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課題

溶性ピロリン酸第二鉄を用いて鉄欠乏症治療する方法の提供。

解決手段

貧血を治療するための方法であって、ヘモグロビン(Hgb)レベルを増大または維持しながら、Hgbレベルを達成または維持するために投与されるESAの用量を低減する方法が提供される。本発明は、鉄欠乏症を治療する方法、及び貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを増大または維持するための赤血球新生刺激剤の用量を低減または排除する方法であって、患者においてHgbレベルを維持または増大させるために有効な量で、可溶性ピロリン酸第二鉄を投与することを含んでなる方法を提供する。

概要

背景

貧血は、癌、自己免疫疾患慢性感染症、及び慢性腎疾患CKD)のような、随伴性の炎症を特徴とする疾患状態に共通した臨床的特徴である。CKD患者における貧血は本来的に多因子性である(Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012)。CKDの貧血は、以前には、罹患した腎臓によるエリスロポエチン産生障害に起因するとされていた。組み換えヒトエリスロポエチンまたは他の赤血球新生刺激剤ESA)は貧血を部分的に改善するが、高血圧発作及び透析アクセス凝固(dialysis access clotting)を悪化させることを含む有害な効果を伴う可能性がある。加えて、ヘモグロビン(Hgb)レベル>11g/dLを達成するために投与するとき、ESAは死亡、有害な心血管系作用及び発作のリスク増大を導く可能性がある。従って、ESAの使用に伴うリスクを最小限にしながら貧血を治療し、また輸血の必要性を防止するためには、CKD患者において貧血を導き、またはこれを悪化させる他の病原学的因子を検出及び治療して、個々の何れの患者においても最小用量のESAを使用できるようにすることが重要である。

鉄欠乏症は、CKD患者における貧血の主要な寄与因子である。鉄貯蔵欠乏を伴う絶対的な鉄欠乏症は、鉄の静脈内投与により矯正することができる。しかし、静脈内投与された鉄−糖の複合体はヘプシジン、即ち、炎症状態にある肝臓細胞から放出されるペプチドの作用により細網内皮系(RES)中にトラップされるので、CKDを伴った患者のような炎症性貧血の状況では静脈内鉄の効力が損なわれる(Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012)。これは、網内皮阻害と、それによる機能的鉄欠乏症の状態をもたらす。
従って、貧血を治療するための方法であって、ヘモグロビン(Hgb)レベルを増大または維持しながら、Hgbレベルを達成または維持するために投与されるESAの用量を低減する方法が必要とされている。

概要

溶性ピロリン酸第二鉄を用いて鉄欠乏症を治療する方法の提供。貧血を治療するための方法であって、ヘモグロビン(Hgb)レベルを増大または維持しながら、Hgbレベルを達成または維持するために投与されるESAの用量を低減する方法が提供される。本発明は、鉄欠乏症を治療する方法、及び貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを増大または維持するための赤血球新生刺激剤の用量を低減または排除する方法であって、患者においてHgbレベルを維持または増大させるために有効な量で、可溶性ピロリン酸第二鉄を投与することを含んでなる方法を提供する。なし

目的

本発明は、貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するために、鉄欠乏症を治療し、赤血球新生を改善し、それによって赤血球新生刺激剤の必要性を低減または排除する方法であって、患者におけるHgbレベルを維持または増大させるための有効量で、可溶性ピロリン酸第二鉄を経口または非経口経路で投与することを含んでなる方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

貧血罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤ESA)の用量を低減しまたは排除する、鉄欠乏症治療する方法において使用するための、可溶性ピロリン酸第二鉄SFP)を含む組成物であって、該組成物は、該患者に対して、可溶性ピロリン酸第二鉄組成物(SFP)のある用量で投与され、該SFPの用量は、110μgFe/透析液1Lの用量で血液透析を介して投与されるか、または1日当たり2.4〜48mg鉄の範囲の用量を送達する1時間当たり0.1〜2mg鉄の速度の静脈内注射または輸液によって循環系の中へ投与され、該組成物の投与の後に、(i)該組成物の投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも25%少ないESAの用量が投与されるか、または(ii)ESA投与が中止されることを特徴とする、組成物。

請求項2

請求項1に記載の組成物であって、前記組成物は他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該他の薬剤は、へパリン非経口栄養合物および透析溶液からなる群から選択される、組成物。

請求項3

請求項1または2に記載の組成物であって、前記組成物は、前記患者のヘモグロビンレベルを9g/dL以上に増大または維持する、組成物。

請求項4

請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物であって、前記組成物は、110μgFe/透析液1Lの用量での血液透析液を介する投与のために処方されている、組成物。

請求項5

請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物であって、前記組成物は、輸液または静脈内注射を介する投与のために処方され、1時間当たり0.1〜2mg鉄の速度において1日当たり2.4〜48mg鉄に亘るSFPの用量を含む、組成物。

請求項6

請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物であって、前記組成物は、循環系の中への投与のために処方され、1時間当たり0.1〜2mg鉄の速度において1日当たり2.4〜48mg鉄に亘るSFPの用量を含む、組成物。

請求項7

請求項1〜6の何れか1項に記載の組成物であって、前記組成物の投与の後に前記患者に投与されるESAの用量は、前記組成物の投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも40%少ない、組成物。

請求項8

請求項1〜6の何れか1項に記載の組成物であって、前記組成物の投与の後に前記患者に投与されるESAの用量は、前記組成物の投与に先立って投与されるESAの用量より25%〜50%少ない、組成物。

請求項9

請求項1〜8の何れか1項に記載の組成物であって、前記組成物は、クエン酸及びピロリン酸キレート化された鉄を含む、組成物。

請求項10

請求項1〜9の何れか1項に記載の組成物であって、前記組成物は、7〜11重量%量の鉄、少なくとも14重量%量のクエン酸、及び少なくとも10重量%量のピロリン酸を含む、組成物。

技術分野

0001

本願は、2013年2月1日に提出された米国仮特許出願番号61/759/531の優先権を主張するものであり、該仮出願はその全体を本明細書の一部として本願に援用する。

0002

本発明は、貧血罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するために、鉄欠乏症治療し、赤血球新生を改善し、それによって赤血球新生刺激剤の必要性を低減または排除する方法であって、患者におけるHgbレベルを維持または増大させるための有効量で、可溶性ピロリン酸第二鉄を経口または非経口経路投与することを含んでなる方法を提供する。

背景技術

0003

貧血は、癌、自己免疫疾患慢性感染症、及び慢性腎疾患CKD)のような、随伴性の炎症を特徴とする疾患状態に共通した臨床的特徴である。CKD患者における貧血は本来的に多因子性である(Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012)。CKDの貧血は、以前には、罹患した腎臓によるエリスロポエチン産生障害に起因するとされていた。組み換えヒトエリスロポエチンまたは他の赤血球新生刺激剤(ESA)は貧血を部分的に改善するが、高血圧発作及び透析アクセス凝固(dialysis access clotting)を悪化させることを含む有害な効果を伴う可能性がある。加えて、ヘモグロビン(Hgb)レベル>11g/dLを達成するために投与するとき、ESAは死亡、有害な心血管系作用及び発作のリスク増大を導く可能性がある。従って、ESAの使用に伴うリスクを最小限にしながら貧血を治療し、また輸血の必要性を防止するためには、CKD患者において貧血を導き、またはこれを悪化させる他の病原学的因子を検出及び治療して、個々の何れの患者においても最小用量のESAを使用できるようにすることが重要である。

0004

鉄欠乏症は、CKD患者における貧血の主要な寄与因子である。鉄貯蔵欠乏を伴う絶対的な鉄欠乏症は、鉄の静脈内投与により矯正することができる。しかし、静脈内投与された鉄−糖の複合体はヘプシジン、即ち、炎症状態にある肝臓細胞から放出されるペプチドの作用により細網内皮系(RES)中にトラップされるので、CKDを伴った患者のような炎症性貧血の状況では静脈内鉄の効力が損なわれる(Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012)。これは、網内皮阻害と、それによる機能的鉄欠乏症の状態をもたらす。
従って、貧血を治療するための方法であって、ヘモグロビン(Hgb)レベルを増大または維持しながら、Hgbレベルを達成または維持するために投与されるESAの用量を低減する方法が必要とされている。

先行技術

0005

Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012

課題を解決するための手段

0006

可溶性ピロリン酸第二鉄(SFP)は、血液透析依存性CKD(CKD−HD)患者における絶対的及び機能的鉄欠乏症の両方を克服するであろうし、これらCKD患者を治療するために必要とされるESAの量を顕著に低減できるであろう。SFP− 鉄はアポトランスフェリンに結合し、それによりSFP− 鉄を骨髄に直接送達してRESを迂回させる(Gupta et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21 (Renal Week 2010 Abstract Supplement): 429A, 2010)。本発明は、貧血に罹患している患者のHgbレベルを増加または維持するために、ESAの用量を低減または排除する方法を提供する。実施例1に記載された研究により、SFPの非経口投与、例えば非経口的に投与される110μg/LのSFPは、Hgbレベルを維持または増加させながら、SFP投与に先立って投与されるESA用量の約50%以下の低減をもたらすことを示された。

0007

本発明は、貧血に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤(ESA)の用量を低減しまたは排除する鉄欠乏症を治療する方法であって、(a)患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物(SFP)を投与することと、(b)SFP投与の後に、(i)SFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも15%少ないESAの用量を患者に対して投与すること、または(ii)ESA投与を中止することを含んでなる方法を提供する。ESAの用量は、非経口送達または経口送達を介して投与されてよい。

0008

本発明は、貧血に罹患している患者において、目標ヘモグロビン(Hgb)レベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤(ESA)の用量を低減しまたは排除する方法であって、(a)患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物(SFP)を投与することと、(b)SFP投与の後に、(i)SFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも15%少ないESAの用量を患者に対して投与すること、または(ii)ESA投与を中止することを含んでなる方法を提供する。ESAの用量は、非経口送達または経口送達を介して投与されてよい。

