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技術 アジド基を含む修飾アミノ酸

出願人 ストロバイオファーマインコーポレーテッド
発明者 スタッフォード,リャンサノス,クリストファーディー.ヤング,ウェンジン
出願日 2019年3月29日 (1年9ヶ月経過) 出願番号 2019-065261
公開日 2019年10月3日 (1年3ヶ月経過) 公開番号 2019-167340
状態 拒絶査定
技術分野 硫黄原子を含む複素環式化合物 1,2―ジアゾール系化合物 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 ペプチド又は蛋白質 トリアゾール系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 ピロ-ル系化合物 N,O含有複素環式化合物 ピリジン系化合物 医薬品製剤 有機低分子化合物及びその製造 チアゾール系化合物
主要キーワード 接着性カバー ジュウタン 連続運転モード 循環ループ内 着色ゲル 構造的形態 加工生成物 注入ユニット
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年10月3日)のものです。
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図面 (4)

課題

アジド基を含む修飾アミノ酸の提供。

解決手段

式II又は式I:の化合物

概要

背景

[0003]改変ポリペプチド治療及び診断の用途に広く使用されている。治療用抗体は、例えば癌及び炎症状態の治療に長年使用されてきた。治療用ポリペプチドは、血液状態及びウィルス感染の治療及び予防にも使用される。診断用ポリペプチドは、健康な細胞及び組織患部細胞及び組織との識別に使用され、成功してきた。

[0004] 多くのポリペプチドは、特定の細胞に対する標的ターゲティング機能をもたらすことができる。特定のポリペプチドの選択的親和性を使用して、所望のほぼあらゆる細胞又は組織、例えば抗原発現細胞を標的にすることができる。ポリペプチドは、標的細胞又は組織を遅滞させるか又は破壊する分子ペイロードを保有することができる。したがって、ポリペプチドには癌、炎症性疾患自己免疫疾患及び移植拒否などの症状の治療に使用されてきた。

[0005] 特定の用途では、治療用ポリペプチドは分子シールドに結合し、生体内のその寿命延長させる。ポリペプチドは診断法としても使用されている。これらのポリペプチドは、細胞表面又は組織内に標的受容体が存在することを示す標識を保有することができる。これらの標識は通常、共有結合によってポリペプチドに結合する。

[0006] 今日まで、分子シールド及び標識を含む分子ペイロードなどの分子部分にポリペプチドを結合させる技術には、ポリペプチドへの結合の程度及び位置の不均一性、低い収率、及び活性消失などの制限があった。典型的な結合部位には、ポリペプチド鎖上のランダムな位置、例えばアミノ酸側鎖上のランダムなアミン、及び特定のポリペプチド鎖のN末端が含まれる。このような技術では、1つの位置でコンジュゲートに結合するポリペプチドもあれば、別の位置で同じコンジュゲートに結合するポリペプチドもあり、全く結合しないポリペプチドもある。

概要

アジド基を含む修飾アミノ酸の提供。式II又は式I:の化合物。なし

目的

BLASTアルゴリズムによって提供される類似性の一つの尺度は、最低合計確率(P(N))であり、これは2つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間に偶然に一致が生じる確率の指標を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式II又は式I:の化合物、又はその塩であって、式中、Dが、−Ar−W3−又は−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、Arが、であって、W1、W2及びW3が、それぞれ独立に単結合又は低級アルキレンであり、W4が、C1−C10アルキレンであり、各X1が、独立に−NH−、−O−、又は−S−であり、各Y1が、独立に単結合、−NH−又は−O−であり、各Y2が、独立に単結合、−NH−、−O−、又はN−結合若しくはC結合ピロリニレンであり、Z1、Z2及びZ3のうち1つが−N−であり、Z1、Z2及びZ3のうちその他が独立に−CH−である、化合物。

請求項2

Dが、−Ar−W3−である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Dが、−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

Dが、−Ar−W3−であり、Arが、である、請求項1に記載の化合物。

請求項5

Dが、−Ar−W3−であり、Arが、である、請求項1に記載の化合物。

請求項6

Dが、−Ar−W3−であり、W3が、−CH2−であり、Arが、である、請求項1に記載の化合物。

請求項7

Dが、−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、各Y1が、独立に−NH−又は−O−である、請求項1に記載の化合物。

請求項8

Dが、−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、各Y2が、独立にN−結合又はC−結合ピロリジニレンであり、各W2が、単結合である、請求項1に記載の化合物。

請求項9

Dが、−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、各Y2が、独立に単結合、−NH−又は−O−であり、各W2が、低級アルキレンである、請求項1に記載の化合物。

請求項10

式Ia:で表される請求項1に記載の化合物。

請求項11

W2及びW3が、それぞれ別個のC1−C3アルキレンである、請求項1に記載の化合物。

請求項12

式II:で表される請求項1に記載の化合物、又はその塩であり、W4がC1−C10アルキレンである、化合物。

請求項13

式30:で表される請求項12に記載の化合物、又はその塩。

請求項14

式1〜29及び40:のいずれかで表される請求項1に記載の化合物、又はその塩。

請求項15

請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物に対応するアミノ酸残基を含む、ポリペプチド

請求項16

ペイロードに結合した請求項15のポリペプチドを含み、任意に前記ポリペプチドと前記ペイロードの間に結合部分を含む、コンジュゲート

請求項17

請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物に対応するアミノ酸残基を含む、抗体。

請求項18

ペイロードに結合した請求項17に記載の抗体を含み、任意に前記抗体と前記ペイロードの間に結合部分を含む、コンジュゲート。

請求項19

請求項1〜14のいずれかに記載の化合物に対応するアミノ酸残基でアミノアシル化された直交tRNA

請求項20

ポリペプチドを製造する方法であって、前記アミノ酸残基を前記ポリペプチドに取り込むのに適切な条件で、請求項19に記載の直交tRNAにポリペプチドを接触させることを含む、方法。

請求項21

前記直交tRNA塩基が、通常はアミノ酸会合しないコドン対合する、請求項20に記載の方法。

請求項22

前記接触が、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物で前記直交tRNAをアミノアシル化することができるtRNA合成酵素を含む反応混合物で生じる、請求項20に記載の方法。

技術分野

0001

(関連出願への相互参照
[0001] 本出願は、2012年8月31日出願の「MODIFIED AMINO ACID」と題した米国仮特許出願第61/696,087号の利益及びそれに対する優先権を主張する。

0002

[0002] 本明細書では、アジド基を含む修飾アミノ酸、修飾アミノ酸を含むポリペプチド、抗体及びコンジュゲートが提供され、加えて修飾アミノ酸を含むポリペプチド、抗体及びコンジュゲートを製造する方法が提供される。ポリペプチド、抗体及びコンジュゲートは、治療及び予防方法検出方法、及び診断方法に有用である。

背景技術

0003

[0003]改変ポリペプチドは治療及び診断の用途に広く使用されている。治療用抗体は、例えば癌及び炎症状態の治療に長年使用されてきた。治療用ポリペプチドは、血液状態及びウィルス感染の治療及び予防にも使用される。診断用ポリペプチドは、健康な細胞及び組織患部細胞及び組織との識別に使用され、成功してきた。

0004

[0004] 多くのポリペプチドは、特定の細胞に対する標的ターゲティング機能をもたらすことができる。特定のポリペプチドの選択的親和性を使用して、所望のほぼあらゆる細胞又は組織、例えば抗原発現細胞を標的にすることができる。ポリペプチドは、標的細胞又は組織を遅滞させるか又は破壊する分子ペイロードを保有することができる。したがって、ポリペプチドには癌、炎症性疾患自己免疫疾患及び移植拒否などの症状の治療に使用されてきた。

0005

[0005] 特定の用途では、治療用ポリペプチドは分子シールドに結合し、生体内のその寿命延長させる。ポリペプチドは診断法としても使用されている。これらのポリペプチドは、細胞表面又は組織内に標的受容体が存在することを示す標識を保有することができる。これらの標識は通常、共有結合によってポリペプチドに結合する。

0006

[0006] 今日まで、分子シールド及び標識を含む分子ペイロードなどの分子部分にポリペプチドを結合させる技術には、ポリペプチドへの結合の程度及び位置の不均一性、低い収率、及び活性消失などの制限があった。典型的な結合部位には、ポリペプチド鎖上のランダムな位置、例えばアミノ酸側鎖上のランダムなアミン、及び特定のポリペプチド鎖のN末端が含まれる。このような技術では、1つの位置でコンジュゲートに結合するポリペプチドもあれば、別の位置で同じコンジュゲートに結合するポリペプチドもあり、全く結合しないポリペプチドもある。

発明が解決しようとする課題

0007

[0007] したがって、例えば治療及び診断におけるポリペプチドの使用がさらに有望になるように、均一性、収率及び/又は活性を最適化し、部位特異的位置で修飾されたポリペプチドが必要とされている。

課題を解決するための手段

0008

[0008] 本明細書では、アジド基を含む修飾アミノ酸、修飾アミノ酸を含むポリペプチド、抗体及びコンジュゲートが提供され、さらに、修飾アミノ酸を含むポリペプチド、抗体及びコンジュゲートを製造する方法が提供される。ポリペプチド、抗体及びコンジュゲートは、治療及び予防方法、検出方法、及び診断方法において有用である。

0009

[0009] 1つの態様では、式Iによる化合物又はその塩が提供される。




式中、Dは−Ar−W3−又は−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、Arは、




であり、
W1、W2及びW3はそれぞれ独立に単結合又は低級アルキレンであり、各X1は独立に−NH−、−O−、又は−S−であり、各Y1は独立に単結合、−NH−、又は−O−であり、各Y2は独立に単結合、−NH−、−O−、又はN−結合若しくはC−結合ピロリニレンであり、Z1、Z2、及びZ3のうち1つは−N−であり、他のZ1、Z2、及びZ3は独立に−CH−である。

0010

[0010] 他の態様では、式Iの化合物に対応するアミノ酸残基を含むポリペプチド及び抗体が提供される。特定の実施形態では、ポリペプチドとペイロードのコンジュゲートが提供される。他の実施形態では、抗体とペイロードのコンジュゲートが提供される。

0011

[0011] 別の態様では、式Iの化合物に対応するアミノ酸残基でアミノアシル化された直交tRNAが提供される。関連する態様では、ポリペプチドを産生する方法であって、式Iの化合物に対応するアミノ酸残基でアミノアシル化した直交tRNAにポリペプチドを接触させることを含む方法が提供される。

0012

[0012] 本明細書に記載の式Iの化合物は、当業者に知られている任意のポリペプチドに取り込むことができる。このようなポリペプチドにはタンパク質、抗体、抗体フラグメント酵素、及び核酸が含まれるが、これらに限定されない。

図面の簡単な説明

0013

[0013]化合物(30)、(40)及び(50)と化合物(60)との反応の概略図である。
[0014]化合物(30)、化合物(40)及び化合物(50)と化合物(60)とを反応させるkobs対[アジド]のプロットである。図2では、kobsを縦軸に秒−1の単位で0〜0.006までプロットし、[アジド]を横軸にmMの単位で0〜3までプロットする。図2では、化合物(30)の結果を白抜きの円で、化合物(40)の結果を塗りつぶした三角形で、化合物(50)の結果を塗りつぶした円で示す。図2に示すように、化合物(30)及び(40)は、1.4M−1秒−1の1次速度定数を示したが、これは化合物(50)の0.2M−1秒−1という1次速度定数の約7倍である。
[0015]GFPのY50TAG部位にてpAMFを取り込む時間経過のプロットである。図3では、RFUを縦軸に0〜400000までプロットし、時間を横軸に分の単位で0〜600までプロットする。図3では、ターボGFPの結果を塗りつぶした四角形(上)で、pCNFRS D286R pAMFの結果を塗りつぶしたダイヤモンド形(中)で、Y50TAGの結果を塗りつぶした三角形(下)で示す。図3に示すように、ターボGFPは200分で約250,000RFUであり、pCNFRS D286R pAMFは200分で約130,000RFUであり、Y50TAGは200分で約0RFUである。図3に示すように、ターボGFPは400分で約340,000RFUであり、pCNFRS D286R pAMFは400分で約160,000RFUであり、Y50TAGは400分で約0RFUである。図3に示すように、ターボGFPは600分で約370,000RFUであり、pCNFRS D286R pAMFは600分で約170,000RFUであり、Y50TAGは600分で約0RFUである。
[0016]アミノ酸類似体(30)、(1)、及び(2)と反応する間のDBCO−NH2(61)フラクション残留量対時間(時間)のプロットである。図4では、DBCO−NH2(61)フラクション残留量を縦軸に無単位の値で0〜1.2までプロットし、時間を横軸に0時間〜20時間の単位でプロットする。図4では、化合物(30)の結果を塗りつぶしたダイヤモンド形で、化合物(1)の結果を塗りつぶした四角形で、化合物(2)の結果を塗りつぶした三角形で示す。図4に示すように、化合物(1)及び(30)は同等の速度で化合物(61)と反応し、化合物(2)と化合物(61)との反応速度は、化合物(1)と(61)及び化合物(30)と(61)との反応速度より2倍〜4倍遅かった。

実施例

0014

[0017] 本明細書では、式Iの化合物、式Iの化合物に対応するアミノ酸残基を含むポリペプチド、抗体及びコンジュゲートが提供され、加えて式Iの化合物に対応する修飾アミノ酸残基を含むポリペプチド、抗体及びコンジュゲートを産生する方法が提供される。

0015

定義
[0018] 本明細書で提供される化合物に言及する場合、特に示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。特に定義されない限り、本明細書で使用するすべての専門用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合は、特に示さない限り、本セクションの定義が優先する。

