A基は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(5)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および(6)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)または芳香族複素環基(チエニル、ベンゾチエニル)であり、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、(4)C6−14アリール基(例、フェニル)、(5)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および(6)(i)シアノ基、(ii)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(iii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)シアノ基、(c)ヒドロキシ基、(d)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(f)C6−14アリール基(例、フェニル)、(g)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、(h)カルバモイル基、(i)C1−6アルキル−スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(j)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル)および(k)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル)から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ドデシル)、(iv)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、(v)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、(vi)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)および(vii)オキソ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル)または8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチエニル)であり、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)および(2)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)の置換基で置換されていてもよいフェニルである。

0038

R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
R1は、好ましくは、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(3)置換されていてもよいアルキル基(例、メチル、エチル)、(4)置換されていてもよいアルキニル基(例、1−プロピニル)、または(5)置換されていてもよいヒドロキシ基であり、より好ましくは、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアルキル基(例、メチル、エチル)、(4)ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキニル基(例、1−プロピニル)、または(5)C1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり、さらに好ましくは、アルキル基(例、メチル)である。

0039

X1は、CR2または窒素原子を示し、X2は、CR3または窒素原子を示し、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいアルキル基を示す。
X1は、好ましくは、CR2a(R2aは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)または窒素原子であり、より好ましくは、CHである。
X2は、好ましくは、CR3a(R3aは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)または窒素原子であり、より好ましくは、CHである。

0040

X3はCR4R5またはNR6を、X4はCR7R8を、X5はCR9R10または酸素原子をそれぞれ示し、R4は、水素原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、R5は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、R4およびR5はまた、隣接する炭素原子とともに結合してさらに置換されていてもよい環を形成してもよく、R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。

0041

R4またはR5で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)、C2−6アルケニル基(例、2−プロペニル)またはC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)である。
X3は、好ましくは、CR4aR5a(R4aおよびR5aは、それぞれ独立して、
シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、2−プロペニル)または置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)である。)であり、より好ましくは、CR4bR5b(R4bおよびR5bは、それぞれ独立して、シアノ基、C1−6アルキル基(例、メチル)、C2−6アルケニル基(例、2−プロペニル)またはC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)である。)であり、さらに好ましくは、CR4cR5c(R4cおよびR5cは、それぞれ独立して、シアノ基またはC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。)である。

0042

本発明の1つの実施態様において、X3がCR4R5であり、R4およびR5の少なくとも一方がシアノ基である化合物が好ましい。

0043

R7またはR8で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)であり、その置換基は、好ましくは、シアノ基、ヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)である。
X4は、好ましくは、CR7aR8a(R7aおよびR8aは、それぞれ独立して、
水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり、より好ましくは、CR7bR8b(R7bおよびR8bは、それぞれ独立して、(1)水素原子または(2)シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり、さらに好ましくは、CH2である。

0044

R9またはR10で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)である。
X5は、好ましくは、CR9aR10a(R9aおよびR10aは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり、より好ましくは、CR9bR10b(R9bおよびR10bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり、さらに好ましくは、CH2である。

0045

化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物A]
環A基が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(5)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および(6)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)または芳香族複素環基(チエニル、ベンゾチエニル)であり;
R1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(3)置換されていてもよいアルキル基(例、メチル、エチル)、(4)置換されていてもよいアルキニル基(例、1−プロピニル)、または(5)置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
X1が、CR2a(R2aは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)または窒素原子であり;
X2が、CR3a(R3aは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)または窒素原子であり;
X3が、CR4aR5a(R4aおよびR5aは、それぞれ独立して、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、2−プロペニル)または置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)である。)であり;
X4が、CR7aR8a(R7aおよびR8aは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
X5が、CR9aR10a(R9aおよびR10aは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)である;
化合物(I)。

0046

[化合物B]
環A基が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、(4)C6−14アリール基(例、フェニル)、(5)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および(6)(i)シアノ基、(ii)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(iii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)シアノ基、(c)ヒドロキシ基、(d)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(f)C6−14アリール基(例、フェニル)、(g)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、(h)カルバモイル基、(i)C1−6アルキル−スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(j)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル)および(k)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル)から選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ドデシル)、(iv)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、(v)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、(vi)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)および(vii)オキソ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル)または8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチエニル)であり;
R1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアルキル基(例、メチル、エチル)、(4)ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキニル基(例、1−プロピニル)、または(5)C1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
X1が、CR2a(R2aは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)または窒素原子であり;
X2が、CR3a(R3aは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)または窒素原子であり;
X3が、CR4bR5b(R4bおよびR5bは、それぞれ独立して、シアノ基、C1−6アルキル基(例、メチル)、C2−6アルケニル基(例、2−プロペニル)またはC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)である。)であり;
X4が、CR7bR8b(R7bおよびR8bは、それぞれ独立して、(1)水素原子または(2)シアノ基、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
X5が、CR9bR10b(R9bおよびR10bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)である;
化合物(I)。

