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図面 (20)

課題

三叉神経表在要素の刺激による医学障害治療に使用される方法、デバイス及びシステムを提供する。

解決手段

顔の頭蓋外に位置する三叉神経の浅枝、すなわち、眼窩上、滑車上、眼窩下、耳介側頭頬骨側頭、頬骨眼窩、頬骨顔面、眼窩下、の及びオトガイ神経(まとめて表在三叉神経とも呼ばれる)の刺激の皮膚的方法に用いる電極集合体100と、電極集合体に電気ケーブル120及びリードワイヤ124に接続された外部刺激装置122を含む。

概要

背景

[0006]精神神経障害心臓関連障害及び疲労を含めた多数の医学障害は、伝統的に、薬物療法及び/又は精神療法を用いて治療される。しかし、これら及びその他の状態を有する患者のうち相当なパーセンテージが、複数回治療を試みても回復せず、伝統的な治療方法の相当な長期の副作用がある場合もある。

[0007] 例えば、疲労のための介入は、医薬、特に、覚醒刺激医薬を使用することが多い。このような医薬として、メチルフェニデートアマンタジンペモリン及びモダフィニルが挙げられる(Peuckmannら、Cochrane Database Syst Rev 2010、11:CD006788に総説
されている)。これらの医薬は、かすみ目、鬱病又は不安神経症肝不全精神病自殺念慮、手/脚/足の腫脹息切れ動悸血圧の上昇、食欲不振症及び中毒などの副作用の可能性を保持する。

[0008] 一部の医学的障害には、脳刺激が、主な治療選択肢であり、電気痙攣療法(ECT
、又は「電気ショック」療法)が、20世紀の最初以来、主要な脳刺激アプローチであった。ECTには、記憶及びその他の認知副作用の危険、多大な費用及び麻酔の危険がある。また、2つの埋め込み可能なアプローチも記載されている:電極が脳内に直接埋め込まれている深部脳刺激(DBS)及び刺激電極頸部迷走神経に埋め込まれている迷走神経
刺激(VNS)。米国食品医薬品局FDA)は、本態性振戦パーキンソン病失調症及び強迫性障害の治療のための深部脳刺激のためのシステム承認しているが、DBSは、現在、その他の精神神経状態のための実験的な介入である。DBSの危険として、深部脳構造の感染、出血及び損傷が挙げられる。VNSを用いる臨床研究報告では、VNS治療を受けている患者の多くが、緩解を達成せず、埋め込まれたVNSデバイスからの良好な転帰信頼できる前兆がない。

[0009] この背景に対して、本開示内容が提供される。

[0010] 本明細書に列挙される任意の参考文献及びその任意の説明又は考察を含めた本明細書のこの背景技術の節に含まれる情報は、単に技術的参考目的で含まれ、本発明の範囲が縛られる対象とみなされるべきではない。

概要

三叉神経表在要素の刺激による医学的障害の治療に使用される方法、デバイス及びシステムを提供する。顔の頭蓋外に位置する三叉神経の浅枝、すなわち、眼窩上、滑車上、眼窩下、耳介側頭頬骨側頭、頬骨眼窩、頬骨顔面、眼窩下、の及びオトガイ神経(まとめて表在三叉神経とも呼ばれる)の刺激の皮膚的方法に用いる電極集合体100と、電極集合体に電気ケーブル120及びリードワイヤ124に接続された外部刺激装置122を含む。

目的

[0011]本開示内容の対象の一態様は、医学的障害を治療する方法並びに三叉神経の眼部(眼窩上)、眼窩下及びオトガイ枝(単数又は複数)を刺激して、医学的障害を治療するよう構成されたシステム及びデバイスを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

医学障害治療のための三叉神経刺激のためのシステムであって、パルス発生器と、前記パルス発生器と電気通信している皮膚の電極集合体と、を含み、前記集合体は、心臓関連障害、疲労、耳鳴肥満症糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム閉塞型睡眠時無呼吸関節炎悪液質食欲不振症、炎症、喘息炎症性腸疾患アトピー性皮膚炎敗血症肝炎呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症下痢及び便秘嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞消化不良乗り物酔い化学療法関連悪心及び嘔吐閉経期のぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される医学的障害の治療のために少なくとも1つの身体の系を調節するように、三叉神経刺激するために、眼部神経、眼窩下神経オトガイ神経滑車上神経眼窩上神経滑車下神経頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う患者顔面の第1の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第1の電極を含む、システム。

請求項2

前記医学的障害が、心疾患心不整脈心筋梗塞心筋梗塞後心臓性突然死心不全脳虚血乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項1に記載のシステム。

請求項3

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経又は眼窩下神経であり、前記身体の系が、三叉神経心臓反射であり、前記眼部神経又は眼窩下神経の刺激が、前記三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する、請求項2に記載のシステム。

請求項4

前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する、請求項2に記載のシステム。

請求項5

前記医学的障害が、疲労であり、前記身体の系が、青斑核又は網様体賦活系であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記青斑核を調節するか、又は前記網様体賦活系を調節して、疲労を治療する、請求項1に記載のシステム。

請求項6

前記医学的障害が、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項1に記載のシステム。

請求項7

前記医学的障害が、認知症性障害であり、前記身体の系が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路又は前記三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項1に記載のシステム。

請求項8

前記集合体が、前記患者の顔面の第2の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含み、該第2の電極は、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の前記皮膚分布を覆う前記患者の顔面の部分と接触するよう構成され、前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。

請求項9

前記第1の電極及び前記第2の電極が、前記三叉神経の同一枝の前記皮膚分布を覆う前記患者の顔面の部分と接触するよう構成される、請求項8に記載のシステム。

請求項10

前記第1の電極及び前記第2の電極が、前記三叉神経の異なる枝の前記皮膚分布を覆う前記患者の顔面の部分と接触するよう構成される、請求項8に記載のシステム。

請求項11

患者の脳への最小の電流浸透のために構成される、請求項1に記載のシステム。

請求項12

当該システムへセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含む、請求項1に記載のシステム。

請求項13

前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、急激な生物的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される、請求項1に記載のシステム。

請求項14

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、第1セットの刺激パラメータで第1の期間、第2セットの刺激パラメータで第2の期間、第3セットの刺激パラメータで第3の期間刺激される、請求項1に記載のシステム。

請求項15

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、前記第1、第2及び第3セットのパラメータ周期的に少なくとも2回刺激される、請求項14に記載のシステム。

請求項16

前記パルス発生器が、およそ1から300ヘルツの間の周波数で、およそ50から500マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ10mA/cm2を超えない出力電流密度及びおよそ10マイクロクーロン/cm2を超えない出力電荷密度電気信号を加えるよう構成される、請求項1に記載のシステム。

請求項17

医学的障害の治療のための三叉神経刺激のための皮膚の電極集合体であって、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される医学的障害の治療のために少なくとも1つの身体の系を調節するように、三叉神経を刺激するために、眼部神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、眼窩上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の第1の領域での皮膚設置のための少なくとも1つの接点を含む第1の電極を含む、皮膚の電極集合体。

請求項18

前記患者の顔面の第2の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含み、該第2の電極が、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の前記皮膚分布を覆う前記患者の顔面の部分と接触するよう構成され、前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項17に記載の集合体。

請求項19

前記第1の電極及び前記第2の電極が、前記三叉神経の同一枝の前記皮膚分布を覆う前記患者の顔面の部分と接触するよう構成される、請求項18に記載の集合体。

請求項20

前記第1の電極及び前記第2の電極が、前記三叉神経の異なる枝の前記皮膚分布を覆う前記患者の顔面の部分と接触するよう構成される、請求項18に記載の集合体。

請求項21

前記医学的障害が、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項17に記載の集合体。

請求項22

前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する、請求項21に記載の集合体。

請求項23

前記医学的障害が、疲労であり、前記身体の系が、青斑核又は網様体賦活系であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記青斑核を調節するか、又は前記網様体賦活系を調節して、疲労を治療する、請求項17に記載の集合体。

請求項24

前記医学的障害が、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項17に記載の集合体。

請求項25

前記医学的障害が、認知症性障害であり、前記身体の系が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路又は前記三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項17に記載の集合体。

請求項26

患者の脳への最小の電流浸透をもたらす、請求項17に記載の集合体。

請求項27

三叉神経刺激によって医学的障害を治療する方法であって、前記三叉神経の少なくとも1つの枝を有する患者の顔面の第1の領域を、皮膚の電極集合体と接触させて、医学的障害の治療のために前記三叉神経を刺激する工程を含み、前記皮膚の電極集合体が、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される前記三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う、前記患者の顔面の第1の領域での皮膚設置のための少なくとも1つの接点を含む第1の電極を含み、前記電極集合体に電気信号を加えて、前記三叉神経の少なくとも1つの枝を刺激して、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される医学的障害の治療のために前記患者の身体の系を調節する工程とを含む、方法。

請求項28

前記集合体が、前記患者の顔面の第2の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含み、該第2の電極が、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の前記皮膚分布を覆う前記患者の顔面の部分と接触するよう構成され、前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。

請求項29

前記電気信号を加える工程が、およそ20から300ヘルツの間の周波数で、0.05から5ミリアンペア(mA)の電流で、500マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を加えることを含む、請求項27に記載の方法。

請求項30

前記電気信号を加える工程が、およそ20から300ヘルツの間の周波数で、およそ50から500マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ10mA/cm2を超えない出力電流密度及びおよそ10マイクロクーロン/cm2を超えない電荷密度で電気信号を加えることを含む、請求項27に記載の方法。

請求項31

前記電気信号を加える工程が、およそ10mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む、請求項27に記載の方法。

請求項32

前記電気信号を加える工程が、およそ2.5から5mA/cm2の間の出力電流密度で電気信号を加えることを含む、請求項27に記載の方法。

請求項33

前記電気信号を加える工程が、およそ7mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む、請求項27に記載の方法。

請求項34

前記電気信号を加える工程が、およそ5mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む、請求項27に記載の方法。

請求項35

前記電気信号を加える工程が、患者の脳への電流浸透を最小にするよう電気信号を加えることを含む、請求項27に記載の方法。

請求項36

前記医学的障害が、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項27に記載の方法。

請求項37

前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する、請求項36に記載の集合体。

請求項38

前記医学的障害が、疲労であり、前記身体の系が、青斑核又は網様体賦活系であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記青斑核を調節するか、又は前記網様体賦活系を調節して、疲労を治療する、請求項27に記載の方法。

請求項39

前記医学的障害が、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項27に記載の方法。

請求項40

前記医学的障害が、認知症性障害であり、前記身体の系が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路又は前記三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項27に記載の方法。

請求項41

医学的障害の治療のための三叉神経刺激のためのキットであって、請求項17に記載の電極集合体と心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される医学的障害の治療のために電極集合体を患者に適用するための使用説明書とを含む、キット。

請求項42

パルス発生器と、医学的障害の治療のために前記電極集合体に電気信号を加えるための使用説明書と、をさらに含む、請求項41に記載のキット。

請求項43

医学的障害の治療のために、三叉神経刺激によって迷走神経回路を開始、活性化又は刺激するための方法であって、眼部神経、眼窩上神経又は眼窩下神経の少なくとも1つの枝を有する患者の顔面の第1の領域を、皮膚の電極集合体と接触させて、医学的障害の治療のために三叉神経を刺激する工程を含み、前記皮膚の電極集合体は、前記患者の顔面の第1の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第1の電極を含み、前記三叉神経を介して迷走神経刺激から恩恵を受け得る医学的障害を治療するために、前記電極集合体に電気信号を加えて、前記三叉神経の少なくとも1つの枝を刺激して、前記迷走神経回路を調節する工程とを含む方法。

請求項44

前記医学的障害が、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項43に記載の方法。

請求項45

前記医学的障害が、神経障害、精神神経障害、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項43に記載の方法。

請求項46

前記医学的障害が、認知症性障害であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項43に記載の方法。

請求項47

医学的障害の治療のための多脳神経刺激のための耳掛け型デバイスであって、パルス発生器及びバッテリーを含む外耳本体と、前記パルス発生器と電気通信している電極集合体を含む外耳道本体とを含み、前記集合体は、患者のの、患者の耳中の、又は患者の耳の周囲の前記三叉神経の少なくとも1つの枝の前記皮膚分布と接触するよう構成された少なくとも1つの接点を含む少なくとも1つの電極を含み、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、前記患者の身体の系を調節して、医学的障害を治療する、デバイス。

請求項48

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項47に記載のデバイス。

請求項49

前記患者の顔面の第2の領域での皮下又は経皮設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含み、該第2の電極が、前記三叉神経の少なくとも1つの枝に近接して、隣接して、又は接触して埋め込まれるよう構成され、前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項47又は48に記載のデバイス。

請求項50

前記第1の電極及び前記第2の電極が、前記三叉神経の同一枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される、請求項49に記載のデバイス。

請求項51

前記第1の電極及び前記第2の電極が、前記三叉神経の異なる枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される、請求項50に記載のデバイス。

請求項52

患者の脳への最小の電流浸透をもたらす、請求項47に記載のデバイス。

請求項53

当該システムにセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含む、請求項47に記載のデバイス。

請求項54

前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、急激な生物学的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される、請求項47に記載のデバイス。

請求項55

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、第1セットの刺激パラメータで第1の期間、第2セットの刺激パラメータで第2の期間、第3セットの刺激パラメータで第3の期間刺激される、請求項47に記載のデバイス。

請求項56

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、前記第1、第2及び第3セットのパラメータで周期的に少なくとも2回刺激される、請求項47に記載のデバイス。

請求項57

前記パルス発生器が、およそ1から300ヘルツの間の周波数で、およそ50から500マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ10mA/cm2を超えない出力電流密度及びおよそ10マイクロクーロン/cm2を超えない出力電荷密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項47に記載のデバイス。

請求項58

前記パルス発生器が、およそ10mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項47に記載のデバイス。

請求項59

前記パルス発生器が、およそ2.5から5mA/cm2の間の出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項47に記載のデバイス。

請求項60

前記パルス発生器が、およそ7mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項47に記載のデバイス。

請求項61

前記パルス発生器が、およそ5mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項47に記載のデバイス。

請求項62

前記医学的障害が、神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに鬱病、不安障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される、請求項47に記載のデバイス。

