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技術 B型肝炎コアタンパク質アロステリックモジュレーター

出願人 インディアナユニバーシティーリサーチアンドテクノロジーコーポレーションアッセンブリーバイオサイエンシズ,インコーポレイテッド
発明者 ターナー,ウィリアムダブリュ.アーノルド,リーダニエルマーグ,ハンズズロトニック,アダム
出願日 2019年4月26日 (1年2ヶ月経過) 出願番号 2019-085742
公開日 2019年9月12日 (9ヶ月経過) 公開番号 2019-151650
状態 未査定
技術分野 突然変異または遺伝子工学 その他のIN系複素環式化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 Nおよび(O又はS)縮合複素環 ペプチド又は蛋白質 複数複素環系化合物 ジアゼピン系化合物 6員以上のNS含有複素環式化合物 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 例示的実施 分析用データ 赤レンガ 乾燥硫酸マグネシウム 処理媒体 認識範囲 システム仕様 ボンベ内
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年9月12日)のものです。
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図面 (2)

課題

B型肝炎などのウイルス感染症処置するための、B型肝炎ウイルスコアタンパク質(Cp)に対してアロステリックエフェクター特性を有することにより、ウイルスに不良なカプシドを生じさせることができる化合物の提供。

解決手段

例えば下式1224で例示される化合物。

概要

背景

背景
B型肝炎HBV)は、慢性肝疾患へとさらにつながり肝硬変および肝臓がん(肝細
胞癌)のリスクを増加させる可能性があるウイルス性肝炎を引き起こす。世界中で約20
億人がHBVに感染し、約3億6千万人がHBVに慢性的に感染し、毎年HBV感染症
、50万を超える死亡例の原因となっている(2009年;WHO、2009年)。HB
Vは体液により拡散し得る:母から子供へ、性交により、および血液製剤を介して拡散し
得る。HBV陽性の母の元に生まれた子供達もまた、誕生の時点で予防接種していない限
り、HBVに感染し得る。

ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質(HBsAg)が点在してい
る脂質エンベロープで構成されている。コアは、120種のコアタンパク質(Cp)ダイ
マーで構築されたタンパク質シェルまたはカプシドで構成され、このコアはさらに弛緩
環状DNA(rcDNAウイルスゲノムならびにウイルスタンパク質および宿主タンパ
ク質を含有する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞の核内に共有結合による閉環
NA(cccDNA)として見出される。このcccDNAは、ウイルスRNAのための
テンプレートであり、したがってウイルスタンパク質である。細胞形質において、Cpは
全長ウイルスRNAの複合体(いわゆるプレゲノムRNAまたはpgRNAおよびウイ
スポメラーゼ(P))の周囲に集合する。集合後、Pは、カプシドの境界内でpgR
NAをrcDNAに逆転写することによって、DNA充填したウイルスコアを生成する。
便宜のため、カプシド集合およびpgRNA−パッケージの時点で集合プロセスを分割し
ている。この事象の前のステップは「上流」であり、RNAパッケージ後のステップは「
下流」である。

現在では、慢性HBVは、ヌクレオシ(チ)ド類似体(例えば、エンテカビル)で主に
処置されているが、この類似体は、患者が処置され続けている間はウイルスを抑制するも
のの、長年処置した後でも感染は排除されない。一度患者がヌクレオチド類似体服用
始めると、大部分は、これを継続して服用するか、またはウイルスリバウンドに対して、
生命にかかわる免疫応答の可能性という危険を冒さなければならない。さらに、ヌクレオ
シ(チ)ド療法は、抗ウイルス薬抵抗性の発生につながることもあり(Deres and Rubs
amen-Waigmann, 1999; Tennant et al., 1998; Zhang et al., 2003)、稀な場合患者に
おいて有害事象報告されている(Ayoub and Keeffe, 2011)。

ヌクレオシ(チ)ド類似体に対する唯一FDA認可された選択肢は、インターフェロ
ンαまたはペグ化インターフェロンαを用いた処置である。残念なことに、有害事象の発
生率およびインターフェロンαプロファイル不完全耐容性をもたらすことがあり、
多くの患者は療法を完了することができない。さらに、インターフェロン療法過程に対
して持続した臨床反応を有する可能性が高いのは患者のわずかなサブセットのみであるた
め、少ないパーセンテージの患者だけがインターフェロン療法に対して適当であると考え
られる。その結果、インターフェロンに基づく療法は、処置を選ぶすべての診断を受けた
患者のうちのほんのわずかなパーセンテージだけで使用されている。

したがって、現在のHBV処置は、症状緩和から、用心深く待機する状態までに及び得
る。ヌクレオシ(チ)ド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症状を処置するが、感染はイ
タクトなまま残る。インターフェロンαは重症副作用があり、患者の間で、耐容性が
あまりなく、ほんの少数の患者においてのみ有限の処置戦略として成功している。HBV
感染症のためのより有効な処置に対する明白な必要性が継続して存在する。

概要

B型肝炎などのウイルス感染症を処置するための、B型肝炎ウイルスコアタンパク質(Cp)に対してアロステリックエフェクター特性を有することにより、ウイルスに不良なカプシドを生じさせることができる化合物の提供。例えば下式1224で例示される化合物。なし

目的

本発明の開示はまた、部分的に、表1、2、3、4、5、6および7の化合物
からなる群から選択される化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

[式中、Tは、−C(O)−、−CH2−C(O)−、−N(C(O)−CH3)−、−NH−、−O−、および−S(O)z−からなる群から選択され、zは、0、1または2であり;Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2であり;RYは、H、メチルエチルプロピルフェニルおよびベンジルからなる群から選択され;RLは、H、メチル、および−C(O)−C1〜3アルキルからなる群から選択され;Lは、結合であるか、またはメチル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている)、エテニル、ヒドロキシル、NR’R”、フェニル、複素環、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2個の置換基で場合によって置換されているC1〜4直鎖アルキレンであり、前記C1〜4直鎖アルキレンは、−O−で分断されていてもよく;R2は、H、フェニルまたはナフチル(前記フェニルまたはナフチルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい)、O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール(前記5〜6員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、ヘテロアリール、複素環、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、R’で場合によって置換されていてもよい)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、=CNR’、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されており、前記C3〜10シクロアルキルは、場合によって架橋されたシクロアルキルでもよい)、ならびにO、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する4〜6員のヘテロシクロアルキル(前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい)からなる群から選択され;R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、およびベンジルから選択され、R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキシベンジル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)、C1〜6アルコキシ、−C(O)−OH、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から独立して選択され、出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−メチル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、フェニル、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。

請求項2

Lが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

LがC2〜3アルキレンである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

Lが、−CH2−CH2−、−CH2(CH2)−CH2−、−CH2−CH2(OH)−、−CH2−CH2(CH3OH)−、および−CH2−CH2(OH)−CH2−からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項5

Lが結合である、請求項1に記載の化合物。

請求項6

Lが−C2〜3アルキレン−O−である、請求項1に記載の化合物。

請求項7

Lが−O−である、請求項1に記載の化合物。

請求項8

YがS(O)yまたはNRYである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

YがS(O)yである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

YがSである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

R2がフェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

R2がフェニルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

R2が、フッ素塩素、C1〜6アルキル(1、2または3個のフッ素で場合によって置換されている)、C1〜6アルコキシ(1、2または3個のフッ素で場合によって置換されている)、ヒドロキシル、NR’R’’、−S(O)2−NR’R’’、ヘテロアリール、およびフェニル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

R2が、からなる群から選択される5〜6員のヘテロアリールで置換されているフェニルである、請求項12に記載の化合物。

請求項15

R2が、で置換されているフェニルである、請求項14に記載の化合物。

請求項16

R2が5〜6員のヘテロアリールである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

R2が、からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。

請求項18

R2が、(式中、R32は、H、ハロゲン、フェニル、およびC1〜6アルキル(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)からなる群から選択され、R52は、H、ハロゲン、フェニル、およびC1〜6アルキル(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)からなる群から選択され、R42は、H、ハロゲン、フェニル、C1〜6アルキル(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)、C1〜6アルコキシ(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)、NH2、−OCH3、NHCH3、およびN(CH3)2からなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項16または17に記載の化合物。

請求項19

R42が、出現する毎に、H、メチル、エチル、プロピル、−CF3、−CH2CH3、Cl、F、フェニル、−NH2、−OCH3、NHCH3、およびN(CH3)2からなる群から独立して選択される、請求項18に記載の化合物。

請求項20

R2が、炭素上で、フッ素、塩素、フェニル、−NH2、NHC1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている、請求項17または18に記載の化合物。

請求項21

R2が、4〜6員のヘテロシクロアルキルまたはC4〜6シクロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

R2が、テトラヒドロピラニルテトラヒドロフランシクロペンタンシクロヘキサン、およびシクロブタンの群から選択される、請求項21に記載の化合物。

請求項23

R2が、からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。

請求項24

[式中、YはS(O)yであり、yは0、1、2であり;Lは、結合であるか、またはメチル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている)、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2個の置換基で場合によって置換されているC1〜4直鎖アルキレンであり;R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されているフェニル、O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)、ならびにO、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール(式中、前記5〜6員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、ヘテロアリール、複素環、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、R’で場合によって置換されていてもよい)から選択され;R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)、C1〜6アルコキシ、−C(O)−OH、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から独立して選択され;出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−メチル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、フェニル、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される、請求項1に記載の化合物。

請求項25

R7が、HおよびFから選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。

請求項26

R6が、HおよびFから選択される、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。

請求項27

R5が、HおよびFから選択される、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。

請求項28

R10が、H、メチルおよびFからなる群から選択される、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。

請求項29

R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれがHである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。

請求項30

[式中、Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され;R22は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され;R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され;R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく;R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され;出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である))、C3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。

請求項31

R7が、HおよびFから選択される、請求項30に記載の化合物。

請求項32

R6が、HおよびFから選択される、請求項30および31に記載の化合物。

請求項33

R5がHおよびFから選択される、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。

請求項34

R10が、H、メチルおよびFからなる群から選択される、請求項30から33のいずれか一項に記載の化合物。

請求項35

R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれがHである、請求項30から34のいずれか一項に記載の化合物。

請求項36

化合物が、で表される、請求項30に記載の化合物。

請求項37

化合物が、で表される、請求項30に記載の化合物。

請求項38

R22が、からなる群から選択される、請求項30から37のいずれか一項に記載の化合物。

請求項39

R22がフェニルである、請求項30から38のいずれか一項に記載の化合物。

請求項40

[式中、Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2であり;RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され;Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され;R62は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され;R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され;R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく;R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され;出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、およびC3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。

請求項41

R7が、HおよびFから選択される、請求項40に記載の化合物。

請求項42

R6が、HおよびFから選択される、請求項40または41に記載の化合物。

請求項43

R5が、HおよびFから選択される、請求項40から42のいずれか一項に記載の化合物。

請求項44

R10が、H、メチルおよびFからなる群から選択される、請求項40から43のいずれか一項に記載の化合物。

請求項45

R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれがHである、請求項40から44のいずれか一項に記載の化合物。

請求項46

YがSである、請求項40から45のいずれか一項に記載の化合物。

請求項47

[式中、Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2であり;RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され;Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され;Rcは、HまたはC1〜6アルキルであり;R72は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され;R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく;R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され;出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である))、およびC3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。

