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図面 (16)

課題

ACC阻害剤およびその使用を提供すること。

解決手段

本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤として有用である化合物、その組成物、および被験体においてACCにより媒介される障害処置するためにそれらを使用する方法を提供する。この化合物は具体的には、チエノピリミジン誘導体である。これらの障害は例えば、肥満症、脂質異常症、高脂質血症真菌感染寄生生物感染、または細菌感染である。本発明はさらに、植物においてACCを阻害する方法を提供し、この方法は、この植物をこの阻害剤化合物と接触させる工程を包含する。

概要

背景

発明の背景
肥満症は、並はずれて大規模集団の健康的難局である。肥満症の健康負荷は、成人
人当たり失われた、質を調節された寿命により測定して、喫煙の健康負荷をしのぎ、最も
重大な予防可能な死因になっている。米国において、約34%の成人が肥満症を罹患し、199
9年の31%から、および1960年〜1980年の約15%から増大している。肥満症は、死亡率を、
全ての原因から、男性女性との両方について、全ての年代において、そして全ての人種
および民族の集団において、増大させる。肥満症はまた、社会的非難および差別をもたら
し、これは、生活の質を劇的に低下させる。肥満症から生じる慢性疾患は、米国の経済
、体重関連医療費において毎年1500億ドルより多くを支出させる。さらに、肥満集団の約
半分、および一般集団の25%が、代謝症候群腹部肥満症に関連する状態)、高血圧症
増大した血漿トリグリセリド、低下したHDLコレステロール、およびインスリン抵抗性
2型糖尿病(T2DM)の危険性を増大させる)、脳卒中および灌頂心臓疾患を有する。[Harw
ood,Expert Opin.Ther.Targets 9:267,2005]。

食事療法および運動は、現在の薬物療法と合わせて使用される場合でさえも、長期間の
健康上の利点のために必要とされる持続可能な体重減少を与えない。現在、ほんの数種の
抗肥満症薬が、米国において認可されている。脂肪吸収阻害剤であるオルリスタット(or
listat)(Xenical(登録商標))、5-HT2Cアンタゴニストであるロルカセリン(lorcaseri
n)(Belviq(登録商標))、および併用療法フェンテルミン/トピラマート(Qsymia(登
録商標))。不運なことに、乏しい効力および魅力のない胃腸での副作用は、オルリス
ットの使用を制限する。外科手術は、有効であり得るが、極度に高いボディマス指数(BMI
)を有する患者に限られ、そして外科手術の低いスループットは、この死亡の影響を1年
間あたり約200kの患者に制限する。臨床開発中の肥満症薬物の大部分は、CNS中枢作用
を通してのカロリー摂取量を減少させるように設計される(例えば、食欲抑制薬および満
腹剤)。しかし、FDAは、中程度の効力および観察された/潜在的な副作用プロフィール
起因して、CNS作用剤に対して不利な考え方をとっている。

肥満症の継続的な増大している問題、およびそれを処置するための安全かつ効果的な薬
物が現在欠如していることは、この状態およびその基礎にある原因を処置するための新規
薬物に対する圧倒的な必要性を強調する。

概要

ACC阻害剤およびその使用を提供すること。本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤として有用である化合物、その組成物、および被験体においてACCにより媒介される障害を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。この化合物は具体的には、チエノピリミジン誘導体である。これらの障害は例えば、肥満症、脂質異常症、高脂質血症真菌感染寄生生物感染、または細菌感染である。本発明はさらに、植物においてACCを阻害する方法を提供し、この方法は、この植物をこの阻害剤化合物と接触させる工程を包含する。なし

目的

本発明は、例えば、以下を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式II:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IIにおいて:R1は、C1〜4脂肪族であり;R2は、−C(O)R、−C(O)OR、または−OC(O)Rであり;各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環フェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;R3は、−C(O)N(R)2または−C(O)ORであり;R4は、必要に応じて置換されたフェニルであり;R5およびR5’の各々は独立して、−Rであり;そしてR7およびR7’の各々は独立して、水素、−R、または−ORであり、ここで、該化合物は、またはその薬学的に受容可能な塩ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項2

式III:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IIIにおいて:R1は、C1〜4脂肪族であり;R2は、−C(O)R、−C(O)OR、または−OC(O)Rであり;各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;R3は、−OC(O)N(R)2または−C(O)ORであり;R5およびR5’の各々は独立して、−Rであり;R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり;各R8は独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2またはジュウテリウムから選択され;そしてnは0〜5であり、ここで、該化合物は、またはその薬学的に受容可能な塩ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項3

式IV:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IVにおいて:R1は、C1〜4脂肪族であり;R2は、−C(O)R、−C(O)OR、または−OC(O)Rであり;各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;R3は、−C(O)N(R)2または−C(O)ORであり;R5およびR5’の各々は独立して、−Rであり;R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり;各R8は独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2またはジュウテリウムから選択され;そしてnは0〜5であり、ここで、該化合物は、またはその薬学的に受容可能な塩ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項4

R4がフェニルであり、該フェニルが、その置換可能な炭素原子上のいずれかにおいて、ハロゲン、−R○、−CN、および−S(O)2R○から独立して選択される置換基で必要に応じて置換されており、R○が独立して水素またはC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項5

R2が−C(O)ORであり、そしてRがC1〜6脂肪族である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項6

R3が−C(O)N(R)2であり、そしてRが独立して水素またはC1〜6脂肪族である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項7

R7が独立して水素または−ORであり、そしてRが必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項8

R6が−Rであり、そしてRが必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である、請求項2〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項9

請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアアジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物

請求項10

ACC阻害を必要とする患者においてACCを阻害するための請求項9に記載の組成物。

請求項11

生物学的サンプルにおいてACCを阻害するための組成物であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。

請求項12

代謝障害処置を必要とする患者において代謝障害を処置するための請求項9に記載の組成物。

請求項13

前記代謝障害は肥満症である、請求項12に記載の組成物。

請求項14

前記代謝障害は脂質異常症または高脂質血症である、請求項12に記載の組成物。

請求項15

前記肥満症は、プラーダー−ヴィリ症候群バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群またはMOMO症候群の症状である、請求項13に記載の組成物。

請求項16

前記肥満症は、別の薬剤投与副作用であり、該別の薬剤が、インスリンスルホニル尿素チアゾリジンジオン抗精神病薬抗うつ薬ステロイド抗痙攣薬、ピゾチフェン、またはホルモン避妊薬から選択される、請求項13に記載の組成物。

請求項17

がんまたは他の増殖性障害の処置を必要とする患者において、がんまたは他の増殖性障害を処置するための請求項9に記載の組成物。

請求項18

真菌感染寄生生物感染、または細菌感染の処置を必要とする患者において、真菌感染、寄生生物感染、または細菌感染を処置するための請求項9に記載の組成物。

請求項19

植物においてACCを阻害する方法であって、該植物を請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する、方法。

請求項20

植物においてACCを阻害するための組成物であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。

技術分野

0001

関連出願の引用
本発明は、米国仮特許出願第61/559,023(2011年11月11日出願)、米国仮出願第61/6
15,092号(2012年3月23日出願)、米国仮特許出願第61/651,878号(2012年5月25日出願
)、および米国仮特許出願第61/675,513号(2012年7月25日出願)に対する優先権を主張
する。これらの全体は、本明細書中に参考として援用される。

背景技術

0002

発明の背景
肥満症は、並はずれて大規模集団の健康的難局である。肥満症の健康負荷は、成人
人当たり失われた、質を調節された寿命により測定して、喫煙の健康負荷をしのぎ、最も
重大な予防可能な死因になっている。米国において、約34%の成人が肥満症を罹患し、199
9年の31%から、および1960年〜1980年の約15%から増大している。肥満症は、死亡率を、
全ての原因から、男性女性との両方について、全ての年代において、そして全ての人種
および民族の集団において、増大させる。肥満症はまた、社会的非難および差別をもたら
し、これは、生活の質を劇的に低下させる。肥満症から生じる慢性疾患は、米国の経済
、体重関連医療費において毎年1500億ドルより多くを支出させる。さらに、肥満集団の約
半分、および一般集団の25%が、代謝症候群腹部肥満症に関連する状態)、高血圧症
増大した血漿トリグリセリド、低下したHDLコレステロール、およびインスリン抵抗性
2型糖尿病(T2DM)の危険性を増大させる)、脳卒中および灌頂心臓疾患を有する。[Harw
ood,Expert Opin.Ther.Targets 9:267,2005]。

0003

食事療法および運動は、現在の薬物療法と合わせて使用される場合でさえも、長期間の
健康上の利点のために必要とされる持続可能な体重減少を与えない。現在、ほんの数種の
抗肥満症薬が、米国において認可されている。脂肪吸収阻害剤であるオルリスタット(or
listat)(Xenical(登録商標))、5-HT2Cアンタゴニストであるロルカセリン(lorcaseri
n)(Belviq(登録商標))、および併用療法フェンテルミン/トピラマート(Qsymia(登
録商標))。不運なことに、乏しい効力および魅力のない胃腸での副作用は、オルリス
ットの使用を制限する。外科手術は、有効であり得るが、極度に高いボディマス指数(BMI
)を有する患者に限られ、そして外科手術の低いスループットは、この死亡の影響を1年
間あたり約200kの患者に制限する。臨床開発中の肥満症薬物の大部分は、CNS中枢作用
を通してのカロリー摂取量を減少させるように設計される(例えば、食欲抑制薬および満
腹剤)。しかし、FDAは、中程度の効力および観察された/潜在的な副作用プロフィール
起因して、CNS作用剤に対して不利な考え方をとっている。

0004

肥満症の継続的な増大している問題、およびそれを処置するための安全かつ効果的な薬
物が現在欠如していることは、この状態およびその基礎にある原因を処置するための新規
薬物に対する圧倒的な必要性を強調する。

先行技術

0005

Harwood,Expert Opin.Ther.Targets 9:267,2005

課題を解決するための手段

0006

本発明は、例えば、以下を提供する:
項目1)
式I:




化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
Xは、-O-、-S-、または-NR-であり;
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、該C1〜4脂肪族は、1個または1個より多くのハ
ゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-
OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、もしくは-SO2
Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2R、またはHyであり、ここでHyは、独立して窒素酸素、もしくは硫黄から
選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和単環式
環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有
する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択されるか;
あるいはR1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、4員〜7員の部分不飽和
カルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5員〜6員の
ヘテロアリーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換さ
れた基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェ
ニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択
される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環
式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する
5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される
1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;
L1およびL2の各々は独立して、共有結合または必要に応じて置換された1員〜6員の直鎖
もしくは分枝鎖二価炭化水素鎖;またはシクロプロピニル基、シクロブチレニル基、
もしくオキセタニル基であり;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)
S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、
-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、あるいは必要に応じて置換された環であり
、該必要に応じて置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄か
ら選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;そ
して
R4は、水素または必要に応じて置換された環であり、該必要に応じて置換された環は、
3員〜8員の単環式の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしく
は硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の単環式の飽和もしくは部
分不飽和の複素環式環、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素
、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロ
リール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原
子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択され;そして
L2が共有結合である場合、R4は水素ではなく;そして
R2が非置換アルキルである場合、基-L2-R4はアルキルではなく;そして
一緒になった基-L1-R3は、非置換アルキルではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
Xは-S-である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1はメチルまたはトリフルオロメチルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R2は、ハロゲン、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、またはオキサゾリルである、項目3に記載の
化合物。
(項目5)
R1およびR2は一緒になって、5員〜6員の部分不飽和炭素環式環を形成する、項目3に
記載の化合物。
(項目6)
R3は、テトラゾリル、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、または-ORである、項目3に記載の化合
物。
(項目7)
式II:




の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IIにおいて:
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、該C1〜4脂肪族は、1個または1個より多くのハ
ロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-
OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、もしくは-SO2
Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2R、またはHyであり、ここでHyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から
選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複
素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有
する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択されるか;ある
いはR1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、4員〜7員の部分不飽和のカル
ボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5員〜6員のヘテロ
アリーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換さ
れた基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェ
ニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択
される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環
式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する
5員〜6員の単環式複素芳香環または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1
個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)
N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R
、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、あるいは必要に応じて置換された環であり、該必要に応じて
置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個
〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;
R4は、必要に応じて置換されたフェニル環またはナフチル環であり;
R5およびR5’の各々は独立して、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N
(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-
OC(O)R、-S(O)R、または-SO2Rであるか;あるいはR5およびR5’は一緒になって、シクロプ
ピレニル基、シクロブチレニル基、またはオキセタニル基を形成し;そして
R7およびR7’の各々は独立して、水素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R
)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O
)OR、-OC(O)R、-S(O)R、または-SO2Rであるか;あるいはR7およびR7’は一緒になって、3
員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、または独立して窒素、酸素、も
しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不
飽和の単環式複素環式環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
式III:




の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IIIにおいて:
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、該C1〜4脂肪族は、1個または1個より多くのハ
ロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-
OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、もしくは-SO2
Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2R、またはHyであり、ここでHyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から
選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複
素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有
する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択されるか;ある
いはR1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、4員〜7員の部分不飽和のカル
ボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5員〜6員のヘテロ
アリーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換さ
れた基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェ
ニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択
される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環
式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する
5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される
1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)
N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R
、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、あるいは必要に応じて置換された環であり、該必要に応じて
置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個
〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;
R5およびR5’の各々は独立して、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N
(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-
OC(O)R、-S(O)R、または-SO2Rであるか;あるいはR5およびR5’は一緒になって、シクロプ
ロピレニル基、シクロブチレニル基、またはオキセタニル基を形成し;
R6は、-R、-C(O)N(R)2、または-C(O)Rであり;
各R8は独立して、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2またはジュウテリウムから選択され
;そして
nは0〜5である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目9)
式IV:




の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IVにおいて:
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、該C1〜4脂肪族は、1個または1個より多くのハ
ロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-
OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、もしくは-SO2
Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2R、またはHyであり、ここでHyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から
選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複
素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有
する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択されるか;ある
いはR1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、4員〜7員の部分不飽和のカル
ボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5員〜6員のヘテロ
アリーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換さ
れた基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェ
ニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択
される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環
式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する
5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される
1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)
N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R
、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、あるいは必要に応じて置換された環であり、該必要に応じて
置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個
〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;
R5およびR5’の各々は独立して、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N
(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-
OC(O)R、-S(O)R、または-SO2Rであるか;あるいはR5およびR5’は一緒になって、シクロプ
ロピレニル基、シクロブチレニル基、またはオキセタニル基を形成し;
R6は、-R、-C(O)N(R)2、または-C(O)Rであり;
各R8は独立して、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2またはジュウテリウムから選択され
;そして
nは0〜5である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目10)
項目1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアアジュバント、または
ビヒクルを含有する、組成物
(項目11)
ACC阻害を必要とする患者においてACCを阻害する方法であって、該患者に、項目10
に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目12)
生物学的サンプルにおいてACCを阻害する方法であって、該生物学的サンプルを項目1
に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目13)
代謝障害の処置を必要とする患者において代謝障害を処置する方法であって、該患者に
、項目10に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目14)
前記代謝障害は肥満症である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記代謝障害は脂質異常症または高脂質血症である、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記肥満症は、プラーダー−ヴィリ症候群バルデー−ビードル症候群、コーエン症候
群またはMOMO症候群の症状である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記肥満症は、別の薬剤の投与の副作用であり、該別の薬剤としては、インスリン、ス
ルホニル尿素チアゾリジンジオン抗精神病薬抗うつ薬ステロイド抗痙攣薬(フ
ニトインおよびバルプロエートが挙げられる)、ピゾチフェン、またはホルモン避妊
薬が挙げられるが、これらに限定されない、項目14に記載の方法。
(項目18)
がんまたは他の増殖性障害の処置を必要とする患者において、がんまたは他の増殖性
害を処置する方法であって、該患者に、項目10に記載の組成物を投与する工程を包含す
る、方法。
(項目19)
真菌感染寄生生物感染、または細菌感染の処置を必要とする患者において、真菌感染
、寄生生物感染、または細菌感染を処置する方法であって、該患者に、項目10に記載の
組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目20)
植物においてACCを阻害する方法であって、該植物を項目1に記載の化合物と接触させ
る工程を包含する、方法。
発明の要旨
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、アセチル-CoAカルボキシ
ーゼ(ACC)の阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、
一般式I:

0007

0008

を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで各可変物は、本明細書中で
定義および記載されるとおりである。

0009

本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、脂肪酸の産生または酸化
調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような
疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。

0010

本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および生理学的現象におけるACC
酵素の研究;脂質生成組織において起こる細胞シグナル伝達経路の研究;ならびにインビ
トロまたはインビボでの、新規ACC阻害剤または他の脂肪酸レベルレギュレーターの比
較評価のために有用である。

図面の簡単な説明

0011

図1は、ACC1およびACC2に対する化合物I-158についての酵素阻害曲線を図示する。
図2は、化合物I-97のサーマルシフトアッセイの結果を図示する。
図3は、化合物I-1、化合物I-158、化合物I-174、およびソラフェンAのサーマルシフトアッセイの結果を図示する。
図4は、化合物I-158、化合物I-174およびCP640186についての[14C]アセテート取り込みHepG2細胞アッセイの結果を図示する。
図5は、I-158およびソラフェンAについてのLnCAPがん細胞生存可能性アッセイの結果を図示する。
図6は、インビトロでのACC1およびACC2に対する化合物I-181についての酵素阻害曲線を図示する。
図7は、[14C]-アセテート取り込みにより測定された、化合物I-181によるHep-G2細胞における脂肪酸合成の阻害を図示する。
図8は、0.3mg/kg未満のED50を示す、化合物I-181によるラットにおける脂肪酸合成の阻害を図示する。
図9は、化合物I-181を30mg/kg体重および100mg/kg体重の用量で使用して、ラットにおけるCO2産生対O2消費の比を測定する呼吸商(RQ)研究の結果を図示する。
図10は、化合物I-181を3mg/kg体重、10mg/kg体重、および30mg/kg体重の用量で使用して、ラットにおけるCO2産生対O2消費の比を測定する呼吸商(RQ)研究の結果を図示する。
図11は、ラットが3mg/Kg、10mg/Kg、または30mg/KgのI-181で処理された、高脂肪食事により誘導される肥満症(DIO)体重増加実験の結果を図示する。
図12は、高脂肪食事により誘導される肥満症(DIO)の食事を与えられるラットが、3mg/Kg、10mg/Kg、または30mg/KgのI-181で処理された、インスリンレベル低下実験の結果を図示する。
図13は、高脂肪食事により誘導される肥満症(DIO)の食事を与えられるラットが、3mg/Kg、10mg/Kg、または30mg/KgのI-181で処理された、肝コレステロールおよびトリグリセリド測定実験の結果を図示する。
図14は、野生型およびp53変異体肝細胞腫系統(HepG2およびHepB3)における、化合物I-246の投与後の細胞死誘導を測定する実験の結果を図示する。
図15は、アンドロゲン感受性ヒト前立腺癌(LNCaP)腫瘍系統における、化合物I-159またはソラフェンAの投与後の細胞死を測定する実験の結果を図示する。
図16は、化合物I-278の投与後のラットにおける脂肪酸(FA)合成を測定する実験の結果を図示する。これらの結果は、FA合成の用量依存性減少を示す。

0012

特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の化合物の一般的な説明:
特定の実施形態において、本発明は、ACCの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態に
おいて、このような化合物としては、式I:

0013

0014

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、式Iにおいて:
Xは、-O-、-S-、または-NR-であり;
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、このC1〜4脂肪族は、1個または1個より多くの
ハロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR
、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R
、または-SO2Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2RまたはHyであり、ここでHyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選
択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素
環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有す
る5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され
る1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択されるか;あるい

R1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、4員〜7員の部分不飽和のカルボ
シクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5員〜6員のヘテロア
リーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素、ジュウテリウムまたは必要に応じて置換された基であり、この
必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環
式炭素環式環、フェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、も
しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不
飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個の
ヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは
硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選
択され;
L1およびL2の各々は独立して、共有結合または必要に応じて置換された1員〜6員の直鎖
もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R
)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R
、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、あるいは必要に応じて置換された環であり、この
必要に応じて置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選
択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;
R4は、水素または必要に応じて置換された環であり、この必要に応じて置換された環は
、3員〜8員の単環式の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もし
くは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の単環式の飽和もしくは
部分不飽和の複素環式環、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸
素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロ
アリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ
原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される。

0015

2.化合物および定義:
本発明の化合物は、上に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示さ
れるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される
場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Pe
riodic Table of the Elements,CAS,Handbook of Chemistry and Physics,第75
版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thoma
s Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、ならびに「March’s Advanc
ed Organic Chemistry」,第5版,編者:Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley & Son
s,New York:2001に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される

0016

用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖(すなわ
ち、非分枝)または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは1個もしく
は1個より多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは1個もし
くは1個より多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式
炭化水素(本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)
であって、分子の残部への1つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り
、脂肪族基は、1個〜6個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族
基は、1個〜5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜4個
の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜3個の脂肪族
炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜2個の脂肪族炭素
原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」(または「炭素環」または「シク
ロアキル」)とは、完全飽和であるかまたは1個もしくは1個より多くの不飽和単位を
含むが、芳香族ではなく、分子の残部への1つの結合点を有する、単環式C3〜C6炭化水素
をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル
基、アルケニル基アルキニル基およびこれらのハイブリッド(例えば、(シクロアル
ル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げ
られるが、これらに限定されない。