0009

本発明はまた、鉄欠乏症を遅延もしくは防止し、または鉄喪失または欠乏症に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための用量の赤血球新生刺激剤(ESA)を投与する必要性を遅延または防止する方法であって、(a)患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために治療的に有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物(SFP)を投与することと、(b)ESAの投与を遅延または防止することを含んでなり、患者は目的ヘモグロビンレベルを達成または維持するために現在はESAを受けていない方法を提供する。用量のESAは、非経口送達または経口送達を介して投与されてよい。

0010

本発明はまた、貧血に罹患している患者のHgbレベルを増大または維持するために赤血球新生刺激剤(ESA)を投与する必要性を遅延または防止する方法であって、(a)患者に対して、該患者のHgbレベルを増大させるために有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物(SFP)を投与することと、(b)ESAの投与を遅延または防止することを含んでなり、患者は現在、Hgbレベルを維持するためのESAを受けていない方法を提供する。用量のESAは、非経口送達または経口送達を介して投与されてよい。

0011

「経口送達」とは、SFPのようなある用量の治療剤を、胃腸管吸収を導くように口により投与することを言う。「非経口送達」とは、SFPのようなある用量の治療剤を、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、経下または腹腔内の経路を介した注射または注入により投与することを言う。非経口送達には、血液透析溶液に添加(またはそれと併用)するときには血液透析を介した投与、腹膜透析溶液に添加(またはそれと併用)するときには腹膜透析を介した投与、または非経口栄養合物に添加するときには非経口栄養混合物との併用を介した投与も含まれる。

0012

本発明はまた、貧血に罹患している患者において、目標Hgbレベルを達成または維持するためのESAの用量を低減または排除しながら、鉄欠乏症の治療に使用するためのSFPの組成物であって、SFPは患者のHgbレベルを増大させるのに有効な用量であり、またSFP組成物の投与後は、患者に投与されるESAの用量はSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも15%少なく、またはESA投与が中止される組成物を提供する。該組成物は、経口送達及び/または非経口送達のための剤形でSFPを含んでいてよい。

0013

本発明はまた、貧血に罹患している患者において、Hgbレベルを維持するためのESAの用量を低減または排除することにおいて使用するためのSFPの組成物であって、SFPは患者のHgbレベルを増大するために有効な用量であり、またSFP組成物の投与後は、患者に投与されるESAの用量はSFP投与に先立って投与されたESAの用量より少なくとも15%少なく、または該ESA投与が中止される組成物を提供する。該組成物は、経口送達及び/または非経口送達のための剤形にあるSFPを含有してよい。

0014

本発明はまた、鉄喪失または欠乏症に罹患している患者において、目標Hgbレベルを達成または維持するための用量のESAを投与する必要性を遅延または防止することにおいて使用するためのSFPの組成物であって、SFPは患者のHgbレベルを増大させるのに有効な用量であり、また組成物の投与は、現在は目標Hgbレベルを達成または維持するためにESAを受けていない患者においてESAの投与の遅延または防止をもたらす組成物を提供する。該組成物は、経口送達及び/または非経口送達のための剤形にあるSFPを含有してよい。

0015

本発明はまた、鉄欠乏症または鉄喪失に罹患している患者において、Hgbレベルを増大または維持するための用量のESAを投与する必要性を遅延または防止することにおいて使用するためのSFPの組成物であって、SFPは患者のHgbレベルを増大させるのに有効な用量であり、また組成物の投与は、現在はHgbレベルを維持するためにESAを受けていない患者においてESAの投与の遅延または防止をもたらす方法を提供する。組成物は、経口送達及び/または非経口送達のための剤形にあるSFPを含有してよい。

0016

本発明はまた、患者のHgbレベルを増大させ、それによって貧血に罹患している患者において目標Hgbレベルを達成または維持するためのESAの必要性を低減または排除するために有効な医薬を調製するための、ある用量のSFPの使用を提供する。医薬は、経口経路及び/または非経口経路を介した送達のために処方されてよい。本発明の使用にはSFPを含有する医薬の調製が含まれ、ここでは、貧血に罹患している患者への医薬の投与の後に、(i)患者に投与されるESAの用量は医薬の投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも15%少ないか、または(ii)ESA投与は中止される

0017

本発明はまた、患者のHgbレベルを増大させ、それによって貧血に罹患している患者においてHgbレベルを維持するためのESAの必要性を低減または排除するための、ある用量のSFPの使用を提供する。医薬は、経口経路及び/または非経口経路を介した送達のために処方されてよい。本発明の使用にはSFPを含有する医薬の調製が含まれ、ここでは、貧血に罹患している患者への医薬の投与の後に、(i)患者に投与されるESAの用量は医薬の投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも15%少ないか、または(ii)ESA投与は中止される。

0018

本発明はまた、患者のHgbレベルを増大させ、それによって鉄欠乏症を遅延または防止し、また鉄喪失または鉄欠乏症に罹患している患者においてHgbレベルを維持するためのESAの必要性を遅延または防止するのに有効な医薬の調製のための、ある用量のSFPの使用を提供する。組成物は、経口経路及び/または非経口経路を介しての送達のために処方されてよい。

0019

本発明はまた、貧血を伴った鉄欠乏症及び貧血を伴わない鉄欠乏症を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療的に有効な用量のSFPを投与することを含んでいる。鉄欠乏症貧血を伴った患者では、治療的に有効な用量のSFPは、血清鉄トランスフェリン飽和度、網状赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網状赤血球カウント、及び全血ヘモグロビンのような鉄状態のマーカーを増大させる一方、患者がESA投与の候補であるならばESAの必要性を低減または排除するであろう。更に、治療的に有効な用量は、全血もしくは赤血球濃厚液パックまたは血液代用剤の輸血の必要性を低減または排除するであろう。鉄欠乏症を伴った非貧血患者においては、鉄欠乏性貧血を伴った患者におけると同様に、治療的に有効な用量のSFPは疲労を低減し、身体能力及び認識能力を増大し、運動耐性を改善するであろう。貧血を伴った、または貧血を伴わない鉄欠乏症患者がむずむず脚症候群(RLS)に罹っていれば、治療的に有効な用量のSFPは、このRLSの臨床的徴候を低減または消滅させるであろう。

0020

貧血患者は低下したHgbレベルを有しており、本発明の方法は、貧血患者におけるHgbレベルを増大させるために有効な用量のSFPを投与する。例えば、投与されるSFPの用量は、Hgbレベルを、患者の組織を十分に酸素添加し、または貧血した患者組織の改善された酸素添加を提供するのに十分なレベルにまで増大させる。好ましくは、投与されるSFPの用量は、患者のヘモグロビンレベルを9〜10g/dL以上に増大または維持し、それによって輸血の必要性を低減し、疲労を低減し、身体的及び認識的機能を改善し、心血管機能を改善し、運動耐性を改善し、且つ生活の質を向上させる。例えば、Hgbレベルは9〜10g/dLに亘る目標レベル、9g/dL〜12g/dLに亘る目標レベル、10g/dL〜12g/dLに亘る目標レベル、9g/dL〜14g/dLに亘る目標レベル、10g/dL〜14g/dLに亘る目標レベル、または12g/dL〜14g/dLに亘る目標レベルにまで増大され、または該レベルに維持される。

0021

加えて、本発明はHgbを少なくとも約9g/dL、少なくとも約10g/dL、少なくとも約11g/dL、少なくとも約12g/dL、少なくとも約13g/dL、少なくとも約14g/dL、約9〜11g/dL、約9〜12g/dL、または約9〜14g/dLにまで増大し、または該レベルに維持するために有効な用量のSFPを投与する方法を提供する。

0022

本発明の一つの側面において、何れかの上記方法についてのSFPの用量は、90μg/透析液1L〜150μg/透析液1Lに亘る鉄用量、または90μg/透析液1L〜140μg/透析液1Lに亘る用量、または90μg/透析液1L〜130μg/透析液1Lに亘る用量、または90μg/透析液1L〜120μg/透析液1Lに亘る用量、または90μg/透析液1L〜110μg/透析液1Lに亘る用量、または90μg/透析液1L〜105μg/透析液1Lに亘る用量、または105μg/透析液1L〜115μg/透析液1Lに亘る用量、または105μg/透析液1L〜110μg/透析液1Lに亘る用量、または105μg/透析液1L〜120μg/透析液1Lに亘る用量、または105μg/透析液1L〜130μg/透析液1Lに亘る用量、または105μg/透析液1L〜140μg/透析液1Lに亘る用量、または105μg/透析液1L〜150μg/透析液1Lに亘る用量、または110μg/透析液1L〜150μg/透析液1L、または110μg/透析液1L〜140μg/透析液1Lに亘る用量、または110μg/透析液1L〜130μg/透析液1Lに亘る用量、または110μg/透析液1L〜120μg/透析液1Lに亘る用量、または110μg/透析液1L〜115μg/透析液1Lに亘る用量、または112μg/透析液1L〜150μg/透析液1Lに亘る用量、または112μg/透析液1L〜140μg/透析液1Lに亘る用量、または112μg/透析液1L〜130μg/透析液1Lに亘る用量、または112μg/透析液1L〜120μg/透析液1Lに亘る用量、または112μg/透析液1L〜118μg/透析液1Lに亘る用量、または112μg/透析液1L〜115μg/透析液1Lに亘る用量、または115μg/透析液1L〜150μg/透析液1Lに亘る用量、または115μg/透析液1L〜140μg/透析液1Lに亘る用量、または115μg/透析液1L〜130μg/透析液1Lに亘る用量、または115μg/透析液1L〜120μg/透析液1Lに亘る用量、または120μg/透析液1L〜150μg/透析液1Lに亘る用量、または120μg/透析液1L〜140μg/透析液1Lに亘る用量、または120μg/透析液1L〜130μg/透析液1Lに亘る用量、または120μg/透析液1L〜125μg/透析液1Lに亘る用量、または130μg/透析液1L〜150μg/透析液1Lに亘る用量、または130μg/透析液1L〜140μg/透析液1Lに亘る用量、または140μg/透析液1L〜150μg/透析液1Lに亘る用量において、血液透析液を介して投与される。

