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図面 (4)

課題

肝臓X受容体(LXR)関与疾患、障害又は病態治療に有効なLXRモジュレーターを提供する。

解決手段

ピラゾール誘導体であるLXRモジュレーター、LXR関与疾患、障害又は病態の治療にLXRモジュレーターを使用する方法、及び、当該化合物を含む医薬組成物。前記ピラゾール誘導体の例としては、1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニルビフェニル−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール等。

概要

背景

Willy,P.J.,ら(“LXR、a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway,”Genes&Development 9:1033−1045(Cold Spring Harbor Laboratory Press))によって初めて記述された肝臓X受容体(LXR)は、核ホルモンスーパーファミリー一員であり、LXRα及びLXRβの2つのサブタイプから構成される。LXRは、様々な組織及び細胞型中の炎症、コレステロールの吸収の調節、コレステロールの除去(胆汁酸の合成)、及び血清リポ蛋白質を介して、コレステロールを末梢組織から肝臓へと輸送することを含む、様々な生理応答を調節する。LXRはまた、細胞分化及びアポトーシス、炎症、神経変性疾患、及び感染性疾患に結びつけられるグルコース代謝、脳内のコレステロール代謝並びにApoE等のアポリポタンパク質及びそのアイソフォーム関与する遺伝子を調節する(Geyeregger,R.ら、Cell.Mol Life Sci.2006,63:524−539)。LXRはまた、メラノーマ細胞及びメラニン形成細胞内のApoEを含む遺伝子を調節し(Lim、K.M.、ら、J Invest Dermatol。(2013)133(4):1063−1071)、したがってある特定の種類の癌の治療のための治療標的でもある。

概要

肝臓X受容体(LXR)関与疾患、障害又は病態の治療に有効なLXRモジュレーターを提供する。ピラゾール誘導体であるLXRモジュレーター、LXR関与疾患、障害又は病態の治療にLXRモジュレーターを使用する方法、及び、当該化合物を含む医薬組成物。前記ピラゾール誘導体の例としては、1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニルビフェニル−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール等。なし

目的

このように、必要な脳内分布を伴う選択的LXRアゴニストは、パーキンソン病の新たな治療を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

式(IA)の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2であり、R2はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、R3は水素ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも1つのR11で置換され、R5はそれぞれ独立してハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、R9はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、R10はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3であり、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、並びにnは0〜4である、前記化合物又はその薬学的に許容される塩。

技術分野

0001

本出願は、2013年9月4日に出願された米国仮特許出願第61/873,755号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。

背景技術

0002

Willy,P.J.,ら(“LXR、a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway,”Genes&Development 9:1033−1045(Cold Spring Harbor Laboratory Press))によって初めて記述された肝臓X受容体(LXR)は、核ホルモンスーパーファミリー一員であり、LXRα及びLXRβの2つのサブタイプから構成される。LXRは、様々な組織及び細胞型中の炎症、コレステロールの吸収の調節、コレステロールの除去(胆汁酸の合成)、及び血清リポ蛋白質を介して、コレステロールを末梢組織から肝臓へと輸送することを含む、様々な生理応答を調節する。LXRはまた、細胞分化及びアポトーシス、炎症、神経変性疾患、及び感染性疾患に結びつけられるグルコース代謝、脳内のコレステロール代謝並びにApoE等のアポリポタンパク質及びそのアイソフォーム関与する遺伝子を調節する(Geyeregger,R.ら、Cell.Mol Life Sci.2006,63:524−539)。LXRはまた、メラノーマ細胞及びメラニン形成細胞内のApoEを含む遺伝子を調節し(Lim、K.M.、ら、J Invest Dermatol。(2013)133(4):1063−1071)、したがってある特定の種類の癌の治療のための治療標的でもある。

0003

式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びLXRを調節するためのその使用方法を本明細書に記載する。一態様では、LXRの調節から利益を得ると思われる疾患、障害又は病態の治療において、哺乳動物に本明細書に記載の少なくとも1つのLXRモジュレーターを投与する。

