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課題

解決手段

例えば,下式化合物または薬学的に許容されるその塩の治療学的有効量を含むカタプレキシーの治療用薬学組成物。前記化合物は、他の鏡像体(enantiomer)を含まない鏡像体または前記化合物の一つの鏡像体が優勢鏡像体混合物である前記組成物

概要

背景

カタプレキシーは、突然且つ一時的な筋緊張消失エピソードで、笑い恐怖、憤怒、挫折、イラつき、焦燥当惑、及び悲嘆などのような感情によってしばしば引き起こされる。カタプレキシーにおける突然の筋緊張消失は、レムREM)に関連した睡眠中筋肉無緊張症と類似するが、カタプレキシーは起きている状態で発生する。カタプレキシーの発作(cataplectic attack)はその始まりが唐突で、特定の筋肉群または身体各部に限られる。上記対象は、このような発作の間は意識がはっきりしている。カタプレキシーの発作の発症時には、意識が常に維持される。本格的な(full−blown)発作では、完全な筋麻痺を引き起こす可能性や結果をもたらし、姿勢崩れとともに負傷可能性もある。しかし、多くの患者の場合、ゆっくりと徐々に倒れるため負傷を避けることができる。より一般的に限定されたカタプレキシーの発作は、頭、顔、首、上肢(upper limb)に及び、まれに、「崩れ(knee buckling)」として知られている下肢に及ぶ。発作は数秒から10分まで持続し、1週間に数回発生する可能性がある。いくつかの患者の中には、脱力重積状態(status cataplecticus)、または繰り返される筋緊張消失(loss of muscle tone)期間が発生し、これは数時間もしくは数日間持続する可能性がある。

カタプレキシーは珍しい地域社会において10,000人に5人未満罹患率疾病であるが、ナルコレプシーを抱える人の約70%程度に影響を及ぼす。しかし、いくつかの場合において、カタプレキシーはナルコレプシーの同時発生を伴わずに発生する。さらに、ナルコレプシーを抱える30%以上の患者がカタプレキシーをまったく経験しないこともあり得る。カタプレキシーの正確な原因は不明であるが、その症状(condition)は感情の高ぶりの経験及び神経伝達物質であるヒポクレチンの減少と密接に関連している。神経伝達物質であるヒポクレチンの枯渇をもたらす脳の特定の損傷に起因する場合、カタプレキシーは2次的なものであると考えられている。また、カタプレキシーは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬SSRI抗うつ剤のような特定の薬物の中断副作用としても存在する。

概要

カタプレキシーの治療用薬学組成物の提供。例えば,下式化合物または薬学的に許容されるその塩の治療学的有効量を含むカタプレキシーの治療用薬学組成物。前記化合物は、他の鏡像体(enantiomer)を含まない鏡像体または前記化合物の一つの鏡像体が優勢鏡像体混合物である前記組成物。なし

目的

本発明の化合物は、単独で、または上述の治療剤のそれぞれとの組み合わせで、またはこれらのうち少なくとも一つの組み合わせとともに、またはこれらの塩またはエステルの形態で、治療を必要とする患者または対象に対して、カタプレキシーに対する治療を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

化学式(1)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療学的有効量を含むカタプレキシー治療用薬学組成物。前記式において、Rは水素、1〜8炭素原子の低級アルキル、F、Cl、Br及びIから選択されたハロゲン、1〜3炭素原子のアルコキシニトロ、ヒドロキシトリフルオロメチル、及び1〜3炭素原子のチオアルコキシからなる群より選択され;Xは0〜3の整数であり、xが2または3である場合、Rは同一または相違することができ;R1及びR2は水素、1〜8炭素原子の低級アルキル、アリールアリールアルキル、3〜7炭素原子のシクロアルキルからなる群より独立的に選択されるか;またはR1及びR2はともに水素、アルキル、及びアリールからなる群より選択された置換基置換される5〜7元素ヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環は1〜2窒素原子及び0〜1酸素原子を含むことができ、前記窒素原子は互いに直接連結されず、酸素原子と直接連結されない。

請求項2

x=0である、請求項1に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項3

前記R1及びR2は水素であり、x=0である、請求項1に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項4

前記化学式(I)の化合物は、他の鏡像体(enantiomer)を含まない鏡像体または化学式(I)の化合物の一つの鏡像体が優勢鏡像体混合物である、請求項1に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項5

前記化学式(I)の鏡像体は約90%以上の量で優勢である、請求項1に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項6

前記化学式(I)の鏡像体は約98%以上の量で優勢である、請求項1に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項7

前記化学式(I)の化合物は、化学式(1a)の鏡像体、または薬学的に許容されるその塩である、請求項4に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項8

前記化学式(Ia)の鏡像体は(R)または(D)の鏡像体である、請求項7に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項9

前記化学式(Ia)の鏡像体は(S)または(L)の鏡像体である、請求項7に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項10

前記化学式(Ia)の鏡像体は約90%以上の量で優勢である、請求項7に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項11

前記化学式(Ia)の鏡像体は約98%以上の量で優勢である、請求項7に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項12

他の鏡像体(enantiomer)を含まない前記化学式(Ia)の鏡像体は、化学式(Ib)の化合物または薬学的に許容されるその塩、または前記化学式(Ib)の鏡像体または薬学的に許容されるその塩が優勢な鏡像体の混合物である、請求項4に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項13

前記化学式(Ib)の鏡像体は約90%以上の量で優勢である、請求項12に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項14

前記化学式(Ib)の鏡像体は約98%以上の量で優勢である、請求項12に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項15

前記カタプレキシーはナルコレプシーと関連する、請求項1から請求項14のいずれか一項に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項16

前記カタプレキシーは前記対象においてヒポクレチンの水準下げる症状に後続される、請求項1から請求項14のいずれか一項に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項17

前記症状は、脳腫瘍星状細胞腫膠芽腫神経膠腫上衣下細胞腫(subependynoma)、頭蓋咽頭腫動静脈奇形虚血性イベント(ischemicevents)、多発性硬化症頭部外傷、脳手術腫瘍随伴症候群C型ニーマンピック(Niemann−Pick)病、及び脳炎からなる群より選択される、請求項16に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項18

前記化学式(I)の化合物の治療学的有効量は約0.01mg/kg/dose〜約150mg/kg/doseである、請求項1から請求項17のいずれか一項に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項19

前記化学式(I)の化合物の治療学的有効量は約1mg/日〜約7000mg/日である、請求項1から請求項17のいずれか一項に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項20

前記薬学組成物は経口で投与される、請求項1から請求項19のいずれか一項に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項21

前記薬学組成物はカプセルまたは錠剤形態で投与される、請求項1から請求項20のいずれか一項に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

請求項22

前記薬学組成物は、カプセル形態で、いかなる賦形剤も無く約150mg〜約300mgの化学式(I)の化合物を含む、請求項1から請求項20のいずれか一項に記載のカタプレキシーの治療用薬学組成物。

技術分野

0001

本発明は、35 U.S.C.§119(e)の下において2013年3月13日に出願された米国の仮出願第61/778,998号に対する優先権の利益を主張し、上記出願の全体の内容は本明細書に組み入れられる。