0016

[0019] 本明細書で使用する「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、直鎖状又は分岐飽和炭化水素を指す。特定の実施形態では、アルキル基は第1級、第2級、又は第3級炭化水素である。特定の実施形態では、アルキル基は1個〜10個の炭素原子を含む、すなわち、C1〜C10アルキルである。特定の実施形態では、アルキル基はメチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピルイソプロピルブチルイソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシルイソヘキシル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、及び2,3−ジメチルブチルからなる群から選択される。この用語は、ハロゲン化アルキル基を含む置換及び非置換アルキル基の両方を含む。特定の実施形態では、アルキル基はフッ化アルキル基である。アルキル基と置換できる部分の非限定的な例は、ハロゲンフルオロクロロ、ブロモ又はヨード)、ヒドロキシルカルボニルスルファニルアミノアルキルアミノアリールアミノアルコキシアリロキシニトロ、シアノ、スルホン酸硫酸塩、ホスホン酸リン酸塩、又はホスホン酸塩からなる群から選択され、これは当業者に知られ、Greene他のProtective Groups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons、第2版、1991、参照により本明細書に組み込まれる)に教示されているように、必要に応じて非保護又は保護状態である。

0017

[0020] 本明細書で使用する「低級アルキル」という用語は、特に明記しない限り、1個から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐の飽和炭化水素、すなわちC1〜C6アルキルを指す。特定の実施形態では、低級アルキル基は第1級、第2級、又は第3級炭化水素である。この用語は、置換及び非置換部分の両方を含む。

0018

[0021] 本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、飽和環状炭化水素を指す。特定の実施形態では、シクロアルキル基飽和、及び/又は架橋、及び/又は非架橋、及び/又は融合二環基とすることができる。特定の実施形態では、シクロアルキル基は3個から10個の炭素原子を含む、すなわちC3〜C10シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは3個から15個(C3−15)、3個から10個(C3−10)、又は3個から7個(C3−7)の炭素原子を有する。特定の実施形態では、シクロアルキル基はシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘキシメチル、シクロヘプチルビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルデカニル又はアダマンチルである。この用語は、ハロゲン化シクロアルキル基を含む置換及び非置換シクロアルキル基の両方を含む。特定の実施形態では、シクロアルキル基はフッ化シクロアルキル基である。シクロアルキル基と置換できる部分の非限定的な例は、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸、又はリン酸塩から選択され、これは必要に応じて非保護又は保護状態である。

0019

[0022] 「アルキレン」は、特に1個から11個の炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状であることもある二価飽和脂肪族炭化水素を指す。特定の実施形態では、アルキレン基は1個から10個の炭素原子を含む。この用語は、置換及び非置換部分の両方を含む。この用語の例には、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば−CH2CH2CH2−及び−CH(CH3)CH2−)などの基がある。用語はハロゲン化アルキレン基を含む。特定の実施形態では、アルキレン基はフッ化アルキレン基である。アルキレン基と置換できる部分の非限定的な例は、必要に応じて保護又は非保護状態のハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアリール、アリールアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、及びホスホン酸塩からなる群から選択される。

0020

[0023] 「アルケニル」は、一価オレフィン性不飽和炭化水素の基を指し、特定の実施形態では最大約11個の炭素原子、2個から8個の炭素原子、又は2個から6個の炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状であることもあり、少なくとも1個又は1個から2個のオレフィン性不飽和部位を有する。用語は置換部分と非置換部分の両方を含む。例示的アルケニル基にはエテニル(すなわち、ビニル、又は−CH=CH2)、n−プロペニル(−CH2CH=CH2)、イソプロペニル(−C(CH3)=CH2)などが含まれる。用語は、ハロゲン化アルケニル基を含む。特定の実施形態では、アルケニル基はフッ化アルケニル基である。アルケニル基と置換することができる部分の非限定的な例は、必要に応じて保護又は非保護状態のハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又はホスホン酸塩からなる群から選択される。

0021

[0024] 本明細書で使用する「シクロアルケニル」という用語は、特に明記しない限り、不飽和環状炭化水素を指す。特定の実施形態では、シクロアルケニルは少なくとも1つの二重結合を含む一環式又は多環式環構造を指す。特定の実施形態では、シクロアルケニル基は架橋、非架橋及び/又は融合二環式基でよい。特定の実施形態では、シクロアルキル基は3個から10個の炭素原子を含む、すなわちC3〜C10シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、シクロアルケニルは3個から7個(C3−10)、又は4個から7個(C3−7)の炭素原子を有する。この用語は、ハロゲン化シクロアルケニル基など、置換及び非置換シクロアルケニル基の両方を含む。特定の実施形態では、シクロアルケニル基はフッ化シクロアルケニル基である。シクロアルケニル基と置換することができる部分の非限定的な例は、必要に応じて非保護又は保護状態のハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又はホスホン酸塩からなる群から選択される。

0022

[0025] 「アルケニレン」は、二価のオレフィン性不飽和炭化水素の基を指し、特定の実施形態では最大約11個の炭素原子、又は2個から6個の炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状であることがあり、少なくとも1個又は1個から2個のオレフィン性不飽和部位を有する。この用語の例にはエテニレン(−CH=CH−)、プロペニレン異性体(例えば−CH=CHCH2−及び−C(CH3)=CH−及び−CH=C(CH3)−)などの基がある。用語はハロゲン化アルケニレン基など、置換及び非置換アルケニレン基の両方を含む。特定の実施形態では、アルケニレン基はフッ化アルケニレン基である。アルケニレン基と置換できる部分の非限定的な例は、必要に応じて非保護又は保護状態のハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又はホスホン酸塩からなる群から選択される。

0023

[0026] 「アルキニル」は、アセチレン不飽和炭化水素の基を指し、特定の実施形態では最大約11個の炭素原子又は2個から6個の炭素原子を有し、これは直鎖状又は分岐状であることがあり、少なくとも1個又は1個から2個のアルキニル不飽和部位を有する。アルキニル基の非限定的な例にはアセチレン基エチニル基(−C≡CH)、プロパルギル基(−CH2C≡CH)などが含まれる。用語は、ハロゲン化アルキニル基など、置換及び非置換アルキニル基の両方を含む。特定の実施形態では、アルキニル基はフッ化アルキニル基である。アルキニル基と置換できる部分の非限定的な例は、必要に応じて非保護又は保護状態のハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又はホスホン酸塩からなる群から選択される。

0024

[0027] 本明細書で使用する「アリール」という用語は、特に明記しない限り、フェニルビフェニル又はナフチルを指す。用語は置換及び非置換部分の両方を含む。アリール基は、当業者に知られているように、例えばGreene他のProtective Groups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons、第2版、1991)で教示されているように、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、アルキル、ハロアルキルヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩からなる群から選択され、必要に応じて非保護又は保護状態の1つ又は複数の部分を含むが、これらに限定されない任意の記載された部分で置換することができる。

0025

[0028] 「アルコキシ」は、−OR’基を指し、ここで、R’はアルキル又はシクロアルキルである。アルコキシ基は例示により、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、s−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシなどを含む。

0026

[0029] 「アルコキシカルボニル」は−C(O)−アルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは本明細書で定義されている。

0027

[0030] 「アミノ」は、−NH2基を指す。

0028

[0031] 「カルボキシル」又は「カルボキシ」は−C(O)OH基を指す。

0029

[0032] 「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」という用語は、それぞれ1個又は2個のアルキル又はアリール置換基を有するアミノ基を指す。特定の実施形態では、アルキル置換基は低級アルキルである。別の実施形態では、アルキル又は低級アルキルは非置換状態である。

0030

[0033] 「ハロゲン」又は「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードを指す。

0031

[0034] 「チオアルコキシ」は、−SR’基を指し、ここで、R’はアルキル又はシクロアルキルである。

0032

[0035] 「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、一価一環式非芳香環構造及び/又は少なくとも1つの非芳香環を含む多環式環構造を指し、ここで非芳香環原子のうち1個又は複数は、O、S又はNから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。特定の実施形態では、ヘテロシクリル又はヘテロ環基は3個から20個、3個から15個、3個から10個、3個から8個、4個から7個、又は5個から6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香環を通して分子の残りの部分に結合する。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは一環、二環、三環、又は四環式環構造であり、融合又は架橋環構造を含むことができ、任意に窒素又はイオウ原子酸化することができ、窒素原子は任意に四級化することができ、部分的又は完全に飽和するか、芳香族である環もある。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子にて主要構造に取り付けることができ、その結果、安定した化合物が生成される。このようなヘテロ環基の例にはアゼピニル、ベンゾジオキサニルベンゾジオキソリルベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニルジヒドロベンジソチアジニル、ジヒドロベンジソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、フラノニル、イミダゾールイジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニルオクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニルオキサゾリジニルオキシラニルピペラジニルピペリジニル、4−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリルテトラヒドロイソキノリニルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5−トリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロ環も本明細書に記載するように任意で置換することができる。

0033

[0036] 「ヘテロアリール」という用語は、一価一環式芳香基及び/又は少なくとも1つの芳香環を含む多環式芳香基を指し、少なくとも1つの芳香環は、環中のO、S及びNから独立に選択された1つ又は複数のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、芳香環を通して分子の残りの部分に結合する。ヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が4以下であり、各環が少なくとも1個の炭素原子を含む限り、1個又は2個のO原子、1個又は2個のS原子及び/又は1個から4個のN原子を含むことができる。特定の実施形態では、ヘテロアリールは5個から20個、5個から15個、又は5個から10個の環原子を有する。一環式ヘテロアリール基の例にはフラニル、イミダゾリルイソチアゾリルイソキサゾリルオキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニルピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリルチアゾリル、チエニル、テトラゾリルトリアジニル及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例にはベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フラピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニルオキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニルキナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例にはアクリジニル、ベンジンドリルカルバゾリルジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基も本明細書に記載するように任意で置換することができる。

0034

[0037] 「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。

0035

[0038] 本明細書で使用する「保護基」という用語は、特に定義されない限り、さらなる反応を防止する、又は他の目的のために酸素、窒素又はリン原子に付加される基を指す。多種多様な酸素及び窒素保護基が、有機合成の当業者に知られている。

0036

[0039] 「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で提供され、生物学的特性を保持し、薬剤として使用するのに毒性ではない、又は他の意味で望ましくないものではない化合物の任意の塩を指す。このような塩は、当技術分野で周知の多様な有機及び無機対イオンから誘導することができる。このような塩は以下を含むが、これらに限定されない。すなわち、(1)塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸スルファミン酸酢酸トリフルオロ酢酸トリクロロ酢酸プロピオン酸ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸グルタル酸ピルビン酸酪酸マロン酸コハク酸ソルビン酸アスコルビン酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ピクリン酸桂皮酸マンデル酸フタル酸ラウリン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸樟脳酸樟脳スルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸トリメチル酢酸、t−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸ステアリン酸シクロヘキシルスルファミン酸キナ酸ムコン酸及び同様の酸などの有機酸又は無機酸で形成された酸付加塩、又は(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、(a)金属イオン、例えばアルカリ金属イオンアルカリ土類イオン又はアルミニウムイオン、又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えばナトリウムカリウムカルシウムマグネシウムアルミニウムリチウム亜鉛、及びバリウム水酸化物アンモニアで置換された、又は(b)有機塩基、例えば脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミンジメチルアミンジエチルアミンピコリンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンエチレンジアミンリシンアルギニンオルニチンコリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミンN−メチルグルカミンピペラジン、トリ(ヒドロキシメチル)−アミノメタンテトラメチルアンモニウム水酸化物などと配位結合した場合に形成される塩基付加塩である。

0037

[0040]薬学的に許容可能な塩はさらに、例示により、及び制限なく、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムテトラアルキルアンモニウムなどを含み、化合物が塩基性官能基を含む場合は、ヒドロハライドなどの無毒性有機酸又は無機酸の塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩硝酸塩酢酸塩トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩乳酸塩マロン酸塩コハク酸塩ソルビン酸塩アスコルビン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩フマル酸塩酒石酸塩クエン酸塩安息香酸塩、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、ピクリン酸塩桂皮酸塩マンデル酸塩フタル酸塩ラウリン酸塩メタンスルホン酸塩メシレート)、エタンスルホン酸塩、1,2−エタン−ジスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)、4−クロロベンゼンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、4−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、t−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩シクロヘキシルスルファミン酸塩キナ酸塩、ムコン酸塩などを含む。

0038

[0041] 「アシル」又は「O−結合エステル」という用語は、式C(O)R’の基を指し、ここで、R’はアルキル又はシクロアルキル(低級アルキルを含む)、アミノ酸カルボキシレート残基、フェニルを含むアリール、アルカリル、ベンジルを含むアリールアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキルフェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、又は置換アルキル(低級アルキルを含む)、任意にクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、C1からC4アルキル又はC1からC4アルコキシで置換されたフェニルを含むアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一、二又三リン酸エステルトリチル又はモノメトキシ−トリチル、置換ベンジル、アルカリル、ベンジルを含むアリールアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルである。エステルのアリール基は任意にフェニル基を含む。特に、アシル基アセチルトリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニルブチリルヘキサノイルヘプタノイルオクタノイルネオ−ヘプタノイル、フェニルアセチル、2−アセトキシ−2−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、2−ニトロ−ベンゼンアセチル、4−クロロ−ベンゼンアセチル、2−クロロ−2,2−ジフェニルアセチル、2−クロロ−2−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチルペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、2−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、3−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、t−ブチルアセチル、トリクロロアセチルモノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、7H−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、ペルフルオロ−ヘプタノイル、7H−ドデカ−フルオロヘプタノイル、7−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、7−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、7H−ドデカフルオロヘプタノイル、7H−ドデカ−フルオロヘプタノイル、ノナ−フルオロ−3,6−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−3,6−ジオキサヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル3−アミノ−5−フェニルチオフェン−2−カルボキシル、3,6−ジクロロ−2−メトキシ−ベンゾイル、4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンゾイル、2−ブロモ−プロピオニル、オメガ−アミノカプリルデカノイル、n−ペンタデカノイル、ステアリール、3−シクロペンチル−プロピオニル、1−ベンゼン−カルボキシル、O−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、1−アダマンタン−カルボキシル、クロロヘキサン−カルボキシル、2,6−ピリジンジカルボキシルシクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、4−メチルベンゾイルクロロメチルイソキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボニル、2−プロペニル、イソバレリル1−ピロリジンカルボニル、4−フェニルベンゾイルを含む。

