図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2019年10月24日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3が関与する疾患の治療剤として有用な化合物の提供。

解決手段

式(1)で表される化合物又はその製薬学的許容される塩。[nは1又は2;LAは結合等;環AはC6−10芳香族炭素環等;LBは−O−、−C(O)−NH−又は−NH−C(O)−等;環Bは5から10員の芳香族複素環等;R1及びR2はH又はC1−4アルキル等;R3、R4及びR5は、H又はC1−6アルキル等;R6、R7及びR8は、C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb又は−NRd−C(O)−Rc等;Ra及びRbはH又はC1−4アルキル等;RcはC1−4アルキル等;RdはH等を表す]

概要

背景

グルタミン酸中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体(N−メチル−D−アスパラギン酸NMDA)型グルタミン酸受容体、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾールプロピオン酸AMPA受容体カイニン酸受容体)及びGタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体(mGlu受容体)に作用する。mGlu受容体はGタンパク質共役型(GPCR)のクラスCに分類され、GPCRが共通してもつ7回膜貫通部位(TMD)に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。mGlu受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはTMDに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する(非特許文献1から3)。
mGlu受容体は8つのサブタイプ1から8(mGluR1から8)が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループI(mGluR1・mGluR5)、グループII(mGluR2・mGluR3)及びグループIII(mGluR4・mGluR6・mGluR7・mGluR8)に分類される。グループII mGlu受容体(mGluR2・mGluR3)は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、mGlu2/3受容体ネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)は抗うつ薬(非特許文献4)、認知機能増強剤(非特許文献5)になる可能性が報告されている。

最近、mGlu2/3受容体NAMとして作用する化合物が、特許文献1、2等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には本願のリンカー部位を持つ縮環ピラゾール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。

概要

代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3が関与する疾患の治療剤として有用な化合物の提供。式(1)で表される化合物又はその製薬学的許容される塩。[nは1又は2;LAは結合等;環AはC6−10芳香族炭素環等;LBは−O−、−C(O)−NH−又は−NH−C(O)−等;環Bは5から10員の芳香族複素環等;R1及びR2はH又はC1−4アルキル等;R3、R4及びR5は、H又はC1−6アルキル等;R6、R7及びR8は、C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb又は−NRd−C(O)−Rc等;Ra及びRbはH又はC1−4アルキル等;RcはC1−4アルキル等;RdはH等を表す]なし

目的

本発明が解決しようとする課題は、グループII mGlu受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病障害抑うつ障害(大うつ病治療抵抗性うつ病慢性うつ病等)、双極性及び関連障害(双極性うつ病等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害社会不安障害、特定の恐怖症等)、心的外傷後ストレス障害強迫性障害急性ストレス障害統合失調症自閉症スペクトラム障害アルツハイマー病認知機能障害認知症薬物依存肥満痙攣振戦疼痛睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防剤及び/又は治療剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(1):[式中、nは、1又は2を表し、LAは結合または−CH2−を表し、環Aは、C3−10飽和炭素環、3から10員の飽和複素環、C6−10芳香族炭素環又は5から10員の芳香族複素環を表し、あるいは、LAが−CH2−のとき、環Aの代わりにRAで置換されていてもよく、RAは、C1−6アルキル、C2−6アルケン、またはC2−6アルキン(該C1−6アルキル、C2−6アルケンおよびC2−6アルキンは、ハロゲンヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、LBは下記構造式L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9又はL10:(各構造式中、結合1は式(1)のピラゾール環と結合している位置を表し、結合2は環Bと結合している位置を表し、yおよびzは、同一または異なって、0または1を表す(ただし、環内に二重結合を含む場合、yは0ではない))を表し、環Bは、C3−10飽和炭素環、3から10員の飽和複素環、C6−10芳香族炭素環又は5から10員の芳香族複素環を表し、あるいは、LBが構造式L9又はL10のとき、環Bの代わりにRBで置換されていてもよく、RBは、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)−ORc又は−S(O)2−Rcを表し、R1及びR2は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル又はC3−6飽和炭素環基(該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、ここにおいて、R1及びR2は、それらが結合する炭素原子一緒になってC3−6飽和炭素環(該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、R3、R4及びR5は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6飽和炭素環基、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C2−4アルケニル、3から6員の飽和複素環基又は5又は6員の芳香族複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる1から5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し、R6、R7及びR8は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−6飽和炭素環基、3から6員の飽和複素環基、−CH2−C(O)−NRaRb、−C(O)−Rc、−C(O)−ORd、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−C(O)−Rc、−NRd−C(O)−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−NRd−S(O)2−NRaRb、—S(O)—Rc、−S(O)2−Rc、−S(O)2−OH、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rc(該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−NRaRb、ヒドロキシ及び1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、Ra及びRbは、各々独立して、またRa又はRbが複数ある場合は各々独立して、水素原子、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、ここにおいて、Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3から6員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、Rcは、複数ある場合は各々独立して、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、Rdは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)である]で表される化合物又はその製薬学的許容される塩。

請求項2

nが1である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項3

nが2である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項4

LAが結合であり、環Aが、C3−10飽和炭素環、C6−10芳香族炭素環又は5から10員の芳香族複素環である、請求項1から請求項3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項5

LAが結合であり、環Aが、シクロヘキサンベンゼンピリジンチオフェン又はキノリンである、請求項1から請求項3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項6

環Bが、シクロヘプタン、シクロヘキサン、アゼチジンピロリジン、ピぺリジンモルホリンオキセタンテトラヒドロフランテトラヒドロピラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンピラジンイミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾールイソチアゾールオキサゾールイソオキサゾールオキサジアゾール、キノリン、イソキノリンベンゾイミダゾールアザベンゾイミダゾール、インダゾール、アザインダゾール、インドリジンイミダゾピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン−1−オン、1,2−ジヒドロ−3H−ピロロピリジン−3−オン又は5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾピラジンである、請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項7

LBが構造式L1、L2又はL3であり、環Bが、シクロヘキサン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン−1−オン、1,2−ジヒドロ−3H−ピロロピリジン−3−オン又は5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾピラジンである、請求項1から請求項6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項8

R1及びR2が、各々独立して、水素原子又は1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、ここにおいて、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよく、R3、R4及びR5が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ又はC1−4アルキルチオ(該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる1から5個のハロゲンで置換されていてもよい)である、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項9

R1がメチルであり、R2が水素原子であり、R3、R4及びR5が、各々独立して、水素原子、フッ素塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチルメトキシエトキシジフルオロメトキシ又は、トリフルオロメトキシである、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項10

R6、R7及びR8が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3から6員の飽和複素環基、−CH2−C(O)−NRaRb、−C(O)−Rc、−C(O)−ORd、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−C(O)−Rc、−NRd−C(O)−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rc(該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−NRaRb、ヒドロキシ及び1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1から請求項9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項11

R6、R7及びR8が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3から6員の飽和複素環基、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rc(該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−NRaRb、ヒドロキシ及び1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1から請求項9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項12

R6、R7及びR8が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、3から6員の飽和複素環基、−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rcである、請求項1から請求項9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項13

Ra及びRbが、各々独立して、またRa又はRbが複数ある場合は各々独立して、水素原子、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項14