0002

本発明は、治療を必要とする対象に対するカタプレキシーの治療に関するもので、上記対象に対して治療学的有効量の特定のカーバメート化合物投与する段階を含む。

背景技術

0003

カタプレキシーは、突然且つ一時的な筋緊張消失エピソードで、笑い恐怖、憤怒、挫折、イラつき、焦燥当惑、及び悲嘆などのような感情によってしばしば引き起こされる。カタプレキシーにおける突然の筋緊張消失は、レムREM)に関連した睡眠中筋肉無緊張症と類似するが、カタプレキシーは起きている状態で発生する。カタプレキシーの発作(cataplectic attack)はその始まりが唐突で、特定の筋肉群または身体各部に限られる。上記対象は、このような発作の間は意識がはっきりしている。カタプレキシーの発作の発症時には、意識が常に維持される。本格的な(full−blown)発作では、完全な筋麻痺を引き起こす可能性や結果をもたらし、姿勢崩れとともに負傷可能性もある。しかし、多くの患者の場合、ゆっくりと徐々に倒れるため負傷を避けることができる。より一般的に限定されたカタプレキシーの発作は、頭、顔、首、上肢(upper limb)に及び、まれに、「崩れ(knee buckling)」として知られている下肢に及ぶ。発作は数秒から10分まで持続し、1週間に数回発生する可能性がある。いくつかの患者の中には、脱力重積状態(status cataplecticus)、または繰り返される筋緊張消失(loss of muscle tone)期間が発生し、これは数時間もしくは数日間持続する可能性がある。

0004

カタプレキシーは珍しい地域社会において10,000人に5人未満罹患率疾病であるが、ナルコレプシーを抱える人の約70%程度に影響を及ぼす。しかし、いくつかの場合において、カタプレキシーはナルコレプシーの同時発生を伴わずに発生する。さらに、ナルコレプシーを抱える30%以上の患者がカタプレキシーをまったく経験しないこともあり得る。カタプレキシーの正確な原因は不明であるが、その症状(condition)は感情の高ぶりの経験及び神経伝達物質であるヒポクレチンの減少と密接に関連している。神経伝達物質であるヒポクレチンの枯渇をもたらす脳の特定の損傷に起因する場合、カタプレキシーは2次的なものであると考えられている。また、カタプレキシーは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬SSRI抗うつ剤のような特定の薬物の中断副作用としても存在する。

発明が解決しようとする課題

0005

カタプレキシーは、ナルコレプシーと関わっているか、または他の原因と関わっているかとは関係なく、障害をもたらし、潜在的に危険である。原因を問わず、カタプレキシーは、様々な交通及び産業事故に結びつき、業務遂行能力の低下及び相当な主観苦痛をもたらす。カタプレキシーを減少または除去させる治療剤個人の患者だけでなく、公共の健康及び安全にも重要な影響を及ぼす。

課題を解決するための手段

0006

本発明は、治療を必要とする対象においてカタプレキシーを治療する方法に関するもので、下記化学式Iの化合物薬学的に許容されるその塩またはエステルの治療学的有効量を
上記対象に投与する段階を含む:



上記式において、Rは炭素原子数1〜8のアルキルハロゲン原子、炭素原子数1〜3のアルコキシニトロ、ヒドロキシトリフルオロメチル、及び炭素原子数1〜3のチオアルコキシからなる群より選択され;
xは0〜3の整数であり、xが2または3である場合、Rは同一または相違することができ;
R1及びR2は、水素原子、炭素原子数1〜8の低級アルキル、アリールアリールアルキル、炭素原子数3〜7のシクロアルキルからなる群より独立的に選択され、互いに同一または相違することができ;またはR1及びR2はともに結合して、アルキル及びアリールからなる群より選択された置換基で任意に置換された5〜7員環ヘテロ環を形成することができ、上記ヘテロ環は窒素原子数1〜2及び酸素原子数0〜1を含むことができ、このとき、上記窒素原子は互いに直接連結されず、酸素原子と連結されない。

0007

本発明の実施形態は、他の鏡像体が実質的に存在しない化学式Iの鏡像体または化学式Iの一つの鏡像体が優勢鏡像体混合物を治療学的有効量で対象に投与する段階を含む、カタプレキシーの治療を必要とする対象を治療する方法を含む。

0008

いくつかの実施形態として、化学式Iの化合物は、化学式Iaの化合物、薬学的に許容されるその塩またはエステルである:

0009

いくつかの実施形態として、化学式Iの化合物は、化学式Ibの化合物、薬学的に許容されるその塩またはエステルである:



上記化合物は、(R)−(ベータアミノベンゼンプロピルカーバメートまたはO−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノールと称され、或いはADX−N05、SKL−N05、YKP10A、及びR228060と言及されることができる。

0010

本発明の実施形態は、カタプレキシーの治療用医薬の製造のための他の鏡像体が実質的に存在しない化学式Iの鏡像体または化学式Iの一つの鏡像体が優勢な鏡像体混合物の使用を含む。

発明の効果

0011

本発明の化合物は、単独で、または上述の治療剤のそれぞれとの組み合わせで、またはこれらのうち少なくとも一つの組み合わせとともに、またはこれらの塩またはエステルの形態で、治療を必要とする患者または対象に対して、カタプレキシーに対する治療を提供することを目的とする医薬の製造に用いられることができる。

実施例

0012

本発明は、以下の本発明の実施形態を示す添付図面及び実施例によってさらに具体的に記載される。しかし、本発明は、多様な他の形態で具現されることができ、本明細書に開示された実施形態に限定されるものではない。むしろ、このような実施形態が提供されることによって、全体的に完全且つ十分に本発明の範囲を通常の技術者に伝達することができる。

0013

本明細書において、異なって定義されない限り、用いられるすべての技術的及び科学的用語は本発明が属する当該技術分野において通常の技術者に一般的に理解される意味と同一の意味を有する。本発明の詳細な説明で用いられる用語は、特定の実施形態を記述するためだけの目的に用いられたものであり、本発明を制限するために意図されたものではない。

0014

脈略からして、異なって指示されていない限り、本明細書に開示された本発明の多様な特徴はいかなる組み合わせによっても用いられることができるということが特に意図される。さらに、本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に羅列されたいかなる特徴または特徴の組み合わせも除外されたり、省略されることができるものと考えられる。説明のために、明細書において構成成分A、B、及びCが含まれた組成物が記載されている場合、これは特にA、B、またはC、またはこれらのいかなる組み合わせも省略されることができるように意図されるもので、単独で、またはいかなる組み合わせでも言及されることができる。

0015

定義
本明細書で用いられる詞(a、anまたはthe)は、一つまたはそれ以上を意味する
。例えば、「a cell」とは、単一の細胞または複数の細胞を意味することができる。

0016

また、本発明で用いられる「及び/または」は、羅列されたアイテムと関連し、一つまたはそれ以上のいかなる組み合わせ、及びすべての可能な組み合わせを含むことを示すだけでなく、択一的に(「or」)解釈される場合は組み合わせが除外されると解釈されることもできる。

0017

用語「約」とは、本明細書に記載された投与量(例えば、化合物の量)などのように測定可能数値で言及される場合、特定の量の±20%、±10%、±5%、±1%、±0.5%、または±0.1%の変動を含むことを意味する。

0018

本明細書で用いられる用語である「含む(comprise、comprises、comprising)」は、言及された特徴、整数、段階、作用、要素、及び/または構成の存在を特定するが、一つまたはそれ以上の特徴、整数、段階、作用、要素、構成、及び/またはこのグループの追加を不可能にするものではない。