0023

本発明の例示的側面において、用量のSFPは、1リットルの血液透析液当たり110μgまたは2μmolのSFP− 鉄の用量で投与される。加えて、本発明は、用量のSFP鉄が約105μg/透析液1L、約106μg/透析液1L、約107μg/透析液1L、約108μg/透析液1L、約109μg/透析液1L、約110μg/透析液1L、約111μg/透析液1Lまたは約112μg/透析液1Lの用量で、透析液を介して投与される方法を提供する。

0024

本発明の一つの側面において、上記何れかの方法についてのSFPの用量は、1日当たり2.4mg〜48mgの用量が0.1〜2mg/時の速度で輸液を介して投与される。本発明のもう一つの側面において、上記何れかの方法についてのSFPの用量は、1日当たり2.4mg〜48mgの用量が0.1〜2mg/時の速度で静脈注射を介して投与される。加えて、本発明は上記何れかの方法であって、用量のSFPは、1日当たり2.4mg〜48mgに亘る用量が1時間当たり0.1〜2mgの速度で循環系の中に投与される方法を提供する。これら方法の何れかについて、患者に投与される用量は、特定の投与経路を用いたSFPの生体利用性に基づいている。

0025

輸液、静脈注射または循環系への送達SFP− 鉄を投与するための更なる例示的用量には、1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり10mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり20mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり30mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり40mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり10mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり20mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり30mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり40mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり2.4mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり5mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり10mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり20mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり30mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり40mg〜48mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり10mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり20mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり30mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり40mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり10mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり20mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり30mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり2.4mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり5mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり10mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり20mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり30mg〜40mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり10mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり20mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり10mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり20mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり2.4mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり5mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり10mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり20mg〜30mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり.01〜2mgの速度で1日当たり10mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり10mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり2.4mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり5mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり10mg〜20mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜10mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜10mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜10mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり5mg〜10mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり2.4mg〜10mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり5mg〜10mgに亘る用量、または1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜5mgに亘る用量、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり2.4mg〜5mgに亘る用量、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり2.4mg〜5mgに亘る用量が含まれる。

0026

上記何れかの方法において、SFP投与後に患者に投与されるESAの用量は、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも15%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも20%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも25%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも33%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも40%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも42%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも45%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも47%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも50%少なく、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも51%少ない。

0027

加えて、上記何れかの方法において、SFP投与の後に患者に投与されるESAの用量は、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜50%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜45%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜40%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜35%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜30%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜25%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜20%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜18%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より20%〜50%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より20%〜45%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より20%〜40%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より20%〜35%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より20%〜30%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より20%〜25%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より25%〜45%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より25%〜40%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より25%〜35%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より25%〜30%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より30%〜50%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より30%〜45%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より30%〜40%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より30%〜35%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より35%〜50%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より35%〜45%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より40%〜50%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より40%〜45%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より40%〜42%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より45%〜50%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より27%〜35%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より27%〜40%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より32%〜35%少ない範囲に亘り、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より32%〜38%少ない範囲に亘り、またはSFP投与に先立って投与されるESAの用量より40%〜51%少ない範囲に亘る。

0028

もう一つの実施形態において、本発明は、貧血に罹患している患者においてHgbレベルを増大させる方法であって、患者に対して、血液透析液を介して1リットル当たり110μgのSFP鉄を投与することを含んでなる方法を提供する。これらの方法は更に、SFP投与の後に、SFP投与に先立って投与されるESAの用量よりも少ない用量のESAを投与することを含んでよく、ここでの患者はSFP投与に先立って、ヘモグロビンレベルを維持するために、SFP投与に先立って投与されるESAの用量よりも15%、20%、または25%少ない赤血球新生刺激剤(ESA)を受けている。例えば、本発明の方法は、貧血患者のHgbレベルを少なくとも約9g/dLに、または少なくとも約10g/dLに、または少なくとも約12g/dLに、または少なくとも約14g/dLに増大または維持する。本発明の方法は、全血、赤血球濃厚液パック、または血液の輸液の必要性が低減または排除されるように、貧血患者におけるHgbレベルを増大または維持する。

0029

もう一つの実施形態において、本発明は、貧血に罹患している患者においてHgbレベルを増大させる方法であって、血液透析または腹膜透析を受けている腎疾患の患者において、患者に対して1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり2.4〜48mgのSFPを、透析溶液と組み合わせて、経口、筋肉内、皮下、静脈内、経頬、皮内、経皮、舌下または腹腔内からなる群から選択される経路により、患者の循環系に投与することを含んでなる方法を提供する。加えて、SFPは、へパリンまたは非経口栄養混合物のような他の薬物と組み合わせて、患者の循環系に投与されてよく、また患者に投与される用量は、特定の投与経路を使用したSFPの生体利用性に基づいている。例えば、患者は1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30mg、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを静脈注射または輸液を介して投与され、または1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30mg、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを静脈注射または輸液を介して投与され、または1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30mg、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを静脈注射または輸液を介して投与される。これらの方法は更に、SFP投与の後に、SFP投与に先立って投与されたESAの用量よりも少ない用量のESAを投与することを含んでいてよく、ここでの患者はSFPの投与に先立って、ヘモグロビンレベルを維持するために、SFP投与に先立って投与されるESAの用量よりも15%、20%、または25%少ない赤血球新生刺激剤(ESA)を受けている。例えば、本発明の方法は、貧血患者においてHgbのレベルを少なくとも約9g/dLに、または少なくとも約10g/dLに、または少なくとも約12g/dLに、または少なくとも約14g/dLに増大または維持する。本発明の方法は、輸血の必要性を低減または排除するように、貧血患者におけるHgbのレベルを増大または維持する。

0030

本発明はまた、貧血に罹患している患者のHgbレベルを増大させる医薬の調製のためのSFPの使用であって、医薬は約110μg/LのSFPを含有し、また医薬は透析液を介して投与される使用を提供する。この医薬の使用はまた、SFP投与に先立って投与されるESAの用量を医薬の投与に先立って投与されるESAの用量より15%、20%または25%少なく低減する可能性があり、ここで、患者は医薬の投与に先立ってヘモグロビンレベルを維持するために赤血球新生刺激剤(ESA)を受けている。

0031

本発明はまた、貧血に罹患している患者においてHgbレベル増大させるための医薬の調製のためのSFPの使用であって、医薬は1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり2.4〜48mgのSFPを含有しており、また医薬は経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経頬、舌下及び腹腔内からなる群から選択される経路により、透析溶液と組み合わせて、へパリンと併用してまたは非経口栄養混合物と併用して、血液透析または腹膜透析を受けている腎疾患の患者において透析溶液と組み合わせて患者の循環系に投与され、また患者に投与される用量は特定の投与経路を用いたSFPの生体利用性に基づいている使用を提供する。例えば、医薬は、静脈内注射または輸液を介して1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり投与される2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30mg、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを含有し、または静脈内注射または輸液を介して1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり投与される2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30mg、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを含有し、または静脈内注射または輸液を介して1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり投与される2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30mg、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを含有している。この医薬の使用はまた、SFP投与に先立って投与されるESAの用量を医薬の投与に先立って投与されるESAの用量より15%、20%または25%少なく低減する可能性があり、ここで、患者は医薬に先立ってヘモグロビンレベルを維持するために赤血球新生刺激剤(ESA)を受けている。

0032

本発明はまた、貧血に罹患している患者においてHgbレベルを増大させるためのSFPの組成物であって、約110μgのSFP− 鉄/Lを含有し、該医薬は透析液を介して投与される組成物を提供する。この医薬の使用はまた、SFP投与に先立って投与されるESAの用量を低減する可能性があり、ここで患者は医薬の投与に先立ってヘモグロビンレベルを維持するために、医薬の投与に先立って投与されるESAの用量よりも15%、20%、または25%少ない赤血球新生刺激剤(ESA)を受けている。

0033

本発明はまた、貧血に罹患している患者においてHgbレベルを増大させるためのSFPの組成物であって、1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり投与される約2.4mg〜48mgのSPFを含有し、また該医薬は血液透析または腹膜透析を受けている腎疾患の患者において、へパリンと併用して、または非経口栄養混合物と併用して、経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経頬、舌下、腹腔内からなる群から選択される経路により、透析溶液と組み合わせて患者の循環系に投与され、患者に投与される用量は特定の投与経路を用いたSFPの生体利用性に基づいている組成物を提供する。例えば、該医薬は静脈注射もしくは輸液を介して1時間当たり0.1〜2mgの速度で1日当たり投与される2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30g、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを、または静脈注射もしくは輸液を介して1時間当たり0.5〜1mgの速度で1日当たり投与される2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30mg、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを、または静脈注射もしくは輸液を介して1時間当たり1〜2mgの速度で1日当たり投与される2.4〜40mg、2.4〜30mg、2.4〜20mg、2.4〜10mg、2.4〜5mg、5〜40mg、5〜30mg、5〜20mg、5〜10mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜40mgを含有している。

0034

本発明は上記何れかの方法であって、SFPがクエン酸キレートの形態、即ち、クエン酸及びピロリン酸キレート化された鉄の形態である方法を提供する。加えて、上記何れかの方法において、SFPは、7〜11重量%量の鉄、少なくとも14重量%量のクエン酸、及び少なくとも10重量%量のピロリン酸を含有する。一つの実施形態において、SFPは、14〜30重量%の量でクエン酸を含有する。加えて、SFPはまた、2%以下の量、または1%以下の量でリン酸を含有してよい。

0035

更に、本発明は上記何れかの方法であって、SFPが透析液を介して投与され、またSFP投与の後に静脈内に投与される鉄の用量が、SFP投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも10%少なく、またはSFP投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも12.5%少なく、またはSFP投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも25%少なく、またはSFP投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも30%少なく、またはSFP投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも33%少なく、またはSFP投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも50%少なく、またはSFP投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも75%少なく、またはSFP投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも100%少ない。