0017

用語「低級アルキル」とは、C1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な
級アルキル基は、メチル、エチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、お
よびtert-ブチルである。

0018

用語「低級ハロアルキル」とは、1個または1個より多くのハロゲン原子で置換されて
いる、C1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。

0019

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素(窒素、硫黄、リン
、またはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素第四級化形態;あるいは複素環式環
の置換可能な窒素(例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおいてのような)、NH(ピロリ
ジニルにおいてのような)またはNR+(N-置換ピロリジニルにおいてのような))を含めて)
のうちの1つまたは1つより多くを意味する。

0020

用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、1個または1個より多くの不飽和
単位を有する部分を意味する。

0021

本明細書中で使用される場合、用語「二価のC1〜8(もしくはC1〜6)の飽和または不飽和
の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または
分枝鎖の、二価のアルキレン鎖アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。

0022

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレ
ン基、すなわち、-(CH2)n-であり、ここでnは、正の整数、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜
3、1〜2、または2〜3である。置換アルキレン鎖は、1個または1個より多くのメチレン
水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置
換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

0023

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少な
くとも1個の二重結合を含み、1個または1個より多くの水素原子が置換基で置き換えら
れている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に
記載されるものが挙げられる。

0024

本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造:

0025

0026

の二価のシクロプロピル基をいう。

0027

本明細書中で使用される場合、用語「シクロブチレニル」とは、以下の構造:

0028

0029

の二価のシクロブチル基をいう。

0030

本明細書中で使用される場合、用語「オキセタニル」とは、以下の構造:

0031

0032

の二価のオキセタニル基をいう。

0033

用語「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIを意味する。

0034

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキ
ル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、
合計5個〜14個の環員を有し、その系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、そして
その系内の各環が3個〜7個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリ
ール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。

0035

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキ
ル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、
合計5個〜10個の環員を有し、その系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、そしてそ
の系内の各環が3個〜7個の環員を含む、単環式および二環式の環系をいう。用語「アリ
ール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態におい
て、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、
およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、1個または1
個より多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、また
その範囲に含まれるものは、芳香環が1個または1個より多くの非芳香環に縮合している
基(例えば、インダニル、フタルイミジルナフトイミジル、フェナントリジニル、また
テトラヒドロナフチルなど)である。

0036

単独でかまたはより大きい部分(例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラ
ルコキシ」)の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-」
とは、5個〜10個の環原子、好ましくは5個、6個、または9個の環原子を有し;環状配置
共有された6個、10個、または14個のπ電子を有し;そして炭素原子に加えて1個〜5個の
ヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい
、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含
む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニルフラニル、ピロリル、イミ
ダゾリルピラゾリルトリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
オキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジルピリ
ジニル、ピリミジニルピラジニルインドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およ
プテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-」はまた、
本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が1個または1個より多くのアリール環、脂
環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族
環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリルイソインドリル、ベン
ゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリルベンゾイミダゾリル、
ベンゾチアゾリルキノリルイソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリルアクリジニル、フェナジニル、
フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノ
リニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンが挙げられる。ヘテロアリー
ル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘ
テロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得
、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロア
ラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル
部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。

0037

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジ
カル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な5員〜7員の単環式
、または7員〜10員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれ
かであり、そして炭素原子に加えて、1個または1個より多く、好ましくは1個〜4個の
、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用さ
れる場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または
窒素から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において
、この窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおいてのように)であっても、NH(ピロリジ
ニルにおいてのように)であっても、+NR(N置換ピロリジニルにおいてのように)であって
もよい。

0038

複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子に
おいて結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。こ
のようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テト
ヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニ
ル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オ
キサゾリジニル、ピペラジニルジオキサニルジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサ
ゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複
素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分
」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘ
テロシクリル環が1個または1個より多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環
式環に縮合している基(例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナン
トリジニル、またはテトラヒドロキノリニル)を包含し、ここでそのラジカルまたは結合
点は、そのヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式で
あってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換された
アルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要
に応じて置換されている。

0039

本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも1個の二重結合ま
たは三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環
を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテ
ロアリール部分を包含することは意図されない。

0040

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分
を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先
行するまいと、指定される部分の1個または1個より多くの水素が適切な置換基で置き換
えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、
適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の1個よ
り多くの位置が、特定の群から選択される1個より多くの置換基で置換され得る場合、そ
の置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本
発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的
に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で
使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に
開示される目的のうちの1つまたは1つより多くのためのそれらの回収、精製、および使
用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。

0041

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立し
て、ハロゲン;-(CH2)0〜4R○;-(CH2)0〜4OR○;-O(CH2)0〜4R○、-O-(CH2)0〜4C(O)OR○;-
(CH2)0〜4CH(OR○)2;-(CH2)0〜4SR○;-(CH2)0〜4Ph、(これは、R○で置換され得る);-(
CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph(これは、R○で置換され得る);-CH=CHPh、(これは、R○で置換
され得る);-(CH2)0〜4O(CH2)0〜1-ピリジル(これは、R○で置換され得る);-NO2;-CN;-
N3;-(CH2)0〜4N(R○)2;-(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;-N(R○)C(S)R○;-(CH2)0〜4N(R○)C(O)
NR○2;-N(R○)C(S)NR○2;-(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;-N(R○)N(R○)C(O)R○;-N(R○)N(R
○)C(O)NR○2;-N(R○)N(R○)C(O)OR○;-(CH2)0〜4C(O)R○;-C(S)R○;-(CH2)0〜4C(O)OR○
;-(CH2)0〜4C(O)SR○;-(CH2)0〜4C(O)OSiR○3;-(CH2)0〜4OC(O)R○;-OC(O)(CH2)0〜4SR-,
SC(S)SR○;-(CH2)0〜4SC(O)R○;-(CH2)0〜4C(O)NR○2;-C(S)NR○2;-C(S)SR○;-SC(S)SR○
、-(CH2)0〜4OC(O)NR○2;-C(O)N(OR○)R○;-C(O)C(O)R○;-C(O)CH2C(O)R○;-C(NOR○)R○
;-(CH2)0〜4SSR○;-(CH2)0〜4S(O)2R○;-(CH2)0〜4S(O)2OR○;-(CH2)0〜4OS(O)2R○;-S(O
)2NR○2;-(CH2)0〜4S(O)R○;-N(R○)S(O)2NR○2;-N(R○)S(O)2R○;-N(OR○)R○;-C(NH)NR
○2;-P(O)2R○;-P(O)R○2;-OP(O)R○2;-OP(O)(OR○)2;SiR○3;-(C1〜4の直鎖もしくは分
枝鎖のアルキレン)O-N(R○)2;または-(C1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)O-N
(R○)2であり、ここで各R○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、
水素、C1〜6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0〜1Ph、-CH2-(5員〜6員のヘテロアリール環)、ま
たは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5
員〜6員の飽和環部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にか
かわらず、R○の2個の独立した存在は、それらの間にある原子(単数または複数)と一
緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を
有する、3員〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形
成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。

0042

R○(R○の2個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された
環)上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、-(CH2)0〜2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0
〜2OH、-(CH2)0〜2OR●、-(CH2)0〜2CH(OR●)2;-O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0〜2C(O)
R●、-(CH2)0〜2C(O)OH、-(CH2)0〜2C(O)OR●、-(CH2)0〜2SR●、-(CH2)0〜2SH、-(CH2)0
〜2NH2、-(CH2)0〜2NHR●、-(CH2)0〜2NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-C(O)SR●、-(
C1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)OR●、または-SSR●であり、ここで各R●
は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくは1個より多くのハ
ロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0〜1Ph、
または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する
5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。R○の飽和炭
素原子上の適切な二価置換基としては、=Oおよび=Sが挙げられる。

0043

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下の
ものが挙げられる:=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NO
R*、-O(C(R*2))2〜3O-、または-S(C(R*2))2〜3S-。ここでR*の各独立した存在は、水素、
以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしく
は硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5員〜6員の飽和環、部分不
飽和環、もしくははアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナ
ルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、-O(CR*2)2〜3O-が挙げられ、
ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族
、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有す
る非置換の5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

0044

R*の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、
-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2、または-NO2が挙げられ
、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくは1
個より多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、-CH2Ph、-
O(CH2)0〜1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテ
ロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

0045

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、-R†、-N
R†2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR†2
、-C(S)NR†2、-C(NH)NR†2、または-N(R†)S(O)2R†が挙げられ;ここで各R†は独立して
、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、非置換-OPh、または独立し
て窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員〜6
員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわら
ず、R†の2個の独立した存在は、これらの間の原子(単数または複数)と一緒になって
、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、非
置換の3員〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成
する。

0046

R†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-O
R●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2、または-NO2であ
り、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくは
1個より多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、-CH2Ph
、-O(CH2)0〜1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個の
ヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

0047

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当医学的判断
の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物
の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う
、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、S.M.Berg
eらは、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19において詳
細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学
的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基有機酸、および有機塩基から誘導
される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、
塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ
酸、マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸もしくはマロン酸)と形成されたか、ある
いはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成
された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩
重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩ショウノウ酸塩ショウノウスルホン酸塩クエン酸塩
シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩
ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グルコン酸塩ヘミ
酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸
塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン
酸塩、マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝
酸塩、オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩
3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩
コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカ
ン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

0048

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩アルカリ土類金属塩アンモ
ニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩としては、ナトリウムリチウムカリウムカルシウム、およびマグ
シウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン
化物イオン水酸化物イオン炭酸イオン硫酸イオンリン酸イオン硝酸イオン、低
アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して
形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む

0049

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性
(例えば、エナンチオマージアステレオマー、および幾何(または配座))形態、例えば、
不斉中心についてのR配置およびS配置、ZおよびEの二重結合異性体、ならびにZおよびE
配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性
体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座)混合物は、本
発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、
本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造は
また、1または1より多くの同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含す
ることを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えら
れた本発明の構造、または炭素が13Cまたは14Cを富化された炭素で置き換えられた本発明
を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う
分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有
用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭(warhead)部分R1は、1
個または1個より多くのジュウテリウム原子を含む。

0050

3.例示的な実施形態の説明:
特定の実施形態において、本発明は、ACCの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態に
おいて、このような化合物としては、式I:

0051

0052

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、式Iにおいて:
Xは、-O-、-S-、または-NR-であり;
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、このC1〜4脂肪族は、1個または1個より多くの
ハロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR
、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、もしくは-
SO2Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2R、またはHyであり、ここでHyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から
選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複
素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有
する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択されるか;
あるいはR1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、4員〜7員の部分不飽和
のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5員〜6員の
ヘテロアリーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換
された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フ
ェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選
択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素
環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有す
る5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され
る1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;
L1およびL2の各々は独立して、共有結合または必要に応じて置換された1員〜6員の直鎖
もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖;またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、
もしくオキセタニル基であり;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)
S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、
-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、あるいは必要に応じて置換された環であり
、この必要に応じて置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄
から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;
そして
R4は、水素または必要に応じて置換された環であり、この必要に応じて置換された環は
、3員〜8員の単環式の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もし
くは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の単環式の飽和もしくは
部分不飽和の複素環式環、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸
素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロ
アリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ
原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される。

0053

特定の実施形態において、L2が共有結合である場合、R4は水素ではない。特定の実施形
態において、R2が非置換アルキルである場合、基-L2-R4はアルキルではない。特定の実施
形態において、一緒になった基-L1-R3は、非置換アルキルではない。特定の実施形態にお
いて、一緒になった-L1-R3が非置換アルキルである場合、R1は基-CH2C(O)N(R)Vではなく
、ここでVはアリール環またはヘテロアリール環である。

0054

上で一般的に定義されたように、Xは、-O-、-S-、または-NR-である。特定の実施形態
において、Xは-O-である。特定の実施形態において、Xは-S-である。いくつかの実施形態
において、Xは-NR-である。特定の実施形態において、Xは-NH-である。

0055

上で一般的に定義されたように、R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、このC1〜4脂肪
族は、1個または1個より多くのハロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2
、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)O
R、-OC(O)R、-S(O)R、もしくは-SO2Rで必要に応じて置換されている。特定の実施形態に
おいて、R1は水素である。いくつかの実施形態において、R1はC1〜4脂肪族である。いく
つかの実施形態において、R1はメチルである。いくつかの実施形態において、R1はトリフ
ルオロメチルである。

0056

上で一般的に定義されたように、R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R
、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C
(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、または-SO2R、またはHyであり、ここでHyは、独立し
て窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽
和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択
される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素
、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式
複素芳香環から選択される。特定の実施形態において、R2はハロゲンである。特定の実施
形態において、R2はメチルである。特定の実施形態において、R2はトリフルオロメチルで
ある。特定の実施形態において、R2はフッ素である。特定の実施形態において、R2は塩素
である。特定の実施形態において、R2は臭素である。特定の実施形態において、R2はヨウ
素である。特定の実施形態において、R2は-C(O)ORまたは-C(O)N(R)2である。いくつかの
実施形態において、R2はHyである。

0057

上で一般的に定義されたように、Hyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式
環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5
員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1
個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択される。いくつかの
実施形態において、Hyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個の
ヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いく
つかの実施形態において、Hyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個
〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環である。いくつかの実施形態に
おいて、Hyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子
を有する8員〜10員の二環式複素芳香環である。いくつかの実施形態において、Hyはオキ
サゾリルである。

0058

いくつかの実施形態において、R1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、
4員〜7員の部分不飽和炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2
は一緒になって、必要に応じて置換された、4員〜7員の部分不飽和のカルボシクロ縮合環
、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5員〜6員のヘテロアリーロ縮合環
を形成する。

0059

上で一般的に定義されたように、R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(
R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、
-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2あるいは必
要に応じて置換された環であり、この必要に応じて置換された環は、フェニルまたは独立
して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の
ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、R3は、-CN、-OR、-C(O)OR、-
C(O)N(R)2、-SO2R、または必要に応じて置換された環であり、この必要に応じて置換され
た環は、フェニル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個の
ヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態にお
いて、R3は-ORである。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)ORである。いくつかの実
施形態において、R3はフェニルまたはテトラゾリルである。

0060

上で一般的に定義されたように、各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された
基であり、この必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部
分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して
窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和
もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、
酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複
素芳香環から選択される。

0061

特定の実施形態において、各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であ
り、この必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の不飽和または部分不飽
和の単環式炭素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、
水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。

0062

上で一般的に定義されたように、L1およびL2の各々は独立して、共有結合または必要に
応じて置換された1員〜6員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖、またはシクロプロピ
レニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基である。特定の実施形態におい
て、L1は、C1〜3の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖である。いくつかの実施形態にお
いて、L1は、直鎖または分枝鎖の二価C2炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において
、L1は、直鎖または分枝鎖の二価C3炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、L1
は、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、またはオキセタニル基である。

0063

いくつかの実施形態において、L2は、必要に応じて置換されたC1〜3の直鎖または分枝
鎖の炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、L2は、必要に応じて置換されたC2
直鎖炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、L2は、必要に応じて置換された
C3の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖である。

0064

上で一般的に定義されたように、R4は、水素または必要に応じて置換された環であり、
この必要に応じて置換された環は、3員〜8員の単環式の飽和もしくは部分不飽和の炭素環
式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する
4員〜8員の単環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、8員〜10員の二環
式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子
を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄
から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から
選択される。

0065

特定の実施形態において、R4は水素である。いくつかの実施形態において、R4は、必要
に応じて置換された5員〜6員の単環式の飽和環または部分不飽和環である。いくつかの実
施形態において、R4は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘ
テロ原子を有する、必要に応じて置換された5員〜6員の単環式の飽和または部分不飽和の
複素環式環である。いくつかの実施形態において、R4は、必要に応じて置換されたフェニ
ルである。いくつかの実施形態において、R4は、必要に応じて置換され10員の二環式アリ
ール環である。いくつかの実施形態において、R4は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄
から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員〜6員の単環
式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、R4は、独立して窒素、酸素、
もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された8
員〜10員の二環式ヘテロアリール環である。

0066

特定の実施形態において、本発明は、式II:

0067

0068

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式IIにおいて:
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、このC1〜4脂肪族は、1個または1個より多くの
ハロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR
、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、または-SO
2Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2R、またはHyであり、ここでHyは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から
選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複
素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有
する5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択されるか;ある
いはR1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、4員〜7員の部分不飽和のカル
ボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5員〜6員のヘテロ
アリーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換
された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フ
ェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選
択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素
環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有す
る5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され
る1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)
N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R
、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、あるいは必要に応じて置換された環であり、この必要に応じ
て置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1
個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;
R4は、必要に応じて置換されたフェニル環またはナフチル環であり;
R5およびR5’の各々は独立して、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N
(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-
OC(O)R、-S(O)R、もしくは-SO2Rであるか;またはR5およびR5’は一緒になって、シクロプ
ロピレニル基、シクロブチレニル基、またはオキセタニル基を形成し;そして
R7およびR7’の各々は独立して、水素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R
)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O
)OR、-OC(O)R、-S(O)R、もしくは-SO2Rであるか;またはR7およびR7’は一緒になって、3
員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、または独立して窒素、酸素、も
しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不
飽和の単環式複素環式環を形成する。

0069

上で一般的に定義されたように、R5およびR5’の各々は独立して、-R、-OR、-SR、-N(R
)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R
、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、または-SO2Rであるか;あるいはR5お
よびR5’は一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、またはオキセタ
ニル基を形成する。

0070

いくつかの実施形態において、R5およびR5’の各々は-Rであり、ここで-Rは水素ではな
い。いくつかの実施形態において、R5およびR5’の各々はメチルである。いくつかの実施
形態において、R5およびR5’は一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル
基、またはオキセタニル基を形成する。いくつかの実施形態において、R5およびR5’は一
緒になって、シクロブチレニル基を形成する。

0071

上で一般的に定義されたように、R7およびR7’の各々は独立して、水素、-R、-OR、-SR
、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R
)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、または-SO2Rであるか;あるいは
R7およびR7’は一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、
または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する
4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環を形成する。

0072

特定の実施形態において、R7およびR7’のうちの一方は水素であり、そして他方は-OR
である。いくつかの実施形態において、R7およびR7’のうちの一方は水素であり、そして
他方はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R7およびR7’は一緒になって
、3員〜6員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態
において、R7およびR7’は一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択さ
れる1個〜2個のヘテロ原子を有する、4員〜6員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式
環を形成する。いくつかの実施形態において、R7およびR7’のうちの一方は水素であり、
そして他方は-ORであり、ここでこの例におけるRは、独立して窒素、酸素および硫黄から
選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む、4員〜7員の飽和複素環式環である。いくつかの
実施形態において、R7およびR7’のうちの一方は水素であり、そして他方は-ORであり、
ここでこの例におけるRは、オキセタンテトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピラ
ンである。

0073

特定の実施形態において、本発明は、式IIの化合物を提供し、ここで各可変物は、単独
でと組み合わせての両方で、上記式Iについての実施形態において記載されたとおりであ
るか、または本明細書中の実施形態において記載されたとおりである。

0074

特定の実施形態において、本発明は、式III:

0075

0076

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式IIIにおいて:
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、このC1〜4脂肪族は、1個または1個より多くの
ハロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR
、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、または-SO
2Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2Rであるか;あるいはR1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、
4員〜7員の部分不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合
環、または5員〜6員のヘテロアリーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換
された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フ
ェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選
択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素
環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有す
る5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され
る1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)
N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R
、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、あるいは必要に応じて置換された環であり、この必要に応じ
て置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1
個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;
R5およびR5’の各々は独立して、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N
(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-
OC(O)R、-S(O)R、または-SO2Rであるか;あるいはR5およびR5’は一緒になって、シクロプ
ロピレニル基、シクロブチレニル基、またはオキセタニル基を形成し;
R6は、-R、-C(O)N(R)2、または-C(O)Rであり;
各R8は独立して、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2またはジュウテリウムから選択され
;そして
nは0〜5である。

0077

特定の実施形態において、本発明は、式IIIの化合物を提供し、ここで各可変物は、上
記式IまたはIIについての実施形態において記載されたとおりである。

0078

特定の実施形態において、R6は水素である。特定の実施形態において、R6はイソプロピ
ルである。

0079

上で一般的に定義されたように、各特定の実施形態において、各R8は独立して、ハロゲ
ン、-R、-OR、-SR、-N(R)2またはジュウテリウムから選択される。特定の実施形態におい
て、各R8はハロゲンである。

0080

上で一般的に定義されたように、nは0〜5である。特定の実施形態において、nは0であ
る。いくつかの実施形態において、nは1〜2である。

0081

特定の実施形態において、本発明は、式IV:

0082

0083

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式IVにおいて:
R1は、水素またはC1〜4脂肪族であり、このC1〜4脂肪族は、1個または1個より多くの
ハロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR
、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R
、または-SO2Rで必要に応じて置換されており;
R2は、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、
-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R
、または-SO2Rであるか;あるいはR1およびR2は一緒になって、必要に応じて置換された、
4員〜7員の部分不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合
環、または5員〜6員のヘテロアリーロ縮合環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換
された基は、C1〜6脂肪族、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フ
ェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環式環;独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選
択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素
環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有す
る5員〜6員の単環式複素芳香環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され
る1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)
N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R
、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、あるいは必要に応じて置換された環であり、この必要に応じ
て置換された環は、フェニルまたは独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1
個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択され;
R5およびR5’の各々は独立して、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N
(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-
OC(O)R、-S(O)R、または-SO2Rであるか、あるいはR5およびR5’は一緒になって、シクロ
プロピレニル基、シクロブチレニル基、またはオキセタニル基を形成し;そして
R6は、-R、-C(O)N(R)2、または-C(O)Rであり;
各R8は独立して、ハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2またはジュウテリウムから選択され
;そして
nは0〜5である。

0084

特定の実施形態において、本発明は、式IVの化合物を提供し、ここで各可変物は、上記
式IまたはIIについての実施形態において記載されたとおりである。

0085

特定の実施形態において、本発明は、式V-iまたはV-ii:

0086

0087

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式V-iおよびV-iiにおいて、R2、R3
、R5、R5’は、上記式Iについての実施形態において記載されたとおりであり;そして
R1、R9、およびR9’の各々は独立して、CH3またはCD3であり;
X、Y、Z1、およびZ2の各々は独立して、HまたはDであり;そして
R10は、CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CF2H、CH2CD3、CD2CH3、またはCD
2CD3である。

0088

特定の実施形態において、本発明は、R2がHyであり、これによって、式VI:

0089

0090

の化合物を形成する、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでX、
L1、L2、R1、R3、R4、およびHyの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され
、そして本明細書中に実施形態に記載されている。

0091

特定の実施形態において、本発明は、R2が-C(O)ORであり、これによって、式VII:

0092

0093

の化合物を形成する、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでX、
L1、L2、R、R1、R3、およびR4の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され
、そして本明細書中に実施形態に記載されている。

0094

特定の実施形態において、本発明は、R2がHyであり、これによって、式VIII:

0095

0096

の化合物を形成する、式IIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでR1
、R3、R4、R5、R5’、R7、R7’、およびHyの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上
で定義され、そして本明細書中に実施形態に記載されている。

0097

特定の実施形態において、本発明は、R2が-C(O)ORであり、これによって、式IX:

0098

0099

の化合物を形成する、式IIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでR
、R1、R3、R4、R5、R5’、R7、およびR7’の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上
で定義され、そして本明細書中に実施形態に記載されている。

0100

特定の実施形態において、本発明は、XがSであり、これによって、式X:

0101

0102

の化合物を形成する、式VIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでL1
、L2、R1、R3、R4、およびHyの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、
そして本明細書中に実施形態に記載されている。

0103

特定の実施形態において、本発明は、XがSであり、これによって、式XI:

0104

0105

の化合物を形成する、式VIIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでL
1、L2、R、R1、R3、およびR4の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、
そして本明細書中に実施形態に記載されている。

0106

特定の実施形態において、本発明は、L1が-C(R5)(R5’)-であり、これによって、式XII
:

0107

0108

の化合物を形成する、式Xの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでL2
、R1、R3、R4、R5、R5’、およびHyの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義
され、そして本明細書中に実施形態に記載されている。

0109

特定の実施形態において、本発明は、L1が-C(R5)(R5’)-であり、これによって、式XII
I:

0110

0111

の化合物を形成する、式XIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでL2
、R、R1、R3、R4、R5、R5’、およびR4の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で
定義され、そして本明細書中に実施形態に記載されている。

0112

特定の実施形態において、本発明は、式:

0113

0114

の式XIVの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでR1、R2、およびR3の
各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に実施形態に
記載されている。

0115

特定の実施形態において、本発明は、R1がメチルであり、そしてR2が臭素であり、これ
によって、式XV:

0116

0117

の化合物を形成する、式XIVの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでR
3は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に実施形態に記
載されている。

0118

特定の実施形態において、本発明は、R1がメチルであり、そしてR2が-C(O)ORであり、
これによって、式XVI:

0119

0120

の化合物を形成する、式XIVの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでR
3は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に実施形態に記
載されている。

0121

特定の実施形態において、本発明は、式:

0122

0123

の、式XVIIの化合物を提供し、ここで:
R11は、-OH、ハロゲン、および-OS(O)2Rからなる群より選択され、
R12は、-R13または-OR13であり、
R13は、直鎖または分枝鎖のC1〜4脂肪族であり;そして
R14は水素またはハロゲンである。

0124

特定の実施形態において、本発明は、R11が-OHであり、これによって、式XVIII:

0125

0126

の化合物を形成する、式XVIIの化合物を提供し、ここでR12、R13、およびR14の各々は、
単独でと組み合わせての両方で、式XVIIについて上で定義され、そして本明細書中の実施
形態に記載されている。

0127

特定の実施形態において、本発明は、R12が、メチル、エチル、メトキシおよびエト
シからなる群より選択される、式XVIIIの化合物を提供する。

0128

例示的な式Iの化合物が、以下の表1に記載される:

0129

0130

0131

0132

0133

0134

0135

0136

0137

0138

0139

0140

0141

0142

0143

0144

0145

0146

0147

0148

0149

0150

0151

0152

0153

0154

0155

0156

0157

0158

0159

0160

0161

0162

0163

0164

特定の実施形態において、本発明は、上記表1に図示される化合物から選択される任意
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

0165

4.使用、処方および投与および薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、
エステル、もしくはエステルの塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、
またはビヒクルを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学
的サンプル中または患者において、ACCを測定可能に阻害するために有効な量である。特
定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患
者において、ACCを測定可能に阻害するために有効な量である。特定の実施形態において
、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される

0166

用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして
最も好ましくはヒトを意味する。

0167

用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一
緒に処方される化合物の薬理活性破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、また
はビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、
アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質アルミナステアリン酸アルミ
ニウム、レシチン血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば
ホスフェート)、グリシンソルビン酸ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸グリ
セリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミンリン酸水素蓋ナトリウム
リン酸水素カリウム塩化ナトリウム亜鉛塩)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネ
シウム、ポリビニルピロリドンセルロース系物質ポリエチレングリコール、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレートポリエチレン-ポリオキシプロ
ピレン-ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、こ
れらに限定されない。

0168

「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接
のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることが
できる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味
する。

0169

本明細書中で使用される場合、用語「その代謝活性代謝産物または残渣」とは、その代
謝産物または残渣が、ACCの阻害剤でもあることを意味する。

0170

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に
経鼻的に、的に、的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「
非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、
胸骨内、鞘内肝臓内病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。
好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発
明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物
は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化
剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な
希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物(例えば、1,3-ブタンジオール
中の溶液)であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ
、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒ま
たは懸濁媒として従来使用されている。

0171

この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブラン
ドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天
然の薬学的に受容可能な油(例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオ
キシエチレンバージョン)と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これら
油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤(例えば、カルボ
キシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形エマルジョンおよび懸濁剤が挙
げられる)の処方において一般的に使用される類似の分散剤)を含有し得る。他の一般的
に使用される界面活性剤(例えば、Tweens、Spansおよび薬学的に受容可能な固体液体
または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオベイラビリ
ティ増強剤)もまた、処方の目的で使用され得る。

0172

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形(カプセル剤、錠
剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない)で経口投与され得る
。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよ
コーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的
に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース
および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場
合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味
剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。

0173

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与
され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることによ
り、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、
調製され得る。このような物質としては、カカオ脂蜜蝋およびポリエチレングリコール
が挙げられる。

0174

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセ
ス可能な領域または器官を含む場合(眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる)に
特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について
、容易に調製される。

0175

下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物(上記を参照のこと)または適切な浣腸
方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。

0176

局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1種または1種より多く
のキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本
発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油流動石油白色ワセリン、プ
ロピレングリコールポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および
水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組
成物は、1種または1種より多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活
性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアと
しては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタンポリソルベート60、セチルエステル蝋、セ
テアリールアルコール、2-オクチルドデカノールベンジルアルコールおよび水が挙げら
れるが、これらに限定されない。

0177

眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のpHを調整された滅
生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のpHを調整された滅菌
生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなし
のいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は
ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。

0178

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与さ
れ得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され
、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイ
オアベイラビリティを増強するための吸収促進剤フルオロカーボン、ならびに/あるい
は他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。

0179

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される
。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつか
の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される
。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与され
る。

0180

単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量
は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成
物は、0.01mg/kg体重/日〜100mg/kg体重/日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受け
る患者に投与され得るように処方されるべきである。

0181

任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因(使用され
る特定の化合物の活性年齢、体重、一般的な健康状態性別、食事、投与の時間、排出
の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の
重篤度が挙げられる)に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の
化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。

0182

化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)は、アセチル-CoAのATP依存性カルボキシル化を触
媒してマロニル-CoAを形成する。この反応は、2つの半反応、すなわち、ビオチンカルボ
キシラーゼ(BC)反応およびカルボキシルトランスフェラーゼ(CT)反応で進行し、脂肪酸(F
A)生合成において最初に行われる工程であり、そしてこの経路律速反応である。FA生合
成における基質としての役割に加えて、ACC-により触媒される反応の産物であるマロニル
-CoAはまた、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT-I)(ミトコンドリアFA酸
化において最初に行われる工程を触媒する酵素)のアロステリック阻害によるミトコンド
リアFA取り込みを制御する際に、重要な調節の役割を果たす。従って、マロニル-CoAは、
哺乳動物における食事の変化および変化した栄養要求(例えば、運動中)に応答しての、
FAの産生および利用の制御のために重要な代謝シグナルであり、従って、肝臓および骨格
筋における炭水化物の利用と脂肪の利用との間の切り替えを制御する際に、重要な役割を
果たす[Harwood,2005]。

0183

哺乳動物において、ACCは、2つの組織特異的アイソザイム(脂質生成組織(肝臓、脂肪
)に存在するACC1、および酸化組織(肝臓、心臓骨格筋)に存在するACC2)として存在す
る。ACC1とACC2とは、別々の遺伝子によりコードされ、異なる細胞分布を示し、そしてAC
C2のN末端における伸長を除いて全体で75%のアミノ酸配列同一性を共有する。この伸長は
、ACC2をミトコンドリア膜方向付ける。この標的化配列を書くACC1は、細胞質局在
る。脂肪酸を合成する能力が制限されている心臓および骨格筋において、ACC2により形成
されるマロニル-CoAは、FA酸化を調節するように機能する。肝臓において、ACC1の作用を
介して細胞質中で形成されるマロニル-CoAは、FAの合成および伸長のために利用され、ト
リグリセリド形成およびVLDL産生をもたらす。一方で、ACC2によりミトコンドリア表面で
形成されるマロニル-CoAは、FA酸化を調節するように働く[TongおよびHarwood,J.Cellula
r Biochem.99:1476,2006]。マロニル-CoAのこの分類は、合成の近接[Abu-Elheigaら,PNA
S(USA)102:12011,2005]と、マロニル-CoAデカルボキシラーゼの迅速な作用[Chengら,J.Me
d.Chem.49:1517,2006]との組み合わせからもたらされる。

