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技術 チロシンキナーゼ2媒介性シグナル伝達の阻害剤

出願人 アッヴィ・インコーポレイテッド
発明者 マリア・エイ・アージリアディエリック・シー・ブレインリンガーエレン・ユリン・ツァイ・チェンマーロン・ディー・コワートクリスティン・イー・フランクマイケル・エム・フリードマンデイビッド・ジェイ・ハーディージェイ・マーティン・ヘロルドホアチン・リウウェイ・チウマーク・ジェイ・スカニオマイケル・アール・シュリンプトーマス・アール・バーゴステイシー・エイ・バン・エプスマシュー・ピー・ウェブスターアンドリュー・ジェイ・リトルテレサ・エイ・ダンスタンマシュー・エイチ・キャッチャーデイビッド・エイ・シエドラー
出願日 2019年3月12日 (1年1ヶ月経過) 出願番号 2019-044439
公開日 2019年9月19日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-156839
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 その他のN系縮合複素環2
主要キーワード 側ポケット ビーズ体 ヒドロキシオキセタン ニート油 接着シール トラップ装置 未加工データ 固体ナトリウム
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年9月19日)のものです。
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図面 (2)

課題

チロシンキナーゼ2媒介性シグナル伝達阻害すること。

解決手段

式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩(式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、X1、X2、X3、X4、X5及びnは、本明細書で定義した通りである)、それを含む医薬組成物、並びに調製方法及び使用方法が、本明細書において開示されている。

概要

背景

本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる2018年3月12日出願の米国仮特許出願第62/641,728号への優先権を主張する。

ヤーヌスキナーゼ(Jak)ファミリーは、4種のホスホトランスフェラーゼ、すなわちJak1、Jak2、Jak3及びチロシンキナーゼ2(Tyk2)からなり、これらの各々は、別個サイトカイン受容体の組、すなわち自己リン酸化及びこの後のシグナル伝達転写活性化(STATタンパク質カスケードの媒介に関係している。活性化STATは、サイトカイン受容体から解離して、細胞核転座し、選択されたSTAT依存性炎症誘発性遺伝子の転写を調節する。遺伝的変異又は炎症性サイトカイン局在濃度の増加によるようなJak−STAT経路破壊又は異常調節は、様々な病変を駆動するカギとなる。

炎症及び自己免疫疾患における、炎症性サイトカイン、インターロイキンIL)−12及びIL−23の役割に関する重要な証拠が存在する。IL−23は、IL−12とp40サブユニット共有するが、それぞれは、固有のp19サブユニットを有する。p40、p19、IL−12又はIL−23のいずれかを欠損しているマウスは、炎症性腸疾患(IBD)及び乾癬モデルにおいて、疾患から保護されることが実証されている。例えば、Hueら、J.Exp.Med.(2006年)203巻:2473〜2483頁(IBD);Hongら、J.Immunol.(1999年)162巻:7480〜7491頁(乾癬)を参照されたい。IL−12及び/又はIL−23の調節異常発現が、乾癬及び炎症性腸疾患を罹患している患者において見出されている。例えば、Leeら、J.Exp.Med.(2004年)199巻:125〜130頁(乾癬);Piskinら、J.Immunol.(2006年)176巻:1908〜1915頁(乾癬);Piskinら、Ex.Dermatol.(2004年)13巻:764〜772頁(乾癬);Leeら、J.Exp.Med.(2004年)199巻:125〜130頁(乾癬);Duffinら、Dermatol.Ther.(2010年)23巻:101〜113頁(乾癬);Abraham及びCho、Annu.Rev.Med.(2009年)60巻:97〜110頁(IBD);及びYenら、J.Clin.Invest.(2006年)116巻:1310〜1316頁(IBD)を参照されたい。抗IL−12/23 p40モノクローナル抗体である、ウステキヌマブ(Stelara(登録商標))は、乾癬及びクローン病(CD)の処置において有効であることが見出されている。例えば、Mortezaviら、Curr.Treat.Options in Rheum.(2015年)1巻:197〜209頁(乾癬);Settesoldiら、Expert Rev.Gastroenterol.Hepatol.(2014年)8巻:5〜13頁(CD);Rashid F.、Lichtenstein G.R.「New Non−anti−TNF−α Biological Therapies for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease.」、Pediatric Inflammatory Bowel Disease.(編)Mamula P.、Grossman A.、Baldassano R.、Kelsen J.、Markowitz J.;Cham:Springer International Publishing AG、2017年.425〜450頁(CD)を参照されたい。抗IL−23 p19モノクローナル抗体である、リサンキスマブは、乾癬及びクローン病の処置において有効であることがやはり見出されている。例えば、Pappら、N.Engl.J.Med.(2017年)376巻:1551〜1560頁(乾癬);Rashid上記(CD)を参照されたい。

IL−12/23シグナル伝達経路は、STAT3/4のリン酸化を介して、Jak2/Tyk2ヘテロ二量体により媒介されるので、Jak2及びTyk2阻害剤の開発は、科学界及び医療界にとって非常に関心が持たれている。例えば、Liangら、J.Med.Chem.(2013年)56巻:4521〜4536頁を参照されたい。しかし、Jak2活性の遮断は、Jak2もまたエリスロポエチンシグナル伝達経路を調節し、この阻害は、貧血好中球減少及び血小板減少症のような望ましくない血液学的毒性を伴うので、問題があると概説されている。例えば、Liangの上記;Alabdulaali、Hematology Reviews(2009年)1巻:e10 56〜61頁を参照されたい。Jakファミリーキナーゼメンバー間配列相同性の程度が高いことを考慮すると、Jak2を阻害しない選択的Tyk2阻害剤の開発は、大きな難題を呈する。例えば、上記のLiangを参照されたい。

概要

チロシンキナーゼ2媒介性シグナル伝達を阻害すること。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩(式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、X1、X2、X3、X4、X5及びnは、本明細書で定義した通りである)、それを含む医薬組成物、並びに調製方法及び使用方法が、本明細書において開示されている。

目的

実施例#14.6の化合物の追加の合成プロトコール及び特性決定も、表14に続いて提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(II−a)の化合物:又はその薬学的に許容される塩(式中、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R4a及びR4bの各場合は、水素であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、nは、0又は1であり、置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

請求項2

式(II−b)の化合物:又はその薬学的に許容される塩(式中、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R4a及びR4bの各場合は、水素であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、nは、0又は1であり、置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

請求項3

R1が、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項4

R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項5

R3が、−OH、−OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(OH)CH3、−CH3又はCH2CH3である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項6

R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項7

nが1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項8

化合物が式(III−a):である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項9

R1が、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、である、請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項10

R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、請求項8又は9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項11

R3aが水素又は−CH3である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

mが0である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項13

mが1である、請求項8〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項14

R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、である、請求項8〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項15

nが1である、請求項8〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項16

化合物が式(IV−a):である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項17

R1が、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、である、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項18

R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、請求項16又は17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項19

R3aが水素又は−CH3である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項20

R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、である、請求項16〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項21

nが1である、請求項16〜20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項22

式(I−ii−II−a)若しくは(I−iii−II−a):又はその薬学的に許容される塩(式中、R1a及びR1bはそれぞれ、独立して水素又は−CH3であり、R1cは、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルである)である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項23

R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、請求項22に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項24

R3が、−OH、−OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(OH)CH3、−CH3又はCH2CH3である、請求項22又は23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項25

R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、である、請求項22〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項26

nが1である、請求項22〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項27

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

請求項28

式:の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項29

式:の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項30

式:の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項31

式:の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項32

式:の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項33

式:の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項34

式(I)の化合物:又はその薬学的に許容される塩(式中、R1は、水素であるか、又はR1は、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、R2は、−NH2、−NHR2a、−OR2a、無置換若しくは置換C1〜6アルキル又は無置換若しくは置換C3カルボシクリルであり、R2aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル又は無置換若しくは置換C3カルボシクリルであり、R3は、水素、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、nは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであるか、又はR4a及びR4bは結合して、オキソ(=O)基を形成し、又はnは1であり、R4aは、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dであり、R4c及びR4dの各場合は、独立して、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、X3は、N又はCR5であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、X1、X2、X4及びX5の各場合は、独立してN又はCHであり、ただし、X2、X3及びX4の2つ以下がNであり、置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

請求項35

請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物

請求項36

有効量の請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項35に記載の医薬組成物を疾患の処置を必要とする対象に投与するステップを含む疾患を処置する方法であって、疾患が炎症性腸疾患又は乾癬である、方法。

請求項37

請求項1に記載の化合物又はその塩を、式(D−II−a)の化合物若しくはその塩又は式(H−II−a)の化合物若しくはその塩:(式中、LG4は、脱離基である)から調製する方法であって、(i)式(D−II−a)の化合物又はその塩を、式R1−LG3の化合物(式中、R1は、任意選択的に置換されているC1〜6アルキル、任意選択的に置換されているC3〜6カルボシクリル又は4〜6員の任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり、LG3は脱離基である)により処理して、式(II−a)の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は(ii)還元アミノ化条件下において、式(D−II−a)の化合物又はその塩を、ホルムアルデヒドにより処理し、R1が−CH3である式(I)の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は(iii)式(D−II−a)の化合物又はその塩を、式であるオキセタン−3−オン(式中、R1a及びR1bはそれぞれ、独立して、水素又は−CH3である)により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールフッ素化により捕捉してフッ素化された式(I−i−II−a)の化合物:又はその塩を得るステップを含み、任意選択的に、式(I−i−II−a)の化合物又はその塩は、還元剤により処理して、式(I−ii−II−a)の化合物:若しくはその塩を得るか、又は任意選択的に、式(I−i−II−a)の化合物又はその塩のフッ素を、基R1c(式中、R1cはC1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルである)により置き換えて、式(I−iii−II−a)の化合物:若しくはその塩を得る、方法、又は(iv)パラジウム触媒又は銅触媒の存在下、式(H−II−a)の化合物又はその塩を、式R2C(=O)NH2の化合物又はその塩とカップリングさせて、式(I−II−a)の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法。

請求項38

式(D−II−a)の化合物又はその塩が、アミノ保護基PG1の脱保護によって、式(C−II−a)の化合物:又はその塩から調製される、請求項37に記載の方法。

請求項39

式(C−II−a)の化合物又はその塩が、式(A−II−a)の化合物:又はその塩と、式(B−II−a)の化合物:又はその塩(式中、LG1及びLG2は、それぞれ独立して、脱離基である)とのクロスカップリングから調製される、請求項38に記載の方法。

請求項40

式(H−II−a)の化合物又はその塩が、式(G−II−a)の化合物:又はその塩から調製される、請求項37に記載の方法であって、(i)式(G−II−a)の化合物又はその塩を式R1−LG3の化合物(式中、R1は、任意選択的に置換されているC1〜6アルキル、任意選択的に置換されているC3〜6カルボシクリル又は4〜6員の任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり、LG3は脱離基である)により処理して、式(H−II−a)の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は(ii)還元アミノ化条件下において、式(G−II−a)の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、R1が−CH3である式(H−II−a)の化合物又はその塩を得るステップを含む、方法、又は(iii)式(G−II−a)の化合物又はその塩を、式であるオキセタン−3−オン(式中、R1a及びR1bはそれぞれ、独立して水素又は−CH3である)により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化により捕捉することにより、フッ素化された式(I−iv−II−a)の化合物:又はその塩を得るステップを含み、任意選択的に、式(I−iv−II−a)の化合物又はその塩は、還元剤により処理して、式(I−v−II−a)の化合物:若しくはその塩を得るか、又は任意選択的に、式(I−iv−II−a)の化合物又はその塩のフッ素を、基R1c(式中、R1cはC1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルである)により置き換えて、式(I−vi−II−a)の化合物:又はその塩を得る、方法。