請求項63

前記医学的障害が、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項47に記載のデバイス。

請求項64

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経又は眼窩下神経であり、前記身体の系が、三叉神経心臓反射であり、前記眼部神経又は前記眼窩下神経の刺激が、前記三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する、請求項47に記載のデバイス。

請求項65

前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する、請求項47から50のいずれか一項に記載のデバイス。

請求項66

前記医学的障害が、疲労であり、前記身体の系が、青斑核又は網様体賦活系であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記青斑核を調節するか、又は前記網様体賦活系を調節して、疲労を治療する、請求項47に記載のデバイス。

請求項67

前記医学的障害が、神経障害、精神神経障害、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路をモジュレートして、前記医学的障害を治療する、請求項47に記載のデバイス。

請求項68

前記医学的障害が、認知症性障害であり、前記身体の系が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路又は前記三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項47に記載のデバイス。

請求項69

医学的障害の治療のための多脳神経刺激のための完全外耳道挿入型デバイスであって、細長い本体であり、それによって内腔を規定する本体であって、当該本体内に収容されたパルス発生器及びバッテリーをさらに含む本体と、前記パルス発生器と電気通信しており、前記細長い本体の外周表面周囲に位置する電極集合体と、を含み、前記集合体が患者の耳の、患者の耳中の、患者の耳の周囲の三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布と接触するよう構成された少なくとも1つの接点を含む少なくとも1つの電極を含み、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、前記患者の身体の系を調節して、医学的障害を治療する、デバイス。

請求項70

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項69に記載のデバイス。

請求項71

前記患者の顔面の第2の領域での皮下又は経皮設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含み、該第2の電極が、前記三叉神経の少なくとも1つの枝に近接して、隣接して、又は接触して埋め込まれるよう構成され、前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項69又は70に記載のデバイス。

請求項72

前記第1の電極及び前記第2の電極が、前記三叉神経の同一枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される、請求項71に記載のデバイス。

請求項73

前記第1の電極及び前記第2の電極が、前記三叉神経の異なる枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される、請求項72に記載のデバイス。

請求項74

患者の脳への最小の電流浸透をもたらす、請求項69に記載のデバイス。

請求項75

当該システムにセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含む、請求項69に記載のデバイス。

請求項76

前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、急激な生物学的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される、請求項69に記載のデバイス。

請求項77

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、第1セットの刺激パラメータで第1の期間、第2セットの刺激パラメータで第2の期間、第3セットの刺激パラメータで第3の期間刺激される、請求項69に記載のデバイス。

請求項78

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、前記第1、第2及び第3セットのパラメータで周期的に少なくとも2回刺激される、請求項69に記載のデバイス。

請求項79

前記パルス発生器が、およそ1から300ヘルツの間の周波数で、およそ50から500マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ10mA/cm2を超えない出力電流密度及びおよそ10マイクロクーロン/cm2を超えない出力電荷密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項69に記載のデバイス。

請求項80

前記パルス発生器が、およそ10mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項69に記載のデバイス。

請求項81

前記パルス発生器が、およそ2.5から5mA/cm2の間の出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項69に記載のデバイス。

請求項82

前記パルス発生器が、およそ7mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項69に記載のデバイス。

請求項83

前記パルス発生器が、およそ5mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される、請求項69に記載のデバイス。

請求項84

前記医学的障害が、神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに鬱病、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される、請求項69に記載のデバイス。

請求項85

前記医学的障害が、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項69に記載のデバイス。

請求項86

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経又は眼窩下神経であり、前記身体の系が、三叉神経心臓反射であり、前記眼部神経又は前記眼窩下神経の刺激が、前記三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する、請求項69に記載のデバイス。

請求項87

前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する、請求項69から71のいずれか一項に記載のデバイス。

請求項88

前記医学的障害が、疲労であり、前記身体の系が、青斑核又は網様体賦活系であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記青斑核を調節するか、又は前記網様体賦活系を調節して、疲労を治療する、請求項69に記載のデバイス。

請求項89

前記医学的障害が、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記身体の系は、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項69に記載のデバイス。

請求項90

前記医学的障害が、認知症性障害であり、前記身体の系が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路又は前記三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項69に記載のデバイス。

請求項91

前記医学的障害が、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される、医学的障害の治療のための、請求項47から61又は69から83のいずれか一項に記載の多脳刺激のためのデバイスの使用。

請求項92

前記医学的障害が、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項91に記載の使用。

請求項93

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経又は眼窩下神経であり、前記身体の系が、三叉神経心臓反射であり、前記眼部神経又は前記眼窩下神経の刺激が、前記三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する、請求項91に記載の使用。

請求項94

前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する、請求項91に記載の使用。

請求項95

前記医学的障害が、疲労であり、前記身体の系が、青斑核又は網様体賦活系であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記青斑核を調節するか、又は前記網様体賦活系を調節して、疲労を治療する、請求項91に記載の使用。

請求項96

前記医学的障害が、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項91に記載の使用。

請求項97

前記医学的障害が、認知症性障害であり、前記身体の系が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路又は前記三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項91に記載の使用。

請求項98

前記医学的障害が、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される、医学的障害を治療するための、請求項1又は8から16のいずれかに記載のシステムの使用。

請求項99

前記医学的障害が、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項98に記載の使用。

請求項100

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経又は眼窩下神経であり、前記身体の系が、三叉神経心臓反射であり、前記眼部神経又は前記眼窩下神経の刺激が、前記三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する、請求項98に記載の使用。

請求項101

前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する、請求項98に記載の使用。

請求項102

前記医学的障害が、疲労であり、前記身体の系が、青斑核又は網様体賦活系であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記青斑核を調節するか、又は前記網様体賦活系を調節して、疲労を治療する、請求項98に記載の使用。

請求項103

前記医学的障害が、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項98に記載の使用。

請求項104

前記医学的障害が、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される、医学的障害の治療のための、請求項17から20又は26のいずれかに記載の集合体の使用。

請求項105

前記医学的障害が、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である、請求項104に記載の使用。

請求項106

前記三叉神経の少なくとも1つの枝が、眼部神経又は眼窩下神経であり、前記身体の系が、三叉神経心臓反射であり、前記眼部神経又は前記眼窩下神経の刺激が、前記三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する、請求項104に記載の使用。

請求項107

前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する、請求項104に記載の使用。

請求項108

前記医学的障害が、疲労であり、前記身体の系が、青斑核又は網様体賦活系であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記青斑核を調節するか、又は前記網様体賦活系を調節して、疲労を治療する、請求項104に記載の使用。

請求項109

前記医学的障害が、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、前記身体の系が、迷走神経回路であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項104に記載の使用。

請求項110

前記医学的障害が、認知症性障害であり、前記身体の系が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、前記三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、前記迷走神経回路又は前記三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する、請求項104に記載の使用。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
[0001] 本願は、以下の出願:2010年12月14日に出願された「Devices,Systems and Methodsfor Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題された米国特許出願第61/423,011号、2011年2月8日に出願された「Devices,Systems and Methods for Treatment of Cardiac Related Disorders」と題された米国特許出願第61/440,784号、2011年2月22日に出願された「Devices,Systems and Methods for Treatment of Fatigue and Other Medical Disorders」と題された米国特許出願第61/445,505号及び2011年4月27日に出願された「Devices,Systems and Methods for Treatments of Medical Disorders」と題された米国特許出願第61/479,787号の米国特許法第119条(e)に基づく優先権の利益を主張し、上記の出願の各々は、本明細書に十分に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。

0002

[0002] 本願は、以下の出願:2009年10月5日に出願された「Devices and Methodsfor Treatment of Psychiatric Disorders」と題された米国特許出願第61/248,827号、2009年12月23日に出願された「Extracranial Implantable Devices,Systems and Methods for Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題された米国特許出願第61/289,829号、2010年2月17日に出願された「Systems,Devices and Methods for Treatment of Neurological Disorders and Conditions」と題された米国特許出願第61/305,514号及び2010年6月14日に出願された「Extracranial Implantable Devices,Systems and Methods for Treatment of Neurological Disorders」と題された米国特許出願第61/354,641号の米国特許法第119条(e)に基づく優先権の利益を主張する、2010年10月5日に出願された「Devices,Systems and Methods for Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題された米国特許出願第12/898,686号の一部継続であり、上記の出願の各々は、本明細書に十分に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。

0003

[0003] 本願は、以下の出願:2009年10月5日に出願された「Devices and Methodsfor Treatment of Psychiatric Disorders」と題された米国特許出願第61/248,827号、2009年12月23日に出願された「Extracranial Implantable Devices,Systems and Methods for Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題された米国特許出願第61/289,829号、2010年2月17日に出願された「Systems,Devices and Methods for Treatment of Neurological Disorders and Conditions」と題された米国特許出願第61/305,514号及び2010年6月14日に出願された「Extracranial Implantable Devices,Systems and Methods for Treatment of Neurological Disorders」と題された米国特許出願第61/354,641号の米国特許法第119条(e)に基づく優先権の利益を主張する、2010年10月5日に出願された「Devices,Systems and Methods for Treatment of Neurological Disorders」と題された米国特許出願第12/898,675号の一部継続であり、上記の出願の各々は、本明細書に十分に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。

0004

[0004] 本願は、本明細書に十分に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる、代理人整理番号001659−5012−WOにより識別される、本明細書と同日に出願された「Extracranial Implantable Devices,Systems and Methodsfor Treatment of Medical Disorders」と題された同時係属米国特許出願第_号と関連している。

0005

[0005]本開示内容は、概して、皮膚神経調節デバイス及びシステム並びにそれを使用する方法に関する。より詳しくは、三叉神経刺激(「TNS」)による、気分、認知及び行動障害を含めた精神神経障害心疾患及びその他の心臓関連障害並びに疲労などの医学障害治療のために構成された方法、デバイス及びシステムが提供される。脳神経の浅感覚枝の刺激のために構成されたデバイス及びシステム及びそれらの適用方法が記載されている。

背景技術

0006

[0006]精神神経障害、心臓関連障害及び疲労を含めた多数の医学的障害は、伝統的に、薬物療法及び/又は精神療法を用いて治療される。しかし、これら及びその他の状態を有する患者のうち相当なパーセンテージが、複数回治療を試みても回復せず、伝統的な治療方法の相当な長期の副作用がある場合もある。

0007

[0007] 例えば、疲労のための介入は、医薬、特に、覚醒刺激医薬を使用することが多い。このような医薬として、メチルフェニデートアマンタジンペモリン及びモダフィニルが挙げられる(Peuckmannら、Cochrane Database Syst Rev 2010、11:CD006788に総説
されている)。これらの医薬は、かすみ目、鬱病又は不安神経症肝不全精神病自殺念慮、手/脚/足の腫脹息切れ動悸血圧の上昇、食欲不振症及び中毒などの副作用の可能性を保持する。

0008

[0008] 一部の医学的障害には、脳刺激が、主な治療選択肢であり、電気痙攣療法(ECT
、又は「電気ショック」療法)が、20世紀の最初以来、主要な脳刺激アプローチであった。ECTには、記憶及びその他の認知副作用の危険、多大な費用及び麻酔の危険がある。また、2つの埋め込み可能なアプローチも記載されている:電極が脳内に直接埋め込まれている深部脳刺激(DBS)及び刺激電極頸部迷走神経に埋め込まれている迷走神経
刺激(VNS)。米国食品医薬品局FDA)は、本態性振戦パーキンソン病失調症及び強迫性障害の治療のための深部脳刺激のためのシステムを承認しているが、DBSは、現在、その他の精神神経状態のための実験的な介入である。DBSの危険として、深部脳構造の感染、出血及び損傷が挙げられる。VNSを用いる臨床研究報告では、VNS治療を受けている患者の多くが、緩解を達成せず、埋め込まれたVNSデバイスからの良好な転帰信頼できる前兆がない。

0009

[0009] この背景に対して、本開示内容が提供される。

0010

[0010] 本明細書に列挙される任意の参考文献及びその任意の説明又は考察を含めた本明細書のこの背景技術の節に含まれる情報は、単に技術的参考目的で含まれ、本発明の範囲が縛られる対象とみなされるべきではない。

課題を解決するための手段

0011

[0011]本開示内容の対象の一態様は、医学的障害を治療する方法並びに三叉神経の眼部(眼窩上)、眼窩下及びオトガイ枝(単数又は複数)を刺激して、医学的障害を治療するよう構成されたシステム及びデバイスを提供することによって前記の必要性に対処する。

0012

[0012]本開示内容の別の態様では、三叉神経の皮膚刺激のために構成された電極集合体が提供される。

0013

[0013]本開示内容のさらに別の態様では、開示された電極集合体を使用して医学的障害を治療する方法が提供される。

0014

[0014] 一態様では、医学的障害の治療のための三叉神経刺激のためのシステムが提供される。システムは、パルス発生器及びパルス発生器と電気通信している皮膚の電極集合体を含む。一態様では、集合体は、患者の顔面の第1の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第1の電極を含み、ここで、第1の電極は、医学的障害の治療のために少なくとも1つの身体の系を調節するように、三叉神経を刺激するために、三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩下神経オトガイ神経滑車上神経眼窩上神経滑車下神経頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択され、医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴肥満症糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム閉塞型睡眠時無呼吸関節炎悪液質/食欲不振症、炎症、喘息炎症性腸疾患アトピー性皮膚炎敗血症肝炎呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症下痢及び便秘嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞消化不良乗り物酔い化学療法関連悪心及び嘔吐閉経期のぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害ADHD)、自閉症及び自閉症スペ
トラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。

0015

[0015] 一態様では、医学的障害は、心疾患、心不整脈心筋梗塞心筋梗塞後心臓性突然死心不全脳虚血乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一態様、請求項2に記載のシステムでは、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一態様では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一態様では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一態様では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

0016

[0016] 一態様では、集合体は、患者の顔面の第2の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含み、ここで、第2の電極は、三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第1の電極及び第2の電極は、三叉神経の同一枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成される。別の実施形態では、第1の電極及び第2の電極は、三叉神経の異なる枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成される。刺激は、片側性に提供される場合も、両側性に提供される場合もある。