0004

一態様では、式(I)の化合物である。

ここで、
A及びBはそれぞれ窒素であり、AとBは一緒に結合されて、5員のヘテロアリール環を形成し、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は、−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜4であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。

0005

一実施形態では、R4がアリールである式Iの化合物である。別の実施形態では、R4が少なくとも1つのR11で置換されたフェニルである式Iの化合物である。さらなる実施形態では、R4が少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11が−SO2R10であり、R10がC1−C6アルキルである式Iの化合物である。さらなる実施形態では、L1が結合である式Iの化合物である。さらに別の実施形態では、R1がC1−C6アルキルである式Iの化合物である。別の実施形態では、R1がC2−C6アルケニルである式Iの化合物である。別の実施形態では、R1がC1−C6ハロアルキルである式Iの化合物である。別の実施形態では、R1が−CF3である式Iの化合物である。別の実施形態では、R1が−C(=O)R8である式Iの化合物である。別の実施形態では、R1が−C(=O)R8であり、R8がC1−C6アルキルである式Iの化合物である。別の実施形態では、R1がC(=O)N(R9)2である式Iの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R2がC1−C6アルキルである式Iの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R2がイソブチルである式Iの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R3が水素である式Iの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R3がハロゲンである式Iの化合物である。

0006

別の態様では、式(II)の化合物であり、

ここで、
Xは、−O−、−S−、又はC(R6)=C(R6)−であり、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8又は−C(=O)N(R9)2であり、
R2はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜2であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。

0007

別の実施形態では、L1が結合である式IIの化合物である。別の実施形態ではL1がC1−C6アルキルであり、R1が−OHである式IIの化合物である。別の実施形態では、L1が−CH2−である式IIの化合物である。さらなる実施形態では、R1が−C(=O)OR8であり、R8がC1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルである式IIの化合物である。さらなる実施形態では、L2がC1−C6アルキルである式IIの化合物である。さらなる実施形態では、R2がHである式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R4が1つのR11で置換されたフェニルである式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R4が1つのR11で置換されたフェニルであり、R11がSO2R10であり、R10がC1−C6アルキルである式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R4が少なくとも2つのR11で置換されたフェニルである式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R4が少なくとも2つのR11で置換されたフェニルであり、R11がそれぞれ独立して、ハロゲン、任意に置換されたC1−C6アルキル、−SO2R10、−NR10SO2R10、又はSO2N(R10)2である、式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、nが0である式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R3が水素である式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、R3がハロゲンである式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Xが−O−である式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Xが−S−ある式IIの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Xが−CH=CH−である式IIの化合物である。

0008

別の態様では、薬学的に許容される希釈剤賦形剤担体又は結合剤、及び式I、IA、IB、IC、II、IIA若しくはIIBの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物である。

0009

別の態様では、LXRの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式I、IA、IB、IC、II、IIA若しくはIIBの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含む。

0010

さらなる実施形態では、LXRの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式I、IA、IB、IC、II、IIA若しくはIIBの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物の疾患、障害又は病態は、上昇した脂質、上昇したコレステロール値、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール動脈硬化性疾患糖尿病インスリン非依存型糖尿病メタボリックシンドローム、脂質異常症、敗血症炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患大腸炎膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症乾癬アルツハイマー病パーキンソン病認知機能不全/改善可能な認知機能HIV転移癌及び転移性黒色腫を含む癌、急性黄斑変性、及び(湿潤型及び乾燥型の)加齢黄斑変性である。