請求項41

式(G−II−a)の化合物又はその塩が、アミノ保護基PG1の脱保護によって、式(F−II−a)の化合物:又はその塩から調製される、請求項40に記載の方法。

請求項42

式(F−II−a)の化合物又はその塩を、式(E−II−a)の化合物:又はその塩と、式(B−II−a)の化合物:又はその塩(式中、LG1及びLG2は、それぞれ独立して脱離基である)とのクロスカップリングから調製する、請求項41に記載の方法。

請求項43

以下:からなる群から選択される化合物及びこれらの塩(式中、n、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、LG2、LG4、R1a、R1b、R1c及びPG1は、請求項37〜42に定義されている通りである)。

背景技術

0001

本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる2018年3月12日出願の米国仮特許出願第62/641,728号への優先権を主張する。

0002

ヤーヌスキナーゼ(Jak)ファミリーは、4種のホスホトランスフェラーゼ、すなわちJak1、Jak2、Jak3及びチロシンキナーゼ2(Tyk2)からなり、これらの各々は、別個サイトカイン受容体の組、すなわち自己リン酸化及びこの後のシグナル伝達転写活性化(STATタンパク質カスケードの媒介に関係している。活性化STATは、サイトカイン受容体から解離して、細胞核転座し、選択されたSTAT依存性炎症誘発性遺伝子の転写を調節する。遺伝的変異又は炎症性サイトカイン局在濃度の増加によるようなJak−STAT経路破壊又は異常調節は、様々な病変を駆動するカギとなる。

0003

炎症及び自己免疫疾患における、炎症性サイトカイン、インターロイキンIL)−12及びIL−23の役割に関する重要な証拠が存在する。IL−23は、IL−12とp40サブユニット共有するが、それぞれは、固有のp19サブユニットを有する。p40、p19、IL−12又はIL−23のいずれかを欠損しているマウスは、炎症性腸疾患(IBD)及び乾癬モデルにおいて、疾患から保護されることが実証されている。例えば、Hueら、J.Exp.Med.(2006年)203巻:2473〜2483頁(IBD);Hongら、J.Immunol.(1999年)162巻:7480〜7491頁(乾癬)を参照されたい。IL−12及び/又はIL−23の調節異常発現が、乾癬及び炎症性腸疾患を罹患している患者において見出されている。例えば、Leeら、J.Exp.Med.(2004年)199巻:125〜130頁(乾癬);Piskinら、J.Immunol.(2006年)176巻:1908〜1915頁(乾癬);Piskinら、Ex.Dermatol.(2004年)13巻:764〜772頁(乾癬);Leeら、J.Exp.Med.(2004年)199巻:125〜130頁(乾癬);Duffinら、Dermatol.Ther.(2010年)23巻:101〜113頁(乾癬);Abraham及びCho、Annu.Rev.Med.(2009年)60巻:97〜110頁(IBD);及びYenら、J.Clin.Invest.(2006年)116巻:1310〜1316頁(IBD)を参照されたい。抗IL−12/23 p40モノクローナル抗体である、ウステキヌマブ(Stelara(登録商標))は、乾癬及びクローン病(CD)の処置において有効であることが見出されている。例えば、Mortezaviら、Curr.Treat.Options in Rheum.(2015年)1巻:197〜209頁(乾癬);Settesoldiら、Expert Rev.Gastroenterol.Hepatol.(2014年)8巻:5〜13頁(CD);Rashid F.、Lichtenstein G.R.「New Non−anti−TNF−α Biological Therapies for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease.」、Pediatric Inflammatory Bowel Disease.(編)Mamula P.、Grossman A.、Baldassano R.、Kelsen J.、Markowitz J.;Cham:Springer International Publishing AG、2017年.425〜450頁(CD)を参照されたい。抗IL−23 p19モノクローナル抗体である、リサンキスマブは、乾癬及びクローン病の処置において有効であることがやはり見出されている。例えば、Pappら、N.Engl.J.Med.(2017年)376巻:1551〜1560頁(乾癬);Rashid上記(CD)を参照されたい。

0004

IL−12/23シグナル伝達経路は、STAT3/4のリン酸化を介して、Jak2/Tyk2ヘテロ二量体により媒介されるので、Jak2及びTyk2阻害剤の開発は、科学界及び医療界にとって非常に関心が持たれている。例えば、Liangら、J.Med.Chem.(2013年)56巻:4521〜4536頁を参照されたい。しかし、Jak2活性の遮断は、Jak2もまたエリスロポエチンシグナル伝達経路を調節し、この阻害は、貧血好中球減少及び血小板減少症のような望ましくない血液学的毒性を伴うので、問題があると概説されている。例えば、Liangの上記;Alabdulaali、Hematology Reviews(2009年)1巻:e10 56〜61頁を参照されたい。Jakファミリーキナーゼメンバー間配列相同性の程度が高いことを考慮すると、Jak2を阻害しない選択的Tyk2阻害剤の開発は、大きな難題を呈する。例えば、上記のLiangを参照されたい。

先行技術

0005

Hueら、J.Exp.Med.(2006年)203巻:2473〜2483頁
Hongら、J.Immunol.(1999年)162巻:7480〜7491頁
Leeら、J.Exp.Med.(2004年)199:125〜130頁
Piskinら、J.Immunol.(2006年)176巻:1908〜1915頁
Piskinら、Ex.Dermatol.(2004年)13巻:764〜772頁
Duffinら、Dermatol.Ther.(2010年)23巻:101〜113頁
Abraham及びCho、Annu.Rev.Med.(2009年)60巻:97〜110頁
Yenら、J.Clin.Invest.(2006年)116巻:1310〜1316頁
Mortezaviら、Curr.Treat.Options in Rheum.(2015年)1巻:197〜209頁
Settesoldiら、Expert Rev.Gastroenterol.Hepatol.(2014年)8巻:5〜13頁
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Pappら、N.Engl.J.Med.(2017年)376巻:1551〜1560頁
Liangら、J.Med.Chem.(2013年)56巻:4521〜4536頁
Alabdulaali、Hematology Reviews(2009年)1巻:e10 56〜61頁

課題を解決するための手段

0006

式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩:

0007

(式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、X1、X2、X3、X4、X5及びnは、本明細書で定義した通りである)、及びそれを含む医薬組成物が、本明細書に記載されている。式(I)の化合物は、4μM未満の半数効果濃度(EC50)(本明細書に記載されたTyk2(Tyk2/Jak2 PSTAT4 T−芽球アルファスクリーンアッセイ及びJak2(PTAT5UT7)アルファスクリーンアッセイにより測定した場合)、及びJak2よりもTyk2に対して10倍から1000倍超の選択性を伴って、Tyk2を強力かつ選択的に阻害することができる。例えば、実施例、表Cを参照されたい。

0008

有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、疾患の処置を必要とする対象に投与するステップを含む疾患を処置する方法であって、疾患が炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)又は乾癬である、方法がさらに記載されている。

0009

式(I)の化合物又はその塩を調製する方法が、さらに記載されている。例えば、式(I)の化合物又はその塩は、式(D)の化合物又はその塩:

0010

を式R1−LG3の化合物(LG3は脱離基である)と反応させることによって調製することができる。

0011

代替的に、式(I)の化合物又はその塩は、式(H)の化合物又はその塩:

0012

と式R2C(=O)NH2の化合物又はその塩(LG4は、脱離基である)
とのパラジウム触媒又は銅触媒カップリングから調製することができる。

0013

以下の式の化合物:

0014

及びこれらの塩(n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4a、R4b、LG2、LG4、R1a、R1b、R1c及びPG1は、本明細書で定義した通りである)
がさらに記載されている。

図面の簡単な説明

0015

Tyk2キナーゼ結合性ドメインにおける、実施例#22及び#22aの化合物の結合様式を図示しており、観察されるTyk2活性に対する、構造上の作業仮説提示している。特に、図1Aに提示されている通り、実施例#22の化合物(より活性な立体異性体)のアセチルアミノ部分のNH基及び二環式ピロロピリジニル部分のピリジニル環窒素は、それぞれ、Glu688の主鎖カルボニル及びVal690の主鎖NHと水素結合を介して相互作用する(ヒンジ結合領域Iとして表される)。環を連結しているピリジニルは、P−ループ(結合領域IIとして表される)下で疎水性空間を満たしており、テトラヒドロフラニル環のヒドロキシメチル置換基は、脂溶性の背面側ポケット(結合領域IIIとして表される)を占有する。アセチルアミノ部分及びテトラヒドロフラニル環の酸素原子は、Lys642(結合領域IVとして表される)との二座水素結合性相互作用を形成する。図1Aとは対照的に、図1Bに図示される通り、実施例#22a(それほど活性でない立体異性体)の化合物のヒドロキシメチル置換基は、脂溶性の背面側ポケットを占有する向きとなるので、テトラヒドロフラニル環の酸素は、Lys642と相互作用することができない。任意の特定の理論によって拘されることを望むものではないが、(実施例#22aの化合物のような式(I−b)の)この鏡像よりも(実施例#22の化合物のような)式(I−a)の立体異性体の活性の方の改善が観察されることは、Tyk2偽キナーゼ結合性ドメイン内での正の非共有結合性相互作用が最大化されていることによると考えられる。

0016

定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下により詳細に記載されている。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版の表紙の内側の元素周期表(CAS版)に従って特定され、特定の官能基は、本明細書に一般に定義されている。さらに、一般的な有機化学原理、及び特定の官能部分及び反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999年;Smith及びMarch March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley&Sons、Inc.、New York、2001年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、Inc.、New York、1989年;及びCarruthers、Some Modern Methodsof Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年に記載されている。

0017

本明細書に記載された化合物は、1つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、組成物中に、様々な立体異性体、例えば鏡像異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は幾何(シス/トランス又はE/Z)異性体で存在することがある。例えば、組成物は、ラセミ(等量)混合物、1つ以上の立体異性体に富む非ラセミスケールミック)混合物を含めた、立体異性体の混合物を含んでもよく、又は実質的に純粋(>99%)な形態の個々の立体異性体を含んでもよい。本明細書において使用する場合、「富む」とは、組成物中に存在し得る一方の立体異性体(複数可)の合計よりも、他方の立体異性体を50%超(>50%)で含む組成物を指す。ある種の実施形態において、組成物は、組成物中に存在し得る一方の立体異性体(複数可)の合計よりも、他方の立体異性体を>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%、>99.5%又は>99.9%で含んでいてもよいし、又は組成物中に存在し得る一方の立体異性体(複数可)の合計よりも、他方の立体異性体を0.1%未満(<0.1%)、<0.5%、<1%、<2%、<3%、<4%、<5%、<6%、<7%、<8%、<9%、<10%、<15%、<20%、<25%、<30%、<35%、<40%、<45%又は<50%で含んでいてもよい。単純にするため、組成物中に薬学的に許容される塩(複数可)として提供される場合、立体異性体(複数可)のいずれかの富化量の算出は、遊離塩基形態仮定量に基づく。

0018

特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、1個以上の同位体として富む原子が存在することしか違いのない、化合物も含まれることがやはり意図されている。例えば、水素重水素又はトリチウムに置き換えられている、19Fが18Fに置き換えられている、炭素が13C若しくは14Cに富む炭素に置き換えられている、及び/又は酸素原子が18Oにより置き換えられていることを除く本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。

0019

値の範囲が列挙されている場合、これは、この範囲内の各値及び部分範囲包含することが意図されている。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5及びC5〜6アルキルを包含することが意図されている。

0020

「アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基一価の基(「C1〜6アルキル」)を指す。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例には、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、三級アミル(C5)及びn−ヘキシル(C6)が含まれる。

0021

ハロアルキル」は、1個以上の水素原子が、ハロゲン、例えば、フルオロブロモクロロ又はヨードによって独立して置き換えられている、アルキル基である。「パーハロアルキル」は、ハロアルキルの部分集合であり、すべての水素原子が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨードによって独立して置き換えられている、アルキル基を指す。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2ハロアルキル」)。一部の実施形態において、ハロアルキルの水素原子のすべてが、フルオロにより置き換えられて、パーフルオロアルキル基をもたらす。ハロアルキル基の例には、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CF2CF3、−CH2CF3、−CF2CF2CF3、−CCl3、−CFCl2及び−CF2Clが含まれる。