0017

[0017] 一態様では、システムは、患者の脳への最小の電流浸透のために構成される。システムは、システムへセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含み得る。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、急激な生物的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、第1セットの刺激パラメータで第1の期間、第2セットの刺激パラメータで第2の期間、第3セットの刺激パラメータで第3の期間刺激される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、第1、第2及び第3セットのパラメータ周期的に少なくとも2回刺激される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ1から300ヘルツの間の周波数で、およそ50から500マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ10mA/cm2を超えない出力電流密度及びおよそ10マイクロクーロン/cm2を超えない出力電荷密度電気信号を加えるよう構成される。

0018

[0018] 一態様では、医学的障害の治療のための三叉神経刺激のための皮膚の電極集合体が提供される。集合体は、患者の顔面の第1の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第1の電極を含み、第1の電極は、医学的障害の治療のために少なくとも1つの身体の系を調節するように、三叉神経を刺激するために、三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、眼窩上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択され、医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性
害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、集合体は、患者の顔面の第2の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含んでもよく、ここで、第2の電極は、三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第1の電極及び第2の電極は、三叉神経の同一枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成される。いくつかの実施形態では、第1の電極及び第2の電極は、三叉神経の異なる枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、集合体は、患者の脳への最小の電流浸透をもたらす。

0019

[0019] 一態様では、三叉神経刺激によって医学的障害を治療する方法が提供される。方法は、三叉神経の少なくとも1つの枝を有する患者の顔面の第1の領域を、皮膚の電極集合体と接触させて、医学的障害の治療のために三叉神経を刺激すること及び電極集合体に電気信号を加えて、三叉神経の少なくとも1つの枝を刺激して、医学的障害の治療のために患者の身体の系を調節することを含む。一実施形態では、皮膚の電極集合体は、患者の顔面の第1の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第1の電極を含み、ここで、第1の電極は、三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触する。三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、方法は、患者の顔面の第2の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含んでもよく、ここで、第2の電極は、三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ20から300ヘルツの間の周波数で、0.05〜5ミリアンペア(mA)の電流で、500マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ20から300ヘルツの間の周波数で、およそ50から500マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ10mA/cm2を超えない出力電流密度及びおよそ10マイクロクーロン/cm2を超えない電荷密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ10mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ2.5から5mA/cm2の間の出力電流密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ7mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ5mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、患者の脳への電流浸透を最小にするよう電気信号を加えることを含む。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

0020

[0020] 一態様では、医学的障害の治療のための三叉神経刺激のためのキット。一実施形態では、キットは、本明細書において別の場所に開示されるような電極集合体及び医学的障害の治療のために電極集合体を患者に適用するための使用説明書を含み、ここで、医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。キットはまた、パルス発生器及び医学的障害の治療のために電極集合体に電気信号を加えるための使用説明書も含み得る。

0021

[0021] 一態様では、医学的障害の治療のために、三叉神経刺激によって迷走神経回路を開始、活性化又は刺激するための方法が提供される。方法は、三叉神経の少なくとも1つの枝を有する患者の顔面の第1の領域を、皮膚の電極集合体と接触させて、医学的障害の治療のために三叉神経を刺激すること及び三叉神経を介して迷走神経刺激から恩恵を受け得る医学的障害の治療のために、電極集合体に電気信号を加えて三叉神経の少なくとも1つの枝を刺激して、迷走神経回路を調節することを含み得る。皮膚の電極集合体は、患者の顔面の第1の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第1の電極を含む。三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経である。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。

0022

[0022] 一態様では、医学的障害の治療のための多脳神経刺激のための耳掛け型デバイスが提供される。デバイスは、パルス発生器及びバッテリーを含む外耳本体と、パルス発生器と電気通信している電極集合体を含む外耳道本体とを含む。電極集合体は、患者のの、患者の耳中の、患者の耳の周囲の三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布と接触するよう構成された少なくとも1つの接点を含む少なくとも1つの電極を含み、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、身体中の系を調節して、医学的障害を治療する。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、デバイスは、患者の顔面の第2の領域での皮下又は経皮設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含み、ここで、第2の電極は、三叉神経の少なくとも1つの枝に近接して、隣接して、又は接触して埋め込まれるよう構成され、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第1の電極及び第2の電極は、三叉神経の同一枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される。一実施形態では、第1の電極及び第2の電極は、三叉神経の異なる枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される。デバイスは、患者の脳への最小の電流浸透をもたらす。デバイスは、システムにセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含み得る。三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、急激な生物学的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、第1セットの刺激パラメータで第1の期間、第2セットの刺激パラメータで第2の期間、第3セットの刺激パラメータで第3の期間刺激される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、第1、第2及び第3セットのパラメータで周期的に少なくとも2回刺激される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ1から300ヘルツの間の周波数で、およそ50から500マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ10mA/cm2を超えない出力電流密度及びおよそ10マイクロクーロン/cm2を超えない出力電荷密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ10mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ2.5から5mA/cm2の間の出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ7mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ5mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、医学的障害は、神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに鬱病、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

0023

[0023] 一態様では、医学的障害の治療のための多脳神経刺激のための完全外耳道挿入型デバイス。デバイスは、細長い本体であり、それによって内腔を規定する本体であって、当該本体内に収容されたパルス発生器及びバッテリーをさらに含む本体と、パルス発生器と電気通信しており、細長い本体の外周表面周囲に位置する電極集合体とを含む。集合体は、患者の耳の、患者の耳中の、患者の耳の周囲の三叉神経の少なくとも1つの枝の皮膚分布と接触するよう構成された少なくとも1つの接点を含む少なくとも1つの電極を含む。三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、身体中の系を調節して、医学的障害を治療する。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、デバイスは、患者の顔面の第2の領域での皮下又は経皮設置のために構成された少なくとも1つの接点を含む第2の電極をさらに含み、ここで、第2の電極は、三叉神経の少なくとも1つの枝に近接して、隣接して、又は接触して埋め込まれるよう構成され、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第1の電極及び第2の電極は、三叉神経の同一枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される。一実施形態では、第1の電極及び第2の電極は、三叉神経の異なる枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される。デバイスは、患者の脳への最小の電流浸透をもたらす。一実施形態では、デバイスは、システムにセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含み得る。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、急激な生物学的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、第1セットの刺激パラメータで第1の期間、第2セットの刺激パラメータで第2の期間、第3セットの刺激パラメータで第3の期間刺激される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、第1、第2及び第3セットのパラメータで周期的に少なくとも2回刺激される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ1から300ヘルツの間の周波数で、およそ50から500マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ10mA/cm2を超えない出力電流密度及びおよそ10マイクロクーロン/cm2を超えない出力電荷密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ10mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ2.5から5mA/cm2の間の出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ7mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ5mA/cm2を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、医学的障害は、神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに鬱病、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

0024

[0024] 一態様では、医学的障害の治療のための本明細書に開示されたような多脳(polycranial)刺激のためのデバイスの使用が提供される。医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

0025

[0025] 一態様では、医学的障害の治療のための本明細書において別の場所で開示されるようなシステムの使用が提供される。医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクト
ム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。

0026

[0026] 一態様では、医学的障害の治療のための本明細書において別の場所で開示されるような集合体の使用が提供される。医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠/不眠症並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム
障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群(SIDS)、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも1つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも1つの枝の刺激は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

0027

[0027] この概要は、単純化された形態での概念の選択を導入するために提供され、これは、詳細な説明において、以下でさらに記載される。概要は、特許請求される対象の重要な特徴又は必須の特徴を同定しようとするものではなく、特許請求される対象の範囲を制限するために使用されようとするものでもない。本発明の特徴、詳細、有用性及び利点のより広範囲に及ぶ説明が、添付の図面において示され、添付の特許請求の範囲において定義される、本発明の種々の実施形態の以下に記載された説明において提供される。

0028

[0028]本開示内容は、その機構及び操作方法の両方について、さらなる目的及び利点と一緒に、添付の図面に関連して以下の説明を参照することによって理解され得る。

図面の簡単な説明

0029

[0029]三叉神経のいくつかの枝(神経)の位置及び三叉神経の浅枝の主要な孔の位置を示す図である。
[0029]三叉神経のいくつかの枝(神経)の位置及び三叉神経の浅枝の主要な孔の位置を示す図である。
[0030]弧束の核の主要な求心性及び遠心性投射の図である。
[0031]三叉神経及び迷走神経間の連絡を示す図である。
[0032]本開示内容の態様を使用して治療を受けており、局所血流の増大した脳領域を示している一組の成人から得た平均陽電子放射型断層撮影(PET)スキャニングデータを示す図である。
[0033]本開示内容の態様を使用して治療を受けており、局所血流の減少した脳領域を示している一組の成人から得た平均PETスキャニングデータを示す図である。
[0034]本開示内容の態様に従って提供された電極集合体を含むシステムの一実施形態を示す図である。
[0035]図4の電極集合体の拡大図を表す図である。
[0036]図5Aの電極集合体の代表的な寸法を表す図である。
[0037]図4の皮膚の電極集合体の種々の実施形態を表す図である。
[0037]図4の皮膚の電極集合体の種々の実施形態を表す図である。
[0037]図4の皮膚の電極集合体の種々の実施形態を表す図である。
[0038]図4のシステムを用いて使用され得る電極集合体の別の実施形態を示す図である。
[0039]本開示内容の態様に従うシステムの耳及び別の実施形態を示す図である。
[0039]本開示内容の態様に従うシステムの耳及び別の実施形態を示す図である。
[0039]本開示内容の態様に従うシステムの耳及び別の実施形態を示す図である。
[0039]本開示内容の態様に従うシステムの耳及び別の実施形態を示す図である。
[0040]本開示内容の態様と一致したNセットの刺激パラメータの逐次使用の一実施形態を表す図である。
[0041]本開示内容の態様に従う患者に特異的な刺激パラメータを決定するためのシステムの一実施形態を表す図である。
[0042]本開示内容の態様を使用する精神障害の治療研究の治療前及び治療後の4回の評価試験の結果の平均を示す表である。
[0043]図11Aに示されたデータの棒グラフである。
[0044]図11Aに示されたデータの変化を経時的に示すグラフである。
[0045]眼窩上神経の皮膚刺激に曝露された対象の電流、電荷電流密度及び電荷密度パラメータの一実施形態を要約する図である。
[0046]本開示内容の一態様に従う眼窩上及び眼窩下神経の皮膚刺激に対する患者の応答を示す図である。
[0047]本開示内容の一態様に従う三叉神経の皮膚刺激に対する患者の応答を示す図である。
[0048]適応の可能性を軽減するためのプロトコールの一実施形態を示す図である。
[0048]適応の可能性を軽減するためのプロトコールの一実施形態を示す図である。

0030

[0049]本開示内容は、三叉神経の表在要素の刺激による種々の医学的障害の治療又は予防のために使用される方法、デバイス及びシステムに関する。医学的障害として、それだけには限らないが、精神神経障害、神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質/食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症を挙げることができる。本開示内容はまた、三叉神経の表在要素を刺激して、迷走神経の活動を調節することによる、種々の医学的障害の治療のために使用される方法、デバイス及びシステムに関する。より詳しくは、顔の頭蓋外に位置する三叉神経の浅枝、すなわち、眼窩上、滑車上、眼窩下、耳介側頭、頬骨側頭、頬骨眼窩、頬骨顔面、滑車下、鼻の及びオトガイ神経(まとめて表在三叉神経とも呼ばれる)の刺激の皮膚的方法が、本明細書において開示されている。eTNS(外部三叉神経の刺激)による、精神神経障害、心疾患及びその他の心臓関連障害及び疲労を含めた種々の医学的障害の治療のための方法も提供される。三叉神経又は表在三叉神経などのその枝の治療的刺激のために構成されたシステム及びデバイス並びにその適用方法も記載されている。

0031

[0050] 本明細書においてより詳細に記載されるように、三叉神経の末梢の枝が、1〜300Hzの周波数で、50〜500μsecのパルス持続時間で、一般に1から40mAの間の出力電流、又は本明細書において別の場所に開示されるその他のパラメータで注意深く刺激され、本発明者らの研究は、本明細書に開示される種々の医学的障害の制御に関与している脳構造の選択的活性化又は阻害を示した。したがって、安全な周波数、パルス持続時間及び電流での三叉神経の枝の測定された刺激を使用して、これらの医学的障害を治療することができる。

0032

[0051] さらに、三叉神経の独特解剖学的形態並びに脳幹の重要な領域(脳橋及び髄質を含む)及び迷走神経と関係している神経系のその他の構造とのその直接的及び間接的な連絡のために、迷走神経を調節して、それだけには限らないが、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症を含めた種々の医学的障害を治療するための方法としてのTNSの皮膚刺激の使用が可能となり得る。三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、三叉神経刺激を、脳中の迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として使用できる。本明細書に記載された方法、システム及びデバイスは、非侵襲性である。

0033

[0052] 一部の脳刺激法、例えば、葉全体レベルでのECT(電気痙攣療法)及び広い局所レベル(すなわち、背側前頭前野)でのrTMS(反復経頭蓋磁気刺激)は、皮質の大量の電流を生じさせ、脳をバル導電体として治療することを目的としている。さらに、深部脳刺激は、一般に、極めて多数の細胞放電につながる小さいが局所的な容量の刺激に基づいて予測される。本開示内容のシステム、デバイス及び方法は、あるとしても、最小の電流を脳に送り、代わりに、関連する神経解剖学的構造の活動を修飾するよう、信号が脳中に送られる。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、電気パルスが、三叉神経の皮膚の枝において信号を発生させ、電場は、一般に、皮膚組織に限定され、脳中には、あったとしても最小の漏出しかない。脳中で三叉神経経路を通って伝わるこれらの電気パルスは、神経細胞シグナル伝達事象の変化のカスケード始動させ、これは、添付の図面で同定されるニューロンの特定のネットワークの極めて限られた、正確な動員を含み、本明細書において特許請求される疾患を調節できる長期間持続する効果を達成する。神経解剖学的経路によって、三叉神経及び迷走神経及びさらなるネットワークの活動の標的化された調節が可能となる。したがって、本明細書において開示されるシステム、デバイス及び方法は、対象とする標的に信号を伝えるために脳の既存の基礎構造を利用する。この開示内容との関連で、最小の電流浸透とは、(1)大脳皮質でおよそ0μC/cm2の電荷密度又は(2)大脳皮質で以下の閾値未満の、算出された、測定された、又はモデル化された電荷密度:(a)錐体神経細胞及び軸策の直接的活性化を引き起こさない可能性が高い電流、電荷密度又は相あたりの電荷で、(b)脳損傷を予防するために、一実施形態では、10μC/cm2未満の電荷密度、その他の実施形態では、1.0μC/cm2未満の電荷密度、いくつかの実施形態では、0.001〜0.1μC/cm2未満の電荷密度、脳損傷を引き起こすとは知られていない電荷密度及び相あたりの電荷の組合せで、を意味する。いくつかの実施形態では、個々の患者の中枢神経系が、臨床上の利益が生じることを依然として可能にするより低いレベルの刺激に対して十分に感受性である場合には、より低い電荷密度が使用される場合もある。

