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図面 (7)

課題

アンチセンス組成物およびその作製および使用の提供。

解決手段

本発明は、SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド等のアンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与用医薬製剤を提供する。医薬製剤を用いて、クローン病潰瘍性大腸炎および慢性炎症性腸疾患治療できる。一実施形態においては、顆粒内相を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与用の製剤が提供され、当該顆粒内相は、配列番号1により表されるもの等のアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその薬剤的許容可能な塩(例えばナトリウム塩)、および薬剤的に許容可能な充填材を含み、当該製剤は、崩壊剤等の薬剤的に許容可能な賦形剤を含みうる顆粒外相も含みうる。

概要

背景

潰瘍性大腸炎およびクローン病は、ヒトにおける慢性炎症性腸疾患(IBD)の主要形態である。腸疾患(intestinal bowel disease)は、環境因子微生物因子および腸の免疫系の間の複雑な相互作用の結果として遺伝的に感受性のある個体において生じる不適切免疫応答である。通常の逆調節機構により不適切に制御される粘膜抗原に対する過剰な免疫応答が、慢性腸炎につながることが実証されている。

クローン病は、分節性経壁性炎症および肉芽腫性の変化を特徴とする、消化管の慢性の再発性炎症性疾患である。典型的所見には、消化管の様々な部分の不連続の関与および狭窄膿瘍または瘻孔を含む合併症発症が含まれる。原因が知られていないため、クローン病の医学的管理は主に経験的であり、炎症を減少させるように設計されている。
医薬療法には、コルチコステロイド類、抗生物質免疫抑制薬、および抗TNFα剤が含まれる。現在の治療薬治療的失敗および重大な副作用により、かわりの選択肢が必要である。

IBDの発症機序における重要な役割を、免疫および非免疫細胞成長分化、および機能を調節できる多機能サイトカインである、TGF‐β1が果たしている。炎症性刺激に対する有効な逆調節TGF‐β1応答を備える能力の低下が、IBD等の疾患の病因に関連があると考えられている。TGF‐β1は、粘膜炎症の強力な負の調節因子として作用し、その活性阻害は、クローン病または潰瘍性大腸炎との免疫形態学類似性を示す結腸炎の発症をもたらす。

IBD患者の炎症を起こした腸においては、Smad7(TGF‐β1受容体基質として働くタンパク質)の著しい過剰発現と、TGF‐β1媒介性シグナル伝達における重要な工程であるSmad3リン酸化の減少が存在する。したがってIBDでは、Smad7の高いレベルが、TGF‐β1シグナル伝達障害つながり、その結果炎症性分子遺伝子の過剰発現が生じ得、TGF‐β1がその抗炎症の役割をはたさない。

アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド薬は、病原性タンパク質生産促進を担うメッセンジャーRNAmRNA)の小さなセグメントに特異的に結合することによりタンパク質翻訳を阻害するDNAヌクレオチド短鎖である。アンチセンス薬の配列は、ハイブリダイゼーションの際に生じた二本鎖セグメント細胞により異常と認識されて破壊され、それによってタンパク質産物へのメッセージの翻訳が妨げられるように、そのmRNA標的と相補的であるように設計されている。

しかし、アンチセンス治療薬は典型的には非経口的に投与され、全身的作用による有害反応が生じうる。このような投与は、治療を必要な部位に局所化できない可能性もある。従って、錠剤ベースの製剤を用いたIBDおよび関連疾患の治療のための局所適用のようなアンチセンス治療が必要とされている。

概要

アンチセンス組成物およびその作製および使用の提供。本発明は、SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド等のアンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与用医薬製剤を提供する。医薬製剤を用いて、クローン病、潰瘍性大腸炎および慢性炎症性腸疾患を治療できる。一実施形態においては、顆粒内相を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与用の製剤が提供され、当該顆粒内相は、配列番号1により表されるもの等のアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその薬剤的許容可能な塩(例えばナトリウム塩)、および薬剤的に許容可能な充填材を含み、当該製剤は、崩壊剤等の薬剤的に許容可能な賦形剤を含みうる顆粒外相も含みうる。なし

目的

本開示は、少なくとも部分的には、SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド等のアンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与用の医薬製剤を目的とする

効果

実績

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牽制数
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請求項1

本願明細書に記載された組成物

技術分野

0001

関連出願
本願は、2008年11月12日に出願された欧州特許出願0845727.8、および2009年2月1日に出願された米国仮特許出願61/152,297への優先権を主張し、これらの出願の両方は、その全体が参考として援用される。

背景技術

0002

潰瘍性大腸炎およびクローン病は、ヒトにおける慢性炎症性腸疾患(IBD)の主要形態である。腸疾患(intestinal bowel disease)は、環境因子微生物因子および腸の免疫系の間の複雑な相互作用の結果として遺伝的に感受性のある個体において生じる不適切免疫応答である。通常の逆調節機構により不適切に制御される粘膜抗原に対する過剰な免疫応答が、慢性腸炎につながることが実証されている。