0184

ACC1とACC2との酵素活性の同時の阻害は、脂質生成組織(例えば、肝臓および脂肪)にお
けるデノボFA産生を阻害する能力を与え、一方で同時に、酸化組織(例えば、肝臓および
骨格筋)におけるFA酸化を刺激し、従って、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、および
代謝症候群に関連する多数の心臓血管危険因子に協奏様式で好ましく影響を与える、魅力
的な様式を与える。

0185

数個証拠が、ACC活性の直接阻害の、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、および代
謝症候群を処置するための重要な治療標的としての概念を強く支持する。

0186

Abu-Elheigaら[Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:10207-10212,2003]は、ACC2ノックアウ
マウスが、減少した骨格筋および心筋のマロニル-CoA、増加した筋肉FA酸化、減少した
肝臓脂肪、減少した全体の体脂肪、上昇した骨格筋脱共役タンパク質-3(UCP3)(これは、
増大したエネルギー消費を示す)、減少した体重、減少した血症遊離FA、減少した血漿
グルコース、および減少した組織グリコゲンを示し、そして食事により誘導される糖尿
病および肥満症から保護されることを実証した。

0187

Savageら[J.Clin.Invest.116:817,2006]は、ACC1およびACC2アンチセンスオリゴクレ
オチドを使用して、単離されたラット肝実質細胞および高脂肪食事を与えられたラットに
おけるFA酸化の刺激、ならびに肝臓トリグリセリドの低下、インスリン感受性の改善、肝
グルコース産生の減少、および高脂肪食事を与えられたラットにおけるUCP1mRNAの増
大を実証した。これらの影響は、ACC1とACC2との両方の発現が抑制された場合のほうが、
ACC1またはACC2の発現が単独で抑制された場合よりも大きかった。

0188

Harwoodら[J.Biol.Chem.278:37099,2003]は、ラット、マウス、サルおよびヒトから単
離された、アイソザイム非選択的ACC阻害剤であるCP-640186(これは、ピルビン酸カルボ
キシラーゼまたはプロピオニル-CoAカルボキシラーゼのいずれも阻害することなく、ACC1
とACC2とを等しく阻害する(IC50=約60nM))が、Hep-G2細胞において、コレステロール合
成に影響を与えることなく、FA合成、トリグリセリド合成および分泌を減少させ、そして
apoA1分泌に影響を与えることなくapoB分泌を減少させることを実証した。CP-640186はま
た、C2C12細胞およびラット筋肉スライスにおいて、FA酸化を刺激し、そしてHep-G2細胞
において、CPT-I活性を増大させた。実験動物において、CP-640186は、脂質生成組織と酸
化組織との両方において、非絶食状態と絶食状態との両方で、マロニル-CoA濃度を急激に
低下させ、肝臓および脂肪組織のFA合成を減少させ、そして全体の身体FA酸化を増大させ
た。3週間にわたりCP-640186で処理された、スクロースを与えられたラットにおいて、C
P-640186は、肝臓、筋肉および脂肪のトリグリセリドを時間および用量依存的に減少させ
やせ型ボディマスを減少させない選択的脂肪減少に起因して体重を減少させ、レプ
ンレベルを低下させ、血症グルコースレベルを変化させない高スクロース食事により生じ
高インスリン血症を減少させ、そしてインスリン感受性を改善した。

0189

Sahaら[Diabetes 55:A288,2006]は、インスリン抵抗性ラット筋肉組織における、CP-6
40186による、化合物投与の30分以内のインスリン感受性の刺激を実証し、そしてFurler
らによる研究[Diabetes 55:A333,2006]は、二重トレーサー分析を使用して、ラットのCP
-640186での急性(46分)処理が、グルコースクリアランスを減少させることなく、FAクリ
アランスを刺激したことを示した。

0190

ACCは、脂肪酸合成における律速酵素であり、そしてその産物であるマロニルCoAは、脂
肪酸酸化の重要なレギュレーターとして働く。従って、ACC阻害剤は、デノボ脂質合成
減少させ、かつ既存の脂肪の酸化を促進する。脂質代謝に対するこの二重の効果は、ACC
阻害剤が、既存の脂肪を減少させる際に、他の機構よりも実質的により効果的である可能
性を生じさせる。さらに、ACC阻害剤は、多剤併用療法に必要なく、全身および組織特異
的な脂肪質量減少の結果として、インスリン感受性、血症および組織のトリグリセリド、
ならびに絶食時の血症グルコースに影響を与える。

0191

ACC阻害剤は、末梢区画において、肝臓および筋肉に接近する必要があるのみである。C
NSの回避は、CNSレセプターを標的とする後期肥満症プログラム付随する副作用の多く
に取り組む。ACC阻害剤はまた、既存の代謝疾患剤より優れた安全プロフィールを有する
と期待される。例えば、ACC阻害剤は、インスリン模倣物インスリン分泌促進薬、およ
びインスリン分解阻害剤において頻繁に見られるように、生命脅かす低血糖の発生を早
めることは、ありそうにない、また、ACC阻害剤は、全身の脂肪質量を減少させるので、A
CC阻害剤は、作用機構の一部として全身の脂肪質量を増大させるグリタゾン類より優れて
いる。

0192

有意な体重損失を引き起こし、他の代謝終点を改善する、末梢に作用する剤は、新規肥
満症剤の認可のためのUSFDAの要件に充分に適合する。しかし、肥満症に対する認可が5
〜7年間困難であり続ける場合、ACC阻害剤は、家族性混合型高脂質血症および非アルコー
ル性脂肪性肝炎(NASH)に対して認可され得る。現在、市販のACC阻害剤は存在しないので
、アイソザイム非選択的ACC阻害剤は、肥満症および代謝症候群を処置するためのファー
トインクラス治療提示する。

0193

本発明において、ACCの阻害剤として、または肥満症もしくは代謝症候群の処置として
利用される化合物の活性は、インビトロまたはインビボでアッセイされ得る。本発明の化
合物の効力のインビボ評価は、肥満症または代謝症候群の動物モデル(例えば、齧歯類
デルまたは霊長類モデル)を使用して行われ得る。細胞ベースのアッセイは、例えば、AC
Cを発現する組織から単離された細胞系統を使用して、実施され得る。さらに、生化学
セイまたは代謝ベースのアッセイ(例えば、精製タンパク質を使用する転写アッセイ)
ノーザンブロットRT-PCRなどが実施され得る。インビトロアッセイとしては、細胞形
態、タンパク質発現、および/または細胞傷害性酵素阻害活性、ならびに/あるいは本
発明の化合物での細胞の処理の後の機能的結果を決定するアッセイが挙げられる。交互の
インビトロアッセイは、この阻害剤が、細胞内のタンパク質分子または核酸分子に結合す
る能力を定量する。阻害剤の結合は、この阻害剤を結合前に放射標識し、阻害剤/標的分
複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって、測定され得る
。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、既知の阻害剤と結合した精製タンパク質ま
たは核酸と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。本
発明においてACCの阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、
以下の実施例に記載されている。上記アッセイは例示であり、本発明の範囲を限定するこ
とは意図されない。熟練した実施者は、同じ結果を与える等価なアッセイを開発するため
に、従来のアッセイに対して改変がなされ得ることを理解し得る。

0194

本明細書中で使用される場合、用語「処置(treatment)」、「処置する(treat)」、
および「処置する(treating)」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害
、あるいはその1つまたは1つより多くの症状の、逆転、軽減、発症遅延、または進行
の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、1つまたは1つより多くの症状が
発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る
。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る(例えば、症状の病歴
考慮して、そして/または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して)。処置はまた、
症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続
けられ得る。

0195

化合物および組成物は、本発明の方法によれば、代謝障害もしくは代謝状態、がん、細
菌感染、真菌感染、寄生生物感染(例えば、マラリア)、自己免疫障害神経変性障害もし
くは神経学的障害精神分裂病骨関連障害肝疾患、または心疾患を処置するため、ま
たはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、
投与され得る。

0196

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、ACCに
関連する疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量お
よび任意の投与経路を使用して、投与され得る(Tongら.「Acetyl-coenzyme A carboxyl
ase:crucial metabolic enzyme and attractive target for drug discovery」C
ell and Molecular Life Sciences(2005)62,1784-1803)。

0197

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、代謝障
害、代謝疾患、または代謝状態を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有
効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態に
おいて、この代謝障害は、肥満症、代謝症候群、糖尿病または糖尿病関連障害1型糖尿
病(インスリン依存性糖尿病、IDDM)および2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病、NIDDM)
が挙げられる)、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症糖尿病合併症(ア
テローム性動脈硬化症状心臓疾患、脳卒中、末梢脈管疾患腎症、高血圧症、ニュー
ロパシーおよび腎症が挙げられるが、これらに限定されない);肥満症共存症(代謝症候
群、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病(1型糖尿病および2型糖尿病が挙
げられる)、冠状動脈疾患、および心不全が挙げられるが、これらに限定されない)であ
る。いくつかの実施形態において、この代謝障害、代謝疾患または代謝状態は、非アルコ
ール性脂肪肝疾患または肝インスリン抵抗性である。

0198

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される代謝障害、代謝疾患
、または代謝状態を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、1種または
1種より多くの薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明の化合物と組み合わ
せて使用され得る適切な薬剤としては、抗肥満症剤(食欲抑制剤が挙げられる)、抗糖尿病
剤、抗高血糖症剤、脂質低下剤、および抗高血圧症剤が挙げられる。

0199

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な脂質低下剤としては、胆汁酸封鎖剤
、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤コレステロール吸収阻害剤
アシル補酵素A-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、CETP阻害剤、ス
クワレンシンテターゼ阻害剤、PPAR-αアゴニスト、FXRレセプターモジュレーター、LXR
レセプターモジュレーター、リポタンパク質合成阻害剤、レニン-アンギオテンシン系
害剤、PPAR-δ部分アゴニスト胆汁酸再吸収阻害剤、PPAR-γアゴニスト、トリグリセリ
ド合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、転写モジュレータースクワレ
エポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質レセプター誘発因子血小板凝集阻害剤
、5-LOまたはFLAP阻害剤、ナイアシン、およびナイアシン結合クロムが挙げられるが、こ
れらに限定されない。