0034

[0053] 以下の説明は、任意の当業者が本開示内容の対象を作製及び使用することを可能にするために提供される。しかし、開示された対象の一般原則は、(1)三叉神経刺激によって医学的障害を治療する方法、(2)皮膚の三叉神経刺激のために構成されたシステム及び電極集合体並びに(3)このようなシステム及び電極集合体を使用して医学的障害を治療する方法を説明するために具体的に本明細書に定義されているので、種々の修飾は、当業者にとって容易に明らかであるままである。

0035

[0054]開示内容の状況を提供するために、三叉神経及び迷走神経へのその連絡の簡単な説明をここで提供する。図1A及び1Bを参照すると、三叉神経は最大の脳神経であり、脳幹及びその他の脳構造との広範囲に及ぶ連絡を有する。5番目(12のうち)の脳神経であり、脳神経V(CN V)と表されることも多い。三叉神経には、顔面にわたり、3つの主要な感覚枝があり、そのすべてが両側性であり、極めて接近しやすい。眼窩上神経又は眼部神経は、頻繁に、V1部分(division)と呼ばれる。眼窩下枝又は上顎神経は、V2部分(division)と呼ばれることが多い。下顎神経(オトガイ枝としても知られる)は、V3部分(division)と呼ばれる。眼窩上神経は、前頭部上眼瞼、鼻の前側部分及び眼の皮膚の疼痛、温度及び軽い触覚についての感覚情報を供給する。眼窩下枝は、下眼瞼及び上唇の疼痛、温度及び軽い触覚感覚についての感覚情報を供給する。オトガイ枝は、顔面の下半分(例えば、及び)及びの皮膚の同様の感覚モダリティーを供給する。

0036

[0055] これらの枝は、図1A及び1Bで示されるように3つの孔を通って頭蓋を出る。眼窩上神経又は眼部神経は、鼻正中線からおよそ2.1〜2.6cm(成人で)の孔1(眼窩上孔又はノッチ)で出、の下に位置する眼窩隆起のすぐ上に位置する。眼窩下枝又は上顎神経は、鼻正中線からおよそ2.4〜3.0cm(成人で)の孔2(眼窩下孔)で出、オトガイ神経は、鼻正中線からおよそ2.0〜2.3cm(成人で)の孔3(オトガイ孔)で出る。鼻の神経は、眼部神経の部分(division)である。頬骨顔面、頬骨眼窩、頬骨側頭及び耳介側頭を含めたその他の感覚枝は、その他の孔から生じる。

0037

[0056] 3つの主要な枝からの線維が一緒になって、三叉神経節ガッサー神経節とも呼ばれる)を形成する。線維は、それから、脳橋からシナプスのレベルで、脳橋の主要な知覚核、Vの中脳核及びVの脊髄核及び路とともに脳幹中に上行する。疼痛線維は、Vの脊髄核及び路中に下行し、次いで、視床後内側腹側核(VPM)へ上行する。軽い触覚知覚線維は、大きな有髄度の高い線維であり、これは、視床の後外側腹側(VPL)核へ上行する。求心性知覚線維は、三叉神経核から視床及び大脳皮質まで投射している。

0038

[0057]三叉神経核は、核弧束又は弧束の核(NTS)、青斑核、大脳皮質及び迷走神経への相反性投射を有する。NTSは、迷走神経及び三叉神経から求心性線維を受け取る。図1Cから理解できるように、NTSは、複数の供給源からの入力を統合し、青斑核を含めた脳幹及び前脳中の構造に投射している。Ruffoli,R.らからの修飾された再現である図1Cは、弧束の核の主要な求心性及び遠心性投射の図である(Ruffoli, R.ら、The chemical neuroanatomy of vagus nerve stimulation、J. Chem. Neuroanat.(2011)、doi:10.1016/j.jchemneu.2010.12.002)。NTSは、延髄つながり、血圧及び呼吸中枢を制御する。NTSは、迷走神経の背側運動核及び疑核副交感神経傍神経節の神経細胞に投射しており、心臓活動に影響を及ぼす。疑核とのNTS連絡は、嚥下及び心拍数に関与している横紋筋神経支配をもたらす。NTSはまた、内臓感覚を媒介する、脊髄の中脳水道周囲灰白質及び内臓性核に投射している。遠心性経路は、BNTSに達し、それからそれらは扁桃体中継される。NTSからの入力は、傍小脳脚核複合体及びVPMを介して大脳皮質に達する。(全般的に、Ruffoliら2011参照のこと)。さらに、脳中のその他の核、例えば、耳鳴に影響を及ぼす背側蝸牛神経核との連絡も有する。(SoleymaniらSurgical approaches to tinnitus treatment: A review and novel approaches、SurgNeurol Int 2011、2: 154.)

0039

[0058]青斑核は、背側脳橋中の対をなす核構造であり、第四脳室底の真下に位置する。青斑核は、多数の脳幹、皮質下及び皮質構造への広範囲に及ぶ軸策投射を有し、網様体賦活系の重要な部分である。青斑核は、脳幹ノルアドレナリン作動性経路のコア部分であり、神経伝達物質ノルエピネフリンを産生する。ノルエピネフリンは、注意、覚醒、血圧及び心拍数調節及び気分において重要な役割を果たす。

0040

[0059]図1Cに継続して関連して、図1Dを見てみると、三叉神経はまた、迷走神経につながっている。3つの三叉神経部分(divisions)(V1、V2、V3)からの求心性
知覚線維は、そこのガッサー神経節、シナプスに投射しており、次いで、三叉神経の主要な知覚核に投射している。次いで、知覚核からの軸策が、網様体の介在(Intemucial)線維を介して、背側髄質中の迷走神経(第10脳神経、脳神経X又はCN Xとも表される)の背側運動核に投射している。次いで、右及び左迷走神経核各々からの遠心性線維が、主要な迷走神経幹を形成する。したがって、根底にある解剖学的形態及び三叉神経核から迷走神経核への投射のために、三叉神経の末梢枝の刺激を利用して、迷走神経を活性化できる。これが、末梢三叉神経刺激からの迷走神経刺激をもたらす。迷走神経の三叉神経活性化は、非侵襲性様式で実施できるので、三叉神経の末梢枝の活性化を介して迷走神経を活性化することは、直接的な迷走神経刺激を上回る利点を有し、これは、迷走神経と結合している外科的に埋め込み可能な電極及びパルス発生器を使用して現在実施されている。この三叉神経刺激を介した迷走神経の関与は、迷走神経又は副交感神経活動の増大から恩恵を受け得る本明細書に開示される医学的障害の治療に対して直接的な臨床応用性がある。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、迷走神経を活性化するための三叉神経の刺激のための本明細書に開示されたシステム及び方法はまた、神経障害、精神障害、心臓疾患又はその他の医学的障害と関連性があり得、これでは、三叉神経及びその枝の刺激を介して迷走神経刺激が活性化又は提供される。したがって、三叉神経刺激は、迷走神経回路を開始、活性化又はその刺激を提供するための可能性ある方法である。

0041

[0060] 一態様では、本開示内容は、精神神経及び神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴及びその他の医学的障害を含めた医学的障害を治療するための三叉神経刺激の適用を記載する。安全な周波数、パルス持続時間及び振幅で、顔面、耳又は頭皮の三叉神経の末梢枝及び皮膚枝の刺激を適用し、刺激することができる。このような治療は、望ましくない副作用又はその作用における特異性欠如を有することが多い現在使用されている薬理学的アプローチを上回って有利である。

0042

[0061] 別の態様では、開示内容は、迷走神経を刺激して、精神神経及び神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節並びに不眠症及び睡眠の撹乱を含めた医学的障害を治療するための方法としての三叉神経刺激の適用を説明する。三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として三叉神経刺激を使用できる。

0043

精神及び精神神経障害
[0062]三叉神経の独特な解剖学的形態、脳幹の重要な領域、感覚処理、注意、情動、認知及び自律神経機能と関係している視床、扁桃体、島、前帯状及びその他の皮質及び皮質下領域との直接的及び間接的な連絡のために、刺激が望ましいものであり得る種々の精神神経状態の外部刺激の使用が可能となり得る。

0044

[0063]本開示内容は、三叉神経の表在要素の刺激(「TNS」)による、気分(鬱病など)、不安神経症(外傷後ストレス障害など)及び精神病性障害(例えば、統合失調症)及び認知及び行動障害並びに注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害(OCD)(まとめて、精神神経障害)を含めた気分、不安神経症、外傷後ストレス障害、精神神経障害の治療のために使用される方法、デバイス及びシステムに関する。より詳しくは、顔の頭蓋外に位置する三叉神経の浅枝、すなわち、眼窩上、滑車上、眼窩下、耳介側頭、頬骨側頭、頬骨眼窩、頬骨顔面、滑車下、鼻の及びオトガイ神経(まとめて、表在三叉神経とも呼ばれる)の刺激の皮膚的方法が本明細書に開示される。eTNS(外部三叉神経刺激)による、それだけには限らないが、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害、精神病性障害及び強迫性障害(OCD)を含めた、気分及びその他の精神神経障害の治療のための方法も提供される。表在三叉神経などの三叉神経又はその枝の治療的刺激のために構成されたシステム及びデバイス及びその適用方法も記載される。

0045

[0064] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、特定の実施形態では、三叉神経及び青斑核、視床、扁桃体、前帯状及び上記のようなその他の中枢神経系構造間の連絡は、気分(鬱病など)、不安神経症(外傷後ストレス障害など)、精神病(統合失調症など)及びその他の認知及び行動障害を含めた精神神経障害における三叉神経の可能性ある役割と関連性があり得る。したがって、三叉神経の皮膚刺激は、これらの精神神経障害の治療において効果的であり得る。

0046

[0065]図2及び3のPETスキャンデータは、精神神経障害、すなわち、鬱病及び不安障害、例えば、PTSDの治療のためのヒトにおけるTNSの使用を支持する。以下でより詳細に論じられるように、PETスキャンは、活動が増大した(図3)及び活動が低下した(図3)脳のセクションを示す。例えば、活動の増大は、ACCを含めた内側前頭前野において見られる(パネル(a)及び(b)において有色(より暗いピクセルによって示される、図2参照のこと)。背側前頭前野の活動の増大も、図2、パネルc中に、像の下部右側中の大きな有色(より暗い)領域として示されている。活動の増大はまた、図2中、パネルb中に、像の下部左側の小さい領域として示されるように、眼窩前頭皮質においても見られる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造の活動の調節は、鬱病及び不安障害、例えば、PTSD及び本明細書において別の場所で開示されるその他の医学的障害の症状の改善に役立つ。

0047

[0066]本開示内容の態様に従って治療された2人の成人から得られたPETスキャンデータ(図2及び3参照のこと)によって示されるように、本開示内容の態様に従って、その他の医学的障害も治療され得る。図2は、パネル(a)及び(b)において有色(より暗い)ピクセルによって示されている、ACCを含めた内側前頭前野における活動の増大を示す。上前頭回における活動の増大は、パネル(c)及び(d)において、脳の上部(上の)面で見られるが、外側前頭皮質における活動の増大は、パネル(c)において、像の下部右側部分において最も明確に見られる、図3は、パネル(a)において、像の上部左側の有色の(より暗い)領域として、パネル(b)において、上部右側の有色の(より暗い)領域として、パネル(c)において、有色の(より暗い)ピクセルの上部の2つの領域として、パネル(d)において、脳の頂部近くの有色の(より暗い)領域として、見られる、上頭頂葉皮質における活動の低下を示す。皮質における活動の低下は、eTNSの抗てんかん薬効果と一致する。側頭−後頭皮質は、パネル(c)において、最大の有色の(より暗い)領域として、パネル(d)において、3つの有色領域の中央として見られる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっているこれら及びその他の脳構造における活動の調節は、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害、精神病及び強迫性障害(OCD)の症状の改善に役立つ。

0048

注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症及び自閉症スペクトラム障害(ASD)
[0067] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、神経画像処理研究によって、若年期に生じることが多い、病態生理学におけるいくつかの脳領域における機能障害及びこれらの障害の治療反応暗示された。American Psychiatric Association’s Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(American Psychiatric Association、第4版、2000年)によって定義されるように、注意欠陥多動性障害(ADHD)は、不注意多動及び衝動性における症状を特徴とするが、ADD(現在公式にはADHD/不注意タイプ)の診断は、多動及び衝動性特徴を欠く。ADD及びADHDでは、これまでの研究によって、前帯状皮質(ACC)及び頭頂葉皮質を含めた複数の領域において異常が見出されている(例えば、Makrisら、2010、J Atten Disord 13(4):407-13; Dickstein SGら 2006 J Child Psychol Psychiatry.47(10):1051-62)。American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(American Psychiatric Association、第4版、2000年)によって定義されるように、自閉症(自閉症性障害とも呼ばれる)は、相互の社会的相互作用スキルコミュニケーションスキルなどの領域の発達における広汎性欠陥又は常同行動、関心及び活動の存在を特徴とする。ASDは、ほとんどの特徴が存在するが、言語発達遅延がないアスペルガー症候群などの関連する診断を含む。自閉症及びASDに関係している領域として、ACC、前頭皮質、側頭皮質及び頭頂葉皮質が含まれる。(例えば、Hall GB、Szechtman H、Nahmias C. 2003. Am J Psychiatry.160(8):1439-41;McAlonanGMら 2005. Brain. 128(Pt 2):268-76;Cherkasova MV、Hechtman L. 2009. Can J Psychiatry. 54(10):651-64;Konrad Kら 2006. Biol Psychiatry. 59(7):643-51。)