0036

本発明はまた、上記何れかの方法であって、SFP投与の後に静脈内投与される鉄の用量は、SFP投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約10%〜約50%少ない範囲であり、またはSFP投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約10%〜約25%少ない範囲であり、またはSFP投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約25%〜約50%少ない範囲であり、またはSFP投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約50%〜約75%少ない範囲であり、またはSFP投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約75%〜約100%少ない範囲であり、またはSFP投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約10%〜約100%少ない範囲であり、またはSFP投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約25%〜約100%少ない範囲である。

0037

本発明の上記何れかの方法において、患者は、任意にステージII,III,IVまたはVの慢性腎疾患に罹患していてよい。

0038

加えて、本発明は上記何れかの方法であって、患者が血液透析を受けている方法を提供する。

0039

本発明はまた、上記何れかの方法であって、患者が炎症の貧血に罹患している方法を提供する。

0040

本発明はまた、上記何れかの方法であって、患者が感染、任意に慢性の感染に罹患している方法を提供する。

0041

更に、本発明は、上記何れかの方法であって、患者が癌、心不全、自己免疫疾患、鎌形赤血球疾患、地中海貧血症血液ロス輸血反応糖尿病ビタミンB12欠乏症膠原血管病、シュワックマン症候群、血小板減少性紫斑病セリアック病甲状腺機能低下症またはアジソン病のような内分泌腺不全症クローン病全身性紅斑性狼蒼リウマチ性関節炎もしくは若年性リウマチ性関節炎のような自己免疫疾患、好酸球性筋膜炎低免疫グロブリン血症もしくは胸腺腫胸腺癌のような潰瘍性大腸炎免疫疾患移植片対宿主病、前白血病、非造血系症候群、フェルティ症候群溶血性尿毒症症候群骨髄異形成症候群発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄線維症汎血球減少症、純赤血球無形成症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病マラリアタンパク質欠乏、月経過多全身性硬化症肝硬変低代謝状態、うっ血性心不全、慢性感染症、例えばHIVAIDS、結核骨髄炎B型肝炎C型肝炎エプスタイン・バーウイルスもしくはパルボウイルス、T細胞白血球ウイルス、細菌過増殖症候群、真菌もしくは寄生虫感染症、及び/または赤血球膜障害、例えば遺伝性球状赤血球症遺伝性楕円赤血球症遺伝性耐熱奇形赤血球症、遺伝性有口赤血球症、赤血球酵素異常症脾機能亢進免疫溶血、または発作性夜間ヘモグロビン尿症に罹患している方法を提供する。

0042

加えて、本発明は上記何れかの方法であって、貧血が鉄貯蔵枯渇または機能的鉄欠乏を伴った顕性鉄欠乏症である方法を提供する。

0043

本発明は、上記何れかの方法であって、SFPが血液透析の際に血液透析溶液内に投与される方法を提供する。加えて、本発明は上記何れかの方法であって、SFPが腹膜透析の際に腹膜透析溶液内に投与され、または腹膜透析非経口栄養混合物内でSFPが非経口栄養と共に投与される方法を提供する。本発明はまた、上記何れかの方法であって、SFP投与が経口、静脈内、筋肉内、皮下、経頬、舌下、腹腔内、皮内または経皮の経路によって、または血液透析または腹膜透析を受けている腎疾患の患者では透析溶液と組み合わせて行われる方法を提供する。

0044

本発明はまた、上記何れかの方法であって、SFPが、i)血清鉄、トランスフェリン飽和、網状赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網状赤血球数、及び前決ヘモグロビンからなる群から選択される鉄状態のマーカー少なくとも一つを増大させ、ii)目標ヘモグロビンレベルを達成もしくは維持するためのESA投与の必要性、または全血、赤血球濃厚液パックまたは血液代用剤の必要性を減少または排除する治療的に有効な用量で投与される。加えて、上記何れかの方法が非貧血性鉄欠乏症に罹患している患者において実行されるとき、治療的に有効な投与量のSFPの投与は、該患者において疲労を減少させ、身体的及び認識的能力を増大させ、または運動耐性を改善する。

0045

加えて、本発明は上記何れかの方法であって、SFPが、鉄欠乏症に関連したむずむず脚症候群の臨床症状を低減または消滅させる治療的に有効な用量で投与される方法を提供する。

0046

用量には、例えば、1時間当たり0.1〜2mgの速度で何れかの投与経路により与えられる1日当たり約1〜50mg、1日当たり約2〜48mg、のSFP−鉄、または1日当たり2〜25mg、または1日当たり2〜10mg、または1日当たり3〜48mg、または1日当たり3〜25mg、または1日当たり3〜10mg、または1日当たり4〜48もしくは4〜25mg、または1日当たり4〜30mg、または1日当たり4〜10mg、または1日当たり5〜50mg、1日当たり10〜50mg、1日当たり5〜45mg、1日当たり10〜45mg、1日当たり5〜25mg、1日当たり5〜10mg、1日当たり10〜25mg、1日当たり10〜30mgが含まれる。これら何れの用量も、1時間当たり0.1〜2mgの速度、または1時間当たり0.5〜1mg、または1時間当たり1〜2mgの速度で投与される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
貧血に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤(ESA)の用量を低減しまたは排除する、鉄欠乏症を治療する方法であって、
(a)前記患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために有効な可溶性ピロリン酸第二鉄組成物(SFP)の用量を投与することと、
(b)SFP投与の後に、(i)患者に対して、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも15%少ないESAの用量を前記投与すること、または(ii)ESA投与を中止すること
を含んでなる方法。
(項目2)
鉄欠乏症を遅延もしくは防止し、または鉄喪失または欠乏症に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤(ESA)の用量を投与する必要性を遅延または防止する方法であって、
(a)前記患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために治療的に有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物(SFP)を投与することと、
(b)ESAの投与を遅延または防止することを含んでなり、
前記患者は目的ヘモグロビンレベルを達成または維持するために現在はESAを受けていない方法。
(項目3)
項目1または2に記載の方法であって、前記用量のSFPは、血液透析と組み合わせて、または腹膜透析と組み合わせて、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮的、経頬、舌下または腹腔内からなる群から選択される非経口経路を介して投与される方法。
(項目4)
項目1または2に記載の方法であって、前記用量のSFPは経口で投与される方法。
(項目5)
項目1〜4の何れか1項に記載の方法であって、前記用量のSFPは、へパリンまたは非経口栄養混合物または透析溶液のような他の薬剤と組み合わせて投与される方法。
(項目6)
項目1〜5の何れか1項に記載の方法であって、前記用量のSFPは、前記患者のヘモグロビンレベルを9g/dL以上に増大または維持する方法。
(項目7)
項目1〜3の何れか1項または6に記載の方法であって、前記用量のSFPは、90μgのFe/透析液1L〜120μgのFe/透析液1Lの範囲に亘る用量で、血液透析液を介して投与される方法。
(項目8)
項目7に記載の方法であって、前記用量のSFPは、110μgのFe/透析液1Lの用量で血液透析液を介して投与される方法。
(項目9)
項目1〜6の何れか1項に記載の方法であって、前記用量のSFPは、1時間当たり0.1〜2mgの速度において1日当たり2.4〜48mgに亘る用量で、輸液または静脈内注射を介して投与される方法。
(項目10)
項目1〜6の何れか1項に記載の方法であって、前記用量のSFPは、1時間当たり0.1〜2mgの速度において1日当たり2.4〜48mgに亘る用量で、循環系の中に投与される方法。
(項目11)
項目1〜10の何れか1項に記載の方法であって、SFP投与の後に前記患者に投与されるESAの用量は、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも25%少ない方法。
(項目12)
項目1〜11の何れか1項に記載の方法であって、SFP投与の後に前記患者に投与されるESAの用量は、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より少なくとも40%少ない方法。
(項目13)
項目1〜12の何れか1項に記載の方法であって、SFP投与の後に前記患者に投与されるESAの用量は、SFP投与に先立って投与されるESAの用量より15%〜50%少ない方法。
(項目14)
貧血に罹患している患者においてヘモグロビンレベルを増大させる方法であって、血液透析液中に110μgのFe/Lの濃度でSFPを添加することによって、前記患者に対して可溶性ピロリン酸第二鉄(SFP)を投与することを含んでなる方法。
(項目15)
貧血に罹患している患者においてHgbレベルを増大させる方法であって、1時間当たり0.1〜2mgの速度で、1日当たり2.4mg〜48mgの可溶性ピロリン酸第二鉄(SFP)を、経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経頬、舌下、腹腔内からなる群から選択される経路により、ヘパリンと組み合わせてまたは非経口栄養混合物と組み合わせて、腹膜透析溶液と組み合わせて、または血液透析溶液と組み合わせて、前記患者の循環系の中に投与することを含んでなり、前記患者に投与される用量は特定の投与経路を用いたときのSFPの生体利用性に基づく方法。
(項目16)
項目14または15に記載の方法であって、前記患者はヘモグロビンレベルを達成または維持するために赤血球新生刺激剤(ESA)を受けており、前記方法は更に、SFP投与の後に、SFP投与の前に投与されるESAの用量よりも少ない用量のESAを投与することを含んでなる方法。
(項目17)
項目1〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記SFPは、クエン酸及びピロリン酸でキレート化された鉄を含んでなる方法。
(項目18)
項目1〜17何れか1項に記載の方法であって、前記SFPは、7〜11重量%量の鉄、少なくとも14重量%量のクエン酸、及び少なくとも10重量%量のピロリン酸を含んでなる方法。
(項目19)
項目1〜18の何れか1項に記載の方法であって、前記SFPは透析液を介して投与され、またSFP投与後に静脈内投与される鉄の用量は、SFP投与前に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも10%少ない方法。
(項目20)
項目1〜19の何れか1項に記載の方法であって、前記患者は任意にステージIII,IVまたはVの慢性腎疾患に罹患している方法。
(項目21)
項目1〜20の何れか1項に記載の方法であって、前記患者はステージIVまたはVの慢性腎疾患に罹患している方法。
(項目22)
項目1〜21の何れか1項に記載の方法であって、前記患者は血液透析を受けている方法。
(項目23)
項目1〜22の何れか1項に記載の方法であって、前記患者は炎症の貧血に罹患している方法。
(項目24)
項目1〜23の何れか1項に記載の方法であって、前記患者は感染、任意に慢性感染に罹患している方法。
(項目25)
項目1〜24の何れか1項に記載の方法であって、前記患者は、癌、心不全、自己免疫疾患、鎌形赤血球疾患、地中海貧血症、血液ロス、輸血反応、糖尿病、ビタミンB12欠乏症、膠原血管病、血小板減少性紫斑病、セリアック病、内分泌腺不全症、甲状腺機能低下症,アジソン病、クローン病、全身性紅斑性狼蒼、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、免疫疾患、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、胸腺腫/胸腺癌、移植片対宿主病、前白血病、非造血系症候群、フェルティ症候群、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、純赤血球無形成症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、マラリア、タンパク質欠乏、月経過多、全身性硬化症、肝硬変、低代謝状態、うっ血性心不全、慢性感染症、HIV/AIDS、結核、骨髄炎、B型肝炎、C型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、パルボウイルス、T細胞白血球ウイルス、細菌過増殖症候群、赤血球膜障害、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、赤血球酵素異常症、脾機能亢進、免疫溶血、または発作性夜間ヘモグロビン尿症に罹患している方法。
(項目26)
項目1〜25の何れか1項に記載の方法であって、前記貧血は、顕性または機能的な鉄欠乏症である方法。
(項目27)
項目1〜26の何れか1項に記載の方法であって、SFPの用量は、血液透析の際に血液透析溶液内に投与される方法。
(項目28)
項目1〜27の何れか1項に記載の方法であって、SFPの用量は、腹膜透析の際に腹膜透析溶液内に投与される方法。
(項目29)
項目1〜28の何れか1項に記載の方法であって、SFPの用量は、非経口栄養混合物内で非経口栄養と共に投与される方法。
(項目30)
項目1〜29の何れか1項に記載の方法であって、SFPは、i)血清鉄、トランスフェリン飽和度、網状赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網状赤血球カウント、及び全血ヘモグロビンからなる群から選択される鉄状態マーカーの少なくとも一つを増大させ、ii)目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するためのESA投与の必要性、または全血、赤血球濃厚液パックもしくは血液代用剤の輸液の必要性を低減または排除する、治療的に有効な容量で投与される方法。
(項目31)
項目30に記載の方法であって、前記患者は非貧血性鉄欠乏症に罹患しており、また治療的に有効な用量のSFPの投与は患者における疲労を低下させ、身体的及び認識的能力を増大させ、または運動耐性を改善する方法。
(項目32)
項目1〜31の何れか1項に記載の方法であって、SFPは、鉄欠乏症に関連したむずむず脚症候群の臨床的徴候を低減または消滅させる治療的に有効な用量で投与される方法。