0200

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な抗高血圧剤としては、利尿薬、β-
アドレナリン遮断薬カルシウムチャネル遮断薬アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害
剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤エンドセリンアンタゴニスト血管拡張薬アン
テンシンIIレセプターアンタゴニスト、α/βアドレナリン遮断薬、α1遮断薬、α2ア
ニストアルドステロン阻害剤鉱質コルチコイドレセプター阻害剤、レニン阻害剤
アンギオポエチン2結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。

0201

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な抗糖尿病剤としては、他のアセチル
-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、DGAT-1阻害剤、AZD7687、LCQ908、DGAT-2阻害剤、モ
ノアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ阻害剤、PDE-10阻害剤、AMPKアクチベ
ーター、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミドクロルプロパミドダイヤニー
ズ、グリベンクラミドグリピジドグリブリドブリミピリド(blimipiride)、グリ
クラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドトルブタミド)、メ
グリチニド、α-アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタト、テンダミスタト、AL-3688)
、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、α-グルコシダーゼ阻害剤
(例えば、アジポシン(adiposine)、カミグリボース(camiglibose)、エミグリタート
ミグリトールボグリボースパラマイシン-Q(pradimicin-Q)、サルボスタチン(
sarbostatin))、PPAR-γアゴニスト(例えば、バラグリタゾン(balaglitazone)、シグ
リタゾン、ダルグリタゾン(darglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、イサグ
リタゾン(isaglitazone)、ピオグリタゾンロシグリタゾン(rosiglitazone)、トロ
グリタゾン)、PPAR-α/γアゴニスト(例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、K
RP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン
ブホルミン)、GLP-1モジュレーター(エキセンジン-3(exendin-3)、エキセンジン-4)
リラグルチド(liraglutide)、アルビグルチド(albiglutide)、エキセナチド(exen
atide)(Byetta)、タスポグルチド(taspoglutide)、リキシセナチド(lixisenatide)
グラグルチド(dulaglutide)、セマグルチド(semaglutide)、N,N-9924、TTP-054、P
TP-1B阻害剤(トロヅスケミン(trodusquemine)、ヒルチオサール(hyrtiosal)抽出物)
、SIRT-1阻害剤(例えば、レスベラトロール(resveratrol)、GSK2245840、GSK184072)、
DPP-IV阻害剤(例えば、シタグリプチン(sitagliptin)、ビルダグリプチン(vildaglipt
in)、アログリプチン(alogliptin)、ヅトグリプチン(dutogliptin)、リナグリプチ
ン(linagliptin)、サキサグリプチン(saxagliptin))、インスリン分泌促進薬、脂肪
酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、JNK阻害剤グルコキナーゼアクチベーター(例えば、
TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658、GKM-001)
、インスリン、インスリン模倣物、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK136288
5)、VPAC2レセプターアゴニスト、SGLT2阻害剤(ダパグリフロジン(dapagliflozin)、カ
グリフロジン(canagliflozin)、BI-10733、トホグリフロジン(tofogliflozin)、AS
P-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211)、グルカゴンレセプターモジュレーター
、GPR119モジュレーター(例えば、MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、FGF21誘導
体、TGR5(GPBAR1)レセプターアゴニスト(例えば、INT777)、GPR40アゴニスト(例えば、TA
K-875)、GPR120アゴニスト、ニコチン酸レセプター(HM74A)アクチベーター、SGLT1阻害剤
(例えば、GSK1614235)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素阻害剤、フルク
トース1,6-ジホスファターゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、鉱質コルチコイド
レセプター阻害剤、TORC2阻害剤、CCR2阻害剤、CCR5阻害剤、PKC(例えば、PKC-α、PKC-
β、PKC-γ)阻害剤、脂肪酸シンテターゼ阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラー
ゼ阻害剤、GPR81モジュレーター、GPR39モジュレーター、GPR43モジュレーター、GPR41モ
ジュレーター、GPR105モジュレーター、Kv1.3阻害剤、レチノール結合タンパク質4阻害剤
糖質コルチコイドレセプターモジュレーター、ソマトスタチンレセプター(例えば、SST
R1、SSTR2、SSTR3、SSTR5)阻害剤、PDHK2阻害剤、PDHK4阻害剤、MAP4K4阻害剤、IL1-βモ
ジュレーター、およびRXR-αモジュレーターが挙げられるが、これらに限定されない。

0202

適切な抗肥満症剤としては、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤、
ステアロイル-CoAデサチュラーゼ(SCD-1)阻害剤、MCR-4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、
モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン)、交感神経様作用剤、β-3-アド
ナリン作用性レセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト(例えば、ブロモ
リプチン)、メラノサイト-刺激ホルモンおよびそのアナログ、5-HT2Cアゴニスト(例えば
、ロルカセリン/Belviq)、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチンア
ナログ、レプチンアゴニスト、ガラニン(galanin)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例
えば、テトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)/オルリスタット)、食欲抑制
剤(例えば、ボンベシンアゴニスト)、NPYアンタゴニスト(例えば、velneperit)、PYY3-36
(およびそのアナログ)、BRS3モジュレーター、オピオイドレセプター混合アンタゴニスト
サイロミメティック剤(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロン、糖
コルチコイドのアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、GLP-1
アゴニスト、網様体神経栄養因子(例えば、アキソキン(Axokine))、ヒトアグーチ関連
タンパク質(AGRP)阻害剤、H3のアンタゴニストまたは逆アゴニストニューロメジンUア
ゴニスト、MTP/ApoB阻害剤(例えば、腸選択的MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド(dirlot
apide)、JTT130、ウシスタピド(Usistapide)、SLX4090))、MetAp2阻害剤(例えば、ZG
N-433)、グルカゴンレセプター、GIPレセプター、およびGLP1レセプターのうちの2つま
たは2つより多くにおいて混合調節活性を有する剤(例えば、MAR-701、ZP2929)、ノル
ネフリン再取り込み阻害剤、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、CB
1レセプターのアンタゴニストまたは逆アゴニスト、グレリンのアゴニストまたはアンタ
ゴニスト、オキシントモジュリン(oxyntomodulin)およびそのアナログ、モノアミン
込阻害剤(例えば、テソフェンシン(tesofensine))、ならびに併用剤(例えば、ブプロ
プリオン(buproprion)とゾニサミド(Empatic)、プラムシンチド(pramlintide)とメト
レレプチン(metreleptin)、ブプロプリオンとナルトレキソン(Contrave)、フェンテル
ミンとトピラマート(Qsymia))が挙げられるが、これらに限定されない。

0203

いくつかの実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗肥満症剤は
、腸選択的MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、ミトラタピド(mitratapide)、イムプリ
タピド(implitapide)、R56918)、CCK-Aアゴニスト、5-HT2Cアゴニスト(例えば、ロルカ
セリン/Belviq)、MCR4アゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えば、セチリスタト(Cetilistat)
、PYY3-36(そのアナログおよびPEG化アナログが挙げられる)、オピオイドアンタゴニスト
(例えば、ナルトレキソン)、オレオイルエストロン、オビネピチド(obinepitide)、プ
ラムシンチド、テソフェンシン、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、AOD-96
04、およびシブトラミンから選択される。

0204

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、LKB1ま
たはKras関連疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の
量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この
LKB1またはKras関連疾患は、肝細胞癌、LKB1変異体がん、LKB1ヘテロ接合性損失(LOH)
駆動がん、Kras変異体がん、ポイツ−ジェガーズ症候群(PJS)、カウデン病(CD)、および
結節硬化症(tubeous sclerosis(TS))から選択される(Makowskiら.「Role of LKB1
in Lung Cancer Development」British Journal of Cancer(2008)99,683-688)。い
くつかの実施形態において、このLKB1またはKras関連疾患は、Kras陽性/LKB1欠損肺腫瘍
である。

0205

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、がんを
処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいはがん細胞の増殖を阻害する
ため、またはがん細胞のアポトーシスを誘導するために有効な、任意の量および任意の投
与経路を使用して、投与され得る(Wangら.「Acetyl-CoACarboxylase-alpha Inhibitor
TOFAInduces Human Cancer Cell Apoptosis」Biochem Biophys Res Commun.(
2009)385(3),302-306;Chajesら.「Acetyl-CoA Carboxylase alpha Is Essential to
Breast Cancer Cell Survival」Cancer Res.(2006)66,5287-5294;Beckersら.「Che
mical Inhibition of Acetyl-CoA Carboxylase Induces Growth Arrest and Cy
totoxicity Selectivity in Cancer Cells」Cancer Res.(2007)8180-8187;Brusselm
ansら.「RNA Interference-Mediated Silencing of the Acetyl-CoA-Carboxylase-a
lpha Gene Induces Growth Inhibition and Apoptosis of Prostate Cancer C
ells」Cancer Res.(2005)65,6719-6725;Brunetら.「BRCA1 and Acetyl-CoA Carboxyl
ase: The Metabolic Syndrom of Breast Cancer」Molecular Carcinogenesis(200
8)47,157-163;Cairnsら.「Regulation of Cancer Cell Metabolism」(2011)11,85-95
;Chiaradonnaら.「From Cancer Metabolism to New Biomarkers and Drug Targe
ts」Biotechnology Advances(2012)30,30-51)。

0206

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、黒色腫
を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投
与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この黒色腫は、活性化
MAPK経路を有するものである(Pettiら.「AMPK activators inhibit the proliferati
on of human melanomas bearing the activated MAPK pathway」Melanoma Rese
arch(2012)22,341-350)。

0207

本発明の化合物は、トリプルネガティブ乳がんにおいて、特定の有用性見出す。なぜ
なら、腫瘍サプレッサタンパク質であるBRCA1は、ACCの不活性形態に結合して安定化させ
るので、がん細胞増殖をもたらすデノボ脂質合成を上方調節するからである。Brunetら.
「BRCA1 and acetyl-CoAcarboxylase: the metabolic syndrome of breast ca
ncer」Mol.Carcinog.(2008)47(2),157-163。

0208

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、脂肪肉
腫を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の
投与経路を使用して、投与され得る。脂肪肉腫は、成長のためにデノボ長鎖脂肪酸合成に
依存することが示されており、そしてソラフェンAによるACCの阻害は、脂質生成および腫
瘍細胞増殖を阻害した(Olsenら.「Fatty acid synthesis is a therapeutic targe
t in human liposarcoma」International J.of Oncology(2010)36, 1309-1314)。

0209

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、肝疾患
を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投
与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この肝疾患は、C型
炎、肝細胞癌、家族性混合型高脂質血症および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓が
ん、胆管癌血管肉腫(angiosarcoma)、血管肉腫(hemangiosarcoma)、および進行性
家族性肝内胆汁うっ滞から選択される。

0210

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、細菌感
染を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは細菌の増殖を阻害する
ために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。