請求項48

RcがHまたはメチルである、請求項47に記載の化合物。

請求項49

RcがHである、請求項47または48に記載の化合物。

請求項50

R7が、HおよびFから選択される、請求項47から49のいずれか一項に記載の化合物。

請求項51

R6が、HおよびFから選択される、請求項47から50のいずれか一項に記載の化合物。

請求項52

R5が、HおよびFから選択される、請求項47から51のいずれか一項に記載の化合物。

請求項53

R10が、H、メチルおよびFからなる群から選択される、請求項47から52のいずれか一項に記載の化合物。

請求項54

R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれがHである、請求項47から53のいずれか一項に記載の化合物。

請求項55

YがSである、請求項47から54のいずれか一項に記載の化合物。

請求項56

[式中、Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2であり;RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され;Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され;Rcは、HまたはC1〜6アルキルであり、R78は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され;R79は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択され;R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され;R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく;R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され;出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく;フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。

請求項57

RcがHまたはメチルである、請求項56に記載の化合物。

請求項58

RcがHである、請求項56または57に記載の化合物。

請求項59

R7が、HおよびFから選択される、請求項56から58のいずれか一項に記載の化合物。

請求項60

R6が、HおよびFから選択される、請求項56から59のいずれか一項に記載の化合物。

請求項61

R5が、HおよびFから選択される、請求項56から60のいずれか一項に記載の化合物。

請求項62

R10が、H、メチルおよびFからなる群から選択される、請求項56から61のいずれか一項に記載の化合物。

請求項63

R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれがHである、請求項56から62のいずれか一項に記載の化合物。

請求項64

表1、2、3、4、5、および6の中の化合物、および医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物。

請求項65

請求項1から64のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される添加剤とを含む、医薬的に許容される組成物

請求項66

それを必要とする患者においてB型肝炎感染症処置する方法であって、請求項1から64のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項67

それを必要とする患者においてB型肝炎感染症を処置する方法であって、請求項1から64に記載の化合物から選択される第1の化合物を投与する工程と、場合によって、請求項1から63に記載の化合物からそれぞれ選択される1種または複数の追加の化合物を投与する工程と、を含む、方法。

請求項68

それを必要とする患者においてB型肝炎感染症を処置する方法であって、請求項1から64のいずれか一項に記載の化合物のある量を投与する工程と、別のHBVカプシド集合プロモーターを投与する工程とを含む、方法。

請求項69

それを必要とする患者においてB型肝炎感染症を処置する方法であって、請求項1から64のいずれか一項から選択される第1の化合物、ならびにHBVカプシド集合プロモーター、HBFウイルスポリメラーゼ干渉性ヌクレオシドウイルス侵入阻害剤、HBsAg分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、cccDNA形成阻害剤抗ウイルス剤コアタンパク質変異型、HBcを対象とするトランスディ、HBVRNAを標的とするRNAi、免疫賦活剤TLR−7/9アゴニストシクロフィリン阻害剤、HBVワクチンSMAC模倣剤エピジェネティックモジュレーターキナーゼ阻害剤、およびSTINGアゴニストからなる群からそれぞれ選択される1種または複数の他のHBV薬剤を投与する工程を含む、方法。

技術分野

0001

政府支援記述
本発明は、国立衛生研究所によりAI067417で授与される政府支援を用いて作成
された。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。

0002

関連出願
本出願は、それぞれの内容が参照により本明細書に援用されている、2014年3月1
3日に出願した米国仮特許出願第61/952,467号および2014年6月10日に
出願した第62/010,025号の利益および優先権を主張する。

背景技術

0003

背景
B型肝炎HBV)は、慢性肝疾患へとさらにつながり肝硬変および肝臓がん(肝細
胞癌)のリスクを増加させる可能性があるウイルス性肝炎を引き起こす。世界中で約20
億人がHBVに感染し、約3億6千万人がHBVに慢性的に感染し、毎年HBV感染症
、50万を超える死亡例の原因となっている(2009年;WHO、2009年)。HB
Vは体液により拡散し得る:母から子供へ、性交により、および血液製剤を介して拡散し
得る。HBV陽性の母の元に生まれた子供達もまた、誕生の時点で予防接種していない限
り、HBVに感染し得る。

0004

ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質(HBsAg)が点在してい
る脂質エンベロープで構成されている。コアは、120種のコアタンパク質(Cp)ダイ
マーで構築されたタンパク質シェルまたはカプシドで構成され、このコアはさらに弛緩
環状DNA(rcDNAウイルスゲノムならびにウイルスタンパク質および宿主タンパ
ク質を含有する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞の核内に共有結合による閉環
NA(cccDNA)として見出される。このcccDNAは、ウイルスRNAのための
テンプレートであり、したがってウイルスタンパク質である。細胞形質において、Cpは
全長ウイルスRNAの複合体(いわゆるプレゲノムRNAまたはpgRNAおよびウイ
スポメラーゼ(P))の周囲に集合する。集合後、Pは、カプシドの境界内でpgR
NAをrcDNAに逆転写することによって、DNA充填したウイルスコアを生成する。
便宜のため、カプシド集合およびpgRNA−パッケージの時点で集合プロセスを分割し
ている。この事象の前のステップは「上流」であり、RNAパッケージ後のステップは「
下流」である。

0005

現在では、慢性HBVは、ヌクレオシ(チ)ド類似体(例えば、エンテカビル)で主に
処置されているが、この類似体は、患者が処置され続けている間はウイルスを抑制するも
のの、長年処置した後でも感染は排除されない。一度患者がヌクレオチド類似体服用
始めると、大部分は、これを継続して服用するか、またはウイルスリバウンドに対して、
生命にかかわる免疫応答の可能性という危険を冒さなければならない。さらに、ヌクレオ
シ(チ)ド療法は、抗ウイルス薬抵抗性の発生につながることもあり(Deres and Rubs
amen-Waigmann, 1999; Tennant et al., 1998; Zhang et al., 2003)、稀な場合患者に
おいて有害事象報告されている(Ayoub and Keeffe, 2011)。

0006

ヌクレオシ(チ)ド類似体に対する唯一FDA認可された選択肢は、インターフェロ
ンαまたはペグ化インターフェロンαを用いた処置である。残念なことに、有害事象の発
生率およびインターフェロンαプロファイル不完全耐容性をもたらすことがあり、
多くの患者は療法を完了することができない。さらに、インターフェロン療法過程に対
して持続した臨床反応を有する可能性が高いのは患者のわずかなサブセットのみであるた
め、少ないパーセンテージの患者だけがインターフェロン療法に対して適当であると考え
られる。その結果、インターフェロンに基づく療法は、処置を選ぶすべての診断を受けた
患者のうちのほんのわずかなパーセンテージだけで使用されている。

0007

したがって、現在のHBV処置は、症状緩和から、用心深く待機する状態までに及び得
る。ヌクレオシ(チ)ド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症状を処置するが、感染はイ
タクトなまま残る。インターフェロンαは重症副作用があり、患者の間で、耐容性が
あまりなく、ほんの少数の患者においてのみ有限の処置戦略として成功している。HBV
感染症のためのより有効な処置に対する明白な必要性が継続して存在する。

課題を解決するための手段

0008

要旨
以下に記載されているものなどの特性を有することができる化合物であって、一部の実
施形態では、

0009

(式中、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、RL、Y、T、およびL
は本明細書で定義されている)で表される化合物が本明細書に提供される。B型肝炎など
ウイルス感染症を処置する方法であって、患者に開示化合物投与することを含む方法
もまた本明細書に提供される。

0010

例えば、本発明の開示は、部分的に、ダイマーマルチマーとして、およびHBVコア
のタンパク質シェルとして見出されるタンパク質であるB型肝炎ウイルスCpに対してア
ロステリックエフェクター特性を有する化合物を対象とする。理論に拘束されることなく
、開示化合物は、コアタンパク質がシェル、もしくはカプシドへと多量体化する、HBV
感染症の中心となるウイルスコアタンパク質の多量体化を最終的に標的とすることができ
、および/または開示化合物は、例えば、ウイルスコアタンパク質と、他の巨大分子、例
えば、宿主もしくはウイルス核酸宿主タンパク質、もしくは他のウイルスタンパク質な
どとの相互作用を最終的に標的とすることもできる。例えば、開示化合物は、一部の実施
形態ではCpAM、つまりコアタンパク質アロステリック改質剤と考えることができる。
コアタンパク質とのCpAMの相互作用は、Cpダイマーの、集合活性を有する形態をア
ロステリックに好み、不適当な時点もしくは場所においてウイルスカプシド集合をもたら
すか、または非標準的なサブユニット間の相互作用をもたらすことができる(これらすべ
ては不良なカプシドを生じる)。CpAMは加えてまたは代わりに、カプシドまたは他の
マルチマー形態と比較した、ダイマーとして利用可能なCpの濃度または性質を変化させ
ることによって、カプシド集合の「上流」のステップに影響を与えることもできる。開示
化合物またはCpAMは、一部の実施形態では、ウイルス集合の上流の機能、例えば、c
ccDNA転写の調整、RNA安定性および/またはタンパク質−タンパク質相互作用
どに著しく影響を与えることもできる。

図面の簡単な説明

0011

図1は、合成スキーム1を例示する図である。
図2は、合成スキーム2を例示する図である。

0012

詳細な説明
本開示の特徴および他の詳細は、ここでより具体的に記載される。本発明をさらに記載
する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に利用されているある特定の用
語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分を考慮し、当業者により理解
されているように読み取られるべきである。別段の定義がなされていない限り、本明細書
で使用されているすべての技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されて
いるものと同じ意味を有する。

0013

定義
本明細書で意図されるように、「a」および「an」という用語は、文脈で明確に指示
されていない限り単数ならびに複数の言及を含む。例えば、「集合エフェクター」という
用語は、1個または複数のこのようなエフェクターを含むことができる。

0014

アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和した直鎖または分枝炭化
水素を指す。例示的アルキル基として、これらに限定されないが、本明細書でC1〜6ア
キル、C1〜4アルキル、およびC1〜3アルキルとそれぞれ呼ばれる、1〜6、1〜
4、または1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝の炭化水素が挙げられる。例示的アル
ル基として、これらに限定されないが、メチルエチルプロピルイソプロピル、2−
メチル−1−ブチル、3−メチル−2−ブチル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル
−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−
2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジ
メチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペン
チル、イソペンチルネオペンチルヘキシルなどが挙げられる。

0015

アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1個の炭素−炭素
二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素を指す。例示的アルケニル基として
、これらに限定されないが、本明細書でC2〜6アルケニル、およびC3〜4アルケニル
とそれぞれ呼ばれる、2〜6または3〜4個の炭素原子の直鎖または分枝の基が挙げられ
る。例示的アルケニル基として、これらに限定されないが、ビニルアリル、ブテニル
ペンテニルなどが挙げられる。

0016

アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素に結合している直鎖また
は分枝のアルキル基(アルキル−O−)を指す。例示的アルコキシ基として、これらに限
定されないが、本明細書でC1〜6アルコキシ、およびC2〜6アルコキシとそれぞれ呼
ばれる1〜6または2〜6個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられる。例示的アルコキシ
基として、これらに限定されないが、メトキシエトキシイソプロポキシなどが挙げら
れる。

0017

アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1個の炭素−炭素
三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素を指す。例示的アルキニル基として
、これらに限定されないが、本明細書でC2〜6アルキニル、およびC3〜6アルキニル
とそれぞれ呼ばれる2〜6、または3〜6個の炭素原子の直鎖または分枝の基が挙げられ
る。例示的アルキニル基として、これらに限定されないが、エチニルプロピニルブチ
ニルペンチニルヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。