Ra及びRbが、各々独立して、またRa又はRbが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から3個の置換基で置換されていてもよい)であり、Rcが、複数ある場合は各々独立して、1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、Rdが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである、請求項1から請求項13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

請求項15

請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物

請求項16

請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤

請求項17

請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤。

請求項18

代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項16に記載の治療剤及び/又は予防剤。

請求項19

精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病障害抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害強迫性障害急性ストレス障害統合失調症自閉症スペクトラム障害アルツハイマー病認知機能障害認知症薬物依存肥満痙攣振戦疼痛又は睡眠障害である、請求項18に記載の治療剤及び/又は予防剤。

請求項20

代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

請求項21

代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

請求項22

治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患を治療及び/又は予防するための方法。

請求項23

請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬

請求項24

抗精神病薬分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

技術分野

0001

本発明は、グループII代謝型グルタミン酸(mGlu)受容体に対して負の調節作用(negative allosteric modulation)を有するリンカー部位を持つ縮環ピラゾール誘導体又はその製薬学的許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病障害抑うつ障害(大うつ病治療抵抗性うつ病慢性うつ病等)、双極性及び関連障害(双極性うつ病等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害社会不安障害、特定の恐怖症等)、心的外傷後ストレス障害強迫性障害急性ストレス障害統合失調症自閉症スペクトラム障害アルツハイマー病認知機能障害認知症薬物依存肥満痙攣振戦疼痛又は睡眠障害等の疾患の予防剤又は治療剤に関する。

背景技術

0002

グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体(N−メチル−D−アスパラギン酸NMDA)型グルタミン酸受容体、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾールプロピオン酸AMPA)受容体、カイニン酸受容体)及びGタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体(mGlu受容体)に作用する。mGlu受容体はGタンパク質共役型(GPCR)のクラスCに分類され、GPCRが共通してもつ7回膜貫通部位(TMD)に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。mGlu受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはTMDに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する(非特許文献1から3)。
mGlu受容体は8つのサブタイプ1から8(mGluR1から8)が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループI(mGluR1・mGluR5)、グループII(mGluR2・mGluR3)及びグループIII(mGluR4・mGluR6・mGluR7・mGluR8)に分類される。グループII mGlu受容体(mGluR2・mGluR3)は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、mGlu2/3受容体ネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)は抗うつ薬(非特許文献4)、認知機能増強剤(非特許文献5)になる可能性が報告されている。

0003

最近、mGlu2/3受容体NAMとして作用する化合物が、特許文献1、2等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には本願のリンカー部位を持つ縮環ピラゾール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。

0004

WO2014/133022
WO2016/027844

先行技術

0005

Hemstapat et al, Pharmacology and Experimental Therapeutics,2007,322,254−264
Lungstrom et al,British Journal of Pharmacology,2011,164,521−537
Dore et al,Nature,2014,511,557−562
Chaki et al,Neuropharmacology,2013,66,40−52
Higgins et al,Neuropharmacology,2004,46,907−917

発明が解決しようとする課題

0006

本発明が解決しようとする課題は、グループII mGlu受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害(大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等)、双極性及び関連障害(双極性うつ病等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等)、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防剤及び/又は治療剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは、下記式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。

0008

すなわち、本発明は、以下の通りである。

0009

[項1]式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。



[式(1)中、
nは、1又は2であり;
LAは結合または−CH2−を表し;
環Aは、C3−10飽和炭素環、3から10員の飽和複素環、C6−10芳香族炭素環又は5から10員の芳香族複素環を表し、あるいは、LAが−CH2−のとき、環Aの代わりにRAで置換されていてもよく;
RAは、C1−6アルキル、C2−6アルケン、またはC2−6アルキン(該C1−6アルキル、C2−6アルケンおよびC2−6アルキンは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
LBは下記構造式L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9又はL10:



(各構造式中、結合1は式(1)のピラゾール環と結合している位置を表し、結合2は環Bと結合している位置を表し、yおよびzは、同一または異なって、0または1を表す(ただし、環内に二重結合を含む場合、yは0ではない))を表し;
環Bは、C3−10飽和炭素環、3から10員の飽和複素環、C6−10芳香族炭素環又は5から10員の芳香族複素環を表し、あるいは、LBが構造式L9又はL10のとき、環Bの代わりにRBで置換されていてもよく;
RBは、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)−ORc、−S(O)2−Rcを表し;
R1及びR2は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル又はC3−6飽和炭素環基(該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R1及びR2は、それらが結合する炭素原子一緒になってC3−6飽和炭素環(該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
R3、R4及びR5は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6飽和炭素環基、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C2−4アルケン、3から6員の飽和複素環基又は5又は6員の芳香族複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる1から5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
R6、R7及びR8は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−6飽和炭素環基、3から6員の飽和複素環基、−CH2−C(O)−NRaRb、−C(O)−Rc、−C(O)−ORd、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−C(O)−Rc、−NRd−C(O)−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−NRd−S(O)2−NRaRb、—S(O)—Rc、−S(O)2−Rc、−S(O)2−OH、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rc(該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−NRaRb、ヒドロキシ及び1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
Ra及びRbは、各々独立して、またRa又はRbが複数ある場合は各々独立して、水素原子、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3から6員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
Rcは、複数ある場合は各々独立して、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
Rdは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)である]

0010

[項2]
nが1である、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0011

[項3]
nが2である、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0012

[項4]
LAが結合であり、環Aが、C3−10飽和炭素環、C6−10芳香族炭素環又は5から10員の芳香族複素環である、
項1から項3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0013

[項5]
LAが結合であり、環Aが、シクロヘプタンシクロヘキサンベンゼンピリジンピリミジンピラジンチオフェンチアゾールイソチアゾールオキサゾール、イソオキサゾール、キノリンイソキノリンベンゾチオフェンベンゾフランインドリジンイミダゾピリジン、クロマン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、1,3−ジヒドロベンゾフラン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン又は2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンである、
項1から項3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0014

[項6]
LAが結合であり、環Aが、シクロヘキサン、ベンゼン、ピリジン、チオフェン又はキノリンである、
項1から項3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0015

[項7]
環Bが、シクロヘプタン、シクロヘキサン、アゼチジンピロリジン、ピぺリジンモルホリンオキセタンテトラヒドロフランテトラヒドロピラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾールアザベンゾイミダゾール、インダゾール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン−1−オン、1,2−ジヒドロ−3H−ピロロピリジン−3−オン又は5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
項1から項6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0016

[項8]
LBが構造式L1、L2又はL3であり、環Bが、シクロヘキサン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン−1−オン、1,2−ジヒドロ−3H−ピロロピリジン−3−オン又は5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
項1から項7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0017

[項9]
R1及びR2が、各々独立して、水素原子又は1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、ここにおいて、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよく、
R3、R4及びR5が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ又はC1−4アルキルチオ(該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる1から5個のハロゲンで置換されていてもよい)である、
項1から項8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0018

[項10]
R1がメチルであり、R2が水素原子であり、
R3、R4及びR5が、各々独立して、水素原子、フッ素塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチルメトキシエトキシジフルオロメトキシ又は、トリフルオロメトキシである、
項1から項8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0019