0047

[化合物C]
環A基が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)および(2)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R1が、アルキル基(例、メチル)であり;
X1が、CHであり;
X2が、CHであり;
X3が、CR4cR5c(R4cおよびR5cは、それぞれ独立して、シアノ基またはC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。)であり;
X4が、CH2であり;
X5が、CH2である;
化合物(I)。

0048

化合物(I)の具体例としては、例えば、後述の実施例1〜132の化合物が挙げられる。
なかでも、
N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アセトアミドまたはその塩、または、
N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミドまたはその塩が好ましい例として挙げられる。

0049

式(I)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

0052

無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素臭化水素硝酸硫酸リン酸との塩が挙げられる。

0054

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニンリジンオルニチンとの塩が挙げられる。

0055

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸グルタミン酸との塩が挙げられる。

0056

本発明化合物の製造法について以下に説明する。

0057

以下の製造方法における各工程で用いられた原料試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。

0058

各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

0059

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮晶出再結晶蒸留溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。

0060

各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

0061

各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは10分〜8時間である。

0062

各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−78℃〜300℃、好ましくは−78℃〜150℃である。

0063

各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常1気圧〜20気圧、好ましくは1気圧〜3気圧である。

0064

各工程の反応において、例えば、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜300℃、好ましくは50℃〜250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは1分〜8時間である。

0065

各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して0.5当量〜20当量、好ましくは0.8当量〜5当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して0.001当量〜1当量、好ましくは0.01当量〜0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。

0066

各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類メタノールエタノール、tert−ブチルアルコール2−メトキシエタノールなど;
エーテル類ジエチルエーテルジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類クロロベンゼントルエンキシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン四塩化炭素など;
ニトリル類アセトニトリルなど;
スルホキシド類ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類塩酸、硫酸など;
エステル類酢酸エチルなど;
ケトン類アセトンメチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

0067

各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類炭酸ナトリウム炭酸カルシウム炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類ナトリウムエトキシドカリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミドリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。

0068

各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体ヨウ化亜鉛無水塩化アルミニウム無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

0069

各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻〜19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻〜15巻(日本化学会編);精密有機化学改訂第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、江堂);改訂有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANICSYNHESESCollective Volume I〜VII(John Wiley & Sons Inc.);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1〜Vol.14(エルゼビアジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニックトランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

0070

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基フェノール性水酸基保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテルベンジルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネートチオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光ヒドラジンフェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムテトラブチルアンモニウムフルオリド酢酸パラジウムトリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。

0071

各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム水素トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類;ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類ラネーニッケルラネーコバルト;水素;ギ酸;トリエチルシランなどが挙げられる。炭素炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウムカーボンやLindlar触媒などの触媒を用いる方法がある。

0072

各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m−クロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素t−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N−ブロモスクシンイミドNBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体四酸化オスミウム二酸化セレン;2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンDDQ)などが挙げられる。

0073

各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリルAIBN)などのアゾ化合物;4−4’−アゾビス−4−シアノペンタン酸(ACPA)などの水溶性ラジカル開始剤;空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素;過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、1,1,2,2−テトラフェニルジシランジフェニルシランヨウ化サマリウムなどが挙げられる。

0074

各工程において、Wittig反応を行う場合、使用されるWittig試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩強塩基を反応させることで調製することができる。

0075

各工程において、Horner−Emmons反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類;アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。

0076

各工程において、Friedel−Crafts反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤(例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など)の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。

0077

各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、塩基性塩類、有機塩基類など)が用いられる。

0078

各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4−付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0079

各工程において、Grignard反応を行う場合、Grignard試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類;メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Grignard試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。

0080

各工程において、Knoevenagel縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物(例、マロン酸マロン酸ジエチルマロノニトリルなど)および塩基(例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類)が用いられる。

0081

各工程において、Vilsmeier−Haack反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルアミド誘導体(例、N,N−ジメチルホルムアミドなど)が用いられる。