0022

カルボシクリル」又は「炭素環式」とは、3〜6個の環炭素原子及び0個の環ヘテロ原子を有する3〜6員の単環式非芳香族環系の一価の基(「C3〜6カルボシクリル」)を指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3〜4個の環炭素原子を有する(「C3〜4カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、4〜6個の環炭素原子を有する(「C4〜6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基には、非限定的に、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)及びシクロヘキサジエニル(C6)が含まれる。

0023

ヘテロシクリル」又は「複素環式」とは、環炭素原子及び1〜3個の環ヘテロ原子を有する、4〜6員の単環式非芳香族環系の一価の基であって、ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、一価の基を指す(「4〜6員のヘテロシクリル」)。1個のヘテロ原子を含有している例示的な4員のヘテロシクリル基には、非限定的に、アゼチジニルオキセタニル及びチエタニルが含まれる。1個のヘテロ原子を含有している例示的な5員のヘテロシクリル基には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル及びジヒドロピロリルが含まれる。2個のヘテロ原子を含有している例示的な5員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルが含まれる。3個のヘテロ原子を含有している例示的な5員のヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが含まれる。1個のヘテロ原子を含有している例示的な6員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペリジニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルが含まれる。2個のヘテロ原子を含有している例示的な6員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペラジニルモルホリニルジチアニル及びジオキサニルが含まれる。3個のヘテロ原子を含有している例示的な6員のヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアジナニルが含まれる。

0024

本明細書において使用する場合、「無置換又は置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル」及び「4〜6員の無置換又は置換ヘテロシクリルC1〜3アルキル」とは、無置換C1〜3アルキル基に結合している無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルを指し、親分子への結合点は、無置換C1〜3アルキル基上に存在する。

0025

本明細書において使用する場合、「エン」を接尾辞として付けると、結合点を2つ含有する、二価の基を表す。例えば、「エン」を「アルキル」に付けると(「アルキレン」となる)、二価アルキル基としてのこのような基を指し、2つの結合点は、いずれにあってもよく、直鎖又は分岐とすることができる、アルキル基の任意の炭素上に存在し得る。例示的な直鎖アルキレン基には、−CH2−(C1アルキレン)、−CH2CH2−(C2アルキレン)、−CH2CH2CH2−(C3アルキレン)などが含まれる。例示的な分岐アルキレン基には、−CH(CH3)−(C2アルキレン)、−CH(CH2CH3)−(C3アルキレン)、−CH2CH(CH3)−(C3アルキレン)、−CH(CH3)CH2−(C3アルキレン)、−C(CH3)2−(C3アルキレン)などが含まれる。

0026

ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)又はヨウ素(ヨード、−I)を指す。

0027

「塩」とは、あらゆる塩を指し、塩基性化合物無機酸若しくは有機酸とのイオン性複合体形成、又は酸性化合物無機塩基若しくは有機塩基とのイオン性複合体形成から生成し、電子的に中性である化合物がもたらされる。「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益/リスク比に見合う、妥当な医療的判断の範囲内にある塩を指す。Bergeら、J.Pharmaceutical Sciences(1977年)66巻:1〜19頁も参照されたい。化合物の「遊離塩基」は、化合物の中性形態であり、複合体形成ではない(例えば、塩ではない)。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、塩(例えば、薬学的に許容される塩)であってもよい。ある種の実施形態において、例えば、薬学的に許容される塩の言及がない場合、式(I)の化合物は遊離塩基形態として存在することができる。

0028

「脱離基」は、一対の電子が不均一結合開裂で離れる分子断片を指し、分子断片は、陰イオン分子又は中性分子である。「脱離基」はまた、クロスカップリング反応によって離れる分子断片を指す。一対の電子と共に、不均一結合開裂で離れる例示的な脱離基には、以下に限定されないが、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)、及びトリフルオロメタンスルホニル活性化ヒドロキシル基(−OTf)4−トルエンスルホニル活性化ヒドロキシル基(−OTs)、メタンスルホニル活性化ヒドロキシル基(−OMs)、ベンゼンスルホニル活性化ヒドロキシル基(−OBs)又は−OS(O)2OCH3のような活性化ヒドロキシル基が含まれる。クロスカップリング反応によって離れる例示的な脱離基には、以下に限定されないが、ボロン酸又はボロン酸エステル(例えば、ジオキソボロラン基、例えば、テトラメチルジオキソボロラン)、トリアルキルスタンナン(例えば、(R’)3Sn−(式中、R’はC1〜3アルキルである)及びハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)が含まれる。

0029

アミノ保護基は、Protecting Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts、第3版、John Wiley&Sons、1999年に詳細に記載されている。例示的なアミノ保護基には、以下に限定されないが、(i)ホルミルアセチルクロロアセチルトリクロロアセチルトリフルオロアセチルフェニルアセチル及び3−フェニルプロパノイルのようなアミドであるR−(C=O)−基、(ii)カルバメートであるRO−(C=O)−基(式中、Rはメチル、エチル、9−フルオレニルメチル(Fmoc)、4−メトキシフェナシル(Phenoc)、2,2,2−トリクロロエチル(Troc)、2−トリメチルシリルエチル(Teoc)、2−フェニルエチル(hZ)、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル(DB−t−Boc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル(TCBoc)、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エチル(Bpoc)、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル(t−Bumeoc)、2−(2’−及び4’−ピリジル)エチル(Pyoc)、t−ブチル(Boc)、1−アダマンチル(Adoc)、ビニル(Voc)、アリル(Alloc)及びベンジルCbz)である);(iii)スルホンアミドR−(SO2)−基(式中、Rは、トルエンベンゼン、メチル、トリフルオロメチル及び2−ニトロベンゼンである);及び(iv)アルキルR−CH2−基(式中、Rはベンゼン、トルエン、パラメトキシベンゼン(PMB)又は2−(トリメチルシリル)エトキシ)(SEM)である)が含まれる。

0030

「対象」とは、哺乳動物を指し、以下に限定されないが、任意の年齢群のヒト(すなわち、男性及び女性)、例えば、小児科対象(例えば、幼児小児青年)又は成人対象(例えば、若い成人、中年成人又は老人成人)、及び/又は他の非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類(例えば、カニクイザルアカゲザル)、ネコ及び/又はイヌを含む。

0031

「処置する」、「処置すること」及び「処置」とは、対象が疾患を罹患している間に行われる行為であって、疾患の重症度を軽減する、又は疾患若しくは関連症状の進行を遅延若しくは減速させる行為を指す。

0032

化合物又はその薬学的に許容される塩の「有効量」は、単独で、又は他の治療法と組み合わせて、対象が罹患している疾患の処置において、治療的利益をもたらす、又は対象が罹患している疾患に関連する1つ以上の症状を、遅延若しくは最小化する量である。

0033

「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」及び「阻害剤」などは、ビヒクルに対して、細胞における、特定のインビボ又はインビトロでの生物学的過程の活性を低下させる、減速させる、停止させる又は防止する、化合物の能力(例えば、Tyk2、IL−12及び/又はIL−23活性の阻害)を指す。

0034

詳細な説明
式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩及びそれを含む医薬組成物が、本明細書に記載されている:

0035

(式中、
R1は、水素であるか、又はR1は、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
R2は、−NH2、−NHR2a、−OR2a、無置換若しくは置換C1〜6アルキル又は無置換若しくは置換C3カルボシクリルであり、R2aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル又は無置換若しくは置換C3カルボシクリルであり、
R3は、水素、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
nは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであるか、又はR4a及びR4bは結合して、オキソ(=O)基を形成し、又は
nは1であり、R4aは、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dであり、R4c及びR4dの各場合は、独立して、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、
X3は、N又はCR5であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、
X1、X2、X4及びX5の各場合は、独立してN又はCHであり、ただし、X2、X3及びX4の2つ以下がNであり、
置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

0036

式(I)の化合物は、4μM未満の半数効果濃度(EC50)(本明細書に記載されたTyk2(Tyk2/Jak2 PSTAT4 T−芽球)アルファスクリーンアッセイ及びJak2(PTAT5UT7)アルファスクリーンアッセイにより測定した場合)、及びJak2よりもTyk2に対して10倍から1000倍超の選択性を伴って、Tyk2を強力かつ選択的に阻害することができる。例えば、実施例の表Cを参照されたい。ある種の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されたTyk2(Tyk2/Jak2 PSTAT4 T−芽球)アルファスクリーンアッセイ及びJak2(PTAT5 UT7)アルファスクリーンアッセイにより測定した場合、Tyk2に対して、3.5μM未満、2μM未満、1μM未満、0.5μM未満、0.1μM未満、0.05μM又は0.01μM未満のEC50を有する。ある種の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Jak2よりも、Tyk2に対して、>10倍、>20倍、>30倍、>40倍、>50倍、>60倍、>70倍、>80倍、>90倍、>100倍、>150倍、>200倍、>300倍、>400倍、>500倍、>600倍、>700倍、>800倍、>900倍、>1,000倍又は>2,000倍の選択性を有する。

0037

ある種のさらなる実施形態において、式(I)の化合物は、Jak1よりも、Tyk2に対して、10倍〜1000倍超の選択性を伴って、Tyk2を強力かつ選択的に阻害することができる(本明細書に記載された、Jak1(PTAT3 TF1)アルファスクリーンアッセイにより測定した場合)。例えば、実施例の表Cを参照されたい。ある種の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Jak1よりも、Tyk2に対して、>10倍、>20倍、>30倍、>40倍、>50倍、>60倍、>70倍、>80倍、>90倍、>100倍、>150倍、>200倍、>300倍、>400倍、>500倍、>600倍、>700倍、>800倍、>900倍、>1,000倍又は>2,000倍の選択性を有する。

0038

式(I)の化合物は、1つ以上の立体中心をさらに含むことがある。ある種の実施形態において、本化合物は、基R3が結合している炭素上に立体中心を含む。例えば、ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−b)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0039

0040

ある種の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−a)の立体異性体である。任意の特定の理論によって拘泥されることを望むものではないが、(式(I−b)の)この鏡像よりも式(I−a)の立体異性体の活性の方の改善が観察されることは、Tyk2偽キナーゼ結合性ドメイン内での正の非共有結合性相互作用が最大化されていることによると考えられる。例えば、図1A〜1Bを参照されたい。

0041

(i)基R1及びR2
本明細書に一般に記載されている通り、R1は水素であるか、又はR1は、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0042

ある種の実施形態において、R1は水素である。

0043

ある種の実施形態において、R1は、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、置換されている場合はそれぞれ、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0044

ある種の実施形態において、R1は、無置換C1〜6アルキル、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、R1は、無置換C1〜3アルキル、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、R1は、無置換C1〜2アルキル、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜2アルキルである。ある種の実施形態において、前述のR1基のいずれも、無置換であるか、又は1個、2個若しくは3個のハロゲン原子により置換されている。ある種の実施形態において、R1は、−CH3、−CH2F、−CHF2又は−CF3である。

0045

ある種の実施形態において、R1は、無置換C3〜6カルボシクリル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC3〜6カルボシクリルである。ある種の実施形態において、R1は、無置換C3カルボシクリル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC3カルボシクリルである。ある種の実施形態において、R1は、無置換C4カルボシクリル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC4カルボシクリルである。ある種の実施形態において、前述のR1基のいずれも、無置換であるか、又は1個、2個若しくは3個のハロゲン、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2又は−CF3基により置換されている。ある種の実施形態において、R1は、1個、2個若しくは3個のハロゲン置換基又は1つの−CN置換基により置換されている、C3〜4カルボシクリルである。ある種の実施形態において、R1は、

