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技術 頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法

出願人 学校法人埼玉医科大学
発明者 平崎正孝小柏靖直菅澤正奥田晶彦井上準
出願日 2018年3月5日 (2年10ヶ月経過) 出願番号 2018-038978
公開日 2019年9月12日 (1年3ヶ月経過) 公開番号 2019-149987
状態 未査定
技術分野 酵素、微生物を含む測定、試験
主要キーワード 複数個体 正準相関分析 EOV PF3 DSTN RDX PF1 mmテープ
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (3)

課題

HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性予測する方法を提供する。

解決手段

miR-130bやmiR-365b等の特定の遺伝子の発現レベル指標として頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する。

概要

背景

HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌の一次治療としては、手術放射線
法が挙げられる。手術を選択した場合は、嚥下困難となり経口で食事をすることが難しくなる症例が多く認められる。その為、大きな切除が必要となるケースでは放射線療法が好ましい選択肢となるが、放射線療法を施行した場合、放射線に対し耐性を示し、予後が極めて不良である症例が認められる。そこで、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線の効果が得られやすいかどうかを予測するためのバイオマーカーがあれば、治療効果の向上および治療後のQOL向上に寄与すると考えられる。

例えば、遺伝子の発現レベル指標として頭頸部癌等の癌に対する各種治療法の有効性を予測する方法が報告されている(特許文献1〜11)。

概要

HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法を提供する。miR-130bやmiR-365b等の特定の遺伝子の発現レベルを指標として頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する。