0082

各工程において、アルコール類、アルキルハライド類スルホン酸エステル類アジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジドDPPA)、トリメチルシリルアジドアジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。

0083

各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの1級アミン;ジメチルアミンなどの2級アミンなどが挙げられる。

0084

各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類(例、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)など)およびトリフェニルホスフィンが用いられる。

0085

各工程において、エステル化反応アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸活性化剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクライド−n−ハイドレートDMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(T3P);あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

0086

各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物コバルト化合物酸化銅ヨウ化銅(I)などの銅化合物白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。

0087

各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)などの1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。

0088

各工程において、Wohl−Ziegler反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−クロロコハク酸イミドNCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

0089

各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、48%臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような2段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。

0090

各工程において、Arbuzov反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類;トリエチルホスファイトやトリ(イソプロピル)ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。

0091

各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。

0092

各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、t−ブチルエステル酸加水分解反応を行う場合、副生するt−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。

0093

各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドアルミナポリリン酸などが挙げられる。

0094

各工程において、アルコール類またはアミン類または環内にNH基を有する芳香族複素環(例:イミダゾール、ピラゾール)等のアルキル化反応を行う場合、アルキル化剤としては、置換されていてもよいハロゲン化アルキル(例:ヨードメタン)または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基を脱離基として有する置換されていてもよいアルキルまたは、C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基を有する置換されていてもよいアルキル、またはナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロアセタート、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸等が挙げられる。また、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0095

各工程において、フッ素化反応を行う場合、使用されるフッ素化剤としては、DAST(ジエチルアミノサルファートリフルオリド)、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。

0096

各工程において、カップリング反応を行う場合、カップリング反応としては、鈴木カップリングスティルカップリング、ブッフバルトカップリング、根カップリング、ヘック反応シアン化銅またはシアン化亜鉛を用いたシアノ化反応等が挙げられる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、上述した試薬に加え、自体公知の方法 [例えば、J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000) に記載の方法]、またはこれらに準ずる方法で使用することができる。

0097

各工程において、用いられる脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ等)、置換されていてもよいアシル−オキシ基(例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等)、置換されていてもよいC1−6アルコキシスルホニルオキシ基(例、メトキシスルホニルオキシ等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基[例、メタンスルホニルオキシエタンスルホニルオキシトリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリフラート)等]、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基[例、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等]等が挙げられる。

0098

以下に、化合物(I)の製造法を説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。

0099

[製造法1]
化合物(I)は、例えば、化合物(2)より以下の反応式1に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。

0100

反応式1

0101

0102

式中、Y1およびY2は脱離基を示す。

0103

化合物(4)、化合物(5)および化合物(6)は、市販されているものを用いるか、自体公知の方法(例えば、特許文献(国際公開第2015/016206号)などに記載された方法)、またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。

0104

カップリング反応は、ホスフィン配位子存在下に行なうこともできる。

0105

上記ホスフィン配位子として、例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、トリフェニルホスフィン、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン等が挙げられる。

0106

化合物(2)および化合物(7)は、市販されているものを用いるか、自体公知の方法(例えば、第5版実験化学講座、13巻〜19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻〜15巻(日本化学会編);精密有機化学改訂第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、南江堂);改訂有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANICSYNTHESESCollective Volume I〜VII(John Wiley & Sons Inc.);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1〜Vol.14(エルゼビア・ジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法)、またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。

0107

このようにして得られた化合物(I)の置換基を、自体公知の手段を適用して変換(すなわち、置換基の導入や官能基変換)することにより、化合物(I)に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基シクロプロピル基ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

0108

上記製造法により得られた化合物(I)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のpH変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。

0109

化合物(I)が、光学異性体立体異性体位置異性体回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。

0110

化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として有用であることが期待される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱吸湿性溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサーPETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。

0111

化合物(I)は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。

0112

化合物(I)のプロドラッグとしては、
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。

0113

また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。

0114

化合物(I)またはそのプロドラッグ(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、PRS阻害活性を有し、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用であり得る。
本発明の化合物は、PRSに対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性慢性毒性遺伝毒性生殖毒性、心臓毒性癌原性中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウスラットハムスターウサギネコイヌウシヒツジサル、ヒト)に対して、過剰(異常)なPRS作用を阻害するために用いることができる。