0039

[0042] 「アミノ酸」という用語は、天然に生じる、及び合成のα、β、γ又はδアミノ酸を指し、タンパク質中に見られるアミノ酸、すなわち、グリシンアラニンバリンロイシンイソロイシンメチオニンフェニルアラニントリプトファンプロリンセリントレオニンシステインチロシンアスパラギングルタミンアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リシン、アルギニン及びヒスチジンを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アミノ酸はL配置である。あるいは、アミノ酸はアラニルバリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニルチロシニル、アスパラギニルグルタミニルアスパルトイル、グルタロイル、リシニルアルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、βロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、βセリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニニル又はβ−ヒスチジニルの誘導体とすることができる。

0040

[0043] 「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では区別なく使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。すなわち、ポリペプチドを指示する記述は、ペプチドの記述及びタンパク質の記述に等しく当てはまり、その逆もある。この用語は、天然に生じるアミノ酸ポリマー、さらに1個又は複数のアミノ酸残基が修飾アミノ酸であるアミノ酸ポリマーに当てはまる。また、このような「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、完全長タンパク質などの任意の長さのアミノ酸鎖を含み、アミノ酸残基はペプチド共有結合によって結合する。

0041

[0044]ヌクレオシド組成物に関して「実質的に〜がない」又は「実質的に〜が存在しない」という用語は、そのヌクレオシドの指定鏡像体の重量で少なくとも85%又は90%、特定の実施形態では重量で95%、98%、99%又は100%を含むヌクレオシド組成物を指す。特定の実施形態では、本明細書で提供する方法及び化合物において、化合物には実質的に鏡像体がない。

0042

[0045] 同様に、ヌクレオシド組成物に関して「分離した」という用語は、ヌクレオシドの重量で少なくとも85%、90%、95%、98%、99%から100%を含み、残りは他の化学種又は鏡像体を含むヌクレオシド組成物を指す。

0043

[0046] 「溶媒和物」は、非共有分子間力によって結合された計算又は非計算量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

0044

[0047] 「同位体組成」は、所与の原子に存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は所与の原子について天然に生じる同位体の組成又は発生量を指す。その天然同位体組成を含む原子を、本明細書では「非濃縮」原子と呼ぶこともある。特に指定されない限り、本明細書に記載の化合物の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すものとする。例えば、特に示さない限り、位置が特に「H」又は「水素」と指定されている場合、その位置は天然同位体組成に水素を有すると理解される。

0045

[0048] 「同位体濃縮」は、原子の天然同位体発生量の代わりに、ある量の特異的同位体を分子中の所与の原子に取り込むパーセンテージを指す。例えば、所与の位置における1%の重水素濃縮とは、所与の試料中の分子の1%が指定された位置に重水素を含有するという意味である。自然界で生じる重水素の分布は約0.0156%であるので、非濃縮出発原料を使用して合成した化合物中の任意の位置における重水素濃縮は、約0.0156%である。本明細書で提供する化合物の同位体濃縮は、質量分測光及び核磁気共鳴分光法など、当業者に知られている従来の分析法を使用して判定することができる。

0046

[0049] 「同位体濃縮」とは、その原子の天然同位体組成とは異なる同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮」は、その原子の天然同位体組成とは異なる同位体組成を有する原子を少なくとも1個含む化合物を指すこともある。

0047

[0050] 本明細書で使用する「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アミノ」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルキオキシ」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「アルキルヘテロシクリル」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリル」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」及び「アミノ酸」基は、任意に、水素原子が存在する1つ又は複数の位置に重水素を含み、1つ又は複数の原子の重水素組成は天然同位体組成とは異なる。

0048

[0051] また、本明細書で使用する「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルキオキシ」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「アルキルヘテロシクリル」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリル」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」及び「アミノ酸」基は、任意に天然同位体組成とは異なる量の炭素−13を含む。

0049

[0052] 本明細書で使用するEC50は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は強化される特定の応答の最大発現の50%で、用量依存性応答惹起する特定の試験化合物の用量、濃度又は量を指す。

0050

[0053] 本明細書で使用するIC50は、このような応答を測定するアッセイにて、最大応答の50%阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量を指す。

0051

[0054] 本明細書で使用する「宿主」という用語は、ウィルスが中で自己複製することができる任意の単細胞又は多細胞生物を指し、細胞系統及び動物、特定の実施形態ではヒトが含まれる。あるいは、宿主はウィルスゲノムの一部を保持することができ、その自己複製又は機能は、本明細書に記載の化合物及び組成物で変更することができる。宿主という用語は特に、感染した細胞、ウィルスゲノムの全部又は一部が移入された細胞、及び動物、特に霊長類チンパンジーを含む)及びヒトを含む。大部分の動物用途では、宿主はヒトの患者である。しかし、特定の適用では本開示により明らかに獣医学的用途が予想される(チンパンジーなど)。

0052

[0055] 本明細書で使用する「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では区別なく使用される。「対象」という用語は、非霊長類(例えばウシブタウマネコイヌラット、及びマウス)及び霊長類(例えばカニクイザルなどのサル、チンパンジー及びヒト)を含む哺乳類などの動物、及び例えばヒトを指す。特定の実施形態では、対象はC型肝炎感染の現在の治療に対して難治性又は非反応性である。別の実施形態では、対象は家畜(例えばウマ、ウシ、ブタなど)又はペット(例えばイヌ又はネコ)である。特定の実施形態では、対象はヒトである。

0053

[0056] 本明細書で使用する「治療薬」という用語は、障害又はその1つ又は複数の症状の治療又は予防に使用することができる任意の作用物質を指す。特定の実施形態では、「治療薬」は本明細書で提供する化合物を含む。特定の実施形態では、治療薬は障害又はその1つ又は複数の症状の治療又は予防に有用であることが知られている、又はそれに使用されてきた、又は現在使用されている作用物質である。

0054

[0057] 「治療的有効量」は、疾患の治療のために対象に投与した場合、その疾患のこのような治療を実現するのに十分な量の化合物又は組成物を指す。「治療的有効量」は、特に化合物、疾患及びその重症度、及び治療される対象の年齢、体重などに応じて変化することがある。

0055

[0058] 任意の疾患又は障害の「治療処置」又は「治療」は、特定の実施形態では対象に存在する疾患又は障害を改善することを指す。別の実施形態では、「治療処置」又は「治療」は少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを含み、これは、対象は識別できないことがある。さらに別の実施形態では、「治療処置」又は「治療」は疾患又は障害を物理的に調節する(例えば識別できる症状を安定させる)又は生理学的に調節する(例えば物理的パラメータを安定させる)、又はその両方のことを含む。さらに別の実施形態では、「治療処置」又は「治療」は疾患又は障害の発症遅延することを含む。

0056

[0059] 本明細書で使用する「予防薬」という用語は、障害又はその1つ又は複数の症状の防止に使用することができる任意の作用物質を指す。特定の実施形態では、「予防薬」という用語は本明細書で提供する化合物を含む。特定の他の実施形態では、「予防薬」という用語は本明細書で提供する化合物を指さない。例えば、予防薬は障害の発症、発現、進行及び/又は重症度を防止又は妨げるために有用であると知られている、又はそのために使用されてきた、又は現在使用されている作用物質である。

0057

[0060] 本明細書で使用する「予防的に有効な量」という語句は、障害に伴う1つ又は複数の症状の発現、再発又は発症の防止又は軽減につながる、又は別の療法(例えば別の予防薬)の予防効果を強化又は改善するのに十分である療法(例えば予防薬)の量を指す。

0058

[0061]修飾アミノ酸残基を含む組成物に関して「実質的に純粋」という用語は、組成物の残りの部分に対して修飾アミノ酸残基を重量で少なくとも80%、85%、90%又は95%、特定の実施形態では重量、例えば乾燥重量で95%、98%、99%又は100%含む組成物を指す。重量パーセントは、組成物中のタンパク質の総重量との比較、又は組成物中の修飾アミノ酸残基の総重量との比較とすることができる。純度は、当業者に明白な技術によって判定することができる。

0059

[0062] 「抗体」という用語は、当業者によって抗体と認識されるような任意の高分子を指す。抗体には、結合、及び当業者によって認識される免疫グロブリン遺伝子のいずれかによってコードすることができるポリペプチド鎖と実質的に同一である少なくとも1つのポリペプチド鎖などの共通の特性がある。免疫グロブリン遺伝子はκ、λ、α、γ(IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4)、δ、ε及びμ定常領域遺伝子、さらに免疫グロブリン可変領域遺伝子を含むが、これらに限定されない。この用語は、当業者に認識される完全長抗体及び抗体フラグメント、及びその変形を含む。

0060

[0063] 「抗体フラグメント」という用語は、完全長の形態以外の抗体の任意の形態を指す。本明細書の抗体フラグメントは、完全長抗体内に存在するこれより小さい成分である抗体、及び改変されている抗体を含む。抗体フラグメントはFv、Fc、Fab、及び(Fab’)2、単鎖Fv(scFv)、二重特異性抗体三重特異性抗体四重特異性抗体二官能性ハイブリッド抗体CDR1、CDR2、CDR3、CDRの組み合わせ、可変領域、フレームワーク領域、定常領域などを含むが、これらに限定されない(Maynard及びGeorgiou、2000、Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339−76;Hudson、1998、Curr. Opin. Biotechnol. 9:395−402)。

0061

[0064] 「免疫グロブリンIg)」という用語は、免疫グロブリン遺伝子の1つによって実質的にコードされた1つ又は複数のポリペプチドで構成されたタンパク質、又はアミノ酸配列がそれと実質的に同一であるタンパク質を指す。免疫グロブリンは抗体を含むが、これらに限定されない。免疫グロブリンは幾つかの構造様式を有することができ、それには完全長抗体、抗体フラグメント、及びVH、Cγ1、Cγ2、Cγ3、VL及びCLを含むが、これらに限定されない個々の免疫グロブリンドメインが含まれるが、これらに限定されない。

0062

[0065] 「免疫グロブリン(Ig)ドメイン」という用語は、免疫グロブリン遺伝子によって実質的にコードされたポリペプチドで構成されたタンパク質ドメインを指す。IgドメインはVH、Cγ1、Cγ2、Cγ3、VL及びCLを含むが、これらに限定されない。

0063

[0066] 抗体の「可変領域」という用語はVH免疫グロブリンドメイン、VL免疫グロブリンドメイン、又はVH及びVL免疫グロブリンドメインで構成された1つ又は複数のポリペプチドを指す。可変領域は、分離状態のこの又はこれらのポリペプチドを、Fvフラグメントと、scFvフラグメントと、これより大きい抗体フラグメントの状況でこの領域と、又は完全長抗体又は代替的に非抗体骨格分子の状況でこの領域と呼ぶことができる。

0064

[0067] 「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分が、抗体間で配列が広範囲に異なり、特定の抗原に対するその特定の各抗体の結合特異性の原因であることを指す。しかし、可変性は、抗体の可変領域全体に均一に分布するのではない。これは、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方で、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる3つのセグメントに集中する。可変ドメインのうち保存性が比較的高い部分をフレームワーク領域(FR)と呼ぶ。相対的に重い鎖と軽い鎖それぞれの可変ドメインは、ほぼβシート構成を取り入れ、3つ又は4つのCDRによって接続された4つのFR領域を含み、これはβシート構造を接続する、及び場合によってはその一部を形成するループを形成する。各鎖のCDRは、FR領域によって非常に近接して集められ、他の鎖からのCDRとともに抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat他のSequences of Proteins of Immunological Interest(第5版、Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)参照)。

0065

[0068]定常領域は通常、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、様々なエフェクタ機能を示す。その重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体又は免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには5つの主要なクラス、すなわち、IgAIgDIgE、IgG及びIgMがあり、その幾つかはさらに下位クラスアイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4、IgA1及びIgA2に分割することができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域を、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ぶ。様々なヒト免疫グロブリンのクラスのうち、ヒトIgG1、IgG2、IgG3及びIgMのみが補体を活性化することが知られている。

0066

[0069] 「コンジュゲート」という用語は、本明細書で説明するように修飾アミノ酸残基に接続することができる任意の部分を指す。幾つかの実施形態では、「コンジュゲート」と「ペイロード」という用語は区別なく使用される。コンジュゲートは小分子又は高分子でよい。幾つかの実施形態では、コンジュゲートはタンパク質、ペプチド、核活性又はそのハイブリッドを含むが、これらに限定されない生理活性分子である。幾つかの実施形態では、コンジュゲートはポリエチレングリコールなどのポリマーである。幾つかの実施形態では、コンジュゲートは商業的に入手可能な薬品などの治療薬である。幾つかの実施形態では、コンジュゲートは、標的細胞にとって有害である分子ペイロードなどの特定の標的を認識し、それに結合することができる標識、又は検出又は診断に有用な標識である。幾つかの実施形態では、コンジュゲートはリンカーを介して修飾アミノ酸残基に接続する。幾つかの実施形態では、コンジュゲートはリンカーなしで修飾アミノ酸残基に直接接続する。

0067

[0070] 「可変タンパク質配列」という用語は、アミノ酸のアイデンティティが別の同様のタンパク質配列とは異なる1つ又は複数の残基を有するタンパク質配列を指す。前記同様のタンパク質配列は、天然の野生型タンパク質配列、又は野生型配列の別の変異体でよい。変異体は、1つ又は複数のアミノ酸の挿入、欠失又は置換を有するタンパク質を含む。変異体は、1つ又は複数の翻訳後修飾アミノ酸を有するタンパク質も含む。

0068

[0071] 「親抗体」という用語は、本明細書の記述に従って修飾される、当業者に知られた抗体を指す。修飾は、親抗体の1つ又は複数のアミノ酸を物理的に、すなわち化学的又は生化学的に置換又は修飾して、本明細書の記述の範囲に入る抗体を生成することができる。修飾は概念的でもよい。すなわち、親抗体の1つ又は複数のポリペプチド鎖の配列を使用し、本明細書の記述による1つ又は複数の部位特異的修飾アミノ酸を含む抗体をデザインする。親抗体は天然に生じる抗体、又はラボラトリでデザイン又は開発された抗体でよい。親抗体は人工的又は改変抗体、例えばキメラ又はヒト化抗体でもよい。