図面の簡単な説明

0047

図1は、実施例1に記載の臨床研究に参加する患者への累積IV鉄投与を示している。鉄イオン推定平均1週間投与量は、SFPについては21.5mgであり、プラセボについての32.6mgと比較して34%の減少であった。
図2は、実施例1に記載の臨床研究に参加する患者の月毎の平均Hgbを示している。
図3は、実施例1に記載の臨床研究に参加する患者に投与された累積ESA投与量を示している。

0048

詳細な説明
貧血患者におけるESA療法に付随した有害な副作用に起因して、輸血の必要性を低減または排除するESAの可能な最小投与量が投与されるべきである。更に、慢性腎疾患(CKD)の貧血は、患者の10〜20%においてESA治療に耐性である(Babbitt and Lin, J Am Soc Nephrol 23: 1631−1634, 2012)。従って、本発明は、治療に有効な用量のSFPを投与することにより、貧血に罹患している患者において目標Hgbレベルを達成または維持しながら、ESA投与量を低減し、またはESA治療の必要性を排除する方法を提供する。実施例1に記載の臨床研究は、SFPによるESA低減の大きさが、カルニチンアスコルビン酸もしくは鉄−炭水化物複合体の静脈内投与のような他のESA節減介入剤の大多数に見られるものを越えていることを示している。静脈内投与される大容量の鉄−炭水化物複合体はまた、Hgbを増大させてESAの必要性を低減するが、血清フェリチンレベルの顕著な増大に示唆されるように、組織鉄貯蔵及び炎症における顕著な増大を導く可能性がある(Besarab et al. J. Am, Soc. Nephrol. 11: 530−538, 2000)。他方、血液透析液1リットル当たり100〜120μgに亘るSFP鉄の投与量は、血清フェリチンレベルを維持するが増大させないことが、研究によって示されている(Gupta et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21 (Renal Week 2010 Abstract Supplement): 429A 2010)。

0049

従って、ここに提供される実験証拠は、CKD−HD患者において、組織鉄貯蔵または炎症における増大を伴わない、SFPによる顕著に有意なESAの節減を示している。この高度に非予測的な結果は、SFPの独特の作用モードによる可能性がある。今や、CKD患者の貧血に対する主要な寄与因子は、ペプチドヘプシジンにより主に媒介される鉄ホメオスタシス障害による炎症の貧血であることが、次第に認識されてきている。ヘプシジン過剰は、食鉄吸収障害及び網内皮系鉄貯蔵からの鉄放出障害の原因であると思われる。肝臓により産生されて循環系の中に分泌され、ヘプシジンは、十二指腸の超細胞、網内皮系マクロファージ及び肝細胞に存在する鉄輸送体であるフェロポルチンに結合してその分解を誘導し、それによって血漿中への鉄の侵入を阻害する。炎症性サイトカインは、おそらくは侵入する病原体から鉄を隔離するメカニズムとしてのヘプシジン転写直接誘導し、CKDを含む多くの慢性疾患の顕著な特徴である鉄隔離、低鉄血症、及び貧血を導く。ヘプシジン過剰のCKD患者においては、鉄の多くが肝臓によって迅速に取り込まれて隔離され、赤血球に取り込まれる残りの部分が非効果的にリサイクルされるので、鉄の大量の静脈内投与は限定された効果しかもたないことが予測されるであろう。加えて、静脈内の鉄はヘプシジンレベルを更に増大させ、この現象を悪化させる(Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012)。SFPの投与は、炎症の貧血を悪化させることなく鉄を供給するように思える。理論に拘束されるものではないが、SFP鉄は、何れかの非経口経路により循環系の中に直接送達されると、循環する鉄キャリアタンパク質のアポトランスフェリンに直接結合し、それによってトランスフェリン一鉄またはトランスフェリン二鉄を形成し、これは次いで骨髄中の赤血球前駆体に鉄を直接送達して、網内皮系マクロファージ及び肝細胞による処理を迂回させる。

0050

これらの発見は、何れかの非経口経路によって送達されるSFPに適用されると思われる。効果的なSFP送達のための非経口経路には、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮、経頬、舌下、血液透析溶液に添加するときには血液透析を介して、腹膜透析溶液に添加するときには腹膜透析を介して、または非経口栄養剤混合物に添加するときには非経口栄養混合物との併用が含まれるが、これらに限定されない。
赤血球新生剤

0051

赤血球新生は、骨髄における赤血球(RBC)の生成である。「赤血球新生」の用語は、ここでは成熟赤血球の産生を導く造血幹細胞(HSC)及び造血前駆体細胞の増殖及び分化のプロセスを記述するために使用される。「赤血球新生刺激剤」(ESA)とは、新たな赤血球産生暗示及び刺激することができる薬剤である。

0052

エリスロポエチン(EPO)は、RBC形成の主要な調節因子であるグリコシル化されたタンパク質ホルモン(34KD)である。内因性EPOは、血液中のO2濃度に対応する量で産生され、また肝臓及び脳のような他の組織でも低レベルで製造されるが、腎臓で主に合成される。
「ESA」の用語は、エリスロポエチン受容体に対する直接的または間接的な作用を介して赤血球新生を増強する全ての物質に適用される。ESAには、内因性ヒトエリスロポエチンGenBankAccession No. AAA52400; Lin et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:7580−7584)、及び組み換えエリスロポエチン、並びにエポゲン商標:EPOGEN)(Amgen, Inc., Thousand Oaks, Calif.)、エプレクス(商標;EPREX)(Janssen−Cilag. Ortho BiologiesLLC)及びネオレコルモン(商標;NEORECORMON)(Roche)のようなエポエチン(EPOETIN)製品アラネスプ(ARANESP)ヒト組み換えエリスロポエチン(Amgen)、プロクリット(商標;PROCRIT)(Ortho Biotech Products, L.P., Raritan N.J.)、及びミルセラメトキシポリエチレングリコール−エポエチンβ;Roche)、ペギネサチド(Peginesatide)またはオモンチス(登録商標:Omontys)(Affymax Inc., Palo Alto, CA)のようなエリスロポエチン様物質が含まれる。
ESAにはまた、マンガン(Mn)、コバルト(Co)、及びニッケル(Ni)のような遷移金属水溶性塩も含まれている;また、チタン(Ti)、バナジウム(V)、及びクロム(Cr)も含まれている。全部ではないにしても、これら遷移金属の殆どの水溶性塩は、インビボにおいて適切な濃度で投与されたときに、赤血球産生を刺激すると信じられている。従って、この塩にはハロゲン化物塩、最も好ましくは塩化物塩炭酸及び炭酸水素塩硫化物亜硫酸年、及び硫酸塩;窒素原子を含有する塩;酸化物;及び一般に生体適合性で且つインビボで有用な他の従来の塩形式及び処方が含まれる。

0053

必要としている患者に投与される1日用量は、それぞれのESAについて変化してよい。個々の患者及び患者群のための用量は、1日の定義された用量とは異なることが多く、また必然的に個々の特徴(例えば年齢及び体重)及び薬物動態学的考慮に基づかなければならないであろう

0054

ESAは貧血を治療するために普通に使用され、また血液透析を受けている患者に投与される。ESAは多くの赤血球に対して積極的な効果を有し、且つHgbレベルを増大するにもかかわらず、ESA治療は多くの有害作用を有しており、FDAは、RBC輸血の必要性を低減または回避するために十分な最低用量のESAを投与することを推奨している。
ヘモグロビン