0018

シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書で使用する場合、本
明細書でC3〜6シクロアルキルまたはC4〜6シクロアルキルとそれぞれ呼ばれる、例
えば、3〜6、または4〜6個の炭素の飽和したまたは部分的に不飽和の炭化水素基を指
す。例示的シクロアルキル基として、これらに限定されないが、シクロヘキシルシクロ
ペンチル、シクロペンテニルシクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられる。

0019

ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、F、Cl、Br
、またはIを指す。

0020

ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、本明細書で使用する場合
、1個または複数のヘテロ原子、例えば1〜3個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、お
よび硫黄などを含有する単環式芳香族5〜6員環系を指す。可能であれば、前記ヘテロ
アリール環は、炭素または窒素を介して隣接する基(radical)に連結していてもよい。
ヘテロアリール環の例として、これらに限定されないが、フランチオフェンピロール
チアゾールオキサゾールイソチアゾールイソオキサゾールイミダゾール、ピラ
ゾール、トリアゾールピリジンまたはピリミジンなどが挙げられる。

0021

ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当技術分野において承認され
ており、その環構造が1〜3個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などを含
む、飽和したまたは部分的に不飽和の4〜7員環構造を指す。可能であれば、ヘテロシク
リル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてもよい。ヘテロシクリル基
の例として、これらに限定されないが、ピロリジンピペリジンモルホリンチオモル
ホリンピペラジンオキセタンアゼチジンテトラヒドロフランまたはジヒドロフラ
ンなどが挙げられる。

0022

ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−
OHを指す。

0023

「処置」は、本明細書で使用する場合、ウイルス感染症を含む病態、疾患、障害、過程
、状態または事象の軽減、予防、反転回復または制御を含む。この状況において、「処
置」という用語はさらに、ウイルス感染症の進行を阻害遮断、反転、制限または制御す
るための薬物の使用を包含すると理解される。

0024

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも1種の医薬化合
物と、場合によって医薬的に許容される担体とを含む物質組成物を指す。

0025

本明細書で使用する場合、「医薬的化合物」または「薬物」という用語は、遊離化合物
、その治療に適切な塩、溶媒和物、例えば、水和物など、化合物もしくはその塩の特定の
結晶形、または治療に適切な化合物のプロドラッグを指す。

0026

「医薬的または薬理学的に許容される(pharmaceutically or pharmacologically acce
ptable)」は、動物、または適切にはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性また
は他の有害反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトの投与に対して、調製物
、FDAOffice of Biologicsの基準により要求されているような
滅菌性発熱性、および一般的安全性ならびに純度の基準を満たすべきである。

0027

「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容される添加剤」という用語は、本明
細書で使用する場合、医薬的投与と適合性のある任意およびすべての溶媒分散媒、コー
ティング等張剤および吸収遅延剤などを指す。医薬的に有効な物質のためのこのような
媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、また
は増強された治療的機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。

0028

本開示の化合物は、1個または複数のキラル中心を含有し、したがって、立体異性体
して存在することができる。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、
すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオ
ジェニックな炭素原子の周囲の置換基立体配置に応じて「(+)」、「(−)」、「R
」または「S」の記号により指定することができるが、当業者であれば、構造が暗示的に
キラル中心を表し得ることを認識している。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性
体およびその混合物を包含する。命名法において、エナンチオマーまたはジアステレオ
ーの混合物は、「(±)」で指定され得るが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗示
的に表し得ることを認識している。

0029

本開示の化合物は、1個または複数の二重結合を含有し、したがって、炭素−炭素二重
結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号

0030

は、本明細書に記載されているような一重結合、二重結合または三重結合であってよい結
合を表している。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Z」または「E」立体配置と
して指定されており、ここで、「Z」および「E」という用語は、IUPAC基準に従い
使用される。特に明記しない限り、二重結合を表す構造は、「E」と「Z」異性体の両方
を包含する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、代わりに、「cis」または「tr
ans」と呼ぶことができ、ここで、「cis」は二重結合と同じ側の置換基を表し、「
trans」は二重結合の反対側の置換基を表す。

0031

本開示の化合物は、炭素環または複素環を含有し、したがって、環の周囲の置換基の配
置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環または複素環の周囲の置
換基の配置は「Z」または「E」立体配置として指定され、ここで、「Z」および「E」
という用語は、IUPAC基準に従い使用される。特に明記しない限り、炭素環または複
素環を表す構造は、「Z」と「E」異性体の両方を包含する。炭素環または複素環の周囲
の置換基はまた、「cis」または「trans」とも呼ぶことができ、ここで、「ci
s」という用語は環の平面と同じ側の置換基を表し、「trans」という用語は環の平
面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている
化合物の混合物は、「cis/trans」と指定されている。

0032

本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称的中心もし
くは立体中心を含有する市販の出発物質から合成により、またはラセミ混合物の調製、こ
れに続く当業者に周知の分割方法により調製することができる。これらの分割方法は以下
により例示される(1)エナンチオマー混合物キラル補助基への結合、得られたジアス
テレオマー混合物の再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離および光学的に純粋
生成物補助基からの遊離、(2)光学活性分解剤を利用した塩形成、(3)キラル
クロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的分離、または(
4)立体選択的化学物質もしくは酵素試薬を使用した速度論的光学分割。ラセミ混合物は
また、周知の方法、例えば、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化
合物の結晶化などによりこれらのエナンチオマー構成成分へと分割することができる。新
規の立体中心を生ずる間、または予め存在する立体中心を変換する間に、単一の反応物
立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成は
、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換とジアステレオ選
択性変換の両方を包含し、キラル補助基の使用を含み得る。例えば、Carreira and Kvaer
no, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009を参照された
い。

0033

本明細書で開示されている化合物は、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノ
ルなどとの溶媒和ならびに非溶媒和の形態で存在することができ、本発明が溶媒和と非溶
媒和の形態の両方を包含することが意図される。一実施形態では、化合物は非晶質である
。一実施形態では、化合物は単一の多形である。別の実施形態では、化合物は多形の混合
物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。

0034

本発明はまた、1個または複数の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数
は異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明
細書で列挙されているものと同一である、同位体標識した本発明の化合物を包含する。本
発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン
、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、1
5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどが挙げら
れる。例えば、本発明の化合物は、重水素で置き換えられた1個または複数のH原子を有
することができる。

0035

ある特定の同位体標識した開示化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識したもの)は
、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した
(すなわち、3H)および炭素14(すなわち、14C)同位体は、これらの調製の容易
さおよび検出性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素(すなわ
ち、2H)などによる置換は、これによって、より大きな代謝安定性から得られるある特
定の治療的利点をもたらすことができ(例えば、in vivoでの半減期の増加または
必要用量の削減)、したがってある状況では好ましいこともある。同位体標識した本発明
の化合物は、非同位体標識した試薬を同位体標識した試薬で置換することによって、本明
細書の実施例において開示されたものと類似の手順に従い一般的に調製することができる

0036

「治療に適切な塩」という用語は、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分
散性であり、障害の処置に対して適切であり、これらの意図した使用に有効である、医薬
的化合物の塩または両性イオンを指す。塩は、例えば、化合物の最終単離および精製の間
に、または別に、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することが
できる。例えば、化合物は、適切な溶媒、例えば、これらに限定されないが、メタノール
および水などに溶解し、少なくとも1当量の酸、例えば塩酸で処理することができる。得
られた塩は、沈殿させ、ろ過により単離し、減圧下で乾燥させてもよい。代わりに、溶媒
および過剰の酸を減圧下で除去して、塩を得ることもできる。代表的な塩として、酢酸塩
アジピン酸塩アルギン酸塩クエン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼン
スルホン酸塩重硫酸塩酪酸塩カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩ジグルコ
酸塩グリセロリン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ギ酸塩、イセチ
オン酸塩、フマル酸塩乳酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩ナフチレンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩、3−フェニル
プロピオン酸塩ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩プロピオン酸
塩、コハク酸塩酒石酸塩トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩グルタミン酸塩
パラ−トルエンスルホン酸塩ウンデカン酸塩、塩酸塩臭水素酸塩硫酸塩、リン酸塩
などが挙げられる。化合物のアミノ基はまた、塩化アルキル臭化アルキル、およびヨウ
化アルキルで四級化された、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
ラウリルミリスチルステアリルなどであってよい。

0037

塩基付加塩は、例えば、医薬的化合物の最終的単離および精製の間、カルボキシル基
、適切な塩基との反応により(例えば、金属カチオン、例えば、リチウムナトリウム
カリウムカルシウムマグネシウム、またはアルミニウムなどの水酸化物炭酸塩、ま
たは炭酸水素塩など)、または有機の第1級、第2級、もしくは第3級アミンとの反応に
より調製することができる。第4級アミン塩は、例えば、メチルアミンジメチルアミン
トリメチルアミントリエチルアミンジエチルアミンエチルアミントリブチル
ミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホ
リン、ジシクロヘキシルアミンプロカインジベンジルアミン、N,N−ジベンジル
ェネチルアミン、1−エフェナミン、およびN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、エ
レンジアミン、エタノールアミンジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなど
由来してもよい。

0038

「治療に適切なプロドラッグ」という用語は、対象の組織と接触させて使用するのに適
切であり、これらの意図した使用に対して有効であるこれらのプロドラッグまたは両性
オンを指す。「プロドラッグ」という用語は、in vivoで、例えば、血中の加水
解により医薬的化合物へと変換される化合物を指す。「プロドラッグ」という用語は、こ
れらに限定されないが、「治療に適切なエステル」として公知の置換基を含有する化合物
を指す。「治療に適切なエステル」という用語は、利用可能な炭素原子上の親分子に付加
しているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療に適切なエステル」は
、1個または複数の利用可能なアリール、シクロアルキルおよび/または複素環基上の親
分子に付加しているアルコキシカルボニル基を指す。治療に適切なエステルを含有する化
合物は一例であり、プロドラッグであると考えられる化合物の範囲を限定することを意図
していない。プロドラッグエステル基の例として、ピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、フタリジルインダニルおよびメトキシメチルが挙げられ、ならびに他のこのよ
うな基は当技術分野で公知である。プロドラッグエステル基の他の例は、T. Higuchi and
V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium
SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Americ
an Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において見出され、両方とも
本明細書に参照により援用されている。

0039

「医薬有効量」および「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、所望の処置
レジメンに従い投与された場合、所望の治療効果または応答を導き出す医薬製剤の量を指
す。米国特許出願公開第2011/0144086号明細書は、抗マラリア剤形質胞体
表面アニオンチャンネル阻害剤」としてのいくつかのジアベンゾチアゼピン分子(DB
T)の使用について記載している。しかし、抗ウイルス剤としてのDBT分子の研究は未
だ報告されていない。

0040

1.本明細書で企図される開示化合物は、一部の実施形態では、式1:

0041

[式中、
Tは、−C(O)−、−CH2−C(O)−、−N(C(O)−CH3)−、−NH−
、−O−、および−S(O)z−からなる群から選択され、zは、0、1または2であり

Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2
であり、
RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
RLは、H、メチル、および−C(O)−C1〜3アルキルからなる群から選択され、
Lは、結合であるか、またはメチル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換
されている)、エテニル、ヒドロキシル、NR’R”、フェニル、複素環、およびハロゲ
ンからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2個の置換基で場合によって置換
されているC1〜4直鎖アルキレンであり、このC1〜4直鎖アルキレンは、−O−で分
断されていてもよく、
R2は、H、
フェニルまたはナフチル(このフェニルまたはナフチルは、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキ
ニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C
1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル
、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アル
コキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C
(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2また
は3である)、S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、−NR
’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である
)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって
置換されている)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2
〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−
NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S
(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w
、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群か
らそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている
)、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2また
は3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、およ
び−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択される
1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい)、
O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有す
る5〜6員のヘテロアリール(この5〜6員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜
6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R
’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−OH、−
C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2ま
たは3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、w
は1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3個
の置換基で場合によって置換されている)、ヘテロアリール、複素環、NR’R’’、−
C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコ
キシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’
−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)
からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換
されていてもよく、窒素上で、R’で場合によって置換されていてもよい)、
C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアル
キル(ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、NR’R’’、−C(O
)−NR’R’’、=CNR’、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−
C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルコキシからなる群から選択される1
、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されており、このC3〜10
シクロアルキルは、場合によって架橋されたシクロアルキルでもよい)、ならびにO、N
およびSからそれぞれ独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する4〜6員の
ヘテロシクロアルキル(この4〜6員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、C1〜6
アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C
1〜6アルコキシからなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で
場合によって置換されていてもよい)
からなる群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、およびベ
ンジルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボ
シベンジル、−C(O)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR
’およびR’’は一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11部分のそれぞれは、出現
する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−S(
O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w
、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)、C1〜6ア
ルコキシ、−C(O)−OH、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1
〜6アルコキシからなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、N
R’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−メチル(式中、wは1、2または
3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、
1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基
で場合によって置換されていてもよく、C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、フェニル、NR’R’’、−C(O
)−NR’R’’、S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)
、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2
である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によ
って置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜
6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択
される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい]
および医薬的に許容されるその塩で表すことができる。

0042

例えば、ある特定の実施形態では、Lは、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、ま
たはCH2(CH2)−CH2−からなる群から選択することができる。例えば、ある特
定の実施形態では、LはC2〜3アルキレンであり、または他の実施形態では、Lは、−
CH2−CH2−、−CH2(CH2)−CH2−、−CH2−CH2(OH)−、−C
H2−CH2(CH3OH)−、および−CH2−CH2(OH)−CH2−からなる群
から選択される。Lは結合であってよい、または例えば、LはC2〜3アルキレン−O−
であってよい。例えば、Lは−O−CH2−CH2(OH)−、−CH2−CH2(CH
3OH)−、または−CH2−CH2(OH)−CH2−であってよい。他の実施形態で
は、Lは−O−である。

0043

Yは、ある特定の実施形態では、S(O)y(式中、yは0、1または2である)、ま
たはNRYであってよい。ある特定の実施形態では、yは0または2であり、例えば、Y
はSであってよい。

0044

ある特定の他の実施形態では、R2はフェニルであり、例えば、R2はC1〜6アルキ
ルまたはC1〜6アルコキシで置換されているフェニルであってよい。他の実施形態では
、R2は、フッ素、塩素、C1〜6アルキル(1、2または3個のフッ素で場合によって
置換されている)、C1〜6アルコキシ(1、2または3個のフッ素で場合によって置換
されている)、ヒドロキシル、NR’R’’、−S(O)2−NR’R’’、ヘテロアリ
ール、およびフェニル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている)か
らなる群からそれぞれ選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである
。例えば、R2は、

0045

からなる群から選択される5〜6員のヘテロアリールで置換されているフェニルであって
よい。例示的実施形態では、R2は、

0046

で置換されているフェニルである。

0047

他の実施形態では、R2は、5〜6員のヘテロアリールであってよく、例えば、R2は

0048

からなる群から選択されてもよい。

0049

別の実施形態では、R2は、上に記載されているように場合によって置換されていても
よい、4〜6員のヘテロシクロアルキルであってよい。例えば、R2は、

0050

(式中、R32は、H、ハロゲン、フェニル、およびC1〜6アルキル(1、2または3
個のハロゲンで場合によって置換されている)からなる群から選択され、R52は、H、
ハロゲン、フェニル、およびC1〜6アルキル(1、2または3個のハロゲンで場合によ
って置換されている)からなる群から選択され、R42は、H、ハロゲン、フェニル、C
1〜6アルキル(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)、C1〜
6アルコキシ(1、2または3個のハロゲンで場合によって置換されている)、NH2、
−OCH3、NHCH3、およびN(CH3)2からなる群から選択される)からなる群
から選択されてもよい。

0051

R42は、一部の実施形態では、出現する毎に、H、メチル、エチル、プロピル、−C
F3、−CH2CH3、Cl、F、フェニル、−NH2、−OCH3、NHCH3、およ
びN(CH3)2からなる群から独立して選択されてもよい。

0052

他の実施形態では、例えば、R2がヘテロアリールである場合、R2は、炭素上で、フ
ッ素、塩素、フェニル、−NH2、NHC1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル
)2、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される
1または2個の置換基で場合によって置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、
R11はCH2または−CH2(CH3)−である。

0053

R2が、4〜6員のヘテロシクロアルキルまたはC4〜6シクロアルキルであり、例え
ば、R2が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、およびシクロブタンの群から選択される式1または1’の化合物もまた本明細書で
企図されている。一実施形態では、R2は、

0054

からなる群から選択される。

0055

[式中、
YはS(O)yであり、yは0、1、2であり、
Lは、結合であるか、またはメチル(ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換
されている)、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される
1または2個の置換基で場合によって置換されているC1〜4直鎖アルキレンであり、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、−C(
O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ
、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜
6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O
)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アル
キル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−
NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択
される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)からなる群から選択さ
れる1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されているフェニル、
O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する
5〜6員のヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アル
ケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R
’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w
−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、およ
び−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれ
ぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、C
3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3で
ある)、S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、および−NR
’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)、ならびにO、NおよびSからそれ
ぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリー
ル(式中、5〜6員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C
1〜6アルコキシ、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6ア
ルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’
R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)
w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、S(O)w−NR’R’’
(式中、wは1、2または3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−N
R’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択さ
れる1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、ヘテロアリール、複素
環、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(
O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または
3である)、−NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1
、2または3である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換
基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、R’で場合によって置換されていて
もよい)から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O
)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は一緒
になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11部分のそれぞれは、出現
する毎に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、NR’R’’、−C(O)−NR’R’’、−S(
O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、
およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2である)、C1〜6アルコ
キシ、−C(O)−OH、−C(O)−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6
アルコキシからなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、N
R’R’’、−C(O)−NR’R’’、S(O)w−メチル(式中、wは1、2または
3である)、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、
1または2である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基
で場合によって置換されていてもよく、C1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、フェニル、NR’R’’、−C(O
)−NR’R’’、S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2または3である)
、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’(式中、wは0、1または2
である)からなる群から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によ
って置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜
6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択
される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい]
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩もまた本明細書で企図される。

0056

一部の実施形態では、式1,1’および/または1’’の化合物は、HおよびFから選
択されるR7を有していてもよく、ならびに/またはR6は、HおよびFから選択され、
ならびに/またはR5は、HおよびFから選択される。一部の実施形態では、式1,1’
および/または1’’の化合物は、H、メチルおよびFからなる群から選択されるR10
を有していてもよく、ならびに/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、
および/もしくはR11はHであってよい。

0057

別の実施形態では、式2

0058

[式中、
Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されてい
る)、NR’R’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R22は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式
中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2また
は3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からな
る群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O
)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’
、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1
、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキ
ル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群
から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(
O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1
〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキ
ル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1
、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中
、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または
3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6
アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)
−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキ
ル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−N
R’R’’(式中、wは1、2または3である))、C3〜6シクロアルキルからなる群
からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されてい
てもよい]で表される化合物および医薬的に許容されるその塩が提供される。

0059

例えば、式2の化合物は、HおよびFから選択されるR7を有していてもよく、ならび
に/またはR6はHおよびFから選択され、ならびに/またはR5はHおよびFから選択
され、ならびに/またはR10は、H、メチルおよびFからなる群から選択され、ならび
に/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれはH
であってよい。

0060

例えば、

0061

(式中、R部分は上に記載されている)で表される化合物が本明細書に提供される。

0062

例えば、一実施形態では、

0063

(式中、R22は、例えば、

0064

からなる群から選択される)で表される化合物が本明細書に提供される。

0065

式3の化合物:

0066

(式中、R3部分は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される)もまた提供さ
れる。R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、アミノ−シ
クロアルキル、フェニル、カルボニル−アルコキシ、スルホニル−アルキル、スルホニル
−アミノ、およびスルホニル−アミノ−アルキルからなる群から選択される1個または複
数の置換基で場合によって置換されている。

0067

加えて、式4の化合物

0068

(式中、R4部分は、ピリジニルピリミジニルチアゾリルオキサゾリル、ピペリ
ニル、およびピペラジニルからなる群から選択される)が提供される。R4は、ハロゲン
、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、アミノ−シクロアルキル、フェニル
、カルボニル−アルコキシ、スルホニル−アルキル、スルホニル−アミノ、およびスルホ
ニルアミノ−アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で場合によって
置換されていてもよい。

0069

別の実施形態では、

0070

[式中、
Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2
であり、
RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されてい
る)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され(例えば、Rm’およびRmは、あ
る特定の実施形態では、それぞれHであってよい)、
R62は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式
中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2また
は3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からな
る群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O
)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’
、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1
、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキ
ル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群
から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(
O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1
〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキ
ル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1
、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中
、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または
3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アル
コキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C
(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2また
は3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1
、2または3である)、およびC3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して
選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される
化合物および医薬的に許容されるその塩が提供される。

0071

一実施形態では、式5の化合物は、HおよびFから選択されるR7を有していてもよく
、ならびに/またはR6はHおよびFから選択され、ならびに/またはR5はHおよびF
から選択されてもよく、ならびに/またはR10はH、メチルおよびFからなる群から選
択されてもよく、ならびに/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およ
びR11はHであってよい。

0072

一部の実施形態では,式5のYはSであってよい。

0073

[式中、
Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2
であり、
RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されてい
る)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され(例えば、Rm’およびRmは、あ
る特定の実施形態では、それぞれHであってよい)、
Rcは、HまたはC1〜6アルキルであり、
R72は、出現する毎に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式
中、wは1、2または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2また
は3である)、および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からな
る群から選択され、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O
)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’
、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1
、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキ
ル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群
から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(
O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1
〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキ
ル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1
、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中
、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または
3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アル
コキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキル、−C
(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2また
は3である)、NR’−S(O)w、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2ま
たは3である))、およびC3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合
物および医薬的に許容されるその塩もまた提供される。

0074

一部の実施形態では、式6の化合物のRcはHもしくはメチル、例えば、Hであってよ
く、ならびに/またはR7はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR6は
HおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR5はHおよびFから選択されても
よく、ならびに/またはR10はH、メチルおよびFからなる群から選択されてもよく、
ならびに/またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11はHであ
ってよい。