0069

[0072] 「保存的に修飾した変異体」という用語は、アミノ酸配列の保存的置換によって関連タンパク質とは異なるタンパク質を指す。コードされた配列中の単一のアミノ酸又は小さいパーセンテージのアミノ酸を変更、付加又は欠失するペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質配列の置換、欠失又は付加が「保存的に修飾した変異体」であり、変更の結果、あるアミノ酸が化学的に同様のアミノ酸で置換されることが、当業者には認識される。機能的に同様のアミノ酸を提供する保存的置換の表が、当技術分野でよく知られている。このように保存的に修飾した変異体は、多形変異体、種間相同体、及び対立遺伝子に加えられるもので、これを排除するものではない。

0070

[0073] 以下の8つの群はそれぞれ、相互に保存的な置換を有するアミノ酸を含む。
1)アラニン(A)、グリシン(G)、
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、
4)アルギニン(R)、リシン(K)、
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V)、
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)、
7)セリン(S)、トレオニン(T)、及び
8)システイン(C)、メチオニン(M)。
例えばCreighton、Proteins:Structures and Molecular Properties(W H Freeman & Co.、第2版(1993年12月))を参照されたい。

0071

[0074] 2つ以上のポリペプチド配列文脈で「同一の」又は「同一性」という用語は、2つ以上の配列又は部分配列が同じであることを指す。配列は、比較窓又は以下の配列比較アルゴリズムのうち1つを使用して測定した専用領域で、最大対応について比較し、整列された場合に、又は手動で整列させ、目視検査することによって、あるパーセンテージのアミノ酸残基又はヌクレオチドが同じである(すなわち、特定の領域にわたって約60%の同一性がある、任意に約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%の同一性がある)場合、「実質的に同一」である。同一性は、少なくとも約50個のアミノ酸又はヌクレオチドの長さの領域、又は75〜100個のアミノ酸又はヌクレオチドの長さの領域、又は指定されていない場合は、配列又はポリペプチド全体にわたって存在することがある。抗体の場合、同一性は可変CDRの外側で測定することができる。比較のための配列の最適整列は、Smith及びWaterman((1970) Adv. Appl. Math. 2:482c)の局所相同性アルゴリズムによって、Needleman及びWunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:443)の相同性整列アルゴリズムによって、Pearson及びLipman((1988) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444)の類似性探索方法によって、これらのアルゴリズムをコンピュータ化して実現することによって(Wisconsin Genetics Software PackageのGAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA(Genetics Computer Group, 575 Science Dr.、ウィスコンシン州マジソン))、又は手動式整列及び目視検査(例えばAusubel他、Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)参照)によって実行することができる。

0072

[0075]パーセント配列同一性及び配列類似性を判定するために適切なアルゴリズムの例には、それぞれAltschul他((1977) Nuc. AcidsRes. 25:3389−3402)及びAltschul他((1990) J. Mol. Biol. 215:403−410)に記載されたBLAST及びBLAST 2.0アルゴリズムが含まれる。BLAST解析を実行するソフトウェアは、National Center for Biotechnology Informationを通して公的に入手可能である。BLASTアルゴリズムのパラメータW、T及びXは、整列の感度及び速度を判定する。BLASTNプログラムヌクレオチド配列用)は、デフォルトとして11の語長(W)、10の期待値、M=5、N=−4、及び両方のストランドの比較を使用する。アミノ酸配列の場合は、BLASTPプログラムが、デフォルトとして3の語長、10の期待値(E)、及びBLOSUM62スコアリングマトリクス(Henikoff及びHenikoff((1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915)参照)、50のアラインメント(B)、10の期待値(E)、M=5、N=−4、及び両方のストランドの比較を使用する。BLASTアルゴリズムは通常、「低複雑度フィルタオフ切り換えた状態で実行する。幾つかの実施形態では、BLASTアルゴリズムは通常、「低複雑度」フィルタをオンに切り換えた状態で実行する。

0073

[0076]BLASTアルゴリズムは、2つの配列間の類似性の統計解析も実行する(Karlin及びAltschul((1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873−5787)参照)。BLASTアルゴリズムによって提供される類似性の一つの尺度は、最低合計確率(P(N))であり、これは2つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間に偶然に一致が生じる確率の指標を提供する。例えば、試験核酸基準核酸の比較によって最低合計確率が約0.2未満である、さらに好ましくは約0.01未満、最も好ましくは約0.001未満である場合、核酸は基準核酸に類似していると見なされる。

0074

[0077] 「アミノ酸」という用語は、自然に発生する、及び自然以外で発生するアミノ酸、さらにプロリンなどのアミノ酸、自然に発生するアミノ酸と類似した方法で機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物質を指す。

0075

[0078] 自然にコードされたアミノ酸は、当業者に知られているタンパク新生アミノ酸である。それには20種の一般的なアミノ酸(アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン)、及びそれほど一般的ではないピロリシン及びセレノシステインが含まれる。自然にコードされたアミノ酸にはプレニル化アミノ酸、イソプレニル化アミノ酸、ミリストイル化アミノ酸、パルミトイル化アミノ酸、N−結合グリコシル化アミノ酸、O−結合グリコシル化アミノ酸、リン酸化アミノ酸及びアシル化アミノ酸などの自然に発生する22種のアミノ酸の翻訳後変異体が含まれる。

0076

[0079] 「修飾アミノ酸」という用語は、タンパク新生アミノ酸ではないアミノ酸、又は翻訳後修飾されたその変異体を指す。特に、この用語は、一般的な20種のアミノ酸又はピロリシン又はセレノシステインのうち1つではないアミノ酸、又は翻訳後修飾されたその変異体を指す。

0077

化合物
[0080] 本明細書では式Iによる化合物、又はその塩が提供され、




式中、Dは−Ar−W3−又は−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、Arは下式であり、




W1、W2及びW3はそれぞれ独立に単結合又は低級アルキレンであり、各X1は独立に−NH−、−O−又は−S−であり、各Y1は独立に単結合、−NH−又は−O−であり、各Y2は独立に単結合、−NH−、−O−又はN−結合若しくはC−結合ピロリジニレンであり、Z1、Z2及びZ3のうち1つは−N−であり、Z1、Z2及びZ3のそれ以外は独立に−CH−である。

0078

[0081] ある実施形態では、Dは−Ar−W3−であり、Ar及びW3は式Iの文脈で定義された通りである。特定の実施形態では、Dは−Ar−W3−であり、Arは下式であり、




Ar、Z1、Z2、Z3及びW3は式Iの文脈で定義された通りである。特定の実施形態では、Dは−Ar−W3−であり、Arは下式であり、




Ar、Z1、Z3、X1及びW3は式Iの文脈で定義された通りである。特定の実施形態では、Dは−Ar−W3−であり、W3は−CH2−であり、Arは下式であり、




Z1及びZ2は式Iの文脈で定義された通りである。

0079

[0082] ある実施形態では、Dは−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、W1、W2、Y1及びY2は式Iの文脈で定義された通りである。特定の実施形態では、Dは−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、各Y1は独立に−NH−又は−O−であり、W1、W2及びY2は式Iの文脈で定義された通りである。特定の実施形態では、Dは−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、各Y2は独立にN−結合又はC−結合ピロリジニレンであり、各W2は単結合であり、W1及びY1は式Iの文脈で定義された通りである。特定の実施形態では、Dは−W1−Y1−C(O)−Y2−W2−であり、各Y2は独立に単結合、−NH−又は−O−であり、各W2は低級アルキレンであり、W1及びY1は式Iの文脈で定義された通りである。

0080

[0083] ある実施形態では、式Iaによる化合物が提供され、




式中、Dは式Iの文脈で定義された通りである。

0081

[0084] ある実施形態では、式I及びIaのいずれかの化合物が提供され、ここで、W2及びW3はそれぞれ独立にC1−C3アルキレンである。別の実施形態では、式I及びIaのいずれかの化合物が提供され、ここで、W2及びW3はそれぞれ独立にC1−C2アルキレンである。

0082

[0085] ある実施形態では、式IIによる化合物又はその塩が提供され、




式中、W4はC1−C10アルキレンである。他の実施形態では、W4はC1−C5アルキレンである。ある実施形態では、W4はC1−C3アルキレンである。ある実施形態では、W4はC1アルキレンである。

0083

[0086] ある実施形態では、式30による化合物、又はその塩が提供される。

0084

[0087] ある実施形態では、式1〜29及び40のいずれかによる化合物、又はその塩が提供される。

0085

[0088] ある実施形態では、式I、Ia、II、1〜30又は40の化合物に対応するアミノ酸残基を含むポリペプチドが提供される。ある実施形態では、ペイロードに結合した式I、Ia、II、1〜30又は40の化合物に対応するアミノ酸残基を含むポリペプチドを含み、及び任意にポリペプチドとペイロードの間の結合部分を含むコンジュゲートが提供される。

0086

[0089] ある実施形態では、式I、Ia、II、1〜30又は40の化合物に対応するアミノ酸残基を含む抗体が提供される。ある実施形態では、ペイロードに結合した式I、Ia、II、1〜30又は40の化合物に対応するアミノ酸残基を含む抗体を含み、及び任意に抗体とペイロードの間の結合部分を含むコンジュゲートが提供される。

0087

[0090] ある実施形態では、式I、Ia、II、1〜30又は40の化合物に対応するアミノ酸残基でアミノアシル化された直交tRNAが提供される。関連する実施形態では、ポリペプチドを産生する方法であって、アミノ酸残基をポリペプチドに取り込むのに適切な状態で、式I、Ia、II、1〜30又は40の化合物に対応するアミノ酸残基でアミノアシル化された直交tRNAにポリペプチドを接触させることを含む方法が提供される。ある態様では、直交tRNA塩基は、通常はアミノ酸と会合しないコドン対合する。別の態様では、接触は、式I、Ia、II、1〜30又は40の化合物で直交tRNAをアミノアシル化することができるtRNA合成酵素を含む反応混合物中で生じる。

0088

[0091] 特定の実施形態では、以下の式のいずれかにより、修飾アミノ酸残基を含むポリペプチドが提供され、ここで、Dは式Iの文脈で定義された通りである。




タンパク質は一般にL−アミノ酸で構成されていることが当業者には認識される。しかし、修飾アミノ酸の場合、本明細書の方法及び組成物により開業者はL−、D−又はラセミ体修飾アミノ酸を使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の修飾アミノ酸は、D形天然アミノ酸及びラセミ体形の天然アミノ酸を含む。

0089

ヒュゲン環化付加反応
[0092] 本明細書で提供する式I、Ia、II、1〜30又は40のいずれかによる化合物などのアジド基を含む修飾アミノ酸、及びそれを含むポリペプチドにより、アルキン基を含む第二化合物との選択的かつ効率的な反応が促進されるので有利である。アジド基及びアルキン基は1,3−双極環化付加反応で反応し、修飾アミノ酸(又は修飾アミノ酸を含むポリペプチド)を第二化合物に結合する1,2,3−トリアゾリレン部分を形成すると考えられる。トリアゾールを形成するこのアジドとアルキン間の反応は、当業者には一般にヒュスゲン環化付加反応として知られている。

0090

[0093]アジド及びアルキン官能基一意反応性により、これはポリペプチド及び他の生物学的分子の選択的修飾に極めて有用になる。有機アジド、特に脂肪族アジド、及びアルキンは、一般的な反応性化学的状態に向かって概ね安定している。特に、アジド及びアルキン官能基は両方とも、自然に発生するポリペプチドに見られる一般的な20種のアミノ酸の側鎖(すなわち、R基)に対して不活性である。しかし、近接させるとアジド基とアルキン基の「ばね式」の性質が明らかになり、ヒュスゲン[3+2]環化付加反応を介して選択的かつ効率的に反応して、対応するトリアゾールを生成する。例えばChin J.他のScience 301:964−7 (2003)、Wang, Q.他のJ. Am. Chem. Soc. 125, 3192−3193 (2003)、Chin, J. W.他のJ. Am. Chem. Soc. 124:9026−9027 (2002)を参照されたい。

0091

[0094]ヒュスゲン環化付加反応は、求核置換ではなく選択的環化付加反応を含むので(例えばPadwa, A.、COMPREHENSIVEORGANICSYNTHESIS、第4巻(Trost, B. M.編集、1991)、p. 1069−1109、Huisgen, R.、1,3−DIPOLAR CYCLOADDITION CHEMISTRY(Padwa, A.編集、1984)、p. 1−176参照)、アジド及びアルキン含有側鎖を有して自然以外でコードされたアミノ酸を取り込むことにより、その結果のポリペプチドを、自然以外でコードされたアミノ酸の位置で選択的に修飾することができる。アジド又はアルキン含有化合物を伴う環化付加反応は、Cu(II)をCu(I)に還元する還元剤触媒量だけインシチューで存在する状態で、Cu(II)(触媒量のCuSO4の形態を含むが、これらに限定されない)を付加することにより、水性状態で室温にて実行することができる。例えばWang, Q.他のJ. Am. Chem. Soc. 125, 3192−3193 (2003)、Tornoe, C. W.他のJ. Org. Chem. 67:3057−3064 (2002)、Rostovtsev他のAngew. Chem. Int. Ed. 41:2596−2599 (2002)を参照されたい。例示的還元剤にはアスコルビン酸塩、金属銅キニンハイドロキニン、ビタミンKグルタチオン、システイン、Fe2+、Co2+、及び印加電位が含まれるが、これらに限定されない。

0092

ポリペプチド
[0095] 本明細書では、少なくとも1つのポリペプチド鎖のアミノ酸配列における部位特異的位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸残基を含むポリペプチドが提供される。ある実施形態では、組成物は、少なくとも1つのポリペプチド鎖のアミノ酸配列における部位特異的位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸残基を含む抗体である。

0093

[0096]ポリペプチドは、当業者によって認識さえる任意のポリペプチド、すなわち、親ポリペプチドと高い配列同一性を共有することができる。特定の実施形態では、ポリペプチドのアミノ酸配列は、部位特異的位置にある修飾アミノ酸以外の親ポリペプチドのアミノ酸配列と同一である。他の実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドは、部位特異的位置にある1つ又は複数の修飾アミノ酸に加えて、親ポリペプチドに対して1つ又は複数の挿入、欠失又は突然変異を有することができる。特定の実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドは、当業者によってポリペプチドと認識される限り、一意の1次配列を有することができる。この実施形態の特定の態様では、ポリペプチドは抗体である。