0003

クローン病は、分節性経壁性炎症および肉芽腫性の変化を特徴とする、消化管の慢性の再発性炎症性疾患である。典型的所見には、消化管の様々な部分の不連続の関与および狭窄膿瘍または瘻孔を含む合併症発症が含まれる。原因が知られていないため、クローン病の医学的管理は主に経験的であり、炎症を減少させるように設計されている。
医薬療法には、コルチコステロイド類、抗生物質免疫抑制薬、および抗TNFα剤が含まれる。現在の治療薬治療的失敗および重大な副作用により、かわりの選択肢が必要である。

0004

IBDの発症機序における重要な役割を、免疫および非免疫細胞成長分化、および機能を調節できる多機能サイトカインである、TGF‐β1が果たしている。炎症性刺激に対する有効な逆調節TGF‐β1応答を備える能力の低下が、IBD等の疾患の病因に関連があると考えられている。TGF‐β1は、粘膜炎症の強力な負の調節因子として作用し、その活性阻害は、クローン病または潰瘍性大腸炎との免疫形態学類似性を示す結腸炎の発症をもたらす。

0005

IBD患者の炎症を起こした腸においては、Smad7(TGF‐β1受容体基質として働くタンパク質)の著しい過剰発現と、TGF‐β1媒介性シグナル伝達における重要な工程であるSmad3リン酸化の減少が存在する。したがってIBDでは、Smad7の高いレベルが、TGF‐β1シグナル伝達障害つながり、その結果炎症性分子遺伝子の過剰発現が生じ得、TGF‐β1がその抗炎症の役割をはたさない。

0006

アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド薬は、病原性タンパク質生産促進を担うメッセンジャーRNAmRNA)の小さなセグメントに特異的に結合することによりタンパク質翻訳を阻害するDNAヌクレオチド短鎖である。アンチセンス薬の配列は、ハイブリダイゼーションの際に生じた二本鎖セグメント細胞により異常と認識されて破壊され、それによってタンパク質産物へのメッセージの翻訳が妨げられるように、そのmRNA標的と相補的であるように設計されている。

0007

しかし、アンチセンス治療薬は典型的には非経口的に投与され、全身的作用による有害反応が生じうる。このような投与は、治療を必要な部位に局所化できない可能性もある。従って、錠剤ベースの製剤を用いたIBDおよび関連疾患の治療のための局所適用のようなアンチセンス治療が必要とされている。

課題を解決するための手段

0008

本開示は、少なくとも部分的には、SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド等のアンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与用医薬製剤を目的とする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
アンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与用の医薬錠剤製剤
であって、
列番号1により表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な充填剤とを含む顆粒内相と;
崩壊剤を含む顆粒外相
を含む、医薬錠剤製剤。
(項目2)
配列番号1のヌクレオチド間結合が、O,O−結合ホスホロチオエートである、項目1に記載の医薬錠剤製剤。
(項目3)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号1のナトリウム塩である、項目1または2に記載の医薬製剤。
(項目4)
前記顆粒内相が、崩壊剤をさらに含む、項目1〜4のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。
(項目5)
前記顆粒外相が、滑沢剤をさらに含む、項目1〜4のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。
(項目6)
前記充填剤が、マンニトールである、項目1〜5のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。
(項目7)
前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムである、項目1〜6のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。
(項目8)
前記滑沢剤が、デンプングリコール酸ナトリウムである、項目1〜7のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。
(項目9)
前記顆粒内相が、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびその混合物より選択される成分をさらに含む、項目1〜8のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。
(項目10)
前記顆粒外相が、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウム、ならびにその混合物より選択される成分をさらに含む、項目1〜9のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。
(項目11)
腸溶コーティングをさらに含む、項目1〜10のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。(項目12)
前記腸溶コーティングが、前記錠剤の約12重量%〜約16重量%である、項目11に記載の錠剤。
(項目13)
前記腸溶コーティングが、エチルアクリレートメタクリル酸コポリマーを含む、項目11または12に記載の錠剤。
(項目14)
患者経口投与されると、前記患者における前記オリゴヌクレオチドの実質的に最小限の血漿中濃度を生じる、項目1〜13のいずれか一つに記載の医薬錠剤製剤。
(項目15)
患者に経口投与されると、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの終末回腸および/または右結腸への実質的送達を生じる、項目1〜14のいずれか一つに記載の錠剤。
(項目16)
経口使用用の薬学的に許容可能な錠剤であって、
約0.5重量%〜約10重量%の配列番号1により表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩と;
約30重量%〜約50重量%のマンニトールと;
約10重量%〜約30重量%の微結晶性セルロースと
を含む、薬学的に許容可能な錠剤。
(項目17)
約35mg〜約500mgの配列番号1により表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、経口剤形
(項目18)
経口使用用の薬学的に許容可能な錠剤であって、
約5重量%〜約10重量%の配列番号1により表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩と;
約40重量%のマンニトールと、
約8重量%の微結晶性セルロースと、
約5重量%のヒドロプロピルメチルセルロースと、
約2重量%のデンプングリコール酸ナトリウムと
を含む顆粒内相と;
約17重量%の微結晶性セルロースと、
約2重量%のデンプングリコール酸ナトリウムと、
約0.4重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む顆粒外相と;
約13重量%のAcyrlEZE(登録商標)を含む、該錠剤上の腸溶コーティングと
を含む、薬学的に許容可能な錠剤。
(項目19)
約40mgの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを有する、項目18に記載の錠剤。(項目20)
クローン病を治療する方法であって、項目1〜19のいずれか一つに記載の医薬製剤、錠剤または経口剤形を、クローン病の治療が必要な患者に経口投与する工程を含む、方法。
(項目21)
潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、項目1〜19のいずれか一つに記載の医薬製剤、錠剤または経口剤形を、潰瘍性大腸炎の治療が必要な患者に経口投与する工程を含む、方法。
(項目22)
慢性炎症性腸疾患を治療する方法であって、項目1〜19のいずれか一つに記載の医薬製剤、錠剤または経口剤形を、慢性炎症性腸疾患の治療が必要な患者に経口投与する工程を含む、方法。
(項目23)
前記医薬製剤、錠剤または経口剤形を経口投与すると、前記医薬製剤、錠剤または経口剤形が、前記患者の前記終末回腸および/または右結腸に実質的に送達される、項目20〜22のいずれか一つに記載の方法。