0049

[0068]三叉神経刺激を用いる局所活性化を、2人の成人において陽電子放射型断層撮影(PET)スキャニングを使用して調べた。図2は、TNSに対する急激な曝露後に現れる血流増大の領域を示す:曝露及び非曝露という出来事間で統計的に有意な相違がある領域が示されている。TNSを用いる局所活性化において有意な増大を示した領域には、内側前頭前野(ACCを含む)、上前頭回、外側前頭皮質及び中側頭回が含まれる。図3は、同一条件下で血流減少がある領域を示す;有意な局所阻害が、上頭頂葉皮質側頭−後頭皮質において見出された。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっているこれら及びその他の脳構造における活動の調節は、ADD、ADHD、自閉症及びASDの認知及び行動症状の改善に役立ち得る。

0050

物質使用障害及び関連する行動中毒
[0069]物質乱用及び依存(例えば、アルコールコカインマリファナタバコなどの)の障害は、American Psychiatric Association’sDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(American Psychiatric Association、第4版、2000年)によって定義されるように、挙動不適応パターンの障害として定義され、物質に対する抵抗性、使用中断時の離脱、物質の使用を低減又は制御できないこと及び物質の使用のために重要な社会的職業的又は娯楽的活動を断念することなどの判定基準を含む。行動中毒(例えば、インターネット中毒、セックス中毒、病的ギャンブル)は、化学物質に集中している挙動の不適応パターンのものと同様の臨床的特徴を共有するが、物質の消費よりも問題挙動に関与する。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、神経画像処理研究によって、病態生理学におけるいくつかの脳領域、特に、前帯状皮質(ACC)、前頭皮質及び頭頂葉皮質における機能障害及びこれらの障害の治療反応が暗示された(GoldsteinRZ及びVolkow ND. 2011. Neuropsychopharmacology. 36(1):366-7; Vollstadt-Klein Sら、2010. Alcohol Clin Exp Res. 34(5):771-6;2010年11月16日にオンライン公開されたFineberg NAら、2010. Neuropsychopharmacology. 35(3):591-604; Dannon PNら 2011. Brain Imaging Behav. 5(1):45-51)。上記のように、PETスキャンデータは、TNSの曝露に伴う局所脳活動の急激な変化を示し、これらの領域には、物質使用障害及び行動中毒に関係している領域が含まれる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造における活動の調節は、物質使用及び行動中毒障害の認知及び行動症状の改善に役立ち得る。

0051

摂食障害
[0070] 摂食障害は、American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(American Psychiatric Association、第4版、2000年)によって定義されるように、神経性食欲不振症神経性過食症及び摂食と関連しているその他の障害(例えば、過食症)などの病気を含み;すべてにおいて、主に、認識される身体イメージ食物の消費及び/又はエネルギーの消費(例えば、過度運動)と関連している、摂食行動の障害が問題の中心であり;これらの行動は、異常な体重及び栄養不良又は代謝異常の命に関わる可能性のある状態につながり得る。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、神経画像処理研究によって、これらの障害において、ACC及び前頭前野を含めたいくつかの脳領域並びに迷走神経による脳への異常な求心性入力が暗示された(Joos Aら、2010 Psychiatry Res. 182(2): 146-51; Miyakeら、2010.Psychiatry Res. 181(3): 183-92; FarisPLら、2006 J Affect Disord. 92(1):79-90.)。上記のように、PETスキャンデータは、TNSの曝露に伴う局所脳活動の急激な変化を示し、これらの領域には、摂食障害に関係している領域が含まれる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造における活動の調節は、摂食障害の症状の改善に役立ち得る。

0052

強迫性障害
[0071] 強迫性障害(OCD)は、American Psychiatric Asso
ciation’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(American Psychiatric Association、第4版、2000年)によって定義されるように、強迫的な、黙想的な考え(例えば、汚れ又は微生物での汚染の恐れ)及び強迫観念にとらわれた行動(例えば、儀式化された手洗い)の存在を特徴とする。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、神経画像処理研究によって、これらの障害において、ACC、尾状核線条体、前頭前野及び頭頂葉皮質を含めたいくつかの脳領域が暗示された(例えば、Huyser Cら、2010. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 49(12):1238-48; Matsumoto Rら、2010. Psychiatry ClinNeurosci. 64(5):541-7)。上記のように、PETスキャンデータは、TNSの曝露に伴う局所脳活動の急激な変化を示し、これらの領域には、OCDに関係している領域の一部が含まれる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造における活動の調節は、OCDの症状の改善に役立ち得る。

0053

[0072] 驚くべきことに、本発明者らのデータは、TNSが、心拍数及び心臓機能、迷走神経の制御下の生理学的尺度に影響を及ぼすことを示す。(Popら、Epilepsy & Behavior2011及び図13)。したがって、三叉神経刺激は、迷走神経系の副交感神経経路を含めた自律神経系の非侵襲性の調節及びそれへのアクセスを提供する。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TNSの臨床効果の一部は、迷走神経系の三叉神経調節によって媒介される可能性があり、TNSのその他の臨床効果は、迷走神経回路の調節とは無関係であり、さらに別のものは、直接的な三叉神経効果及び迷走神経系によって媒介される間接的な効果の組合せを反映し得る。例えば、TNSの抗てんかん効果に関しては、本発明者らのヒトPETデータは、発作開始、伝播及び阻害と関連している皮質領域における活動の低下を示し、これは既知の迷走神経入力とは無関係である(図2及び3)。また、TNSは、効果の迅速な発生によって明らかなように、迷走神経シナプスとは無関係の直接的な機序によって新皮質神経細胞の発火を阻害するということを示す、前臨床動物モデルから得たデータもある(Fanselowら、Abstract 2.220、Annual Meeting of the American Epilepsy Society、San Antonio、TX 2010)。驚くべきことに、TNSに対する臨床反応は、迷走神経とは無関係に三叉神経効果から直接的に、又は迷走神経及びその回路によって媒介されて、また迷走神経及びその回路と組み合わせて、生じ得る。さらに、三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、三叉神経刺激を、迷走神経回路へ刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として使用できる。三叉神経による迷走神経回路の刺激は、発作活動を低下させる。本明細書において別の場所に記載されるように、本発明者らのデータは、三叉神経の急性刺激による心拍数の4%の低下を実証する(例えば、三叉神経刺激による迷走神経の調節は、三叉神経−心臓反射を活性化する)。

0054

統合失調症を含めた精神病性障害
[0073] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、統合失調症などの精神病性の病気の原因(単数又は複数)は、依然として十分に理解されていないが、神経画像処理研究から得られた知見は、幻覚妄想現実検討の障害及び整理されてない思考過程などの症状の発生における特定の脳領域を暗示する。側頭−頭頂葉皮質、両側性前頭前野領域及び前帯状皮質などの領域が、精神病と関連付けられている(例えば、Fusar-Poli Pら、Neuroanatomy of vulnerability to psychosis: a voxel-based meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2011. 35(5): 1175-85)。本発明者らのPETスキャン研究から得られたデータ(上記)は、TNSの曝露に伴う局所脳活動の急激な変化を示し、これらの領域には、統合失調症及びその他の精神病性障害に関係している領域が含まれる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造における活動の調節は、統合失調症及びその他の精神病性障害の症状の改善に役立ち得、本明細書に開示されるシステム、デバイス及び方法に従って治療され得る。

0055

アルツハイマー病を含めた認知症性障害
[0074] 認知症性障害は、認知障害、特に、記憶及び行動に関する問題を特徴とし、アルツハイマー病、血管性(Vacular)認知症及び前頭側頭型認知症などの特定の病気を含む。これらの障害では、複数の皮質及び皮質下構造が、撹乱されている場合がある。これらの構造の多くにおける活動は、青斑核からの入力によって調節され得る(例えば、SamuelsER、Szabadi E. Functional neuroanatomy of the noradrenergic 青斑核: its roles in the regulation of arousal and autonomic function part II: physiological and pharmacological manipulations and pathological alterations of 青斑核 activity in humans. Curr Neuropharmacol. 2008 Sep; 6(3):254-85)。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経系回路網は、青斑核に信号を送ることができ、その結果、青斑核のTNSによって駆動される調節がこれらの障害に影響を与える。さらに、迷走神経の刺激が、アルツハイマー病の症状を治療するために使用されている(例えば、Merrill CAら、Vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer's disease: Additional follow-up results of a pilot study through 1 year. J Clin Psychiatry. 2006. 67(8): 1171-8)。これら及びその他の脳構造における活動の調節を使用して、本明細書に開示されるシステム、デバイス及び方法に従って、本明細書に開示されるような医学的障害を治療できる。

0056

心疾患及びその他の心臓関連障害
[0075]三叉神経−心臓反射(trigeminal-cardiac)又は三叉神経−心臓反射(trigemino-cardiac)(TCR)は、脳血流を増大し、脳が低酸素に曝されるか、又は血流が減少した場合に神経保護を提供するよう機能する中枢神経系反射である。この反射の誇張された形が、三叉神経の枝の牽引又は操作の結果として、神経外科的、眼又は洞手技の際に起こる場合がある。これらの条件下では、心拍数、心臓ブロックの相当な低下又は完全心停止が報告されている(全般的に、Schallerら、J Neurosurgical Anesthesiology、2009; 21 :187-95参照のこと)。

0057

[0076] 従来、TCRは、命を脅かす又は重度不整脈の状況で心拍数を低下させるための臨床上の利益のために使用されてきた。例えば、医師は、上室性頻脈の際に眼球圧迫の適用によって心拍数を遅くするためにTCRを利用してきた。この原始的な、制御不良な技術は、心拍数の過度の低下などの有害事象を伴うことがあり、不整脈のための改善された薬物療法の出現で、この技術はもはやあまり使用されない。

0058

[0077] TCRの結果として、反射性徐脈低血圧症及び場合により心停止が、眼科的及び神経外科的手技の際に引き起こされた合併症として長年の間に報告されている。これらの有害事象は、TCRの刺激から制御されない、非特異的な方法で生じる。特定の周波数、パルス持続時間及び電流出力を使用して三叉神経の末梢枝を刺激することによって、TCRを、制御された方法で活性化(又は利用)し、脳及び心臓の保護並びにこれらの臓器の活動の調節を含めた治療結果を提供することができる。

0059

[0078]三叉神経の独特な解剖学的形態並びに脳幹の重要な領域(脳橋及び髄質を含む)及び迷走神経及び/又はTCRと関係している神経系のその他の構造とのその直接的及び間接的な連絡のために、TCRを活性化して、それだけには限らないが、心不整脈、不整脈及び心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、SIDS、脳虚血、血流状態障害、心房細動を予防及び/又は治療すること並びにてんかんにおける突然死のリスクを低下することを含めた心臓関連障害を予防及び/又は治療するための方法として、TNSの皮膚的刺激を使用することが可能となり得る。さらに、三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として三叉神経刺激を使用できる。

0060

[0079]図1D戻り図1Cを参照すると、TCRは、三叉神経の部分(division)、網様体の介在線維及び迷走神経の運動核を含めた迷走神経核間の連絡の結果である。迷走神経からの投射は、心臓を神経支配する。この経路の刺激及び反射弓は、心拍数の選択的低下を引き起こし得る。3つの三叉神経の部分(divisions)(V1、V2、V3)からの求心性知覚線維は、そこのガッサー神経節、シナプスに投射しており、次いで、三叉神経の主要な知覚核に投射している。次いで、知覚核からの軸策が、網様体の介在(Internucial)線維を介して、背側髄質中の迷走神経(脳神経X)の背側運動核に投射している。次いで、右及び左迷走神経核各々からの遠心性線維が、主要な迷走神経幹を形成する。次いで、迷走神経の頸部部分からの枝が、左側及び右側心臓神経(上方及び下方枝の両方)を形成する。これらの枝が、心臓を神経支配し、左側迷走神経は、主に房室結節AV結節)に投射しており、右側迷走神経は、洞房結節(SA結節)に投射している。迷走神経は、これらの枝によって、ストレス及び虚血に応じて、心拍数を低下させ、伝導を修飾し、心筋を安定化するよう作用する。TCR反射は、保護的である。早い心不整脈(頻脈性不整脈)から心臓を保護することによって、また低酸素の状況で脳血流を増大させることによって、虚血の存在下で心拍数を低下させる。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経の、特に、眼部、眼窩上、滑車上又は眼窩下枝による刺激は、安全に実施して、TCRを調節し、心臓疾患及び関連する心臓障害を予防及び/又は治療できる。皮膚的三叉神経刺激による、さまざまなパラメータを使用する、この反射弓の適切な、制御された活性化を使用して、心拍数を低下させること、心拍数可変性を低下させること及び頻脈性不整脈を予防又は治療すること及び心臓性突然死を予防することによって心臓を保護できる。適切に適用された場合には、三叉神経刺激によるこの反射弓の利用はまた、酸素を保存すること並びに虚血及び発作の副作用を低減することによって脳も保護できる。TCRの測定された活性化によって恩恵を受ける状態として、心不全、SIDS、上室性及び心室性頻脈急性心筋梗塞、血流状態障害、てんかんにおける心臓性突然死及び突然死の心房細動予防並びに神経保護が挙げられる。

0061

[0080] 結果として、TCRの根底にある解剖学的形態及び三叉神経核から迷走神経核への投射のために、三叉神経の末梢枝の刺激を利用して、迷走神経を活性化できる。これは、末梢三叉神経刺激からの迷走神経刺激をもたらす。迷走神経の三叉神経活性化は、非侵襲性に実施できるので、三叉神経の末梢枝の活性化によって迷走神経を活性化することは、外科的に埋め込み可能な電極及び迷走神経と結合しているパルス発生器を使用して現在実施されている直接迷走神経刺激を上回る驚くべき利点を有する。三叉神経刺激による迷走神経のこの関与は、迷走神経又は副交感神経活動の増大から恩恵を受け得る心臓関連障害(及び本明細書において別の場所に記載されるようなその他の障害)の予防及び/又は治療及び/又は予防に直接臨床適用される。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TCRを活性化するための三叉神経の刺激のための本明細書において開示されたシステムはまた、迷走神経刺激が、三叉神経及びその枝の刺激によって活性化又は保護されるその他の神経学的、精神医学的、心臓又はその他の障害にも関連性があり得る。TCRは、三叉神経の刺激による迷走神経活性化を反映し、三叉神経刺激は、迷走神経刺激を開始、活性化及び提供するための可能性ある方法である。