0115

本発明化合物は、PRSにより影響される可能性のある疾患(本文中「PRS関連疾患」と略記することがある)、たとえば癌[例、大腸癌(例、結腸癌直腸癌肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌小細胞肺癌悪性中皮腫)、中皮腫膵臓癌(例、膵管癌内分泌腫瘍)、咽頭癌喉頭癌、食道癌胃癌(例、乳頭腺癌粘液性腺癌腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌性腺外胚細胞腫瘍卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌ホルモン非依存性前立腺癌去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌原発性肝癌肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂尿管移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌子宮体部癌子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌脳腫瘍(例、髄芽細胞腫神経膠腫松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫皮膚癌(例、基底細胞腫悪性黒色腫メラノーマ))、肉腫(例、横紋筋肉腫平滑筋肉腫軟部肉腫紡錘細胞肉腫、骨肉腫)、悪性骨腫瘍膀胱癌血液癌(例、多発性骨髄腫白血病(例、急性骨髄性白血病急性リンパ球性白血病)、悪性リンパ腫ホジキン病慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防または治療、癌の増殖阻害転移抑制アポトーシス促進、または前癌病変(例、骨髄異型性症候群)の予防または治療に有用であることが期待される。また、本発明化合物は、強皮症肝硬変突発性肺線維症炎症性腸疾患筋ジストロフィーの予防または治療に有用であることが期待される。また、本発明化合物はマラリアの予防または治療に有用であることが期待される。

0116

本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物(好ましくは、ヒト)に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠バッカル錠口腔内速崩錠)、丸剤顆粒剤散剤カプセル剤(例、ソフトカプセル剤マイクロカプセル剤)、シロップ剤乳剤懸濁剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤点滴剤経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤軟膏剤経鼻剤、経剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。

0117

本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法(例、日本薬局方に記載の方法)により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤結合剤崩壊剤滑沢剤甘味剤界面活性剤懸濁化剤乳化剤着色剤保存剤芳香剤矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。

0118

例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。

0119

賦形剤の例としては、乳糖白糖ブドウ糖デンプン蔗糖微結晶セルロースカンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖転化糖ソルビトールキシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウムポリソルベート80ソルビタンモノ脂肪酸エステルステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロースベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。

0120

例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプン)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウム)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000)を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコールツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートオイドラギットローム社製、ドイツ、メタアクリル酸アクリル酸共重合体)および色素(例、ベンガラ二酸化チタン)が用いられ得る。

0121

前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。

0122

かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウム)等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール(例、エタノール)、ポリアルコール(例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例、ポリソルベート80、HCO−50)を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジルベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤(例、リン酸緩衝液酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例、塩化ベンザルコニウム塩酸プロカイン)、安定剤(例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール)、保存剤(例、ベンジルアルコール、フェノール)等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプル充填され得る。

0123

本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約0.01ないし約100重量%、好ましくは約2ないし約85重量%、さらに好ましくは約5ないし約70重量%である。

0124

本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約1ないし約99.9重量%、好ましくは約10ないし約90重量%である。

0125

本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人(体重約60kg)1日当りの投与量は、本発明化合物として約1ないし約1000mg、好ましくは約3ないし約300mg、さらに好ましくは約10ないし約200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与し得る。

0126

本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤(例、注射剤)の形で投与する。本発明化合物の1回投与量は、投与対象対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重1kgあたり約0.01ないし約100mg、好ましくは約0.01ないし約50mg、より好ましくは約0.01ないし約20mgの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。

0127

本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。

0128

「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロールジエチルスチルベストロールクロロトリアニセン酢酸メドロキシプロゲステロン酢酸メゲストロール酢酸クロルマジノン酢酸シプロテロンダナゾールアリルエストレノールゲストリノン、メパルトリシンラロキシフェンオルロキシフェンレボルメロキシフェン抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン)、ピル製剤、メピチオスタンテストラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリンブセレリン酢酸リュープロレリン)、ドロロキシフェンエピチオスタノールスルホン酸エチニルエストラジオールアロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾールアナストロゾールレトロゾールエキセメスタン、ボロゾール、フォメスタン)、抗アンドロゲン(例、フルタミドビカルタミドニルタミド、エンザルタミド)、5α−レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリドデュタステリド)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾンプレドニゾロンベタメタゾントリアムシノロン)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロン)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾール)、甲状腺ホルモン、およびそれらのDDS(Drug Delivery System)製剤が用いられ得る。