目的

本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性予測する方法であって、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料におけるマーカー発現レベル指標として該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程を含み、前記マーカーが、下記(A)〜(C)から選択される少なくとも1種の遺伝子である、方法:(A)miR-130bおよびmiR-365b;(B)C20orf141、JSRP1、TNNT1、RET、DKFZp779M0652、LDHC、CLVS1、FAM66D、MT1L、C11orf20、KRT86、SFTPD、LGALS7、TNFSF12-TNFSF13、BIRC7、LOC100271831、CITED4、USP2、METRN、MT1E、LOC400931、RPPH1、RPL9、BIN1、LOC100144603、CFD、C2CD4B、C17orf55、COMTD1、HLA-J、NNMT、TIAF1、HHLA3、RPL13AP3、POLR2L、C9orf170、ANGPTL4、OAZ3、C1orf170、MSRB2、NOSIP、PTPRCAPSPAG4、LINGO3、BFSP2、ATP5D、RPL31P11、TOMM7、RPL39、C7orf50、RPL13AP20、C5orf39、C11orf83、ANKRD19、NDUFS7、CCDC85B、SHBG、LY6K、LOC401052、CCDC107、STARD10、RPS15、ENDOG、CEMP1、MVD、NCRNA00152、ALKBH7、RPL36、RABAC1、FAM20C、RPL32、RPLP2、ZNF593、RPL13、HES4、MRPL54、AURKAIP1、RPL29、LOC606724、TIMM13、FXYD5、DPM3、JOSD2、NDUFB11、PPIAL4G、C11orf67、NDUFA11、UQCR11、EEF1D、CTSF、ROMO1、HINT2、SSR4、MRPL42P5、GADD45GIP1、AMDHD2、PINK1、RPL28、SELM、TMEM91、LOC440957、DAPK3、SNTA1、RPSA、S100A13、C19orf24、TRAPPC2L、CCM2、PUSL1、RRAS、PGLS、TMEM141、AP2S1、ZNF524、PTP4A3、H2AFJ、EDF1、PACSIN3、F12、SFTPC、FAM173A、TSTA3、TMSB10、CST3、RPL18A、CCS、ATP5I、C19orf70、ATAD3B、RPS2、THAP3、HDAC11、LOC150381、TFPT、LSM7、RPSAP58、PMVK、NME3、TMSL3、SNHG8、SEPW1、LOC729156、RPL27A、C21orf70、C1orf182、RPS6KB2、MPND、PRR24、RASSF1、PTDSS2、SSSCA1、ADAT3、CCDC96、GMFG、RTN2、PQLC1、SAT2、LOC541471、NUDT1、VMO1、CARHSP1、RPL13A、RPL11、ZP3、NDUFB10、MBLAC1、RPL14、AGTRAP、ZFAND2B、PSMG3、RPL18、FBXL8、FKBP2、RPS9、OCEL1、RPS21、HYI、NDUFA3、STK19、DECR2、CCDC72、C16orf42、TMEM160、COTL1、PEX11G、MYL6、CLTB、TRAPPC5、RPL34、LOC550643、TMEM219、NDUFA13、PPP1R14B、CDC34、RPS24、C1orf86、PPP1R3F、GUK1、RPL10、MFSD10、TXNL4A、BCL7C、UQCRQ、DDRGK1、C9orf142、NAA10、RPS19、CCDC61、CCDC124、C17orf61、RPL35、HOMER3、ACY1、LENG9、WDR13、FLJ44635、PPP2R3B、GLTSCR2、C9orf23、RPS11、RBKS、UBA52、PPDPF、APRT、STUB1、SAC3D1、TUBA4A、CETN4P、NCRNA00160、LSMD1、HSBP1L1、TMEM149、MAP2K2、SERTAD1、RPSAP9、TRAF3IP3、MRPL28、FBXL15、RPS3、BSG、ALDOA、MFSD3、EBP、FAM186A、BCAS4、STX8、SCAND1、POC1A、C6orf108、ROBLD3、C2orf7、RPS10、RPL8、C20orf199、PPIAL4D、ZFAND2A、PLEKHJ1、RPL17、LOC100288778、MIIP、IMPDH2、SH2D3A、C19orf10、ETHE1、ZNF581、RPS16、RPL37A、MYEOV2、ARL6IP4、ATOX1、POLE4、SIL1、MAPK11、SLC25A26、EPN1、RPL26、PPIAL4C、UXT、NDUFB7、PRDX5、VPS28、RPS3A、PRELID1、SLC9A3R2、LSM3、NANS、TXNDC17、NMRAL1、FAM180B、RPS5、EEF1G、ATP5EP2、FUNDC2P2、C12orf39、RAB24、MAD1L1、TMEM54、NENF、METTL11A、RPL37、COX4I1、MXD3、MEIG1、CHCHD2、RPS13、EIF3B、SERF2、GBAP1、LOC388955、ARL2、GLTPD1、FAU、DGKZ、GET4、RPL41、NDUFB2、MPST、MRPL20、CCDC12、KCNK6、NUDT2、C19orf28、PPIA、ALKBH3、FAM127A、FAM108A1、RPS29、POLD4、FLJ37307、PLSCR3、YIF1B、LYL1、ATPIF1、PRDX4、NDUFS8、ZNF784、STYXL1、EIF3K、RPS8、RPS14、VKORC1、HSD17B10、FIS1、FAM3A、GADD45B、SRM、RPS12、CUTA、GPX4、YIF1A、RPS6、TMEM147、ATP5O、PRX、TCEB2、VEGFB、MRPL52、C1orf122、PTRH1、C20orf27、RRP1、SHARPIN、MRPS6、ATP5E、2-Mar、BACE2、ARFRP1、RPS20、SPSB3、HDGFRP2、NHP2、MRPS24、C16orf13、COMMD6、MVP、NDUFV3、ARSA、UQCRC1、C11orf48、NDUFV1、APEH、ACOT6、CST11、ZNF205、DUS2L、CCDC22、SEPX1、POLR2I、NUDT22、ZNHIT1、ICAM2、DOHH、RPS26P11、C11orf74、MRPL23、TIMM17B、SSU72、PFDN5、KLF16、FAM110A、CHCHD1、CISD1、TSPO、GABARAP、ZMYND17、MRPL14、MAP7D1、PDXK、CARS2、RFXANK、HAUS7、RNASEK、SIRT6、STK11、CYB561D2、RPL31、RP9P、ZDHHC24、RPL23A、EIF3G、BAD、PCBP4、FKBPL、S100A10、MBD3、TRPT1、RPL22、MPG、MRPS12、IER2、PQBP1、TOM1、TOMM6、CPSF3L、TMEM134、PLIN3、INTS1、COMMD1、EFCAB5、QPCTL、GSTK1、C1orf151、QDPR、PGM1、PSMC3、NCLN、FHL3、KRTCAP2、ARFGAP2、C4orf3、ZNF688、THOP1、RPS15A、GLYCTK、R3HCC1、ZNF580、EIF3F、SLC25A39、OAZ1、C1orf91、C19orf43、ATP6V0D1、GRN、POLD2、C11orf2、CLPP、PEX16、C19orf25、PLP2、RPLP0、CD151、NDUFS3、DRAP1、FKBP8、S100A16、MAD2L2、DVL1、ACAA1、TBL3、NDUFS5、AKR7A2、TSSC4、KIAA0415、CENPB、UBOX5、DULLARD、SCARNA7、C6orf129、FHOD1、MRPS25、HSPBP1、FLYWCH2、NDUFA7、GPX1、C8orf58、PIN4、TIMM8B、EIF6、TMEM102、MRPS34、PDF、DBNL、MRPL27、LONP1、MRPL53、RPUSD3、PNPLA6、PPP4C、TWF2、C9orf86、ACOT8、ABHD14B、NUDC、DEXI、TMEM208、LYPLA2、ABHD14A、ZFPL1、FBXW9、CD81、SLC2A8、DCTN3、TPRG1L、ATRIP、BCAP31、FASTK、HCFC1R1、CD59、RPL30、HIGD2A、COX8A、RPLP1、ASL、PIH1D1、GPKOW、POLR2E、PNPLA2、HEMK1、YKT6、ARPC4、AKR1A1、FUNDC2、RPS4X、FAM187B、MAPKAPK3、C1orf50、FBXW5、PGP、ATAD3A、DHRS7B、LRPAP1、RPL7A、ZNF408、C17orf79、AVEN、ATP5J、RPL27、MECR、UBXN6、FAM89B、DYNLRB1、ENO1、MCOLN1、DHRS7、PTOV1、ATG7、SPATA1、IRF3、C17orf59、SH3BGRL3、TRMT112、RPL10A、ECH1、TMEM222、SLC39A3、UBXN1、PLCB3、C19orf62、GNB2L1、PARK7、CDC37、NAPA、TMEM111、UQCR10、RP9、TRADD、CHST12、SLC27A1、NDUFC1、FKBP1A、ZYX、DNAJC4、RER1、LOC407835、B4GALT7、AARSD1、SIRT3、COPE、MED16、EIF5A、ZDHHC4、HM13、ARFGAP1、RPL15、C16orf91、ERCC1、C3orf10、TRIP10、AES、NDUFA4、SNRNP35、DGAT1、IFRD2、C19orf56、DALRD3、DDX56、MANF、NPC2、MOB2、FAM125A、CCDC9、MAP4、C17orf101、C7orf30、CCDC94、RPL4、ITPA、PPP1CA、SEC13、RAC1、RNF181、CXXC1、C1orf159、ADAM15、HMGCL、CHMP1A、IL17RC、TPT1、STX4、PSMD13、TRAPPC1、TEX264、LMAN2、SNRPB、C18orf22、ABCB8、GMPPA、EIF2B3、BCKDK、ALG14、DNAJC1、C3orf75、ACOT9、DMAP1、EIF3I、C19orf53、NUBP2、CRLS1、OVCA2、IDH3G、DAGLB、COMMD9、GNPTG、DTD1、BLVRA、TADA3、RPL6、STX10、C21orf84、NOC2L、RUVBL2、SGTA、PPP2R1A、PRPF31、PSMD8、ARAF、RPL19、TBRG4、NSFL1C、MRPL37、CFL1、TAZ、RPL36AL、RBCK1、RNF126、C17orf49、TMEM53、MLST8、MCTS1、WIPI2、LMNA、SNAPC2、VPS4A、SNX21、SLC25A6、C11orf10、UROD、C1orf123、HAGH、NME6、ZNF787、QARS、C6orf153、DHPS、CINP、AKT1S1、INO80E、ZG16、TRNAU1AP、RPL19P12、MRPS15、RHOG、C11orf68、RNH1、HMOX2、GPATCH3、APBA3、CLN3、XAB2、RDBP、NUDCD3、SGSM3、TAF10、LOC401010、CETN2、DYNLL1、PPIE、TUSC2、ACTB、ERGIC3、ESRRA、OTUB1、C19orf22、TCEB1、PPP2R4、AGAP3、NSDHL、NTAN1、SNRNP70、IDH3B、MTMR14、PMF1、PELI3、RPL3、C1orf212、MBOAT7、PSMB6、MAF1、NUTF2、OCM、SNRPB2、TMEM126A、ORMDL2、EMD、PLEKHM2、NDUFAF3、TMEM115、C9orf11、EIF5AL1、UBE2J2、OTUD5、TMEM101、PSMA2、WIBG、SIRT2、PSMD4、CHMP4B、NDUFAF1、TRAPPC3、WDR45、DAZAP1、PFN1、PFKL、GPS2、DDX41、TCF25、IGBP1、ADK、THOC7、PET112L、POLR2G、SCAMP4、DFFA、CNO、ANO10、ZNF653、EIF3CL、JMJD8、MAP1LC3B、TSR2、DAD1、CD2BP2、ATP6V0E1、C3orf31、TMEM129、YIPF1、KRTAP4-9、ACTR1A、SPNS1、C20orf29、CSNK2B、KIAA2013、ADPRHL2、SARS、FAHD1、PEX14、CAPNS1、NACAP1、TMPRSS12、PGRMC2、CXorf40A、ILK、CCT7、MON1A、YIPF2、DEF8、MED11、CTDP1、RALY、ATP6V0C、TELO2、SPCS1、SCAMP3、DCTN2、ADRM1、PTP4A2、LOC284688、TMEM120B、ATG9A、RARS、ZBTB17、CDK16、NPRL3、CALM3、SNORA31、ASNA1、LAS1L、RNF151、MTCH2、SCYL1、C3orf19、RALA、FZR1、P4HB、COPZ1、LRRC47、GNG5、POLL、NKAP、KDELR1、PANK2、STK25、SAR1A、HMGB3L1、DNAJC8、PDZD11、DSTN、HSBP1、RPL29P2、RHOA、KARS、SCAF1、TNMD、HADHA、RBM10、PSMF1、LCN8、PSG8、KRTAP5-5、PRTN3、HBZ、RPS4Y2、RNASE13、PRSS1、RBMXL2、MCART3P、OR7E37P、LOC100128542、CCL16、PAPOLB、APOBEC1、およびHBM;(C)UPK1B、UGT1A6、LRRC4、SOX2、SOX2OT、EDIL3、ABCA13、PEG10、ZNF192、TMPRSS11A、SCN9A、GPX2、GLI2、ABO、JAKMIP3、DMRT2、ANKRD36BP1、PCDHGB1、PCDHGB7、CACNA2D1、FER1L6、ADD2、KLHL23、PTPLB、PCDHGB5、CCNT1、LOC650623、FAM157A、AKAP2、IL6ST、LOC730101、BARD1、PRR11、L3MBTL4、TRPV3、RASSF9、FOXE1、GOLIM4、BCMO1、NRCAM、PCDHGA9、RAPGEF6、DGKG、DHX33、LOC641298、REST、MED12L、PCDHGB6、PRKG2、NCOA2、STOX2、DDI2、GALNT5、ZDHHC20、ZNF594、ZC3HAV1L、PCDHGA4、PPTC7、SHPRH、SERTAD4、ZDHHC11、ASXL2、GPLD1、FSTL4、SERINC5、UHMK1、HIPK3、GTF2A1、MGAT5、ZNF281、MYO5C、FRRS1、ZNF354C、PCDHB8、NBPF16、GAS2L3、RGS17、PCDHGB2、SBNO1、KLHL11、ZDHHC2、GPR75、ANKRD56、ETV3、TMEM20、GPRC5D、OTX1、DSG2、PTPRZ1、SGK196、WNT9A、ALOX12P2、SPATA13、ZNF551、ZNF430、TMEM189-UBE2V1、CASC5、LOC100170939、DOC2B、C9orf129、LATS1、ARMCX6、USP51、LCOR、RNF168、RASSF3、DUOX2、HIP1、ZNF124、KBTBD7、CGN、TAF1L、CDKL5、FGFR2、MYLK、VANGL2、NCRNA00120、TMEM35、GPR176、TMEM151B、EME2、N4BP2、DPY19L3、PVRL3、ZNF689、ILDR1、ADAM17、GPR19、REL、ZNF167、ITGA2、ULBP1、DPH3B、SMAD9、IPMK、PCDHGA2、TGFBRAP1、TAOK1、OCLN、ZFP3、IGF2BP2、PCDHGA6、NBPF9、PCDHGA1、NUDT16P1、LRRC37A4、EPS8、BRCA2、KRBA2、ZNF284、PLEKHA7、ROCK2、GMCL1、GTF2I、LIN52、ABCC5、MDN1、MFHAS1、NBPF10、RASA2、ERN1、TSTD2、LEPROT、TXLNG、C1orf58、EFCAB10、CYB5A、TRIM2、BRIP1、ZSCAN12、TTC30B、TRIM56、LOC646471、NBEAL1、LY75、ZNF718、E2F7、ZBTB26、CASP8AP2、TSPYL3、EXOC6B、SLC26A1、LOC402377、STRN、LOC284441、SIX1、ADD3、LOC283314、TXNRD1、C9orf41、C20orf177、SGPP2、ATF2、ULBP3、LOC641367、EPC1、EVC2、SNHG4、C20orf118、C14orf174、CCDC74B、LOC619207、LMTK2、CDC14A、ZNF619、PRMT6、GCLC、ZNF641、PLEKHG1、ZNF300、RIF1、C5orf25、CCDC39、CLSPN、TRPV4、ZFP14、MANSC1、DENND2C、LRIG3、PDPR、DZIP1L、USP12、LOC202181、ITGB8、PLAGL1、TTF2、MCF2L、TNFAIP2、ZNF827、NR2C2、FAM161B、NBPF3、ZNF280C、ZNF519、CEP97、PHLDB2、SLC7A8、ZNF572、ELK3、UBXN7、PSIMCT-1、LASS6、CCDC87、SPRY2、ZNF518A、EP300、BAG4、LOC100190986、B4GALNT3、STAG1、GCLM、ARHGAP11B、ATAD5、STEAP2、MAML2、ZDHHC23、MCM9、PTPN13、ARL13B、GMCL1L、ATE1、FAM135A、CRYBG3、SPRED2、GPR173、MLL5、NR6A1、RNF138P1、ZDHHC21、REV3L、SLC30A4、RUNDC2C、RBL1、DDX21、WDR31、TAS2R5、ZCCHC11、ZFP92、TSSK4、BRWD3、LIMS1、UGCG、PLSCR4、ZNF816A、EML6、MYO9A、DPP8、RPL32P3、MPHOSPH9、TNFRSF11A、TOP2A、PGAP1、RSPRY1、RNF169、LRP8、ATP8B2、LOC100133991、ZNF468、SKIL、HLTF、8-Mar、ZNF28、NFE2L2、GLUD2、COL4A5、MARS2、CHML、ZNF649、PIKFYVE、ACAP2、IVD、LOC283922、NBPF15、RBM43、RAB15、PM20D2、ICK、FGD6、TP63、GALNT3、B3GAT2、ARMCX3、C10orf118、LOC100271836、CEP170、RBBP5、SLC30A6、RSRC1、CPT1A、KIDINS220、TET3、AKAP10、ELK4、ZNF678、POLQ、SSFA2、C3orf58、HDGFRP3、CHD6、RGPD3、MYSM1、UST、QTRTD1、ADNP、DCLRE1A、PRKX、KIAA1324L、SLC25A40、USP49、PDP2、ZBTB39、B3GNT5、KIAA2018、KCTD20、NF1、KIF14、TOPBP1、DLEU7、C9orf102、RBM12B、HHAT、MANEA、SCD5、TRIM78P、ZNF217、LRRC58、CCDC75、C4orf36、ANKRD36B、C14orf106、ZKSCAN1、FAM45B、FAM161A、HELB、CLCN2、ARL15、RAD54L2、C2orf86、RPL13P5、PLEKHA1、NNT、LRP6、CTAGE1、SP3、ATR、SOX13、TANC1、DGKE、FRK、ADAM10、ZNF160、LOC647288、PPP4R2、KLF7、PLEKHM3、LRRC8B、SP4、DOCK1、PAFAH1B2、CELSR1、ASH1L、ZNF100、ZNF546、C6orf167、RSBN1L、TAF2、ZMAT3、LPP、ZNF774、ZBTB38、NCK1、CEP152、PAQR3、MCM3APAS、COBLL1、PLEKHA5、CDK8、RIMBP3C、NPHP3、SERINC4、BBX、MDM1、BIRC6、RB1、CDK5R1、ATP1B1、LOC284100、ECT2、IRF2、XRCC2、DENND4A、CCDC88C、DZIP1、KIAA1524、ELF1、WIPF2、PIP5K1P1、DCUN1D1、PHC3、CEP192、KIF21A、CMTM1、WHSC1L1、MAP4K3、CHD9、LRRC8D、TAF1、ZNF292、NRSN2、TMEM38B、ZNF432、RAD51AP1、ANKIB1、ZNF776、ETV3L、KBTBD4、IFT80、SMCHD1、DVL3、HELZ、KIF27、PAPOLG、OSBPL11、INTS2、PIK3R4、TMEM194A、OPHN1、DCK、TCF12、RBL2、CORO2A、ABCC1、ZNF354B、KIAA1804、SQLE、ANKRD17、CTDSPL2、TRIO、MAP3K2、MFSD6、TRRAP、FAM73A、LOC729020、ARL11、C1orf55、EIF2AK2、PIK3CA、RGPD4、ZBTB11、C20orf112、GUSBL1、KLF5、BTAF1、LIN9、DHX36、PKD2、ZNF828、ZNF791、MSI2、ZFP112、IGSF3、FANCM、KILLIN、DIP2B、PELI1、BAZ2B、C1orf109、URB2、PDZD8、PTAR1、TBCCD1、MCC、NEO1、TRPM7、ZNF148、CCNT2、C5orf42、TMEM14A、MTBP、C11orf30、ARID2、DOCK9、HEATR5B、MAN1A2、CCNJ、ACRBP、ZMYND8、GTF2H3、BPTF、MLL2、ROCK1、DHFRL1、LOC728323、IL28RA、NBPF1、DNMBP、TOR1AIP2、IQCB1、CLDND1、KRIT1、ATP11B、FAM179B、NUP153、ATP8B1、LOC646214、ATP13A3、MAML1、GTF3C4、BCL6、TRUB1、TRAM2、MTSS1、PPP1R2P3、KLHL8、HMGXB4、TTC30A、STXBP4、NCAPD2、FAM117B、MBTD1、XRN1、CEP135、LOC642852、DNAJC13、TOM1L1、EIF2AK3、ZNF529、C1orf124、MYST3、RABL2B、EPC2、SR140、MED13L、SPTBN1、WDR35、ATAD2B、MTERF、STIL、MTMR1、SGK1、SCPEP1、HIC2、ZNF322A、ZNF800、MGA、NCAPH、ACTL6A、SGK3、FNDC3A、FUBP1、MTR、SGOL2、GEN1、RBBP4、GALNT4、RMI1、APC、ZFX、MAPK6、ZNF260、PPAT、FBXO5、KLHL28、NCKAP1、KIAA1267、SHROOM2、TMEM39A、EXTL2、PLAGL2、CENPF、ZNF107、KLHL20、ASPM、ZNF141、SMC3、MAP3K5、SOCS4、ANKAR、ABHD2、C10orf18、JRKL、UHRF1BP1、MEGF9、IFT81、ARFGEF2、ZNF70、SMAD3、MOBKL1B、HEATR1、QSER1、USP46、B4GALT4、FZD6、CCDC14、PPP1R2P1、ZNF550、GCC2、KLHDC5、ALMS1、IMPACT、SMARCAD1、11-Sep、PKN2、SYNJ2、TNPO3、MDM2、SMC2、CSNK2A1P、ZNF304、TRIM68、SCYL2、FAM13B、ELOVL5、PHF8、KIAA1009、LANCL1、FAM123B、DIS3L、RBBP8、TMTC3、TNRC6B、CP110、TBC1D8、ARID4A、ZSCAN29、ARL6IP6、AHCTF1、PLXNA1、YEATS2、TAF1A、CASC4、LRRC8A、TET2、ANAPC1、HEATR5A、PHF6、RAI1、GORAB、ZMIZ1、ZNF680、KCTD18、RQCD1、DHX35、AEBP2、ERBB2IP、ZNF765、ZNF782、WDFY3、DHX40、WDHD1、ATXN1L、KCTD3、TOPORS、ARHGEF35、KLHDC10、ASAP1、DICER1、SLC33A1、ANKRD12、DBR1、CEP76、FRS2、SYNGAP1、ZC3H13、LOC100129726、EHBP1、EDEM3、ZNF484、PEX1、SLCO3A1、PRKCI、GPD2、DBF4B、LOC200030、KIAA0247、GPATCH8、EHHADH、AKAP9、BAZ1A、LBR、ZNF397OS、PGBD4、CASD1、KTELC1、C2orf44、ASB3、ARHGAP11A、LMNB1、KIAA0528、ING3、GTSE1、SENP7、FBXO30、SPEN、CDC42BPA、SENP1、ARHGAP5、PAK6、CLINT1、HACE1、GNA13、ADAT1、BBS10、STT3B、FBXO34、ABI2、KIAA1731、VPS13B、TMTC4、SLC25A36、PNPT1、ARHGEF11、ZNF189、ZBTB41、FAM76B、UBXN4、ZNF417、MSL2、POLK、UTP20、ZNRF3、DCAF7、RBM16、ZSWIM6、MED23、ATP2C1、ZNF367、NHSL1、ATXN7L1、PHF3、PIK3C2A、INO80D、NIPA1、BUB1B、MCM8、PACSIN2、DCAF17、SMC4、LDOC1L、SLC44A1、CTTNBP2NL、RNF111、IDH1、RFX7、EFR3A、ANP32E、ATAD2、NPAT、LRRC16A、WDR11、FUBP3、RNF219、ZNF644、SPIN1、C12orf66、ITSN2、NUP160、ZNF397、GSK3B、ASAP2、PNN、ZNF512、DTL、ZRANB3、FAM98B、EIF2C4、SNX4、FBXO21、G2E3、C14orf135、MOSPD2、ARID1B、RCBTB1、TTC17、KNTC1、TADA2A、SPAST、KIAA0776、ATF1、LOC728640、PPARA、ACVR1B、ZNF498、RNF160、SMC6、RNF44、TTC5、MEX3C、CLASP1、NAPEPLD、TMEM30B、MSH2、USP34、KIAA1430、RBM27、MED13、DLG1、FYTTD1、ZNF655、AQR、DTWD2、CENPC1、PUS7、SMEK2、WDR44、RPRD2、HIPK1、KIF18B、DMTF1、ZFR、EML4、ARID4B、RYK、GTF3C3、XPOT、UBXN2B、ZNF749、PPM1D、DEK、SPTLC2、C4orf21、ZMYM2、PRKD3、ZNF845、MCCC2、ERCC4、MKL2、RNF13、BRD3、FOXO3、RBMXL1、SLC35A5、C5orf24、ARHGAP12、RIT1、PATL1、BAT2L2、ARMC8、CCDC52、CD46、NAB1、SUZ12、ZNF275、SMAD5、C1orf131、TMPO、LRIG2、CAMSAP1L1、BRPF3、MTMR4、SDCCAG1、C12orf48、TTC26、TCF7L2、C5orf51、WDSUB1、ARNTL、KDM3B、KIAA0240、ATRX、APPBP2、GTF2E1、RPS6KC1、ARAP3、PHF2、CBLL1、MAP4K5、HPS3、WDR5B、MYST2、GFM1、CTNND1、DDR1、MIER3、C2orf69、PON2、MINPP1、PPP2R5E、RNF43、TAF4、RB1CC1、SMG1、SLC35A3、ZNF37A、E2F3、TUBGCP3、METTL14、PAN2、ZNF548、SSH1、RNF138、CNST、ZZZ3、CBX1、BRCA1、RGPD6、PCNXL2、EPT1、TUBGCP4、SRPK2、PEX26、GPATCH2、PCGF5、NIPBL、XPR1、NCOR1、POLR1B、DPY19L4、C13orf23、PHIP、B4GALT5、KIF23、USP37、SENP6、HIAT1、RAPH1、NUP155、MED1、ZNF507、RGNEF、TAF5L、ZNF436、SEC23IP、WDR47、ZCCHC8、SASS6、ATP6V1A、SFRS2IP、PPP1R12A、PRDM2、SLC11A2、IREB2、DNMT3A、TMEM185B、USP8、NSUN3、MCM2、TGS1、KIAA0947、JARID2、NCAPG2、WDR3、NFXL1、TCF20、CRKL、ZMYND11、UTP23、ABHD15、ATF7、MAPK1、CASP8、ZNF639、INTS6、TSPYL4、MOBKL1A、POGK、DNAJB14、DIDO1、HEATR6、MFN1、NEDD1、ZBTB1、ZNF664、SOCS5、MUDENG、THAP6、PNPLA8、ASTE1、KIF3A、RNFT1、ZNF621、KIAA1598、SOS1、FAM200A、CRAMP1L、PUM2、ZNF169、MLLT4、ZFP161、NCAPD3、TTC21B、VHL、ZFC3H1、METAP1、ZNF587、TBK1、TANK、DDX18、RAD21、NLN、NECAP1、CHD1、GON4L、COIL、TP53BP1、PIAS3、C17orf80、NCOA6、TPR、C10orf137、ZCCHC2、SETD5、ZBTB6、CEP350、SF3B1、FKTN、C3orf17、PALB2、TP53BP2、GK5、ZNF146、ANKRD40、BMI1、ORC2L、ALS2、PIAS1、PPM1B、ZBTB33、VPS54、ZBTB34、ESF1、PLEKHA3、ZNF326、ZNF627、LCMT2、PPIL4、MARVELD2、CNNM4、FOXO3B、TCERG1、PPP1R15B、TNRC6A、AFTPH、ADSS、BCL2L11、LSG1、UBN2、ALKBH8、TTLL5、C17orf71、MYNN、VEZF1、OSBPL9、BMPR1A、PHF12、PHLPP1、SP1、PRPF38B、C22orf30、SIN3A、PRKAA1、COMMD2、IKZF5、ZNF496、KRAS、TRIM37、CSNK1G1、FEM1B、ZDHHC17、ZNF12、CCAR1、IPP、HIATL1、CDK12、ZWILCH、RFFL、GMFB、MRPL3、ZNF623、SENP2、RBM25、CWC22、DCAF12、G3BP2、CCDC117、PDCD10、TNPO1、YLPM1、POM121、UPF2、ANKRA2、MICAL3、NARG2、TMX1、KPNA1、POGZ、DNAJC14、BAZ2A、OXR1、RECQL、RHOT1、APPL2、NUFIP2、XPO1、BRD4、INPP5F、CDC73、MSH6、MAP3K4、KIAA0494、GAPVD1、E2F6、SFRS12、UBE2H、USP33、PTPN11、C2orf60、C9orf6、C9orf80、TMEM30A、ZNF434、ACTR2、POLR2B、ATXN7L3B、ZNF510、TUBD1、RLF、BRD2、PPIP5K2、ZBED4、BAZ1B、SFRS11、MAP3K7、TUG1、ANKRD11、UBAP2L、FOXJ3、ARFGEF1、PURA、EXOC8、INO80、LGALS8、CDC23、RNF6、THOC2、ZNF740、RIC8B、ZC3H7B、ISG20L2、GTF3C2、EIF4G3、REV1、NSL1、OPA1、FBXL4、KIAA0317、PIP5K1A、ZXDC、NUPL1、RPE、PIK3CB、CASP3、ADCY3、EP400、FAR1、ZFP64、PPPDE1、RC3H1、R3HDM1、FBXO11、ZNF24、PCNP、NIN、SETX、CSNK1G3、KDM4A、SLC25A13、YY1、TDG、TIMELESS、IKBKAP、GABPB1、ASB7、PNO1、DEPDC5、ATN1、CDC42BPB、PKP4、ZNF562、BRD1、KIAA0753、RBM26、CREB1、TRA2B、NUDT21、MTX3、ATXN2、PRPF4B、SP2、UBE3A、RPRD1B、THAP5、MIS12、LOC728024、MBD4、ANGEL2、C12orf41、ZNF333、WDR45L、CDK17、C6orf120、TMEM181、RCHY1、PAK2、CDC40、HNRNPUL1、RAB3GAP1、DHX9、C1orf107、BCLAF1、POM121C、COPB2、MOBKL2C、RBM41、RABGAP1、LOC144438、TCHP、NAA25、HP1BP3、IPO9、FBXL20、SRGAP2、RALGAPB、PPIG、TRMT61B、ZBTB2、PHF20L1、SLC30A5、KPNB1、WDR43、ZNF143、SENP5、PAPOLA、DARS、7-Mar、PSMD5、MSL1、SMEK1、LARP4、CORO1C、EIF2A、ACLY、ZNF384、CHUK、CEBPZ、PRPF40A、CCDC93、ZNF687、C2orf47、NMD3、SYNCRIP、NAA50、CLTC、NUP54、MPHOSPH10、CTCF、CSRNP2、AGK、ZMYM4、HNRPLL、CDC42SE1、FBXO28、EHMT1、SUDS3、DHX57、ANKRD27、SMCR7L、SYNRG、SFRS13A、RBM33、CBFB、TBP、DDX5、CPSF2、ACTR3、2-Sep、BAG5、PARS2、USP39、SMG7、SRRM1、FAM35A、SART3、FMR1、ARIH1、LUC7L2、SNIP1、CPSF7、CNOT4、TRAF3、CWC25、CPSF6、RAB7A、GGNBP2、DDX42、SFRS1、HNRNPH1、USP3、VTA1、CAPN7、USP10、DHX8、NLK、ZNF638、YTHDC1、RUNDC1、ZKSCAN5、TFCP2、FAM53C、MKLN1、MATR3、ENOX2、HNRNPK、STAU1、およびRAB5C。