0055

本発明の方法は、患者のヘモグロビン(Hgb)レベルを増大させるのに有効な用量のSFPを投与する。Hgbは、四つのサブユニット、二対の同一ポリペプチド鎖からなる球状タンパク質であり、各々はその外側に間隙またはポケットを備えている。該間隙は、酸素の取り込み及び放出を行う部位であるヘムまたは鉄−プロトポルフィリン基を含んでいる。RBCにおけるHgbの主要な役割は、O2依存性組織にO2を運搬することである。RBCに見られるHgbは、四量体ヘムイオン含有タンパク質である。貧血患者は低下したHgbレベルを有しており、本発明の方法は、貧血に罹患している患者において、Hgbを増大するのに有効な用量のSFPを投与することを含んでなるものである。有効用量のSFPはHgbレベルを増大させるものであり、好ましくは、該Hgbレベルは患者の組織に十分に酸素付加し、及び/または輸血の必要性を低減するために十分なレベルにまで増大される。貧血患者のための十分な例示的Hgbレベルは、少なくとも9.5g/dLである。ヒト成人男性についての正常なHgbレベルは14〜18g/dLに亘り、また成人ヒト女性については12.0〜16g/dLに亘る。しかし、ESAを受けているCKD患者での目標Hgbレベルは9〜11g/dLである。

0056

ヘモグロビンレベルは、患者の血液のg/dLとして決定される。ヘモグロビンレベルは、当該技術において知られた何れかの方法を使用して測定されてよい。例えば数例を挙げると、ヘモグロビンレベルは、シアンメタヘモグロビンの光検出アジドメタヘモグロビンの光検出、またはペルオキシダーゼ法(例えばクロスビー・ファース法)を用いて測定されてよい。
SFP組成物

0057

ピロリン酸ン第二鉄(Fe4O21P6)は、745.25の分子量を有する。それは、不燃性合成繊維及び防錆顔料において触媒として使用されている。

0058

可溶性ピロリン酸第二鉄(或いは、「ピロリン酸第二鉄、可溶性」またはSFP)は、不定組成鉄製剤である。その構成について、確定的な式は知られていない。一般に、それは「ピロリン酸第二鉄及びクエン酸ナトリウムの混合物」、または「四つの塩(ピロリン酸第二鉄及びナトリウム、並びにクエン酸第二鉄及びナトリウム)の混合物」、または「クエン酸ナトリウムにより可溶化されているピロリン酸第二鉄」として記載されている。可溶性ピロリン酸第二鉄は、表1に記載の特性を有することが知られている。

0059

本発明は、非経口送達を介して貧血患者にSFPを投与する方法を提供する。米国特許番号6779468は、SFPの非経口投与を記載しており、米国特許番号6689275はSFP溶液を含有してなる組成物を記載し、米国特許番号7,816,404は水溶性SFPクエン酸キレート組成物を記載しており、これら全ての米国特許の全体を本明細書の一部として援用する。

0060

可溶性ピロリン酸第二鉄は、商業的に入手してよい。食品等級の可溶性ピロリン酸第二鉄(FCC−SFP)は、約10.5%〜約12.5%の鉄を含有する青リンゴ色の固体である。製造業者によれば、可溶性ピロリン酸第二鉄は、空気及び光に対する露出に対して保護されれば、3年の長期に亘って安定である。食品等級の可溶性ピロリン酸第二鉄の分析により、典型的な従来の製剤は鉄、ピロリン酸陰イオン、クエン酸陰イオン、リン酸陰イオン、硫酸陰イオン及びナトリウムを含有することが示されている(表2)。

0061

本発明の何れの方法も、重量で約7〜11%の鉄、約14〜約30%のクエン酸、約10〜約20%のピロリン酸、及び約2%以下のリン酸を有する、水溶性ピロリン酸第二鉄クエン酸キレート組成物を用いて実施されてよい。該キレート組成物は、重量で約1.5%以下のリン酸、または約1%以下のリン酸を有していてもよい。本発明のある側面において、該キレート組成物は重量で約0.1%以下のリン酸を有する。

0062

本明細書の一部として援用する米国特許番号7,816,404は、全体として、GMP標準に従うSFP−クエン酸キレート組成物(GMP‐SFP)を調製する方法を提供する。本発明の何れの方法も、重量で約7%〜約11%の鉄、少なくとも14%のクエン酸、少なくとも10%のピロリン酸を有する水溶性ピロリン酸第二鉄クエン酸キレート組成物を用いて実施されてよい。該キレート組成物は、重量で、約1.5%以下のリン酸、または約1%以下のリン酸を有してよい。本発明のある側面において、該キレート組成物は、重量で約0.1%以下のリン酸を有する。
透析及び溶液

0063

「透析」の用語は、血液透析及び腹膜透析の両者を含むものであり、患者の血液を洗浄溶液(透析液)から分離する半透膜透析器)を通しての、溶質及び水の移動として定義される。それは、慢性腎疾患(CKD)患者の血液から、代謝副産物毒素及び過剰の体液が、透析膜を横切る移送によって除去される臨床治療処置である。透析は、便宜的には、合成膜が透析膜を構成する血液透析として、または患者の腹膜が透析膜を構成する腹膜透析として行われてよい。患者の血漿は、経時的に透析液溶液と平衡化する傾向にある。透析液の組成は、溶質を患者から、及び患者へと除去、平衡化または注入することを許容する。電気化学濃度勾配は、透析液と患者の血液成分の間で受動拡散及び平衡を可能にする駆動力である。透析関連の鉄欠乏症は、6月の治療によってCKD患者の約90%において発症する。本発明は、CKDに罹患していて透析を受けている患者に、血液透析溶液内または腹膜透析溶液内を含む非経口送達を介してSFPを投与する方法を提供する。

0064

血液透析とは、血液から一定の溶質を、半透膜を横切るそれらの濃度勾配によって除去するための血液透析器の使用を言う。人工腎臓とも称される血液透析器は、それによって血液透析が行われる装置であり、血液からの一定の溶質の拡散保証するように、血液は半透膜によってこのような組成の溶液から分離される。る。血液透析器は、液圧の差がタンパク質を含まない液体濾過を生じる限外濾過に使用することができる。血液透析には、急性血液透析及び維持血液透析が含まれる。

0065

維持血液透析とは、末期腎不全の治療のための長期血液透析療法を言う。維持血液透析をしている患者は、1年当たり約2〜3グラムの鉄を喪失すると見積もられており、これは1日当たり約6mL(1年当たり2リットル)の全供給源からの血液喪失に対応する(Eschbach et al. Ann. Intern Med. 87(6): 710−3, 1977)。

0066

腹膜透析の際、患者の腹膜は、溶質及び液体を血液区画交換するために使用される。従って、腹膜透析は、拡散の力による水溶性代謝物動態学輸送、及び腹膜を横切る浸透圧力による水輸送の応用による尿毒症の治療である。腹膜は、身体において最も大きい漿液膜である(成人で約2m2)。それは腹壁の内側(壁側腹膜)及び内臓(内臓腹膜)をライニングしている。当該膜の壁側部分及び内臓側部分の間の空間は、「腹腔」と呼ばれる。該腹腔の中に注入された水容液(透析液)は、腹膜における毛細管ネットワークを介して血管スペースと接触する。腹腔の中に注入された溶液は、経時的に血漿水と平衡化し、部分的または完全な平衡化の後、1回の交換の最後に除去される。透析液の組成は、患者から、及び患者への溶質の除去、平衡化または注入を可能にする。電気化学的濃度勾配は、透析液と血液区画の間での受動拡散及び平衡化を可能にする駆動力である。

0067

一般に、本発明の医薬組成物は、レミングトン薬学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、この分野での標準の参照文献(Gennaro A R, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th Ed. Baltimore: Lippincott, Williams & Williams, 2000)に記載のような従来の技術によって調製することができる。治療目的の場合、本発明の活性成分は、通常は示された投与経路に適した1以上の賦形剤と組み合わされる。「透析溶液または透析液」とは、透析の際に患者の血液に対して膜の反対側に用いられる溶液である。透析液は、慣用的に、腹膜透析(ここでは腹膜が透析膜を構成する)または血液透析(ここでは合成膜が透析膜を構成する)の何れかで使用するために提供される。血液透析液は、一般には、酸(「A」)濃縮物及び塩基(「B」)濃縮物を含む二つの乾燥粉末濃縮物から調製され、これらは使用前に処理された水の中で再構成され、または二つの水性濃縮物から再構成される。有機酸及び電解質、並びに重炭酸塩以外の浸透圧剤を含有するA濃縮物が、重炭酸塩及び処理水を含有するB濃縮物と透析機の中で混合されて、最終的な血液透析液が製造される。腹膜透析液は、浸透圧剤、電解質及び水の前混合されて、更なる構成を伴わずに透析に使用される溶液である。

0068

現在、血液透析器は自動配合システムを利用して、塩類脱イオン水中において特定の比率で混合して、最終的な透析溶液を作製する。該透析液濃縮物は通常は製造業者によって、そのまま使用できる溶液として、または大きな様気の中で精製水に添加される前混合された粉末として供給される。該濃縮物は、ポンプで透析器中の部屋の中に送給され、そこで水と混合されて最終透析溶液が製造される。

0069

一般に、血液透析のための最終透析溶液のイオン組成は次の通りである:Na+132〜145mmol/L、K+0〜4.0mmol/L、Cl−99〜112mmol/L、Ca++2.0〜3.5mEq/L、Mg+20.25〜0.75mmol/L、ブドウ糖100から200mg/dL。代謝性アシドーシスの矯正は、透析の基本的ゴールの一つである。透析において、血液からのH+除去は、主に透析液から血液中へのアルカリ当量の流れによって達成され、それによって緩衝化学プロセスで普通に利用される生理学バッファー代用するものである。透析の実務において、透析膜を横切る塩基輸送は、酢酸塩または重炭酸塩を含有する透析液を使用することにより達成される。「重炭酸透析」において、透析液は27〜35mmol/Lの重炭酸塩及び2.5〜10mmol/Lの酢酸塩を含有する。他方、「酢酸透析」においては、透析液は重炭酸塩を含んでおらず、31〜45mmol/Lの酢酸塩を含有する。ピロリン酸第二鉄は、酢酸塩及び重炭酸塩に基づく溶液の両者と適合する。