0129

「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤抗癌性抗生物質植物由来抗癌剤が用いられ得る。

0131

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシドチオイノシンメトトレキサートペメトレキセドエノシタビンシタラビンシタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシルテガフール、UFT、ドキシフルリジンカルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン)、アミノプテリンネルザラビンロイコボリンカルシウムタブイドブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビンゲムシタビンヒドロキシカルバミドペントスタチンピリトレシム、イドキシウリジンミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。

0133

「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン硫酸ビンクリスチン硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセルドセタキセルカバジタキセルビノレルビンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。

0134

「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニールクレスチンシゾフィランレンチナンウベニメクスインターフェロンインターロイキンマクロファージコロニー刺激因子顆粒球コロニー刺激因子エリスロポイエチンリンホトキシンBCGワクチンコリネバクテリウムパルブムレバミゾールポリサッカライドK、プロコダゾール、抗CTLA4抗体(例、イピリムマブ、トレメリムマブ)、抗PD−1抗体(例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ)、抗PD−L1抗体が用いられ得る。

0135

「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、TGFα〕、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin−like growth factor)−1、IGF−2〕、(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF−10〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin−2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet−derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascularendothelial growth factor)、ヘレグリンアンジオポエチン〕が用いられ得る。

0136

「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ヘレグリン受容体(例、HER3)、インシュリン受容体、IGF受容体−1、IGF受容体−2、FGF受容体−1またはFGF受容体−2、VEGF受容体、アンジオポエチン受容体(例、Tie2)、PDGF受容体等が用いられ得る。

0137

「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、EGF阻害剤、TGFα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、IGF阻害剤、FGF阻害剤、KGF阻害剤、CSF阻害剤、EPO阻害剤、IL−2阻害剤、NGF阻害剤、PDGF阻害剤、TGFβ阻害剤、HGF阻害剤、VEGF阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、EGF受容体阻害剤、HER2阻害剤、HER4阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、IGF−1受容体阻害剤、IGF−2受容体阻害剤、FGF受容体−1阻害剤、FGF受容体−2阻害剤、FGF受容体−3阻害剤、FGF受容体−4阻害剤、VEGF受容体阻害剤、Tie−2阻害剤、PDGF受容体阻害剤、Abl阻害剤、Raf阻害剤FLT3阻害剤、c−Kit阻害剤、Src阻害剤、PKC阻害剤、Smo阻害薬、ALK阻害薬、ROR1阻害薬、Trk阻害剤、Ret阻害剤、mTOR阻害剤、Aurora阻害剤、PLK阻害剤、MEK(MEK1/2)阻害剤、MET阻害剤、CDK阻害剤、Akt阻害剤、ERK阻害剤、PI3K阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗VEGF抗体(例、Bevacizumab、Ramucurumab)、抗HER2抗体(例、Trastuzumab、Pertuzumab)、抗EGFR抗体(例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab)、抗HGF抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、Ibrutinib、Bosutinib、Cabozantinib、Crizotinib、Alectinib、Vismodegib、Axitinib、Motesanib、Nilotinib、6−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−N−[1(R)−フェニルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(AEE−788)、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、Tozasertib、リン酸2−[N−[3−[4−[5−[N−(3−フルオロフェニルカルバモイルメチル]−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]キナゾリン−7−イルオキシ]プロピル]−N−エチルアミノ]エチルエステル(AZD−1152)、4−[9−クロロ−7−(2,6−ジフルオロフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イルアミノ]安息香酸、N−[2−メトキシ−5−[(E)−2−(2,4,6−トリメトキシフェニルビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシンナトリウム塩(ON−1910Na)、Volasertib、Selumetinib、Trametinib、N−[2(R),3−ジヒドロキシプロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノベンズアミド(PD−0325901)、Bosutinib、Regorafenib、Afatinib、Idelalisib、Ceritinib、Dabrafenib等が用いられ得る。

0138

上記の薬物の他に、アスパラギナーゼアセグラトン塩酸プロカルバジンプロトポルフィリンコバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬(例、イリノテカントポテカン、indotecan、Indimitecan)、トポイソメラーゼII阻害薬(例、ソブキサン)、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類)、他の血管新生阻害薬(例、フマギリン、さめ抽出物、COX−2阻害薬)、α−ブロッカー(例、塩酸タムスロシン)、ビスホスホン酸(例、パミドロネートゾレドロネート)、サリドマイドレナリドマイド、ポマリドマイド、5アザシチジンデシタビンプロテアソーム阻害薬(例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ)、NEDD8阻害薬(例、Pevonedistat)、UAE阻害薬、PARP阻害薬(例、Olaparib、Niraparib、Veliparib)、抗CD20抗体(例、Rituximab、Obinutuzumab)、抗CCR4抗体(例、Mogamulizumab)等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体(例、トラスツマブエムタンシン、ブレンキシマブ ベドチン)等も併用薬物として用いられ得る。