[項11]
R6、R7及びR8が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3から6員の飽和複素環基、−CH2−C(O)−NRaRb、−C(O)−Rc、−C(O)−ORd、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−C(O)−Rc、−NRd−C(O)−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rc(該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−NRaRb、ヒドロキシ及び1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1から項10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0020

[項12]
R6、R7及びR8が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3から6員の飽和複素環基、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rc(該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−NRaRb、ヒドロキシ及び1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1から項10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0021

[項13]
R6、R7及びR8が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、3から6員の飽和複素環基、−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rcである、
項1から項10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0022

[項14]
Ra及びRbが、各々独立して、またRa又はRbが複数ある場合は各々独立して、水素原子、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1から項13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0023

[項15]
Ra及びRbが、各々独立して、またRa又はRbが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Rcが、複数ある場合は各々独立して、1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
Rdが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである、
項1から項14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0024

[項16]
項1から項15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物

0025

[項17]
項1から項15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤。

0026

[項18]
項1から項15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤。

0027

[項19]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項17に記載の治療剤及び/又は予防剤。

0028

[項20]
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項19に記載の治療剤及び/又は予防剤。

0029

[項21]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、項1から項15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

0030

[項22]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患の治療及び/又は予防に使用するための、項1から項15のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

0031

[項23]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項1から項15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)及び/又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGluR3)が関与する疾患を治療及び/又は予防するための方法。

0032

[項24]
項1から項15のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬

0033

[項25]
抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項1から項15のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

発明の効果

0034

本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、グループII代謝型グルタミン酸(mGlu)受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、うつ病性障害・抑うつ障害(大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等)、双極性及び関連障害(双極性うつ病等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等)、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤及び/又は予防剤として有用である。

0035

本明細書における用語について以下に説明する。

0036

「基」なる用語は、1価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。

0037

「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

0038

「C1−4アルキル」とは、炭素原子数が1〜4の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、「C4アルキル」とは、炭素原子数が4の脂肪族炭化水素基を意味する。他の数字の場合も同様である。「C1−4アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチルn−ブチル、1、1−ジメチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル等が挙げられる。

0039

「C1−6アルキル」とは、炭素原子数が1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。「C1−6アルキル」の具体例としては、例えば、前記「C1−4アルキル」の具体例として挙げたものに加え、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2-メチルペンチル、1−メチルペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。

0040

「C2−4アルケニル」とは、炭素原子数が2〜4の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、1−プロピニル、2−プロピレニル、イソプロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル等が挙げられる。

0041

「C2−6アルケニル」とは、炭素原子数が2〜6の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、前記「C2−4アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−メチル−3−ブテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル等が挙げられる。

0042

「C2−6アルキニル」とは、炭素原子数が2〜6の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、イソプロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、2−メチル−3−ブチニル、2−メチル−2−ペンチニル、3−メチル−2−ペンチニル等が挙げられる。

0043

「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。

0044

「C1−4アルコキシ」とは、前記「C1−4アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「C1−4アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ、n−ブトキシ、1,1−ジメチルエトキシ、1−メチルプロポキシ、2−メチルプロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ又はエトキシが挙げられる。

0045

「C1−6アルコキシ」とは、前記「C1−6アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「C1−6アルコキシ基」として、好ましくは「C1−4アルコキシ」が挙げられる。「C1−6アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「C1−4アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、n−ペンチロキシ、3−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、n−ヘキシロキシ、4−メチルペンチロキシ、3−メチルペンチロキシ、2−メチルペンチロキシ、1−メチルペンチロキシ、3,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ等が挙げられる。

0046

「C3−6シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が3〜6の環状アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。「C3−6シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシシクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシが挙げられる。

0047

「C1−4アルキルチオ」とは、前記「C1−4アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。他の数字の場合も同様である。「C1−4アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオエチルチオ、n−プロピルチオイソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ等が挙げられる。

0048

「C1−6アルキルチオ」とは、前記「C1−6アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「C1−6アルキルチオ」として、好ましくは「C1−4アルキルチオ」が挙げられる。「C1−6アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「C1−4アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、1−エチルプロピルチオ、n−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられる。

0049

「C3−10飽和炭素環」とは、炭素原子数3から10の単環式又は二環式飽和炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたもの及び1又は2個のカルボニル構造を有するものも含む。ここにおいて、カルボニル酸素原子は、3から10員の数(環の大きさ)には含まれない。「C3−10飽和炭素環」として、好ましくは「C3−8飽和炭素環」が挙げられ、より好ましくは「C3−6飽和炭素環」が挙げられ、さらに好ましくは「C4−6飽和炭素環」が挙げられ、特に好ましくは「C5またはC6飽和炭素環」が挙げられる。「C3−10飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンシクロプロペンシクロブテンシクロペンテンシクロヘキセンシクロヘプテンシクロオクテンシクロヘキサジエンシクロヘプタジエンシクロオクタジエン等が挙げられる。

0050

「C3−6飽和炭素環基」とは、上記「C3−10飽和炭素環」のうち、「C3−6飽和炭素環」が1価基となっている置換基を意味する。

0051

「3から10員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる1又は2個のヘテロ原子を含む、3から10個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。また、当該飽和複素環を構成するのに、1又は2個のカルボニル、チオカルボニルスルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタムチオラクタム、ラクトンチオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、3から10員の数(環の大きさ)及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「3から10員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「3から8員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「3から6員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「5又は6員の飽和複素環」が挙げられる。「3から10員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。

0052

「3から6員の飽和複素環基」とは、上記「3から10員の飽和複素環」のうち、「3から6員の飽和複素環」が1価基となっている置換基を意味する。

0053

「C6−10芳香族炭素環」とは、炭素原子数6から10の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味する。二環式の芳香族炭素環には、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環(シクロヘキサン等)又は飽和複素環(ピペリジン等)とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和炭素環を構成するのに、1又は2個のカルボニル又はチオカルボニルを含んでいてもよい。一方、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和複素環を構成するのに、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる1又は2個のヘテロ原子及び1又は2個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、単環式の芳香族炭素環と縮環している飽和複素環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「C6−10芳香族炭素環」として、好ましくはベンゼンが挙げられる。「C6−10芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、1−ナフタレン、2−ナフタレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。

0054

「5から10員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる1から3個のヘテロ原子を含む、5から10個の原子からなる単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。二環式の芳香族複素環には、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環(シクロヘキサン等)又は飽和複素環(ピペリジン等)とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和炭素環を構成するのに、1又は2個のカルボニル又はチオカルボニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、5から10員の数(環の大きさ)には含まれない。一方、二環式の芳香族複素環においては、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和複素環を構成するのに、1又は2個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、5から10員の数(環の大きさ)及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「5から10員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「5から9員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「5から8員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「5又は6員の芳香族複素環」が挙げられる。「5から10員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールトリアゾールテトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジンキナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールベンゾオキサゾールベンゾイソオキサゾール、1H−インダゾール、2H−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジンチエノピリミジンピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジントリアゾロピリミジンチエノチオフェン、イミダゾチアゾール、クロマン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、1,3−ジヒドロベンゾフラン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジン−1−オン、1,2−ジヒドロ−3H−ピロロピリジン−3−オン、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾピラジン等が挙げられる。

0055

「5員の芳香族複素環」の具体例としては、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。好ましくは、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールが挙げられる。