0009

一実施形態においては、顆粒内相(intra−granular phase)を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与用の医薬錠剤の製剤が提供され、当該顆粒内相は、配列番号1により表されるもの等のアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその薬学的に許容可能な塩(例えばナトリウム塩)、および薬学的に許容可能な充填剤を含み、当該製剤は、崩壊剤等の薬学的に許容可能な賦形剤を含みうる顆粒外相も含みうる。企図されるオリゴヌクレオチドには、配列番号1により表されるものを含み、少なくとも一つの、またはある実施形態では全ての、ヌクレオチド間結合(internucleotide linkage)が、O,O‐結合ホスホロチオエートである。

0010

本開示は、開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、腸溶コーティングを含む、錠剤を提供する。このような錠剤は、例えば充填剤、崩壊剤、および/または滑沢剤を含みうる。例えば、約35mg〜約500mgのアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば40mgの配列番号1により表されるオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、錠剤等の経口剤形が本明細書において提供される。

0011

一実施形態においては、約0.5重量%〜約10重量%の配列番号1により表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩と、約30重量%〜約50重量%のマンニトールと、約10重量%〜約30重量%の微結晶性セルロースとを含む、経口使用用の錠剤が、本明細書において提供される。

0012

例えば、本開示は、顆粒内相と顆粒外相とを含む経口使用用の薬学的に許容可能な錠剤を提供し、例えば顆粒内相は、約5重量%〜約10重量%(例えば約8重量%)の配列番号1により表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩と、約40重量%のマンニトールと、約8重量%の微結晶性セルロースと、約5重量%のヒドロプロピルメチルセルロースと、約2重量%のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、例えば顆粒外相は、約17重量%の微結晶性セルロースと、約2重量%のデンプングリコール酸ナトリウムと、約0.4重量%のステアリン酸マグネシウムを含み、当該錠剤は、腸溶コーティングをさらに含みうる。

0013

本明細書に開示される錠剤、経口用量または医薬製剤を、クローン病、潰瘍性大腸炎、および慢性炎症性腸疾患の治療が必要な患者に投与する工程を含む、クローン病、潰瘍性大腸炎、および慢性炎症性腸疾患を治療する方法も、本明細書において提供される。例えば、患者に医薬製剤である、錠剤または経口剤形を経口投与すると、医薬製剤である、錠剤または経口剤形が、患者の終末回腸および/または右結腸に実質的に送達されうる。

図面の簡単な説明

0014

図1は、本明細書においてAS1として開示されるアンチセンス化合物分子構造を表す。
図2は、AS1の製造プロセスの概略図である。
図3は、3.5mg用量強度のAS1の粒径分布を表す棒グラフである。
図4は、35mg用量強度のAS1の粒径分布を表す棒グラフである。
図5は、250mg用量強度のAS1の粒径分布を表す棒グラフである。
図6は、三つの異なる媒体(pH1.0、pH6.6およびpH7.2)中の三つの異なる用量強度のAS1の錠剤についての(錠剤の溶解率としての)溶解プロフィルを示す線グラフである。
図7は、本明細書に記載のバッチの溶解プロフィルを表す。