0011

いくつかの実施形態では、LXRの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式I、IA、IB、IC、II、IIA若しくはIIBの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物の当該疾患、障害又は病態は癌である。いくつかの実施形態では、癌は悪性黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌においてApoEレベルが減少する。いくつかの実施形態では、方法はさらに、第二の治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、第二の治療薬はBRAF阻害剤である。いくつかの実施形態では、BRAF阻害剤は、PDC−4032、GSK2118436及びPLX−3603から選択される。いくつかの実施形態では、第二の治療薬は、リンゴ酸スニチニブトシル酸ソラフェニブメシル酸イマチニブ、又はニロチニブ塩酸塩一水和物、又はそれらの組み合わせである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。

0012

いくつかの実施形態では、LXRの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式I、IA、IB、IC、II、IIA若しくはIIBの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物の当該疾患、障害又は病態はアルツハイマー病である。

0013

いくつかの実施形態では、LXRの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式I、IA、IB、IC、II、IIA若しくはIIBの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物の当該疾患、障害又は病態はパーキンソン病である。

0014

別の実施形態では、(本明細書に記載の方法のいずれかなどの)LXRの調節によって利益を得られると思われる疾患、障害又は病態の治療のための医薬品の製造における、式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物の使用である。別の実施形態では、本明細書に記載されたいずれかの方法に使用するための式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物である。別の実施形態では、哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療するのに使用される医薬品の製造におけるLXRモジュレーターの使用であって、哺乳動物の当該疾患、障害又は病態は、上昇した脂質、上昇したコレステロール値、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、動脈硬化性疾患、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、乾癬、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能不全/改善可能な認知機能、HIV、転移癌及び転移性黒色腫、急性黄斑変性、及び(湿潤型及び乾燥型の)加齢黄斑変性である。別の実施形態では、哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療するのに使用される医薬品の製造における、LXRモジュレーター及び第二の治療剤の使用であり、ここで哺乳動物の疾患、障害又は病態は、上昇した脂質、上昇したコレステロール値、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病メタボリック症候群異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓、乾癬、アルツハイマー病、パーキンソン病、損なわれた/改善可能な認知機能、HIV、転移性癌及び転移性黒色腫、及び黄斑変性症(湿潤及び乾燥型)の加齢に関連する形態を含む癌の線維症である。

0015

別の態様では、LXR若しくはその一部分を、式I、IA、IB、IC、II、IIA若しくはIIB、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグに接触させることを含むLXR活性を調節する方法である。

0016

参照による援用
本明細書で言及されるの刊行物、特許又は特許出願はすべて、個々の刊行物、特許、又は特許出願が、明確かつ個別に参照により援用されることが示されたかのように、同程度に、参照により本明細書に援用される。

図面の簡単な説明

0017

実施例13で概説したように、化合物4についてQT−PCRによって分析されたABCA1遺伝子発現を示す。
実施例13で概説したように、化合物4についてQT−PCRによって分析されたABCG1遺伝子発現を示す。
実施例14で概説したように、化合物4についてQT−PCRによって分析されたIL1β遺伝子発現を示す。
実施例15で概説したように、化合物4についてQT−PCRによって分析されたαSyn遺伝子発現を示す。

0018

転移性黒色腫
miRNA−1908、miRNA−199a−5p及びmiRNA−199a−3pを含むある特定のマイクロRNA(miRNA)、ApoE3及びApoE4を含むApoEの発現レベルは、悪性黒色腫及び転移性疾患の進行、並びに他の癌の頻度相関する(Tavazoie、S.F.、ら、Cell(2012)151:1−15)。3つのmiRNAが、転移性黒色腫の抑制を組み合わせ的に標的にするという発見は、黒色腫バイオマーカーとしてのそれらの能力確立している。特に、メラノーマ細胞によって分泌されるApoEは転移性侵襲及び内皮動員を抑制する。癌由来のApoEは、メラノーマ細胞及び他の癌の種類の転移性血管形成の調節に直接に関連づけられている。ApoEの発現を増加させる薬剤は、したがって、内皮移動及び腫瘍浸潤を抑制する、並びに悪性転移性黒色腫及び他の癌を治療するための潜在的な治療薬である。LXRアゴニストは、初代ヒトメラノーマ細胞中のApoEを調節することが示されており(Lim、K.M.,ら、J Invest Dermatol.(2013)133(4):1063−71)、メラノーマ細胞及びメラニン形成細胞中のLXR標的遺伝子としてApoEを特定している。ApoEのアップレギュレーションはメラノーマ細胞での腫瘍抑制に関連しているので、LXRアゴニストは、治療介入及び転移性メラノーマ及びApoEが関係する血管形成に関連する他の癌の予防に有効なはずである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ApoE及びそのアイソフォームの発現レベルが低いことを含む、異常値アポリタンパク質E(ApoE)を有する癌患者を、LXRアゴニスト及び式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物を使用して治療する方法である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物を使用して、転移性黒色腫を治療する方法である。