0046

である。

0047

ある種の実施形態において、R1は、4〜6員の無置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されている4〜6員のヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、R1は、4〜5員の無置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されている4〜5員のヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、R1は、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する、4〜5員の無置換ヘテロシクリルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されている、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する4〜5員のヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、R1は、無置換オキセタニルであるか、又はR1は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により置換されているオキセタニルである。ある種の実施形態において、R1は、無置換テトラヒドロフラニルであるか、又はR1は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により置換されているテトラヒドロフラニルである。ある種の実施形態において、前述のR1基のいずれも、無置換であるか、又は1個、2個若しくは3個のハロゲン原子、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2又は−CF3基により置換されている。ある種の実施形態において、R1は、

0048

である。

0049

本明細書に一般に記載されている通り、R2は、−NH2、−NHR2a、−OR2a、無置換若しくは置換C1〜6アルキル又は無置換若しくは置換C3カルボシクリルであり、R2aは無置換若しくは置換C1〜6アルキル、又は無置換若しくは置換C3カルボシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0050

ある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHR2a又は−OR2aであり、R2aはC1〜6アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHR2a又は−OR2aであり、R2aはC1〜3アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHR2a又は−OR2aであり、R2aは、C1〜2アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜2アルキルである。ある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHR2a又は−OR2aであり、R2aは、C1アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1アルキルである。ある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHCH3又は−OCH3である。

0051

ある種の実施形態において、R2は、C1〜6アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、R2は、C1〜3アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、R2は、C1〜2アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜2アルキルである。ある種の実施形態において、R2は、C1アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1アルキルである。ある種の実施形態において、R2は、−CH3又は−CH2OHである。

0052

ある種の実施形態において、R2は、無置換C3カルボシクリルであるか、又は1つ、2つ若しくは3つのハロゲン置換基により置換されているC3カルボシクリルである。

0053

ある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルである。

0054

ある種の実施形態において、R1は、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0055

であり、R2は、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである。

0056

(ii)基R3、R4a、R4b、m及びn
本明細書に一般に記載されている通り、R3は、水素、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである。

0057

ある種の実施形態において、R3は水素である。

0058

ある種の実施形態において、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである。

0059

ある種の実施形態において、R3は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである。ある種の実施形態において、R3は、C1〜2アルキル又はC1〜2ハロアルキルである。ある種の実施形態において、R3は、C1アルキル又はC1ハロアルキルである。ある種の実施形態において、R3は、C2アルキル又はC2ハロアルキルである。ある種の実施形態において、R3は、−CH3又は−CH2CH3である。

0060

mが0であり、R3が−(C1〜3アルキレン)m−OR3a又は−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2である、ある種の実施形態において、R3はまた、−OR3a又は−N(R3a)2として図示され得、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである。ある種の実施形態において、R3は、−OR3aである。ある種の実施形態において、R3aの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、少なくとも1つのR3aは、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである。ある種の実施形態において、少なくとも1つのR3aは、C1アルキル又はC1ハロアルキルである。ある種の実施形態において、R3aは、水素又は−CH3である。ある種の実施形態において、R3は、−OH又は−OCH3である。

0061

mが1であり、R3が−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2である、ある種の実施形態において、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである。ある種の実施形態において、R3は、−(C1〜2アルキレン)m−OR3a又は−(C1〜2アルキレン)m−N(R3a)2であり、mは1である。ある種の実施形態において、R3は、−(C1アルキレン)m−OR3a又は−(C1アルキレン)m−N(R3a)2であり、mは1である。ある種の実施形態において、R3は、−(C1アルキレン)m−OR3a、−(C2アルキレン)m−OR3a又は−(C3アルキレン)m−OR3aであり、mは1である。ある種の実施形態において、R3は、−(C1アルキレン)m−N(R3a)2、−(C2アルキレン)m−N(R3a)2又は−(C3アルキレン)m−N(R3a)2であり、mは1である。ある種の実施形態において、R3は、−(C1アルキレン)m−OR3a又は−(C1アルキレン)m−N(R3a)2であり、mは1である。ある種の実施形態において、少なくとも1つのR3aの場合は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである。ある種の実施形態において、少なくとも1つのR3aの場合は、C1アルキル又はC1ハロアルキルである。ある種の実施形態において、少なくとも1つのR3aの場合は、−CH3である。ある種の実施形態において、少なくとも1つのR3aの場合は、水素である。ある種の実施形態において、R3aの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、R3は、−CH(OH)CH3、−CH2OH又は−CH2NH2である。

0062

本明細書に一般に記載されている通り、nは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル若しくはC1〜3ハロアルキルであるか、又はR4a及びR4bは結合して、オキソ(=O)基を形成する。又はnは1であり、R4aは水素、C1〜3アルキル若しくはC1〜3ハロアルキルであり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dであり、R4c及びR4dの各場合は、独立して、無置換又は置換C1〜3アルキルである。

0063

ある種の実施形態において、nは0であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル若しくはC1〜3ハロアルキルであるか、又はR4a及びR4bは結合して、オキソ(=O)基を形成する。ある種の実施形態において、nは0であり、R4a及びR4bの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、nは0であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。ある種の実施形態において、nは0であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(例えば、−CH3又は−CF3)である。ある種の実施形態において、nは0であり、R4aは水素であり、R4bは、ハロゲン(例えば、フルオロ)、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(例えば、−CH3又は−CF3)である。ある種の実施形態において、nは0であり、R4a及びR4bは結合して、オキソ(=O)基を形成する。

0064

ある種の実施形態において、nは1であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル若しくはC1〜3ハロアルキルであるか、又はR4a及びR4bは結合して、オキソ(=O)基を形成し、又はR4aは、水素、C1〜3アルキル若しくはC1〜3ハロアルキルであり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dであり、R4c及びR4dの各場合は、独立して、無置換又は置換C1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、nは1であり、R4a及びR4bの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、nは1であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。ある種の実施形態において、nは1であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(例えば、−CH3又は−CF3)である。ある種の実施形態において、nは1であり、R4aは水素であり、R4bは、ハロゲン(例えば、フルオロ)、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(例えば、−CH3又は−CF3)である。ある種の実施形態において、nは1であり、R4a及びR4bは結合して、オキソ(=O)基を形成する。ある種の実施形態において、nは1であり、R4aは水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dであり、R4c及びR4dの各場合は、独立して、無置換又は置換C1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、nは1であり、R4aは水素であり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dであり、R4c及びR4dの各場合は、無置換又は置換C1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、nは1であり、R4aは、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dであり、R4c及びR4dの各場合は、独立して、無置換又は置換C1〜3アルキルである。

0065

ある種の実施形態において、nは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は、水素である。ある種の実施形態において、nは0又は1であり、R4aは、水素であり、R4bは、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。ある種の実施形態において、nは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。ある種の実施形態において、nは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(例えば、−CH3)である。ある種の実施形態において、nは1であり、R4aは、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(例えば、−CH3)であり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dである。

0066

ある種の実施形態において、R3は、水素、−OH、−OCH3、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH3又は−CH2CH3であり、R4a及びR4bの各場合は、水素であり、nは0又は1である。

0067

(iii)基X1、X2、X3、X4、X5及びR5
本明細書に一般に記載されている通り、X1、X2、X4及びX5の各場合は、独立して、N又はCHであり、X3は、N又はCR5であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、ただし、X2、X3及びX4のうちの2つ以下がNである。

0068

ある種の実施形態において、X1はNである。ある種の実施形態において、X1はCHである。

0069

ある種の実施形態において、X2はNである。ある種の実施形態において、X2はCHである。

0070

ある種の実施形態において、X3はNである。ある種の実施形態において、X3はCR5である。

0071

ある種の実施形態において、X4はNである。ある種の実施形態において、X4はCHである。

0072

ある種の実施形態において、X5はNである。ある種の実施形態において、X5はCHである。

0073

本明細書に一般に記載されている通り、X2、X3及びX4のうちの2つ以下がNであり、すなわちX2、X3及びX4のいずれもNではないか、又はX2、X3及びX4の1つ又は2つがNである。X2、X3及びX4のいずれもNではない、ある種の実施形態において、X2はCHであり、X3は、CR5であり、X4は、CHである。X2、X3及びX4の1つがNである、ある種の実施形態において、(i)X2は、CHであり、X3は、CR5であり、X4は、Nであるか、又は(ii)X2は、CHであり、X3は、Nであり、X4は、CHである。X2、X3及びX4のうちの2つがNである、ある種の実施形態において、X2は、CHであり、X3は、Nであり、X4は、Nである。

0074

ある種の実施形態において、X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つのみがNであり、例えば、ある種の実施形態において、X1はNであり、X2はCHであり、X3はCR5であり、X4はCHであり、X5はCHである。ある種の実施形態において、X1、X2、X3、X4及びX5の2つのみがNであり、例えば、ある種の実施形態において、(i)X1は、Nであり、X3は、Nであり、X2、X4及びX5は、Nではないか、又は(ii)X1は、Nであり、X4は、Nであり、X2、X3及びX5は、Nではない。ある種の実施形態において、X1、X2、X3、X4及びX5のうちの3つのみがNであるが、ただし、X2、X3及びX4の2つ以下がNであり、例えば、ある種の実施形態において、(i)X1は、Nであり、X4は、Nであり、X5は、Nであり、X2及びX3は、Nではないか、又は(ii)X1は、Nであり、X5は、Nであり、X2及びX4は、Nではない。ある種の実施形態において、X1はNであり、X2はCHであり、X3はN又はCR5であり、X4は、CH又はNであり、X5は、CH又はNである。

0075

ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は水素である。

0076

ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0077

ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は−CNである。

0078

ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0079

ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは無置換C1〜6アルキル、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により独立して置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは無置換C1〜4アルキル、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により独立して置換されているC1〜4アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、置換R5a基は、1つの−OH又は−CN基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CN、

0080

からなる群から選択される。

0081

ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキルであり、置換C3〜6カルボシクリルは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリルC1〜3アルキルであり、置換C3〜4カルボシクリル基は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、

0082

である。

0083

ある種の実施形態において、X3は、CR5であり、R5は、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、4〜6員の置換されているヘテロシクリル基は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、X3は、CR5であり、R5は、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、4〜5員の置換されているヘテロシクリル基は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、X3は、CR5であり、R5は、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、4員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、4員の置換されているヘテロシクリル基は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により独立して置換されている。ある種の実施形態において、4員のヘテロシクリルはオキセタニル環である。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aは、

0084

である。

0085

ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、無置換C1〜6アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、無置換C1〜6アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から独立して選択される、1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は無置換C1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は無置換C1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は無置換C1〜2アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から独立して選択される、1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から独立して選択される、1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1〜3アルキルである。ある種のこのような実施形態において、R5は、−OC1〜3アルキルである1つの置換基により置換されているC1〜3アルキルである。ある種の実施形態において、X3はCR5であり、R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から独立して選択される、1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜2アルキルである。ある種の実施形態において、R5は、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルである。ある種の実施形態において、R5は、−CH3である。ある種の実施形態において、R5は、−CH2F、−CHF2、−CF3又は−CH2OCH3である。

0086

ある種の実施形態において、X1はNであり、X2はCHであり、X4はCH又はNであり、X5は、CH又はNであり、X3は、N又はCR5であり、R5は、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0087

からなる群から選択される。

0088

(iv)ある種の実施形態の様々な組合
式(I)のある種の実施形態において、X1は、Nであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、N又はCR5であり、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、nは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は水素であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0089

式(I)のある種の実施形態において、X1は、Nであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、N又はCR5であり、R1は、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2は、−NH2、−NHCH3、−CH3又は−CH2OHであり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、nは、0又は1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。ある種の実施形態において、R5は水素である。ある種の実施形態において、R5は、−CNである。ある種の実施形態において、R5は−OR5aである。ある種の実施形態において、R5は−NHR5aである。ある種の実施形態において、R5は、無置換又は置換C1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0090