請求項2

さらに、前記工程の前に、前記発現レベルを測定する工程を含む、請求項1に記載の方法。

請求項3

少なくとも、miR-130bおよび/またはmiR-365bの発現レベルが指標とされる、請求項1または2に記載の方法。

請求項4

前記(A)および(B)から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現レベルが低い場合に、放射線療法が有効であると予測される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

前記(C)から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現レベルが高い場合に、放射線療法が有効であると予測される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

前記(A)および(B)から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現レベルが高い場合に、放射線療法が有効でないと予測される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

前記(C)から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現レベルが低い場合に、放射線療法が有効でないと予測される、請求項1〜3、および6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

前記頭頸部扁平上皮癌が、HPV陰性である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

前記頭頸部扁平上皮癌が、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効
性を予測する方法に関する。

背景技術

0002

HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌の一次治療としては、手術放射線
法が挙げられる。手術を選択した場合は、嚥下困難となり経口で食事をすることが難しくなる症例が多く認められる。その為、大きな切除が必要となるケースでは放射線療法が好ましい選択肢となるが、放射線療法を施行した場合、放射線に対し耐性を示し、予後が極めて不良である症例が認められる。そこで、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線の効果が得られやすいかどうかを予測するためのバイオマーカーがあれば、治療効果の向上および治療後のQOL向上に寄与すると考えられる。

0003

例えば、遺伝子の発現レベル指標として頭頸部癌等の癌に対する各種治療法の有効性を予測する方法が報告されている(特許文献1〜11)。

先行技術

0004

特表2015-521480
特表2012-503024
特開2015-142597
特開2010-094122
特表2014-522993
特開2011-214987
特開2010-046057
特開2009-075092
特表2011-523049
再表2016-047688
特表2007-506068

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0006

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、miR-130bやmiR-365b等の特定の遺伝子の発現レベルがHPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射
線療法の有効性と相関していることを見出し、本発明を完成させた。

0007

すなわち、本発明は以下の通り例示できる。
[1]
頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法であって、
被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料におけるマーカーの発現レベルを指標として該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程を含み、
前記マーカーが、後述する(A)〜(C)から選択される少なくとも1種の遺伝子であ
る、方法。
[2]
さらに、前記工程の前に、前記発現レベルを測定する工程を含む、前記方法。
[3]
少なくとも、miR-130bおよび/またはmiR-365bの発現レベルが指標とされる、前記方法。
[4]
前記(A)および(B)から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現レベルが低い場合に、放射線療法が有効であると予測される、前記方法。
[5]
前記(C)から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現レベルが高い場合に、放射線療法が有効であると予測される、前記方法。
[6]
前記(A)および(B)から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現レベルが高い場合に、放射線療法が有効でないと予測される、前記方法。
[7]
前記(C)から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現レベルが低い場合に、放射線療法が有効でないと予測される、前記方法。
[8]
前記頭頸部扁平上皮癌が、HPV陰性である、前記方法。
[9]
前記頭頸部扁平上皮癌が、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌である、前記方法。

発明の効果

0008

本発明によれば、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法
の有効性を予測することができる。すなわち、本発明は、例えば、頭頸部扁平上皮癌の患者に放射線療法を実施すべきか否かを決定するために有用である。

図面の簡単な説明

0009

放射線療法が実施されたHPV陰性中咽頭扁平上皮癌患者32例について、miR-130bおよびmiR-365bの発現レベルと放射線療法の予後との関係を示す図。
放射線療法が実施されたHPV陰性頭頸部扁平上皮癌患者60例について、計2237遺伝子の発現レベルの主成分分析PCA)の結果を示す図。

0010

以下、本発明を詳細に説明する。

0011

<1>バイオマーカー
本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するために用いることができるバイオマーカー(以下、単に「マーカー」ともいう)を提供する。