0139

本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、(3)治療期間を長く設定し得る、(4)治療効果持続を図り得る、(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られ得る、等の優れた効果を得られ得る。

0140

以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。

0141

本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。

0142

さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、(1)手術、(2)アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、(3)遺伝子療法、(4)温熱療法、(5)凍結療法、(6)レーザー焼灼法、(7)放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。

0143

例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら2、3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期(Disease−Free Survival)の延長癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。

0144

また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質(例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系)の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液アミノ酸製剤総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心嘔吐食欲不振下痢白血球減少血小板減少ヘモグロビン濃度低下、脱毛肝障害腎障害DIC発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。

0145

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル、DiNHと記載した場合は、N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp :融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]- :分子イオンピーク
M :モル濃度
N : 規定
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6 :重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS :液体クロマトグラフ質量分析計
ESI :エレクトロスプレーイオン化
APCI :大気圧化学イオン化
IPE :イソプロピルエーテル
DME : 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
Pd2(dba)3 :トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl2(dppf) : [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
TEA :トリエチルアミン
THF :テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
T3P : 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン

0146

1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピーク([M+H]+、[M-H]- など)が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D) における試料濃度(c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。

0147

実施例52
N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド
A) 4-ヨード-6-メチルピリジン-2-アミン
2-フルオロ-4-ヨード-6-メチルピリジン(400 mg)および28%アンモニア水溶液(2.8 mL)の混合物マイクロ波照射下、135 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出物を濾取し、水で洗浄し、標題化合物(343.4 mg)を得た。
MS: M+1 235.0.

0148

B) (3S)-1-(2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
4-ヨード-6-メチルピリジン-2-アミン(343.4 mg)、ヨウ化銅(I) (112 mg)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(63.1 μL)、炭酸カリウム(406 mg)、(3S)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (242 mg)およびDME (15 mL)の混合物をマイクロ波照射下、130 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(352.0 mg)を得た。
MS: M+1 257.3.

0149

C) (3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)酢酸
2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)酢酸(400.4 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(818.5 mg)、PdCl2(dppf) (69.5mg)、2M炭酸カリウム水溶液(3.0 mL)およびDME (10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。水層に2N塩酸(6 mL)を加え、酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を濾取し、IPEで洗浄して、標題化合物(287.1 mg)を得た。
MS: M+1 235.1.

0150

D) N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド
(3S)-1-(2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(49.5 mg)、2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)酢酸(63.8 mg)、1.7 M T3P /酢酸エチル溶液(0.398 mL)、TEA (0.135 mL)および酢酸エチル(2 mL)の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(83.1 mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.40-0.72 (4H, m), 1.39-1.57 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.83-3.96 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.91-7.02 (1H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.75 (1H, s).

0151

実施例57
N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド
A) メチル 2-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセタート
メチル 2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)アセタート (1.78 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (1.98 g)、PdCl2(dppf) (0.257 g)、酢酸カリウム(1.57 g)およびDMF(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.55 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.30 (12H, s), 3.62 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.19-7.31 (2H, m), 7.41 (1H, s).

0152

B)メチル2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセタート
メチル 2-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセタート (288 mg)、4-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール (132 mg)、PdCl2(dppf) (30.3 mg)、2M炭酸カリウム水溶液(1.0 mL)およびトルエン(4.0 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(70.3 mg)を得た。
MS: M+1 250.1.

0153

C) 2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)酢酸
メチル 2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセタート(70.3 mg)およびメタノール(1 mL)の混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.423 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよびTHFを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(39.2 mg)を得た。
MS: M+1 236.1.

0154

D) N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド
(3S)-1-(2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(37.4 mg)、2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)酢酸(39.2 mg)、1.7 M T3P /酢酸エチル溶液(0.300 mL)、TEA (0.102 mL)および酢酸エチル(2 mL)の混合物を80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(48.9 mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.36-0.76 (4H, m), 1.36-1.59 (1H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.83-3.96 (2H, m), 4.09 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.71 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.82 (1H, s).