0019

本明細書で用いられる移行である「必須的に〜からなる(consisting essentially of)」は、請求項の範囲が請求項に言及された特定の材料または段階、「及び基本的且つ新しい特徴に実質的に影響を及ぼさないもの」を含むように解釈されなければならないことを意味する。In re Herz、537 F.2d 549、551−52、190 U.S.P.Q.461、463(CCPA1976)(emphasis in the original)参照;また、MPEP§2111.03参照。したがって、上記用語「必須的に〜からなる」が本発明の請求項及び詳細な説明で用いられる場合、「含む」と同等に解釈されることを意図しない。

0020

本明細書で用いられる用語である「増加(increase、increases、increased、increasing)」及びこれと類似した用語は、少なくとも約25%、50%、75%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、またはそれ以上の増加を示す。

0021

本明細書で用いられる用語である「減少(reduce、reduces、reduced、reduction)」及びこれと類似した用語は、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、35%、50%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、またはそれ以上の減少を示す。特定の実施形態において、上記減少は、活性または量が発見されないか、または本質的に発見されない(即ち、例えば、約10%または5%未満のわずかな量)という結果をもたらす。

0022

本明細書において、「有効量(effective amount)」は、治療学的及び/または有利な効果であることができる所望の効果を発生させるために十分な本発明の化合物、組成物及び/または配合物の量を示す。上記有効量は、年齢、対象の一般症状、治療される症状の重症度、投与された特定の製剤、治療期間、同時に行われるいかなる治療の特性、用いられた薬学的に許容される担体などの因子によって当該技術分野における当業者の知識及び経験範囲内で異なることができる。「有効量」は、いかなる個別的な場合においても、関連教科書及び文献、及び/または日常実験を参考にして当該技術分野の当業者が適切に決定することができる。

0023

用語「治療(treat、treating、treatment of、及びこの文法的な変形)」とは、対象において症状の重症度が低減、少なくとも部分的に向上したり、改善されたりすること、及び/または少なくとも一つの臨床的症候(symptom)の
軽減、緩和、減少が達成されること、及び/または疾病または障害の進行が遅延されることを意味する。カタプレキシーに関して、上記用語は、発作数の減少、発作の長さの減少及び/または発作の重症度の減少を意味する。例えば、治療は、週当たりのカタプレキシーイベント(Cataplectic event)の数を少なくとも約20%、例えば、約30%、40%、50%、60%、70%、80%、またはそれ以上減少させることができる。

0024

本明細書で用いられる「治療学的に有効な(treatment effect)」量とは、対象を治療(本発明で定義されているような)するのに十分な量を意味する。当該技術分野における当業者は、いくつか(some)の有益な効果が対象に提供されれば、治療の効果が完璧である必要はなく、または治癒力がある(curative)必要もないことを理解する。

0025

本明細書において、「対象(subject)」は、カタプレキシーを抱えていたり、疑われるいかなる動物をも含む。このような対象は、一般に、哺乳類対象(例えば、ラットマウス、ギニーピッグウサギ霊長類などの実験動物)、農場または商業的動物(例えば、ヤギロバなど)、または家畜(例えば、フェレットなど)である。特定の実施形態において、上記対象は霊長類対象、非ヒト霊長類対象(例えば、チンパンジーヒヒゴリラなど)、または人間である。特定の実施形態において、本発明の対象は、カタプレキシーを抱えていたり、抱えると考えられる対象であることができる。本発明の対象は、カタプレキシーが発生するおそれがあると知られていたり、考えられる対象であることができる。或いは、本発明による対象は、以前にカタプレキシーを抱えていたと知られていなかったり、疑われなかった対象を含むこともできる。本発明の実施形態において、上記対象は、ナルコレプシーを抱えていたり、または疑われる対象である。対象は、あらゆる年齢のメス及び/またはオスを含み、新生児、青少年、成人、及び老人対象を含む。

0026

本発明の方法において、「必要とする対象(subject in need)」は、カタプレキシーを有すると知られている対象、カタプレキシーを有すると疑われる対象、またはカタプレキシーの進行が増加するおそれがある対象を含むことができる。いくつかの実施形態において、「必要とする対象」は、例えば、1週間に3回以上のカタプレキシーイベント、例えば、1週間に4、5、6、7、8、9または10回以上のカタプレキシーイベントを有する対象のように、重度または重症のカタプレキシーを有する対象である。

0027

用語「薬学的に許容される塩またはエステル」は、本発明で用いられた化合物の非毒性の塩またはエステルを意味する。一般に、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させるか、または遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させて製造される。このような塩の例としては、アセテート、ベンゼンスルホネートベンゾエートバイカーボネートビスルフェート、ビタルトレートボレートブロミドカルシウム、カルシウムエデテートカムレート、カーボネートクロライドクラブラネート、シトレートジヒドロクロライド、エデテート、エジシレート、エストレートエシレートフマレートグルセプテートグルコネート、グルタメートグリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレソルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロブロミド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、イオダイドイソチオネート、ラクテートラクトビオネート、ロレート、マレートマレアートマンデレートメシレートメチルブロミド、メチルニトレートメチルスルファイトムケート、ナプシレート、ニトレート、オリエート、オキサレートパモエート(pamoate)、パルミテートパントテネートホスフェートジホスフェートポリガラクツロネートポタシウムサリチレートナトリウムステアレート、サブアセテート、サクシネートタンネート、タルトレート、テ
クレートトシレートトリエチオダイド、及びバレレートを含むが、これに制限されるものではない。

0028

本明細書で用いられた化合物、治療剤、または公知の薬物と本発明の化合物の「併用投与(concomitant administration)」または「組み合わせ投与(combination administration)」とは、公知の医薬または薬物と、これに追加で本発明の化合物のうち少なくとも一つを、上記公知の薬物と上記本発明の化合物のすべてが治療効果を有する時間内で投与することを意味する。いくつかの場合において、この治療効果はシナジー的である。このような併用投与は、本発明の化合物の投与と関連して、公知の薬物の同時、事前または後続的な投与であることができる。当該技術分野の当業者は、特定の薬物と本発明の化合物の投与のために適切な時期、順序、及び投与量を容易に決定することができる。

0029

さらに、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単独で、または上述の治療剤のそれぞれとの組み合わせで、またはこれらのうち少なくとも一つの組み合わせとともに、またはこれらの塩またはエステルの形態で、治療を必要とする患者または対象に対して、カタプレキシーに対する治療を提供することを目的とする医薬の製造に用いられる。

0030

本発明は、化学式Iの新規且つ独特フェニルアルキルアミノカーバメートの薬理学的特性の発明にある程度基づく。これら化合物は、DREM及びカタプレキシーに有利な効果を有することが示された。正確な作用メカニズムが完璧に理解されたわけではないが、このような化合物はこれらの効果を示すと知られている他の覚醒剤(stimulant)と同一のメカニズムで作用しないことが示された。このような理由で、化学式Iの化合物はカタプレキシーに対する治療剤として用いられるのに特に適する。したがって、上記障害の正確な病因論(etiology)と関係なく、このような化合物は、カタプレキシーに効果的な治療を提供するための目的で安全に用いられることができる。