0012

マーカーとしては、下記(A)〜(C)に示す遺伝子が挙げられる:
(A)miR-130bおよびmiR-365b;
(B)C20orf141、JSRP1、TNNT1、RET、DKFZp779M0652、LDHC、CLVS1、FAM66D、MT1L、C11orf20、KRT86、SFTPD、LGALS7、TNFSF12-TNFSF13、BIRC7、LOC100271831、CITED4、USP2、METRN、MT1E、LOC400931、RPPH1、RPL9、BIN1、LOC100144603、CFD、C2CD4B、C17orf55、COMTD1、HLA-J、NNMT、TIAF1、HHLA3、RPL13AP3、POLR2L、C9orf170、ANGPTL4、OAZ3、C1orf170、MSRB2、NOSIP、PTPRCAPSPAG4、LINGO3、BFSP2、ATP5D、RPL31P11、TOMM7、RPL39、C7orf50、RPL13AP20、C5orf39、C11orf83、ANKRD19、NDUFS7、CCDC85B、SHBG、LY6K、LOC401052、CCDC107、STARD10、RPS15、ENDOG、CEMP1、MVD、NCRNA00152、ALKBH7、RP
L36、RABAC1、FAM20C、RPL32、RPLP2、ZNF593、RPL13、HES4、MRPL54、AURKAIP1、RPL29
、LOC606724、TIMM13、FXYD5、DPM3、JOSD2、NDUFB11、PPIAL4G、C11orf67、NDUFA11、UQCR11、EEF1D、CTSF、ROMO1、HINT2、SSR4、MRPL42P5、GADD45GIP1、AMDHD2、PINK1、RPL28、SELM、TMEM91、LOC440957、DAPK3、SNTA1、RPSA、S100A13、C19orf24、TRAPPC2L、CCM2、PUSL1、RRAS、PGLS、TMEM141、AP2S1、ZNF524、PTP4A3、H2AFJ、EDF1、PACSIN3、F12
、SFTPC、FAM173A、TSTA3、TMSB10、CST3、RPL18A、CCS、ATP5I、C19orf70、ATAD3B、RPS2、THAP3、HDAC11、LOC150381、TFPT、LSM7、RPSAP58、PMVK、NME3、TMSL3、SNHG8、SEPW1、LOC729156、RPL27A、C21orf70、C1orf182、RPS6KB2、MPND、PRR24、RASSF1、PTDSS2、SSSCA1、ADAT3、CCDC96、GMFG、RTN2、PQLC1、SAT2、LOC541471、NUDT1、VMO1、CARHSP1
、RPL13A、RPL11、ZP3、NDUFB10、MBLAC1、RPL14、AGTRAP、ZFAND2B、PSMG3、RPL18、FBXL8、FKBP2、RPS9、OCEL1、RPS21、HYI、NDUFA3、STK19、DECR2、CCDC72、C16orf42、TMEM160、COTL1、PEX11G、MYL6、CLTB、TRAPPC5、RPL34、LOC550643、TMEM219、NDUFA13、PPP1R14B、CDC34、RPS24、C1orf86、PPP1R3F、GUK1、RPL10、MFSD10、TXNL4A、BCL7C、UQCRQ、DDRGK1、C9orf142、NAA10、RPS19、CCDC61、CCDC124、C17orf61、RPL35、HOMER3、ACY1、LENG9、WDR13、FLJ44635、PPP2R3B、GLTSCR2、C9orf23、RPS11、RBKS、UBA52、PPDPF、APRT、STUB1、SAC3D1、TUBA4A、CETN4P、NCRNA00160、LSMD1、HSBP1L1、TMEM149、MAP2K2、SERTAD1、RPSAP9、TRAF3IP3、MRPL28、FBXL15、RPS3、BSG、ALDOA、MFSD3、EBP、FAM186A、BCAS4、STX8、SCAND1、POC1A、C6orf108、ROBLD3、C2orf7、RPS10、RPL8、C20orf199、PPIAL4D、ZFAND2A、PLEKHJ1、RPL17、LOC100288778、MIIP、IMPDH2、SH2D3A、C19orf10、ETHE1、ZNF581、RPS16、RPL37A、MYEOV2、ARL6IP4、ATOX1、POLE4、SIL1、MAPK11、SLC25A26、EPN1、RPL26、PPIAL4C、UXT、NDUFB7、PRDX5、VPS28、RPS3A、PRELID1、SLC9A3R2、LSM3、NANS、TXNDC17、NMRAL1、FAM180B、RPS5、EEF1G、ATP5EP2、FUNDC2P2、C12orf39、RAB24、MAD1L1、TMEM54、NENF、METTL11A、RPL37、COX4I1、MXD3、MEIG1、CHCHD2、RPS13、EIF3B、SERF2、GBAP1、LOC388955、ARL2、GLTPD1、FAU、DGKZ、GET4、RPL41、NDUFB2、MPST、MRPL20、CCDC12、KCNK6、NUDT2、C19orf28、PPIA、ALKBH3、FAM127A、FAM108A1
、RPS29、POLD4、FLJ37307、PLSCR3、YIF1B、LYL1、ATPIF1、PRDX4、NDUFS8、ZNF784、STYXL1、EIF3K、RPS8、RPS14、VKORC1、HSD17B10、FIS1、FAM3A、GADD45B、SRM、RPS12、CUTA、GPX4、YIF1A、RPS6、TMEM147、ATP5O、PRX、TCEB2、VEGFB、MRPL52、C1orf122、PTRH1、C20orf27、RRP1、SHARPIN、MRPS6、ATP5E、2-Mar、BACE2、ARFRP1、RPS20、SPSB3、HDGFRP2、NHP2、MRPS24、C16orf13、COMMD6、MVP、NDUFV3、ARSA、UQCRC1、C11orf48、NDUFV1、APEH、ACOT6、CST11、ZNF205、DUS2L、CCDC22、SEPX1、POLR2I、NUDT22、ZNHIT1、ICAM2、DOHH、RPS26P11、C11orf74、MRPL23、TIMM17B、SSU72、PFDN5、KLF16、FAM110A、CHCHD1、CISD1、TSPO、GABARAP、ZMYND17、MRPL14、MAP7D1、PDXK、CARS2、RFXANK、HAUS7
、RNASEK、SIRT6、STK11、CYB561D2、RPL31、RP9P、ZDHHC24、RPL23A、EIF3G、BAD、PCBP4、FKBPL、S100A10、MBD3、TRPT1、RPL22、MPG、MRPS12、IER2、PQBP1、TOM1、TOMM6、CPSF3L、TMEM134、PLIN3、INTS1、COMMD1、EFCAB5、QPCTL、GSTK1、C1orf151、QDPR、PGM1
、PSMC3、NCLN、FHL3、KRTCAP2、ARFGAP2、C4orf3、ZNF688、THOP1、RPS15A、GLYCTK、R3HCC1、ZNF580、EIF3F、SLC25A39、OAZ1、C1orf91、C19orf43、ATP6V0D1、GRN、POLD2、C11orf2、CLPP、PEX16、C19orf25、PLP2、RPLP0、CD151、NDUFS3、DRAP1、FKBP8、S100A16
、MAD2L2、DVL1、ACAA1、TBL3、NDUFS5、AKR7A2、TSSC4、KIAA0415、CENPB、UBOX5、DULLARD、SCARNA7、C6orf129、FHOD1、MRPS25、HSPBP1、FLYWCH2、NDUFA7、GPX1、C8orf58、PIN4、TIMM8B、EIF6、TMEM102、MRPS34、PDF、DBNL、MRPL27、LONP1、MRPL53、RPUSD3、PNPLA6、PPP4C、TWF2、C9orf86、ACOT8、ABHD14B、NUDC、DEXI、TMEM208、LYPLA2、ABHD14A、ZFPL1、FBXW9、CD81、SLC2A8、DCTN3、TPRG1L、ATRIP、BCAP31、FASTK、HCFC1R1、CD59、RPL30、HIGD2A、COX8A、RPLP1、ASL、PIH1D1、GPKOW、POLR2E、PNPLA2、HEMK1、YKT6、ARPC4、AKR1A1、FUNDC2、RPS4X、FAM187B、MAPKAPK3、C1orf50、FBXW5、PGP、ATAD3A、DHRS7B、LRPAP1、RPL7A、ZNF408、C17orf79、AVEN、ATP5J、RPL27、MECR、UBXN6、FAM89B、DYNLRB1、ENO1、MCOLN1、DHRS7、PTOV1、ATG7、SPATA1、IRF3、C17orf59、SH3BGRL3、TRMT112、RPL10A、ECH1、TMEM222、SLC39A3、UBXN1、PLCB3、C19orf62、GNB2L1、PARK7、CDC37、NAPA、TMEM111、UQCR10、RP9、TRADD、CHST12、SLC27A1、NDUFC1、FKBP1A、ZYX、DNA
JC4、RER1、LOC407835、B4GALT7、AARSD1、SIRT3、COPE、MED16、EIF5A、ZDHHC4、HM13、ARFGAP1、RPL15、C16orf91、ERCC1、C3orf10、TRIP10、AES、NDUFA4、SNRNP35、DGAT1、IFRD2、C19orf56、DALRD3、DDX56、MANF、NPC2、MOB2、FAM125A、CCDC9、MAP4、C17orf101、C7orf30、CCDC94、RPL4、ITPA、PPP1CA、SEC13、RAC1、RNF181、CXXC1、C1orf159、ADAM15、HMGCL、CHMP1A、IL17RC、TPT1、STX4、PSMD13、TRAPPC1、TEX264、LMAN2、SNRPB、C18orf22、ABCB8、GMPPA、EIF2B3、BCKDK、ALG14、DNAJC1、C3orf75、ACOT9、DMAP1、EIF3I、C19orf53、NUBP2、CRLS1、OVCA2、IDH3G、DAGLB、COMMD9、GNPTG、DTD1、BLVRA、TADA3、RPL6、STX10、C21orf84、NOC2L、RUVBL2、SGTA、PPP2R1A、PRPF31、PSMD8、ARAF、RPL19、TBRG4、NSFL1C、MRPL37、CFL1、TAZ、RPL36AL、RBCK1、RNF126、C17orf49、TMEM53、MLST8、MCTS1、WIPI2、LMNA、SNAPC2、VPS4A、SNX21、SLC25A6、C11orf10、UROD、C1orf123、HAGH、NME6、ZNF787、QARS、C6orf153、DHPS、CINP、AKT1S1、INO80E、ZG16、TRNAU1AP、RPL19P12、MRPS15、RHOG、C11orf68、RNH1、HMOX2、GPATCH3、APBA3、CLN3、XAB2、RDBP、NUDCD3、SGSM3、TAF10、LOC401010、CETN2、DYNLL1、PPIE、TUSC2、ACTB、ERGIC3、ESRRA、OTUB1、C19orf22、TCEB1、PPP2R4、AGAP3、NSDHL、NTAN1、SNRNP70、IDH3B、MTMR14、PMF1、PELI3、RPL3、C1orf212、MBOAT7、PSMB6、MAF1、NUTF2、OCM、SNRPB2、TMEM126A、ORMDL2、EMD、PLEKHM2、NDUFAF3、TMEM115、C9orf11、EIF5AL1、UBE2J2、OTUD5、TMEM101、PSMA2、WIBG、SIRT2、PSMD4、CHMP4B、NDUFAF1、TRAPPC3、WDR45、DAZAP1、PFN1、PFKL、GPS2、DDX41、TCF25、IGBP1、ADK、THOC7、PET112L、POLR2G、SCAMP4、DFFA、CNO
、ANO10、ZNF653、EIF3CL、JMJD8、MAP1LC3B、TSR2、DAD1、CD2BP2、ATP6V0E1、C3orf31
、TMEM129、YIPF1、KRTAP4-9、ACTR1A、SPNS1、C20orf29、CSNK2B、KIAA2013、ADPRHL2、SARS、FAHD1、PEX14、CAPNS1、NACAP1、TMPRSS12、PGRMC2、CXorf40A、ILK、CCT7、MON1A、YIPF2、DEF8、MED11、CTDP1、RALY、ATP6V0C、TELO2、SPCS1、SCAMP3、DCTN2、ADRM1、PTP4A2、LOC284688、TMEM120B、ATG9A、RARS、ZBTB17、CDK16、NPRL3、CALM3、SNORA31、ASNA1、LAS1L、RNF151、MTCH2、SCYL1、C3orf19、RALA、FZR1、P4HB、COPZ1、LRRC47、GNG5、POLL、NKAP、KDELR1、PANK2、STK25、SAR1A、HMGB3L1、DNAJC8、PDZD11、DSTN、HSBP1、RPL29P2、RHOA、KARS、SCAF1、TNMD、HADHA、RBM10、PSMF1、LCN8、PSG8、KRTAP5-5、PRTN3、HBZ、RPS4Y2、RNASE13、PRSS1、RBMXL2、MCART3P、OR7E37P、LOC100128542、CCL16、PAPOLB、APOBEC1、およびHBM;
(C)UPK1B、UGT1A6、LRRC4、SOX2、SOX2OT、EDIL3、ABCA13、PEG10、ZNF192、TMPRSS11A、SCN9A、GPX2、GLI2、ABO、JAKMIP3、DMRT2、ANKRD36BP1、PCDHGB1、PCDHGB7、CACNA2D1、FER1L6、ADD2、KLHL23、PTPLB、PCDHGB5、CCNT1、LOC650623、FAM157A、AKAP2、IL6ST、LOC730101、BARD1、PRR11、L3MBTL4、TRPV3、RASSF9、FOXE1、GOLIM4、BCMO1、NRCAM、PCDHGA9、RAPGEF6、DGKG、DHX33、LOC641298、REST、MED12L、PCDHGB6、PRKG2、NCOA2、STOX2、DDI2、GALNT5、ZDHHC20、ZNF594、ZC3HAV1L、PCDHGA4、PPTC7、SHPRH、SERTAD4、ZDHHC11、ASXL2、GPLD1、FSTL4、SERINC5、UHMK1、HIPK3、GTF2A1、MGAT5、ZNF281、MYO5C、FRRS1、ZNF354C、PCDHB8、NBPF16、GAS2L3、RGS17、PCDHGB2、SBNO1、KLHL11、ZDHHC2
、GPR75、ANKRD56、ETV3、TMEM20、GPRC5D、OTX1、DSG2、PTPRZ1、SGK196、WNT9A、ALOX12P2、SPATA13、ZNF551、ZNF430、TMEM189-UBE2V1、CASC5、LOC100170939、DOC2B、C9orf129、LATS1、ARMCX6、USP51、LCOR、RNF168、RASSF3、DUOX2、HIP1、ZNF124、KBTBD7、CGN、TAF1L、CDKL5、FGFR2、MYLK、VANGL2、NCRNA00120、TMEM35、GPR176、TMEM151B、EME2
、N4BP2、DPY19L3、PVRL3、ZNF689、ILDR1、ADAM17、GPR19、REL、ZNF167、ITGA2、ULBP1、DPH3B、SMAD9、IPMK、PCDHGA2、TGFBRAP1、TAOK1、OCLN、ZFP3、IGF2BP2、PCDHGA6、NBPF9、PCDHGA1、NUDT16P1、LRRC37A4、EPS8、BRCA2、KRBA2、ZNF284、PLEKHA7、ROCK2、GMCL1、GTF2I、LIN52、ABCC5、MDN1、MFHAS1、NBPF10、RASA2、ERN1、TSTD2、LEPROT、TXLNG、C1orf58、EFCAB10、CYB5A、TRIM2、BRIP1、ZSCAN12、TTC30B、TRIM56、LOC646471、NBEAL1、LY75、ZNF718、E2F7、ZBTB26、CASP8AP2、TSPYL3、EXOC6B、SLC26A1、LOC402377、STRN、LOC284441、SIX1、ADD3、LOC283314、TXNRD1、C9orf41、C20orf177、SGPP2、ATF2
、ULBP3、LOC641367、EPC1、EVC2、SNHG4、C20orf118、C14orf174、CCDC74B、LOC619207
、LMTK2、CDC14A、ZNF619、PRMT6、GCLC、ZNF641、PLEKHG1、ZNF300、RIF1、C5orf25、CCDC39、CLSPN、TRPV4、ZFP14、MANSC1、DENND2C、LRIG3、PDPR、DZIP1L、USP12、LOC20218
1、ITGB8、PLAGL1、TTF2、MCF2L、TNFAIP2、ZNF827、NR2C2、FAM161B、NBPF3、ZNF280C、ZNF519、CEP97、PHLDB2、SLC7A8、ZNF572、ELK3、UBXN7、PSIMCT-1、LASS6、CCDC87、SPRY2、ZNF518A、EP300、BAG4、LOC100190986、B4GALNT3、STAG1、GCLM、ARHGAP11B、ATAD5
、STEAP2、MAML2、ZDHHC23、MCM9、PTPN13、ARL13B、GMCL1L、ATE1、FAM135A、CRYBG3、SPRED2、GPR173、MLL5、NR6A1、RNF138P1、ZDHHC21、REV3L、SLC30A4、RUNDC2C、RBL1、DDX21、WDR31、TAS2R5、ZCCHC11、ZFP92、TSSK4、BRWD3、LIMS1、UGCG、PLSCR4、ZNF816A、EML6、MYO9A、DPP8、RPL32P3、MPHOSPH9、TNFRSF11A、TOP2A、PGAP1、RSPRY1、RNF169、LRP8、ATP8B2、LOC100133991、ZNF468、SKIL、HLTF、8-Mar、ZNF28、NFE2L2、GLUD2、COL4A5、MARS2、CHML、ZNF649、PIKFYVE、ACAP2、IVD、LOC283922、NBPF15、RBM43、RAB15、PM20D2、ICK、FGD6、TP63、GALNT3、B3GAT2、ARMCX3、C10orf118、LOC100271836、CEP170
、RBBP5、SLC30A6、RSRC1、CPT1A、KIDINS220、TET3、AKAP10、ELK4、ZNF678、POLQ、SSFA2、C3orf58、HDGFRP3、CHD6、RGPD3、MYSM1、UST、QTRTD1、ADNP、DCLRE1A、PRKX、KIAA1324L、SLC25A40、USP49、PDP2、ZBTB39、B3GNT5、KIAA2018、KCTD20、NF1、KIF14、TOPBP1、DLEU7、C9orf102、RBM12B、HHAT、MANEA、SCD5、TRIM78P、ZNF217、LRRC58、CCDC75
、C4orf36、ANKRD36B、C14orf106、ZKSCAN1、FAM45B、FAM161A、HELB、CLCN2、ARL15、RAD54L2、C2orf86、RPL13P5、PLEKHA1、NNT、LRP6、CTAGE1、SP3、ATR、SOX13、TANC1、DGKE、FRK、ADAM10、ZNF160、LOC647288、PPP4R2、KLF7、PLEKHM3、LRRC8B、SP4、DOCK1、PAFAH1B2、CELSR1、ASH1L、ZNF100、ZNF546、C6orf167、RSBN1L、TAF2、ZMAT3、LPP、ZNF774、ZBTB38、NCK1、CEP152、PAQR3、MCM3APAS、COBLL1、PLEKHA5、CDK8、RIMBP3C、NPHP3
、SERINC4、BBX、MDM1、BIRC6、RB1、CDK5R1、ATP1B1、LOC284100、ECT2、IRF2、XRCC2、DENND4A、CCDC88C、DZIP1、KIAA1524、ELF1、WIPF2、PIP5K1P1、DCUN1D1、PHC3、CEP192
、KIF21A、CMTM1、WHSC1L1、MAP4K3、CHD9、LRRC8D、TAF1、ZNF292、NRSN2、TMEM38B、ZNF432、RAD51AP1、ANKIB1、ZNF776、ETV3L、KBTBD4、IFT80、SMCHD1、DVL3、HELZ、KIF27
、PAPOLG、OSBPL11、INTS2、PIK3R4、TMEM194A、OPHN1、DCK、TCF12、RBL2、CORO2A、ABCC1、ZNF354B、KIAA1804、SQLE、ANKRD17、CTDSPL2、TRIO、MAP3K2、MFSD6、TRRAP、FAM73A、LOC729020、ARL11、C1orf55、EIF2AK2、PIK3CA、RGPD4、ZBTB11、C20orf112、GUSBL1
、KLF5、BTAF1、LIN9、DHX36、PKD2、ZNF828、ZNF791、MSI2、ZFP112、IGSF3、FANCM、KILLIN、DIP2B、PELI1、BAZ2B、C1orf109、URB2、PDZD8、PTAR1、TBCCD1、MCC、NEO1、TRPM7、ZNF148、CCNT2、C5orf42、TMEM14A、MTBP、C11orf30、ARID2、DOCK9、HEATR5B、MAN1A2、CCNJ、ACRBP、ZMYND8、GTF2H3、BPTF、MLL2、ROCK1、DHFRL1、LOC728323、IL28RA、NBPF1、DNMBP、TOR1AIP2、IQCB1、CLDND1、KRIT1、ATP11B、FAM179B、NUP153、ATP8B1、LOC646214、ATP13A3、MAML1、GTF3C4、BCL6、TRUB1、TRAM2、MTSS1、PPP1R2P3、KLHL8、HMGXB4、TTC30A、STXBP4、NCAPD2、FAM117B、MBTD1、XRN1、CEP135、LOC642852、DNAJC13、TOM1L1、EIF2AK3、ZNF529、C1orf124、MYST3、RABL2B、EPC2、SR140、MED13L、SPTBN1、WDR35、ATAD2B、MTERF、STIL、MTMR1、SGK1、SCPEP1、HIC2、ZNF322A、ZNF800、MGA、NCAPH
、ACTL6A、SGK3、FNDC3A、FUBP1、MTR、SGOL2、GEN1、RBBP4、GALNT4、RMI1、APC、ZFX、MAPK6、ZNF260、PPAT、FBXO5、KLHL28、NCKAP1、KIAA1267、SHROOM2、TMEM39A、EXTL2、PLAGL2、CENPF、ZNF107、KLHL20、ASPM、ZNF141、SMC3、MAP3K5、SOCS4、ANKAR、ABHD2、C10orf18、JRKL、UHRF1BP1、MEGF9、IFT81、ARFGEF2、ZNF70、SMAD3、MOBKL1B、HEATR1、QSER1、USP46、B4GALT4、FZD6、CCDC14、PPP1R2P1、ZNF550、GCC2、KLHDC5、ALMS1、IMPACT、SMARCAD1、11-Sep、PKN2、SYNJ2、TNPO3、MDM2、SMC2、CSNK2A1P、ZNF304、TRIM68、SCYL2、FAM13B、ELOVL5、PHF8、KIAA1009、LANCL1、FAM123B、DIS3L、RBBP8、TMTC3、TNRC6B、CP110、TBC1D8、ARID4A、ZSCAN29、ARL6IP6、AHCTF1、PLXNA1、YEATS2、TAF1A、CASC4、LRRC8A、TET2、ANAPC1、HEATR5A、PHF6、RAI1、GORAB、ZMIZ1、ZNF680、KCTD18、RQCD1、DHX35、AEBP2、ERBB2IP、ZNF765、ZNF782、WDFY3、DHX40、WDHD1、ATXN1L、KCTD3、TOPORS、ARHGEF35、KLHDC10、ASAP1、DICER1、SLC33A1、ANKRD12、DBR1、CEP76、FRS2、SYNGAP1、ZC3H13、LOC100129726、EHBP1、EDEM3、ZNF484、PEX1、SLCO3A1、PRKCI、GPD2、DBF4B、LOC200030、KIAA0247、GPATCH8、EHHADH、AKAP9、BAZ1A、LBR、ZNF397OS、PGBD4、CASD1、KTELC1、C2orf44、ASB3、ARHGAP11A、LMNB1、KIAA0528、ING3、GTSE1、SENP7、FBXO30、SPEN、CDC42BPA、SENP1、ARHGAP5、PAK6、CLINT1、HACE1、GNA13、ADAT1、BBS10、S
TT3B、FBXO34、ABI2、KIAA1731、VPS13B、TMTC4、SLC25A36、PNPT1、ARHGEF11、ZNF189、ZBTB41、FAM76B、UBXN4、ZNF417、MSL2、POLK、UTP20、ZNRF3、DCAF7、RBM16、ZSWIM6、MED23、ATP2C1、ZNF367、NHSL1、ATXN7L1、PHF3、PIK3C2A、INO80D、NIPA1、BUB1B、MCM8
、PACSIN2、DCAF17、SMC4、LDOC1L、SLC44A1、CTTNBP2NL、RNF111、IDH1、RFX7、EFR3A、ANP32E、ATAD2、NPAT、LRRC16A、WDR11、FUBP3、RNF219、ZNF644、SPIN1、C12orf66、ITSN2、NUP160、ZNF397、GSK3B、ASAP2、PNN、ZNF512、DTL、ZRANB3、FAM98B、EIF2C4、SNX4、FBXO21、G2E3、C14orf135、MOSPD2、ARID1B、RCBTB1、TTC17、KNTC1、TADA2A、SPAST、KIAA0776、ATF1、LOC728640、PPARA、ACVR1B、ZNF498、RNF160、SMC6、RNF44、TTC5、MEX3C、CLASP1、NAPEPLD、TMEM30B、MSH2、USP34、KIAA1430、RBM27、MED13、DLG1、FYTTD1
、ZNF655、AQR、DTWD2、CENPC1、PUS7、SMEK2、WDR44、RPRD2、HIPK1、KIF18B、DMTF1、ZFR、EML4、ARID4B、RYK、GTF3C3、XPOT、UBXN2B、ZNF749、PPM1D、DEK、SPTLC2、C4orf21、ZMYM2、PRKD3、ZNF845、MCCC2、ERCC4、MKL2、RNF13、BRD3、FOXO3、RBMXL1、SLC35A5
、C5orf24、ARHGAP12、RIT1、PATL1、BAT2L2、ARMC8、CCDC52、CD46、NAB1、SUZ12、ZNF275、SMAD5、C1orf131、TMPO、LRIG2、CAMSAP1L1、BRPF3、MTMR4、SDCCAG1、C12orf48、TTC26、TCF7L2、C5orf51、WDSUB1、ARNTL、KDM3B、KIAA0240、ATRX、APPBP2、GTF2E1、RPS6KC1、ARAP3、PHF2、CBLL1、MAP4K5、HPS3、WDR5B、MYST2、GFM1、CTNND1、DDR1、MIER3、C2orf69、PON2、MINPP1、PPP2R5E、RNF43、TAF4、RB1CC1、SMG1、SLC35A3、ZNF37A、E2F3、TUBGCP3、METTL14、PAN2、ZNF548、SSH1、RNF138、CNST、ZZZ3、CBX1、BRCA1、RGPD6、PCNXL2、EPT1、TUBGCP4、SRPK2、PEX26、GPATCH2、PCGF5、NIPBL、XPR1、NCOR1、POLR1B
、DPY19L4、C13orf23、PHIP、B4GALT5、KIF23、USP37、SENP6、HIAT1、RAPH1、NUP155、MED1、ZNF507、RGNEF、TAF5L、ZNF436、SEC23IP、WDR47、ZCCHC8、SASS6、ATP6V1A、SFRS2IP、PPP1R12A、PRDM2、SLC11A2、IREB2、DNMT3A、TMEM185B、USP8、NSUN3、MCM2、TGS1、KIAA0947、JARID2、NCAPG2、WDR3、NFXL1、TCF20、CRKL、ZMYND11、UTP23、ABHD15、ATF7、MAPK1、CASP8、ZNF639、INTS6、TSPYL4、MOBKL1A、POGK、DNAJB14、DIDO1、HEATR6、MFN1、NEDD1、ZBTB1、ZNF664、SOCS5、MUDENG、THAP6、PNPLA8、ASTE1、KIF3A、RNFT1、ZNF621、KIAA1598、SOS1、FAM200A、CRAMP1L、PUM2、ZNF169、MLLT4、ZFP161、NCAPD3、TTC21B、VHL、ZFC3H1、METAP1、ZNF587、TBK1、TANK、DDX18、RAD21、NLN、NECAP1、CHD1、GON4L、COIL、TP53BP1、PIAS3、C17orf80、NCOA6、TPR、C10orf137、ZCCHC2、SETD5、ZBTB6、CEP350、SF3B1、FKTN、C3orf17、PALB2、TP53BP2、GK5、ZNF146、ANKRD40、BMI1、ORC2L、ALS2、PIAS1、PPM1B、ZBTB33、VPS54、ZBTB34、ESF1、PLEKHA3、ZNF326、ZNF627、LCMT2、PPIL4、MARVELD2、CNNM4、FOXO3B、TCERG1、PPP1R15B、TNRC6A、AFTPH、ADSS、BCL2L11、LSG1、UBN2、ALKBH8、TTLL5、C17orf71、MYNN、VEZF1、OSBPL9、BMPR1A、PHF12、PHLPP1、SP1、PRPF38B、C22orf30、SIN3A、PRKAA1、COMMD2、IKZF5、ZNF496、KRAS、TRIM37
、CSNK1G1、FEM1B、ZDHHC17、ZNF12、CCAR1、IPP、HIATL1、CDK12、ZWILCH、RFFL、GMFB
、MRPL3、ZNF623、SENP2、RBM25、CWC22、DCAF12、G3BP2、CCDC117、PDCD10、TNPO1、YLPM1、POM121、UPF2、ANKRA2、MICAL3、NARG2、TMX1、KPNA1、POGZ、DNAJC14、BAZ2A、OXR1、RECQL、RHOT1、APPL2、NUFIP2、XPO1、BRD4、INPP5F、CDC73、MSH6、MAP3K4、KIAA0494、GAPVD1、E2F6、SFRS12、UBE2H、USP33、PTPN11、C2orf60、C9orf6、C9orf80、TMEM30A
、ZNF434、ACTR2、POLR2B、ATXN7L3B、ZNF510、TUBD1、RLF、BRD2、PPIP5K2、ZBED4、BAZ1B、SFRS11、MAP3K7、TUG1、ANKRD11、UBAP2L、FOXJ3、ARFGEF1、PURA、EXOC8、INO80、LGALS8、CDC23、RNF6、THOC2、ZNF740、RIC8B、ZC3H7B、ISG20L2、GTF3C2、EIF4G3、REV1
、NSL1、OPA1、FBXL4、KIAA0317、PIP5K1A、ZXDC、NUPL1、RPE、PIK3CB、CASP3、ADCY3、EP400、FAR1、ZFP64、PPPDE1、RC3H1、R3HDM1、FBXO11、ZNF24、PCNP、NIN、SETX、CSNK1G3、KDM4A、SLC25A13、YY1、TDG、TIMELESS、IKBKAP、GABPB1、ASB7、PNO1、DEPDC5、ATN1、CDC42BPB、PKP4、ZNF562、BRD1、KIAA0753、RBM26、CREB1、TRA2B、NUDT21、MTX3、ATXN2、PRPF4B、SP2、UBE3A、RPRD1B、THAP5、MIS12、LOC728024、MBD4、ANGEL2、C12orf41、ZNF333、WDR45L、CDK17、C6orf120、TMEM181、RCHY1、PAK2、CDC40、HNRNPUL1、RAB3GAP1、DHX9、C1orf107、BCLAF1、POM121C、COPB2、MOBKL2C、RBM41、RABGAP1、LOC144438、TCHP、NAA25、HP1BP3、IPO9、FBXL20、SRGAP2、RALGAPB、PPIG、TRMT61B、ZBTB2、PHF20L1、SLC30A5、KPNB1、WDR43、ZNF143、SENP5、PAPOLA、DARS、7-Mar、PSMD5、MSL1、SMEK1
、LARP4、CORO1C、EIF2A、ACLY、ZNF384、CHUK、CEBPZ、PRPF40A、CCDC93、ZNF687、C2orf47、NMD3、SYNCRIP、NAA50、CLTC、NUP54、MPHOSPH10、CTCF、CSRNP2、AGK、ZMYM4、HNRPLL、CDC42SE1、FBXO28、EHMT1、SUDS3、DHX57、ANKRD27、SMCR7L、SYNRG、SFRS13A、RBM33、CBFB、TBP、DDX5、CPSF2、ACTR3、2-Sep、BAG5、PARS2、USP39、SMG7、SRRM1、FAM35A、SART3、FMR1、ARIH1、LUC7L2、SNIP1、CPSF7、CNOT4、TRAF3、CWC25、CPSF6、RAB7A、GGNBP2、DDX42、SFRS1、HNRNPH1、USP3、VTA1、CAPN7、USP10、DHX8、NLK、ZNF638、YTHDC1、RUNDC1、ZKSCAN5、
TFCP2、FAM53C、MKLN1、MATR3、ENOX2、HNRNPK、STAU1、およびRAB5C。