式(I)のある種の実施形態において、X1は、Nであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、N又はCR5であり、R1は、無置換又は置換C3〜4カルボシクリルであり、R2は、−NH2、−NHCH3、−CH3又は−CH2OHであり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、nは0又は1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。ある種の実施形態において、R5は水素である。ある種の実施形態において、R5は−CNである。ある種の実施形態において、R5は−OR5aである。ある種の実施形態において、R5は−NHR5aである。ある種の実施形態において、R5は、無置換又は置換C1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0091

式(I)のある種の実施形態において、X1は、Nであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、N又はCR5であり、R1は、4〜5員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、R2は、−NH2、−NHCH3、−CH3又は−CH2OHであり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、nは0又は1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。ある種の実施形態において、R5は水素である。ある種の実施形態において、R5は−CNである。ある種の実施形態において、R5は−OR5aである。ある種の実施形態において、R5は−NHR5aである。ある種の実施形態において、R5は、無置換又は置換C1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0092

式(I)のある種の実施形態において、X1は、Nであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、無置換C1〜3アルキル又は4員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、R2は−CH3であり、R3は−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは、0又は1であり、nは1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は、−OH、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0093

式(I)のある種の実施形態において、X1はNであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、無置換C1〜3アルキルであり、R2は、−CH3であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは0であり、nは1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は、−OH、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0094

式(I)のある種の実施形態において、X1は、Nであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、4員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、R2は−CH3であり、R3は−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは0であり、nは1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は、−OH、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0095

式(I)のある種の実施形態において、X1はNであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、無置換C1〜3アルキルであり、R2は、−CH3であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは0であり、nは1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は−OR5aであり、R5aは、−OH、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0096

式(I)のある種の実施形態において、X1はNであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、無置換C1〜3アルキルであり、R2は、−CH3であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは1であり、nは1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は、−OH、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0097

式(I)のある種の実施形態において、X1は、Nであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、4員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、R2は−CH3であり、R3は−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは1であり、nは1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は、−OH、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0098

式(I)のある種の実施形態において、X1はNであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、無置換C1〜3アルキルであり、R2は、−CH3であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは1であり、nは1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は−OR5aであり、R5aは、−OH、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである。ある種の実施形態において、本化合物は、式(I−a)の立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

0099

式(I)のある種の実施形態において、X1はNであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、無置換C1〜3アルキルであり、R2は、−CH3であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは0であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は−OR5aであり、R5aは、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC3〜6カルボシクリルであり、nは1である。

0100

式(I)のある種の実施形態において、X1はNであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、R1は、無置換C1〜3アルキルであり、R2は、−CH3であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは1であり、R4a及びR4bは、それぞれ水素であり、R5は−OR5aであり、R5aは、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC3〜6カルボシクリルであり、nは1である。

0101

式(I)、(I−a)又は(I−b)の他の実施形態において、X1は、Nであり、X2、X4及びX5は、それぞれCHであり、X3は、CR5であり、ただし、式(II)、(II−a)又は(II−b)の化合物は、以下:

0102

又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、本化合物は、式(II−a)、又はその薬学的に許容される塩である。

0103

式(II−a)のある種の実施形態において、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(II−a)のある種の実施形態において、R1は、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0104

である。

0105

式(II−a)のある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、置換されている場合はそれぞれ、ハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(II−a)のある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである。

0106

式(II−a)のある種の実施形態において、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1である。式(II−a)のある種の実施形態において、R3は、−OH、−OCH3、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH3又は−CH2CH3である。

0107

式(II−a)のある種の実施形態において、nは1である。

0108

式(II−a)のある種の実施形態において、R4a及びR4bの各場合は、水素である。

0109

式(II−a)のある種の実施形態において、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(II−a)のある種の実施形態において、R5は、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0110

である。

0111

式(II−a)のある種の実施形態において、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、nは1であり、R4a及びR4bの各場合は水素であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0112

式(II−a)のある種の実施形態において、R1は、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0113

であり、R2は、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHであり、R3は、−OH、−OCH3、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH3又は−CH2CH3であり、R4a及びR4bの各場合は、水素であり、R5は、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0114

であり、nは1である。

0115

式(II)、(II−a)又は(II−b)のさらに他の実施形態において、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、ただし、式(III)、(III−a)又は(III−b)の化合物は以下:

0116

又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、本化合物は、式(III−a)、又はその薬学的に許容される塩である。

0117

式(III−a)のある種の実施形態において、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(III−a)のある種の実施形態において、R1は、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0118

である。

0119

式(III−a)のある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、ここで置換が、ハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(II−a)のある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである。

0120

式(III−a)のある種の実施形態において、R3aは水素である。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aは水素であり、mは0である。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aは水素であり、mは1である。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aはC1〜3アルキルである。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aはC1〜3アルキルであり、mは0である。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aはC1〜3アルキルであり、mは1である。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aはC1〜3ハロアルキルである。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aはC1〜3ハロアルキルであり、mは0である。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aはC1〜3ハロアルキルであり、mは1である。式(III−a)のある種の実施形態において、R3aは、水素又は−CH3である。

0121

式(III−a)のある種の実施形態において、nは1である。

0122

式(III−a)のある種の実施形態において、R4a及びR4bの各場合は、水素である。

0123

式(III−a)のある種の実施形態において、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(III−a)のある種の実施形態において、R5は、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0124

である。

0125

式(III−a)のある種の実施形態において、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R3aは、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、nは1であり、R4a及びR4bの各場合は水素であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0126

式(III−a)のある種の実施形態において、R1は、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0127

であり、R2は、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHであり、R3aは、水素又は−CH3であり、mは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は、水素であり、R5は、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0128

であり、nは1である。

0129

式(II)、(II−a)又は(II−b)の他の実施形態において、R3は、−OR3a(mは0である)であり、ただし、式(IV)、(IV−a)又は(IV−b)の化合物は、以下:

0130

又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、本化合物は、式(IV−a)、又はその薬学的に許容される塩である。

0131

式(IV−a)のある種の実施形態において、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(IV−a)のある種の実施形態において、R1は、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0132

である。

0133

式(IV−a)のある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、ここで置換が、ハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(IV−a)のある種の実施形態において、R2は、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである。

0134

式(IV−a)のある種の実施形態において、R3aは水素である。式(IV−a)のある種の実施形態において、R3aはC1〜3アルキルである。式(IV−a)のある種の実施形態において、R3aはC1〜3ハロアルキルである。式(IV−a)のある種の実施形態において、R3aは水素又は−CH3である。

0135

式(IV−a)のある種の実施形態において、nは1である。

0136

式(IV−a)のある種の実施形態において、R4a及びR4bの各場合は、水素である。

0137

式(IV−a)のある種の実施形態において、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。式(IV−a)のある種の実施形態において、R5は、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0138

である。

0139

式(IV−a)のある種の実施形態において、R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R3aは、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、nは1であり、R4a及びR4bの各場合は、水素であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、ここで置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である。

0140

式(IV−a)のある種の実施形態において、R1は、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0141

であり、R2は、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHであり、R3aは、水素又は−CH3であり、R4a及びR4bの各場合は、水素であり、R5は、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0142

であり、nは1である。

0143

例示的な式(I)の化合物には、以下に限定されないが、表A1、A2及びB1に一覧表示されている化合物、及びその薬学的に許容される塩が含まれる:

0144

0145

0146

0147

ある種の実施形態において、組成物は、表A1、A2若しくは表B1の化合物又はその薬学的に許容される塩を、富化量、すなわち、表A1又は表B1の化合物又はその薬学的に許容される塩を、該組成物中に存在する他の立体異性体(複数可)の総計よりも、>50%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%、>99.5%又は>99.9%で含み、及び/又は本組成物は、該組成物中に存在する他の立体異性体(複数可)を<0.1%、<0.5%、<1%、<2%、<3%、<4%、<5%、<6%、<7%、<8%、<9%、<10%、<15%、<20%、<25%、<30%、<35%、<40%、<45%又は<50%で含む。

0148

ある種の実施形態において、本化合物又はその薬学的に許容される塩は、表A1又はA2に一覧表示されている化合物から選択される。

0149

表A1又はA2のある種の実施形態において、nは1であり、R3は−OR3a(mは0である)であり、これらの化合物は、式(I−a)の立体異性体であり、式(I)の化合物は、実施例#1、#1.2、#1.3、#1a.2、#1b.2、#2、#2.2、#2.6、#2.8、#2.10、#2a.3、#2a.5、#3、#4、#4.3、#5、#5.2、#6、#6.3、#7、#8、#9、#10、#11、#11.2、#12、#12.3、#12.5、#12.6、#12a.2、#12a.3、#12b.2、#12b.3、#12b.4、#14.4、#14.5、#14.6、#16、#17、#17a、#17.2、#17.3、#17.4、#17.5、#18、#18a、#19、#20、#23、#22.2、#22.10、#24、#25、#26及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#1、#2、#3、#4、#5、#6、#7、#8、#9、#10、#11、#12、#14.6、#16、#17、#18、#19、#20、#24、#25、#26及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

0150

表A1又はA2のある種の実施形態において、nは1であり、R3は、C1〜3アルキルであり、式(I)の化合物は、実施例#3.2、#3.3、#2.3、#2.3a、#2.11、#1b.5、#1b.6、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、nは1であり、R3は、C1〜3アルキルであり、化合物は、式(I−a)の立体異性体であり、式(I)の化合物は、実施例#1b.5、#2.3若しくは#3.2、又はその薬学的に許容される塩である。

0151

表A1又はA2のある種の実施形態において、nは1であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは1であり、式(I)の化合物は、実施例#21、#21a、#22、#22a、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.7、#22.8、#22.9、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、nは1であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mは1であり、化合物は、式(I−a)の立体異性体であり、式(I)の化合物は、実施例#21、#22、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.8、又はその薬学的に許容される塩である。

0152

表A1又はA2のある種の実施形態において、nは0であり、式(I)の化合物は、実施例#1b.4、#13、#14、#14.2、#14.3、#15、#15.2、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#13、#14、#15、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

0153

表A1又はA2のある種の実施形態において、nは1であり、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a又はC1〜3アルキルであり、mは0又は1であり、これらの化合物は、式(I−a)の立体異性体であり、式(I)の化合物は、実施例#1、#1.2、#1.3、#1a.2、#1b.2、#2、#2.2、#2.3、#2.6、#2.8、#2.10、#2a.3、#2a.5、#3、#4、#4.3、#5、#5.2、#6、#6.3、#7、#8、#9、#10、#11、#11.2、#12、#12.3、#12.5、#12.6、#12a.2、#12a.3、#12b.2、#12b.3、#12b.4、#14.4、#14.5、#14.6、#16、#17、#17a、#17.2、#17.3、#17.4、#17.5、#18、#18a、#19、#20、#21、#22、#23、#1b.5、#22.2、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.8、#22.10、#24、#25、#26、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

0154

ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#2、#4、#10、#11、#14.6、#22、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#2又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#4又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#10又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#11又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#14.6又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、実施例#22又はその薬学的に許容される塩である。

0155

(v)医薬組成物及び使用方法
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書においてさらに提供される。ある種の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。

0156

式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ラセミ(等量)混合物、又は1つ以上の立体異性体に富む非ラセミ(スケールミック)混合物を含む立体異性体の混合物を含んでもよい。例えば、ある種の実施形態において、本組成物は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を富化量で、すなわち、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>50%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%、>99.5%又は>99.9%で含み、及び/又は本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<0.1%、<0.5%、<1%、<2%、<3%、<4%、<5%、<6%、<7%、<8%、<9%、<10%、<15%、<20%、<25%、<30%、<35%、<40%、<45%又は<50%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>95%で含み、及び/又は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<5%で含む。他の実施形態において、本組成物は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を富化量で、すなわち、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を>50%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%、>99.5%又は>99.9%で含み、及び/又は本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を<0.1%、<0.5%、<1%、<2%、<3%、<4%、<5%、<6%、<7%、<8%、<9%、<10%、<15%、<20%、<25%、<30%、<35%、<40%、<45%又は<50%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を>95%で含み、及び/又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を<5%で含む。