0031

本発明の一態様において、本発明は、治療を必要とする対象においてカタプレキシーを治療する方法に関するもので、下記化学式Iの化合物、薬学的に許容されるその塩またはエステルの治療学的有効量を上記対象に投与する段階を含む:



上記式においてRは炭素原子数1〜8の低級アルキル、ハロゲン原子、炭素原子数1〜3のアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及び炭素原子数1〜3のチオアルコキシからなる群より選択され;
xは0〜3の整数であり、xが2または3である場合、Rは同一または相違することができ;
R1及びR2は、水素原子、炭素原子数1〜8の低級アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素原子数3〜7のシクロアルキルからなる群より独立的に選択され;またはR1及びR2はともに結合して、アルキル及びアリールからなる群より選択された置換基で任
意に置換された5〜7員環のヘテロ環を形成することができ、上記ヘテロ環は窒素原子数1〜2及び酸素原子数0〜1を含むことができ、このとき、上記窒素原子は互いに直接連結されず、酸素原子と連結されない;このとき、上記対象のカタプレキシーは治療される。

0032

本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、当該技術分野の当業者によって化学的に安定しており、当業界において知られている技術だけでなく、本明細書において提供される方法によって容易に合成されることができる化合物を提供するために選択されることができると理解される。

0033

一実施形態において、化学式Iの化合物は、化学式Iaの化合物、薬学的に許容されるその塩またはエステルである:

0034

一実施形態において、化学式Iの化合物は、R1及びR2が水素原子で、xが0である(D)鏡像体(enantiomer)(化学式Ibの化合物)、薬学的に許容されるその塩またはエステルである:



上記化合物は、(R)鏡像体であり、このような構造によって命名される場合、(R)−(ベータ−アミノ−ベンゼンプロピル)カーバメートである。この化合物は、右旋性dextrorotary)鏡像体である。したがって、O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノールと称されることができる。また、上記化合物はADX−N05と呼ばれることができ、本明細書において、これらは相互交換的に用いられることができる。

0035

本発明は、化学式Iの化合物の単離された(isolated)鏡像体(即ち、化学式IaまたはIbの化合物)の利用を含む。一実施形態において、化学式Iの単離されたS−鏡像体を含む薬学的組成物が対象を治療するのに用いられることができる。他の実施形態
において、単離された化学式IのR−鏡像体を含む薬学的組成物が対象の治療に提供されることができる。

0036

また、本発明は、化学式Iの鏡像体の混合物の使用を含む。本発明の一態様は、一つの鏡像体が優勢である(predominate)。混合物内で優勢な鏡像体は、混合物内に存在するいかなる他の鏡像体よりも多くの量で存在するもので、例えば、50%より多い(greater than)。一態様において、一つの鏡像体は、90%程度または91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、または98%、またはそれ以上の程度まで優勢なものである。一実施形態において、化学式Iの化合物を含む組成物内で優勢な上記鏡像体は化学式Iの化合物のS−鏡像体である。

0037

本発明は、化学式Iで示される化合物の鏡像体または鏡像体混合物の使用方法を提供する。化学式Iのカーバメート鏡像体は、非対称(asymmetric)キラル炭素ベンジリック(benzylic)の位置に含有し、これはフェニル環に隣接した2番目脂肪族炭素である。

0038

単離された一つの鏡像体は、それに対応する(corresponding)鏡像体を実質的に含まないものである。従って、単離された鏡像体は、分離技術を通じて分離されるか、対応する鏡像体を含まないように製造された化合物を示す。

0039

本明細書で用いられる用語である「実質的に含まない」は、上記化合物を一つの鏡像体が非常に大きな比重を占めるように構成したものを示す。好ましい実施形態において、上記化合物は少なくとも約90質量%の一つの鏡像体を含む。本発明の他の実施形態において、上記化合物は少なくとも約99質量%の一つの鏡像体を含む。

0040

化学式Iの化合物は、当該技術分野の当業者によく知られている方法によって合成されることができる。化学式Iの化合物の塩及びエステルは、適切な溶媒内において上記化合物を適切な無機物または有機酸(HX)で処理したり、当業界でよく知られている他の手段によって製造されることができる。

0041

化学式Iの化合物の合成のための反応スキームの詳細な内容だけでなく、特定の化合物の製造に対する代表的な例が下記文献に記述されており、米国特許番号5,705,640、米国特許番号5,756,817、米国特許番号5,955,499、及び米国特許番号6,140,532は、すべて全体的に本明細書の参考文献として組み入れられる。

0042

化学式1により、本発明の化合物のいくつかが少なくとも一つ、また、おそらくそれ以上の非対称炭素原子を有することが明確である。本発明の化合物の立体化学的に純粋な異性体だけでなく、これらのラセミ体(racemate)も本発明の範囲内に含まれるように意図される。立体化学的に純粋な鏡像体は、当該技術分野で知られている原理を適用して得られることができる。ジアステレオマー分別蒸留及びクロマトグラフィ技術のような物理的分離方法によって分離されることができ、エナンチオマー光学的活性酸または塩基を用いたジアステレオマー(diastereomeric)塩の選択的結晶化またはキラルクロマトグラフィーによって互いに分離されることができる。また、純粋な立体異性体は、立体化学的に純粋である適切な出発物質から合成的に製造されるか、または立体選択的反応を用いて製造されることもできる。

0043

本発明の化合物を製造するためのいかなる製造工程が行われる間も、懸念されるいかなる分子上の感応又は反応基も保護されることが必須及び/または好ましい。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;及びT.W.Gree
ne&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3版,John Wiley&Sons、1999に記述されているような通常的な保護基を手段として得られることができる。上記保護基は、便宜上、当該技術分野においてよく知られている方法を用いて後続の段階で除去されることができる。

0044

上記化合物は、対象に対し、経口(oral)、口腔(buccal)、局所(topical)、全身(systemic)(例えば、経皮鼻腔座薬)または非経口(例えば、筋肉、皮下、または静脈注射)の投与を含むいかなる通常的な投与経路によっても投与されることができるが、これに制限されない。上記化合物を直接神経系に投与する方法も含まれることができる。例えば、頭蓋内、脊椎内、針またはポンプ装置があるかまたはないカテーテルを通じた伝達による大脳脳室内脳血管内(intracerebralventricular)、脊椎腔内、大槽内(intracisternal)、脊髄内または脊髄周辺(peri−spinal)の経路に対する投与を含む。投与経路によって化学式Iの化合物はいかなる形態にも構成されることができる。例えば、経口投与に適切な形態は、タブレットジェルキャップ(gelcaps)、錠剤カプレット(caplets)、カプセルグラニュール、及び粉末(それぞれ即時放出時限放出、及び持続放出剤形を含む)のような固体形態を含む。また、経口投与に適切な形態は、溶液シロップエリキシルエマルション、及び懸濁液のような液体形態を含む。さらに、非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、エマルション、及び懸濁液を含む。