0056

「6員の芳香族複素環」の具体例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。好ましくは、ピリジン又はピリミジンが挙げられる。

0057

「5又は6員の芳香族複素環基」とは、上記「5員の芳香族複素環」又は「6員の芳香族複素環」が1価基となっている置換基を意味する。

0058

式(1)で表される本発明の化合物において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、Ra、Rb、Rc、Rd、環A、環B、RA、RB、LA及びLBの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。

0059

R1及びR2として好ましくは、各々独立して、水素原子又は1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルが挙げられる。より好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル、エチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。さらに好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくはR1がメチルであり、R2が水素原子である。

0060

R3、R4及びR5として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい)が挙げられる。より好ましくは水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。

0061

R6、R7及びR8として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環は、ヒドロキシ、−NRaRb及び1から3個のハロゲンで置換されていてもよい)、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc、−S(O)2−NRaRb又は−S(O)(=NRd)—Rcが挙げられる。より好ましくは、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は−NRaRbが挙げられる。さらに好ましくは、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、エトキシ又は−NRaRbが挙げられる。

0062

Ra及びRbとして好ましくは、各々独立して、水素原子、C1−4アルキル、C3−6飽和炭素環基又は3から6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はC1−4アルキル(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくは、共に水素原子である。

0063

Rcとして好ましくは、1から3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。

0064

Rdとして好ましくは、水素原子又は1から3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。

0065

環Aとして好ましくは、シクロヘキサン、ベンゼン又は5から10員の芳香族複素環が挙げられる。より好ましくはシクロヘキサン、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又はキノリンが挙げられる。さらに好ましくはベンゼン、ピリジンが挙げられる。特に好ましくはベンゼンである。

0066

環Bとして好ましくは、ベンゼン又は5から10員の芳香族複素環が挙げられる。より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はイミダゾピリジンが挙げられる。さらに好ましくはピリジンである。

0067

RAとして好ましくは、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、1、1−ジメチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、エテン、1−プロピレン、2−プロピレン、イソプロピレン、1−ブテン、2−ブテン、3−ブテン、エチン、1−プロピン、2−プロピン、イソプロピン、1−ブチン、2−ブチン又は3−ブチンが挙げられる。より好ましくは、n−プロピル、1−プロピレン、2−プロピレン、1−プロピン又は2−プロピンが挙げられる。さらに好ましくは1−プロピン又は2−プロピンである。

0068

RBとして好ましくは、水素原子、−C(O)−OC(CH3)3、−C(O)−OCH3又は−S(O)2−CH3が挙げられる。

0069

LAとして好ましくは、結合が挙げられる。

0070

LBとして好ましくは、下記構造式L1、L2、L3、L4、L5、L6、L9又はL10:



が挙げられる。より好ましくは、L1、L2、L3、L4又はL6が挙げられる。さらに好ましくは、L1、L2又はL3が挙げられる。特に好ましくは、L1が挙げられる。

0071

飽和環の場合、yおよびzとして好ましくは、共に1である場合が挙げられる。環内に二重結合を含む場合、好ましくはyが1でありzが1である場合が挙げられる。

0072

式(1)で表される化合物の1つの態様としては、以下の(A)が挙げられる。
(A)



式(1−A)中;
LBがL1、L2又はL3であり、
環Aが、ベンゼン又は5から10員の芳香族複素環であり;
環Bが、ベンゼン又は5から10員の芳香族複素環であり;
R3、R4及びR5が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ又はC3−6シクロアルコキシ(該アルキル、該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1から5個のハロゲンで置換されていてもよい)であり;
R6、R7及びR8が、各々独立して、水素原子、フッ素原子塩素原子、シアノ、C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc又は−S(O)2−NRaRb(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−NRaRb、ヒドロキシ及び1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)であり;
Ra及びRbが、各々独立して、水素原子又はメチルであり;
Rcが、メチルであり;
Rdが、水素原子又はメチルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0073

式(1)で表される化合物の1つの態様としては、以下の(B)が挙げられる。
(B)



式(1−B)中;
LBがL1、L2又はL3であり、
環Aが、ベンゼン又は5から10員の芳香族複素環であり;
環Bが、ベンゼン又は5から10員の芳香族複素環であり;
R3、R4及びR5が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ又はC3−6シクロアルコキシ(該アルキル、該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1から5個のハロゲンで置換されていてもよい)であり;
R6、R7及びR8が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRaRb、−NRd−S(O)2−Rc又は−S(O)2−NRaRb(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−NRaRb、ヒドロキシ及び1から5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1から5個の置換基で置換されていてもよい)であり;
Ra及びRbが、各々独立して、水素原子又はメチルであり;
Rcが、メチルであり;
Rdが、水素原子又はメチルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

0074

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩リン酸塩等の無機酸塩またはクエン酸塩シュウ酸塩フタル酸塩フマル酸塩マレイン酸塩コハク酸塩リンゴ酸塩酢酸塩ギ酸塩プロピオン酸塩安息香酸塩トリフルオロ酢酸塩メタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩、para−トルエンスルホン酸塩カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩バリウム塩アルミニウム塩等の無機塩基塩またはトリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミントロメタミントリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミンシクロヘキシルアミンジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸またはグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。

0075

原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩またはpara−トルエンスルホン酸塩等)及び無機酸塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等)のような酸付加塩、アミノ酸(例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等)との塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩又はカリウム塩等)及びアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等)等の金属塩アンモニウム塩又は有機塩基塩(例えばトリメチルアミン塩トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はN,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩等)等の他、当業者が適宜選択することができる。

0076

本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

0077

本発明には、式(1)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び/又は各種溶媒との溶媒和物エタノール和物等)の形で存在することもあるので、これらの水和物及び/又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。

0078

本発明の化合物(1)の中には、光学活性中心に基づく光学異性体分子内回転束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明には、上記の異性体に加え、あらゆる様態結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。

0079

特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から2種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。

0080

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式(I)で表される化合物のプロドラッグ又はその製薬学的に許容される塩を包含する。さらに、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物を構成する原子の一部又は全部を同位体に変換した化合物(例えば、水素重水素化した化合物や、12Cを14Cに変換した化合物)も包含する。

0081

本明細書における「式(I)の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により式(I)の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的酸化還元加水分解等を起こして式(I)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式(I)の化合物に変化する化合物を意味する。

0082

本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。

0083

製造法
式(1)で表される本発明の化合物は、例えば、下記製造法1〜16に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩又は官能基が保護されたものを用いてもよい。

0084

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入及び除去は有機合成化学常用される方法(例えば、上記文献に記載の方法等)又はそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルアセチルベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれあげることができる。

0085

下記各製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、もしくは、市販化合物又は公知化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法で合成することによっても入手できる。また、出発原料及び中間体は、必要に応じてそれらの塩又は官能基が保護されたものを用いてもよい。

0086

下記製造法における中間体及び目的化合物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換及び側鎖の伸長は、通常行われる一般的方法(例えば、R.C.Larock,“Comprehensive Organic Transformations”,2nd Ed.,John Wiley and Sons inc., New York (1999)に記載されている方法等)又はそれに準じた方法により行うことができる。