0157

ある種の実施形態において、本医薬組成物は、立体異性体(I−b)よりも立体異性体(I−a)を>90%で含むか、又は立体異性体(I−b)を<10%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>91%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<9%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>92%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<8%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>93%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<7%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>94%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<6%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>95%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<5%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>96%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<4%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>97%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<3%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>98%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<2%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>99%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<1%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>99.5%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<0.5%で含む。ある種の実施形態において、本組成物は、該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−a)を>99.9%で含むか、又は該組成物中に、立体異性体(I−a)及び(I−b)の合計に対して、立体異性体(I−b)を<0.1%で含む。

0158

薬学的に許容される賦形剤は、当業者に周知であり、水のような液状ビヒクルを含む。医薬組成物は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、次に、必要な場合、並びに/又は生成物を所望の形状にする、及び/又は所望の単回若しくは多回用量単位包装することにより調製され得る。

0159

式(I)の化合物、これらの薬学的に許容される塩、及びこれらを含む医薬組成物は、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)及び/又は乾癬に罹患している対象に投与され得、この処置に有用となり得る。したがって、有効量の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこの医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む疾患を処置する方法であって、該疾患が炎症性腸疾患(IBD)又は乾癬である、方法が提供される。医薬に使用するため、例えば、炎症性腸疾患(IBD)及び/又は乾癬の処置に使用するための、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこれらを含む組成物がさらに提供される。ある種の実施形態において、疾患はクローン病である。ある種の実施形態において、疾患は潰瘍性大腸炎である。ある種の実施形態において、疾患は乾癬である。ある種の実施形態において、有効量は、Tyk2、IL−12及び/又はIL−23活性を阻害するのに有効な量である。ある種の実施形態において、対象はヒト対象である。

0160

(vi)調製方法
式(I)の化合物及びその塩を調製する例示的な方法が、本明細書においてさらに提供されている。例えば、以下のスキーム1〜9、及び実施例を参照されたい。

0161

一態様において、スキーム1及び2に図示されている通り、遊離NH部分を含む式(D)の化合物又はその塩を、官能基化試薬(すなわち、NH基上の水素を非水素R1基により置き換えるために使用される試薬)により処理して、式(I)の化合物を得ることを含む、式(I)の化合物又はその塩を調製する方法が提示されており、R1は、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルである。

0162

例えば、スキーム1、工程S3に図示されている通り、ある種の実施形態において、本方法は、式(D)の化合物又はその塩を、式R1−LG3の化合物又はその塩により処理して、LG3が脱離基であり、R1が、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルである、式(I)の化合物を得ることを含む。スキーム1、工程S3を参照されたい。ある種の実施形態において、LG3はハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)又は活性化ヒドロキシル基(例えば、−OTf、−OTs、−OMs又は−OBs)である。ある種の実施形態において、本方法は、式(D)の化合物又はその塩を、式R1−LG3の化合物又はその塩(式中、R1は−CH3、無置換又は置換シクロプロピル、無置換又は置換シクロブチル、無置換又は置換オキセタニル、無置換又は置換テトラヒドロフラニルであり、LG3はハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)又は活性化ヒドロキシル基(例えば、−OTf、−OTs、−OMs又は−OBs)である)により処理することを含む。ある種の実施形態において、本方法は、式(D)の化合物又はその塩をジメチル硫酸ヨウ化メチル又は臭化メチル言い換えると、式R1−LG3の化合物又はその塩であり、R1は−CH3であり、LG3は、−OS(O)2OCH3、−Br又は−Iである)により処理して、式(I)の化合物又はその塩(式中、R1は、−CH3である)を得ることを含む。ある種の実施形態において、本方法は、式(D)の化合物又はその塩を3−ヨードオキセタン(言い換えると、式R1−LG3の化合物又はその塩であり、R1はオキセタニルであり、LG3はヨードである)により処理して、式(I)の化合物又はその塩(式中、R1は3−オキセタニルである)を得ることを含む。スキーム1、工程S3のさらに他の実施形態において、本方法は、還元アミノ化条件下において、式(D)の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、R1が−CH3である、式(I)の化合物又はその塩を得ることを含む。

0163

0164

さらに他の実施形態において、式(I)の化合物及びその塩は、スキーム2に示されている手順に従い、式(D)の化合物及びその塩から合成される。例えば、ある種の実施形態において、本方法は、式(D)の化合物又はその塩を、式(X)であるオキセタン−3−オン(式中、R1a及びR1bは同一であってもよく又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は−CH3である)により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールフッ素化(例えば、三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄又は1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンテトラフルオロボレートのようなフッ素化試薬を使用)により捕捉して、フッ素化されている式(I−i)の化合物又はその塩を得ることを含む。例えば、スキーム2、工程S3−Aを参照されたい。ある種の実施形態において、本方法は、式(I−i)の化合物又はその塩を還元剤により処理して、式(I−ii)の化合物又はその塩を得ることをさらに含む。例えば、スキーム2、工程S3−Bを参照されたい。ある種の代替実施形態において、本方法は、式(I−i)の化合物又はその塩のフッ素を、基R1c(式中、R1cは、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルである)により置き換えて、式(I−iii)の化合物又はその塩を得ることをさらに含む。例えば、スキーム2、工程S3−Cを参照されたい。ある種の実施形態において、式(I−i)の化合物又はその塩は、CH3MgBr、CH3CH2MgBr又はCH3OH中のNaOHにより処理されて、式(I−iii)の化合物又はその塩(式中、R1cは、−CH3、−CH2CH3又は−OCH3である)が得られる。

0165

0166

ある種の実施形態において、式(D)の化合物又はその塩は、アミノ保護基PG1の脱保護によって、式(C)の化合物又はその塩から調製される。スキーム1、工程S2を参照されたい。ある種の実施形態において、PG1は、−CH2−フェニル、−S(=O)2RG又は−C(=O)ORG(式中、RGは、アルキル又はフェニルであり、フェニルの各場合は、無置換であるか、又はハロゲン、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル若しくは−NO2により置換されている)である。ある種の実施形態において、PG1は、t−ブトキシカルボニル(Boc)基、又はトルエンスルホニル(Ts)基又は2−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)基、又はパラメトキシベンジル(PMB)基である。

0167

ある種の実施形態において、式(C)の化合物又はその塩は、式(A)の化合物又はその塩と式(B)の化合物又はその塩(LG1及びLG2は脱離基であり、これらは、同一であってもよく、又は異なってもよい)とのクロスカップリングから調製される。スキーム1、工程S1を参照されたい。ある種の実施形態において、LG1及びLG2は、それぞれハロゲン基(例えば、−Cl、−Br、−I)であるか、又はLG1及びLG2の一方は、ボロン酸又はボロン酸エステル(例えば、テトラメチルジオキソボロランのようなジオキソボロラン基)であり、LG1及びLG2の他方は、ハロゲン基(例えば、−Cl、−Br、−I)であり、クロスカップリング反応は、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)−DCM付加物;Pd2(dba)3)を使用すると促進される。

0168

代替的に、ある種の実施形態において、式(I)の化合物又はその塩は、パラジウム触媒(例えば、Pd2(dba)3)又は銅触媒(例えば、LG4が−Iであるような、ヨウ化銅(I))の存在下、式(H)の化合物又はその塩(LG4は、脱離基(例えば、−Cl、−Br、−I)である)と式R2C(=O)NH2の化合物とのカップリングから調製される。スキーム3、工程S7を参照されたい。ある種の実施形態において、R2は、−NH2である。ある種の実施形態において、LG4は、−Brである。ある種の実施形態において、LG4は、−Iである。

0169

0170

ある種の実施形態において、本明細書に記載されている通り、式(H)の化合物又はその塩は、式(G)の化合物又はその塩を、式R1−LG3の化合物又はその塩(LG3は、脱離基であり、R1は、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルである)により処理することによって調製される。スキーム3、工程S6を参照されたい。ある種の実施形態において、LG3はハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)又は活性化ヒドロキシル基(例えば、−OTf、−OTs、−OMs又は−OBs)である。ある種の実施形態において、本方法は、式(G)の化合物又はその塩を、式R1−LG3の化合物又はその塩(式中、R1は、−CH3、無置換若しくは置換シクロプロピル、無置換若しくは置換シクロブチル、無置換若しくは置換オキセタニル又は無置換若しくは置換テトラヒドロフラニルであり、LG3は、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)又は活性化ヒドロキシル基(例えば、−OTf、−OTs、−OMs又は−OBs)である)により処理することを含む。スキーム3、工程S6の他の実施形態において、本方法は、式(G)の化合物又はその塩をジメチル硫酸、ヨウ化メチル又は臭化メチル(言い換えると、R1が−CH3であり、LG3が−OS(O)2OCH3、−Br又は−Iである、式R1−LG3の化合物又はその塩)により処理して、式(H)の化合物又はその塩(式中、R1は、−CH3である)を得ることを含む。ある種の実施形態において、本方法は、式(G)の化合物又はその塩を3−ヨードオキセタン(言い換えると、R1がオキセタニルであり、LG3がヨードである式R1−LG3の化合物又はその塩)により処理して、式(H)の化合物又はその塩(式中、R1は、3−オキセタニルである)を得ることを含む。スキーム1、工程S3のさらに他の実施形態において、本方法は、還元アミノ化条件下において、式(G)の化合物又はその塩をホルムアルデヒドにより処理し、R1が−CH3である、式(H)の化合物又はその塩を得ることを含む。

0171

スキーム3、工程S6、及びスキーム4のさらに他の実施形態において、本方法は、式(G)の化合物又はその塩を、式(X)であるオキセタン−3−オン(式中、R1a及びR1bは同一であってもよく、又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は−CH3である)により処理し、次いで、インサイチュで生成したヘミアミナールをフッ素化(例えば、三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄又は1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロボレートのようなフッ素化試薬を使用)により捕捉して、フッ素化されている式(I−iv)の化合物又はその塩を得ることを含む。例えば、スキーム4、工程S6−Aを参照されたい。ある種の実施形態において、本方法は、式(I−iv)の化合物又はその塩を還元剤により処理して、式(I−v)の化合物又はその塩を得ることをさらに含む。例えば、スキーム4、工程S6−Bを参照されたい。ある種の代替実施形態において、本方法は、式(I−iv)の化合物又はその塩のフッ素を、基R1c(式中、R1cはC1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルである)により置き換えて、式(I−vi)の化合物又はその塩を得ることをさらに含む。例えば、スキーム4、工程S6−Cを参照されたい。ある種の実施形態において、式(I−iv)の化合物又はその塩は、CH3MgBr、CH3CH2MgBr又はCH3OH中のNaOHにより処理されて、式(I−vi)の化合物又はその塩(式中、R1cは、−CH3、−CH2CH3又は−OCH3である)が得られる。

0172

0173

ある種の実施形態において、式(G)の化合物又はその塩は、アミノ保護基PG1の脱保護によって、式(F)の化合物又はその塩から調製される。スキーム3、工程S5を参照されたい。ある種の実施形態において、PG1は、−CH2−フェニル、−S(=O)2RG又は−C(=O)ORG(式中、RGは、アルキル又はフェニルであり、フェニルの各場合は、無置換であるか、又はハロゲン、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル若しくは−NO2により置換されている)である。ある種の実施形態において、PG1は、t−ブトキシカルボニル(Boc)基、トルエンスルホニル(Ts)基、2−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)基、又はパラメトキシベンジル(PMB)基である。