0062

[0081]顔面、耳又は頭皮の三叉神経の末梢枝及び皮膚枝並びに迷走神経の刺激を適用して、安全な周波数、パルス持続時間及び振幅で刺激することができる。例えば、救急車救急処置室集中治療室又はその他の状況において、TCR(又は眼部神経刺激の状況における同類の眼球−心臓反射)を活性化するために、外部デバイスを適用してもよい。制御された刺激は、TCRを活性化して、急性心筋梗塞及び心不全において心拍数及び心拍数可変性を安全に低下させ、心不整脈を予防及び/又は治療し、損傷及び虚血から心臓及び脳を保護し、心疾患、SIDS及びてんかんからの突然死のリスクを低下させ、心調律を安定化させるのに役立ち、心臓性突然死を予防し、血流状態障害及び心房細動を治療できる。このような治療を使用して、心疾患における死亡率を低下させることができる。このような治療及び予防は、望ましくない副作用又はその作用における特異性の欠如を有することが多い現在使用される薬理学的アプローチを上回って有利である。脳幹における三叉神経経路連絡によって迷走神経回路を末梢性に、両側性に刺激する能力は、迷走神経の片側刺激では得られない、強力な作用の可能性を提供する。

0063

[0082] 一態様では、本開示内容は、三叉神経心臓反射(TCR)を活性化して、心不整脈を予防及び治療し、不整脈及び心筋梗塞後の心臓性突然死を予防し、心不全を治療し、脳虚血を治療し、血流状態障害及び心房細動を治療し、てんかん及びSIDSにおける突然死のリスクを低下させる方法としての三叉神経刺激の適用を記載する。さらに、三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として三叉神経刺激を使用できる。

0064

心不全
[0083] 心不全は、心室性機能の低下に応じた心拍数の増大を特徴とする。心拍数の増大は、損傷を受けた、機能障害のある心筋でのエネルギー需要の増大をもたらす。さらに、圧受容器反射の抑制によって測定されるような、心臓の異常な副交感神経制御があり、これは、不整脈につながることがあり、死亡率の増大と関連している(Schwartzら、Heart Rhythm 2009; 6: S76-S81)。迷走神経の頸部部分と結合している埋め込み可能な電極を
使用する迷走神経刺激は、動物及びヒトにおいて、心拍数を低下させ、左心室性機能を改善する(De Ferrariら 2010; Schwartzら 2009; Annegersら、Epilepsia 2000; 41 :549-53)。慢性心不全ラットモデルでは、心拍数及び予後に対するその効果を調べるために迷走神経刺激が評価された(Annegersら、2000)。このモデルを使用して、心拍数の10〜15%の低下が、心不全からの生存の相当な改善と関連していた(Annegersら、2000)。迷走神経刺激を受けたラットは、未処理ラット間の50%の死亡率に対して、わずか14%の死亡率を有していた、死亡率の73%の相対低下(Annegersら、2000)。心不全のための迷走神経刺激のパイロットヒト研究は、見込みがあり、迷走神経刺激の多施設治験から得られた予備データは、迷走神経刺激によって、心拍数が、1分あたり5〜10ビート低下した場合に、心臓機能の改善(左心室収縮容積及び駆出率によって測定されるような)を示す(De Ferrariら 2010; Schwartzら、2009)。

0065

心筋梗塞及び心臓性突然死
[0084]圧反射感受性によって測定される迷走神経活動は、心筋梗塞後に大幅に低下し、損なわれる(Schwartzら、2009)。結果として、重度の命を脅かす不整脈に対する保護が低減し、突然死のリスクが増大する。心筋梗塞の直後、交感神経活動の急激な上昇があり、心拍数の増大及び心筋に対するストレスの増大をもたらす(Schwartzら、2009)。対立しない交感神経活動は、梗塞の悪化及び致死的不整脈の傾向をもたらし得る。心臓虚血及び突然死のイヌモデルでは、埋め込まれた迷走神経刺激が、致死的不整脈(例えば、心室細動)のリスクを大幅に低減した(Schwartzら、2009)。心筋虚血誘導後に迷走神経刺激で治療されたイヌは、わずか12%でしか心室細動を起こさなかったのに対し、迷走神経刺激を受けなかったイヌでは、92%であった。

0066

[0085]急性心筋梗塞の状況では、三叉神経刺激は、迷走神経活動を増大し、心拍数を低減し、心臓に対する交感神経活動の望ましくない効果を相殺す新規方法を表す。パラディック、救急処置室及び集中治療室スタッフは、外部電極を使用して三叉神経刺激を適用して、三叉神経−心臓反射の制御された関与によって心拍数を低下させ、過度の交感神経活動から心臓を保護できる。これは、心筋梗塞後の予後を改善し、心臓性突然死及び致死的不整脈のリスクを低減し得る(Schwartzら、2009)。

0067

てんかんにおける突然死
[0086] てんかんにおける突然の予期しない死亡(SUDEP)は、てんかんを有する人々における主要な死亡原因であり、てんかんと関連する死亡率の20〜30%を占める。てんかんにおける突然の予期しない死亡は、一般に、「死後検査が死亡の原因を示さない、てんかんを有する個体における、発作のエビデンスを伴うか、伴わない、突然の、予期しない、証明された、又は証明されていない、非外傷性溺死でない死亡」として定義される(Li Mら、Circulation 2004; 109: 120-124)。SUDEPの機序は、完全には理解されていないが、2つの原因が提案されている:窒息/低酸素及び致死的不整脈が、心臓の混乱した迷走神経媒介性自律神経制御と関連していた。迷走神経刺激が、刺激の2年後のSUDEPのリスクを低下させ得るというエビデンスがある、さらなる調査を必要とする知見(Li Mら、2004)。しかし、迷走神経刺激の現在の市販の形態は、頸部において迷走神経の頸部を刺激するために外科的移植を必要とするので、三叉神経刺激は、副交感神経自律神経機能を改善し、心拍数可変性を低減し、脳及び心臓を保護するための新規の、侵襲性が少ない方法に相当する。したがって、三叉神経刺激を利用して、心臓の迷走神経媒介性自律神経制御の程度を改善でき、てんかんにおける突然死の予防に役立ち得る。さらに、TCRは、脳の保護的反射であり、これは、低酸素の際に脳を保護し、てんかんの突然死のリスクがある患者では、それを利用することで、低酸素がよく起こり得る場合には、発作の間及びその後に、脳及び心臓機能を保護できる。

0068

心房細動
[0087] 一部の関連する心臓関連状態は、認識されず、未治療のままであると、心房細動、虚血性脳卒中の認識されたリスク因子である心調律撹乱の発症などの重篤な損傷につながり得る発症事象を特徴とする。この系の一実施形態では、心房細動を発生するリスクにある個体が、TNS系を自己適用し、活性化して、TCRを関与させるよう指示され得る。別の実施形態では、閉ループデバイスに関して、以下により詳細に記載されるように、検出要素は、患者の状態の変化を検出し(例えば、心電図モニターは、潜在的に危険な心調律の発生を検出する)、三叉神経刺激を自動的に開始できる。

0069

血流状態障害
[0088] TCRの神経保護効果のために、三叉神経刺激の使用は、脳への血流の障害が、これらの状態の進行を引き起こす、及び/又は悪化させ得る状態も含み得る(まとめて、「血流状態の障害」)。例えば、認知症の多数の形態(例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、前頭側頭認知症)は、脳への血流の障害と関連しており、脳への血液の送達を増強し得る介入は、臨床上有用であり得る。同様に、多発性硬化症ピック病睡眠時無呼吸によって生じた一過性低酸素症又は脳の感染症(例えば、ライム病HIV/AIDS)などの脳のその他の状態も、血流の障害によって悪化し得、TCRの神経保護作用によって改善され得、したがって、TNSから利益を受け得る過程を有し得る。

0070

その他の医学的状態及び障害
[0089] 特定の脳神経、三叉神経の刺激は、大鬱病性障害を有するか、又はてんかんを有する患者において疲労の症状を低減するとわかっている。迷走神経の活動を調節するための三叉神経の刺激は、驚くべきことに、その他の医学的障害も治療するとわかった。疲労及びその他の医学的障害のための、この非薬理学的治療は、覚醒剤又はこれらの状態を治療するために従来使用されるその他の医薬によって提起される副作用(その他の医薬との相互作用及び中毒のリスクを含めた)を低減又は最小化しながら、医学的状態からの障害に対処することによって、疲労又はその他の医学的障害を有する個体によって経験される身体障害を低減できる。

0071

[0090]三叉神経の独特な解剖学的形態並びに脳幹の重要な領域(脳橋及び髄質を含む)及び迷走神経と関係している神経系のその他の構造とのその直接的及び間接的な連絡のために、迷走神経又は迷走神経回路を調節して、驚くべきことに、それだけには限らないが、てんかん、発作関連障害、急性脳損傷、慢性脳損傷、慢性日常性頭痛片頭痛、片頭痛及び頭痛と関連する障害及び運動障害などの神経障害並びに鬱病、気分障害、認知障害、行動障害及び不安障害及び本明細書において別の場所で開示されるようなその他のものなどの精神神経障害、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠/不眠症を含めた種々の医学的障害を治療するための方法として、TNSの皮膚的刺激を使用することが可能となり得る。三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として三叉神経刺激を使用できる。

0072

疲労
[0091] 別の態様では、本開示内容は、三叉神経の表在要素を刺激(「TNS」)して、青斑核を調節又は網様体賦活系を調節することによる、疲労の治療のために使用される方法、デバイス及びシステムに関する。

0073

[0092] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TNSが疲労に対抗し得る作用機序として、それだけには限らないが、(a)神経伝達物質ノルエピネフリンの産生及び調節に関与している青斑核、脳中枢の活動に対する影響、(b)意識、覚醒、覚醒状態及び注意のレベルの調節に関与している網様体賦活系(RAS)、脳システムの活動に対する影響並びに(c)脳及び複数の内臓及び以下に詳述されるような身体の系(例えば、免疫)間のシグナル伝達を可能にする迷走神経の活動に対する影響が挙げられる。

0074

耳鳴
[0093] 耳鳴は、「耳鳴り(ringing in the ears)」と呼ばれることもある、人が対応する外部音不在下で、音を聞く経験をしている状態である。耳鳴は、よく起こることであり、55を超える集団の20%に影響を及ぼす。聴覚系への損傷と関連していることが多く、異常に大きな音に対する曝露、耳感染、耳中の異物体液の排出を妨げる(又は誘導する)鼻アレルギー、一部の医薬の副作用として、加齢の一部として、又は先天性難聴の一部としてを含め、多くの状況で起こり得る。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経の刺激は、耳鳴の症状を治療できる可能性がある。

0075

[0094]蝸牛神経核は、聴覚に関与している主要な脳幹構造である。対を成す蝸牛神経核は、右側及び左側髄質の背側及び外側部分に位置する。蝸牛神経核は、2つの主要な領域、背側蝸牛神経核(DCN)及び腹側蝸牛神経核(VCN)に分けられる。蝸牛神経核は、耳、具体的には、蝸牛からその入力を受け取る蝸牛神経から聴覚性(聴覚)入力を受け取る。蝸牛神経核からの線維は、外側毛帯下丘、内側(medical)膝状体を含めた中枢性聴覚性経路に、最後に、一次聴覚野に投射している。

0076

[0095]蝸牛神経核は、蝸牛(聴覚)神経及び顔面からの体性感覚情報を提供する三叉神経を含めたその他の経路両方からの入力を受け取る。外耳道の前側部分上に位置する三叉神経の線維があり、これら及びその他の三叉神経の枝からの入力は、聞き手が音の供給源を特定するのを補助するために役立ち得る。三叉神経入力は、2つの蝸牛神経核の反応を調節するよう働き、聴覚性入力(音)に対する蝸牛神経核の反応を阻害又は増大し得る(Shoreら、「Dorsal cochlear nucleus responses to somatosensory stimulation are enhanced after noise-induced hearing loss」Eur J Neurosci 2008; 27:155-168)。

0077

[0096]蝸牛神経が損傷を受けると、蝸牛神経核(特に、DCN)は、三叉神経入力に対する感受性の増強及び蝸牛神経核の阻害の増大を示す(Shoreら 2008)。この感受性の増強は、耳鳴の病理発生において役割を果たしている可能性がある(Shoreら 2008)。

0078

[0097] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経の刺激は、蝸牛神経核への三叉神経入力を調節することによって耳鳴の低減をもたらし得る。蝸牛は、三叉神経の入力に対して高められた感受性を示すので、三叉神経の刺激を実施して、損傷後の蝸牛神経核の三叉神経の増強された阻害を低減又は調節できるか、あるいは、蝸牛神経損傷後の蝸牛神経核の三叉神経の活性化を増大又は調節できる。

0079

[0098] いくつかの実施形態では、三叉神経刺激は、前側耳道上に位置する耳介枝の刺激によって、又は耳介側頭、頬骨側頭、オトガイ、眼窩下又は眼窩上枝を含めた皮膚枝を、これらの枝の皮膚(又は経皮)刺激を介して刺激することによって送達され得る。いくつかの実施形態では、周波数は、0.1〜40mAの振幅で、1〜5000Hzの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、周波数は、0.1〜40mAの振幅で、1〜10000Hzの範囲であり得る。TNSは、患者が、リアルタイムで聴覚学者に、患者の耳鳴りを最良に軽減する刺激パラメータ(周波数、パルス幅負荷サイクルなど)に関する情報を提供することを可能にし得るフィードバック制御ループを用いて背側蝸牛神経核(又はその他の関連構造)を鎮めるために使用できる。さらに、セルフチューニング制御アルゴリズムは、耳鳴り周波数スペクトルの適応効果及び変化を軽減するよう刺激パラメータを調節できる。