0075

ある特定の実施形態では、式6のY部分はSである。

0076

ある特定の実施形態では、

0077

[式中、
Yは、C(R11)2、S(O)y、NRYおよびOであり、yは、0、1、または2
であり、
RYは、H、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Rm’およびRmは、H、ハロゲン、C1〜6アルキル(ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されてい
る)、C2〜6アルケニル(ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る1、2または3個の置換基で場合によって置換されている)、NR’R’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され(例えば、Rm’およびRmは、あ
る特定の実施形態では、それぞれHであってよい)、
Rcは、HまたはC1〜6アルキルであり、
R78は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アル
キル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、
−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロア
リール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2
または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、
および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択さ
れ、
R79は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アル
キル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、
−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、フェニル、ヘテロア
リール、C3〜6シクロアルキル、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1、2
または3である)、−S(O)w−NR’R’’(式中、wは1、2または3である)、
および−NR’−S(O)w(式中、wは1、2または3である)からなる群から選択さ
れ、
R’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
R’’は、出現する毎に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−C(O
)−メチルおよび−C(O)−エチルから選択されるか、またはR’およびR’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員の複素環を形成してもよく、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびNR’R’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、C1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’
、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群から選択される1
、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、C1〜6
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキ
ル、NR’R’’、−NR’−S(O)w、およびS(O)w−NR’R’’からなる群
から選択される1、2、3個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(
O)−C1〜6アルコキシ、およびNR’R’’からなる群から選択される1、2、3個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1
〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)−C1〜6アルキ
ル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキル(式中、wは1
、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−NR’R’’(式中
、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または
3個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シク
ロアルキル、C1〜6アルコキシ、NR’R’’、C(O)−NR’R’’、−C(O)
−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルコキシ、−S(O)w−C1〜6アルキ
ル(式中、wは1、2または3である)、NR’−S(O)w、および−S(O)w−N
R’R’’(式中、wは1、2または3である)からなる群からそれぞれ独立して選択さ
れる1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい]で表される化合物
および医薬的に許容されるその塩が本明細書に提供される。

0078

RcはHまたはメチルである。

0079

ある特定の実施形態では、式7の化合物はHとしてのRcを有していてもよく、ならび
に/またはR7はHおよびFから選択されてもよく、ならびに/またはR6はHおよびF
から選択されてもよく、ならびに/またはR5はHおよびFから選択されてもよく、なら
びに/またはR10はH、メチルおよびFからなる群から選択されてもよく、ならびに/
またはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれはHであ
ってよい。

0080

例えば、本発明の開示はまた、部分的に、表1、2、3、4、5、6および7の化合物
からなる群から選択される化合物を提供する。化合物:N−((2−メチルチアゾール
5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4
チアゼピン−8−カルボキサミド5−オキシド、N−((2−アミノチアゾール−5−
イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チ
アゼピン−8−カルボキサミド5−オキシド、N−((2−メチルチアゾール−5−イル
)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド、N−((2−アミノチアゾール−5−イ
ル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド、11−オキソ−N−(2−フェニルブ
チル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキ
サミド5,5−ジオキシド、N−(2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル)
−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−
カルボキサミド5,5−ジオキシド、3’−(5,5−ジオキシド−11−オキソ−10
,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド)−[
1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸、9−メチル−N−((2−メチルチアゾール
−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,
4]チアゼピン−8−カルボキサミド、N−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフ
ェニル]−4−イル)エチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f
][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド5,5−ジオキシド、N−((2−アミノ
チアゾール−5−イル)メチル)−9−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロジ
ベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(ピ
リミジン−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,
4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(2−(ピリジン−2−イル
)エチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−
8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−10
,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミ
ド、11−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、N−(2−([1,1
’−ビフェニル]−4−イル)エチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(
ピリジン−4−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジ
アゼピン−8−カルボキサミド、N−(4−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェネ
チル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジ
アゼピン−8−カルボキサミド、N−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−11−
オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−8−
カルボキサミド、(Z)−N−((3−(メチルイミノプロパ−1−エン−2−イル)
オキシ)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピ
ン−8−カルボキサミド、11−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルオキシ)−10,
11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−
オキソ−N−(4−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)−10,11−ジヒドロジベン
ゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、N−(2−(4’−フルオロ
−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エチル)−11−オキソ−10,11−ジヒド
ロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、2−クロロ−N−(
(2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロジ
ベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、2−クロロ−11−オキ
ソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1
,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、2−クロロ−11−オキソ−N−(ピリミジン
−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−
8−カルボキサミド、3−クロロ−N−((2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)
−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−
カルボキサミド、3−クロロ−11−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−10
,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、3−
クロロ−11−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロジ
ベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−メチル−N−((
2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ[b,e]アゼピン−3−カルボキサミド、11−メチル−6−オキソ−N−(
ピリジン−3−イルメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン
−3−カルボキサミド、11−メチル−6−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル
)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−3−カルボキサミド、2
−クロロ−11−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロ
ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、3−クロロ−11−オ
キソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]
[1,4]チアゼピン−8−カルボキサミド、11−メチル−6−オキソ−N−(チアゾ
ール−5−イルメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−3
−カルボキサミド、および11−オキソ−N−(2−(チアゾール−5−イル)プロパン
−2−イル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カ
ルボキサミド;または医薬的に許容されるその塩もまた本明細書で企図される。

0081

第2の態様では、開示化合物の合成のための方法が提供される。本方法は、図1に例示
されているような合成スキーム1に従う。試薬1および2を含む第1の混合物は、合成中
間体3を生じるための合成ステップAのために形成される。合成ステップAは、有機溶媒
、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドDMSO)、ジメ
チルホルムアミドDMF)、ジオキサンヘキサメチルホスホトリアミド、およびテ
トラヒドロフランなどの中で行ってもよい。反応は、塩基、例えば、Li2CO3、Na
2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、MgCO3、CaCO3、SrC
O3、およびBaCO3などの炭酸塩の存在下で行ってもよい。

0082

試薬1において、−YH部分は、−SH、−OH、および−N(R12)Hからなる群
から選択され、R12は、水素およびアルキルからなる群から選択される。中間体3、4
、5において、および生成物6において、−Y−部分は、−S−、−O−、および−N(
R12)−からなる群から選択される。P1およびP2部分は、カルボキシル保護基、例
えば、メトキシルまたはエトキシル基などから独立して選択される。ある場合には、P3
およびP4の少なくとも1つは例えば、カルボベンジルオキシCbz)、p−メトキシ
ベンジル−カルボニル(MozまたはMeOZ)、tert−ブチルオキシカルボニル
BOC)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC)、アセチル(Ac)、
ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、カルバメート基、p−メトキシベンジル(PM
B)、3,4−ジメトキシベンジル(DMPM)、p−メトキシフェニル(PMP)、ト
シル(Ts)、スルホンアミド(ノシルおよびNps)からなる群から選択されるアミノ
保護基である。代わりに、−N(P3)(P4)部分は、適当な化学反応によりアミノ基
に変換することができる基であってよい。例として、−N(P3)(P4)部分は、還元
剤との反応によりアミノ(−NH2)部分へと変換される−NO2基であってよい。

0083

合成ステップBでは、保護基P1およびP2を除去して、カルボキシル部分を生じる。
P1およびP2がアルコキシ基である場合、これは、例えば、塩基または酸の存在下で加
水分解により達成することができる。−N(P3)(P4)基は、上記で例示された通り
、中間体4を生じるためにアミノ部分へと変換される。合成ステップCにおいて、中間体
4のアミノ基は、他のフェニル部分上でカルボキシ基と反応し、中間体5の1,4−チア
ゼピン(thiazepan)−5−オン部分を形成する。このアミド結合の形成は、活性因子
追加によりスピードアップすることができる。例示的活性因子として、カルボジイミド
例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド(DIC)、およびカルボニルジイミダゾール(CDI)など、なら
びにトリアゾール(triazolo)、例えば、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOB
t)および1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(HOAt)などが挙げられ
る。他の活性因子として、HBTU、HATU、HCTU、TBTU、およびPyBOP
が挙げられる。

0084

合成ステップDにおいて、中間体5を式R2NH2の分子と反応させて、アミド結合を
作り出し、式6の生成物を生じる。合成ステップCと同様に、アミド結合の形成は、活性
因子によりスピードアップすることができる。例示的合成スキームは図2において例示さ
れている。

0085

さらなる態様では、それを必要とする患者においてB型肝炎感染症を処置するための方
法であって、対象または患者に、開示化合物の有効量を投与すること、ならびに/または
第1の開示化合物、および場合によって、および追加の、異なる開示化合物(複数可)を
投与することを含む方法が提供される。別の実施形態では、それを必要とする患者におい
てB型肝炎感染症を処置するための方法であって、対象または患者に、開示化合物、また
は2種もしくはそれより多くの開示化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与すること
を含む方法が提供される。

0086

本態様による使用では、適当な用量は、例えば、利用する特定の化合物、投与のモード
、ならびに処置すべき感染症ならびに処置すべき特定の感染症の性質および重症度に応じ
て異なることが予想され、処置する医師認識範囲内にある。通常、示された投与の用量
は、約0.1〜約1000μg/kg(体重)の間の範囲にわたってもよい。ある場合に
は、化合物の投与の用量は、400μg/kg(体重)未満であってよい。他の場合、投
与の用量は200μg/kg(体重)未満であってよい。さらに他の場合、投与の用量は
約0.1〜約100μg/kg(体重)の間の範囲であってよい。用量は、1日1回、ま
たは、例えば、1日4回までの分割用量で、または持続放出形態で好都合に投与すること
ができる。

0087

化合物は、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、坐剤によって、任意の従来の経路
、特に、経腸的局所的、経口的、経鼻的に、または例えば、静脈内、筋肉内、皮下、も
しくは腹腔内注射のための注射溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に投与することがで
きる。適切な製剤および医薬組成物は、1種または複数の生理学的に許容される担体また
は添加剤を使用した従来の方式で製剤化されたもの、ならびに公知のものおよび市販のも
のおよび臨床現場で現在利用されているもののうちのいずれかを含む。したがって、化合
物は、経口、頬側口腔、局所的、非経口、直腸もしくは経皮的投与のために、または吸入
もしくは吹送法(経口または経鼻のいずれか)による投与に対して適切な形態で製剤化す
ることができる。

0088

経口投与に対して、医薬組成物は、例えば、医薬的に許容される添加剤、例えば、結合
剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプンポリビニルピロリドンまたはヒドロキシ
プロピルメチルセルロース);フィラー(例えば、ラクトース微結晶性セルロースまた
リン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムタルクまたは
シリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム
);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いた従来の手段により調製さ
れる錠剤もしくはカプセル剤の形態を取ってもよい。錠剤は当技術分野で周知の方法によ
コーティングすることができる。経口投与用液体調製物は、例えば、液剤シロップ
剤または懸濁剤の形態を取ることもできるし、または使用前に水または他の適切なビヒク
ルを用いて構成するための乾燥製品として提示することもできる。このような液体調製物
は、医薬的に許容される添加物、例えば、懸濁剤(例えばソルビトールシロップセルロ
ース誘導体または水素化した食用脂肪);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア
非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画
された植物油);および保存剤(例えば、メチルまたはプロピル−p−ヒドロキシベンゾ
エートまたはソルビン酸)などを用いた従来の手段により調製することができる。調製物
はまた、緩衝塩香味剤着色剤および甘味剤を適切に含有し得る。

0089

経口投与のための調製物はまた、長期間にわたり活性化合物(複数可)の制御放出性ま
たは持続放出性を付与するように適切に製剤化することができる。頬側口腔の投与に対し
て、組成物は、当業者には公知の従来の方式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態
を取ってもよい。