0155

実施例126
2-(3-クロロフェニル)-N-(6-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド
A) (3S)-1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
4,6-ジクロロピリミジン(1.095 g)、(3S)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (1.05 g)、Pd2(dba)3 (0.177 g)、Xantphos (0.125 g)、炭酸セシウム(5.82 g)およびTHF (30 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.42 g)を得た。
MS: M+1 263.0.

0156

B) (3S)-1-(6-アミノピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S)-1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (972.1 mg)、炭酸カリウム(1.053 g)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン- (2-(2-アミノエチル)フェニル)(クロロ)パラジウム(1:1) (85.6 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (55.0 mg)、1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(0.612 mL)およびtert-ブチルアルコール(20 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、固体(1130 mg)を得た。得られた固体 (1130 mg)およびTFA(3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をIPE/酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、標題化合物(473 mg)を得た。
MS: M+1 244.1.

0157

C) 2-(3-クロロフェニル)-N-(6-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド
(3S)-1-(6-アミノピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(68.9 mg)、2-(3-クロロフェニル)酢酸(51.5 mg)、1.7 M T3P /酢酸エチル溶液(0.583 mL)、TEA (0.197 mL)および酢酸エチル(2 mL)の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物(16 mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.43-0.73 (4H, m), 1.41-1.58 (1H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 2.56-2.68 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.92-4.16 (2H, m), 7.24-7.48 (4H, m), 8.74 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.1 Hz), 11.17 (1H, s).

0158

実施例129
2-(3-クロロフェニル)-N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アセトアミド
A) (3S)-1-(2-アミノピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (602.8 mg)、1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(441 mg)、TEA (0.385 mL)および2-プロパノール(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150 ℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、油状物(734 mg)を得た。得られた油状物 (734 mg)およびTFA(5 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。不溶物を濾去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒で洗浄し、標題化合物(368 mg)を得た。
MS: M+1 244.1.

0159

B) 2-(3-クロロフェニル)-N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アセトアミド
(3S)-1-(2-アミノピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(70.1 mg)、2-(3-クロロフェニル)酢酸(63.9 mg)、1.7 M T3P /酢酸エチル溶液(0.509 mL)、TEA (0.201 mL)および酢酸エチル(2 mL)の混合物を75 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に1.7 M T3P / 酢酸エチル溶液 (0.170 mL)を同温度で加え、反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(84 mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.48-0.72 (4H, m), 1.47-1.57 (1H, m), 2.26-2.41 (1H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.91-4.14 (2H, m), 7.23-7.42 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.83 (1H, s).

0160

上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例1〜51、53〜56、58〜125、127、128、130〜132の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。

0161

0162

0163

0164

0165

0166

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0168

0169

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0176

0177

0178

0179

0180

0181

0182

0183

試験例1
以下の方法により、本発明化合物の PRS阻害活性を評価した。
ヒトEPRSのCatalytic Domainの発現プラスミドは、ヒト骨格筋cDNALibrary (タカラバイオ)を鋳型として2 種類のPrimer 5'-ATAATAGCTAGCGAGAACCTGTACTTTCAGGGATCCTCAAGTGGAGCAGGAGAAGGGCA-3' (hEPRS-TEV-NheF)(配列番号1)及び 5'-ATAATAGCGGCCGCTCAGTAGCTGCGACCAAATAAGGT-3' (hEPRS-St-Not-R)(配列番号2)を用いたPCRを行なって取得した。PCRはPrimeStar GXL DNA Polymerase (タカラバイオ)を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒・65℃、10 秒・72℃、1 分を35 回行い、(3)72℃、1 分反応した。これをNhe I及びNot I (タカラバイオ)で切断した後、His-Aviタグを挿入したpET21a (Novagen)のNhe I/Not I部位にLigation High (東洋紡)を用いて挿入した。これをECOS JM109 (ニッポンジーン)に導入して His-Avi-hEPRS (998-1512)発現プラスミドを構築した。