0087

下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒配位子等と反応しない溶媒を意味する。

0088

製造法1
化合物(6)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、R1、R2及びnは項1と同義であり、R9はC1−4アルキル又はベンジルを表し、Xはヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0089

工程1:化合物(4)は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物(2)とギ酸エステル(3)を適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(2)及び(3)としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0090

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドカリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシドリチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドN−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0091

工程2:化合物(5)は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物(4)とヒドラジン水和物を反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。

0092

本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0093

工程3:化合物(6)は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物(5)とハロゲン化剤を適当な塩基の存在下、反応させることによって製造することができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。

0094

本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、ヨウ素、臭素、一塩化ヨウ素、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコハク酸イミド、1,3−ジヨード−5,5−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水酸化カリウム水酸化ナトリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0095

製造法2
化合物(5)は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。




(式中、R1、R2及びnは項1と同義であり、PG1は水酸基の保護基(トリアルキルシリル基ベンジル基ベンゾイル基等)を表し、PG2は窒素原子の保護基(N,N−ジメチルスルファモイル基等)を表し、LG1は脱離基ヨウ素原子臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等)を表す)

0096

工程4:化合物(8)は、化合物(7)の水酸基に、公知の方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)にて保護基を導入することにより製造することができる。ここで化合物(7)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0097

工程5:化合物(9)は、化合物(8)の窒素原子に、公知の方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)にて保護基を導入することにより製造することができる。

0098

工程6:化合物(11)は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物(9)に適当な塩基の存在下、化合物(10)と反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−78℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−78℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常1分間から5日間であり、好ましくは1分間から2日間である。ここで化合物(10)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0099

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、n−ヘキサン、n−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0100

工程7:化合物(12)は、化合物(11)の水酸基の保護基を、公知の方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)にて除去することにより製造することができる。

0101

工程8:化合物(13)は、化合物(12)より常法(例えば、R.C.Larock,“Comprehensive Organic Transformations”,2nd Ed.,John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)に従い製造することができる。

0102

工程9:化合物(14)は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物(13)に適当な塩基を作用させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−78℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−78℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常1分間から10日間であり、好ましくは1分間から3日間である。

0103

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0.]−7−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、n−ヘキサン、n−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0104

工程10:化合物(5)は、化合物(14)の窒素原子の保護基を、公知の方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)にて除去することにより製造することができる。

0105

製造法3
化合物(18)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環B、R6、R7及びR8は項1と同義であり、X2はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子または置換スルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等)を表し、PG3は保護基であり、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基など)を表す)

0106

工程11:化合物(17)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(15)と化合物(16)とをパラジウム触媒銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。本工程の反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(15)及び化合物(16)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0107

パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉ハロゲン化銅(I)、酢酸銅(I)等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅(I)が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル、1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

0108

工程12:化合物(18)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(17)の末端アルキンの保護基PG3を当業者に公知である種々の有機合成手法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)を用いて除去することにより製造することができる。

0109

製造法4
化合物(20)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、R1、R2、R3、R4、R5及びnは項1と同義であり、RDはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0110

工程13:化合物(20)は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物(6)と化合物(19)から、適当な銅触媒及び適当な塩基の存在下、空気中又は酸素雰囲気下でカップリング反応により製造することができる。本工程の反応温度は、通常0℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは室温から100℃までである。本工程の反応時間は、通常1分間から10日間であり、好ましくは1分間から3日間である。ここで化合物(19)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

0111

本工程で用いられる銅触媒の具体例としては、例えば、酢酸銅(II)、塩化銅(II)等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタンクロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0112

製造法5
化合物(22)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びnは項1と同義であり、環A1はC3−10飽和炭素環及び3から10員の飽和複素環を表し、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0113

工程14:化合物(22)は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物(6)と化合物(21)を適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−78℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは0℃から100℃までである。本工程の反応時間は、通常1分間から3日間である。ここで化合物(21)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

0114

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0115

製造法6
化合物(22)は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。



(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びnは項1と同義であり、環A1はC3−10飽和炭素環及び3から10員の飽和複素環を表し、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0116

工程15:化合物(22)は、適切な不活性溶媒中で常法により、化合物(6)と化合物(23)とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(23)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0117

不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0118

製造法7
化合物(24)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは項1と同義であり、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0119

工程16:化合物(24)は、上記工程11に準じた方法により、化合物(20)と化合物(18)を反応させることにより製造することができる。

0120

製造法8
化合物(25)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは項1と同義であり、環A1はC3−10飽和炭素環及び3から10員の飽和複素環を表し、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0121

工程17:化合物(25)は、上記工程11に準じた方法により、化合物(22)と化合物(18)を反応させることにより製造することができる。

0122

製造法9
化合物(28)又は化合物(30)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、RA及びnは項1と同義であり、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0123

工程18:化合物(26)は、上記工程11に準じた方法により、化合物(6)と化合物(18)を反応させることにより製造することができる。

0124

工程19:化合物(28)は、上記工程15に準じた方法により、化合物(26)と化合物(27)を反応させることにより製造することができる。ここで化合物(27)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0125

工程20:化合物(30)は、上記工程15に準じた方法により、化合物(26)と化合物(29)を反応させることにより製造することができる。ここで化合物(29)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0126

製造法10
化合物(32)又は化合物(34)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは項1と同義であり、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0127

工程21:化合物(32)は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物(20)と化合物(31)を、適当な銅触媒及び適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた200℃までであり、好ましくは50℃から150℃までである。本工程の反応時間は、通常1分間から5日間であり、好ましくは1分間から2日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物(31)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0128

本工程で用いられる銅触媒の具体例としては、例えば、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0129

工程22:化合物(34)は、上記工程21に準じた方法により、化合物(20)と化合物(33)を反応させることにより製造することができる。ここで化合物(33)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0130

製造法11
化合物(36)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは項1と同義であり、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0131

工程23:化合物(36)は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物(20)と化合物(35)を、適当な遷移金属触媒及び適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた200℃までであり、好ましくは50℃から150℃までである。本工程の反応時間は、通常1分間から5日間であり、好ましくは1分間から2日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物(35)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0132

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物、ジクロロビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィノ]パラジウム(II)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、1,10−フェナントロリン等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0133

製造法12
化合物(38)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは項1と同義であり、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0134

工程24:化合物(38)は、上記工程23に準じた方法により、化合物(20)と化合物(37)を反応させることにより製造することができる。ここで化合物(37)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0135

製造法13
化合物(44)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、R1、R2、R3、R4、R5、RB、y、z及びnは項1と同義であり、RDはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0136

工程25:化合物(40)は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物(20)と化合物(39)とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は通常、室温から200℃までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(39)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

0137

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

0138

工程26:化合物(41)は、公知の水素化反応の方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)により、化合物(40)から製造することができる。

0139

工程27:化合物(42)は、化合物(41)の窒素原子の保護基を、公知の方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)にて除去することにより製造することができる。

0140

工程28:化合物(44)は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物(42)と化合物(43)を、適当な塩基存在下、反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−78℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−78℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常1分間から3日間である。ここで化合物(43)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0141

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0.]−7−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、n−ヘキサン、n−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0142

製造法14
化合物(46)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは項1と同義であり、Xは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0143

工程29:化合物(46)は、適切な不活性溶媒中で常法により、化合物(20)と化合物(45)とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(45)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