0045

特定の実施形態において、本発明の薬学組成物は、一つ以上の化学式Iの化合物またはその塩またはエステルを、いかなる薬学的な担体または賦形剤も無く含む。他の実施形態において、本発明の薬学組成物は、一つ以上の化学式Iの化合物またはその塩またはエステルが通常の薬学合成技術に従って直接(intimately)薬学的担体と混合される。担体は、不活性薬学賦形剤として、バインダー懸濁化剤潤滑剤、香料甘味剤保存剤染料、及びコーティング剤を含むが、これに制限されない。経口剤形組成物の製造には、いかなる一般的な薬学的担体も用いられることができる。例えば、液体経口調剤薬のための適切な担体及び添加剤は、水、グリコールオイルアルコール、香料、保存剤、着色剤などを含み;固体経口調剤薬のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤顆粒化剤、潤滑剤、結合剤崩壊剤などを含む。

0046

組成物は、錠剤、タブレット、カプセル、半固体、粉末、持続放出配合物(sustained release formulations)、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル、エアロゾル、またはいかなる他の適切な組成物の形態をも取ることができ;また、少なくとも一つの本発明の化合物は、薬学的に許容される任意の少なくとも一つの賦形剤とともに含まれる。適切な賦形剤は、当該技術分野の一般の当業者によく知られている。組成物の配合方法は、Alfonso AR:Remington’s
Pharmaceutical Sciences,17版,Mack Publishing Company,Easton Pa,1985のような標準参考文献で発見することができ、その全体の内容及び目的は本明細書に参考文献として組み入れられる。適切な液体担体、特に注入可能な溶液のための適切な液体担体としては、水、水性塩水、水性デキストロース溶液、及びグリコールを含む。

0047

上記カーバメート化合物は水性懸濁液として提供されることができる。本発明の水性懸濁液は、カーバメート化合物を水性懸濁液の製造に適切な賦形剤とともに含むことができる。このような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムアルギネートポリビニルピロリドントラガカントゴム、及びアカシアゴムのような懸濁化剤、及び自然起源リン脂質(例えば、レシチン)、脂肪酸とアルキルレンオキサイド縮合物(例えば、ポリオキシ
エチレンステアレート)、エチレンオキシド長鎖脂肪族アルコールの縮合物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから由来された部分的エステルの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から由来された部分的エステルの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート)のような分散剤または湿潤剤を含むことができる。

0048

また、上記水性懸濁液は、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエートのような一つまたはそれ以上の保存剤、一つまたはそれ以上の着色剤、一つまたはそれ以上の香料、及びスクロースアスパルタームまたはサッカリンのような一つまたはそれ以上の甘味料を含有することができる。配合物の浸透圧濃度は調節されることができる。

0049

本発明の方法で用いるためのオイル(oil)懸濁液は、カーバメート化合物をアラキスオイル、オリーブオイル胡麻オイルまたはココナツオイルのような植物性オイルに、または液体パラフィンのような鉱油に;またはこれらの混合物に懸濁して配合することができる。上記オイル懸濁液は、蜜蝋ハード(hard)パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。口当たりがいい経口調剤薬を提供するために、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースのような甘味剤が添加されることができる。このような配合物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を追加して保存されることができる。注入可能なオイル運搬体の例として、Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93(1997)を参考することができる。また、本発明の上記薬学配合物は、水中油エマルション(oil−in−water emulsion)の形態であることができる。上記オイル相(phase)は、上述の植物性オイルまたは鉱油、またはこれらの混合物であることができる。

0050

適切な乳化剤は、アカシアゴム及びトラガカントゴムのような天然起源ゴム、豆レシチンのような天然起源リン脂質、脂肪酸及びソルビタンモノ−オレエートのようなヘキシトール無水物から由来されたエステルまたは部分的エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエートのような上記部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を含む。また、上記エマルションは、シロップ及びエリキシル剤の配合物として甘味剤及び香味剤を含有することができる。なお、このような配合物は、緩和剤、保存剤、または着色剤を含有することができる。

0051

上記選択された化合物は、単独で、または他の適切な成分とともにエアロゾル配合物(即ち、これらは「噴霧される(nebulized)ことができる」)に製造されて吸入を通じて投与されることができる。エアロゾル配合物は、ジクロロジフルオロメタンプロパン窒素などのような許容される加圧された推進剤内に置かれることができる。

0052

例えば、関節内(intraarticular)、静脈内、筋肉内、表皮内腹膜内、及び皮下内経路のような非経口投与に適切な本発明の配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、細菌発育抑制剤、及び上記配合物を対象となる受容者の血液と等張状態になるようにする溶質を含有することができる水溶性及び非水溶性等張の滅菌注射溶液、及び懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び保存剤を含むことができる水溶性及び非水溶性等張の滅菌懸濁液を含むことができる。許容されるビヒクル(vehicle)及び溶媒として用いられることができるものとしては、水及びリンゲル(Ringer’s)溶液、等張のナトリウムクロライドがある。さらに、滅菌固定油(fixed oils)は、通常溶媒または懸濁媒質として用いられることができる。このような目的で、合成のモノ−またはジグリセリドを含むいかなる混合固定油も用いられることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射可能な物質の製造のために用いられることができる。このような溶液は滅菌され、一般的に有害物質を含まない。

0053

上記化合物が十分に可溶性である場合、これらはプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような適切な有機溶媒とともに、またはこれを使用せずに直接一般の塩水に溶解されることができる。微細に分散された(divided)化合物の分散剤が水性澱粉またはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、またはアラキスオイルのような適切なオイルによって製造されることができる。このような配合物(formulation)は、通常、よく知られている滅菌技術で滅菌されることができる。上記配合物は、生理的条件に近づけるために、例えば、ナトリウムアセテート、ナトリウムクロライド、ポタシウムクロライド、カルシウムクロライド、ナトリウムラクテートなどのようなpH調節剤及び緩衝剤、毒性調節剤のような薬学的に許容される補助物質を含有することができる。

0054

このような配合物において上記カーバメート化合物の濃度は非常に多様であることができ、選択された特定の投与モード及び患者の必要に応じて主に流体体積、粘度、体重などに基づいて選択されることができる。IV投与のために、上記配合物は、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液のような滅菌の注射剤であることができる。上記懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を用いて公知の技術によって配合されることができる。また、上記滅菌注射剤は、1,3−ブタンジオールのように非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒内の滅菌注射溶液または懸濁液であることができる。勧められる上記配合物は、アンプル及びバイアル(vial)のように単一投薬(unit−dose)または多回投薬(multi−dose)で密封された容器に提供されることができる。注射溶液及び懸濁液が上述の種類の滅菌粉末、グラニュール、及び錠剤から製造されることができる。

0055

本発明を実行するにあたり、使用に適切なカーバメート化合物は、好ましくは、経口投与されることができる。組成物内の本発明の化合物の量は、組成物のタイプ、単位投薬のサイズ、賦形剤の種類、及び当該技術分野の当業者によく知られている他の要素により多様であることができる。一般に、上記最終組成物は、例えば、0.000001質量%(%w)〜100%w、例えば、0.00001%w〜50%wのカーバメート化合物を賦形剤の残余物とともに含まれることができる。

0056

経口投与のための薬学的配合物は、経口投与に適切な当該技術分野においてよく知られている薬学的に許容される担体を用いて配合されることができる。このような担体は、薬学配合物が錠剤、タブレット、粉末、糖衣錠、カプセル、リキッド(liquids)、トローチ剤(lozenge)、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などのように患者が摂取するのに適切な単位投薬形態で配合されることを可能にする。他の実施形態において、経口投与のための薬学的配合物をいかなる薬学的に許容される担体も使用せずに配合されることができる。