0080

肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害並びに関連する状態
[0099] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TNSを使用して、迷走神経活動を調節して、肥満症を治療できる。迷走神経活動を調節することによって同様に治療され得る肥満症と関連している状態として、糖尿病(肥満症において悪化する)、メタボリックシンドローム(肥満症において悪化する)、脂質異常症(肥満症において悪化する)、閉塞型睡眠時無呼吸(肥満症において、気道を閉塞し得る過度の軟組織によって引き起こされる)、関節炎(関節に対する体重負荷と関係している変形性関節症及び過剰の体重が、関節破壊加速するリウマチ関節炎の両方)及び悪液質/食欲不振症(癌から生じるか、又は精神障害から生じる)が挙げられる。例えば、Val−Laillet Dら、Slower eating rate is independent to gastric emptying in obese minipigs、Physiol Behav.、2010 Nov 2;101(4):462−8、Epub 2010 Aug 5.;Tome Dら、Protein,amino acids,vagus nerve signaling,and the brain、Am J Clin Nutr.、2009 Sep;90(3):838S−843S、Epub 2009 Jul 29.;KraiJGら、Vagal nerve function in obesity:therapeutic implications、World J Surg、2009 Oct;33(10):1995−2006.;Green MAら、An association between eating disorder behaviors and autonomic dysfunction in a nonclinical population. A pilot
study、Appetite、2009 Aug;53(1):139−42、Epub 2009 May 13.;SongCKら、Anterograde transneuronal viral tract tracing reveals central sensory circuits from white adipose tissue, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol、2009 Mar;296(3):R501−11、Epub 2008 Dec 24.;Acampa Mら、Sympathetic overactivity and plasma leptin levels in Rett syndrome、Neurosci Lett、2008 Feb 13;432(1):69−72、Epub 2007 Dec 23.;Kapica Mら、Obestatin stimulates the secretion of pancreatic juice enzymes through a vagal pathway in anaesthetized rats − preliminary results、J Physiol Pharmacol、2007 Aug;58 Suppl 3: 123−30;迷走神経活動を調節することによる悪液質/食欲不振症に対する効果を示す研究を含み得る以下の学術論文:Suneja Mら、Hormonal regulation of energy−protein homeostasis in hemodialysis patients:an anorexigenic profile that may predispose to adverse cardiovascular outcomes、Am J PhysiolEndocrinol Metab、2011 Jan;300(1):E55−64、Epub 2010 Oct 19;Laviano Aら、Neural control of the anorexia−cachexia syndrome、Am
J Physiol Endocrinol Metab、2008 Nov;295(5):E 1000−8、Epub 2008 Aug 19;Plata−Salaman CR、Central nervous system mechanismscontributing to the cachexia−anorexia syndrome、Nutrition、2000 Oct;16(10):1009−12を参照のこと。

0081

炎症過程
[00100] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TNSを使用して、迷走神経活動を調節し、身体において炎症過程を治療できる。迷走神経活動を調節することによって同様に治療され得るこれらの炎症過程と関連している状態として、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症及び肝炎が挙げられる。以下の学術論文は、迷走神経活動を調節することによる、炎症過程及び炎症が役割を果たすその他の状態に対する効果を示す研究を含み得る:炎症過程:Minutoli Lら、Melanocortin 4 receptor stimulation decreases pancreatitis severity in rats by activation of the cholinergic antiinflammatory pathway、Crit Care Med、2011 May;39(5):1089−96.;Lehrer Pら、Voluntarily produced increases in heart rate variability modulate autonomic effects of endotoxin induced systemic inflammation:an exploratory study、Appl Psychophysiol Biofeedback、2010 Dec;35(4):303−15;Ottani Aら、Melanocortins counteract inflammatory and apoptotic responses to prolonged myocardial ischemia/reperfusion through a vagus nerve−mediated mechanism、Eur J Pharmacol、2010 Jul 10;637(1−3):124−30、Epub 2010 Apr 10;Thayer JF、Vagal tone and the inflammatory reflex、Cleve Clin J Med、2009 Apr;76 Suppl 2:S23−6;Haensel Aら、The relationship between heart rate variability and inflammatory markers in cardiovascular diseases、Psychoneuroendocrinology、2008 Nov;33(10):1305−12、Epub 2008 Sep 25;Thayer JF及びSternbergEM、Neural aspects of immunomodulation:focus on the vague nerve、Behav Immun、2010 Nov;24(8):1223−8、Epub 2010 Jul 30; Balbo SLら、Fat storage is partially dependent on vagal activity and insulin secretion of hypothalamic obese rat、Endocrine、2007 Apr;31(2):142−8; Pavlov VAら、Brain acetylcholinesterase activity controls systemic cytokine levels through the cholinergic anti−inflammatory pathway、Brain Behav Immun、2009 Jan;23(1):41−5、Epub 2008 Jun 27;Kox Mら、Increased vagal tone accounts for the observed immune paralysis in patients with traumatic brain injury、Neurology、2008 Feb 5;70(6):480−5; Marsland ALら、Stimulated production of proinflammatory cytokines covaries inversely with heart rate variability、Psychosom Med、2007 Nov;69(8):709−16、Epub 2007 Oct 17;asthma:Li HF及びYu J.、Airway chemosensitive receptors in vagus nerve perform neuro−immune interaction for lung−brain communication、Adv Exp Med Biol、2009;648:421−6.;炎症性腸疾患:Meregnani Jら、Anti−inflammatory effect of vagus nerve stimulation in a rat modelof inflammatory bowel disease、Auton Neurosci、2011 Feb 24;160(1−2):82−9、Epub 2010 Nov 11;Van Der Zanden EPら、The vagus nerve as a modulator of intestinal inflammation、Neurogastroenterol Motil、2009 Jan;21(1):6−17.;アトピー性皮膚炎 Boettger MKら、Increased vagal modulation in atopic dermatitis.、J Dermatol Sci、2009 Jan;53(1):55−9、Epub 2008 Sep 13.;敗血症:Huston JMら、Transcutaneous vagus nerve stimulation reduces serum high mobility group box 1 levels andimproves survival in murine sepsis、CritCare Med、2007 Dec;35(12):2762−8.;肝炎:Hiramoto Tら、The hepatic vegus nerve attenuates Fas−induced apoptosis in the mouse liver via alpha7 nicotinic acetylcholine receptor、Gastroenterology、2008 Jun;134(7):2122−31、Epub 2008 Mar 8.)

0082

呼吸の調節の障害
[00101] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TNSを使用して、迷走神経活動を調節し、呼吸の調節の障害を治療できる。以下のリンクは、迷走神経活動を調節することによる、呼吸の調節の障害に対する効果を示す研究を含み得る学術論文を提供する:Tadjalli Aら、Identification of a novelform of noradrenergic−dependent respiratory motor plasticity triggered by vagalfeedback、J Neurosci、2010 Dec 15;30(50):16886−95)。

0083

胃腸機能の障害
[00102] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TNSを使用して、迷走神経活動を調節し、胃腸機能の障害を治療できる。これらの障害は、胃食道逆流症、下痢及び便秘、胃腸痛症候群(「機能性腸管症候群」)、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い及び化学療法関連悪心及び嘔吐を含み得る。以下の学術論文は、迷走神経活動を調節することによる、胃腸機能の障害に対する効果を示す研究を含み得る:胃食道逆流症:Niedringhaus Mら、「Dorsal motor nucleus of the vagus:a site for evoking simultaneous changes in crural diaphragm activity,lower esophageal sphincter pressure,and fundus tone」、Am J Physiol Regul Integr CompPhysiol.(2008) 294(1):R121−31;下痢及び便秘;嚥下障害及び嚥下のその他の障害(例えば、卒中又は外傷性脳損傷(TBI)後):Bansal Vら、「Stimulating the central nervous system to prevent intestinal dysfunction after traumatic brain injury」、J.Trauma(2010) 68(5):1059−64;胃不全麻痺:Hasler WL.「Methodsof gastric electrical stimulation andpacing:a review of their benefits and mechanisms of action in gastroparesis andobesity」、Neurogastroenterol Motil.(2009) 21(3):229−43;胃腸痛症候群(「機能性腸管症候群」);術後腸閉塞:Lubbers Tら、「Controlling postoperative ileus by vagal activation」World J Gastroenterol(2010) 16(14):1683−87;The FOら、「Activation of the cholinergic anti−inflammatory pathway ameliorates postoperative ileus in mice」Gastroenterology(2007) 133(4):1219−28;消化不良:HjellandIEら、「Breathing exercises with vagal biofeedback may benefit patients with functional dyspepsia」Scand J Gastroenterol.(2007) 42(9):1054−62;乗り物酔い:Percie du Sert Nら、「Telemetry in a motion−sickness model implicates the abdominal vagus in motion−induced gastricdysrhythmia」、Exp Physiol.(2010) 95(7):768−73;化学療法関連悪心及び嘔吐:Urayama Yら、「Electrical and chemical stimulation of the mucleus raphe magnus inhibits induction of retching by afferent vagal fibers」、Auton Neurosci.(2010) 152(1−2):35−40;RayAPら、「Receptor−selective agonists induce emesis and Fos expression in the brain and enteric nervous system of the least shrew(Cryptotis parva)」、Pharmacol Biochem Behav.(2009) 94(1):211−18;Wang JJら、「Electro−acupuncture of Tsusanli and Shangchuhsu regulates gastric activity possibly through mediation of the vagus−solotary complex」、Hepatogastroenterology(2007)54(78):1862−67。

0084

閉経期ののぼせの自律神経不安定
[00103] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TNSを使用して、迷走神経活動を調節し、閉経期ののぼせにおける自律神経不安定を治療できる。以下の学術論文は、迷走神経活動を調節することによる、閉経期ののぼせの自律神経不安定に対する効果を示す研究を含み得る:Thurston RCら、「Hot flashes and cardiac vagal control:a link to cardiovascular risk?」Menopause(2010) 17(3):456−61。

0085

止血(血液凝固)の調節
[00104] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、TNSを使用して、迷走神経活動を調節し、止血(血液凝固)を調節できる。以下のリンクは、迷走神経活動を調節することによる、止血に対する効果を示す研究を含み得る学術論文を提供する:Czura CJら、「Vagus nerve stimulation regulates hemostasis in swine」Shock(2010) 33(6):608−13;Kraemer Mら、「The influence of vasovagal response on the coagulation system」、Clin Auton Res.(2010) 20(2):105−11。

0086

不眠症及び睡眠の撹乱
[00105] 睡眠撹乱は、睡眠時無呼吸、甲状腺機能亢進症、鬱病及び原発性不眠症を含めたさまざまな条件で起こり得る。三叉神経の刺激は、覚醒/睡眠周期及び覚醒と関連している脳システムに対するその影響によって睡眠撹乱を治療できる可能性がある。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経から弧束の核(NTS)への投射は、信号をNTSに、次いで、例えば、傍小脳脚核を介して、睡眠及び覚醒状態の調節に関与しているその他の脳領域に、視床下部、扁桃体、島、外側前頭前野及び関連するその他の領域に伝える(A. Jean. Arch Int Physiol Biochim Biophys. 1991 99: A3-52; T.R. Henry Neurology 2002 59(6 Suppl 4):S3-14; R. Ruffoliら、J Chem Neuroanat、印刷中)。青斑核(LC)、神経伝達物質ノルエピネフリンの脳の主要な供給源へ、網様体賦活系(RAS)へのその他の投射も、睡眠/覚醒調節において役割を果たし得る。

0087

[00106]不眠症に対するTNSの有益な効果の確認実験データとして、TNSの臨床試験に参加した、大鬱病の10人の成人の簡易抑鬱症尺度(Quick Inventory of Depressive Symptomatology)(www.ids-qids.org)の不眠症項目スコアを調べた。この十分に確立された評価尺度で、第1の3つの質問は、(a)入障害(すなわち、寝つきの遅れ)、(b)夜行性不眠症(夜の間の覚醒)及び(c)早朝不眠症(意図するよりも早い覚醒及び睡眠に戻れないこと)を評価する。これら3つの項目に対する応答を要約すると、ゼロ(症状なし)から6(3種類の不眠症症状すべてにわたる最大の撹乱)の範囲の、これらの対象における不眠症の重症度指数が得られる。この8週間の試験の過程にわたって、この不眠症重症度の尺度は、2.5(1.8標準偏差)〜1.2(1.0標準偏差)の平均低下した、統計的有意性を達成した50%を上回る低下(両側の対応のあるt検定p<0.05)。

0088

神経障害
[00107]神経解剖学的経路によって、てんかん及びその他の神経学的状態及び障害(例えば、青斑核、前帯状、島皮質)に関与している領域における活動の標的化された調節が可能となる。したがって、本明細書に開示されたシステム、デバイス及び方法は、対象とする標的に信号を伝えるために脳の既存の基礎構造を利用する。例としての状態及び障害として、昏睡及び植物状態、頭痛及び片頭痛、それだけには限らないが、振戦、単収縮及び攣縮ジストニアなどの筋肉緊張不随意性増大並びにジスキネジア及び舞踏病遅発性及びその他のジスキネジアなどの複雑な運動を含めた運動障害が挙げられる。

0089

[00108]本開示内容の態様に従う皮膚電極を使用する、方法、システム及びデバイスの特定の実施形態の考察のために、三叉神経の浅枝の皮膚的刺激のために使用できるシステム及びデバイスの種々の実施形態並びにそれらを使用する方法を示す、図4〜7を参照する。

0090

[00109]本開示内容の一態様によれば、三叉神経刺激(「TNS」)を使用して医学的障害を治療する方法が提供される。大まかに言って、TNSによって医学的障害を治療する方法は、三叉神経の少なくとも1つの孔又は枝の上又はその付近に外部電極を配置すること(図1A及び1B)と、刺激装置を使用して、特定の操作パラメータで一定時間、電極を刺激することを含む。電極は、神経の主な枝で適用される必要はなく、神経の主な枝から数インチ離れていてもよい神経によって供給される皮膚の領域において適用されてよい。一実施形態では、三叉神経の片側刺激又は両側刺激が、右及び/又は左側に単一又は別個の電極を配置することによって(例えば、各電極が、前頭部又は患者の顔面のその他の領域上に少なくとも1つの接点を有する、2つの別の電極、単一の対をなす電極又は電極の2つの対などの電極集合体を配置することによって)達成され得るので、外部電極は、眼窩上又は眼部神経の孔の上に配置される(図1A、孔1)。一実施形態では、電極集合体は、片側刺激のために構成される。一実施形態では、電極集合体は、両側刺激のために構成される。いくつかの実施形態では、異なる脳構造の機能は、左右で同一ではない場合があるので、両側刺激は、片側刺激と同様又はより良好な有効性を提供し得る。両側刺激で生じる相互作用もあり得る。いくつかの実施形態では、2つの別個の電極又は単一の対をなす電極を、前頭部上に配置してもよい。代替実施形態では、電極は、眼窩下孔の孔(眼窩下又は上顎神経)(図1A、孔2)又はオトガイ孔(オトガイ又は下顎神経)(図1B、孔3)上に配置され得る。さらにその他の実施形態では、刺激は、三叉神経の1つの孔に片側性に適用され得る。その他の実施形態では、疲労及びその他の医学的障害を治療する方法は、外部電極を複数の孔上に配置すること及び異なる三叉神経を同時に刺激することを含む。その他の実施形態では、電極は、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭、頬骨顔面、頬骨眼窩、鼻の及び/又は耳介側頭神経及び/又はそのそれぞれの孔に対応する、患者の顔面の領域(右及び/又は左側の)に配置され得る。当然のことではあるが、本明細書に記載された方法の操作/工程は、示された順序で、別の適した順序で実施されてもよく、及び/又は1以上の操作が同時に実施されてもよい。さらに、いくつかの実施形態では、方法は、本明細書において別の場所に示され/記載されたものよりも多いか、又は少ない操作/工程を含む場合もある。