0013

上記(A)、(B)、および(C)に示す遺伝子を、それぞれ、「マーカー(A)」、「マーカー(B)」、および「マーカー(C)」ともいう。後述する(B1)、(C1)、(X)、(Y)、(X1)、(Y1)等に示す遺伝子についても同様である。

0014

マーカー(A)は、マイクロRNA(miRNA)をコードする遺伝子である。マーカー(
B)および(C)は、タンパク質をコードする遺伝子である。これらの遺伝子の詳細な情報は、例えば、NCBI(National Center for Biotechnology Information)等のデータベ
ースから取得できる。miR-130b遺伝子は、NCBIにEntrez Gene ID: 406920として登録されている。miR-365b遺伝子は、NCBIにEntrez Gene ID: 100126356として登録されている。

0015

マーカー(B)としては、特に、下記(B1)に示す遺伝子が挙げられる:
(B1)C20orf141、JSRP1、TNNT1、RET、DKFZp779M0652、LDHC、CLVS1、FAM66D、MT1L、C11orf20、KRT86、SFTPD、LGALS7、TNFSF12-TNFSF13、BIRC7、LOC100271831、CITED4、USP2、METRN、MT1E、LOC400931、RPPH1、RPL9、BIN1、LOC100144603、CFD、C2CD4B、C17orf55、COMTD1、HLA-J、NNMT、TIAF1、HHLA3、RPL13AP3、POLR2L、C9orf170、ANGPTL4、OAZ3、C1orf170、MSRB2、NOSIP、PTPRCAP、SPAG4、LINGO3、BFSP2、ATP5D、RPL31P11、TOMM7
、RPL39、C7orf50、RPL13AP20、C5orf39、C11orf83、ANKRD19、NDUFS7、CCDC85B、SHBG、LY6K、LOC401052、CCDC107、STARD10、RPS15、ENDOG、CEMP1、MVD、NCRNA00152、ALKBH7
、RPL36、RABAC1、FAM20C、RPL32、RPLP2、ZNF593、RPL13、HES4、MRPL54、AURKAIP1、RPL29、LOC606724、TIMM13、FXYD5、DPM3、JOSD2、NDUFB11、PPIAL4G、C11orf67、NDUFA11
、UQCR11、EEF1D、CTSF、ROMO1、HINT2、SSR4、MRPL42P5、GADD45GIP1、AMDHD2、PINK1、RPL28、SELM、TMEM91、LOC440957、DAPK3、SNTA1、RPSA、S100A13、C19orf24、TRAPPC2L
、CCM2、PUSL1、RRAS、PGLS、TMEM141、AP2S1、ZNF524、PTP4A3、H2AFJ、EDF1、PACSIN3
、F12、SFTPC、FAM173A、TSTA3、TMSB10、CST3、RPL18A、CCS、ATP5I、C19orf70、ATAD3B、RPS2、THAP3、HDAC11、LOC150381、TFPT、LSM7、RPSAP58、PMVK、NME3、TMSL3、SNHG8
、SEPW1、LOC729156、RPL27A、C21orf70、C1orf182、RPS6KB2、MPND、PRR24、RASSF1、PTDSS2、SSSCA1、ADAT3、CCDC96、GMFG、RTN2、PQLC1、SAT2、LOC541471、NUDT1、VMO1、CARHSP1、RPL13A、RPL11、ZP3、NDUFB10、MBLAC1、RPL14、AGTRAP、ZFAND2B、PSMG3、RPL18、FBXL8、FKBP2、RPS9、OCEL1、RPS21、HYI、NDUFA3、STK19、DECR2、CCDC72、C16orf42
、TMEM160、COTL1、PEX11G、MYL6、CLTB、TRAPPC5、RPL34、LOC550643、TMEM219、NDUFA13、PPP1R14B、CDC34、RPS24、C1orf86、PPP1R3F、GUK1、RPL10、およびMFSD10。