0057

経口投与に適切な配合物は、(a)水、塩水またはPEG 400のような希釈剤に懸濁された有効量の薬学的配合物のような液体溶液;(b)液体、固体、グラニュールまたはゼラチンとして、予め決められた量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、サシェ(sachet)または錠剤;(c)適切な液体内の懸濁液;及び(d)適切なエマルションで構成されることができる。

0058

経口用薬学的調剤は、本発明の化合物と固体賦形剤を混合し、任意で得られた混合物を粉砕して、錠剤または糖衣錠コア(core)を得るために、必要な場合、適切な付加化合物を添加した後、グラニュールの混合物を加工することができる。適切な固体賦形剤は、炭水化物またはタンパク質フィラー(filler)を含むが、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖;トウモロコシ小麦、米、じゃがいも、
または他の植物の澱粉;メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース;及びアラビアゴム及びトラガカントを含むゴム;だけでなく、ゼラチン及びコラーゲンのようなタンパク質に制限されるものではない。

0059

必要な場合、架橋結合したポリビニルピロリドン、アガー(agar)、アルギン酸、またはナトリウムアルギネートのようなその塩などの崩解剤または可溶化剤が添加されることができる。錠剤形態は、一つまたはそれ以上のラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、カルシウムホスフェート、トウモロコシ澱粉、じゃがいも澱粉、微晶質セルロース、ゼラチン、コロダルシリコンジオキシドタルクマグネシウムステアレートステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、フィラー、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香料、染料、崩解剤、及び薬学的に両用可能な(compatible)担体を含むことができる。トローチ剤(lozenge)型は、活性成分をスクロースのような香味(flavor)内にだけでなく、ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシアエマルション、ゲルなどのような非活性塩基内に活性成分、また、活性成分にさらに当該技術分野において公知の担体を含む香錠(pastilles)内に含むことができる。

0060

また、本発明の化合物は、薬の直腸投与のための座薬の形態で投与されることができる。このような配合物は、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体であるため、直腸で溶けて薬を放出するのに適切な非刺激(nonirritating)賦形剤と混合されて製造されることができる。このような物質としては、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。

0061

なお、本発明の化合物は、座薬、吸入、粉末及びエアロゾル配合物を含んで鼻腔内、眼球内内、及び直腸内の経路でも投与されることができる(ステロイド吸入器の例として、Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187(1995);Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107(1995)参考)。

0062

本発明の化合物は、アプリケータースティック(applicator stick)、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、クリーム軟膏ペーストゼリーペイント、粉末、及びエアロゾルで配合されて局所の経路によって経皮的に伝達されることができる。

0063

本発明の化合物とともにカプセル化物質も用いられることができる。上記用語「組成物(composition)」は、活性成分をカプセル化物質と結合して、担体とともに、または担体なしで配合物として含むことができる。例えば、本発明の化合物は体内でゆっくり放出させるために、微小球体(microsphere)として運搬されることもできる。一実施形態において、微小球体は、微小球体含有薬(例えば、ミフェプリストン)の皮内(intradermal)注入を通じて投与されることができ、上記微小球体は皮下に徐々に放出される(Rao,J.Biomater.Sci.Polym.Ed.7:623(1995);生物分解性及び注射ゲル配合物として(例えば、Gao,Pharm.Res.12:857(1995)参考);または経口投与用微小球体として(例えば、Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669(1997)参考)。経皮及び皮内の経路がすべて数週または数ヶ月間持続的な伝達を行うことができる。本発明の化合物の伝達のために、カシェー(cachet)も用いられることができる。

0064

他の実施形態において、本発明の上記化合物は、細胞膜と融合したり、内包作用(endocytosis)されるリポソームの使用、即ち、細胞の膜タンパク質収容体に結合し
て内包作用(endocytosis)の結果をもたらすリポソームに付着されたリガンドの使用で伝達されることができる。また、上記活性成分は、小さい単層ラメラベシクル、大きい単層ラメラベシクル、多層ラメラベシクルのようなリポソーム伝達システムの形態で投与される。リポソームは、コレステロールステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成されることができる。

0065

リポソームの使用により、特にリポソームの表面が目標細胞に特定のリガンドを運搬したり、もしくは優先的に特定の器官に向かう場合、生体内においてカーバメート化合物を目標細胞に運搬することに焦点を合わせることができる(Al−Muhammed,J.Microencapsul.13:293(1996);Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698(1995);Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576(1989)参考)。

0066

また、活性薬(active drug)は、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて運搬されることができる。なお、活性薬は、目標を定めることができる薬担体として可溶性ポリマーとともに結合することができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、活性薬は薬の調節放出を得るのに有用な生物分解性ポリマークラスと結合することができ、例えば、ポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリ乳とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトンポリヒドロキシ酪酸ポリオルトエステルポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロック共重合体である。

0067

特定の実施形態において、上記組成物は、経口、非経口、鼻腔内、下または直腸投与、または吸入(inhalation)または吸送(insufflation)による投与のための錠剤、タブレット、カプセル、粉末、グラニュール、滅菌非経口溶液または懸濁液、計量(metered)エアロゾルまたは液体スプレードロップ(drops)、アンプル、自動注入装置または座薬のような単位剤形である。

0068

或いは、上記組成物は、週に1回または月に1回の投与に適切な形態で製造されることができ;例えば、デカノエート塩のような活性化合物不溶性塩が採用されて筋肉内注入のためのデポー(depot)製剤を提供することができる。

0069

本明細書において、上記薬学組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射剤、さじ一杯(teaspoonful)、座薬などの剤形単位(dosage unit)当たりに、上述の通り、有効量を運搬する必要がある相当量の活性成分を含有する。例えば、本明細書における上記薬学組成物は、単位剤形当たりに約10〜約1000mgの活性成分を含有することができ、例えば、約25〜約600mgの活性成分、例えば、約75〜約400mgの活性成分、例えば、約25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575または600mg、またはそれ以上、またはそのいずれかの様々な範囲である。

0070

本発明のいくつかの実施形態において、本発明を実行するにあたり、使用に適切なカーバメート化合物が単独でまたは少なくとも一つの他の化合物または治療剤、例えば、カタプレキシー及び/またはカタプレキシーもしくはナルコレプシーと関連する他の障害または症候(例えば、日中の過剰な眠気(EDS)、入眠時幻覚、及び睡眠麻痺)を治療する他の製剤と共に投与されることができる。カタプレキシーを治療するための治療剤は、例え
ば、抗うつ剤(例えば、三環系クロミプラミンイミプラミン、及びプロトリプチリンのようなもの)及び選択的セロトニン再取り込み阻害薬(フルオキセチンパロキセチンセルトラリンシタロプラムのようなもの))及びナトリウムオキシベートガンマヒドロキシブチレートGHB))を含むが、これに制限されるものではない。日中の過剰な眠気(EDS)及び他のナルコレプシーの症候を治療するための治療剤は、アンフェタミンデックスアンフェタミン、メタアンフェタミン及びメチルフェニデートのようなもの)、モダフィニルアルモダフィニルアトモキセチン、及びセレギリンを含むが、これに制限されるものではない。ナトリウムオキシベートは、カタプレキシー及び日中の過剰な眠気(EDS)のすべてを改善させることで知られている有一の薬である。