0070

腹膜透析液は、通常はNa+132〜135mmol/L、K+0〜3mmol/L、Ca++1.25〜1.75mmol/L、Mg++0.25〜0.75mmol/L、Cl−95〜107.5mmol/L、酢酸塩35mmol/Lまたは乳酸塩35−40mmol/L 及びグルコース1.5〜4.25gm/dLを含有する。
患者集団

0071

本発明の方法は、貧血に罹患している患者、透析を受けている患者またはその両方に対して実施されてよい。「貧血」の用語は、赤血球の数及び/または赤血球に見られるHgbが正常値より低い状態を言い、急性または慢性であってよい。例えば、「貧血」の用語には、鉄欠乏性貧血、腎性貧血、慢性疾患/炎症の貧血、悪性貧血、例えば大球胃酸欠乏性貧血、若年性悪性貧血及び先天性悪性貧血、癌関連貧血、化学療法関連貧血、放射線療法関連貧血、赤血球糸無形成症、芽球過剰耐性貧血(refractory anemia with excess of blasts)、再生不良性貧血、X関連鉄芽球性貧血溶血性貧血鎌状赤血球貧血、ESA産生障害により生じる貧血、脊髄形成異常症候群、低色素性貧血小赤血球性貧血、鉄芽球性貧血、自己免疫溶血性貧血、クーリー貧血症、地中海貧血ダイアモンドブラックファン貧血、ファンコニー貧血、及び薬物誘導性の免疫溶血性貧血が含まれる。貧血は、低酸素症慢性疲労集中力欠如蒼白低血圧症眩暈、及び心不全を含む重篤な症状を引き起こす可能性がある。

0072

ヒトにとっての正常なHgbレベルは、男性で約14〜18g/dL及び女性で12〜16g/dLであり、平均Hgb値は男性について約16g/dL、女性について約14g/dLである。貧血は、Hgbレベルの約12g/dL未満への低下とみなされ、また重篤な貧血は、Hgbの約8g/dL未満への低下とみなされる。貧血の等級付けステムが下記の表3に与えられる。

0073

貧血は、赤血球(RBC)数、ヘマトクリット、Hgbレベル、白血球数(WBC)、白血球百分率数及び血小板数を測定する完全血液カウント(CBC)試験のような、当該技術で周知の試験により評価されてよい。最初の三つのパラメータであるRBC数、ヘマトクリット及びヘモグロビンレベルは、患者が貧血に罹患しているか田舎を決定することにおいて最も普通に使用される。

0074

イオン結合能(TIBC)は、血液中のトランスフェリンのレベルを測定する。トランスフェリンは、血液中で鉄を運ぶタンパク質であり、正常なTIBC値よりも高い値は鉄欠乏し得貧血の徴候であり、正常レベルよりも低い値は炎症、悪性貧血、または溶血性貧血を示す。加えて、貧血の試験には、網状赤血球、血清フェリチン、血清鉄、トランスフェリン飽和、網状赤血球Hgb、低色素RBCのパーセンテージ、直接または間接のクームズ試験間接ビリルビンレベル、血清ハプトグロビンビタミンB12レベル、葉酸レベル、及び尿中Hgbが含まれる。網状赤血球(未成熟赤血球)の正常な上限は1.5%であり、低いカウントは骨髄の問題を示唆し、また高いカウントは溶血性貧血を示唆する(例えば、患者の身体がRBCの喪失を取り戻そうとしている)。

0075

貧血患者は、癌治療(例えば化学療法及び放射線治療)、骨髄移植造血幹細胞移植、毒素への露出、血液透析、腹膜透析、非経口栄養での治療、胃切除術、及び/または妊娠を経験したことがあるか、または現在経験している可能性がある。

0076

ESA耐性貧血またはエリスロポエチンに対する反応低下は、以下の状態の少なくとも一つの存在を意味する:i)一定投与量のESA治療におけるHgbの顕著な減少、ii)一定のHgbレベルを達成または維持するためのESA用量要求性の顕著な増大、iii)150IU/kg/週よりも大きいエリスロポエチンまたは0.75 mg/kg/週のダルベポエチンα(darbepoeitn−alpha)に匹敵するESA投与量にも関わらず、Hgbレベルを目標範囲に上昇させられない、または目標Hgbレベルを維持するために係る高用量ESAの継続的必要性。本発明の方法は、ESA耐性貧血に罹患している患者のHgbレベルを維持及び/または増大させることにおいて特に有用である。

0077

炎症の貧血は、通常は慢性または長期の病気または感染と共に生じるタイプの貧血である。炎症により産生されたサイトカインは、鉄を吸収及び使用する患者の能力を妨げて貧血をもたらす。加えて、サイトカインはまた、エリスロポエチンの産生及び正常な活性を妨げる。ヘプシジンは、炎症の貧血の重要な媒介物としての役割を果たすと思われる。本発明の何れかの方法の患者は、以下のうちの一つである基礎疾患状態に対して二次的な炎症の貧血を罹患している可能性がある:慢性腎疾患、癌、結核、感染性疾患、例えばHIV、心内膜炎心臓における感染)、骨髄炎(骨の感染)、肝炎炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、紅斑性狼蒼、糖尿病、変性関節症、及び炎症性腸疾患(IBD)。クローン病を含むIBDはまた、罹病した腸による低吸収及び胃腸管からの出血に起因して鉄欠乏症を起こす可能性がある。
増大したフェリチンレベル

0078

CKD患者は、慢性出血、頻繁な瀉血、及び透析装置における血液トラップに起因して、増大した鉄喪失を有する;また、これら患者は食物鉄の吸収障害を有する。従って、血液透析患者には食物吸収障害の故に、通常は静脈内に鉄が投与される(Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012)。CKD患者はまた機能的鉄欠乏症を有しており、これは赤血球新生のための要求を満たすことができない体内貯蔵からの鉄放出障害(網内皮系遮断)を特徴とする。従って、CKD患者は正常または高い血清フェリチンレベルを有する可能性があり、またIV鉄での治療は効果が乏しく、且つ肝臓の過剰鉄付加(Vaziri, Am J. Med. 125(10);951−2, 2012)、過剰な鉄沈着によるオキシダント媒介性組織損傷、及び感染リスク増大を含む潜在的な有害作用を有している。更に、CKD患者はヘプシジン、即ち、全身の鉄ホメオスタシスの維持を担う主なホルモンの増大を有している。過剰なヘプシジンを有する患者においては、鉄の多くが肝臓に取り込まれて隔離されるので、IV鉄の投与は限られた有効性を有するのみであろうし(Rostoker, Am J. Med. 125(10):991−999, 2012)、また残りは赤血球に取り込まれてリサイクルは非効率的であろう。加えて、IV鉄投与は、ヘプシジンレベルを更に増大させるであろう(Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012)。

0079

本発明の方法は、貧血に罹患している患者のHgbレベルを維持するためのESAの用量を低減または排除を提供するが、これらの方法はまた、貧血に罹患している患者において静脈内に投与される鉄の用量を低減する。SFPは、何れかの非経口経路により循環系に直接送達されるときは、循環する鉄キャリアタンパク質のアポトランスフェリンに直接結合し、それによって一鉄トランスフェリンまたは二鉄トランスフェリンを形成し、次いで、これは骨髄中の赤血球前駆体に鉄を直接送達し、網内皮系マクロファージ及び肝細胞による処理を迂回する。従って、SFPは、患者において鉄貯蔵量(フェリチンレベル)を増大させることなく、Hgbレベルを増大または維持するものであり、炎症の貧血、即ち、CKD患者に見られる貧血の主な寄与因子の有効な治療である。

0080

静脈内鉄療法は、確かにリスク及び欠点を有している。アナフラキシー反応が患者において報告されている(Hamstra et al., J. Am. Med. Assoc. 243: 1726−31, 1980; Kumpf et al.,DICP 24(2):162−6, 1990)。加えて、静脈内鉄療法は、透析の間に低血圧、並びに腰部痛及び心窩部痛惹起する可能性があり、これは治療を停止するために十分に重篤である。更に、本発明の薬物は高価であり、投与のために調剤及び看護の時間を要する。静脈内鉄療法と共に、鉄の必要性を見積もり、また該療法に対する反応を測定するために、血清鉄、トランスフェリン及びフェリチンレベルを規則的にモニターしなければならない。透析患者における鉄過剰とは、500μg/リットル超、800μg/リットル超、または1000μg/リットル超の血清フェリチンレベルを言う。上記で列記した有害な影響に加えて、過剰なフェリチンレベルはESA耐性をもたらす可能性がある。最後に、鉄の過剰負荷の患者では感染及び可能な癌のリスクが増大するので、潜在的な鉄の過剰負荷に関する問題もある(Weinberg, Physiol. Rev. 64(1): 62−102, 1984)。

0081

実施例1において提供される臨床研究に示されるように、SFPの投与は、貧血に罹患している患者においてHgbレベルを増大または維持する一方、血清フェリチンレベルは増大させない。従って、本発明の方法は、透析を受けている患者またはCKDに罹患している患者のように、貧血に罹患している患者に投与される静脈内鉄の用量を低減するために有用である。

0082

実施例1:血液透析依存性CKDでの血液透析液を介して送達されるSFPは安全且つ有効である
血液透析液を介したSFPの送達によるESRD患者における生理学的鉄維持の安全性及び効果を決定するための、予想されるランダム化二重盲検多重センター平行対照群臨床試験が実施された。ESA用量変化及びIVイオン投与に関して決定を行う貧血管理者、スポンサー及び独立の現場モニターは、治療群割り当てについて知らされない。この研究の主要な目的は、患者において、Hgb≧10g/dLを維持するために必要なIV鉄補充の必要性を節減することにおいて、36週に亘り、1リットル当たり110μgのSFP− 鉄 vs.従来の透析液の安全性及び効果を比較することであった。従来の透析液とは、透析液にSFPを添加しない血液透析液を言う。