0016

マーカー(C)としては、特に、下記(C1)に示す遺伝子が挙げられる:
(C1)UPK1B、UGT1A6、LRRC4、SOX2、SOX2OT、EDIL3、ABCA13、PEG10、ZNF192、TMPRSS11A、SCN9A、GPX2、GLI2、ABO、JAKMIP3、DMRT2、ANKRD36BP1、PCDHGB1、PCDHGB7、CACNA2D1、FER1L6、ADD2、KLHL23、PTPLB、PCDHGB5、CCNT1、LOC650623、FAM157A、AKAP2、IL6ST、LOC730101、BARD1、PRR11、L3MBTL4、TRPV3、RASSF9、FOXE1、GOLIM4、BCMO1、NRCAM、PCDHGA9、RAPGEF6、DGKG、DHX33、LOC641298、REST、MED12L、PCDHGB6、PRKG2、NCOA2
、STOX2、DDI2、GALNT5、ZDHHC20、ZNF594、ZC3HAV1L、PCDHGA4、PPTC7、SHPRH、SERTAD4、ZDHHC11、ASXL2、GPLD1、FSTL4、SERINC5、UHMK1、HIPK3、GTF2A1、MGAT5、ZNF281、MYO5C、FRRS1、ZNF354C、PCDHB8、NBPF16、GAS2L3、RGS17、PCDHGB2、SBNO1、KLHL11、ZDHH
C2、GPR75、ANKRD56、ETV3、TMEM20、GPRC5D、OTX1、DSG2、PTPRZ1、SGK196、WNT9A、ALOX12P2、SPATA13、ZNF551、ZNF430、TMEM189-UBE2V1、CASC5、LOC100170939、DOC2B、C9orf129、LATS1、ARMCX6、USP51、LCOR、RNF168、RASSF3、DUOX2、HIP1、ZNF124、KBTBD7、CGN、TAF1L、CDKL5、FGFR2、MYLK、VANGL2、NCRNA00120、TMEM35、GPR176、TMEM151B、EME2、N4BP2、DPY19L3、PVRL3、ZNF689、ILDR1、ADAM17、GPR19、REL、ZNF167、ITGA2、ULBP1、DPH3B、SMAD9、IPMK、PCDHGA2、TGFBRAP1、TAOK1、OCLN、ZFP3、IGF2BP2、PCDHGA6、NBPF9、PCDHGA1、NUDT16P1、LRRC37A4、EPS8、BRCA2、KRBA2、ZNF284、PLEKHA7、ROCK2、GMCL1、GTF2I、LIN52、ABCC5、MDN1、MFHAS1、NBPF10、RASA2、ERN1、TSTD2、LEPROT、TXLNG、C1orf58、EFCAB10、CYB5A、TRIM2、BRIP1、ZSCAN12、TTC30B、TRIM56、LOC646471、NBEAL1、LY75、ZNF718、E2F7、ZBTB26、CASP8AP2、TSPYL3、EXOC6B、SLC26A1、LOC402377
、STRN、LOC284441、SIX1、ADD3、LOC283314、TXNRD1、C9orf41、C20orf177、SGPP2、ATF2、ULBP3、LOC641367、EPC1、EVC2、SNHG4、C20orf118、C14orf174、CCDC74B、LOC619207、LMTK2、CDC14A、ZNF619、PRMT6、GCLC、ZNF641、PLEKHG1、ZNF300、RIF1、C5orf25、CCDC39、CLSPN、TRPV4、ZFP14、MANSC1、DENND2C、LRIG3、PDPR、DZIP1L、USP12、LOC202181、ITGB8、PLAGL1、TTF2、MCF2L、TNFAIP2、ZNF827、NR2C2、FAM161B、NBPF3、ZNF280C、ZNF519、CEP97、PHLDB2、SLC7A8、ZNF572、ELK3、UBXN7、PSIMCT-1、LASS6、CCDC87、SPRY2、ZNF518A、EP300、BAG4、LOC100190986、B4GALNT3、STAG1、GCLM、ARHGAP11B、ATAD5
、STEAP2、MAML2、ZDHHC23、MCM9、PTPN13、ARL13B、GMCL1L、ATE1、FAM135A、CRYBG3、SPRED2、GPR173、MLL5、NR6A1、RNF138P1、ZDHHC21、REV3L、SLC30A4、RUNDC2C、RBL1、DDX21、WDR31、TAS2R5、ZCCHC11、ZFP92、TSSK4、BRWD3、LIMS1、UGCG、PLSCR4、ZNF816A、EML6、MYO9A、DPP8、RPL32P3、MPHOSPH9、TNFRSF11A、TOP2A、PGAP1、RSPRY1、RNF169、LRP8、ATP8B2、LOC100133991、ZNF468、SKIL、HLTF、8-Mar、ZNF28、NFE2L2、GLUD2、COL4A5、MARS2、CHML、ZNF649、PIKFYVE、ACAP2、IVD、LOC283922、NBPF15、RBM43、RAB15、PM20D2、ICK、FGD6、TP63、GALNT3、B3GAT2、ARMCX3、C10orf118、LOC100271836、CEP170
、RBBP5、SLC30A6、RSRC1、CPT1A、KIDINS220、TET3、AKAP10、ELK4、ZNF678、POLQ、SSFA2、C3orf58、HDGFRP3、CHD6、RGPD3、MYSM1、UST、QTRTD1、ADNP、DCLRE1A、PRKX、KIAA1324L、SLC25A40、USP49、PDP2、ZBTB39、B3GNT5、KIAA2018、KCTD20、NF1、KIF14、TOPBP1、DLEU7、C9orf102、RBM12B、HHAT、MANEA、SCD5、TRIM78P、ZNF217、LRRC58、CCDC75
、C4orf36、ANKRD36B、C14orf106、ZKSCAN1、FAM45B、FAM161A、HELB、CLCN2、ARL15、RAD54L2、C2orf86、RPL13P5、PLEKHA1、NNT、LRP6、CTAGE1、SP3、ATR、SOX13、TANC1、DGKE、FRK、ADAM10、ZNF160、LOC647288、PPP4R2、KLF7、PLEKHM3、LRRC8B、SP4、DOCK1、PAFAH1B2、CELSR1、ASH1L、ZNF100、ZNF546、C6orf167、RSBN1L、TAF2、ZMAT3、LPP、ZNF774、ZBTB38、NCK1、CEP152、PAQR3、MCM3APAS、COBLL1、PLEKHA5、CDK8、RIMBP3C、NPHP3
、SERINC4、BBX、MDM1、BIRC6、RB1、CDK5R1、ATP1B1、LOC284100、ECT2、IRF2、XRCC2、DENND4A、CCDC88C、DZIP1、KIAA1524、ELF1、WIPF2、PIP5K1P1、DCUN1D1、PHC3、CEP192
、KIF21A、CMTM1、WHSC1L1、MAP4K3、CHD9、LRRC8D、TAF1、ZNF292、NRSN2、TMEM38B、ZNF432、RAD51AP1、ANKIB1、ZNF776、ETV3L、KBTBD4、IFT80、SMCHD1、DVL3、HELZ、KIF27
、PAPOLG、OSBPL11、INTS2、PIK3R4、TMEM194A、OPHN1、DCK、TCF12、RBL2、CORO2A、ABCC1、ZNF354B、KIAA1804、SQLE、ANKRD17、CTDSPL2、TRIO、MAP3K2、MFSD6、TRRAP、FAM73A、LOC729020、ARL11、C1orf55、EIF2AK2、PIK3CA、RGPD4、ZBTB11、C20orf112、GUSBL1
、KLF5、BTAF1、LIN9、DHX36、PKD2、ZNF828、ZNF791、MSI2、ZFP112、IGSF3、FANCM、KILLIN、DIP2B、PELI1、BAZ2B、C1orf109、URB2、PDZD8、PTAR1、TBCCD1、MCC、NEO1、TRPM7、ZNF148、CCNT2、C5orf42、およびTMEM14A。

0017

マーカー(B)および(C)としては、特に、下記(X)に示す遺伝子も挙げられる:(X)ALKBH7、RASSF1、C9orf142、RPS3、STK11、IRF3、MCTS1、OTUB1、USP10、FMR1、TIMELESS、YY1、SETX、BAZ1B、BRD4、ALKBH8、NCOA6、TP53BP1、TANK、ZBTB1、MAPK1、NIPBL、BRCA1、SMC6、ZRANB3、DTL、MCM8、TOPORS、APC、SGK1、STXBP4、BCL6、TAF1、ZBTB38、ZMAT3、ATR、HELB、TOPBP1、POLQ、RBBP5、TP63、RNF169、TOP2A、MCM9、ATAD5、ATF2
、TAOK1、RNF168、SHPRH、およびBARD1。

0018

マーカー(B)および(C)としては、特に、下記(Y)に示す遺伝子も挙げられる:(Y)TFPT、NUDT1、STUB1、RPS3、ALKBH3、ERCC1、DMAP1、RUVBL2、CINP、INO80E、OTUB1、FZR1、POLL、USP3、MBD4、TDG、REV1、INO80、MSH6、RECQL、NCOA6、ASTE1、ZBTB1、BRCA1、SMG1、ATRX、ERCC4、MSH2、TTC5、ZRANB3、INO80D、POLK、RBBP8、SMC3、GEN1、ACTL6A、EPC2、GTF2H3、TRRAP、RAD51AP1、XRCC2、ATR、HELB、TOPBP1、POLQ、CLSPN、TAOK1、EME2、およびSHPRH。

0019

マーカー(X)は、マーカー(B)および(C)の内、cellular response to DNA damage stimulusに関与する遺伝子である。マーカー(Y)は、マーカー(B)および(C)の内、DNA repairに関与する遺伝子である。

0020

マーカー(X)としては、特に、下記(X1)に示す遺伝子が挙げられる:
(X1)ALKBH7、RASSF1、TAF1、ZBTB38、ZMAT3、ATR、HELB、TOPBP1、POLQ、RBBP5、TP63、RNF169、TOP2A、MCM9、ATAD5、ATF2、TAOK1、RNF168、SHPRH、およびBARD1。

0021

マーカー(Y)としては、特に、下記(Y1)に示す遺伝子が挙げられる:
(Y1)TFPT、NUDT1、TRRAP、RAD51AP1、XRCC2、ATR、HELB、TOPBP1、POLQ、CLSPN、TAOK1、EME2、およびSHPRH。

0022

マーカーとしては、1種のマーカーを用いてもよく、2種またはそれ以上のマーカーを用いてもよい。マーカーとしては、例えば、1種以上、2種以上、5種以上、10種以上、20種以上、50種以上、100種以上、200種以上、500種以上、1000種以上、1500種以上、または2000種以上のマーカーを用いてもよい。例えば、マーカー(A)から選択される1種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、マーカー(B)または(B1)から選択される1種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、マーカー(C)または(C1)から選択される1種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、マーカー(X)または(X1)から選択される1種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、マーカー(Y)または(Y1)から選択される1種またはそれ以上、例えば全て、の遺伝子をマーカーとして用いてもよい。また、例えば、それらの組み合わせを用いてもよい。具体的には、例えば、マーカー(A)から選択される1種またはそれ以上の遺伝子と、マーカー(B)および(C)から選択される1種またはそれ以上の遺伝子とを組み合わせてマーカーとして用いてもよい。より具体的には、例えば、マーカー(A)〜(C)の全ての遺伝子を組み合わせてマーカーとして用いてもよい。

0023

「マーカーを用いる」とは、少なくとも当該マーカーを用いることをいう。すなわち、「マーカーを用いる」とは、当該マーカーのみを用いる場合に限られず、当該マーカーと他のマーカーとを組み合わせて用いる場合も包含する。具体的には、例えば、「miR-130bをマーカーとして用いる」とは、miR-130bのみをマーカーとして用いる場合に限られず、miR-130bと他のマーカーとを組み合わせてマーカーとして用いる場合も包含する。「マーカーの発現レベルを測定する」や「マーカーの発現レベルを指標とする」等のマーカーに関する他の表現についても同様である。すなわち、「マーカーの発現レベルを測定する」とは、少なくとも当該マーカーの発現レベルが測定されることをいう。また、「マーカーの発現レベルを指標とする」とは、少なくとも当該マーカーの発現レベルを指標とすることをいう。

0024

また、マーカー(A)〜(C)から選択される1種またはそれ以上のマーカーを、マーカー(A)〜(C)以外の1種またはそれ以上のマーカーと組み合わせて用いてもよい。
マーカー(A)〜(C)以外のマーカーとしては、マーカー(A)〜(C)以外の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測に有用なマーカーが挙げられる。

0025

また、本発明は、後述するような用途でのマーカーの使用を提供する。すなわち、本発明は、例えば、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するためのマーカーの使用を提供する。

0026

<2>本発明の方法
上記マーカーは、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するために利用することができる。具体的には、上記マーカーの発現レベルを指標として、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測することができる。より具体的には、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを指標として、該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測することができる。

0027

すなわち、本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法であって、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを指標として該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程を含む方法を提供する。同工程を「予測工程」ともいう。同方法は、予測工程の前に、さらに、前記発現レベルを測定する工程を含んでいてもよい。同工程を「測定工程」ともいう。すなわち、同方法は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する方法であって、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定する工程、および前記発現レベルを指標として前記被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程を含む方法であってもよい。

0028

また、本発明は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するための指標として用いられるデータを取得する方法であって、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法を提供する。同工程については、測定工程についての記載を準用できる。同方法においては、測定された上記マーカーの発現レベルを、前記データ(頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するための指標として用いられるデータ)とみなしてよい。言い換えると、測定工程を実施することにより、前記データを取得することができる。

0029

これらの方法を総称して、「本発明の方法」ともいう。

0030

「頭頸部扁平上皮癌」とは、頭頸部領域に生じる扁平上皮癌をいう。頭頸部領域としては、咽頭喉頭口腔副鼻腔側頭骨中耳外耳)が挙げられる。すなわち、頭頸部扁平上皮癌としては、咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、鼻副鼻腔扁平上皮癌、中耳扁平上皮癌、外耳扁平上皮癌が挙げられる。咽頭としては、上咽頭、中咽頭、下咽頭が挙げられる。すなわち、咽頭扁平上皮癌としては、上咽頭扁平上皮癌、中咽頭扁平上皮癌、下咽頭扁平上皮癌が挙げられる。頭頸部扁平上皮癌は、HPV(Human papillomavirus)陰性であってもよく、HPV陽性であってもよい。頭頸部扁平上皮癌は、特に、HPV陰性であってよい。頭頸部扁平上皮癌としては、特に、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌が挙げられる。頭頸部扁平上皮癌としては、1種の頭頸部扁平上皮癌を対象としてもよく、2種またはそれ以上の頭頸部扁平上皮癌を対象としてもよい。