0144

遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、N,N’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0145

製造法15
化合物(53)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは項1と同義であり、R9はC1−4アルキル又はベンジルを表し、RDはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、Xはヨウ素、臭素又は塩素を表す)

0146

工程30:化合物(48)は、上記工程1に準じた方法により、化合物(2)とシュウ酸ジエステル(47)を反応させることにより製造することができる。ここで化合物(2)及び(47)としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0147

工程31:化合物(49)は、上記工程2に準じた方法により、化合物(48)とヒドラジン水和物を反応させることにより製造することができる。

0148

工程32:化合物(50)は、上記工程13に準じた方法により、化合物(49)と化合物(19)を反応させることにより製造することができる。ここで化合物(19)としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0149

工程33:化合物(51)は、化合物(50)のエステル基を、公知の方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)にて加水分解することにより製造することができる。

0150

工程34:化合物(53)は、適切な不活性溶媒中で常法により、化合物(51)と化合物(52)を塩基の存在下、縮合剤を用いて縮合させることによって製造することができる。または、化合物(53)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(51)と塩化チオニルまたは塩化オキサリル等の試薬と反応させ、酸クロライドに変換した後、塩基存在下、化合物(52)と反応させることによっても製造することができる。反応温度は通常、−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(52)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

0151

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
本工程で用いられる縮合剤の具体例としては、例えば、O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHATU)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HBTU)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(WSCI・HCl)等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

0152

製造法16
化合物(56)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。



(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは項1と同義である)

0153

工程35:化合物(55)は、上記工程34に準じた方法により、化合物(51)と化合物(54)を反応させることにより製造することができる。ここで化合物(54)としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

0154

工程36:化合物(56)は、適切な不活性溶媒中で常法により、化合物(55)を酸又は塩基の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常室温から200℃までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。

0155

本工程に用いられる酸の具体例としては、例えば、酢酸、硫酸、ギ酸トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
本工程に用いられる塩基の具体例としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられる。
本工程に用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

0156

上記製造法における室温とは、具体的には10℃〜30℃を意味する。

0157

上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンDMAP)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機塩基類が挙げられる。

0158

上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類アセトンメチルケトンのようなケトン類塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類ヘキサンヘプタンのような脂肪族炭化水素類酢酸エチル酢酸プロピルのようなエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は2種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。

0159

上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮再結晶、各種クロマトグラフィー(例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーイオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー)等によって単離精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールもしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)1巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。

0160

式(1)で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉点を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式(1)で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は上記溶媒から選択される2種以上の混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N−ベンジルオキシアラニン乳酸等のモノカルボン酸酒石酸、o−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸)を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式(1)で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン(例えば1−フェニルエチルアミンキニンキニジンシンコニジンシンコニンストリキニーネ等の有機アミン)を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

0161

塩を形成させる温度としては、−50℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは0℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約0.5〜約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中(例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される2種以上の混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

0162

本発明の化合物は、mGlu2受容体及び/又はmGlu3受容体ネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)活性を持つ化合物である。従って、グループII mGlu受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患及び神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害(大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等)、双極性及び関連障害(双極性うつ病等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等)、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患としては、うつ病性障害・抑うつ障害(大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等)、双極性及び関連障害(双極性うつ病等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等)、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。

0163

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、成人に対して、1日当たり約0.01〜1000mg、更に好ましくは約0.1〜500mgを1〜数回に分けて投与することができる。

0164

本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤カプセル剤散剤顆粒剤液剤懸濁剤注射剤貼付剤パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤崩壊剤結合剤流動化剤滑沢剤コーティング剤溶解剤溶解補助剤増粘剤分散剤安定化剤甘味剤香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖マンニトール結晶セルロース低置換度ヒドロキシプロピルセルローストウモロコシデンプン部分α化デンプンカルメロースカルシウムクロスカルメロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルアルコールステアリン酸マグネシウムフマル酸ステアリルナトリウムポリエチレングリコールプロピレングリコール酸化チタンタルク等が挙げられる。

0165

本発明の化合物は、本明細書に記載の1以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害(大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等)、双極性及び関連障害(双極性うつ病等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等)、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも1種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物及びこれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とこれらの治療剤の合剤としてもよい。これらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とこれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。

0166

本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、ヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物ネコイヌウシニワトリ等)にも使用することが可能である。

0167

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもある。

0168

化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)、LC−MS等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシラン内部標準として用いた。

0169

参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。TLCを使用して精製した際のTLC(シリカゲルプレート)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲルプレート)にはTLCプレートNH(FujiSilysia)を使用した。

0170

参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例に記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置:Biotage AB Initiator
NMRスペクトル:[1H−NMR]400MHz:JEOL JNM−ALシリーズAL400
LC−MSスペクトル:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
光学純度測定:Shimadzu LC−20ATHPLCステム
参考例及び実施例中の化合物名は、ACD/Name(ACD/Labs12.0,Advanced ChemistryDevelopment Inc.)により命名した。

0171

参考例及び実施例中のLC−MSのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値[MS(m/z)]を[M+H]+で示す。
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件
0.0−1.3分;A/B=90/10〜5/95(linear gradient)
1.3−1.5分;A/B=90/10
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃

0172

参考例及び実施例中の光学純度は、以下に示す条件で測定した値を用いた。また、鏡像体過剰率を示す記号として、ee(Enantiomeric Excess)を用いる。
測定条件
カラム:CHIRALPAK IC 0.46cmI.D.×25cmL.
溶媒:n−ヘキサン/2−プロパノール/メタノール=80/15/5
流速:1.0mL/min
UV:220nm
カラム温度:40℃

0173

参考例及び実施例において以下の略語を使用することがある。
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−D6:重ジメチルスルホキシド
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
m:多重線
br:幅広
dd:二重の二重線
td:三重の二重線
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
min:分
atm:気圧
HATU:O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
THF:テトラヒドロフラン
DME:1,2−ジメトキシエタン
FA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド

0174

参考例1:3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール

0175

a)5−(ヒドロキシメチリデン)−2−メチルテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(参考例1−1)の製造
2−メチルテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(5.25g)及びギ酸エチル(5.62mL)をトルエン(150mL)に溶かし、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(13.3g)を室温で滴下した後、反応液を5時間撹拌した。反応液に1mol/Lの塩酸(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、濾液減圧濃縮することで、参考例1−1の粗生成物を得た。

0176

b)6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール(参考例1−2)の製造
参考例1−1の化合物の粗生成物をエタノール(100mL)に溶かし、ヒドラジン一水和物(2.30g)を室温で滴下した。1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)にて精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄したのち濾過し、減圧乾燥することで、参考例1−2(2.07g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.30 (1H, s), 4.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.73-4.66 (1H, m), 3.83-3.71 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 15.5, 3.2 Hz), 2.59 (1H, d, J = 10.5 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz).

0177

c)3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール(参考例1)の製造
参考例1−2の化合物(2.07g)をDMF(20mL)に溶かし、水酸化カリウム(1.68g)を室温で加え10分間撹拌した。その後ヨウ素(5.70g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、参考例1(2.87g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 3.80-3.66 (1H, m), 2.80-2.72 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.2, 10.1 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.7 Hz).