0174

ある種の実施形態において、式(F)の化合物又はその塩は、式(E)の化合物又はその塩と式(B)の化合物又はその塩(LG1及びLG2は、脱離基であり、これらは、同一であってもよい、又は異なってもよい)とのクロスカップリングから調製される。スキーム3、工程S4を参照されたい。ある種の実施形態において、LG1及びLG2は、それぞれハロゲン基(例えば、−Cl、−Br、−I)(LG1又はLG2の1つは、最初にインサイチュでボロン酸又はエステルに変換される)であり、LG1及びLG2の一方は、ボロン酸又はボロン酸エステル(例えば、テトラメチルジオキソボロランのようなジオキソボロラン基)であり、LG1及びLG2の他方は、ハロゲン基(例えば、−Cl、−Br、−I)であり、クロスカップリング反応は、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)−DCM付加物;Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos−Pd−G2)又は(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(XPhos−Pd−G3))を使用して促進される。

0175

ある種の実施形態において、式(B)の化合物及びその塩(mは、0であり、R3は、−OR3a又は−N(R3a)2である)は、スキーム5に図示されている方法に従い、調製することができる。例えば、ある種の実施形態において、式(J)の化合物又はその塩は、式(K1)又は(K2)の化合物又はその塩(PG2は、水素又はアミノ保護基であり、LG2及びLG5は、脱離基であり、同一であってもよく、又は異なってもよい)にカップリングされて、式(K1A)若しくは(K2A)の化合物又はこれらの塩を得ることができる。スキーム5、工程S8及びS10を参照されたい。ある種の実施形態において、PG2は、水素、−CH2−フェニル、−S(=O)2RG又は−C(=O)ORG(式中、RGは、アルキル又はフェニルであり、フェニルの各場合は、無置換であるか、又はハロゲン、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル若しくは−NO2により置換されている)である。ある種の実施形態において、PG2は、水素、t−ブトキシカルボニル(Boc)基、トルエンスルホニル(Ts)基、2−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)基、又はパラメトキシベンジル(PMB)基である。ある種の実施形態において、式(J)の化合物又はその塩は、式(K1)若しくは(K2)の化合物又はその塩との処理前にメタル化(例えば、リチウム)された陰イオンを形成させるため、塩基(例えば、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム又はt−ブチルリチウム)により処理されて、式(B1A)若しくは(B2A)である化合物又はその塩が得られる。ある種のさらなる実施形態において、式(B1A)の化合物又はその塩は、R3aLG6の化合物又はその塩(式中、R3aは、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、LG6は脱離基である)により処理されて、式(B1B)であるアルキル化生成物又はその塩が得られる。スキーム5、工程S9を参照されたい。代替的に、ある種のさらなる実施形態において、式(B2A)の化合物又はその塩は、R3aLG6若しくはR3bCHOの化合物又はこれらの塩(式中、R3aは、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R3bは、C1〜2アルキル又はC1〜2ハロアルキルである)により処理されて、式(B2B)であるアルキル化生成物又はその塩(式中、R3bは、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(R3aLG6との反応から)、又は−CH2−C1〜2アルキル又は−CH2−C1〜2ハロアルキル(R3bCHOとの反応から)であり、他のR3aは、水素、又はC1〜3アルキル若しくはC1〜3ハロアルキル(R3aLG6とのさらなる反応から)である)が得られる。スキーム5、工程S11を参照されたい。

0176

0177

ある種の実施形態において、式(B)の化合物及びその塩(式中、R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである)は、スキーム6に図示されている方法に従い調製され得る。例えば、ある種の実施形態において、式(J)の化合物又はその塩は、塩基(例えば、炭酸セシウムリン酸カリウム炭酸ナトリウム)及びパラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)−DCM付加物;Pd2(dba)3)を使用する、式(K3)の化合物又はその塩(LG2及びLG5は、脱離基であり、これらは同一であってもよく、又は異なっていてもよい)へのカップリングにより、式(B3A)の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム6、工程S12を参照されたい。

0178

ある種の実施形態において、式(B3A)の化合物又はその塩は、酸化試薬(例えば、メタ−クロロ過安息香酸)により処理されて、エポキシ化された式(B3B)の化合物又はその塩が得られる。スキーム6、工程S13を参照されたい。ある種の実施形態において、エポキシ化された式(B3B)の化合物又はその塩は、酸(例えば、スカンジウムトリフレート又は三フッ化ホウ素エーテラートのようなルイス酸又は硫酸のような無機酸)により処理されて、式(B3C)の転位生成物又はその塩が得られる。スキーム6、工程S14を参照されたい。

0179

式(B3C)の化合物又はその塩のアルデヒド官能基は合成的に操作されて、様々な式(B)の化合物及びその塩が得られる。例えば、化合物式(B3C)又はその塩は、式NH(R3a)2の化合物又はその塩により還元アミノ化されて、式(B3E)の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム6、工程S15を参照されたい。代替的に、アルデヒド官能基は、−CH2OH部分に還元(例えば、NaBH4を使用)されて、R3aLG6の化合物又はその塩(LG6は脱離基である)により任意選択的にアルキル化されて、式(B3D)の化合物又はその塩(式中、R3aは、水素(還元に由来)であるか、又はR3aは、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(続く、任意選択的アルキル化から)である)を得ることができる。スキーム6、工程S16を参照されたい。代替的に、アルデヒド官能基は、オレフィンへとホモロゲーションされて(例えば、トリアルキルシリルメチルグリニャール(例えば、(CH3)3SiCH2MgCl、次いでルイス酸による処理)、又はWittigホモロゲーション反応による、ホスホニウムイリド(例えば、CH2PPh3)による処理))、式(B3F)の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム6、工程S17を参照されたい。式(B3F)のオレフィン化合物又はその塩は、次に、還元(例えば、H2及びPd/Cのような水素化条件を使用)されて、式(B3G)の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム6、工程S18を参照されたい。代替的に、アルデヒド官能基は、メチル又はエチルグリニャール試薬(例えば、CH3MgBr、CH3CH2MgBr)のような求核(アルキル化)剤により処理されて、式(B3H)の化合物又はその塩(式中、R’は、C1〜2アルキルであり、R3aは、水素であり、R3aはC1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキル(この後の任意選択的なアルキル化に由来)である)を得ることができる。スキーム6、工程S21を参照されたい。

0180

0181

ある種の実施形態において、式(B)の化合物及びその塩(式中、R3は水素である)は、スキーム7に図示されている方法に従い、調製され得る。例えば、ある種の実施形態において、式(J)の化合物又はその塩は、式(K4)の化合物又はその塩(LG2、LG5及びLG7は、脱離基であり、これらは、同一であってもよく、又は異なっていてもよい)にカップリングされて、式(B4A)の化合物又はその塩が得られる。ある種の実施形態において、LG5及びLG7の1つは、ボロン酸又はボロン酸エステル(例えば、テトラメチルジオキソボロランのようなジオキソボロラン基である)であり、LG5及びLG7の他方は、ハロゲン基(例えば、−Cl、−Br、−I)であり、LG2は、ハロゲン基(例えば、−Cl、−Br、−I)である。ある種の実施形態において、LG5は、ボロン酸又はボロン酸エステル(例えば、テトラメチルジオキソボロランのようなジオキソボロラン基)であり、LG7及びLG2はそれぞれ、ハロゲン基であり、これらは同一であってもよく、又は異なっていてもよい。

0182

0183

ある種の実施形態において、式(B)の化合物及びその塩(式中、R3は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである)は、スキーム8に図示されている方法に従い、調製され得る。例えばある種の実施形態において、式(L)の化合物又はその塩は、(Mitzunobu条件(例えば、PPh3及びジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)のようなアゾジカルボキシレート)の使用などにより)環化されてエーテルを生じ、式(B5)の化合物又はその塩を得ることができる。

0184

0185

ある種の実施形態において、式(B)の化合物及びその塩(X1はNであり、X3はCHである)は、さらに合成により操作されて、X3に−OR5a基を導入され得る。例えば、ある種の実施形態において、式(B−6A)の化合物又はその塩は、(RBO)2B−B(ORB)2(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン)と組み合わせて、イリジウム又はルテニウム量化学種(例えば、1,5−シクロオクタジエンメトキシイリジウム二量体又は二塩化ペンタメチルシクロペンタジエニルルテニウム二量体)、及び任意選択的に配位子(例えば、4,4’−ジ−tert−ブチル−2’,2’−ビピリジン)により処理されて、式(B−6B)のボロン酸エステル又はその塩(式中、RBはそれぞれ、C1〜3アルキルであるか、又はRBはそれぞれ一緒になって、1つ、2つ、3つ又は4つのC1〜3アルキル基により任意選択的に置換されている、5〜6員環を形成する)を得ることができる。スキーム9、工程S22を参照されたい。ある種の実施形態において、式(B−6B)のボロン酸エステル又はその塩は、酸化試薬(例えば、ペルオキソモノ硫酸カリウム)により処理すると、式(B−6C)の化合物又はその塩に変換されて、次いで、この後のアルキル化(例えば、式R5aLG8の化合物(LG8は、脱離基である)による)により、式(B−6D)の化合物又はその塩を得ることができる。スキーム9、工程S23〜S24を参照されたい。ある種の実施形態において、LG8はハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)又は活性化ヒドロキシル基(例えば、−OTf、−OTs、−OMs又は−OBs)である。

0186

0187

(vii)実施形態1〜125
実施形態1〜125が、本明細書においてさらに提供される。

0188

実施形態1:式(I)の化合物:

0189

又はその薬学的に許容される塩
(式中、
R1は、水素であるか、又はR1は、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
R2は、−NH2、−NHR2a、−OR2a、無置換若しくは置換C1〜6アルキル又は無置換若しくは置換C3カルボシクリルであり、R2aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル又は無置換若しくは置換C3カルボシクリルであり、
R3は、水素、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
nは0又は1であり、R4a及びR4bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであるか、又はR4a及びR4bは結合して、オキソ(=O)基を形成し、又は
nは1であり、R4aは、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R4bは、−OH、−OR4c又は−OC(=O)R4dであり、R4c及びR4dの各場合は、独立して、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、
X3は、N又はCR5であり、R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、
X1、X2、X4及びX5の各場合は、独立してN又はCHであり、ただし、X2、X3及びX4の2つ以下がNであり、
置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

0190

実施形態2:R1が、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルである、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0191

実施形態3:R1が、無置換C1〜6アルキル、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである、実施形態2の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0192

実施形態4:R1が、無置換C1〜2アルキル、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜2アルキルである、実施形態3の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0193

実施形態5:R1が、無置換又は置換C3〜6カルボシクリルである、実施形態2の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0194

実施形態6:R1が、無置換C3カルボシクリル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC3カルボシクリルである、実施形態5の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0195

実施形態7:R1が、無置換C4カルボシクリル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC4カルボシクリルである、実施形態5の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0196

実施形態8:R1が、1個、2個若しくは3個のハロゲン置換基又は1つの−CN置換基により置換されている、C3〜4カルボシクリルである、実施形態5の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0197

実施形態9:R1が、4〜6員の無置換又は置換ヘテロシクリルである、実施形態2の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0198

実施形態10:R1が、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する、4〜5員の無置換ヘテロシクリルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されている、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する4〜5員のヘテロシクリルである、実施形態9の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0199

実施形態11:R1が、無置換オキセタニル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているオキセタニルである、実施形態10の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0200

実施形態12:R1が、無置換テトラヒドロフラニル、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているテトラヒドロフラニルである、実施形態10の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0201

実施形態13:R1が、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0202

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0203

実施形態14:R2が、−NH2、−NHR2a、−OR2a、又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R2aが、無置換又は置換C1〜6アルキルである、実施形態1〜13のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0204

実施形態15:R2が、−NH2である、実施形態14の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0205

実施形態16:R2が、無置換又は置換C1〜6アルキルである、実施形態14の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0206

実施形態17:R2が、無置換又は置換C1〜3アルキルである、実施形態16の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0207

実施形態18:R2が、無置換C3カルボシクリルであるか、又は1つ、2つ若しくは3つのハロゲン置換基により置換されているC3カルボシクリルである、実施形態1〜13のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0208