0071

上記方法は、治療が必要な患者に対し、本発明の化合物の効果を増加させる能力のような有利な結合効果を提供する能力を有する一つ以上の他の化合物または治療剤の有効量とともに本明細書に開示された上記カーバメート化合物のうち一つを有効量で投与する段階を含む。

0072

薬学的に許容される塩及びエステルは、薬学的に許容され、所望する薬学的特性を有する塩及びエステルを示す。このような塩は、化合物内に存在する酸性陽子(proton)が無機または有機の塩基と反応できる場合に形成されることができる塩を含む。適切な無機塩は、例えば、ナトリウム、カリウムマグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムのようなアルカリ金属と形成されたものを含む。適切な有機塩は、例えば、エタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミントロメタミンNメチルグルカミンなどのアミン塩基のような有機塩基と形成されたものを含む。また、薬学的に許容される塩は、母(parent)化合物内のアミン部分と無機酸(例えば、ヒドロクロリック、ヒドロブロミック酸)及び有機酸(例えば、酢酸クエン酸マレイン酸、また、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアルカンアレンスルホン酸)との反応で形成された酸付加塩を含むことができる。薬学的に許容されるエステルは、化合物内に存在するカルボキシスルホニルオキシ、及びホスホノオキシ基から形成されたエステルを含む。2つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩またはエステルまたはジ−塩またはエステルであることができ;同様に2つ以上の酸性基が存在する場合、このような酸性基のいくつかまたはすべては塩化されたり、エステル化されることができる。

0073

本発明で命名された化合物は、塩化またはエステル化されない形態、または塩化された及び/またはエステル化された形態で存在することができる。このような化合物の命名は、本来の化合物(塩化及びエステル化されないもの)とその薬学的に許容される塩及びエステルのすべてを含むことが意図される。本発明は、化学式Iの薬学的に許容される塩またはエステルの形態を含む。化学式Iの鏡像体の一つ以上の結晶形態が存在することができ、これも本発明に含まれる。

0074

本発明の薬学的組成物は、カーバメート化合物に、カタプレキシーの治療に有用な少なくとも他の治療剤を任意で含有することができる。例えば、化学式Iのカーバメート化合物は、他の化合物と固定容量の組み合わせ(fixed dose combination)で物理的に結合して投与を単純化することができる。

0075

薬学組成物の配合方法は、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets.Second Edition.Revised and Expanded.Volumes 1−3,Liebermanなどが編集;Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications.Volumes 1−2,Avisなどが編集;及びPharmaceutical
Dosage Forms:Disperse Systems.Volumes 1
−2,Liebermanなどが編集;published by Marcel Dekker,Incのような多様な文献に記述されており、これらの全体の内容及びすべての目的は本明細書に参考文献として組み入れられる。

0076

上記薬学組成物は、一般的に、滅菌され、実質的に等張性であり、米国の食品医薬品局優秀医薬品製造管理基準(Good Manufacturing Practice(GMP))の規則を徹底的に遵守して配合される。

0077

本発明は、カーバメート化合物を用いて哺乳類におけるカタプレキシーの治療を提供する方法を提供する。カタプレキシーに対する治療を提供するために必要なカーバメート化合物の量は、治療学的または薬学的有効量として定義される。上記投薬(dosage)スケジュール及びこのような用途に効果的な量、即ち、調剤(dosing)または投薬計画(dosage regimen)は、疾病の段階、患者の肉体的状態、年齢などを含む多様な要素に異存する。患者のための投薬計画(dosage regimen)を計算するにあたり、投与形態も考慮される。

0078

当該技術分野における当業者は、不要な実験をせずに、技術及び本明細書とともに本発明の実施のために、特定の置換カーバメート化合物の治療学的有効量を決定することができる(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(Vols.1〜3,1992);Lloyd,1999,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding;及びPickar,1999,Dosage Calulations参考)。また、治療学的有効量は、治療学的に有益な効果が、活性成分のいかなる毒性または有害な副作用よりも臨床的観点において大きい。さらに、それぞれの特定の対象、特定の投与計画は、個別のニーズ、及び上記化合物を投与または監督する人の専門的な診断により、時間に伴って評価され調節されなければならないことに留意する。

0079

治療の目的として、本明細書に開示された上記組成物または化合物は、単一のボーラス(bolus)注入、長時間にわたる持続的な注入、または反復的な投与プロトコル(例えば、毎時間、毎日、または毎週繰り返される投与プロトコル)を通じて患者に投与されることができる。本発明の薬学配合物(剤形)は、例えば、毎日1回、またはそれ以上、1週間に3回、または1週間に1回投与されることができる。本発明の一実施形態において、本発明の上記薬学配合物は、経口で毎日1回または2回投与される。

0080

このような文脈において、生物活性剤の治療学的有効量は、臨床的に注目すべき結果をもたらすカタプレキシーに対する治療を提供するために、長期の治療計画内における反復的な投薬を含むことができる。このような文脈における投与量の決定は、人間の臨床試験にてフォローされる動物モデルの典型的な研究に基づき、対象で目標とする症候または症状の発現または深刻性を顕著に減少させる有効投与量及び投与プロトコルによって案内される。このような点で適切なモデルは、例えば、ネズミ科の動物(murine)、ラット、、猫、人間ではない霊長類、及び当該技術分野において知られている他の許容される動物モデルの患者を含む。択一的に、有効投与量は、試験管内(in vitro)のモデルを用いて決定されることができる(例えば、免疫学的及び組織病理学的解析)。

0081

このようなモデルを用いて、治療学的有効量の生物活性剤を投与するための適切な濃度及び投与量(例えば、所望する反応を誘導するために、経口投与に有効な、または鼻腔内投与に有効な、経皮内の投与に有効な、静脈内投与に有効な、または筋肉内の投与に有効な量)を決定するために、通常の計算及び調節が一般的に求められる。しかし、上記有効量は、用いられた特定の化合物、投与方式、製剤(preparation)の強度、及び疾病の症状の進行程度によって異なることができる。さらに、患者の年齢、体重、食事
限、及び投与時間を含む治療される患者と関連する特定の要素によって容量を適合化することが必要である。

0082

本発明の例示的な実施形態において、標準投与方法(standard administration regimens)のために本化合物の単一の投薬形態が用意される。このようにして、上記組成物は、医者の指示に従ってより少ない投与量で適切に細分化されることができる。例えば、包装された粉末、バイアル、またはアンプル、また、好ましくは、カプセルまたは錠剤形態で単一の投薬が行われることができる。

0083

本発明のカーバメート化合物の有効量は、例えば、経口または非経口投与で約0.01mg/kg/dose〜約150mg/kg/doseで投与されることができる。例えば、投与は、約0.1mg/kg/dose〜約25mg/kg/dose、例えば、約0.2mg/kg/dose〜約18mg/kg/dose、例えば、約0.5mg/kg/dose〜約10mg/kg/doseである。したがって、上記活性成分の治療学的有効量は、例えば、平均体重70kgの患者に対して約1mg/日〜約7000mg/日、例えば、約10mg/日〜約2000mg/日、例えば、約50mg/日〜約600mg/日、例えば、約10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575または600mg/日、またはそれ以上またはこのような範囲内のいずれかの範囲であることができる。一実施形態において、上記化学式(I)の化合物は、カプセル形態でいかなる賦形剤も無く約150mg〜約300mgの投与量(dose)で投与される。