0178

参考例2:(6R)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール



参考例1の化合物を、測定条件Aと同様の条件を用いて光学分割することにより、参考例2を得た(保持時間:5.727min,99.4%ee)。

0179

参考例3:(6S)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール




参考例1の化合物を、測定条件Aと同様の条件を用いて光学分割することにより、参考例2を得た(保持時間:7.423min,99.5%ee)。

0180

参考例4:3−ヨード−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール



参考例1の化合物(211mg)、3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(264mg)およびピリジン(0.194mL)のDMF(5mL)溶液に、酢酸銅(II)(43.5mg)を加え、開放系にて室温で1週間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、参考例4(200mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.57-4.50 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.73-3.62 (1H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC−MS,m/z;439[m+H]+ 保持時間;1.156min

0181

参考例5〜20
参考例1〜3を出発原料に用い、参考例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

0182

以下に参考例5〜20の化合物名を記載する。
参考例5: (6S)−3−ヨード−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例6: (6S)−3−ヨード−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例7: (6S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例8: (6S)−3−ヨード−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例9: (6S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例10: (6S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例11: (6S)−3−ヨード−1−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例12: (6S)−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例13: (6S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例14: (6S)−1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例15: (6S)−1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例16: (6S)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例17: 1−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例18: 1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例19: 1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
参考例20: (6R)−3−ヨード−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール

0183

参考例21:(6R)−1−シクロヘキシル−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール



参考例2の化合物(294mg)のDMF(3mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて水素化ナトリウム(73mg)を少量ずつ加えた。反応液を0℃にて、10分間撹拌した後、同温にてブロモシクロヘキサンを滴下した。反応液を80℃にて、2時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、参考例21(42mg)を得た。
LC−MS,m/z;345.01[m+H]+ 保持時間;1.044min

0184

参考例22:(6R)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヨード−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール



参考例2の化合物(264mg)、4,4−ジメチルシクロヘキサノール(192mg)およびトリフェニルホスフィン(393mg)をTHF(5mL)に溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.292mL)を滴下した。反応液を室温にて20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、参考例22(185mg)を得た。
LC−MS,m/z;375.09[m+H]+ 保持時間;1.277min

0185

参考例23:1−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸

0186

a)エチル(6−メチル−4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)(オキソ)アセテート(参考例23−1)の製造
2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(1.0g)のエタノール(22mL)溶液に、シュウ酸ジエチル(1.78mL)及びナトリウムエトキシド(4.47g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、pH2〜3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、参考例23−1(1.16g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.85 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.84-3.72 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 18.9, 3.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 18.9, 10.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz).

0187

b)エチル6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキシレート(参考例23−2)の製造
参考例23−1の化合物(161mg)をエタノール(3.8mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.04mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてpH3〜4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、参考例23−2(136mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 10.65 (1H, br s), 5.00 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80-3.68 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 15.9, 3.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 15.9, 10.4 Hz), 1.41-1.32 (6H, m).

0188

c)エチル1−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキシレート(参考例23−3)の製造
参考例23−2の化合物(200mg)及び3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(334mg)のDMF(50mL)溶液に、ピリジン(0.231mL)及び酢酸銅(II)(52mg)を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、参考例23−3(342mg)を得た。
LC−MS,m/z;399[m+H]+ 保持時間;1.176min

0189

d)1−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(参考例23)の製造
参考例23−3の化合物(327mg)のエタノール(4mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.82mL)を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、2mol/L塩酸を加えて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、参考例23(302mg)を得た。
LC−MS,m/z;371[m+H]+ 保持時間;0.937min

0190

参考例24〜28
対応する参考例化合物を出発原料に用い、参考例23に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

0191

以下に参考例24〜28の化合物名を記載する。
参考例24: 6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例25: 1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例26: 1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例27: 1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例28: 6−メチル−1−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸

0192

参考例29:5−{[(6R)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン



参考例2の化合物(1.66g)、5−エチニル−2−ピリジンアミン(1.49g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.441g)、ヨウ化銅(I)(0.120g)およびトリエチルアミン(4.38mL)のDMF(15mL)溶液を、80℃にて3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、セライトろ過した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。さらに、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をクロロホルム/メタノール(10/1)で洗浄後、ろ取し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄することにより実施例29(873mg)を得た。
LC−MS,m/z;255.10[m+H]+ 保持時間;0.489min

0193

参考例30:5−{[(6R)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン

0194

a)メチル3−({(6R)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}オキシベンゾエート(参考例30−1)の製造
参考例20(103.5mg)、炭酸セシウム(192mg)、塩化銅(I)(9.35g)、2,2,6,6−テトラメチルー3,5−ヘプタンジオン(0.039mL)のNMP(1mL)溶液を、室温にて5分間撹拌後、135℃にて4時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで希釈した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、参考例30−1(44mg)を得た。
LC−MS,463.23m/z;[m+H]+ 保持時間;1.226min

0195

b)3−({(6R)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}オキシ)安息香酸(参考例30)の製造
参考例30−1の化合物(44mg)をメタノール(0.5mL)に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)を加えて、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮することにより、参考例30(24mg)を得た。
LC−MS,m/z;449.16[m+H]+ 保持時間;1.062min

0196

参考例31:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−({(6R)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}オキシ)ピリジン−3−カルボキサミド



参考例20の化合物(196mg)、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ヒドロキシニコチンアミド(193mg)、炭酸セシウム(291mg)、塩化銅(83mg)および2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン(0.345mL)のNMP(1.5mL)溶液を、135℃にて6時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、参考例31(33mg)を得た。
LC−MS,m/z;599.39[m+H]+ 保持時間;1.148min

0197

参考例32:N’−[({1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}カルボニル)オキシ]ピリジン−3−カルボキシイミダミド



参考例25の化合物(58mg)、N’−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシイミダミド(34mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.057mL)のDMF(1mL)溶液に、HATU(93mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過してろ液を減圧濃縮し、参考例32(77mg)を得た。
LC−MS,m/z;476.38[m+H]+ 保持時間;0.867min

0198

参考例33:(7R)−3−ヨード−7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール

0199

a)4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−ピラゾール(参考例33−1)の製造
2−(1H−ピラゾール−4−イル)エタノール(10g)とイミダゾール(6.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液にtert−ブチルジメチルクロロシラン(15g)を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮することで、参考例33−1の粗生成物(22g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.45 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.7 Hz), 0.89 (9H, s), 0.03 (6H, s).