0015

本開示は一般に、図1に描かれるもの等のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を目的とする。企図される組成物は、Smad7に対して作用するオリゴヌクレオチドを含み、経口投与されうる。開示の組成物は、経口投与されると、患者の腸管系に有効量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを送達でき、例えば有効量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを患者の終末回腸および/または右結腸に送達できる。

0016

企図されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号:1GTC*GCCCTTCT CCC C*GC AGCを含むものを含み、C*は、5‐メチル‐2’‐デオキシシチジンを表す。いくつかの実施形態においては、企図されるアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも一つは、O,O‐結合ホスホロチオエートであり、例えば、配列番号:1の20のヌクレオチド間結合の各々が、O,O‐結合ホスホロチオエートでありうる。いくつかの実施形態においては、本明細書に開示の企図される組成物は、1〜20のO,O‐結合ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を場合により含みうる、配列番号:1のアンチセンスオリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩、例えばナトリウム塩を含みうる。企図されるオリゴヌクレオチドの塩類には、完全に中和されたものを含み、例えば各ホスホロチオエート結合がNa+等のイオンを伴う。オリゴヌクレオチドは、天然に存在する核酸塩基、糖類、およびインターヌクレオシドバックボーン共有結合ならびに天然に存在しない部分を含みうる。例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書においてAS1と称され、図1に示される。

0017

いくつかの実施形態では、組成物が例えば患者の終末回腸および右結腸にアンチセンス化合物を送達しうるように、腸溶コーティング、例えば胃抵抗性コーティングを含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドの経口送達に適した組成物、例えば錠剤が、本明細書において企図される。例えば、このような投与により、局所的効果が生じ、アンチセンス化合物が直接患者の腸の侵された部分に実質的に局所的に適用されうる。このような投与は、いくつかの実施形態においては、アンチセンス化合物の不要な全身吸収を実質的に回避しうる。

0018

例えば、開示のアンチセンス化合物、例えばAS1と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む顆粒を含む(例えば顆粒から少なくとも部分的に形成される)、経口投与用の錠剤が提供される。このような錠剤は、腸溶コーティングで被覆されうる。企図される錠剤は、着色剤離型剤コーティング剤甘味剤ウィンターグリーン、オレンジキシリトールソルビトールフルクトース、およびマルトデキストリン等の香味剤、および香料保存剤および/または抗酸化剤だけでなく、充填剤、結合剤、崩壊剤、および/または滑沢剤等の薬学的に許容可能な賦形剤を含みうる。

0019

いくつかの実施形態においては、企図される医薬製剤は、企図されるアンチセンス化合物、例えば配列番号.1に描かれるもの、または薬学的に許容可能な塩、例えばAS1、および薬学的に許容可能な充填剤を含む顆粒内相を含む。例えば、AS1および充填剤が、場合により他の賦形剤とともにブレンドされ、顆粒に形成されうる。いくつかの実施形態においては、顆粒内相は、湿式造粒法を用いて形成されればよく、例えば液体(例えば水)が、ブレンドされたアンチセンス化合物と充填剤に加えられてから、組み合わせたものが乾燥され、粉砕および/またはい分けされて顆粒が生産される。当業者は、顆粒内相を得るために他のプロセスが用いられてもよいことが理解される。

0020

いくつかの実施形態においては、企図される製剤は、顆粒外相を含み、これは一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得、顆粒内相とブレンドされて開示の製剤が形成されうる。

0021

開示の製剤は、充填剤を含む顆粒内相を含みうる。例示的な充填剤には、セルロースゼラチンリン酸カルシウムラクトーススクロースグルコース、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、ペクチンポリアクリレートブドウ糖酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分的プレゼラチン化澱粉(partially pregelatinized starch)、炭酸カルシウム、およびその組み合わせを含むその他が含まれるがこれに限られない。

0022

いくつかの実施形態においては、開示の製剤は、概して医薬製剤の成分をまとめるように機能しうる結合剤を含む、顆粒内相および/または顆粒外相を含みうる。例示的な結合剤には、澱粉、糖類、セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース等の変性セルロース、ラクトース、プレゼラチン化トウモロコシ澱粉ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース糖アルコール類およびその組み合わせを含むその他が含まれるがこれに限られない。

0023

例えば顆粒内相および/または顆粒外相を含む、企図される製剤は、澱粉、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩類コーンスターチクロスロース(crosmellose)ナトリウム架橋カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、およびその組み合わせを含むその他等であるがこれに限られない、崩壊剤を含みうる。例えば、顆粒内相および/または顆粒外相は、崩壊剤を含みうる。

0024

いくつかの実施形態においては、企図される製剤は、開示のアンチセンス化合物と、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムまたはその組み合わせより選択される賦形剤とを含む顆粒内相と、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムまたはその混合物の一つ以上を含む顆粒外相とを含む。