0091

[00110]本開示内容の一態様によれば、TNSによって疲労及びその他の医学的障害を治療する方法は、規定の範囲内で、個々の患者各々の刺激のために操作パラメータの患者に特異的な値を選択することを含む。一実施形態では、操作パラメータの値は、患者が、前頭部及び頭皮にわたる軽度のチクチク感などの刺激感覚を経験し、不快感又は疼痛は伴わないように選択される。一実施形態では、操作パラメータの値は、皮膚刺激作用、火傷又はその他の皮膚損傷、疼痛、頭痛並びに脳及び/又は脳神経に対する望ましくない効果(例えば、発作の誘発)が最小化されるか、低減されるように選択される。一実施形態では、操作パラメータを選択する方法は、電極の立体配置及び大きさ、パルス持続時間、電極電流、負荷サイクル及び刺激周波数などの変数を評価することを含み、これらは、全電荷、電荷密度及び相あたりの電荷が、十分に、皮膚、神経及び脳の許容される限度内であることを確実にすることにおける重要な因子である。例えば、皮膚刺激作用を最小にするためには、全電流を単に提示することでは十分ではなく、電流密度が定義される必要がある。一実施形態では、電気刺激パラメータ電極設計及び電極間距離の選択は、上記のように、電気刺激域が、眼部又はその他の皮膚神経枝(皮膚表面よりおよそ3〜4mm下)を含み、一方で、頭蓋骨の下の電流浸透を防ぐか、最小化するよう選択される。

0092

[00111] 以下に、図4〜7に関してより詳細に記載されるように、電極は、神経刺激装置からの電気刺激を伝えるためにリード線と接続する。いくつかの実施形態では、以下の例示的設定:周波数1〜300Hz、電流1〜40mA、50〜500マイクロ秒のパルス持続時間(パルス幅)、最大50%の負荷サイクルで、1日あたり少なくとも1時間、電気的神経刺激装置を使用して神経刺激が提供され得る。疲労の治療のためのいくつかの実施形態では、以下の例示的設定:周波数120Hz、電流最大25mA、250マイクロ秒のパルス持続時間(パルス幅)、30秒オン/30秒オフの負荷サイクルで、1日あたり少なくとも8時間、電気的神経刺激装置を使用して神経刺激が提供され得る。いくつかの実施形態では、電流振幅は、電極(単数又は複数)の大きさ、インピーダンス抵抗又は立体配置に応じて、7mA未満又は6mA未満である。いくつかの実施形態では、電流振幅は、約2.5mAから約5mAの間である。さらに別の実施形態では、出力電流は、電極の大きさ、抵抗又はインピーダンスに応じて、正確な電流、例えば、5mAに、7mAの固定電流の最大までに制限され得る。別の実施形態では、出力電流は、10mA又は7mA又は5mAを超えない範囲に制限される。患者の快適さ及び低消費電力のために、これらの範囲の下端の刺激パラメータが使用され得るが、これは、刺激パラメータの範囲にわたって異なり得る臨床効果の違いとバランスがとられ得る。その他の実施形態では、異なる値の操作パラメータが使用され得る。代替実施形態では、単一の外部電極が使用され得る。いくつかの実施形態では、以下により詳細に記載されるように、患者の衣類に取り付けられ得るポータブル外部刺激装置が使用される。

0093

[00112] 一実施形態では、図4〜7から理解できるように、TNSによる種々の医学的障害の治療のためのシステム200は、電極集合体100と、電気ケーブル又はワイヤ120と、外部神経刺激装置又はパルス発生器122とを含む。電極集合体は、眼部神経の両側刺激性、非同期刺激のために構成され得る。神経刺激装置又はパルス発生器は、どんな種類の適当に刺激し、信号を発生するデバイスであってもよい。示された実施形態では、発生器122は、ポータブルであり、患者20のベルトに取り付けられる。しかし、ポータブル又は非ポータブルパルス発生器のいずれも使用してよい。図4に示されるように、電極集合体100は、電気ケーブル120に接続されたリードワイヤ124によってか、又はワイヤレスで外部刺激装置122と接続可能である。すなわち、一実施形態では、電気ケーブル又はワイヤ120は、リードワイヤ124によって、発生器122と電極集合体100の間に物理的及び電気的結合を提供するよう構成される。その他の実施形態では、発生器122及び電極集合体100は、ワイヤレスで連絡している(すなわち、ワイヤ120及びリード124は使用されない)。システム200又は電極集合体100などのその要素は、キットの一部であり得る。いくつかの実施形態では、キットはまた、三叉神経を刺激して、迷走神経を活性化し、本明細書において開示されたような種々の医学的障害を治療もしくは予防するための、電極集合体並びに/又はシステムの配置の使用説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットはまた、三叉神経を刺激して、TCRを活性化し、心臓関連障害を治療又は予防するために、電極集合体及び/又はシステムを配置するための使用説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットはまた、刺激パラメータ及びシステム立体配置の適切な調整を確実に行うために、刺激の臨床効果をモニタリングするための使用説明書も含み得る。いくつかの実施形態では、キットはまた、本明細書において開示される方法に従って、本明細書において開示されるような種々の医学的障害を治療するための使用説明書を含み得る。使用説明書は、任意の読み取り可能な形式で、又はウェブサイトのリンクとして提供され得る。

0094

[00113] いくつかの実施形態では、システム200はまた、システムの安全な使用を確実にするための調節デバイスを含み得る。調節デバイスは、パルス発生器122と結合されるよう構成され、いくつかの実施形態では、およそ1〜25mA未満の出力電流とバランスのとれた最大電荷を管理し、脳への電流浸透を最小化し、患者の耐容性を増大するよう構成される。いくつかの実施形態では、調節デバイスは、およそ40mA未満の出力電流とバランスのとれた最大電荷を管理するよう構成される。調節デバイスは、電極の表面積、配置及び配向、電極が、頭蓋の付近又は隣接して刺激しているか、又は頭蓋から離れて(オトガイ)刺激しているかどうか(ここで、電流範囲はより高いもの又はより低いものであり得る)に応じて、0.25〜5.0mA、0〜10mA、0〜15mAの範囲に内部でプログラムされ得る。電流TENSユニットは、頭蓋を透過し得る、良好な耐容性を示さない場合がある電流をもたらす、最大100mAの最大出力電流を用いて刺激する。

0095

[00114] いくつかの実施形態では、電極集合体100は、電極集合体を患者の前頭部に固定するよう構成された固定器具要素130をさらに含む。一実施形態では、固定器具要素130は、ゴムバンド又はストラップであり得る。代替実施形態では、電極集合体100は、帽子又は縁なし帽子によって適当な位置に固定され得、これはまた、電極集合体を見えいところに隠すのにも役立つ。さらにその他の実施形態では、電極集合体は、接着用ストリップ伝導性領域の周囲の接着用裏張り又は接着用伝導性ゲルなどの接着剤によって固定され得る。

0096

[00115] いくつかの実施形態では、システムは、閉ループ設計を利用でき、閉ループ又は感知デバイスを含み得る。このようなシステムでは、閉ループデバイスは、刺激電極又はさらなるセットの電極、留置カテーテル又は皮膚性もしくは埋め込み可能な生理学的モニターを含み得る。デバイスは、心拍数、パルスオキシメトリ、脳血流、収縮期拡張期血圧又は平均動脈圧経頭蓋ドプラ心臓パラメータ(駆出率、圧、心房圧又は心室圧)、心拍数可変性(時間、周波数又は非線形もしくは心拍数可変性のその他の尺度を使用して)、潜在的に危険な状態を知らせることができる分子の存在(例えば、血流中のトロピニン、救急車、救急処置室及び/又は集中治療室において治療され得るような心臓筋肉組織の損傷を示し得るバイオマーカー)又は所望の臨床効果(例えば、炎症性サイトカインのレベル)の達成又はそれだけには限らないが、ファジー制御器LQ制御器及び人工神経回路網(ANN)を含めた神経刺激装置のセルフチューニング適応フィードバック制
御を提供するその他の生理学的パラメータを検出するよう構成され得る。適応学習制御器は、刺激設定に対する特定の患者又は同様の患者のこれまでの応答から学ぶことができ、これは、頻脈又は心房細動などの治療されている状態を軽減するのに役立った。例えば、一実施形態では、閉ループデバイスは、心拍数を検出し、心拍数低下を規定のレベルに制限するよう出力電流又は電圧又はその他のパラメータを調整できる。いくつかの実施形態では、この定性的及び/又は定量的フィードックは、自動的に又は別の方法で刺激パラメータを閉ループ様式で調整し、刺激の臨床効果を最適化するようシステムによって使用され得る。

0097

[00116] いくつかの実施形態では、電極集合体は、少なくとも1つの接点を有する電極を含む。いくつかの実施形態では、単一電極が、複数の接点を有し得る。いくつかの実施形態では、電極集合体は、一対の接点を有する電極の対を含む。いくつかの実施形態では、電極集合体は、少なくとも1つの接点を有するストリップ電極であり得る。いくつかの実施形態では、ストリップ電極は、複数の接点を含み得る。

0098

[00117]図4〜5Bに示される電極集合体100は、両側眼上電極とも呼ばれる。図4〜5Bに示されるように、電極集合体100は、患者の顔面の第1の領域での配置のために第1の対の接点112a、112bを、患者の顔面の第2の領域での配置のために第2の対の接点114a、114bを含む。いくつかの実施形態では、第1の領域は、患者の顔面の右側であり、第2の領域は、患者の顔面の左側である。第1の対の接点は、第1の上部接点112a及び第1の下部接点112bを含むのに対し、第2の対の接点は、第2の上部接点114a及び第2の下部接点114bを含む。第1及び第2の接点対は、絶縁連絡領域116によって互いに接続される。電極集合体100は、4つの接点112a、112b、114a、114bのうちの1つに各々対応する4つの接点領域で、患者の皮膚と接触する内側接点表面118を含む。4つの接点領域を含む内側接点表面118は、最小の皮膚刺激作用しか伴わず、良好な電気伝導性を提供する、緩衝されたゲル様接着剤を含み、このようなゲルの一例として、AmGel Technologies(AmGel Technologies、Fallbrook、CA、USA)製の市販のハイドロゲルが挙げられる。

0099

[00118] 一実施形態では、電極集合体100は、同時に、又は非同期的にのいずれかで左右両方の眼部神経を刺激するよう構成される。絶縁連絡領域116は、電極集合体100を鼻正中線を用いて位置調整し、成人患者の鼻正中線から平均約2.1〜2.6cmにある両眼部神経の上への電極集合体100の適切な配置を確実にすることにおいて患者を補助するよう働く。したがって、電極集合体は、眼部神経又は神経と関連する重要な目印の位置についての知識がなくても正確に配置され得(例えば、患者によって)、それによって、電極の配置におけるエラーのための不適切な刺激の可能性が減少する。

0100

[00119]鼻正中線の反対側での第1の接点対112a、112b及び第2の接点対114a、114bの配置は、刺激電流順行性に、又は求心性眼部もしくは眼窩上神経の方向に動くことを確実にする。さらに、刺激に対する応答は、限局化されており、したがって、正中線の一方の側ともう一方の側が異なり得るので、電極集合体100のこの立体配置によって、接点対112a/112b及び114a/114bが、独立に及び/又は片側性に刺激されるのを可能にする。すなわち、現在開示されている電極集合体は、第1及び第2の領域の、又は左右の側の電流の個々の調整を可能にし、利用可能であれば、それによって、非対称性刺激及び/又は認知された非対称性刺激を低減する。図6A〜6Cは、電極集合体100のその他の実施形態を示し、右及び/又は左眼部神経及び/又は本明細書に開示されるような三叉神経のその他の枝、例えば眼窩下神経枝を刺激するために立体配置が使用され得る。当然のことながら、1つ又は複数の接点を有する単一電極又は1つ又は複数の接点を有する複数の電極が使用され得る。両側性眼窩上電極は、両側性眼窩上刺激のために特別に構成されている。いくつかの実施形態では、安全な、脳への電流浸透を無効にするか、最小にするか、又は与えるよう、使用の位置、刺激パラメータ及びコンピュータモデリングからの入力に基づいて拡張可能である。皮膚刺激作用が起こり得るので、同様の立体配置は、前頭部の一方の側に開放を提供し、皮膚耐容性を促進し、刺激作用のリスクを低減するために、片側性に適用され得る。大きさ、電極間距離のその他の立体配置は、図6A〜6Cに示されるように、三叉神経の異なる枝について考えられ得る。一実施形態では、少なくとも2つの接点を有するストリップ電極を使用して、眼窩下神経を刺激できる。その他の実施形態では、2つの別個の電極を使用して、眼窩下神経を刺激できる。別の実施形態では、少なくとも2つの接点を用いるストリップ電極を使用して、耳介側頭及び/又は頬骨顔面神経を刺激できる。さらにその他の実施形態では、2つの別個の電極を使用して、耳介側頭及び/又は頬骨顔面神経を刺激できる。

0101

[00120] 単一の極性の電気パルス(単相の−すべて陽性パルス又はすべて陰性パルス)が生じる刺激について、上部接点112a、114a及び下部接点112b、114は、固定された極性を有する。交流の極性の電気パルス(二相性の−交流陽性及び陰性パルス又はパルス列)が生じる刺激について、上部接点112a、114a及び下部接点112b、114bは、交流極性を有する。また、下方の電極は、通常、刺激パルスの主要な相の陰極として役立つ。単相性刺激の場合には、下部電極は、一般に、陰極になる。

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