0200

b)4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(参考例33−2)の製造
参考例33−1の粗生成物(22g)と1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのアセトニトリル(300mL)溶液に、N,N−ジメチルスルファモイルクロリド(12.4mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、参考例33−2(28g)を得た。
LC−MS,m/z;334[m+H]+ 保持時間;1.200min

0201

c)4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(参考例33−3)の製造
参考例33−2の化合物(33.4g)をTHF(500mL)に溶かし、−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(2.66mol/L)、ヘキサン溶液(58.2mL)を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、30分撹拌した後、再度−78℃まで冷却した。(R)−プロピレンオキシド(21.7mL)を加えた後、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、参考例33−3(30.9g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, s), 4.17-4.04 (1H, m), 3.89-3.73 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 3.04 (6H, s), 2.97-2.84 (1H, m), 2.76-2.60 (2H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.85 (9H, s), 0.03-0.00 (6H, m).
LC−MS,m/z;392[m+H]+ 保持時間;1.150min

0202

d)4−(2−ヒドロキシエチル)−5−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(参考例33−4)の製造
参考例33−3の化合物(30.9g)をTHF(395mL)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、118mL)を室温で加え3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製することにより、参考例33−4(21.0g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.54 (1H, s), 4.27-4.16 (1H, m), 3.94-3.83 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.6, 3.1 Hz), 3.05 (6H, s), 2.86 (1H, dd, J = 14.6, 9.2 Hz), 2.72-2.66 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC−MS,m/z;278[m+H]+ 保持時間;0.442min

0203

e)2−{1−(ジメチルスルファモイル)−5−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}エチル4−メチルベンゼン−1−スルホネート(参考例33−5)の製造
参考例33−4の化合物(21.0g)をピリジン(306mL)に溶かし、0℃にて4−トルエンスルホニルクロリド(14.4g)を加えた。反応液を室温まで昇温させ、5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、参考例33−5(16.7g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 4.23-4.03 (4H, m), 3.04 (6H, s), 2.88-2.73 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.66 (1H, d, J = 4.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC−MS,m/z;432[m+H]+ 保持時間;0.864min

0204

f)(7R)−N,N,7−トリメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−1−スルホンアミド(参考例33−6)の製造
55%水素化ナトリウム(2.53g)のテトラヒドロフラン(221mL)懸濁液を0℃に冷却し、参考例33−5の化合物(16.7g)のテトラヒドロフラン(110mL)溶液を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温させ、3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、参考例33−6(3.5g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (1H, s), 4.21-4.14 (1H, m), 3.75-3.67 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.04 (6H, s), 2.90-2.81 (2H, m), 2.65-2.58 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC−MS,m/z;260[m+H]+ 保持時間;0.692min

0205

g)(7R)−7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール(参考例33−7)の製造
参考例33−6の化合物(3.5g)のテトラヒドロフラン(79mL)溶液に6mol/L塩酸(60.7mL)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製することにより、参考例33−7(1.9g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.88 (1H, s), 4.26-4.17 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.62-3.52 (1H, m), 3.02-2.74 (4H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC−MS,m/z;153[m+H]+ 保持時間;0.317min

0206

h)(7R)−3−ヨード−7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール(参考例33)の製造
参考例33−7の化合物(1.9g)と水酸化カリウム(4.0g)のDMF(92mL)溶液に、ヨウ素(15.2g)を室温で加え3時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、参考例33(2.26g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.29-4.21 (1H, m), 3.74-3.63 (1H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 2.91-2.77 (3H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC−MS,m/z;279[m+H]+ 保持時間;0.584min

0207

参考例34: (7R)−3−ヨード−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール



参考例33の化合物(600mg)を用い、参考例4に記載の方法に準じ、参考例34の化合物(550mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13-7.09 (1H, m), 6.91-6.86 (1H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.70-3.54 (2H, m), 2.98-2.78 (3H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz).

0208

実施例1:5−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン



参考例7(50mg)、5−エチニル−2−ピリジンアミン(33mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.9mg)、ヨウ化銅(I)(1.3mg)およびトリエチルアミン(0.6mL)をDMF(0.6mL)に溶解し、80℃にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得らえた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=38/62〜17/83)で精製することにより、実施例1(29mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.25 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.88 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.82-4.68 (1H, m), 4.76 (2H, br s), 3.78-3.63 (1H, m), 2.73-2.59 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz).

0209

実施例2:4−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンズアミド



参考例7(50mg)、4−エチニルベンズアミド(41mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.9mg)、ヨウ化銅(I)(1.3mg)およびトリエチルアミン(0.6mL)をDMF(0.6mL)に溶解し、80℃にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得らえた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、実施例2(41mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53-7.44 (2H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.02 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 4.91 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.79-4.71 (1H, m), 3.77-3.65 (1H, m), 2.73-2.61 (2H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz).

0210

実施例3〜75
対応する参考例化合物を用いて、実施例1に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

0211

以下に実施例3〜75の化合物名を記載する。
実施例3: 1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例4: 5−({(6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ピリジン−2−アミン
実施例5: 4−({(6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例6: (6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例7: 4−({(6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例8: 5−({(6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例9: (6S)−3−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)エチニル]−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例10: [5−({(6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ピリジン−2−イル]メタノール
実施例11: 1−[5−({(6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ピリジン−3−イル]エタノール
実施例12: 5−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ピリジン−2−アミン
実施例13: 4−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例14: 4−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例15: 4−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例16: 5−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ピリジン−2−アミン
実施例17: 4−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例18: 4−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例19: 5−{[(6S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例20: 4−{[(6S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例21: 4−{[(6S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例22: 5−{[(6S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例23: 4−{[(6S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例24: 4−{[(6S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例25: 5−{[(6S)−1−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例26: 4−{[(6S)−1−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例27: 4−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)−N−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例28: 4−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例29: 4−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)−N−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例30: 5−{[(6R)−1−シクロヘキシル−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例31: 4−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)−N−(プロパン−2−イル)ベンズアミド
実施例32: 4−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(プロパン−2−イル)ベンズアミド
実施例33: 1−({(6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)シクロヘキサノール
実施例34: (6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例35: 4−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)−N−(プロパン−2−イル)ベンズアミド
実施例36: 4−{[(6S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(プロパン−2−イル)ベンズアミド
実施例37: 4−{[(6S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(プロパン−2−イル)ベンズアミド
実施例38: tert−ブチル4−({(6S)−1−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例39: 4−{[(6S)−1−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(プロパン−2−イル)ベンズアミド
実施例40: 4−{[(6S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例41: 4−{[(6S)−1−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例42: 4−{[(6S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43: 3−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例44: 3−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例45: 3−{[(6S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例46: 4−{[(6S)−1−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例47: 3−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例48: 3−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例49: 3−{[(6S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例50: (6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−3−{[4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]エチニル}−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例51: 5−{[(6R)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例52: (6S)−3−{[4−(N,S−ジメチルスルホンイミドイル)フェニル]エチニル}−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例53: 4−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例54: N−エチル−4−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例55: N−シクロプロピル−4−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例56: 1−(5−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−イル)エタノール
実施例57: 1−[5−({(6S)−6−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}エチニル)ピリジン−2−イル]エタノール
実施例58: 4−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例59: 6−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−3−カルボキサミド
実施例60: 6−{[1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−3−スルホンアミド
実施例61: 5−{[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例62: 5−{[1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例63: 6−{[1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
実施例64: N−エチル−6−{[1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−3−スルホンアミド
実施例65: 5−{[(6S)−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例66: 5−{[(6S)−1−(4−クロロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例67: 5−{[(6S)−1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例68: 5−{[(6S)−1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例69: (6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−3−[(5−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例70: (6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−3−[(2−メチルピリジン−4−イル)エチニル]−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例71: (6S)−3−[(2−クロロピリジン−4−イル)エチニル]−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール
実施例72: 5−{[(6S)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−2−アミン
実施例73: N−エチル−6−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−3−スルホンアミド
実施例74: N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}ピリジン−3−スルホンアミド
実施例75: 6−{[(6S)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]エチニル}−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