0025

いくつかの実施形態においては、企図される製剤は滑沢剤を含み得、例えば顆粒外相が滑沢剤を含みうる。滑沢剤には、タルクシリカ脂肪類ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素金属ステアリン酸塩類硬化植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウムポリエチレングリコール類酢酸ナトリウムステアリン酸カルシウムラウリル硫酸ナトリウム塩化ナトリウムラウリル硫酸マグネシウム、タルク、およびステアリン酸が含まれるがこれに限られない。

0026

いくつかの実施形態においては、医薬製剤は腸溶コーティングを含む。一般に、腸溶コーティングは、薬が消化路に沿って吸収される位置を制御する、経口薬のためのバリアを作る。腸溶コーティングは、pHに応じて異なる速度で崩壊するポリマーを含みうる。腸溶コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロースメチルアクリレート‐メタクリル酸コポリマー類、セルロースアセテートスクシネートヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレートメチルメタクリレート‐メタクリル酸コポリマー類、エチルアクリレート‐メタクリル酸コポリマー類、メタクリル酸コポリマータイプC、ポリビニルアセテート‐フタレートおよびセルロースアセテートフタレートを含みうる。

0027

例示的な腸溶コーティングには、Opadry(登録商標)、AMB、Acryl‐EZE(登録商標)、Eudragit(登録商標)グレードが含まれる。いくつかの実施形態においては、腸溶コーティングは企図される錠剤の約5重量%〜約10重量%、約5重量%〜約20重量%、8重量%〜約15重量%、約8重量%〜約18重量%、約10重量%〜約12重量%、または約12重量%〜約16重量%を含みうる。例えば、腸溶コーティングは、エチルアクリレート‐メタクリル酸コポリマーを含みうる。

0028

例えば、約0.5重量%〜約70重量%、例えば約0.5重量%〜約10重量%、または約1重量%〜約20重量%のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩(例えばAS1)を含みまたはこれより本質的に成る錠剤が提供される。このような錠剤は、例えば約0.5重量%〜約60重量%のマンニトール、例えば約30重量%〜約50重量%のマンニトール、例えば約40重量%のマンニトール;および/または約20重量%〜約40重量%の微結晶性セルロース、または約10重量%〜約30重量%の微結晶性セルロースを含みうる。例えば、開示の錠剤は、約30重量%〜約60重量%、例えば約45重量%〜約65重量%、あるいは代わりに約5重量%〜約10重量%のAS1、約30重量%〜約50重量%、あるいは代わりに約5重量%〜約15重量%のマンニトール、約5重量%〜約15重量%の微結晶性セルロース、約0重量%〜約4重量%、または約1重量%〜約7重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約0重量%〜約4重量%、例えば約2重量%〜約4重量%のデンプングリコール酸ナトリウムを含む顆粒内相を含みうる。

0029

例示的な製剤は、約35mg〜約500mgのAS1を含みまたはこれより本質的に成る剤形を含み、例えば約35mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、または250mgのAS1を含む錠剤が、本明細書において企図される。

0030

ある例示的実施形態では、約50重量%のAS1(またはその塩)、約11.5重量%のマンニトール、約10重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のヒドロプロピルメチルセルロース、および約2.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウムを含みうる顆粒内相と;約20重量%の微結晶性セルロース、約2.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、および約0.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含みうる顆粒外相とを含む、経口投与用の薬学的に許容可能な錠剤が提供される。錠剤は、腸溶コーティングも含みうる。

0031

別の例示的実施形態においては、約5重量%〜約10重量%、例えば約8重量%のAS1(例えば、ヌクレオチド間結合はそれぞれO,O‐結合ホスホロチオエート(phophorothioate)および/またはその塩、例えばナトリウム塩)、約40重量%のマンニトール、約8重量%の微結晶性セルロース、約5重量%のヒドロプロピルメチルセルロース、および約2.重量%のデンプングリコール酸ナトリウムを含みまたはこれより本質的に成りうる顆粒内相と;約17重量%の微結晶性セルロース、約2重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、および約0.4重量%のステアリン酸マグネシウムを含みうる顆粒外相とを含みまたはこれより本質的に成る、経口投与用の薬学的に許容可能な錠剤が提供される。

0032

開示の錠剤は、腸溶コーティングも含み得、例えば開示の錠剤は、約13重量%、約15重量%、16重量%、17重量%の腸溶コーティング、例えばAcyrlEZE(登録商標)を含みうる。

0033

コーティングが溶解し活性成分が放出されるポイントの速度が、その溶解速度である。一実施形態においては、企図される錠剤は、例えば、USP/EP Type2装置(パドル)において100rpmおよび37℃でpH7.2のリン酸緩衝液中で試験したときに、オリゴヌクレオチドの約50%〜約100%が約120分〜約240分後に、例えば180分後に放出される溶解プロフィルを有しうる。別の実施形態では、企図される錠剤は、例えば、USP/EP Type2装置(パドル)において100rpmおよび37℃でpH1.0の希釈HCl中で試験したときに、120分後にオリゴヌクレオチドが実質的に全く放出されない溶解プロフィルを有しうる。企図される錠剤は、別の実施形態では、例えば、USP/EP Type2装置(パドル)において100rpmおよび37℃で、pH6.6リン酸緩衝液中で試験したときに、30分後に約10%〜約30%、または約50%以下のオリゴヌクレオチドが放出される溶解プロフィルを有しうる。