0031

「頭頸部扁平上皮癌試料」とは、頭頸部扁平上皮癌細胞を含む試料をいう。頭頸部扁平上皮癌試料は、頭頸部扁平上皮癌細胞からなるものであってもよく、そうでなくてもよい。頭頸部扁平上皮癌試料としては、頭頸部扁平上皮癌細胞やそれを含む組織が挙げられる。頭頸部扁平上皮癌試料として、具体的には、頭頸部扁平上皮癌部位の生検サンプルが挙げられる。頭頸部扁平上皮癌試料が被検者より分離される時期は、被検者が頭頸部扁平上
皮癌に罹患している時期であれば特に制限されない。頭頸部扁平上皮癌試料は、例えば、ステージ0、ステージI、ステージII、ステージIII、またはステージIVの頭頸部扁平上皮癌の患者から分離されたものであってよい。

0032

「被検者」とは、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測の対象とするヒト個体をいう。被検者は、それに由来する頭頸部扁平上皮癌試料を利用できるものであれば、すなわち、頭頸部扁平上皮癌試料を取得できるか、既に取得したものであれば、特に制限されない。すなわち、被検者としては、現在頭頸部扁平上皮癌に罹患している患者や、過去に頭頸部扁平上皮癌に罹患していた患者が挙げられる。例えば、現在頭頸部扁平上皮癌に罹患している患者について、頭頸部扁平上皮癌試料を採取し、それを用いて放射線療法の有効性を予測することができる。また、例えば、頭頸部扁平上皮癌が完治または寛解した患者について、頭頸部扁平上皮癌に罹患していた際に採取された頭頸部扁平上皮癌試料を用いて、将来的に頭頸部扁平上皮癌が再発した場合の放射線療法の有効性を予測することもできる。被検者は、放射線療法の実施前の患者であってもよく、放射線療法の実施中の患者であってもよく、放射線療法の実施後の患者であってもよい。

0033

「放射線療法」とは、放射線の照射による治療法をいう。放射線としては、X線ガンマ線電子線、陽子線重粒子線が挙げられる。放射線としては、1種の放射線を用いてもよく、2種またはそれ以上の放射線を用いてもよい。放射線療法は、単独で実施されてもよく、そうでなくてもよい。放射線療法は、化学療法や手術等の、他の治療法と組み合わせて実施されてもよい。すなわち、「放射線療法の有効性」には、放射線療法を単独で実施する場合の放射線療法の有効性に限られず、放射線療法を他の治療法と組み合わせて実施する場合の放射線療法の有効性も包含される。

0034

「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性」とは、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の治療効果の有無または程度をいう。頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が治療効果を示すことを、「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である」または「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法に感受性である」ともいう。また、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の治療効果の程度が大きいことを、「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が高い」ともいう。頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が治療効果を示さないことを、「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない」または「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法に耐性である」ともいう。また、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の治療効果の程度が小さいことを、「頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が低い」ともいう。「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である」とは、例えば、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の実施により、頭頸部扁平上皮癌が完治または寛解すること、頭頸部扁平上皮癌が縮小すること、頭頸部扁平上皮癌の拡大が低減または防止されることであってよい。また、「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である」とは、例えば、放射線療法の予後が良好であることであってもよい。「頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である」とは、特に、放射線療法が有効でない被検者において頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施した場合と比較して放射線療法の予後が良好であることであってもよい。「予後が良好である」とは、例えば、生存率が向上することであってよい。生存率の向上としては、Overall Survival(全生存期間)の延長、Progression-Free Survival(無増悪生存期間)の延長、Relapse-Free Survival(無再発生存期間)の延長、Median Survival(生存期間中央値)の延長が挙げられる。

0035

本発明の方法による予測結果は、被検者の頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施するかを決定するための指標として用いることができる。言い換えると、本発明の方法を実施することにより、被検者の頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施するかを決定するための指標が得られる。すなわち、例えば、本発明の方法により放射線療法が有効であると予測された場合に、被検者の頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施すると決
定してよい。また、例えば、本発明の方法により放射線療法が有効でないと予測された場合に、被検者の頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施しないと決定してよい。

0036

本発明の方法は、放射線療法の実施前に実施してもよく、放射線療法の実施中に実施してもよく、放射線療法の実施後に実施してもよい。本発明の方法は、特に、放射線療法の実施前に実施してよい。本発明の方法を放射線療法の実施前に実施することにより、例えば、放射線療法を開始するかを決定するための指標が得られる。また、本発明の方法を放射線療法の実施中に実施することにより、例えば、放射線療法を継続するかを決定するための指標が得られる。また、本発明の方法を放射線療法の実施後に実施することにより、例えば、放射線療法を再度実施するかを決定するための指標が得られる。すなわち、例えば、本発明の方法により放射線療法が有効であると予測された場合に、放射線療法を開始、継続、または再度実施すると決定してよい。また、例えば、本発明の方法により放射線療法が有効でないと予測された場合に、放射線療法を開始、継続、または再度実施しないと決定してよい。

0037

本発明の方法は、頭頸部扁平上皮癌の完治または寛解の前に実施してもよく、頭頸部扁平上皮癌の完治または寛解の後に実施してもよい。本発明の方法を頭頸部扁平上皮癌の完治または寛解の前に実施することにより、例えば、現在発生している頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法を実施するかを決定するための指標が得られる。また、本発明の方法を頭頸部扁平上皮癌の完治または寛解の後に実施することにより、例えば、将来的に頭頸部扁平上皮癌が再発した場合に放射線療法を実施するかを予め決定するための指標が得られる。

0038

<測定工程>
測定工程は、被検者から分離した頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定する工程である。

0039

マーカーの発現レベルは、例えば、マーカーから発現する産物の量として測定することができる。すなわち、マーカーの発現レベルとしては、マーカーの発現産物の量が挙げられる。発現産物としては、転写産物翻訳産物が挙げられる。転写産物としては、miRNA前駆体、miRNA、mRNA等のRNAが挙げられる。翻訳産物としては、タンパク質が挙げられる。マーカーの発現レベルとして、具体的には、マーカー(A)の場合、miRNA前駆体の量やmiRNAの量が挙げられる。マーカーの発現レベルとして、具体的には、マーカー(B)および(C)の場合、mRNAの量やタンパク質の量が挙げられる。

0040

マーカーの発現レベルは、具体的には、当該マーカーの発現レベルを反映する適当なデータの形態で取得することができる。マーカーの発現レベルを反映するデータを、「マーカーの発現データ」ともいう。すなわち、「マーカーの発現レベルを測定する」とは、具体的には、マーカーの発現レベルを、それを反映するデータ(すなわち当該マーカーの発現データ)の形態で取得することであってよい。言い換えると、測定工程において測定される「マーカーの発現レベル」とは、具体的には、マーカーの発現データであってよい。すなわち、例えば、miRNA前駆体、miRNA、mRNA等の「RNAの量を測定する」とは、具体的には、当該RNAの量を反映するデータを取得することであってよい。また、例えば、「タンパク質の量を測定する」とは、具体的には、当該タンパク質の量を反映するデータを取得することであってよい。マーカーの発現データは、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するために利用できるものであれば、特に制限されない。マーカーの発現データは、マーカーの発現レベルの具体的な値(例えば、細胞当たりのRNAやタンパク質の分子数)であってもよく、そうでなくてもよい。すなわち、マーカーの発現レベルの具体的な値は、取得されてもよく、されなくともよい。例えば、測
定したデータからマーカーの発現レベルの具体的な値を算出してもよく、しなくてもよい。マーカーの発現データとしては、後述するようなマーカーの発現レベルを測定する方法により得られる生データやそれを加工したデータが挙げられる。例えば、マーカーの発現レベルを蛍光等のシグナルの強度に基づいて測定する場合、そのような生データとしては、当該シグナルの強度の測定値が挙げられる。マーカーの発現データは、例えば、内部標準等の基準に基づいて補正されていてもよい。マーカーの発現データは、具体的には、例えば、内部標準等の基準に対するマーカーの発現レベルの相対値として取得されてもよい。内部標準としては、ハウスキーピング遺伝子の発現レベルが挙げられる。ハウスキーピング遺伝子としては、U6やRNU48が挙げられる。

0041

マーカーの発現レベルを測定する手段は、特に制限されない。マーカーの発現レベルは、測定対象の種類に応じた適切な手法により測定することができる。マーカーの発現レベルは、例えば、RNAまたはタンパク質を定量する公知の手法により測定することができる。RNAの定量法としては、RNA-seq解析、定量PCRマイクロアレイノーザンブロッティング、FISH(fluorescence in situ hybridization)が挙げられる。タンパク質の定量法としては、ウェスタンブロッティングELISAが挙げられる。これらの手法は、常法
により実施することができる。複数のマーカーの発現レベルを測定する場合、それらの発現レベルは、例えば、それぞれ別個に測定してもよく、まとめて同時に測定してもよい。

0042

<予測工程>
予測工程は、被検者から分離した頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを指標として該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測する工程である。

0043

マーカーの発現レベルは、具体的には、当該マーカーの発現レベルを反映する適当なデータの形態で予測工程に用いることができる。すなわち、「マーカーの発現レベルを指標とする」とは、具体的には、マーカーの発現レベルを、それを反映するデータの形態(すなわち当該マーカーの発現データ)の形態で指標として用いることであってよい。言い換えると、予測工程において指標とされる「マーカーの発現レベル」とは、具体的には、マーカーの発現データであってよい。

0044

予測工程は、例えば、マーカーの発現レベルの高低(すなわち、マーカーの発現レベルが高いか低いか)を指標として実施できる。マーカーの発現レベルの高低は、例えば、マーカーの発現レベルを所定の閾値と比較することにより決定できる。言い換えると、予測工程は、例えば、マーカーの発現レベルを閾値と比較することにより実施できる。すなわち、「マーカーの発現レベルが高い」とは、例えば、マーカーの発現レベルが閾値と比較して高いことであってよい。「マーカーの発現レベルが閾値と比較して高い」とは、例えば、マーカーの発現レベルが閾値以上であること、マーカーの発現レベルが閾値超であること、またはマーカーの発現レベルが閾値よりも統計学的に有意に高いことであってよい。また、「マーカーの発現レベルが低い」とは、例えば、マーカーの発現レベルが閾値と比較して低いことであってよい。「マーカーの発現レベルが閾値と比較して低い」とは、例えば、マーカーの発現レベルが閾値以下であること、マーカーの発現レベルが閾値未満であること、またはマーカーの発現レベルが閾値よりも統計学的に有意に低いことであってよい。

0045

具体的には、マーカーの発現レベルは、閾値を基準に、有効範囲と非有効範囲とに区分することができる。「有効範囲」とは、あるマーカーの発現レベルについて、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である可能性が高い範囲をいう。「非有効範囲」とは、あるマーカーの発現レベルについて、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない可能性が高い範囲をいう。すなわち、マーカーの発現レベルが有効範囲にあれば、頭頸部
扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である可能性が高いと予測できる。一方、マーカーの発現レベルが非有効範囲にあれば、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない可能性が高いと予測できる。

0046

なお、本発明において、あるマーカーの発現レベルが有効範囲に含まれることを、当該マーカーの判定結果が「陽性」であるともいう。また、本発明において、あるマーカーの発現レベルが非有効範囲に含まれることを、当該マーカーの判定結果が「陰性」であるともいう。

0047

例えば、マーカーがマーカー(A)および(B)から選択される場合は、マーカーの発現レベルが閾値と比較して低い場合に頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してよい。また、マーカーの発現レベルが低いほど、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である可能性が高いと予測してもよい。また、マーカーの発現レベルが低いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が高いと予測してもよい。この場合、閾値と比較して低いとみなされる範囲が有効範囲であり、残部が非有効範囲である。

0048

例えば、マーカーがマーカー(C)から選択される場合は、マーカーの発現レベルが閾値と比較して高い場合に頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してよい。また、マーカーの発現レベルが高いほど、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である可能性が高いと予測してもよい。また、マーカーの発現レベルが高いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が高いと予測してもよい。この場合、閾値と比較して高いとみなされる範囲が有効範囲であり、残部が非有効範囲である。

0049

閾値は、頭頸部扁平上皮癌の種類、マーカーの種類、マーカーの発現データの種類、所望の予測精度等の諸条件に応じて、当業者が適宜設定することができる。閾値を決定する手段は、特に制限されない。閾値は、例えば、集団を2群に区分するためのデータ解析に利用される公知の手法に従って決定することができる。

0050

閾値は、例えば、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が明らかである被検者(「対照被検者」ともいう)について測定されたマーカーの発現レベルに基づいて決定することができる。対照被検者は、それに由来する頭頸部扁平上皮癌試料を利用できるものであって、且つ、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が明らかであるものであれば、特に制限されない。すなわち、対照被検者としては、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が実施された患者であって、以てその有効性が明らかとなっているものが挙げられる。対照被検者としては、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である被検者(「感受性被検者」ともいう)や頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない被検者(「耐性被検者」ともいう)が挙げられる。閾値は、感受性被検者について測定されたマーカーの発現レベルのみに基づいて決定してもよく、耐性被検者について測定されたマーカーの発現レベルのみに基づいて決定してもよく、感受性被検者と耐性被検者の両方について測定されたマーカーの発現レベルに基づいて決定してもよい。閾値は、通常、感受性被検者と耐性被検者の両方について測定されたマーカーの発現レベルに基づいて決定してよい。感受性被検者と耐性被検者は、それら被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性に応じて適宜区分できる。例えば、放射線療法により頭頸部扁平上皮癌が完治または寛解した場合に被検者を感受性被検者としてよい。また、例えば、放射線療法の実施後に頭頸部扁平上皮癌の再発なく1年間、3年間、5年間、または10年間経過した場合に被検者を感受性被検者としてもよい。感受性被検者と耐性被検者の人数は、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測が所望の精度で可能となる閾値が得られる限り、特に制限されない。感受性被検者と耐性被検者の人数は、それぞれ、1人であってもよく、2人またはそれ以上であってもよい。感受性被検者と耐性被検者の人数は、それぞれ、通常、複数名であってよい。感受性被検者と耐性被検者の人数は、それぞれ、
例えば、5人以上、10人以上、20人以上、または50人以上であってもよい。