0083

薬効について、並びに安全性、有害事象バイタルサイン、及び臨床的実験室試験についての主要なエンドポイントは、必要とされる治療的鉄の量であった。薬効の副次的エンドポイントには、Hgbレベル、ESA用量及びESA応答性指数が含まれる。

0084

主要な参入基準には、前2月に亘る10〜12g/dLの平均Hgbで、前2月に亘って何れかの量のIV鉄を必要とした、またTSAT<40%と共に血清フェリチン<800μg/Lを有する、週三回の血液透析にある血液透析成人ESRD患者が含まれる。主要な排除基準は、トランスフェリン飽和度(TSAT)≦25%でフェリチン≦200μ/dL、前2月において何れか連続4週間に亘って>500mgのIV鉄要求性、前2月においてIV鉄なしでTSAT>25%及びフェリチン>200μg/L、エポエチン用量>30,000単位/週またはダルベポエチン(darbepoetin)>60μg/週または活性な感染であった。

0085

患者は、36週プラス1週の追跡期間の全期間に亘る毎日透析セッションにおいて、SFP透析液を伴う透析溶液または従来の透析液を使用した血液透析を受けるように、均等にランダム化された。Hgb及び血清鉄パラメータ(TSAT及び血清フェリチン)が4週間毎に測定され、11〜12g/dL、好ましくは10.5〜11.5g/dLの範囲にHgbを維持することをゴールとして、標準化された基準に基づいて、ESA、IV鉄(ヴェノフェル「Venofer」登録商標)、及び透析液鉄を投与するために用いられた。両方の群の患者は、TSAT20%〜40%及びフェリチン200〜500μg/Lを目標として鉄の豊富な状態を維持するために、治療的用量のIV鉄を受ける資格をもっていた。もしフェリチン>800μg/L、前透析TSAT>40%、または後透析TSAT>100%が確認されたなら、SFP投与は維持され、且つ標準透析液で置換されるべきであろう。評価される安全性パラメータには、有害事象(AE)、身体検査、バイタルサイン、ECG、及び実験室分析(凝固パラメータ、完全血液カウント、及び肝機能試験を含む血液化学)が含まれる。
患者の登録、個体群統計学、及びベースライン特性

0086

登録された11人の患者のうち、64%は女性で36%は男性であり、55%は黒人、45%はラテンアメリカ人であった。これら患者の年齢は40から67歳であり、平均は54歳、中央値は57歳であった。



安全性所見[本研究に登録された11人の患者の全てついて]

0087

1リットル当たり110μgのSFP− 鉄の用量のSFP血液透析液は十分に耐用性であり、観察された有害事象(AE)は、慢性血液透析状態にあるESRD患者集団において一般に共通に観察される臨床的徴候及び症状のプロファイルと一致している。AEの理由でこの研究から撤退された患者はいなかった。研究中の死亡例はなかった。データは、明らかに如何なるSFP毒性も示唆していない。
薬効所見[研究を完了した8人の患者、治療群当たりN=4患者について]

0088

図1に示すように、研究の期間に亘って投与されるIV鉄の推定1週間平均用量は、プラセボについての32.6mgと比較して21.5mgのSFPであり、34%の減少であった。

0089

研究中の月毎の患者における平均Hgbは、図2に示すように、曲線の早期の分離を示しており、プラセボ群の患者では、経時的に顕著で且つ進行的なHgbの減少を生じている。

0090

研究の期間に亘って、投与されるESAの推定される平均の1週間用量は、図3に示すように、8,449UのSFPであり、プラセボについての14,384Uに比較して41%の減少であった。研究の最終月では、プラセボでのESA用量よりも、SFP治療群についての平均ESA用量は53.5%低く、中央値のESA用量は50.5%低かった。従って、この研究からのデータは、プラセボに比較したときに、ESA投与要求性において約50%の低下を示した。

0091

この研究は、CKD−HD患者において、組織鉄貯蔵または炎症における如何なる増加も伴わずに、SFPによる高度に有意なESA節減を示している。この極めて予測しない結果は、SFPの独特の作用モードによるものと思われる。今や、CKD患者における貧血への大きな寄与因子は、ペプチドであるヘプシジンにより主に媒介される鉄ホメオスタシス障害に起因した炎症の貧血であることが徐々に認識されてきている(Yilmaz et al. Blood Purif. 32:220−5, 2011)。ヘプシジン過剰は、食物鉄の吸収障害及び網内皮系鉄貯蔵からの鉄の放出障害の主要な原因である。SFPの投与は、炎症の貧血を悪化させることなく、鉄を供給するように思える。理論に拘するものではないが、SFPは循環する鉄キャリアタンパク質であるアポトランスフェリン(apo−Tf)に直接結合し、それによってトランスフェリン一鉄またはトランスフェリン二鉄を(Tf)形成し、次いでこれが骨髄における赤血球前駆体に鉄を直接送達し、網内皮系マクロファージ及び肝細胞による処理を迂回するものである。1週間に3〜6回の血液透析セッション毎に規則的ベースで、血液透析患者に送達されるときに、SFPはTf一鉄またはTf二鉄を頻繁に生成するであろう。クーロン等(Coulon et al. ;Nat. Med. 17(11): 1456−65, 2011)は、Tf受容体であるTfR1が、Tfに結合した鉄の赤血球前駆体中への輸送以外に、赤血球新生においても重要な役割を果たすことを示した。Tf二鉄(Fe2−Tf)によるTfR1の結合拘束は、マイトジェンに活性化されたタンパク質キナーゼ及びホスファチジルイノシトールキナーゼ信号伝達経路の活性化を誘導することにより、エリスロポエチンに対する細胞感受性を増大させる。Fe2−TfはTfR1に作用して、生理学的及び病理学的状況の両方において強固な赤血球新生を促進することができ、これはSFP鉄投与に関連し得るであろう。

0092

該データは、CKD患者において透析液を介したSFPの非経口投与後の、Hgbレベルを維持するための減少したESA要求性を示している。これらの所見は、種々の疾患状態において何れかの非経口経路により送達されたSFPにも適用されると思われる。効果的なSFP送達のための非経口経路には、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮、血液透析溶液に添加されるときは血液透析を介して、腹膜透析溶液に添加されるときには腹膜透析を介して、または非経口栄養混合物に添加されるときには非経口栄養混合物との併用が含まれるが、これらに限定されない。
実施例2

0093

血液透析依存性CKD、並びに糖尿病、低血圧、急性心筋梗塞脳血管アクシデント、及びつま先壊疽病歴をもつ60歳のコーカサス人男性は、Hgbを9〜11g/Lの目標範囲に維持するために、1週間当たりで体重1kg当たり400単位の組み換えエリスロポエチンを受けている。患者は、1週間当たり50mgの用量で静脈内鉄を受けており、また750μg/Lの血清フェリチンレベル及び25%のトランスフェリン飽和度に示されるように、おそらく鉄は十分である。静脈内鉄が中断され、患者は1リットルの血液透析液当たり2μmolのSFPイオンの用量で、血液透析液を介したSFP投与を開始する。2月のSFP療法の後、ESA用量は徐々に低下され、6月後には、Hgbを9〜11g/Lの目標範囲に維持するために、患者は1週間当たりで体重1kg当たり100単位の組み換えエリスロポエチンのみを必要としている。6月時点での血清フェリチンは700μg/Lであり、またトランスフェリン飽和度は22%である。
実施例3

0094

糸球体腎炎に対して二次的な血液透析依存性CKDをもつ30歳のラテンアメリカ人男性は、Hgbを9〜11g/Lの目標範囲に維持するために、1週間当たりで体重1kg当たり100単位の組み換えエリスロポエチンを受けている。患者は、2週間毎に100mgの用量で静脈内鉄を受けており、また600μg/Lの血清フェリチンレベル及び27%のトランスフェリン飽和度に示されるように、おそらく鉄は十分である。静脈内鉄が中断され、患者は1リットルの血液透析液当たり2μmolのSFPイオンの用量で、血液透析液を介したSFP投与を開始する。2月のSFP療法の後、ESA用量は徐々に低下され、4月後には組み換えエリスロポエチンが中断される。12月の時点において、患者はESA療法なしでHgbを維持し続ける一方、血清フェリチンは650μg/Lであり、またトランスフェリン飽和度は33%である。
実施例4

0095

外来患者血液透析施設は、合計120人の患者を有している。全ての患者は、血清フェリチンレベルが500μg/L未満であり、またトランスフェリン飽和度が50%未満である限り、鉄バランスを維持するために週に1回、50mgの静脈内ショ糖鉄を投与される。月曜−水溶−金曜のスケジュールでの60人の患者は、静脈内ショ糖鉄投与から、1週間に3回の血液透析セッション毎に10mgSFP− 鉄の遅い連続的な静脈内輸液へと切り替えられた。火曜−木曜−土曜の透析スケジュールの60人の患者は、静脈内鉄の正規の用量を受け続ける。6週後に、SFP群ではIV鉄群に比較して、ESA用量における漸進的な低下が見られる。6月後、SFP群の患者は、彼等のベースラインに比較して平均60%少ないESA用量を必要としている。更に、6月時点において、SFP群での平均用量は、IV鉄群における平均用量よりも55%少ない。
実施例5

実施例

0096

外来患者血液透析施設は、合計100人の患者を有している。月曜−水溶−金曜のスケジュールでの50人の患者は、正規の静脈内鉄投与から、1週間に3回の血液透析セッション毎に、1リットルの血液透析液当たり2μmolのSFPの用量で、血液透析液を介してのSFP投与へと切り替えられた。火曜−木曜−土曜の透析スケジュールの60人の患者は、静脈内鉄の正規の用量を受け続ける。8週後に、SFP群ではIV鉄群に比較して、ESA用量における漸進的な低下が見られる。6月後、SFP群の患者は、彼等のベースラインに比較して平均50%少ないESA用量を必要としている。更に、6月時点において、SFP群での平均用量は、IV鉄群における平均用量よりも55%少ない。

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