0034

開示の製剤、例えば錠剤は、いくつかの実施形態では、患者に経口投与されたときに、患者に最小限のオリゴヌクレオチドの血漿中濃度をもたらしうる。別の実施形態では、開示の製剤は、患者に経口投与されたときに、患者の終末回腸および/または右結腸に、例えば患者の腸の侵された部位または病気の部位に、局所送達する。

0035

クローン病、潰瘍性大腸炎、および/または慢性炎症性腸疾患の治療が必要な患者において、開示の製剤を投与してクローン病、潰瘍性大腸炎、および/または慢性炎症性腸疾患を治療する方法も、本明細書に提供される。

0036

以下の実施例は、本発明の範囲を制限することを目的とするものでは一切なく、本発明の方法を例示するために提供される。本発明の多くの他の実施形態が、当業者に明らかとなる。

0037

実施例1‐錠剤
顆粒内成分を適当な容器分配することにより、湿式顆粒を調製した。全ての顆粒内材料を、710μm篩を通してスクリーニングし、フードプロセッサボウルで約5分間ブレンドした。水顆粒化流体(water granulating fluid)を、シリンジを使用してゆっくり加えた。湿式塊を、2.00mmのハンドスクリーンに通し、オーブンで、40℃で90分間まで乾燥させた。乾燥後、顆粒を1.00mmのハンドスクリーンを通してスクリーニングした。乳鉢および乳棒を用いて、粗い顆粒の大きさを減少させた。Turbulaブレンダを10分間42rpmで用いて、ステアリン酸マグネシウムを除く顆粒外(extra−granular)賦形剤と顆粒をブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンドに加え、42rpmで2分間さらにブレンドした。Manesty F3シングルパンチ圧縮機で製剤を圧縮した。AS1錠剤の全体的製造プロセス工程系統図を、図2に見ることができる。

0038

50gのバッチサイズで作られたマンニトールベースの250mg用量強度の製剤は、乾燥混合物含水量が5.21%、乾燥顆粒の含水量が6.42%であった。マンニトールベースの250mg用量強度の製剤は、5.0gの水が加えられ、顆粒化時間が4分、乾燥時間が60分であった。

0039

100gのバッチサイズで作られたマンニトールベースの35mg用量強度は、乾燥顆粒の含水量が2.35%であり、28gの水が加えられ、顆粒化時間が6分、乾燥時間が65分であった。

0040

マンニトールベースの250mg用量強度の製剤の圧縮IPCの結果は、以下の通りである:平均重量453.0mg、硬度18.0Kp、厚さ3.82mm、脆さ0.23%、および崩壊17分。

0041

表1Aは、3.5mg、35mgおよび250mgの三つの用量強度の錠剤組成を含む。錠剤重量は、すべての製剤で500mgであった。

0042

0043

0044

実施例2‐粉末特性付け
粒径分布、密度、Carr指数および安息角につき、製剤を評価した。粒径分析により、3.5mg用量強度の製剤は粒径がより大きい(335μm)ことが示されたが、35mgおよび250mg用量強度の製剤には通常の粒径分布が見られた。図3は、組成が表1に示される3.5mg用量強度の粒径分布を表す。図4は、組成が表1に示される35mg用量強度の粒径分布を表す。最後に、図5は、組成が表1に示される250mg用量強度での粒径分布を表す。表2は、三つの用量強度についての粉末の特性付けの結果を提示する。

0045

実施例3‐腸溶コーティング
Acryl‐EZE(登録商標)コーティングのための20%コーティング溶液を調製した。必要量の水およびAcryl‐EZE(登録商標)を適当な容器に分配した。混合しながら、Acryl‐EZE(登録商標)をゆっくり渦中に加えた。分散物を45分間撹拌し、500μmの篩に通した。10%または16%の重量増加が得られるまで、吹付けを続けた。

0046

実施例4‐40mg錠剤
AS1の40mgの錠剤(table)のためのバッチ処方が、以下に表される:

0047

*APIの水分および純度を考慮し効力補正が適用される;マンニトールは適宜調整され
る。

0048

実施例5‐200mg錠剤製剤
表4に示すように、200mg用量強度のAS1錠剤を、概して実施例1の手順に従って製造した。すべての製剤の錠剤重量は、500mgであった。

0049

表4:200mg用量強度での製剤の組成

0050

実施例6‐HPLC溶解法
この分析試験手順は、HPLCによるAS1腸溶コート錠の溶解分析を記載する。遅延放出固体剤形のためのPh.Eur.Procedureにしたがって方法Aを使用して溶解を行う。使用した装置は、Ph.Eur./USP装置2(パドル)であった。