0051

感受性被検者について測定されたマーカーの発現レベルのみに基づいて閾値を決定する場合には、例えば、感受性被検者の複数個体で測定されたマーカーの発現レベルの上限から下限までの範囲から選択される値、例えば平均値、を閾値として設定してもよい。また、例えば、感受性被検者の複数個体で測定されたマーカーの発現レベルの分布において、感受性被検者の所定の割合が有効範囲に含まれるように閾値を決定してもよい。所定の割合とは、例えば、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、97%以上、または100%であってよい。

0052

耐性被検者について測定されたマーカーの発現レベルのみに基づいて閾値を決定する場合には、例えば、耐性被検者の複数個体で測定されたマーカーの発現レベルの上限から下限までの範囲から選択される値、例えば平均値、を閾値として設定してもよい。また、例えば、耐性被検者の複数個体で測定されたマーカーの発現レベルの分布において、耐性被検者の所定の割合が非有効範囲に含まれるように閾値を決定してもよい。所定の割合とは、例えば、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、97%以上、または100%であってよい。

0053

感受性被検者と耐性被検者でマーカーの発現レベルを測定した結果の両方に基づいて閾値を決定する場合には、例えば、感受性被検者の所定の割合が有効範囲に含まれ、且つ、耐性被検者の所定の割合が非有効範囲に含まれるように閾値を決定してもよい。感受性被検者の内の有効範囲に含まれるものの割合、および、耐性被検者の内の非有効範囲に含まれるものの割合は、いずれも高い方が好ましい。これらの割合は、それぞれ、例えば、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、97%以上、または100%であってよい。これらの割合の両方を高くすることが難しい場合は、例えば、本発明の方法による予測結果の利用目的等の諸条件に応じて、いずれかの割合が優先的に高くなるように閾値を設定してもよい。例えば、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である患者にできる限り漏れなく放射線療法を実施することを目的とする場合は、偽陰性率(頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効である被検者について、放射線療法が有効でないと予測される比率)を下げるために、感受性被検者の内の有効範囲に含まれるものの割合が優先的に高くなるように閾値を設定してよい。また、例えば、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない患者を放射線療法の対象からできる限り除外することを目的とする場合は、偽陽性率(頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でない被検者について、放射線療法が有効であると予測される比率)を下げるために、耐性被検者の内の非有効範囲に含まれるものの割合が優先的に高くなるように閾値を設定してよい。

0054

閾値の決定は、例えば、ソフトウェアを用いて実施してもよい。例えば、統計解析ソフトウェアを用い、耐性被検者と感受性被検者とを統計学的に最も適切に判別できるような閾値を決定してもよい。そのようなソフトウェアとしては、「R」等の統計解析ソフトウェアが挙げられる。

0055

具体的には、例えば、miR-130bの場合、U6とRNU48の発現レベルの相加平均に対して、
発現量が5.372Δct以上である(すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場
合の相対値として2-5.372以下である)場合に頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有
効であると予測してもよい。また、具体的には、例えば、miR-365bの場合、U6とRNU48の
発現レベルの相加平均に対して、発現量が5.501Δct以上である(すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.501以下である)場合に頭頸部扁
上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよい。なお、上記発現レベルの記載における「U6とRNU48の発現レベルの相加平均に対して」とは、マーカーの発現レベル
を特定するための便宜上の記載であり、実際にU6とRNU48の発現レベルの相加平均を基準
として用いることを要しない。すなわち、例えば、U6とRNU48の発現レベルの相加平均に
代えて、他のハウスキーピング遺伝子の発現レベルを基準として用いてもよい。その場合、上記発現レベルの記載における数値(Δct値や相対値)は、他のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに応じて適宜読み替えればよい。すなわち、例えば、発現レベルがU6とRNU48の発現レベルの相加平均の半分であるハウスキーピング遺伝子を基準とする場合、上
記発現レベルの記載における相対値は、いずれも2倍に読み替えればよい。

0056

複数のマーカーを組み合わせて利用する場合、少なくとも1種のマーカーが陽性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよく、全てのマーカーが陽性である場合のみ頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよい。例えば、1種以上、2種以上、5種以上、10種以上、20種以上、50種以上、100種以上のマーカーが陽性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよい。また、例えば、利用したマーカーの10%以上、30%以上、50%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、97%以上、または100%のマーカーが陽性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測してもよい。また、陽性と判定されるマーカーの数が多いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効である可能性が高いと予測してもよい。また、陽性と判定されるマーカーの数が多いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が高いと予測してもよい。

0057

複数のマーカーを組み合わせて利用する場合、少なくとも1種のマーカーが陰性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測してもよく、全てのマーカーが陰性である場合のみ頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測してもよい。例えば、1種以上、2種以上、5種以上、10種以上、20種以上、50種以上、100種以上のマーカーが陰性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測してもよい。また、例えば、利用したマーカーの10%以上、30%以上、50%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、97%以上、または100%のマーカーが陰性であれば頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測してもよい。また、陰性と判定されるマーカーの数が多いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効でない可能性が高いと予測してもよい。また、陰性と判定されるマーカーの数が多いほど、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性が低いと予測してもよい。

0058

複数のマーカーを組み合わせて利用する場合、複数回の予測を実施してもよい。例えば、少なくとも1種のマーカーの発現レベルを指標として一旦予測を行い、さらに他の少なくとも1種のマーカーの発現レベルを指標として追加で予測を行うことにより、予測の精度を高めてもよい。

0059

また、複数のマーカーを用いる場合、予測工程は、各マーカーの発現レベルの個別の高低を直接指標とせずに、すなわち各マーカーの発現レベルに個別の閾値を設定せずに、多変量解析により総合的に実施することもできる。すなわち、例えば、感受性被検者と耐性被検者について複数のマーカーの発現レベルを多変量解析することにより、頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効であると予測される区分および/または頭頸部扁平上皮癌に対して放射線療法が有効でないと予測される区分を設定することができる。区分は、頭頸部扁平上皮癌の種類、マーカーの種類、マーカーの発現データの種類、所望の予測精度等の諸条件に応じて、当業者が適宜設定することができる。上述した閾値の設定についての記載は、多変量解析による区分の設定にも準用できる。被検者がそれらのいずれかの区分に分類されるかを確認することにより、該被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測することができる。多変量解析としては、主成分分析、因子分析自己組織化地図、クラスター分析判別分析重回帰分析正準相関分析が挙げられる
。多変量解析は、例えば、上述したようなソフトウェアを用いて実施してもよい。

0060

<3>本発明のキット
本発明は、本発明の方法を実施するために用いることのできるキットを提供する。同キットを、「本発明のキット」ともいう。

0061

本発明のキットとしては、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するためのキットや、頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するための指標として用いられるデータを取得するためのキットが挙げられる。本発明のキットは、例えば、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定することができるように構成されていてよい。すなわち、本発明のキットは、具体的には、例えば、被検者から分離された頭頸部扁平上皮癌試料における上記マーカーの発現レベルを測定するための構成要素を含むキットであってよい。そのような構成要素としては、試薬器具が挙げられる。そのような構成要素は、マーカーの発現レベルを測定する手段等の諸条件に応じて適宜設定できる。

0062

試薬としては、プライマープローブが挙げられる。プライマーとしては、マーカーの転写産物からcDNAを合成するために用いることができるプライマーや、該cDNAからcRNAを合成するために用いることができるプライマーが挙げられる。プローブとしては、マーカーの転写産物、cDNA、cRNA等の核酸を検出するためのプローブや、マーカーの翻訳産物を検出するためのプローブが挙げられる。プローブとして、具体的には、DNAプローブ等の核酸プローブ、抗体、アプタマーが挙げられる。器具としては、マイクロアレイが挙げられる。マイクロアレイには、例えば、プローブ等の試薬が配置されていてよい。

0063

<4>本発明のプログラム
本発明は、本発明の方法に含まれる工程をコンピュータに実行させるプログラムを提供する。同プログラムを、「本発明のプログラム」ともいう。

0064

すなわち、本発明においては、本発明の方法に含まれる工程をコンピュータが実行してもよい。コンピュータは、本発明の方法に含まれる工程の一部または全部を実施してよい。コンピュータは、例えば、測定工程および/または予測工程を実施してよい。

0065

具体的には、例えば、医療関係者は、被験体から頭頸部扁平上皮癌試料を分離し、必要により前処理を行い、マーカー測定装置にセットすることができる。コンピュータは、マーカー測定装置に頭頸部扁平上皮癌試料中のマーカーの発現レベルを測定させ、測定結果を取得することができる。コンピュータは、さらに、測定結果に基づいて被検者における頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測することができる。コンピュータは、さらに、そのようにして得られた予測結果を出力することができ、以て医療関係者は予測結果を取得することができる。

0066

本発明のプログラムは、コンピュータが読み取り可能な記録媒体に記録され、提供されてよい。「コンピュータが読み取り可能な記録媒体」とは、データやプログラム等の情報が電気的、磁気的、光学的、機械的、または化学的作用等により蓄積され、さらに蓄積された情報をコンピュータから読み取ることのできる記録媒体をいう。そのような記録媒体としては、フロッピー(登録商標ディスク光磁気ディスクCD-ROM、CD-R/W、DVD-ROM、DVD-R/W、DVD-RAM、DAT、8mmテープメモリカードハードディスク、ROM(リードオンリーメモリ)、SSDが挙げられる。また、本発明のプログラムは、コンピュータにより
実行される各ステップが別個のプログラムとして記録されていてもよい。

0067

以下、非限定的な実施例により本発明をさらに具体的に説明する。

0068

<1>miR-130bおよびmiR-365bとHPV陰性中咽頭扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性
との相関の評価
放射線療法が実施されたHPV陰性中咽頭扁平上皮癌患者32例について、放射線療法の実
施前に分離された8μm厚のFFPE切片病理診断科で保管されているブロックから切り出したもの)3〜5枚から、HE染色標本を見ながらメスを用いて癌部を切り出し、サンプルとした。Maxwell RSC RNA FFPE kit(Promega, AS1440)を用いてサンプルを前処理した後、Maxwell RSC miRNA Tissue kit(Promega, AS1460)を用いてサンプルからmicro RNAを抽
出した。次に、Taqman Micro RNA Reverse Transcription(Applied Biosystems)を用いてmiR-130bまたはmiR-365b特異的に逆転写してcDNAを合成し、Light cycler 480 probes master(Roche)でqPCRを実施した。miR-130bおよびmiR-365bの発現レベルを、内部標準
に対する相対量として算出した。内部標準としては、U6とRNU48の相加平均を用いた。miR-130bについては、5.372Δct以上(すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.372以下)のものを低発現群、5.372Δct未満(すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.372超)のものを高発現群と
した。miR-365bについては、5.501Δct以上(すなわち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.501以下)のものを低発現群、5.501Δct未満(すなわ
ち、発現量が、U6とRNU48の相加平均を1とした場合の相対値として2-5.501超)のものを
高発現群とした。各RNAの逆転写の条件は以下の通りである。

0069

<miR-130b>
TaqMan(R) MicroRNA Assays INV, S
Assay ID: 000456
生物種: Human
Assay Name: hsa-miR-130b
Scale :S (50RT150PCRrxns)
Part Number: 4427975

0070

<miR-365b>
TaqMan(R) MicroRNA Assays INV, S
Assay ID: 001020
生物種: Human
Assay Name: hsa-miR-365
Scale :S (50RT150PCRrxns)
Part Number: 4427975

0071

<RNU48>
TaqMan(R) MicroRNA AssaysMTO, M
Assay ID: 001006
生物種: Mature miRNA Control
Assay Name: RNU48
Scale :M (750RT750PCRrxns)
Part Number: 4440887

0072

<U6>
TaqMan(R) MicroRNA AssaysMTO, M
Assay ID: 001973
生物種: Mature miRNA Control
Assay Name: U6 snRNA
Scale :M (750RT750PCRrxns)
Part Number: 4440887

0073

miR-130bおよびmiR-365bの発現レベルと放射線療法の予後との関係を図1に示す。miR-130bおよびmiR-365bのいずれについても、低発現群では、高発現群と比較して、Overall Survival(全生存期間)が延長する傾向が認められ、また、Progression-Free Survival
(無増悪生存期間)が有意に延長していた。すなわち、これらのmicro RNAの発現レベル
がHPV陰性中咽頭扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性と相関していることが明らかと
なった。よって、これらのmicro RNAは、HPV陰性中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして有用であると考えられる。

0074

<2>RNA-seqを利用したマーカーのスクリーニング
NIH(National Institutes of Health)のTCGA(The Cancer Genome Atlas)から、放
射線療法が実施されたHPV陰性頭頸部扁平上皮癌患者60例について、放射線療法の実施前
に分離された癌細胞における遺伝子の発現データ(RNA-seqデータ)を取得した。60例の
内、放射線療法の実施後、本実験実施時点までHPV陰性頭頸部扁平上皮癌の再発なく経
過した50例を放射線療法感受性群、それ以外の10例を放射線療法耐性群に区分した。RNA-seqデータに基づき、各遺伝子の発現レベルについて、感受性群と耐性群で2群間比較を
実施した。2群間比較は、統計解析ソフトウェア「R」を用い、Limmaにて実施した。

0075

その結果、マーカー(B)および(C)として記載した計2237遺伝子の発現レベルが、感受性群と耐性群で有意に相違していた(p < 0.05且つq < 0.05)。具体的には、マーカー(B)の発現レベルは耐性群で有意に高く、特にマーカー(B1)の発現レベルは耐性群で感受性群の2倍以上であった。また、マーカー(C)の発現レベルは感受性群で有意に高く、特にマーカー(C1)の発現レベルは感受性群で耐性群の2倍以上であった。

0076

<3>PCAによるHPV陰性頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測(1)
上記<2>で用いたHPV陰性頭頸部扁平上皮癌症例60例について、マーカー(B)およ
び(C)として記載した計2237遺伝子の発現レベルの主成分分析(PCA)を実施した。

0077

結果を図2に示す。これら2237遺伝子の発現レベルを指標とすることにより、耐性群と感受性群とを高精度に分離できた。例えば、楕円で囲んだ部分には耐性群が選択的に区分されており、感受性群は矢印で示した2例しか含まれていない。よって、これらの遺伝子は、HPV陰性頭頸部扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測
するためのバイオマーカーとして有用であると考えられる。

0078

<4>PCAによるHPV陰性頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性の予測(2)
上記<2>で用いたHPV陰性頭頸部扁平上皮癌症例60例について、上記2237遺伝子からcellular response to DNA damage stimulusに関与するグループ(マーカー(X)として
記載した50遺伝子)およびDNA repairに関与するグループ(マーカー(Y)として記載した49遺伝子)を選択し、それぞれ、発現レベルの主成分分析(PCA)を実施した。

実施例

0079

その結果、いずれのグループを対象とした場合にも、上記2237遺伝子全てを対象とした場合と同等の分離能が得られた。よって、これらのグループの遺伝子は、HPV陰性頭頸部
扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして有用であると考えられる。

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