0090

開示化合物はまた、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投
与用に製剤化することもできる。注射用の製剤は、保存剤を加えた、例えば、アンプル
単位剤形または多回用量容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル
中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を取ることもでき、添加物、例えば、懸濁剤、
安定化剤および/または分散剤などを含有することもできる。代わりに、化合物は、使用
前に、適切なビヒクル、例えば無菌発熱物質を含まない水を用いて構成するための粉末
の形態を取ってもよい。化合物はまた、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター
または他のグリセリドなどを含有する坐剤または保持性浣腸剤として直腸投与のために製
剤化してもよい。

0091

ある場合には、開示化合物は、1種または複数の抗ウイルス剤と併用した組合せ療法
一部として投与することができる。例示的抗ウイルス剤として、ヌクレオシド類似体、イ
ターフロンα、および他の集合エフェクター、例えばヘテロアリールジヒドロピリ
ジン(HAP)、例えば、メチル4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチ
ル−2−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
(HAP−1)などが挙げられる。例えば、B型肝炎に罹患した患者を処置する方法であ
って、対象に、開示化合物の第1の量と、抗ウイルス剤、または他の抗HBV薬剤の第2
の量、例えば、以下からなる群から選択される第2の化合物の第2の量とを投与すること
を含む方法が本明細書に提供される:別のHBVカプシド集合プロモーター(例えば、本
明細書で開示されているある化合物または例えば、GLS4、BAY41−4109、A
T−130、DVR−23(例えば、以下に描かれている通り)、

0092

NVR3−778、NVR1221(コード);およびN890(以下に描かれている通
り):

0093

他のCpAM、例えば、参照により本明細書に援用されている以下の特許出願などにおい
て開示されたものなど:WO2014037480、WO2014184328、WO2
013006394、WO2014089296、WO2014106019、WO20
13102655、WO2014184350、WO2014184365、WO201
4161888、WO2014131847、WO2014033176、WO2014
033167、およびWO2014033170;ウイルスポリメラーゼ干渉するヌク
レオシド類似体、例えば、エンテカビル(Baraclude)、Lamivudine
(Epivir−HBV)、Telbivudine(Tyzeka、Sebivo)、
Adefovir dipivoxil(Hepsera)、Tenofovir(Vi
read)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)、テノホビル(tenofavir
)のプロドラッグ(例えばAGX−1009)、L−FMAU(Clevudine)、
LB80380(Besifovir)および:

0094

ウイルス侵入阻害剤、例えば、Myrcludex Bおよび関連するリポペプチド誘導
体など;HBsAg分泌阻害剤、例えば、REP 9AC’など、および以下に描かれて
いるような関連する核酸ベース両親媒性ポリマー、HBF−0529(PBHBV−0
01)、PBHBV−2−15:

0095

および以下に描かれているようなBM601:

0096

ヌクレオカプシド形成または統合撹乱物質、例えば、NZ−4/W28Fなど:

0097

cccDNA形成阻害剤:例えば、BSBI−25、CCC−0346、CCC−097
5(以下に描かれている通り):

0098

HBcを対象とするトランスディ、例えば、Wang Y, et al, Transbody against hepat
itis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int.
Immunopharmacol (2014)などに記載されているものなど(//dx.doi.org/1
0.1016/j.intimp.2015.01.028に掲載;抗ウイルス剤コアタ
ンパク質変異型(例えば、それぞれ参照により援用されているWO/2013/0100
69、WO2014/074906に記載されているようなCp183−V124Wおよ
び関連する突然変異型など);HBx相互作用の阻害剤、例えば、HBVRNAを標的
とする、RNAi、アンチセンスおよび核酸ベースのポリマーなど;例えば、RNAi(
例えばALN−HBV、ARC−520、TKM−HBV、ddRNAi)、アンチセン
ス(ISIS−HBV)、または核酸ベースのポリマー:(REP2139−Ca);免
賦活剤、例えば、Interferon alpha 2a(Roferon)、In
tron A(インターフェロンアルファ2b)、Pegasys(ペグインターフェロ
アルファ2a)、ペグ化IFN2b、IFNラムダ1aおよびPEG IFN ラ
ムダ1a、Wellferon、Roferon、Infergen、リンホトキシン
ータアゴニスト、例えば、CBE11およびBS1);非インターフェロン免疫強化剤
例えば、Thymosinアルファ−1(Zadaxin)およびInterleuki
n−7(CYT107)など;TLR−7/9アゴニスト、例えば、GS−9620、C
YT003、Resiquimodなど;シクロフィリン阻害剤、例えば、NVP018
など;OCB−030;SCY−635;Alisporivir;NIM811および
関連するシクロスポリン類似体ワクチン、例えば、GS−4774、TG1050、コ
抗原ワクチン;SMAC模倣剤、例えば、ビリパントなどおよび他のIAPアン
ニストエピジェネティックモジュレーター、例えば、KMT阻害剤など(EZH1/
2、G9a、SETD7、Suv39阻害剤)、PRMT阻害剤、HDAC阻害剤、SI
RTアゴニスト、HAT阻害剤、WDアンタゴニスト(例えば、OICR−9429)、
PARP阻害剤、APE阻害剤、DNMT阻害剤、LSD1阻害剤、JMJD HDM阻
害剤、およびブロモドメインアンタゴニスト;キナーゼ阻害剤、例えば、TKB1アンタ
ゴニストなど、PLK1阻害剤、SRPK阻害剤、CDK2阻害剤、ATMATRキナ
ーゼ阻害剤;STINGアゴニスト;Ribavirin;N−アセチルシステイン;N
OV−205(BAM205);Nitazoxanide(Alinia)、Tizo
xanide;SB 9200 Small Molecule Nucleic Ac
id Hybrid(SMNH);DV−601;Arbidol;FXRアゴニスト
例えば、GW4064およびFexaraminなど);抗体、治療用タンパク質、遺伝
子療法、ならびにウイルスのコンポーネントを対象とした、または宿主タンパク質と相互
作用する生物製剤

0099

一部の実施形態では、第1のおよび第2の量が一緒になって、医薬有効量を構成する。
第1の量、第2の量、または両方は、単独療法として投与される各化合物の有効量と同じ
であってもよいし、それより多く、または少なくてもよい。開示化合物および抗ウイルス
剤の治療有効量は、対象に同時投与することができ、すなわち、任意の所与順序で、お
よび同じまたは異なる投与経路で、同時にまたは別々に対象に投与することができる。あ
る場合には、最初に、例えば抗ウイルス剤の投与開始の1日もしくは数日前に、または1
週もしくは数週間前に、開示化合物の投与を開始することが有利となり得る。さらに、追
加の薬物を上記組合せ療法と併用して付与することもできる。

0100

別の実施形態では、開示化合物は、検出部分、例えば、蛍光体部分(このような部分は
、例えば、ウイルスとの結合および/またはフォトン励起の際にある特定の光周波数を再
発光する)とコンジュゲートしていてもよい(例えば、直接または分子リンカーを介して
、開示化合物の遊離炭素、窒素(例えば、アミノ基)、または酸素(例えば、活性エス
ル)に共有結合的している)。企図される蛍光体として、AlexaFluor(登録
標)488(Invitrogen)およびBODIPYFL(Invitrogen
)、ならびにフルオレセインローダミンシアニンインドカルボシアニンアントラ
キノン蛍光性タンパク質、アミノクマリンメトキシクマリン、ヒドロオキシクマリン
、Cy2、Cy3などが挙げられる。検出部分とコンジュゲートしたこのような開示化合
物は、例えば、in vitroもしくはin vivoでHBVもしくはHBV感染症
生物学的経路を検出するための方法において、および/または生物活性について新規
合物を評価する方法において使用することができる。

0101

本明細書に記載されている化合物は、本明細書に含有された教示および当技術分野で公
知の合成手順に基づくいくつかの方式で調製することができる。以下に記載されている合
成法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気反応温度実験期間およびワークアップ
手順を含む、すべての提案された反応条件は、別段の指定がない限り、その反応に対して
標準である条件となるように選択することができることが理解されている。分子の様々な
部分上に存在する官能基は、提案された試薬および反応物と適合しているべきであること
が、有機合成の当業者により理解されている。反応条件と適合性のない置換基は当業者に
は明らかであり、したがって、代替方法が示される。実施例に対する出発物質は市販のも
のであるか、または公知の物質から標準的な方法により容易に調製される。

0102

11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カ
ボン酸(6)の合成 − 共通中間体

0103

0104

メチル4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−3−ニトロベンゾエート
(3)の合成:

0105

不活性雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(30g、150.
67mmol)のDMF(300mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(58.76g、1
80.8mmol)およびメチル2−メルカプトベンゾエート1(22.6mL、165
.47mmol)を室温で加え、55〜60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLC
モニターし、反応の完了後、反応混合物を水(1500mL)で希釈し、沈殿した固体
ろ過することによって、粗生成物(crude)を得た。粗生成物を水(500mL)、ヘキ
サン(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化
合物3を生成した(48.8g、93%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf
:0.4);1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.
56 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

0106

メチル3−アミノ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)ベンゾエート
(4)の合成:

0107

不活性雰囲気下の化合物3(48g、138.32mmol)のMeOH(1000m
L)中撹拌溶液に、オートクレーブ(圧力100psi)内で、水素雰囲気下、室温で1
0%Pd/C(20g、湿性)を加え、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反
応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、50%MeOH/CH2Cl2(500
mL)で洗浄した。ろ液を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これをジエチ
エーテル(200mL)でトリチュレートし、ヘキサン(200mL)で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物4を生成した(40g、91%
)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz
): δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1
Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.67 (b
r s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).

0108

3−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)安息香酸(5)の合成:

0109

化合物4(40g、126.18mmol)のTHF:H2O(5:1、400mL)
中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(26g、619.0mmol)を0℃で加え、
室温に温め、48h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空
下で除去した。2N HClで残渣のpHを約2に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、
真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物5を生成した(
34.6g、95%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.1);1H NMR
(DMSO-d6, 500MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (
s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz,
1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H).

0110

11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−8−カ
ルボン酸(6)の合成:

0111

不活性雰囲気下の化合物5(31g、107.26mmol)のTHF(600mL)
中撹拌溶液に、CDI(86.88g、536.29mmol)を0℃で加え、室温に温
め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、2N HClで反応混
合物をpH約4に酸性化した。得た固体をろ過し、トルエン(2×200mL)を使用し
て、さらに乾燥させることによって、白色の固体として、化合物6を生成した(26g、
90%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H NMR(DMSO-d6,
400MHz): δ 13.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H),
7.57-7.44 (m, 3H).

0112

2−クロロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼ
ピン−8−カルボン酸(14)の合成 − 共通中間体

0113

0114

5−クロロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾニトリル(9)の合成:

0115

不活性雰囲気下の5−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル7(1g、6.41mmo
l)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.30g、7.05mmol
)を室温で加え、40℃で加熱し、これに、(4−メトキシフェニル)メタンチオール
(1.08g、7.05mmol)を加え、60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTL
Cでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2
×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物硫酸ナトリウム脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮することによって、粗生成物を得た。3〜5%EtOAc/ヘキサンを使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固
体として、化合物9を生成した(1g、54%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン
(Rf:0.6);1H-NMR(CDCl3, 500MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.1
5 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

0116

5−クロロ−2−メルカプトベンゾニトリル(10)の合成:

0117

不活性雰囲気下の化合物9(1g、3.47mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL
)中撹拌溶液を70℃で5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発
物を真空下で除去することによって、粗製の化合物10を得(590mg)、これをさら
に精製せずに次のステップで使用した。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0
.2);1H-NMR(CDCl3, 500MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H).