0211

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、真菌
染を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは真菌細胞の成長を阻害
するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る(Shenら.「
A Mechanism for the Potent Inhibition of Eukaryotic Acetyl-Coenzyme A
Carboxylase by Soraphen A,a Macrocyclic Polyketide Natural Product」Molec
ular Cell(2004)16,881-891)。

0212

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、細菌感
染を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の
投与経路を使用して、投与され得る(Tong,L.ら.J.Cell.Biochem.(2006)99,1476-1488)。

0213

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、ウイル
ス感染を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任
意の投与経路を使用して、投与され得る(Mungerら.Nat.Biotechnol.(2008)26,1179-1186)
。いくつかの実施形態において、このウイルス感染は、C型肝炎である。

0214

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、神経学
的疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任
意の投与経路を使用して、投与され得る(Hendersonら.Neurotherapeutics(2008)5,470-48
0;Costantiniら.Neurosci.(2008)9補遺2:S16;Barananoら.Curr.Treat.Opin.Neurol.(2008
)10,410-419)。

0215

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、寄生
物感染を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは寄生生物の成長を
阻害するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る(例え
ば、マラリアおよびトキソプラスマ:Gornickiら.「Apicoplast fatty acid biosynthe
sis as a target for medical intervention in apicomplexan parasites」Int
ernational Journal of Parasitology(2003)33,885-896;Zutherら.「Growth of Tox
oplasma gondii is inhibited by aryloxyphenoxypropionate herbicides target
ing acetyl-CoAcarboxylase」PNAS(1999)96(23)13387-13392)。

0216

いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、心疾患
を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投
与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この心疾患は、心肥大
である。いくつかの実施形態において、この心疾患は、ACC阻害を介して増大した脂肪酸
酸化からもたらされる心臓保護機構によって、処置されるかまたはその重篤度が低下させ
られる(Kolwiczら.「Cardiac-specific deletion of acetylCoAcarboxylase 2(A
CC2)prevents metabolic remodeling during pressure-overload hypertrophy」Cir
c.Res.(2012);DOI:10.1161/CIRCRESAHA.112.268128)。

0217

特定の実施形態において、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、除草剤とし
て使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、植物の成長または生存性を阻
害する方法を提供し、この方法は、植物を本発明の化合物で処理する工程を包含する。本
発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ACCを阻害することによって、
植物の成長または生存性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、
本発明の方法は、本発明の化合物を使用して、植物における脂肪酸産生を阻害するか、ま
たは脂肪酸酸化を増大させる工程を包含する。

0218

必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重
篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは
、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使
用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離
された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の1日当たり総使用量は、正
しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意
の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症
度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる特定の組成物;患者の年齢、体重、全身
の健康、性別、および食事;用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出
速度;治療の持続期間;用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される
薬物;および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」
とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくは
ヒトを意味する。

0219

単一剤形に組成物を生成するのにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の化
合物の量は、治療される宿主、特定の投与形態に応じて変わる。本発明の、薬学的に許容
される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口
的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏剤
、またはドロップ剤などによる)、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレ
ー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治
療効果を得るために、1日に1回または複数回、1日当たりの被験体体重に対して約0.
01mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約1mg/kgから約25mg/kg
投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。

0220

経口投与用液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイク
エマルション剤液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化
合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用さ
れる不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール炭酸エチル酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピ
レングリコール、1,3−ブチレングリコールジメチルホルムアミド、油(特に、綿実
油、落花生油トウモロコシ油胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリ
セロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビ
タン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の
他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯
矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。

0221

注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤お
よび懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経
口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、
1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒ
クルおよび溶媒の中には、水、リンガー液,U.S.P.、および等張性塩化ナトリウム
溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる
。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮
発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使
用される。

0222

注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水
もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物
形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

0223

本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸
収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料
の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、そ
の溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるい
は、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁
によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチドポリグリコリドなど、生分解性
リマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される
。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放
出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエス
テル)およびポリ(酸無水物)が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソー
ムまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。

0224

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固
体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出す
ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤
またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。

0225

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる
。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウ
ムなどの少なくとも1種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および/
またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ
酸などの充填剤もしくは増量剤、b)例えばカルボキシメチルセルロースアルギネート
ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、c)グ
リセロールなどの保湿剤、d)寒天炭酸カルシウムジャガイモデンプンもしくはタピ
オカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤
e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g
)例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオ
リンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびi)滑石ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールラウリル硫酸ナトリウム
およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、
剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

0226

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエ
チレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として
用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コー
ティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティン
グおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含
有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的に
その部分に(1種または複数の)活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用す
ることができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイ
プの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコ
ールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい

0227

活性化合物は、上述の1種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にする
こともできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コー
ティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティン
グなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤
形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも1種の不活
性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈
剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶
性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤
の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有して
もよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部
分に(1種または複数の)活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用すること
ができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。

0228

本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、ク
リーム剤、ローション剤ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤吸入剤、またはパッチ剤
含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要
とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点薬、および
点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御され
た化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図
するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させること
によって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるた
めに使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合
物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができ
る。

0229

1つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいてACCを阻害する方法に
関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはその化合物を含有
する組成物と接触させる工程を包含する。

0230

特定の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルにおいて脂肪酸レベルを調節す
る方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはその化合
物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。

0231

用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、
細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;および血
液、唾液、尿、糞便精液涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。

0232

生物学的サンプルにおける酵素の阻害は、当業者に公知である種々の目的で有用である
。このような目的の例としては、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標
的同定が挙げられるが、これらに限定されない。

0233

本発明の別の実施形態は、患者においてACCを阻害する方法に関し、この方法は、この
患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する

0234

別の実施形態によれば、本発明は、患者において、脂肪酸産生を阻害するか、脂肪酸酸
化に刺激を与えるか、またはその両方の方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の
化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態
によれば、本発明は、患者において、脂肪酸産生を阻害するか、脂肪酸酸化に刺激を与え
るか、またはその両方により、肥満症の減少、または代謝症候群の症状の軽減をもたらす
方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組
成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ACCにより媒介され
る障害の処置を必要とする患者において、ACCにより媒介される障害を処置する方法を提
供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組
成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載される。

0235

いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、肥満症または別の代謝
障害を処置する方法において使用され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物お
よび組成物は、哺乳動物において、肥満症または他の代謝障害を処置するために使用され
得る。特定の実施形態において、この哺乳動物は、ヒト患者である。特定の実施形態にお
いて、本発明の化合物および組成物は、ヒト患者において肥満症または他の代謝障害を処
置するために使用され得る。

0236

いくつかの実施形態において、本発明は、肥満症または別の代謝障害を処置する方法を
提供し、この方法は、本発明の化合物または組成物を、肥満症または別の代謝障害を有す
る患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、肥満症または別の代謝障害
を処置する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、この哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、こ
の代謝障害は、脂質異常症または高脂質血症である。いくつかの実施形態において、この
肥満症は、プラーダー−ヴィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群また
はMOMO症候群の症状である。いくつかの実施形態において、この肥満症は、別の薬剤の投
与の副作用であり、この別の薬剤としては、インスリン、スルホニル尿素(sulfunylurea
)、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗うつ薬、ステロイド、抗痙攣薬(フェニトイン
およびバルプロエートが挙げられる)、ピゾチフェン、またはホルモン性避妊薬が挙げら
れるが、これらに限定されない。

0237

特定の実施形態において、本発明は、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法を提供
し、この方法は、本発明の化合物または組成物を、がんまたは別の増殖性障害を有する患
者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、がんまたは別の増殖性障害を処
置する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。特定
の実施形態において、この哺乳動物はヒトである。

0238

本明細書中で使用される場合、用語「がんの阻害」および「がん細胞増殖の阻害」とは
、がん細胞の増殖、分裂、変異または生存性の阻害、および/あるいはがん細胞の死を、
個別にかまたは他のがん細胞との凝集物において、細胞傷害性、栄養枯渇、またはアポト
ーシスの誘導によって引き起こすことをいう。

0239

本明細書中に記載される化合物および組成物により増殖が阻害され、そして本明細書中
に記載される方法が有用であるがん性細胞を含む組織の例としては、乳房前立腺、脳、
血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓結腸卵巣精巣陰茎甲状腺副甲状腺
下垂体胸腺網膜ブドウ膜結膜脾臓、頭部、頚部気管胆嚢、直腸、唾液腺
副腎咽喉食道リンパ節汗腺皮脂腺、筋肉、心臓、およびが挙げられるが、
これらに限定されない。

0240

いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物によって処置されるがんは
、黒色腫、脂肪肉腫、肺がん乳がん前立腺がん白血病、腎臓がん、食道がん、脳が
ん、リンパ腫または結腸がんである。特定の実施形態において、このがんは、原発性滲出
性リンパ腫(PEL)である。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物または組成
物によって処置されるべきがんは、活性化されたMAPK経路を有するがんである。いくつか
の実施形態において、活性化されたMAPK経路を有するがんは、黒色腫である。特定の好ま
しい実施形態において、本発明の化合物または組成物によって処置されるがんは、BRCA1
変異に関連するがんである。特に好ましい実施形態において、本発明の化合物または組成
物によって処置されるがんは、トリプルネガティブ乳がんである。

0241

特定の実施形態において、本発明の化合物によって処置され得る疾患は、神経学的障害
である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病、パーキ
ソン病、癲癇虚血加齢性記憶障害中等度認知障害フリートライヒ運動失調、GL
UT1欠損癲癇、妖精症ラブソン-メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片痴呆
麻酔により誘導される記憶喪失筋萎縮性側索硬化症神経膠腫またはハンティングトン
病である。

0242

特定の実施形態において、本発明の化合物によって処置され得る疾患は、感染性疾患
ある。いくつかの実施形態において、この感染性疾患は、ウイルス感染である。いくつか
の実施形態において、このウイルス感染は、サイトメガロウイルス感染またはインフルエ
ンザ感染である。いくつかの実施形態において、この感染性疾患は、真菌感染である。い
くつかの実施形態において、この感染性疾患は、細菌感染である。

0243

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、の処置において使用され得る。

0244

処置されるべき特定の状態、または疾患に依存して、さらなる治療剤(これらは通常、
その状態を処置するために投与される)が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて
投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患、または状態を処置するために
通常投与される、さらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切でる」
として公知である。

0245

特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、別のACCの阻害剤ま
たは抗肥満症剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、提供される化
合物またはその組成物は、1種または1種より多くの他の治療剤と組み合わせて投与され
る。このような治療剤としては、オルリスタット(Xenical)、CNS刺激因子、Qsymia、また
はBelviqなどの剤が挙げられるが、これらに限定されない。

0246

特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、別の抗がん剤、細胞
毒性剤、または化学療法剤と組み合わせて、その必要がある患者に投与される。

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