0094

[0097] 本明細書に記載する組成物及び方法は、少なくとも1つの修飾アミノ酸をポリペプチドに取り込む。修飾アミノ酸は、ポリペプチドの任意の末端位置又は任意の内部位置を含め、ポリペプチドの任意の位置に存在してよい。修飾アミノ酸は、相同性の自然に生じるアミノ酸ポリペプチドに対してポリペプチドの活性及び/又は3次構造を破壊しないことが好ましい。但し、活性及び/又は3次構造のこのような破壊が、修飾アミノ酸をポリペプチドに取り込む目的の1つであった場合は除く。さらに、修飾アミノ酸をポリペプチドに取り込むと、活性及び/又は3次構造の破壊を十分には引き起こさずに、相同性の自然に生じるアミノ酸ペプチドに対して、ポリペプチドの活性(例えばポリペプチドの治療有効性を操作する、ポリペプチドの安全性プロフィールを改善する、ポリペプチド薬物動態薬理学的性質及び/又は薬力学的性質を調節する(例えば水溶性バイオアベイラビリティを向上させる、血清中半減期延ばす、治療半減期を延ばす、免疫原生を調整する、生物活性を調節する、又は循環時間を延ばす)、ポリペプチドの追加の機能性を提供する、タグ、標識又は検出可能な信号をポリペプチドに組み込む、ポリペプチドの分離特性を容易にする、及び上述した修飾の任意の組み合わせ)及び/又は3次構造をある程度修飾することができる。このような活性及び/又は3次構造の修飾は、このような取り込みを実行する目的の1つであることが多いが、ポリペプチドへの修飾アミノ酸の取り込みは、相同性の自然に生じるアミノ酸ポリペプチドに対するポリペプチドの活性及び/又は3次構造にもわずかな影響を与えることができる。それに対応して、修飾アミノ酸ポリペプチド、修飾アミノ酸ポリペプチドを含む組成物、このようなポリペプチド及びポリペプチド組成物を作製する方法、このようなポリペプチド及びポリペプチド組成物を精製、分離、及び特徴付ける方法、及びこのようなポリペプチド及びポリペプチド組成物を使用する方法は、本開示の範囲に入ると見なされる。さらに、本明細書に記載の修飾アミノ酸ポリペプチドは、別のポリペプチド(例示により修飾アミノ酸ポリペプチド又は自然に生じるアミノ酸ポリペプチドを含む)に連結することもできる。

0095

[0098] 本明細書に記載の方法、組成物、方策及び技術は、ポリペプチド又はタンパク質の特定のタイプ、クラス又はファミリに限定されない。実際、事実上いずれのポリペプチドも本明細書に記載する少なくとも1つの修飾アミノ酸を含むことができる。一例としてのみ、ポリペプチドは以下からなる群から選択される治療用タンパク質相同とすることができる。すなわち、α−1抗トリプシンアンギオスタチン抗血友病因子、抗体、アポリポタンパク質アポタンパク質心房性ナトリウム利尿因子心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン、T39765、NAP−2、ENA−78、gro−a、gro−b、gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF4、MIG、カルシトニン、c−kitリガンドサイトカインCCケモカイン単球化学誘引物質タンパク質−2、単球化学誘引物質タンパク質−3、単球炎症タンパク質−1アルファ、単球炎症タンパク質−1ベータ、RANTES、1309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262、CD40、CD40リガンド、c−kitリガンド、コラーゲンコロニ刺激因子CSF補体因子5a、補体阻害剤補体受容体1、サイトカイン、上皮好中球活性化ペプチド−78、MIP−16、MCP−1、上皮成長因子(EGF)、上皮好中球活性化ペプチド、エリスロポエチン(EPO)、剥脱毒素、第IX因子、第VII因子、第VIII因子、第X因子線維芽細胞成長因子(FGF)、フィブリノゲンフィブロネクチン、4へリックス束タンパク質、G−CSF、glp−1、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼゴナドトロピン成長因子成長因子受容体、grf、ハリネズミタンパク質、ヘモグロビン肝細胞成長因子(hGF)、ヒルジンヒト成長因子(hGF)、ヒト血清アルブミンICAM−1、ICAM−1受容体LFA−1、LFA−1受容体、インスリンインスリン様成長因子(IGF)、IGF−I、IGF−II、インタフェロン(IFN)、IFN−アルファ、IFN−ベータ、IFN−ガンマインタロイキンIL)、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクトフェリン白血病抑制因子ルシフェラーゼニュールツリン好中球抑制因子(NIF)、オンコスタチンM骨形成タンパク質癌遺伝子産生物パラシトニン、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモンプレイオトロフィンプロテインAプロテインG、pth、発熱性外毒素A、発熱性外毒素B、発熱性外毒素C、pyy、リラキシンレニン、SCF、生合成小タンパク質、可溶性補体受容体I、可溶性I−CAM1、可溶性インタロイキン受容体、可溶性TNF受容体、ソマトメジンソマトスタチンソマトトロピンストレプトキナーゼ超抗原ブドウ球菌腸毒素、SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE、ステロイドホルモン受容体スーパーオキシドジスムターゼ毒ショック症候群毒素、チモシンアルファ1、組織プラスミノーゲン活性化因子腫瘍成長因子(TGF)、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子アルファ、腫瘍壊死因子ベータ、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)、VLA−4タンパク質、VCAM−1タンパク質、血管内皮成長因子(VEGF)、ウロキナーゼ、mos、ras、raf、met、p53、tat、fos、myc、jun、myb、rel、エストロゲン受容体プロゲステロン受容体テストステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体、及びコルチコステロンである。関連の、又は他の実施形態では、修飾アミノ酸ポリペプチドは成長ホルモンスーパーファミリの任意のポリペプチドメンバに対しても相同とすることができる。

0096

[0099] 特定の実施形態では、修飾アミノ酸はポリペプチド内の任意の位置、すなわち、N末端、C末端、又はポリペプチド内にあってよい。有利な実施形態では、修飾アミノ酸はポリペプチド内の選択された位置に配置される。これらの位置は、修飾アミノ酸と置換するために最適な部位を提供するものとして識別される。各部位は、ポリペプチドを産生するために最適の構造、機能及び/又は方法で修飾アミノ酸を保持することができる。

0097

[00100] 特定の実施形態では、部位特異的な置換位置は、安定したポリペプチドを提供する。安定性は、当業者にとって明白な任意の技術で測定することができる。

0098

[00101] 特定の実施形態では、部位特異的な置換位置は、最適な機能特性を有するポリペプチドを提供する。例えば、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して、その標的に対する結合親和性喪失を少なく、又はなくすことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して強化された結合を示すことができる。この実施形態の特定の態様では、ポリペプチドは抗体であり、標的は抗原である。

0099

[00102] 特定の実施形態では、部位特異的な置換位置は、有利に作成できるポリペプチドを提供する。例えば、特定の実施形態では、ポリペプチドは本明細書で検討する合成方法で有利な特性を示す。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的な修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して、産生収量の低下を少なく、又はなくすことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して、産生収量の強化を示すことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して、本明細書に記載するtRNA抑制の喪失を少なく、又はなくすことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して、産生時に本明細書に記載するtRNA抑制を強化することができる。この実施形態の特定の態様では、ポリペプチドは抗体である。

0100

[00103] 特定の実施形態では、部位特異的な置換位置は有利な可溶性を有するポリペプチドを提供する。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して、可溶性の喪失を少なく、又はなくすことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して強化した可溶性を示すことができる。この実施形態の特定の態様では、ポリペプチドは抗体である。

0101

[00104] 特定の実施形態では、部位特異的な置換位置は、有利な発現を有するポリペプチドを提供する。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して発現の喪失を少なく、又はなくすことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して強化した発現を示すことができる。この実施形態の特定の態様では、ポリペプチドは抗体である。

0102

[00105] 特定の実施形態では、部位特異的な置換位置は有利に折り畳まれるポリペプチドを提供する。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して適切な折り畳みの喪失を少なく、又はなくすことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、部位特異的修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して強化した折り畳みを示すことができる。この実施形態の特定の態様では、ポリペプチドは抗体である。

0103

[00106] 特定の実施形態では、部位特異的な置換位置は、有利に結合することができるポリペプチドを提供する。本明細書に記載するように、幾つかの修飾アミノ酸は、ポリペプチドの第二作用物質との直接、又はリンカーを介した結合を促進する側鎖又は官能基を有する。特定の実施形態では、ポリペプチドは、他の位置に同じ又は他の修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して強化した結合効率を示すことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、他の位置に同じ又は他の修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して強化した結合収量を示すことができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、他の位置に同じ又は他の修飾アミノ酸がないポリペプチドと比較して強化された結合特異性を示すことができる。この実施形態の特定の態様では、ポリペプチドは抗体である。

0104

[00107] 特定の実施形態では、本明細書でさらに、本明細書に記載のポリペプチド及び抗体の保存的に修飾された変異体が提供される。ポリペプチドの保存的に修飾された変異体は、当業者が評価した場合にポリペプチドの構造及び/又は機能を破壊しない1つ又は複数の挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は、20以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は15以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は10以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は9個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は8個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は7個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は6個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は5個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は4個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は3個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は2個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、保存的に修飾された変異体は1個のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、置換は保存的であり、本明細書に記載するように同じクラス内のアミノ酸と置換する。特定の実施形態では、ポリペプチドは抗体である。

0105

[00108] 特定の実施形態では、ポリペプチドを修飾して、構造、安定性及び/又は活性を調節することができる。このような実施形態では、修飾は保存的又は保存的以外とすることができる。修飾は、本明細書に記載する方法を実行し、組成物を使用する開業医にとって適切であればよい。ポリペプチドが抗体である特定の実施形態では、修飾は抗原結合親和性を低下するが、なくすことはない。ポリペプチドが抗体である特定の実施形態では、修飾は抗原結合親和性を増大させる。特定の実施形態では、修飾はポリペプチドの構造又は安定性を強化する。特定の実施形態では、修飾はポリペプチドの構造又は安定性を低下させるが、なくすことはない。特定の実施形態では、修飾された変異体は20以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は15以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は10以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は9個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は8個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は7個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は6個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は5個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は4個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は3個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は2個以下のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。特定の実施形態では、修飾された変異体は1個のアミノ酸挿入、欠失又は置換を含む。

0106

[00109] 範囲には翻訳後修飾変異体も入る。本明細書で提供されるポリペプチドのいずれも、当業者に認識される任意の方法で翻訳後修飾することができる。ポリペプチドの典型的な翻訳後修飾には、鎖間S−S結合、分子内S−S結合、N結合糖鎖形成及びタンパク質分解が含まれる。本明細書では、リン酸化O結合糖鎖形成、メチル化アセチル化糖質化、GPI固定、ミリストイル化及びプレニル化などの修飾を有する他の翻訳後修飾ポリペプチドも提供される。翻訳後修飾はインビボインビトロ又はその他で産生中に実行することができる。特定の実施形態では、翻訳後修飾は、例えば開業医が本明細書で提供される方法を使用して意図的に修飾することでもよい。特定の実施形態では、ポリプロピレンは抗体である。

0107

[00110] さらに、他のペプチド又はポリペプチドに融合したポリペプチドが含まれる。例示的融合には、例えば組み換え発現に由来するポリペプチドのN末端にメチオニンが結合するメチオニルポリペプチド、精製を目的とする融合(ポリヒスチジン又は親和性エピトープを含むが、これらに限定されない)、他の生物学的活性分子との結合を目的とする融合、血清アルブミン結合ペプチドとの融合、及び血清アルブミンなどの血清タンパク質との融合が含まれるが、これらに限定されない。ポリペプチドは、プロテアーゼ分割配列、反応基、ポリペプチド結合ドメインFLAG又はポリHisを含むが、これらに限定されない)、又は他の親和性系配列(FlAG、ポリHis、GSTなどを含むが、これらに限定されない)を有することができる。ポリペプチドは、結合分子ビオチンを含むが、これらに限定されない)も含むことができ、これはポリペプチドの検出(GFPを含むが、これらに限定されない)、精製又は他の特徴を改善する。特定の実施形態では、ポリペプチドは完全長ポリペプチドの精製を促進するC末端親和性配列を有する。特定の実施形態では、このようなC末端親和性配列はポリHis配列、例えば6−His配列である。特定の実施形態では、ポリペプチドは抗体である。

0108

[00111] 本明細書では、1つ又は複数の結合部分に結合するポリペプチドも提供される。結合部分は、当業者に有用とされる任意の結合部分でよい。例えば、結合部分は、インビトロ又はインビボでポリペプチドの安定性を改善できるポリエチレングリコールなどのポリマーでよい。結合部分は治療活性を有し、それによってポリペプチドと薬物のコンジュゲートを生成することができる。結合部分は、標的細胞にとって有害な分子ペイロードであることがある。結合部分は、検出又は診断に有用な標識でもよい。特定の実施形態では、結合部分は直接共有結合を介してポリペプチドに結合する。特定の実施形態では、結合部分はリンカーを介してポリペプチドに結合する。有利な実施形態では、結合部分又はリンカーは、ポリペプチドの修飾アミノ酸の1つを介して付着する。例示的結合部分及びリンカーについて本明細書に記載する。特定の実施形態では、ポリペプチドは抗体である。

0109

[00112]親ポリペプチドは、当業者に知られている、又は今後発見される任意のポリペプチドでよく、限定はない。特定の実施形態では、ポリペプチドは抗体である。親ポリペプチドは、ヒト、マウス、ラット、ウサギラクダヒトコブラクダ、サル、特段に哺乳類及び特段にヒト、及び特段にマウス及びラットを含むが、これらに限定されない任意の生体からの1つ又は複数のポリペプチド遺伝子から実質的にコードすることができる。1つの実施形態では、親ポリペプチドは、遺伝子導入マウス又は他の動物を使用して例えば患者又は対象から(抗体の例についてはBruggemann及びTaussig、1997、Curr. Opin. Biotechnol. 8:455−458を参照)、又は選択方法で結合したヒトポペプチドライブラリ(抗体の例についてはGriffiths及びDuncan、1998、Curr. Opin. Biotechnol. 9:102−108を参照)から得た完全にヒトでよい。親ポリペプチドは、人工又は自然発生を含め、任意の発生源からのものでよい。例えば、親ポリペプチドは、キメラポリペプチド及びヒト化ポリペプチドを含むが、これらに限定されない改変ポリペプチド(抗体の例についてはClark、2000、Immunol. Today 21:397−402を参照)であるか、組み合わせライブラリ由来のものでよい。また、親ポリペプチドは、1つ又は複数の天然ポリペプチド遺伝子によって実質的にコードされたポリペプチドの改変変異体とすることができる。例えば、1つの実施形態では、親ポリペプチドは、親和性成熟によって識別されているポリペプチドである。