実施形態19:R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、実施形態1〜13のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0209

実施形態20:nが1である、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0210

実施形態21:nが0である、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0211

実施形態22:R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである、実施形態1〜21のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0212

実施形態23:R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a又は−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2である、実施形態22の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0213

実施形態24:R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a又は−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2であり、mが0である、実施形態22又は23の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0214

実施形態25:R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a又は−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2であり、mが1である、実施形態22又は23の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0215

実施形態26:R3が、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルである、実施形態22の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0216

実施形態27:R3が水素である、実施形態1〜21のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0217

実施形態28:R3が、−OH、−OCH3、−CH(OH)CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH又は−CH2NH2である、実施形態1〜21のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0218

実施形態29:R4a及びR4bの各場合が水素である、実施形態1〜28のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0219

実施形態30:X3がNである、実施形態1〜29のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0220

実施形態31:X3がCR5である、実施形態1〜29のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0221

実施形態32:R5が水素である、実施形態31の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0222

実施形態33:R5が−CNである、実施形態31の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0223

実施形態34:R5が、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aが、無置換C1〜6アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により独立して置換されているC1〜6アルキルである、実施形態31の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0224

実施形態35:R5が、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aが、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル又は無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキルであり、置換C3〜6カルボシクリルが、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により独立して置換されている、実施形態31の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0225

実施形態36:R5が、−OR5a又は−NHR5aであり、R5aが、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、4〜6員の置換されているヘテロシクリル基が、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基により独立して置換されている、実施形態31の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0226

実施形態37:R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0227

である、実施形態31の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0228

実施形態38:R5が、無置換C1〜6アルキルであるか、又はハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されているC1〜6アルキルである、実施形態31の化合物。

0229

実施形態39:R5が、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1〜3アルキルである、実施形態38の化合物。

0230

実施形態40:R5が、−OC1〜3アルキルである1つの置換基により置換されているC1〜3アルキルである、実施形態39の化合物。

0231

実施形態41:R5が、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルである、実施形態39の化合物。

0232

実施形態42:X1がNである、実施形態1〜41のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0233

実施形態43:X2がCHである、実施形態1〜42のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0234

実施形態44:X4がCHである、実施形態1〜43のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0235

実施形態45:X5がCHである、実施形態1〜44のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0236

実施形態46:X2がCHであり、X3がCR5であり、X4がCHである、実施形態1〜29及び31〜41のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0237

実施形態47:X1がNであり、X2がCHであり、X4が、CH又はNであり、X5が、CH又はNであり、X3が、N又はCR5である、実施形態1〜29のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0238

実施形態48:X1がNであり、X2がCHであり、X4がCHであり、X5がCHであり、X3が、N又はCR5である、実施形態47の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0239

実施形態49:X1がNであり、X2がCHであり、X4がCHであり、X5がCHであり、X3がCR5である、実施形態47の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0240

実施形態50:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、N又はCR5であり、
R1が、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
R2が、−NH2、−NHR2a、−OR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aが、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、R3aの各場合が、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bの各場合が、水素であり、
R5が、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、
mが、0又は1であり、
nが、0又は1であり、
置換が、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である、
実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0241

実施形態51:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、N又はCR5であり、
R1が、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、ここで置換が、ハロゲン、−CN、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、
R2が、−NH2、−NHCH3、−CH3又は−CH2OHであり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
mが、0又は1であり、
nが、0又は1である、
実施形態50の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0242

実施形態52:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、N又はCR5であり、
R1が、無置換又は置換C3〜4カルボシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、
R2が、−NH2、−NHCH3、−CH3又は−CH2OHであり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
mが、0又は1であり、
nが、0又は1である、
実施形態50の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0243

実施形態53:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、N又はCR5であり、
R1が、4〜5員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、
R2が、−NH2、−NHCH3、−CH3又は−CH2OHであり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
mが、0又は1であり、
nが、0又は1である、
実施形態50の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0244

実施形態54:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、無置換C1〜3アルキル又は4員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルであり、
mが、0又は1であり、
nが1である、
実施形態50の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0245

実施形態55:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、無置換C1〜3アルキルであり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mが0であり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルであり、
nが1である、実施形態50の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0246

実施形態56:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、CHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、4員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mが0であり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルであり、
nが1である、
実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0247

実施形態57:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、無置換C1〜3アルキルであり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mが0であり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OR5aであり、R5aが、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1〜6アルキルであり、
nが1である、
実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0248

実施形態58:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、無置換C1〜3アルキルであり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mが1であり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルであり、
nが1である、
実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0249

実施形態59:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、CHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、4員の無置換又は置換ヘテロシクリルであり、ここで置換は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換であり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mが1であり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1アルキルであり、
nが1である、
実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0250

実施形態60:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、無置換C1〜3アルキルであり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mが1であり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OR5aであり、R5aが、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC1〜6アルキルであり、
nが1である、
実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0251

実施形態61:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、無置換C1〜3アルキルであり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mが0であり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OR5aであり、R5aが、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC3〜6カルボシクリルであり、
nが1である、
実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0252

実施形態62:
X1がNであり、
X2、X4及びX5が、それぞれCHであり、
X3が、CR5であり、
R1が、無置換C1〜3アルキルであり、
R2が、−CH3であり、
R3が、−(C1〜3アルキレン)m−OR3aであり、mが1であり、
R4a及びR4bが、それぞれ水素であり、
R5が、−OR5aであり、R5aが、−OH、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つの置換基により置換されているC3〜6カルボシクリルであり、
nが1である、
実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0253

実施形態63:式(I−a):

0254

である、実施形態1〜62のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0255

実施形態64:式(II−a):

0256

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0257

実施形態65:式(II−b):

0258

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0259

実施形態66:式(II−a):

0260

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩
(式中、
R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、
R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bの各場合は、水素であり、
R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、
nは、0又は1であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

0261

実施形態67:式(II−b):

0262

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩
(式中、
R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、
R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bの各場合は、水素であり、
R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、
nは、0又は1であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

0263

実施形態68:R1が、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0264

である、実施形態64〜67の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0265

実施形態69:R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、実施形態64〜68のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0266

実施形態70:R3が、−OH、−OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(OH)CH3、−CH3又はCH2CH3である、実施形態64〜69のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0267

実施形態71:R4a及びR4bの各場合が水素である、実施形態64〜70のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0268

実施形態72:R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0269

である、実施形態64〜71のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0270

実施形態73:nが1である、実施形態64〜72のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0271

実施形態74:式(III−a):

0272

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0273

実施形態75:式(III−a):

0274

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩
(式中、
R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、
R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bの各場合は、水素であり、
R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、
nは、0又は1であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

0275

実施形態76:R1が、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0276

である、実施形態74若しくは75の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0277

実施形態77:R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、実施形態74〜76のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0278

実施形態78:R3aが水素又は−CH3である、実施形態74〜77のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0279

実施形態79:mが0である、実施形態74〜78のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0280

実施形態80:mが1である、実施形態74〜79のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0281

実施形態81:R4a及びR4bの各場合が水素である、実施形態74〜80のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0282

実施形態82:R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0283

である、実施形態74〜81のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0284

実施形態83:nが1である、実施形態74〜82のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0285

実施形態84:式(IV−a):

0286

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0287

実施形態85:式(IV−a):

0288

である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩
(式中、
R1は、無置換若しくは置換C1〜3アルキル、無置換若しくは置換C3〜4カルボシクリル又は4〜5員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、
R3aは、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bの各場合は、水素であり、
R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、
nは、0又は1であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

0289

実施形態86:R1が、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、

0290

である、実施形態84若しくは85の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0291

実施形態87:R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、実施形態84〜86のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0292

実施形態88:R3aが水素又は−CH3である、実施形態84〜87のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0293

実施形態89:R4a及びR4bの各場合が水素である、実施形態84〜88のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0294

実施形態90:R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0295

である、実施形態84〜89のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0296

実施形態91:nが1である、実施形態84〜90のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0297

実施形態92:式(I−i)又は(I−iii):

0298

(式中、R1a及びR1bはそれぞれ、独立して水素又は−CH3であり、R1cは、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルである)である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0299

実施形態93:式(I−ii−II−a)若しくは(I−iii−II−a)又はその薬学的に許容される塩:

0300

である、実施形態64の化合物又はその薬学的に許容される塩
(式中、
R1a及びR1bはそれぞれ、独立して、水素又は−CH3であり、
R1cは、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル又は−OC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、−NH2、−NHR2a、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、R2aは、無置換又は置換C1〜3アルキルであり、
R3は、−(C1〜3アルキレン)m−OR3a、−(C1〜3アルキレン)m−N(R3a)2、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、mは0又は1であり、R3aの各場合は、独立して、水素、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R4a及びR4bの各場合は、水素であり、
R5は、水素、−CN、−OR5a、−NHR5a又は無置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R5aは、無置換若しくは置換C1〜6アルキル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリル、無置換若しくは置換C3〜6カルボシクリルC1〜3アルキル、4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は4〜6員の無置換若しくは置換ヘテロシクリルC1〜3アルキルであり、
nは、0又は1であり、
置換の各場合は、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル及び−OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基による独立した置換である)。

0301

実施形態94:R2が、−NH2、−NHCH3、−OCH3、−CH3又は−CH2OHである、実施形態92若しくは93の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0302

実施形態95:R3が、−OH、−OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(OH)CH3、−CH3又はCH2CH3である、実施形態92〜94のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0303

実施形態96:R5が、水素、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCHF2、−OCH2CN、

0304

である、実施形態92〜95のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0305

実施形態97:nが1である、実施形態92〜96のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩。

0306

実施形態98:表A1又はA2に一覧表示されている化合物のいずれか1つからなる群から選択される、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0307

実施形態99:化合物#1、#1.2、#1.3、#1a.2、#1b.2、#2、#2.2、#2.6、#2.8、#2.10、#2a.3、#2a.5、#3、#4、#4.3、#5、#5.2、#6、#6.3、#7、#8、#9、#10、#11、#11.2、#12、#12.3、#12.5、#12.6、#12a.2、#12a.3、#12b.2、#12b.3、#12b.4、#14.4、#14.5、#14.6、#16、#17、#17a、#17.2、#17.3、#17.4、#17.5、#18、#18a、#19、#20、#23、#22.2、#22.10、#24、#25、#26からなる群から選択される、実施形態98の化合物、及びその薬学的に許容される塩。

0308

実施形態100:化合物#3.2、#3.3、#2.3、#2.3a、#2.11、#1b.5、#1b.6からなる群から選択される、実施形態98の化合物、及びその薬学的に許容される塩。

0309

実施形態101:#21、#21a、#22、#22a、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.7、#22.8、#22.9からなる群から選択される、実施形態98の化合物、及びその薬学的に許容される塩。

0310

実施形態102:化合物#1b.4、#13、#14、#14.2、#14.3、#15、#15.2からなる群から選択される、実施形態98の化合物、及びその薬学的に許容される塩。

0311

実施形態103:化合物#1、#1.2、#1.3、#1a.2、#1b.2、#2、#2.2、#2.3、#2.6、#2.8、#2.10、#2a.3、#2a.5、#3、#4、#4.3、#5、#5.2、#6、#6.3、#7、#8、#9、#10、#11、#11.2、#12、#12.3、#12.5、#12.6、#12a.2、#12a.3、#12b.2、#12b.3、#12b.4、#14.4、#14.5、#14.6、#16、#17、#17a、#17.2、#17.3、#17.4、#17.5、#18、#18a、#19、#20、#21、#22、#23、#1b.5、#22.2、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.8、#22.10、#24、#25、#26からなる群から選択される、実施形態98の化合物、及びその薬学的に許容される塩。

0312

実施形態104:表B1に一覧表示されている化合物のいずれか1つからなる群から選択される、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。

0313

実施形態105:実施形態1〜104のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

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