0184

組換え型ヒトPRSタンパク質の調製は、上記で作製したHis-Avi-hEPRS (998-1512)発現プラスミドをECOS Competent E.coliBL21(DE3) (ニッポンジーン社)に形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を300 mLのLB培地(1%ペプトン、0.5%酵母エキス、0.5%塩化ナトリウム、0.01%アンピシリン)に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液を6Lの主発酵培地(0.3%リン酸二水素カリウム、0.6%リン酸水素二ナトリウム、0.1%塩化アンモニウム、0.05%塩化ナトリウム、0.024%硫酸マグネシウム、0.02%ニューポールLB-625、1.5%ソルビトール、1.5%カザミノ酸、0.5%酵母エキス、0.01%アンピシリン) を仕込んだジャー培養槽移植して、37℃、通気量5 L/min、撹拌回転数400 rpmで培養を開始した。培養液の濁度が約550クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)を終濃度0.1 mMとなるように添加し、さらに16時間培養を行うことでヒトPRSの誘導発現を行った。培養終了後、培養液を5,000 rpm、10 minで遠心分離を行った。得られたヒトPRS発現大腸菌を50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、150 mM NaCl、1 mM DTT、5 U/ml Benzonase、20 mM Imidazoleを含む緩衝液に懸濁後、ソニファイアー(ブランソン社)を用いて超音波処理を行った。この破砕液を遠心分離 (33,000×G、60 min、Beckman Coulter社)し、得られた上清を予め50 mM Tris-HCl (pH8.0)、300 mM NaCl、1 mM DTTで平衡化したNi-NTA Superflow (QIAGEN社)カラム通液して吸着させた後、50 mM Tris-HCl (pH8.0)、300 mM NaCl、1 mM DTT、250 mM Imidazoleを含む緩衝液で溶出させた。更に予め50 mM Tris-HCl (pH8.0)、150 mM NaCl、1 mM DTT 、10%glycerolを含む緩衝液で平衡化したSuperdex200 pgカラムでゲルろ過を行い、精製ヒトPRSタンパク質とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit (PIERCE社)を用いて測定した。

0185

試験化合物は、5 μLのアッセイバッファ(50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 20 mM KCl, 1 mM DTT, 0.01% Tween 20)に溶解し、40 mMのMgCl2を含むアッセイバッファに溶解した5 μLの40 nM ヒトPRSタンパク質と60分間インキュベートした。ヒトPRSタンパク質の酵素反応は、300 μMのATP、160 μMのL-Proline、400 μMのpyrophosphate、1 MBq/mLに調製した[32P]pyrophosphate (PerkinElmer, Waltham, MA)を含む10 μLの基質溶液を添加することで開始した。室温で30分間インキュベートした後、反応液に50 μLの停止/洗浄液(1M HCl, 200 mM sodium pyrophosphate)を添加することで反応を停止した。反応溶液を、あらかじめ200 μLのチャコール溶液(10% チャコール (w/v)を含む0.5% HCl 溶液)を添加したフィルタープレート(Merck Millipore, Billerica, MA)に移送した。フィルタープレートを洗浄液で5回洗浄した後、ラベル化された生成物抽出液(2M ammnoniaを含む60%エタノール(v/v))を用いて96 well OptiPlate (PerkinElmer, Waltham, MA)に抽出し、microscinti 20 (PerkinElmer, Waltham, MA)を添加した。放射活性をTopCount (PerkinElmer, Waltham, MA)を用いて測定した。酵素反応をさせなかったサンプルでの放射活性を100%阻害として、試験化合物の阻害率(%)を算出した。

0186

試験化合物300 nMにおけるPRSに対する阻害率(%)を表2に示す。

0187

0188

0189

0190

この結果から、本発明化合物はPRS阻害活性を有することが明らかとなった。

0191

試験例2
以下の方法により、本発明化合物のヒト卵巣癌細胞A2780における増殖阻害活性を評価した。
ヒト卵巣癌細胞A2780を10%ウシ胎児血清ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地(和光純薬)を用いて、384ウェル培養プレートに、ウェルあたり1000個の細胞を30 μLの培地中に播種した。翌日、細胞に試験化合物を含む10 μLのRPMI-1640培地を添加した。3日間培養した後、20 μLのCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay溶液(Promega, Fitchburg, WI, US)を添加した。発光シグナルをEnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)を用いて測定し、細胞を播種しなかったウェルを100%阻害として試験化合物の阻害率(%)を算出した。

0192

試験化合物1μMにおけるA2780細胞の増殖阻害率 (%)を表3に示す。

0193

0194

0195

この結果から、本発明化合物はヒト卵巣癌細胞A2780の増殖を抑制することが明らかとなった。

0196

製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物30 mg
2)微粉末セルロース10 mg
3)乳糖19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

0197

製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物30 g
2)乳糖50 g
3)トウモロコシデンプン15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム44 g
5)ステアリン酸マグネシウム1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。

0198

本発明の化合物は、PRS阻害作用を有し得、癌を含むPRS関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される。

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