0118

メチル4−((4−クロロ−2−シアノフェニル)チオ)−3−ニトロベンゾエート(1
1)の合成:

0119

不活性雰囲気下の化合物10(620mg、3.11mmol)のDMF(10mL)
中撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.1g、3.42mmol)を室温で加え、40℃に加
熱し、10min撹拌した。これに、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(
582mg、3.42mmol)を60℃で加え、3h撹拌した。反応をTLCでモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL
)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮す
ることによって、粗生成物を得た。25%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル
ラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、
化合物11を生成した(600mg、55%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(
Rf:0.4);1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8
.03 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).

0120

メチル3−アミノ−4−((4−クロロ−2−シアノフェニル)チオ)ベンゾエート(1
2)の合成:

0121

不活性雰囲気下の化合物11(450mg、1.29mmol)の酢酸(15mL)中
撹拌溶液に、鉄粉末(724mg、12.9mmol)を室温で加え、90℃に加熱し、
3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。
残渣をNaHCO3飽和溶液(15mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×20mL)
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する
ことによって、粗生成物を得た。粗生成物を3%EtOAc/ヘキサン(2×5mL)で
トリチュレートすることによって、薄黄色の固体として、化合物12を生成した(290
mg、70%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7);1H-NMR(DM
SO-d6, 400MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3
.84 (s, 3H).

0122

2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−5−クロロ安息香酸(13)の
合成:

0123

化合物12(450mg、1.41mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、
水(3mL)中水酸化カリウム(792mg、14.1mmol)を0℃で加え、90℃
に加熱し、9h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で
除去した。1N HClで残渣をpH約4.0に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテ
ル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体と
して、化合物13を生成した(350mg、76%)。TLC:20%MeOH/CH2
Cl2(Rf:0.3);1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.92 (br s, 2H), 7.89 (s,
1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.6
4 (br s, 2H).

0124

2−クロロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼ
ピン−8−カルボン酸(14)の合成:

0125

不活性雰囲気下の化合物13(30mg、0.09mmol)のTHF(2mL)中撹
拌溶液に、CDI(45mg、0.27mmol)を室温で加え、7h撹拌した。反応を
TLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。2N HClで残渣を
pH約4.0に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテル(2×3mL)で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物14を生成した(1
5mg、53%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5);1H-NMR(
DMSO-d6, 400MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.70 (
m, 3H), 7.64 (s, 2H).

0126

3−クロロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼ
ピン−8−カルボン酸(21)の合成 − 共通中間体

0127

0128

4−クロロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾニトリル(16)の合成:

0129

不活性雰囲気下の4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル15(1g、6.41mm
ol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.30g、7.05mmo
l)を室温で加え、40℃に加熱し、これに(4−メトキシフェニル)メタンチオール8
(1.08g、7.05mmol)を加え、60℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTL
Cでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2
×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮することによって、粗生成物を得た。4%EtOAc/ヘキサンを使用するシリ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体と
して、化合物16を生成した(900mg、48%)。TLC:10%EtOAc/ヘキ
サン(Rf:0.6);1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33
(s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H
).

0130

4−クロロ−2−メルカプトベンゾニトリル(17)の合成:

0131

不活性雰囲気下の室温の化合物16(900mg、3.11mmol)のトリフルオロ
酢酸(10mL)中撹拌溶液を70℃に加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニター
し、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、色の固体として、粗製の
化合物17を得た(527mg)。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した
。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H-NMR(CDCl3, 400MHz):
δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.13 (s, 1H).

0132

メチル4−((5−クロロ−2−シアノフェニル)チオ)−3−ニトロベンゾエート(1
8)の合成:

0133

不活性雰囲気下の化合物17(550mg、2.76mmol)のDMF(15mL)
中撹拌溶液に、炭酸セシウム(988mg、3.04mmol)を室温で加え、40℃に
加熱し、10min撹拌した。これに、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2
(515mg、3.04mmol)を60℃で加え、3h撹拌した。反応をTLCでモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈した。得た固体をろ過し、1
5%EtOAc/ヘキサン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、
黄色の固体として、化合物18を生成した(700mg、73%)。TLC:20%Et
OAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.
18-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).

0134

メチル3−アミノ−4−((5−クロロ−2−シアノフェニル)チオ)ベンゾエート(1
9)の合成:

0135

不活性雰囲気下の化合物18(700mg、2.01mmol)の酢酸(15mL)中
撹拌溶液に、鉄粉末(1.12g、20.11mmol)を室温で加え、90℃に加熱し
、5h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した
。残渣を10%NaHCO3溶液(20mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×30m
L)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、
化合物19を生成した(500mg、78%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(
Rf:0.8);1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.4
3 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).

0136

2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−4−クロロ安息香酸(20)の
合成:

0137

化合物19(500mg、1.57mmol)のMeOH(6mL)中撹拌溶液に、水
(6mL)中水酸化カリウム(1.32mg、23.5mmol)を0℃で加え、90℃
に加熱し、24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下
で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。
1N HClで水層をpH約6.0に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテル(2×7
mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合
物20を生成した(375mg、74%)。TLC:20%MeOH/CH2Cl2(R
f:0.2);1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m
, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H).

0138

3−クロロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼ
ピン−8−カルボン酸(21)の合成:

0139

不活性雰囲気下の化合物20(375mg、1.16mmol)のTHF(10mL)
中撹拌溶液に、CDI(564mg、3.48mmol)を室温で加え、16h撹拌した
。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(1
5mL)で希釈し、6N HClでpH約1.0に酸性化した。得た固体をろ過し、エー
テル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体
として、化合物21を生成した(285mg、81%)。TLC:20%MeOH/CH
2Cl2(Rf:0.4);1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 14.56 (br s, 2H), 10.90
(s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H).

0140

1−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(28)の合成 − 共通中間体

0141

0142

メチル2−フルオロ−6−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(23)の合
成:

0143

不活性雰囲気下のメチル2,6−ジフルオロベンゾエート22(10g、58.13m
mol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオー
ル8(8.96g、58.13mmol)、炭酸セシウム(20.8g、63.95mm
ol)を0℃で加え、10℃に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の
完了後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×800mL)で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。10〜15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合
物23を生成した(7.5g、42%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:
0.3);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 7.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
, 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).

0144

メチル2−フルオロ−6−メルカプトベンゾエートの合成(24):

0145

不活性雰囲気下の室温の化合物23(7.5g、24.5mmol)のトリフルオロ酢
酸(100mL)中撹拌溶液を、60〜65℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCで
モニターし、反応の完了後、揮発物を除去し、真空下で乾燥させることによって、茶色の
シロップとして、化合物24を得た(4.6g)。粗生成物をさらに精製せずに次のステ
ップで使用した。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)。

0146

メチル2−フルオロ−6−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ
)ベンゾエート(25)の合成:

0147

不活性雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(4.5g、22.
61mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、化合物24(4.6g、粗製)、
炭酸セシウム(11g、33.91mmol)を室温で加え、60〜65℃に加熱し、2
h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(600mL)
で希釈し、1h撹拌した。沈殿した固体をろ過し、10%EtOAc/ヘキサン(2×2
0mL)でトリチュレートし(titurate)、真空下で乾燥させることによって、黄色の固
体として、化合物25を生成した(7g、85%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサ
ン(Rf:0.3);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.
6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).

0148

メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−6−フルオ
ロベンゾエート(26)の合成:

0149

不活性雰囲気下の化合物25(7.09g、19.17mmol)のMeOH(200
mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(3.5g)を室温で加え、オートクレーブ内、水
素下、80psiで16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混
合物を、セライトでろ過し、40%MeOH/CH2Cl2(3×500mL)で洗浄し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによ
って、粗生成物を得た。粗製の化合物を20%EtOAc/ヘキサン(200mL)でト
リチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合
物26を生成した(5g、78%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.
4);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (
d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).

0150

2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−6−フルオロ安息香酸(27)
の合成:

0151

化合物26(5g、14.92mmol)のTHF:H2O(5:1、90mL)中撹
拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(3.13g、74.62mmol)を室温で加え、
16h撹拌し、80℃に5h加熱した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発
物を真空下で除去した。残渣を水(200mL)で希釈し、2N HClでpH約4に酸
性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の
固体として、化合物27を生成した(4g、87%)。TLC:30%EtOAc/ヘキ
サン(Rf:0.1);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 7.42-7.36
(m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (
br s, 2H).

0152

1−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(28)の合成:

0153

不活性雰囲気下の化合物27(4g、13.02mmol)のTHF(100mL)中
撹拌溶液に、CDI(10.56g、65.1mmol)を室温で加え、26h撹拌した
。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷冷
(80mL)で希釈し、2N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、
真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物28を生成した
(3.3g、88%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H N
MR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.
67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H).

0154

2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(35)の合成 − 共通中間体

0155

0156

メチル−5−フルオロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(30)の
合成:

0157

アルゴン雰囲気下のメチル2,5−ジフルオロベンゾエート29(1g、5.80mm
ol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8
(985mg、6.39mmol)、炭酸セシウム(2.07g、6.39mmol)を
室温で加え、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水
(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。
5〜7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗
生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物30を生成した(700mg
、40%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR(CDCl3, 4
00MHz): δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.86-6.82 (
m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

0158

メチル5−フルオロ−2−メルカプトベンゾエート(31)の合成:

0159

アルゴン雰囲気下の室温の化合物30(700mg、2.28mmol)のトリフルオ
ロ酢酸(7mL)中撹拌溶液を、60〜65℃に加熱し、5h撹拌した。反応をTLCで
モニターし、反応の完了後、揮発物を除去し、真空下で乾燥させることによって、茶色の
シロップとして、化合物31を得た(380mg、89%)。TLC:10%EtOAc
/ヘキサン(Rf:0.7);1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.4
2-7.35 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).

0160

メチル5−フルオロ−2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ
)ベンゾエート(32)の合成:

0161

アルゴン雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(350mg、1
.75mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、化合物31(360mg、1.9
3mmol)、炭酸セシウム(1.14g、3.51mmol)を室温で加え、60〜6
5℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た
。7〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物32を生成した(500
mg、78%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H-NMR(DMSO
-d6, 400MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64-7.59
(m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).

0162

メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−フルオ
ロベンゾエート(33)の合成:

0163

アルゴン雰囲気下の化合物32(500mg、1.36mmol)のMeOH(10m
L)中撹拌溶液に、10%Pd/C(300mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン
圧)下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セ
ライトでろ過し、20%MeOH/CH2Cl2(2×30mL)で洗浄した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成
物を得た。8〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、化合物33を生成し
た(300mg、66%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H
-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.
30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.89 (s,
3H), 3.83 (s, 3H).

0164

2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−5−フルオロ安息香酸(34)
の合成:

0165

アルゴン雰囲気下の化合物33(300mg、0.89mmol)のTHF:H2O(
5:1、6mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(188mg、4.47mmo
l)を室温で加え、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物
を真空下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、6N HClでpH約4に酸性化
した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化
合物34を生成した(180mg、66%)。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(R
f:0.2);1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.99-12.96 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.
8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2
Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 2H).

0166

2−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(35)の合成:

0167

アルゴン雰囲気下の化合物34(180mg、0.58mmol)のTHF(10mL
)中撹拌溶液に、CDI(284mg、1.75mmol)を室温で加え、16h撹拌し
た。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷冷
水(10mL)で希釈し、6N HClでpH約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し
、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物35を生成し
た(80mg、47%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H
-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67
(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.
35 (m, 1H).