0110

[00113]親ポリペプチドは、当技術分野で知られている任意のポリペプチド、又は当業者によって開発された任意のポリペプチドでよく、制限はない。抗体の例には、抗TNF抗体(米国特許第6,258,562号)、抗IL−12及び/又は抗IL−12p40抗体(米国特許第6,914,128号)、抗IL−18抗体(米国特許公開第2005/0147610号)、抗05、抗CBL、抗CD147、抗gp120、抗VLA−4、抗CD11a、抗CD18、抗VEGF、抗CD40L、抗CD−40(例えばPCT特許公開WO2007/124299号参照)、抗Id、抗ICAM−1、抗CXCL13、抗CD2、抗EGFR、抗TGF−β2、抗HGF、抗体cMet、抗DLL−4、抗NPR1、抗PLGF、抗ErbB3、抗E−セレクチン、抗第VII因子、抗Her2/neu、抗Fgp、抗CD11/18、抗CD14、抗ICAM−3、抗RON、抗SOST、抗CD−19、抗CD80(例えばPCT特許公開WO2003/039486号参照)、抗CD4、抗CD3、抗CD23、抗β2−インテグリン、抗α4β7、抗CD52、抗HLADR、抗CD22(例えば米国特許第5,789,554号参照)、抗CD20、抗MIF、抗体CD64(FcR)、抗TCRαβ、抗CD2、抗HepB、抗CA125、抗EpCAM、抗gp120、抗CMV、抗体gpIIbIIIa、抗IgE、抗CD25、抗CD33、抗HLA、抗IGF1,2、抗IGFR、抗VNRインテグリン、抗IL1−アルファ、抗IL−1ベータ、抗IL−1受容体、抗IL−2受容体、抗IL−4、抗IL−4受容体、抗IL5、抗IL−5受容体、抗IL−6、抗IL−8、抗IL−9、抗IL−13、抗IL−13受容体、抗IL−17、抗IL−6R、抗RANKL、抗NGF、抗DK、抗αV3、抗IL−17A、抗IL23p19及び抗IL−23(Presta, L.G. (2005)、J. Allergy Clin. Immunol. 116:731−6参照)がある。

0111

[00114]親ポリペプチドは、臨床試験又は臨床用の開発に使用することが承認された様々な治療用ポリペプチドからも選択することができる。このような治療用ポリペプチドの抗体の例には、リツキシマブ(RituxanR、IDEC/Genentech/Roche)(例えば米国特許第5,736,137号参照)、非ホジキンリンパ腫の治療に承認されたキメラ抗CD20抗体、HuMax−CD20、現在Genmabが開発中の抗CD20、米国特許第5,500,362号に記載された抗CD20抗体、AME−133(Applied Molecular Evolution)、hA20(Immunomedics, Inc.)、HumaLYM(Intracel)、及びPRO70769(PCT特許出願第PCT/US2003/040426号)、トラツズマブ(HerceptinR、Genentech)(例えば米国特許第5,677,171号参照)、乳癌の治療に承認されたヒト化抗Her2/neu抗体現在Genentechが開発中のパーツズマブ(rhuMab−2C4、OmnitargR)抗Her2抗体(米国特許第4,753,894号)、セツキシマブ(ErbituxR、Imclone)(米国特許第4,943,533号、PCT特許出願WO96/40210号)、様々な癌について臨床試験中のキメラ抗EGFR抗体、現在Abgenix−Immunex−Amgenが開発中のABX−EGF(米国特許第6,235,883号)、現在Genmabが開発中のHuMax−EGFr(米国特許第7,247,301号)、425、EMD55900、EMD62000、及びEMD72000(Merck KGaA)(米国特許第5,558,864号;Murthy他、(1987)、Arch. Biochem. Biophys. 252(2):549−60;Rodeck他、(1987) J. Cell. Biochem. 35(4):315−20;Kettleborough他、(1991) Protein Eng. 4(7):773−83)、ICR62(Institute of Cancer Research)(PCT特許公開WO95/20045号;Modjtahedi他、(1993) J. Cell. Biophys. 22(1−3):129−46;Modjtahedi他、(1993) Br. J. Cancer 67(2):247−53;Modjtahedi他、(1996) Br. J. Cancer 73(2):228−35;Modjtahedi他、(2003) Int. J. Cancer 105(2):273−80)、TheraCIMhR3(YM Biosciences、Canada and Centro de Immunologia Molecular, Cuba(米国特許第5,891,996号、米国特許第6,506,883号、Mateo他、(1997) Immunotechnol. 3(1):71−81)、mAb−806(Ludwig Institute for Cancer Research、Memorial Sloan−Kettering)(Jungbluth他、(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100(2):639−44)、KSB−102(KS Biomedix)、MR1−1(IVAX、米国癌研究所)(PCT特許公開WO01/62931A2号)、及びSC100(Scancell)(PCT特許公開WO01/88138号)、アレムツズマブ(Campath(登録商標)、Millenium)、B細胞慢性リンパ性白血病の治療について現在承認されているヒト化mAb、ムロモナブCD3(Orthoclone OKT3(登録商標))、Ortho Biotech/Johnson & Johnsonが開発した抗CD3抗体イブツモブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、IDEC/Schering AGが開発した抗CD20抗体、ゲムツズマブオゾガミシン(Mylotarg(登録商標))、Celltech/Wyethが開発した抗CD33(p67タンパク質)抗体、アレフセプト(Amevive(登録商標))、Biogenが開発した抗LFA−3Fc融合)、Centocor/Lillyが開発したアブシキシマブ(ReoPro(登録商標))、Novartisが開発したバシリキシマブ(Simulect(登録商標))、Medimmuneが開発したパリビズマブ(Synagis(登録商標))、Centocorが開発した抗TNFα抗体であるインフリキシマブ(Remicade(登録商標))、Abbottが開発した抗TNFα抗体であるアダリムマブ(Humira(登録商標))、Celltechが開発した抗TNFα抗体であるHumicade(登録商標)、Centocorが開発した全ヒトTNF抗体であるゴリムマブ(CNTO−148)、Immunex/ Amgenが開発したp75TNF受容体Fc融合であるエタナーセプト(Enbrel(登録商標))、Rocheが以前に開発したp55TNF受容体Fc融合であるIenercept、Abgenixが開発中の抗CD147抗体であるABX−CBL、Abgenixが開発中の抗IL8抗体であるABX−IL8、Abgenixが開発中の抗MUC18抗体であるABX−MA1、Antisomaが開発中の抗MUC1抗体であるペムツモマブ((R1549、90Y−muHMFGl)、Antisomaが開発中の抗MUC1抗体であるセレクス(R1550)、Antisomaが開発中のアンジオマブ(AS 1405)、Antisomaが開発中のHuBC−1、Antisomaが開発中のチオプラチン(AS 1407)、Biogenが開発中のAntegren(登録商標)(ナタリズマブ)、抗α−4−β−1(VLA−4)及びα−4−β−7抗体、Biogenが開発中の抗VLA−1インテグリン抗体であるVLA−1mAb、Biogenが開発中の抗リンホトキシンβ受容体LTBR)抗体であるLTBRmAb、Cambridge Antibody Technologyが開発中の抗TGF−β抗体であるCAT−152、Abbottが開発中の抗IL−12p40抗体であるABT874 (J695)、Cambridge Antibody Technology and Genzymeが開発中の抗TGFβ1抗体であるCAT−192、Cambridge Antibody Technologyが開発中の抗Eotaxin1抗体であるCAT−213、Cambridge Antibody Technology and Human Genome Sciences Inc.が開発中の抗Blys抗体であるLymphoStat−B(登録商標)、Cambridge Antibody Technology and Human Genome Sciences, Inc.が開発中の抗TRAIL−R1抗体であるTRAIL−R1 mAb、Genentechが開発中の抗VEGF抗体であるAvastin(登録商標)ベバシズマブ(rhuMAb−VEGF)、Genentechが開発中の抗HER受容体ファミリ抗体、Genentechが開発中の抗組織因子抗体であるAnti−Tissue Factor(ATF)、Genentechが開発中の抗組織因子抗体、Genentechが開発中の抗IgE抗体であるXolair(登録商標)(オマリズマブ)、Genentech and Xomaが開発中の抗CD11a抗体であるRaptiva(登録商標)(エファリズマブ)、Genentech and Millenium Pharmaceuticalsが開発中のMLN−02抗体(以前のLDP−02)、Genmabが開発中の抗CD4抗体であるHuMax CD4、Genmab and Amgenが開発中の抗IL15抗体であるHuMax−IL15、Genmab and Medarexが開発中のHuMax−Inflam、Genmab and Medarex and OxfordGcoSciencesが開発中の抗ヘパラナーゼI抗体であるHuMax−Cancer、Genmab and Amgenが開発中のHuMax−Lymphoma、Genmabが開発中のHuMax−TAC、IDEC Pharmaceuticalsが開発中の抗CD40L抗体であるIDEC−131、IDEC Pharmaceuticalsが開発中の抗CD4抗体であるIDEC−151(クレノリキシマブ)、IDEC Pharmaceuticalsが開発中の抗CD80抗体であるIDEC−114、IDEC Pharmaceuticalsが開発中の抗CD23であるIDEC−152、IDEC Pharmaceuticalsが開発中の抗マクロファージ動因子(MIF)抗体、Imcloneが開発中の抗イディオタイプ抗体であるBEC2、Imcloneが開発中の抗KDR抗体であるIMC−1C11、Imcloneが開発中の抗flk−1抗体であるDC101、Imcloneが開発中の抗VEカドヘリン抗体、Immunomedicsが開発中の抗癌胎児抗原(CEA)抗体であるCEA−Cide(登録商標)(イアベツズマブ)、Immunomedicsが開発中の抗CD22抗体であるLymphoCide(登録商標)(エプラツズマブ)、Immunomedicsが開発中のAFP−Cide、Immunomedicsが開発中のMyelomaCide、Immunomedicsが開発中のLkoCide、Immunomedicsが開発中のProstaCide、Medarexが開発中の抗CTLA4抗体であるMDX−010、Medarexが開発中の抗CD30抗体であるMDX−060、Medarexが開発中のMDX−070、Medarexが開発中のMDX−018、Medarex and Immuno−Designed Moleculesが開発中の抗Her2抗体であるOsidem(登録商標)(IDM−1)、Medarex and Genmabが開発中の抗CD4抗体であるHuMax(登録商標)−CD4、Medarex and Genmabが開発中の抗IL15抗体であるHuMax−IL15、Medarex and Centocor/J&Jが開発中の抗TNFa抗体であるCNTO 148、Centocor/J&Jが開発中の抗サイトカイン抗体であるCNTO 1275、MorphoSysが開発中の抗細胞間接着分子(ICAM−1)(CD54)抗体であるMOR101及びMOR102、MorphoSysが開発中の抗線維芽細胞成長因子受容体3(FGFR−3)抗体であるMOR201、Protein Design Labsが開発中の抗CD3抗体であるNuvion(登録商標)(ビシリズマブ)、Protein Design Labsが開発中の抗癌マインタフェロン抗体であるHuZAF(登録商標)、Protein Design Labsが開発中の抗α5β1インテグリン、Protein Design Labsが開発中の抗IL−12、Xomaが開発中の抗Ep−CAM抗体であるING−1、Genentech and Novartisが開発したヒト化抗IgE抗体であるXolair(登録商標)(オマリズマブ)、及びXomaが開発中の抗β2インテグリン抗体であるMLN01が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、治療にはKRN330(Kirin)、huA33抗体(A33、Ludwig Institute for Cancer Research)、CNTO95(アルファVインテグリン、Centocor)、MEDI−522(アルファVβ3インテグリン、Medimmune)ボロシキシマブ(アルファVβ1インテグリン、Biogen/PDL)、ヒトmAb216(B細胞グリコシル化エピトープ、NCI)、BiTEMT103(二重特異性CD19×CD3、Medimmune)、4