0084

また、本発明の方法は、カタプレキシーの治療を提供するためのキットを提供する。治療に有意義な一つまたはそれ以上の化合物の追加とともに、一つまたはそれ以上の本発明のカーバメートを含む薬学組成物を、適切な担体に配合した後、適切な容器に配置し、カタプレキシーの治療を提供するためにラベルが与えられる(labeled)ことができる。さらに、少なくとも一つの他の治療剤を含む他の薬も容器に入れられ、表示された疾病用ラベルが貼られることができる。このようなラベルは、例えば、各薬に対する量、頻度、及び投与方法と関連する指示を含むことができる。

0085

本発明による実施形態は、下記の非制限的な実施例を通じて記述される。

0086

実施例1
ナルコレプシー患者に対する臨床実験
ナルコレプシーを抱える対象に対して、日中の過剰な眠気の治療に対するADX−N05の安定性及び効能に関する試験が行われた。上記試験は、ナルコレプシーを抱える対象でありながらカタプレキシーも抱える下位集合(subset)において、ADX−N05の潜在的効能の探査分析(exploratory analysis)を含む。カタプレキシーを有する対象の下位集合において1次及び2次効能変動に対するADX−N05の性能が評価された。さらに、カタプレキシーイベント(event)の数の減少に対するADX−N05の効果も評価された。

0087

上記試験は、二重盲検至適用量(flexible target−dose)、プラセボ対照、多施設共同(multi−center)、ランダム化、平行群間比較(parallel−group)の試験である。スクリーニング段階(Screening Phase)及び基準段階(Baseline Phase)の正常終了に続いて、対象を二つの治療グループのうち一つをランダム化し、ADX−N05またはプラセボを12週の処理期間で表1に示されているように投与した(処理グループ#1:1−4週:ADX−N05 150mg/日;5−12週:ADX−N05 300mg/日;処理グル
ープ#2:1−12週:プラセボ)。

0088

0089

12週の処理期間を始めるにあたり、対象は、すべてのスクリーニング評価が行われ、現在のいかなるナルコレプシー治療が中断される28日までのスクリーニング段階だけでなく、調査場所で一晩泊まり、基準(Baseline)効能及び安定性の評価を得る基準段階を完了した。上記処理(治療)段階が行われる間に、対象は調査場所に戻って1、2、4、6、8及び12週の終わりの日に効能及び安定性の評価を完了し;4週及び12週の訪問(Visits)は上記調査場所における一晩泊まりも含む。対象は、研究薬物の最終の投与量を12週の訪問時、12週の評価に先立って服用する。後続措置が必要ないかなる際立った安定性イシュー(issues)もなければ、対象は後続評価のために13週の終わりの日に戻り、該研究訪問から解除される。

0090

上記研究の探求終点(Exploratory endpoints)は以下の通りである:(1)4週及び最後の評価で、プラセボに比べてADX−N05の場合、カタプレキシーを抱える患者の下位集合(subset)に対する1週当たりのカタプレキシーの発作(cataplectic attack)の中間値(median number)の基準からの変化;及び(2)カタプレキシーを有する対象の下位集合に対する1次及び2次効能の終点(endpoint)。患者はエピソード(episode)の数を追跡するために、カタプレキシー日誌(cataplexy diary)を書いた。4週及び最後の利用可能な(available)評価で、プラシーボに比べてADX−N05においてカタプレキシーを有する患者の下位集合(subset)に対する1週当たりにカタプレキシーの発作の中間値の基準からの変化が各治療グループにおいてカタプレキシーを有する対象の下位集合に対して計算された。ウィルコクソン順位和(Wilcoxon rank−sum)検定が上記二つの治療グループを比較するために使用された。

0091

個体群内の総32個の対象がカタプレキシーと診断され、カタプレキシー母集団(Cataplexy Population)として含まれた。一つの対象(プラセボグループ内の2002)は、ベースラインのカタプレキシー日誌(Baseline cataplexy diary)を完成せず、カタプレキシー日誌の分析に含まれていない。

0092

カタプレキシー母集団内の1次及び2次効能変数に対するADX−N05の効果を表2(覚醒実験の維持(maintenance of wakefulness test、MWT))、表3(エプワースの日中の眠気の自己評価尺度(Epworth sleepiness scale、ESS))、表4(臨床の全般的印象(Clinical global impression、CGI−C))、及び表5(患者の全般的印象(Patient global impression、PGI−C))に示した。

0093

カタプレキシーを有する対象の下位集合は、最初4回のMWT実験の平均に関する睡眠
持において、基準からの変化だけでなく、4週及び12週/最後の評価のすべてで5回のそれぞれのMWT実験においても全体的な母集団と類似した結果を示した。また、プラセボグループに比べてADX−N05のグループでより多くの対象の固体群がCGI−C及びPGI−Cのすべてでそれぞれの研究週に改善を経験した。処理グループ間の差異は、CGI−C(ADX−N05対象の94.1%vs.プラセボ対象の53.3%;p=0.0133)及びPGI−C(ADX−N05対象の94.1%vs.プラセボ対象の53.3%;p=0.0133)のすべてで12週/最後の評価で統計学的に有意であった。それぞれの研究週で平均ESSの総スコアにおける大きな減少がプラセボ対象に比べてADX−N05の処理対象から一貫して観察された。このような差異は、1週及び12週/最後の評価で統計学的に有意であった。(1週で6.8vs2.4点減少、p=0.0170;及び12週/最後の評価で9.8vs2.5点減少、p=0.0010)。

0094

表6は基準から計算された変化とともに報告された毎週のカタプレキシーの発作の数の要約及び後続の試験期間における対応p−値を提供する:基準、1〜4週、4週(only)、5〜12週、及び12週/最後の評価(only)。表7はベースライン(Baseline)期間で毎週3回以上のカタプレキシーの発作を経験したと報告した対象の下位集合に対するデータの要約を提供する。

0095

すべてのカタプレキシー対象(N=31)を含む場合、ADX−N05を用いた治療は、毎週のカタプレキシーのイベント(event)において、基準からの中間値の変化と関連し、プラセボから認知することができる差異の結果をもたらすことはなかった(表6)。このような研究は、カタプレキシー対象に対して特に募集されなかったが、結果的にカタプレキシー個体群は際立って軽い病を抱えた(基準から1週当たりに4回のカタプレキシーイベントの中間値)、事後(post−hoc)分析を基準から毎週3回以上のカタプレキシーイベントを有する対象だけを含む場合に対して行う場合、ADX−N05の治療グループを支持するカタプレキシーイベントの減少傾向が示された(12週/最後の評価でADX−N05に対して7回vs.プラセボに対して毎週の1.5回のカタプレキシーイベントにおける中間値が減少)(表7)。ADX−N05で処理された対象の2分の1以上(6/11;55%)が毎週のカタプレキシーエピソードにおいてプラセボグループの0%(0/6)と比較するとき、50%を超過する減少を示した。

0096

上記内容は、本発明を説明するためのもので、本発明を制限するために解釈されるものではない。本発明は、以下の請求項によって定義され、請求項の等価物を本明細書に含む。

0097

本明細書において、言及されたすべての出版物、特許出願、特許及び他の引用文献は、上記引用文献が存在する文章及び/または分段と関連する教示のために全体的に参考文献として組み入れられる。

0098

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