0051

HPLCの溶解条件は、以下の通りである:媒体はpH1.0 HCl(120分)、pH6.6(30分)、pH7.2(60分)から成る;温度37℃;速度100rpm;リサイクルのためのサンプル7.5ml、サンプルサイズ0.8ml;サンプル時間120分pH1.0HCl、15、30分pH6.6、15、30、45、60分pH7.2;および45μm Disteckインラインフィルタ

0052

媒体を、各容器において各状態での溶解の間に以下の通りに調整した:最初の容積750mlpH1.0HCl。120分で200mlの0.2MのNa3PO4および30mlの1.0MのpH6.7のNa2HPO4を加えた後、2.0MのNaOHでpHをpH6.60±0.05に調整した。次に150分で、2.0MのNaOHでpHを7.20±0.05に調整した。

0053

クロマトグラフィの条件は、以下の通りである:DionexHPLC分析カラム、DNAPac‐100、4×250mm;流速2.0ml/分;カラム温度80℃;UV検出260nm;注入量100μl;水によるニードル洗浄移動相A)100mM Tris(pH8.0)中10%v/vアセトニトリルおよびB)100mM Trisおよび2MのLiCl(pH8.0)中10%v/vアセトニトリル;HPLCランタイム15分;およびAS1の溶出期間およそ6分。勾配が、表6に示される。

0054

35mg錠剤の作業標準溶液の調製:12.5mgのAS1参照標準品を、50mlのメスフラスコ内に入れ、水で溶解して50mlの溶液を作った。その溶液7mlを水で希釈して50mlの溶液を作り、AS1の最終濃度を0.035mg/mlとした。

0055

250mg錠剤希釈標準溶液の調製:12.5mgのAS1を、50mlのメスフラスコに入れ、水で50mlの体積に溶解してAS1の最終濃度を0.25mg/mlとした。

0056

表5は、12%重量増加のAcryl‐EZE(登録商標)コーティングを有する、35mg、250mg、および200mgバッチの溶解結果を提示する。図6は、三つの異なる媒体中の三つの用量サイズのAS1製剤を有する錠剤の溶解プロフィルのグラフである。

0057

上のバッチ1に記載の錠剤を用いて、16%のAcryl‐EZE(登録商標)コーティングを有する錠剤を作り、コーティングパンへの錠剤の重量増加が出発値の16%となるまで最終コーティングを行う。図7は、溶解プロフィルを表す。

0058

実施例7‐AS1のIn vivo経口投薬
本研究の目的は、経口投与または静脈内投与による単回用量を投与したときの、有意識非拘束カニクイザル心臓血管系呼吸系、および中枢神経系に対するAS1の潜在的影響を確認することであった。この研究における静脈内投与は、全身曝露に伴う潜在的影響を調査することが含まれた。静脈内用量の製剤をバルク粉末として、経口投与ではゼラチンカプセルに含まれる腸溶錠として、投与した。3.6〜3.8で体重3.4〜3.9kgの四匹の実験で使用したことのある雄カニクイザルを、単一の群に割り当てた。

0059

すべての用量レベルは、純度につき補正されたAS1の量を表す。対照の経口用量は、プラセボ錠剤を含む二つのカプセルであった。各々錠剤あたり26.1mgのAS1を有する錠剤(純度につき補正)を含む二つのカプセルの投与により達成される、4日目に3.5〜3.9kgの範囲であった体重に基づく、おおよその投薬レベル。各々錠剤あたり169.9mgのAS1を伴う錠剤(純度につき補正)を含む二つのカプセルの投与により達成される、4日目に3.5〜3.9kgの範囲であった体重に基づく、おおよその投薬レベル。

0060

トキシコキネティクス分析のための血液サンプルを、研究前および経口投薬では投薬の1時間後および6時間後、および静脈内投薬では投薬の5分後、1時間後および6時間後に採取した。サンプルを、冷蔵条件下で血漿に処理し、血漿を分析まで−70℃で保存した。AS1特異的ハイブリダイゼーションアッセイを用いてサンプルを分析した。

0061

1日目に、すべての動物に経口対照の物品を投与した後、4日目および7日目に経口強制栄養(gavage)によりAS1を投薬した。経口投薬では、経口ルートによる投与を促進するために、プラセボおよびAS1を含む錠剤を、適当な大きさのゲル化カプセル内に含ませた。
12日目に、すべての動物にゆっくり注射して静脈内に対照の投薬(リン酸塩緩衝食塩水)を行った後、14日目および19日目にAS1の静脈内投薬を行った。