G7xH22(二重特異性B細胞×FCガンマR1、Medarex/Merck KGa)、rM28(二重特異性CD28×MAPG、EP特許第EP1444268号)、MDX447(EMD 82633)(二重特異性CD64×EGFR、Medarex)、Catumaxomab(レモバブ)(二重特異性EpCAM×抗CD3、Trion/Fres)、Ertumaxomab(二重特異性HER2/CD3、Fresenius Biotech)、オレゴボマブ(OvaRex)(CA−125、ViRexx)、Rencarex(登録商標)(WX G250)(炭酸脱水酵素IX、Wilex)、CNTO 888(CCL2、Centocor)、TRC105(CD105(エンドグリン)、Tracon)、BMS−663513(CD137アゴニスト、Brystol Myers Squibb)、MDX−1342(CD19、Medarex)、シプリズマブ(MEDI−507)(CD2、Medimmune)、オファツムマブ(Humax−CD20)(CD20、ゲンマブ)、リツキシマブ(Rituxan)(CD20、Genentech)、ベルツズマブ(hA20)(CD20、Immunomedics)、エプラツズマブ(CD22、Amgen)、ルミリキシマブ(IDEC 152)(CD23、Biogen)ムロモナブ−CD3(CD3、Ortho)、HuM291(CD3fc受容体、PDL Biopharma)、HeFi−1、CD30、NC1)、MDX−060(CD30、Medarex)、MDX−1401(CD30、Medarex)、SGN−30(CD30、Seattle Genentics)、SGN−33 (リンツズマブ)(CD33、Seattle Genentics)ザノリムマブ(HuMax−CD4)(CD4、Genmab)、HCD122(CD40、Novartis)、SGN−40(CD40、Seattle Genentics)、Campath1h(アレムツズマブ)(CD52、Genzyme)、MDX−1411(CD70、Medarex)hLL1(EPB−1)(CD74.38、Immunomedics)、ガリキシマブ(IDEC−144)(CD80、Biogen)、MT293(TRC093/D93)(分割コラーゲン、Tracon)、HuLuc63(CS1、PDL Pharma)、イピリムマブ(MDX−010)(CTLA4、Brystol Myers Squibb)、トレメリムマブ(トリシリムマブ、CP−675,2)(CTLA4、Pfizer)、HGS−ETR1(マパツムマブ)(DR4TRAIL−R1アゴニスト、Human Genome Science/Glaxo Smith Kline)、AMG−655(DR5、Amgen)、アポマブ(DR5、Genentech)、CS−1008(DR5、Daiichi Sankyo)、HGS−ETR2(レキサツムマブ)(DR5TRAIL−R2アゴニスト、HGS)、セツキシマブ(Erbitux)(EGFR、Imclone)、IMC−11F8、(EGFR、Imclone)、ニモツズマブ(EGFR、YM Bio)パニツムマブ(Vectabix)(EGFR、Amgen)、ザルツムマブ(HuMaxEGFr)(EGFR、Genmab)、CDX−110(EGFRvIII、AVANT Immunotherapeutics)アデカツムマブ(MT201)(Epcam、Merck)エドレコロマブ(Panorex、17−1A)(Epcam、Glaxo/Centocor)、MORAb−003葉酸受容体a、Morphotech)、KW−2871(ガングリオシドGD3、Kyowa)、MORAb−009(GP−9、Morphotech)、CDX−1307(MDX−1307)(hCGb、Celldex)、トラツズマブ(ハーセプチン)(HER2、Celldex)パーツズマブ(rhuMAb 2C4)(HER2(DI)、Genentech)、アポリズマブ(HLA−DRβ鎖、PDL Pharma)、AMG−479(IGF−1R、Amgen)、抗IGF−1R R1507(IGF1−R、Roche)、CP 751871(IGF1−R、Pfizer)、IMC−A12(IGF1−R、Imclone)、BIIB022(IGF−IR、Biogen)、Mik−β−1(IL−2Rb(CD122)、Hoffman LaRoche)、CNTO 328(IL6、Centocor)、抗KIR(1−7F9)(キラー細胞Ig様受容体(KIR)、Novo)、Hu3S193(Lewis(y)、Wyeth、Ludwig Institute of Cancer Research)、hCBE−11(LTβR、Biogen)、HuHMFG1(MUC1、Antisoma/NCl)、RAV12(N結合炭水化物エピトープ、Raven)、CAL(副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTH−rP)、カリフォルニア大学)、CT−011(PD1、CureTech)、MDX−1106(オノ−4538)(PD1、Medarex/Ono)、MAb CT−011(PD1、Curetech)、IMC−3G3(PDGFRa、Imclone)、バビツキシマブ’ホスファチジルセリン、Peregrine)、huJ591(PSMA、Cornell Research Foundation)、muJ591(PSMA、Cornell Research Foundation)、GC1008(TGFb (パン阻害物質(IgG4)、Genzyme)、インフリキシマブ(Remicade)(TNFa、Centocor)、A27.15(トランスフェリン受容体、Salk Institute、INSERN WO2005/111082)、E2.3(トランスフェリン受容体、Salk Institute)、ベバシズマブ(アバスチン)(VEGF、Genentech)、HuMV833(VEGF、Tsukuba Research Lab、PCT特許公開WO/2000/034337号、テキサス大学)、IMC−18F1(VEGFR1、Imclone)IMC−1121(VEGFR2、Imclone)が含まれる。

0112

[00115] 特定の実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドは部位特異的位置に1つの修飾アミノ酸を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドは部位特異的位置に2つの修飾アミノ酸を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドは、部位特異的位置に3つの修飾アミノ酸を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドは部位特異的位置に3つより多い修飾アミノ酸を含む。

0113

抗体
[00116] 特定の実施形態では、本明細書では、本明細書に記載するような1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む1つ又は複数のポリペプチドを含む抗体が提供される。特定の実施形態では、抗体は2つの同一の軽(L)鎖及び2つの同一の重(H)鎖を有するヘテロ四量体である。各軽鎖は、1つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に結合することができる。各重鎖は、1つ又は複数の共有ジスルフィド結合によって他の重鎖に結合することができる。各重鎖及び各軽鎖は、1つ又は複数の鎖内ジスルフィド結合も有することができる。当業者に知られているように、各重鎖は通常、可変ドメイン(VH)の後に幾つかの定常ドメインがある。各軽鎖は通常、一方端の可変ドメイン(VL)及び定常ドメインを有する。当業者に知られているように、抗体は通常、その標的分子、すなわち、抗原に対して選択的親和性を有する。

0114

[00117] 本明細書で提供される抗体は、当業者に知られている任意のポリペプチド形態を有することができる。これは完全長又はフラグメントとすることができる。例示的完全長抗体にはIgA、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgMなどが含まれる。例示的フラグメントにはFv、Fab、Fc、sFvなどが含まれる。

0115

[00118] 1つ又は複数の修飾アミノ酸は、抗体の少なくとも1つのポリペプチド鎖の選択された部位特異的位置に配置することができる。ポリペプチド鎖は、制限なく、抗体の任意のポリペプチド鎖でよく、軽鎖又は重鎖のいずれかが含まれる。部位特異的位置は、任意の可変ドメイン及び任意の定常ドメインを含め、抗体の任意のドメインにあってよい。

0116

[00119] 部位特異的な置換位置は、当業者に知られている任意のポリペプチド命名体系で記述することができる。ポリペプチドが抗体である実施形態では、番号付け方式はKabat番号付け方式でよく、部位特異的位置は重鎖残基H005、H023、H042、H065、H074、H084、H118、H119、H132、H134、H135、H136、H137、H138、H139、H155、H160、H162、H165、H172、H174、H176、H177、H191、H194、H219、H238、H239、H241、H243、H246、H262、H264、H265、H267、H268、H269、H270、H271、H272、H274、H275、H278、H280、H281、H282、H283、H286、H289、H292、H293、H294、H295、H296、H297、H298、H299、H300、H301、H303、H305、H317、H320、H324、H326、H327、H329、H330、H332、H333、H334、H335、H337、H339、H340、H344、H355、H356、H358、H359、H360、H375、H383、H384、H386、H389、H392、H398、H420、H421、H436、及びH438にある。詳細には、本明細書ではKabat残基H005、H023、H042、H065、H074、H084、H118、H119、H132、H134、H135、H136、H137、H138、H139、H155、H160、H162、H165、H172、H174、H176、H177、H191、H194、H219、H238、H239、H241、H243、H246、H262、H264、H265、H267、H268、H269、H270、H271、H272、H274、H275、H278、H280、H281、H282、H283、H286、H289、H292、H293、H294、H295、H296、H297、H298、H299、H300、H301、H303、H305、H317、H320、H324、H326、H327、H329、H330、H332、H333、H334、H335、H337、H339、H340、H344、H355、H356、H358、H359、H360、H375、H383、H384、H386、H389、H392、H398、H420、H421、H436、及びH438から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0117

[00120] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat残基H005、H023、H074、H084、H118、H119、H132、H134、H135、H136、H137、H139、H160、H162、H165、H172、H191、H194、H239、H241、H246、H267、H268、H269、H270、H271、H272、H274、H275、H280、H281、H282、H283、H286、H289、H292、H293、H294、H295、H296、H297、H298、H299、H300、H301、H303、H305、H317、H320、H324、H326、H327、H329、H330、H332、H333、H334、H335、H337、H339、H340、H344、H355、H359、H375、H386、H389、H392、H398、H420、H421、及びH438から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0118

[00121] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat残基H005、H084、H118、H132、H136、H239、H293、H334、H355、H359、及びH389から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0119

[00122] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat残基H023、H074、H119、H134、H135、H137、H139、H160、H162、H165、H172、H191、H194、H241、H246、H267、H268、H269、H270、H271、H272、H274、H275、H280、H281、H282、H283、H286、H289、H292、H294、H295、H296、H297、H298、H299、H300、H301、H303、H305、H317、H320、H324、H326、H327、H329、H330、H332、H333、H335、H337、H339、H344、H355、H375、H386、H392、H398、H420、H421、H340及びH438から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数のアミノ酸を含む抗体が提供される。

0120

[00123] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat残基H042、H065、H138、H155、H174、H176、H177、H219、H238、H243、H262、H264、H265、H278、H356、H358、H360、H383、H384及びH436から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0121

[00124] 特定の実施形態では、本明細書ではH292〜H301、H303、及びH305に対応するKabat残基から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0122

[00125] Chothiaの抗体番付け方式では、これらの位置は重鎖残基H005、H023、H042、H065、H074、H084、H118、H119、H132、H134、H135、H136、H137、H138、H139、H155、H160、H162、H165、H172、H174、H176、H177、H191、H194、H219、H238、H239、H241、H243、H246、H262、H264、H265、H267、H268、H269、H270、H271、H272、H274、H275、H278、H280、H281、H282、H283、H286、H289、H292、H293、H294、H295、H296、H297、H298、H299、H300、H301、H303、H305、H317、H320、H324、H326、H327、H329、H330、H332、H333、H334、H335、H337、H339、H340、H344、H355、H356、H358、H359、H360、H375、H383、H384、H386、H389、H392、H398、H420、H421、H436、及びH438にある。詳細には、本明細書ではChothia残基H005、H023、H042、H065、H074、H084、H118、H119、H132、H134、H135、H136、H137、H138、H139、H155、H160、H162、H165、H172、H174、H176、H177、H191、H194、H219、H238、H239、H241、H243、H246、H262、H264、H265、H267、H268、H269、H270、H271、H272、H274、H275、H278、H280、H281、H282、H283、H286、H289、H292、H293、H294、H295、H296、H297、H298、H299、H300、H301、H303、H305、H317、H320、H324、H326、H327、H329、H330、H332、H333、H334、H335、H337、H339、H340、H344、H355、H356、H358、H359、H360、H375、H383、H384、H386、H389、H392、H398、H420、H421、H436、及びH438から選択される1つ又は複数の位置の1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0123

[00126] 特定の実施形態では、本明細書ではChothia残基H005、H023、H074、H084、H118、H119、H132、H134、H135、H136、H137、H139、H160、H162、H165、H172、H191、H194、H239、H241、H246、H267、H268、H269、H270、H271、H272、H274、H275、H280、H281、H282、H283、H286、H289、H292、H293、H294、H295、H296、H297、H298、H299、H300、H301、H303、H305、H317、H320、H324、H326、H327、H329、H330、H332、H333、H334、H335、H337、H339、H340、H344、H355、H359、H375、H386、H389、H392、H398、H420、H421、及びH438から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0124

[00127] 特定の実施形態では、本明細書ではChothia残基H005、H084、H118、H132、H136、H239、H293、H334、H355、H359、及びH389から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0125

[00128] 特定の実施形態では、本明細書ではChothia残基H292〜H301、H303、及びH305から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0126

[00129] 特定の実施形態では、本明細書ではChothia残基H023、H074、H119、H134、H135、H137、H139、H160、H162、H165、H172、H191、H194、H241、H246、H267、H268、H269、H270、H271、H272、H274、H275、H280、H281、H282、H283、H286、H289、H292、H294、H295、H296、H297、H298、H299、H300、H301、H303、H305、H317、H320、H324、H326、H327、H329、H330、H332、H333、H335、H337、H339、H344、H355、H375、H386、H392、H398、H420、H421、H340、及びH438から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0127

[00130] 特定の実施形態では、本明細書ではChothia残基H042、H065、H138、H155、H174、H176、H177、H219、H238、H243、H262、H264、H265、H278、H356、H358、H360、H383、H384、及びH436から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0128

[00131] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基L22、L7及びL152から選択される1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0129

[00132] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基L043、L049、L056、L057、L060、L067、L068、L109、L112、L114、L144、L153、L156、L157、L168、L184、L202、L203及びL206から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基L043、L049、L056、L057、L060、L067、L068、L109、L112、L114、L144、L153、L156、L168、L184、L202及びL203から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基L043、L049、L056、L057、L060、L067、L068、L109、L144、L153、L156、L184、L202及びL203から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基L049、L056、L057、L060、L067、L109、L153、L202及びL203から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0130

[00133] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基(−)L001、L003、L005、L007、L008、L009、L010、L016、L017、L018、L020、L022、L026、L027、L045、L058、L063、L065、L066、L070、L077、L079、L107、L138、L142、L143、L152、L171、L182、L188、L199及びL201から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基−1、L003、L005、L007、L008、L009、L010、L016、L017、L018、L020、L022、L026、L027、L045、L058、L063、L065、L066、L070、L077、L079、L107、L142、L143、L152、L171、L182、L188、L199及びL201から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基(−)L001、L003、L005、L007、L008、L009、L016、L017、L018、L020、L022、L026、L027、L045、L058、L063、L065、L066、L070、L077、L079、L107、L142、L152、L171、L182、L188及びL199から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基−1、L005、L007、L008、L016、L017、L018、L020、L022、L027、L045、L058、L063、L077、L079、L107、L142、L152、L182、L188及びL199から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基(−)L001、L016、L063及びL199から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0131

[00134] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基(−)L001、L007、L008、L016、L022、L063、L014、L070、L138、L142、L143及びL152から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0132

[00135] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基(−)L001、L007、L008、L016、L022、L063、L070、L138、L142、L143、L152及びL201から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0133

[00136] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの22、7及び152に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0134

[00137] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの1、3、5、7、8、9、10、16、17、18、20、22、26、27、45、58、63、65、66、70、77、79、107、138、142、143、152、171、182、188、199及び201に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0135

[00138] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの1、3、5、7、8、9、16、17、18、20、22、26、27、45、58、63、65、66、70、77、79、107、142、143、152、171、182、188、199及び201に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0136

[00139] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの−1、3、5、7、8、9、16、17、18、20、22、26、27、45、58、63、65、66、70、77、79、107、142、152、171、182、188及び199に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0137

[00140] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの1、5、7、8、16、17、18、20、22、27、45、58、63、77、79、107、142、152、182、188及び199に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0138

[00141] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの−1、16、63及び199に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0139