0168

3−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(42)の合成 − 共通中間体

0169

0170

メチル4−フルオロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(37)の合
成:

0171

不活性雰囲気下のメチル2−ブロモ−4−フルオロベンゾエート36(2g、8.58
mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)
メタンチオール8(1.58g、10.25mmol)、炭酸セシウム(4.18g、1
2.80mmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下で30minパージした。これに、
Pd(dppf)2Cl2(306mg、0.42mmol)を加え、120℃に加熱し
、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(20m
L)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。7%Et
OAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
することによって、オフホワイト色の固体として、化合物37を生成した(1.6g、6
1%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR(CDCl3, 400 M
Hz): δ 8.01 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J =
10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).

0172

メチル4−フルオロ−2−メルカプトベンゾエート(38)の合成:

0173

不活性雰囲気下の室温の化合物37(2.2g、7.18mmol)のトリフルオロ酢
酸(30mL)中撹拌溶液を、90℃に加熱し、3h撹拌した。反応をTLCでモニター
し、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、化
合物38を得た(1.33g、粗製)。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用
した。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)。

0174

メチル4−フルオロ−2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ
)ベンゾエート(39)の合成:

0175

不活性雰囲気下のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(1.29g、6.
93mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.93g、9.0
1mmol)および化合物38(1.2g、6.03mmol)を室温で加え、55〜6
0℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水(20mL)で希釈し、沈殿した固体をろ過することによって、粗生成物を得た。粗生
成物ペンタン(2×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固
体として、化合物39を生成した(1.5g、68%)。TLC:10%EtOAc/ヘ
キサン(Rf:0.3);1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13-8.04 (m
, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).

0176

2−((4−カルボキシ−2−ニトロフェニル)チオ)−4−フルオロ安息香酸(40)
の合成:

0177

化合物39(1.5g、4.10mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中
撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(690mg、16.4mmol)を加え、
80℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真
空下で除去した。2N HClで残渣のpHを約6に酸性化した。沈殿した固体をろ過し
、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物40を生成し
た(1.2g、86%)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H-N
MR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.46 (br s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.4
5-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

0178

2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−4−フルオロ安息香酸(41)
の合成:

0179

不活性雰囲気下の化合物40(1.2g、3.56mmol)のMeOH(50mL)
中撹拌溶液に、10%Pd/C(300mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)
下で16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セラ
トでろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。ろ液を真空下で除去することによって、
粗生成物を得、これを10%EtOAc/n−ペンタン(50mL)でトリチュレートす
ることによって、オフホワイト色の固体として、化合物41を生成した(1g、91%)
。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz
): δ 12.96 (br s, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H
), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (
br s, 2H).

0180

3−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(42)の合成:

0181

不活性雰囲気下の化合物41(1g、3.25mmol)のTHF(30mL)中撹拌
溶液に、CDI(1.61g、9.77mmol)を室温で加え、16h撹拌した。反応
をTLCでモニターし、反応の完了後、2N HClで反応混合物をpH約4に酸性化し
た。得た固体をろ過し、水(20mL)、エーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾
燥させることによって、白色の固体として、化合物42を生成した(760mg、80%
)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H-NMR(DMSO-d6, 400 M
Hz): δ 13.24 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7
.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H).

0182

4−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(50)の合成 − 共通中間体

0183

0184

メチル2,3−ジフルオロベンゾエート(44)の合成:

0185

不活性雰囲気下の2,3−ジフルオロ安息香酸43(1g、6.28mmol)のMe
OH(10mL)中撹拌溶液に、濃H2SO4(5mL)を0℃で加え、36h加熱還流
させた。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を
水(25mL)で希釈し、重曹飽和溶液(20mL)でpHを約8に調節し、EtOAc
(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、
真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフ
イト色の固体として、化合物44を生成した(800mg、74%)。TLC:40%
EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ 7.80 - 7.65 (
m, 2H), 7.41-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).

0186

メチル3−フルオロ−2−((4−メトキシベンジル)チオ)ベンゾエート(45)の合
成:

0187

不活性雰囲気下の化合物44(800mg、4.65mmol)のDMF(10mL)
中撹拌溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール8(282mg、5.11mm
ol)、炭酸セシウム(1.66g、5.11mmol)を室温で加え、6h撹拌した。
反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、エー
テル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。20%EtOAc/ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オ
ホワイト色の固体として、化合物45を生成した(750mg、53%)。TLC:2
0%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ 7.49-7.3
6 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.8
1 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);

0188

メチル3−フルオロ−2−メルカプトベンゾエート(46)の合成:

0189

不活性雰囲気下の室温の化合物45(750mg、2.45mmol)のトリフルオロ
酢酸(7mL)中撹拌溶液を、70℃に加熱し、2h撹拌した。反応をTLCでモニター
し、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、無色の液体として、化合物
46を得た(1.1g、粗製)。粗生成物を次のステップで使用した。TLC:30%E
tOAc/ヘキサン(Rf:0.8)。

0190

メチル3−フルオロ−2−((4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル)チオ
)ベンゾエート(47)の合成:

0191

不活性雰囲気下の化合物46(5.96g、3.20mmol)のDMF(100mL
)中撹拌溶液に、メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート2(5.8g、2.91
mmol)、炭酸セシウム(10.41g、3.20mmol)を室温で加え、80℃に
加熱し、4h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水
(25mL)で希釈した。得た固体をろ過し、ヘキサン(2×10mL)で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、化合物47を生成した(7.8g、
73%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR(DMSO-d6, 5
00MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.7
3-7.67 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 3H).

0192

メチル2−((2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−3−フルオ
ロベンゾエート(48)の合成:

0193

不活性雰囲気下の化合物47(670mg、1.83mmol)のMeOH(10mL
)中撹拌溶液に、10%Pd/C(150mg)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧
)下で12h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セラ
イトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化
合物48を生成した(500mg、81%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(R
f:0.4);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H)
, 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

0194

2−((2−アミノ−4−カルボキシフェニル)チオ)−3−フルオロ安息香酸(49)
の合成:

0195

化合物48(500mg、1.49mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)
中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(376mg、8.95mmol)を室温で加え
、80℃に加熱し、3h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を
真空下で除去した。残渣を水(25mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×25mL)
で洗浄した。2N HClで水層をpH約4に酸性化し、EtOAc(2×20mL)で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮するこ
とによって、粗生成物を得、これをジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、真空下で
乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物49を生成した(300
mg、65%)。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR(DM
SO-d6, 500MHz): δ 12.68 (br s, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28
(s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H);

0196

4−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(50)の合成:

0197

不活性雰囲気下の化合物49(300mg、0.97mmol)のTHF(15mL)
中撹拌溶液に、CDI(474mg、2.92mmol)を室温で加え、16h撹拌した
。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。4N HCl
で残渣のpHを約2に酸性化した。得た固体をろ過し、ジエチルエーテル(2×5mL)
で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物50
を生成した(150mg、53%)。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0
.5);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.38 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.79 (s,
1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H).

0198

7−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(55)の合成 − 共通中間体

0199

0200

メチル2−フルオロ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−5−ニト
ロベンゾエート(52)の合成:

0201

不活性雰囲気下のメチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエート51(9.0g
、41.45mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、メチル2−メルカプトベ
ンゾエート1(6.97g、41.45mmol)、炭酸セシウム(14.82g、45
.60mmol)を0℃で加え、10℃に温め、2h撹拌した。反応をTLCでモニター
し、反応の完了後、反応混合物を水(800mL)で希釈し、EtOAc(2×500m
L)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって、粗生成物を得た。10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固
体として、化合物52を生成した(11g、73%)。TLC:10%EtOAc/ヘキ
サン(Rf:0.4);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.
04-7.92 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.7
3 (s, 3H).

0202

メチル5−アミノ−2−フルオロ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ
)ベンゾエート(53)の合成:

0203

不活性雰囲気下の化合物52(11g、30.13mmol)のMeOH(400mL
)中撹拌溶液に、10%Pd/C(5g)を室温で加え、水素雰囲気(バルーン圧)下で
24h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトで
ろ過し、30%MeOH/CH2Cl2(3×60mL)で洗浄した。ろ液を真空下で除
去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物53を生成した(6.5g、
64%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR(DMSO-d6, 4
00MHz): δ 8.01-7.88 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.72 (dd, J
= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).

0204

5−アミノ−4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(54)
の合成:

0205

化合物53(6.5g、19.4mmol)のTHF:H2O(4:1、90mL)中
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(4g、97.01mmol)を室温で加え、16
h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。2
N HClで残渣のpHを約4に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させ
ることによって、オフホワイト色の固体として、化合物54を生成した(4.5g、75
.6%)。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR(DMSO-d6, 4
00MHz): δ 13.19 (br s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 H
z, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz,
1H), 5.42 (br s, 2H).

0206

7−フルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チア
ゼピン−8−カルボン酸(55)の合成:

0207

不活性雰囲気下の化合物54(4.5g、14.65mmol)のTHF(100mL
)中撹拌溶液に、CDI(11.88g、73.28mmol)を0℃で加え、室温に温
め、16h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、2N HClで反応混
合物をpH約4にクエンチし、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって
、オフホワイト色の固体として、化合物55を生成した(3.5g、83%)。TLC:
15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.6
1 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H).

0208

7,9−ジフルオロ−11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4
]チアゼピン−8−カルボン酸(62)の合成 − 共通中間体

0209

0210

2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロ安息香酸(57)の合成:

0211

2,4,6−トリフルオロ安息香酸56(15g、85.22mmol)に、0℃で発
硝酸(20mL)を10min滴下添加し、室温に温め、16h撹拌した。反応をTL
Cでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(500mL)で希釈し、EtOA
c(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、薄黄色の液体として、化合物57を生成した(20
g)。TLC:5%MeOH/CH2Cl2+0.05mLCH3COOH(Rf:0.
2);1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 14.12 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 10.5, 2.1 Hz
, 1H).

0212

メチル2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロベンゾエート(58)の合成:

0213

アルゴン雰囲気下の化合物57(20g)のMeOH(200mL)中撹拌溶液に、濃
硫酸(20mL)を0℃で20min滴下添加し、48h加熱還流させた。反応をTLC
でモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(500mL)で希
釈し、EtOAc(4×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。5〜8%EtOA
c/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する
ことによって、薄黄色のシロップとして、化合物58を生成した(14g、2ステップに
わたり70%)。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);1H NMR(DMSO
-d6, 400MHz): δ 7.88 (td, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).

0214

メチル2,6−ジフルオロ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)−3
−ニトロベンゾエート(59)の合成:

0215

不活性雰囲気下の化合物58(14g、59.57mmol)のDMF(300mL)
中撹拌溶液に、メチル2−メルカプトベンゾエート1(11.1g、66.07mmol
)、炭酸セシウム(38.77g、119.14mmol)を0℃で加え、室温に温め、
2h撹拌した。反応をTLCでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水(200
mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(
200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製することによって、黄色のシロップとして、化合物59を生成した(1
4.5g、64%)。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR(
DMSO-d6, 500MHz): δ 7.98 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.
55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.
81 (s, 3H).

0216

メチル3−アミノ−2,6−ジフルオロ−4−((2−(メトキシカルボニル)フェニル
)チオ)ベンゾエート(60)の合成:

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