0062

心血管データおよび体温データを、各用量の投与の前および投与後の24時間、遠隔測定法により頻繁な間隔で記録した。投薬の前および各投薬後1時間、6時間および24時間で集めた動脈血サンプルの血液ガスパラメータの測定により、ならびにそれらの同じ時点での呼吸速度を(視覚的に)測定することにより、呼吸機能を評価した。研究前に試験物品の最後の経口投薬後の遠隔測定記録期間終了後のおよそ24時間後以内、および同じく最後の静脈内投薬後の遠隔測定記録期間終了後のおよそ24時間後以内に全ての動物の総合神経学検査を行うことにより、神経機能を評価した。動物の臨床徴候死亡率疾病率ケージのそばでの観察、摂食量、および体重)も観察した。

0063

分析のLLOQが非常に低い(0.5ng/ml)にもかかわらず、AS1は、100mg/kg近くまで経口投薬後いずれの血漿サンプルにおいても検出されなかった。対照的に、静脈内注射後の平均最大血漿中濃度は、3mg/kgおよび10mg/kgの用量でそれぞれについて28,309ng/mlおよび180,352ng/mlであった。IC投薬後の血漿からのAS1のクリアランスは、構造的に関連するオリゴヌクレオチドについて報告されているのと類似のキネティクスを呈した(すなわち約0.5時間の半減期)。

0064

実施例8‐経口投与AS1の28日In‐Vivo研究
本研究の目的は、1日1回28日間マウスに経口投与し28日の回復期間を続けたときの、AS1の潜在毒性およびトキシコキネティクスを評価することであった。小さな被覆ビーズの形態の胃保護コーティングを含む製剤としてAS1製剤を調製した。AS1を不活性ビード上へ重ねてから、ヒト使用に適した経口製剤模倣するためにこれをEudragit(登録商標)S100で被覆した。異なる用量レベルを投与された三群を用いた(30mg/kg/日(低);100mg/kg/日;300mg/kg/日)。

0065

血漿または組織レベルには性関連差異はなかった。分析のLLOQが非常に低いにもかかわらず、1日目に集めた非常に低い用量(30mg/kg/日)の動物からの二つの血漿サンプルのみにAS1が検出され、28日目に集めたいずれのサンプルにも検出されなかった。100および300mg/kg/日のより高い用量レベルでは、ほとんどの血漿サンプルにおいてAS1が定量可能であり、そのレベルは概して用量に関係があった。しかし、最も高い用量レベルでも、血漿レベルは(投薬後0.5〜24時間の様々な時点で集めたサンプルで)いずれの動物でも21ng/mlを超えなかった。AS1濃度は胃腸GI)組織において非常に高く、最大用量レベルでの平均最大濃度(第一投薬後)が、大腸小腸前胃腺胃食道および直腸でそれぞれ組織1グラムあたり約536、857、825、538、137および127μg/グラムであった。

0066

第一投薬後24時間までにGI管組織からの大量のクリアランスが明らかだった。毎日の投薬によるAS1の明らかな蓄積はなかった。

0067

300mg/kgの第一投薬後の全身取り込みの二つの主要器官である腎臓および肝臓の最大平均濃度は、わずか4.0および2.3μg/グラムであり、これはGI組織において測定される濃度の範囲より100倍以上低い。

0068

30mg/kgという最低用量の後、腎臓および肝臓の最大平均濃度は、わずか0.4および0.3μg/グラムであった。28日の投薬期間にわたって内臓のAS1蓄積の所見はなかった。

0069

マウスにおけるAS1に対する全身曝露は、胃保護製剤中で送達される高用量(最高300mg/kg/日)のAS1の経口投与後に非常に低く、28日間連続で毎日投与したときにGI組織または内部組織における蓄積はなかった。

0070

実施例9‐結腸炎に対するAS1の治療効果
NBS誘発性結腸炎モデルにおける腸炎症の経過に対するAS1の治療効果を試験するために、マウスをTNBSの直腸内投与の一日後に、単回用量のAS1またはSmad7センスオリゴヌクレオチドで治療した。125または250μg/マウスの単回用量により、体重減少が改善され、結腸炎の組織学徴候重症度が顕著に減少した。

0071

AS1(TNBS結腸炎誘発の一日後に単回125μg用量として与えられる)により、IL‐12およびIL‐23サイトカインの成分である単量体p40サブユニットの結腸の産生が顕著に減少し、これらの炎症性サイトカインの結腸内産生の阻害が示された。

0072

本明細書に記載のすべての刊行物および特許は、以下にリストされる品目を含めて、個々の刊行物または特許が特に個々に参照により組み込まれるのと同じように、その全体として本明細書に組み込まれるものとする。矛盾する場合には、本明細書の一切の定義を含む本出願が優先する。

実施例

0073

等価物
本発明の特定の実施形態が記載されているが、上記の明細書は例示的であり限定的でない。本発明の多くの変化形が、本明細書を参照した当業者に明らかとなる。本発明の完全な範囲は、本特許請求の範囲をその等価物の完全な範囲とともに、本明細書をそのような変化形とともに参照することにより、決定されなければならない。

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