[00142] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの−1、7、8、16、22、63、14、70、138、142、143及び152に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0140

[00143] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの−1、7、8、16、22、63、70、138、142、143、152及び201に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0141

[00144] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの43、49、56、57、60、67、68、109、112、114、144、153、156、157、168、184、202、203及び206に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0142

[00145] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの43、49、56、57、60、67、68、109、112、144、153、156、168、184、202及び203に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0143

[00146] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの43、49、56、57、60、67、68、109、144、153、156、184、202及び203に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0144

[00147] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの49、56、57、60、67、109、153、202及び203に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0145

[00148] すなわち、本明細書では配列ID番号1による代表的重鎖ポリペプチドの407、124、183、139、25、40、119、193、225、19、52、71、117又は224に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置、及び配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの22、7及び152に対応する位置から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0146

[00149] 部位特異的位置は、基準抗体のポリペプチド鎖のアミノ酸配列に対して識別することもできる。例えば、基準重鎖のアミノ酸配列は、配列ID番号1にて提供される。基準重鎖にて、部位特異的位置は残基5、23、42、66、75、88、121、122、135、137、138、139、140、141、142、158、163、165、168、175、177、179、180、194、197、222、241、242、244、246、249、265、267、268、270、271、272、273、274、275、277、278、281、283、284、285、286、289、292、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、306、308、320、323、327、329、330、332、333、335、336、337、338、340、342、343、347、358、359、361、362、363、378、386、387、389、392、395、401、423、424、439及び441にある。詳細には、本明細書では配列ID番号1による代表的重鎖の5、23、42、66、75、88、121、122、135、137、138、139、140、141、142、158、163、165、168、175、177、179、180、194、197、222、241、242、244、246、249、265、267、268、270、271、272、273、274、275、277、278、281、283、284、285、286、289、292、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、306、308、320、323、327、329、330、332、333、335、336、337、338、340、342、343、347、358、359、361、362、363、378、386、387、389、392、395、401、423、424、439及び441に対応する位置から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0147

[00150] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号1による代表的重鎖抗体の5、23、75、88、121、122、135、137、138、139、140、142、163、165、168、175、194、197、242、244、249、270、271、272、273、274、275、277、278、283、284、285、286、289、292、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、306、308、320、323、327、329、330、332、333、335、336、337、338、340、342、343、347、358、362、378、389、392、395、401、423、424及び441に対応する位置から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0148

[00151] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号1による代表的重鎖抗体の5、88、121、135、139、242、296、337、358、362及び392に対応する位置から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0149

[00152] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号1による代表的重鎖抗体の23、75、122、137、138、140、142、163、165、168、175、194、197、244、249、270、271、272、273、274、275、277、278、283、284、285、286、289、292、295、297、298、299、300、301、302、303、304、306、308、320、323、327、329、330、332、333、335、336、338、340、342、343、347、358、378、389、395、401、423、424及び441に対応する位置から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0150

[00153] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号1による代表的重鎖抗体の42、66、141、158、177、179、180、222、241、246、265、267、268、281、359、361、363、386、387及び439に対応する位置から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0151

[00154] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号1による代表的重鎖抗体の292〜301、303及び305に対応する位置から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0152

[00155] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式による重鎖又は軽鎖残基H404、H121、H180、H241、L22、L7、L152、H136、H25、H40、H119、H190、H222、H19、H52、又はH70から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0153

[00156] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式による重鎖又は軽鎖残基H404、H121、H180、H241、L22、L7、L152、H136、H25、H40、H119、H190及びH222から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0154

[00157] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式による重鎖又は軽鎖残基H404、H121、H180、H241、L22、L7、L152及びH136から選択される1つ又は複数の位置に1つ又は複数の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0155

[00158] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号1に対して少なくとも70%、80%又は90%の相同性を有し、配列ID番号1により代表的重鎖ポリペプチドの残基404、121、180、241、136、25、40、119、190、222、19、52又は70に対応する部位から選択される部位に1つ又は複数の修飾アミノ酸を有するポリペプチド鎖を含む抗体が提供される。

0156

[00159] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2に対して少なくとも70%、80%又は90%の相同性を有し、配列ID番号2により代表的重鎖ポリペプチドの残基22、7及び152に対応する部位から選択される部位に1つ又は複数の修飾アミノ酸を有するポリペプチド鎖を含む抗体が提供される。

0157

[00160] 特定の実施形態では、本明細書では2つ以上の部位特異的修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。特定の実施形態では、各修飾アミノ酸は抗体の任意のポリペプチド鎖の最適に置換可能な位置からなる群から特異的位置で独立に選択される。

0158

[00161] 特定の実施形態では、抗体は単一の軽鎖ポリペプチド内に2つ以上の部位特異的修飾アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は単一の重鎖ポリペプチド内に2つ以上の部位特異的修飾アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は軽鎖ポリペプチド内に少なくとも1つの部位特異的修飾アミノ酸を、及び重鎖ポリペプチド内に少なくとも1つの部位特異的修飾アミノ酸を含む。

0159

[00162] 特定の実施形態では、抗体は、軽鎖ポリペプチド内に少なくとも1つの部位特異的修飾アミノ酸を、及び2つの重鎖ポリペプチドそれぞれに少なくとも1つの部位特異的修飾アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は2つの軽鎖ポリペプチドそれぞれに少なくとも1つの部位特異的修飾アミノ酸を、及び重鎖ポリペプチドに少なくとも1つの部位特異的修飾アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は、2つの軽鎖ポリペプチドそれぞれに少なくとも1つの部位特異的修飾アミノ酸を、及び2つの重鎖ポリペプチドそれぞれに少なくとも1つの部位特異的修飾アミノ酸を含む。

0160

[00163] 特定の実施形態では、抗体は3つ以上、4つ以上、5つ以上、又は6つ以上の部位特異的修飾アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は2つから6つの修飾アミノ酸を含む。

0161

[00164] 部位特異的な置換位置は、当業者に知られている任意の抗体命名体系で記述することができる。Kabat番号付け方式では、これらの位置は重鎖又は軽鎖残基H404、H121、H180、L22、L7、L152、H136、H25、H40、H119、H190、H222、H19、H52、H70、H110及びH221にある。すなわち、本明細書ではKabat残基H404、H121、H180、L22、L7、L152、H136、H25、H40、H119、H190、H222、H19、H52、H70、H110及びH221から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0162

[00165] 幾つかの実施形態では、本明細書ではKabat残基H404、H121、H180、H136、H25、H40、H119、H190、H222、H19、H52、H70、H110及びH221から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0163

[00166] 特定の実施形態では、本明細書ではKabat又はChothia番号付け方式により残基L22、L7及びL152から選択される少なくとも1つ又は複数の位置に2つ以上の修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0164

[00167] 特定の実施形態では、Kabat又はChothia番号付け方式による重鎖又は軽鎖残基H404、H121、H180、L22、L7、L152、H136、H25、H40、H119、H190、H222、H19、H52、H70、H110又はH221から選択される残基に対応する配列位置に2つ以上の部位特異的修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0165

[00168] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号1による代表的重鎖ポリペプチドの残基407、124、183、139、25、40、119、193、225、19、52、71、117又は224から選択される残基に対応する配列位置に2つ以上の部位特異的修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0166

[00169] 特定の実施形態では、本明細書では配列ID番号2による代表的軽鎖ポリペプチドの残基22、7又は152から選択される残基に対応する配列位置に2つ以上の部位特異的修飾アミノ酸を含む抗体が提供される。

0167

[00170] 抗体は、当業者によって認識された任意の抗体形態を有することができる。抗体は単一のポリペプチド鎖、すなわち、単一の重鎖又は単一の軽鎖を含むことができる。抗体は、ホモ二量体ヘテロ二量体ホモ多量体、及びヘテロ多量体などの当業者によって認識される多量体も形成することができる。これらの多量体は結合しても、結合していなくてもよい。有用な結合には、ポリペプチド分子に典型的な鎖間S−S結合が含まれる。多量体は、本明細書に記載の修飾アミノ酸を含め他のアミノ酸によって結合することもできる。抗体は、IgA、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及びIgMを含む任意のクラス又はサブクラスなどの免疫グロブリンでよい。抗体は、Fv、Fc、Fab及び(Fab’)2及びscFvを含む任意の抗体フラグメントの形態でよい。

0168

[00171] 親抗体は、当業者に知られている、又は今後発見される任意の抗体に対する親和性を有することができる。事実上いかなる物質も、親抗体、すなわち、本明細書に記載された抗体の抗原となり得る。有用な抗原の例にはα1−抗トリプシン、アンジオスタチン、抗溶血因子、ポリペプチド、アポリポタンパク質、アポタンパク質、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン(例えばT39765、NAP−2、ENA−78、Gro−a、Gro−b、Gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF4、MIG)、カルシトニン、CCケモカイン(例えば単球化学誘引物質タンパク質−3、単球炎症性タンパク質−1α、単球炎症性タンパク質−1β、RANTES、1309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262)、CD40リガンド、C−kitリガンド、コラーゲン、コロニ刺激因子(CSF)、補体因子5a、補体阻害剤、補体受容体1、サイトカイン(例えば上皮好中球活性化ペプチド−78、GRO/MGSA、GRO、GRO、MIP−16、MIP−1、MCP−1)、上皮成長因子(EGF)、エリスロポエチン(「EPO」)、剥脱毒素A及びB、第IX因子、第VII因子、第VIII因子、第X因子、線維芽細胞成長因子(FGF)、フィブリノゲン、フィブロネクチン、G−CSF、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼ、ゴナドトロピン、成長因子、ハリネズミタンパク質(例えばSonic、Indian、Desert)、ヘモグロビン、肝細胞成長因子(HGF)、ヒルジン、ヒト血清アルブミン、インスリン、インスリン様成長因子(IGF)、インタフェロン(例えばIFN−a、IFN−、IFN−ガンマ)、インタロイキン(例えばIL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12など)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクトフェリン、白血病抑制因子、ルシフェラーゼ、ニュールツリン、好中球抑制因子(NIF)、オンコスタチンM、骨形成タンパク質、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、プレイオトロフィン、プロテインA、プロテインG、発熱性外毒素A、B及びC、リラキシン、レニン、SCF、可溶性補体受容体I、可溶性I−CAM1、可溶性インタロイキン受容体(IL−1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15)、可溶性TNF受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、超抗原、すなわち、ブドウ球菌腸毒素(SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE)、スーパーオキシドジスムターゼ、毒ショック症候群毒素(TSST−1)、チモシンアルファ1、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍壊死因子(TNFベータ)、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)、血管内皮成長因子(VEGF)、ウロキナーゼその他が含まれるが、これらに限定されない。これらの抗原は、当業者に知られている方法で、例えば商業的供給源から、又は公開されているポリペプチド又はポリヌクレオチド配列(例えばGenbank)から得ることができる。

0169

[00172] 追加的抗原には転写及び発現活性化因子が含まれるが、これらに限定されない。例示的転写及び発現活性化因子には、細胞の増殖、分化、調整などを修飾する遺伝子及びタンパク質が含まれる。発現及び転写活性化因子は、原核生物、ウィルス、及び真核生物、例えば真菌、植物、及び動物、例えば哺乳類に見られ、広範囲の治療標的を提供する。発現及び転写活性化因子は多くのメカニズムによって、例えば受容体に結合する、情報伝達カスケード刺激する、転写因子の発現を調整する、プロモータ及びエンハンサに結合する、プロモータ及びエンハンサに結合するタンパク質に結合する、DNAをほどくプレmRNAスプライスする、RNAをポリアデニル化する、及びRNAを分解することによって、転写を調整することが認識される。抗原にはサイトカインなどの発現活性化因子、炎症性分子、成長因子、その受容体、及び発癌遺伝子産生物、例えばインタロイキン(例えばIL−1、IL−2、IL−8など)、インタフェロン、FGF、IGF−I、IGF−II、FGF、PDGF、TNF、TGF−α、TGF−β、EGF、KGF、SCF/c−Kit、CD40L/CD40、VLA−4VCAM−1、ICAM−l/LFA−1、及びヒアルリン/CD44と、情報伝達分子及び対応する発癌遺伝子産生物、例えばMos、Ras、Raf、及びMetと、転写活性化因子及び抑制因子、例えばp53、Tat、Fos、Myc、Jun、Myb、Rel、及びエストロゲンプロゲステロン、テストステロン、アルドステロン、LDL受容体リガンド及びコルチコステロンの受容体などのステロイドホルモン受容体とが含まれるが、これらに限定されない。

0170

[00173]ワクチンタンパク質は抗原でよく、それにはアスペルギルスカンジダ種などの感染性真菌からのタンパク質と、病原菌モデルとなる特に大腸菌などの細菌、さらにブドウ球菌(例えば黄色ブドウ球菌)又は連鎖球菌(例えば肺炎連鎖球菌)などの医療上重要な細菌と、胞子虫(例えばプラズモディウム)、根足虫(例えばエントアメーバ)及び鞭毛虫トリパノソーマリーシュマニアトリコモナス、ジアルディアなど)のような原生動物と、(+)RNAウィルス(例には牛痘などのポックスウィルス、ポリオなどのピコマウィルス、風疹などのトガウィルス、HCVなどのフラビウィルス、及びコロナウィルスが含まれる)、(−)RNAウィルス(例えばVSVなどのラブドウィルス、RSVなどのパラミクソウィルス、インフルエンザなどのオルソミクソウィルス、ブニヤウィルス、及びアレナウィルス)、dsDNAウィルス(例えばレオウィルス)、RNA−DNAウィルス、すなわち、レトロウィルス、例えばHIV及びHTLV、及びB型肝炎などの特定のDNA−RNAウィルスのようなウィルスとが含まれるが、これらに限定されない。

0172

[00175]昆虫抵抗性タンパク質(例えばクライタンパク質)、デンプン及び脂質産生酵素、植物及び昆虫毒素毒素抵抗性タンパク質、マイコトキシン解毒タンパク質植物成長酵素、(例えばルビロース1,5−二リン酸カルボキシラーゼオキシゲナーゼ、「RUBISCO」)、リポキシゲナーゼ(LOX)、及びホスホエノールピルビン酸(PEP)カルボキシナーゼなどの農業関連のタンパク質も、抗原とすることができる。

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