0019

アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷
LXRは、CNSにおけるミクログリア細胞を含む複数の細胞型における炎症反応阻害する遺伝子の重要な調節因子である。LXRは、脳内の蓄積されたアミロイドβの除去において重要な役割を果たすことに結び付けられている。特に、LXRアゴニストは、ATP結合カセットトランスポーターABCA1(コレステロールトランスポーター)の発現を増加させ、ApoEの脂質化を促進し、直接的に、ミクログリアが媒介するAβのクリアランスを促進する。

0020

in vitro及びin vivo試験(Pfrieger、F.W.ら、Science(2001);294:1354−7;Lazo、J.S.ら、J Biol Chem.(2005)280:4079−88)のデータは、脳からの可溶性Aβのタンパク質分解性クリアランスを促進する上でのApoEの役割を検証している。Aβの分解を促進するApoEの能力は、アイソフォーム特異的であり、脂質化状態に依存する。ApoEは、複数の細胞型でABCA1によって脂質化され、リン脂質とコレステロールの両方を末梢のApoA−I、及び脳内のApoA−IとApoEの両方に伝達する。このように、脂質化されたApoE及びApoA−Iは、アストロサイトからコレステロール及びその他の脂質を輸送する。このプロセスは、健康な脳におけるシナプス可塑性及びニューロンリモデリングを維持するために必要である。

0021

3つの独立した研究が、APトランスジェニックマウスにおいてABCA1を全体的に削除することによって、Aβの産生に大きな影響を与えることなく、アミロイド沈着のレベルが増加することを報告している。APP発現マウスにおけるLXRアゴニストを用いた研究は、LXRのアゴニスト作用がAβレベルを減少させ、この減少は、処置した動物の脳内のApoA−I及びApoEレベルの増加と相関することを示している(Koldamova R.ら、Mol Neurodegener(2007);2:20)。アルツハイマー病のTg2576マウスモデルで同じLXRアゴニストを用いて、研究者は、認知能力における顕著な改善を示した(Jacobsen J.S.、ら、Mol Cell Neurosci.(2007)34:621−8)。

0022

これらの研究の結果は、ABCA1及びLXRが、ApoE及びApoA−Iの脂質化を調節し、これが次いでAβ凝集に影響を与え、Aβクリアランスを可能にすること、並びにLXRアゴニストがアルツハイマー病等の神経変性障害を治療するのに有効であるはずであることを強く示唆している。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物を使用して、アルツハイマー病を治療する方法である。

0023

パーキンソン病
LXRは、CNSで、ミクログリア及びアストロサイトの炎症を減少させることと、Aβクリアランスをもたらすことの両方の重要な役割を果たすことが示されており、パーキンソン病の治療における効果の可能性を示す。最近のデータは、LXRが、表面の皮質層の形成及び胎児マウスにおける後に生まれるニューロンの移動に役割を果たすことを示している。LXRアゴニストは、パーキンソン病のMPTP誘発性の齧歯動物モデルにおいて、黒質ドーパミン作動性ニューロンに正の治療効果を有し、LXRアゴニスト処置されたマウスのほうがビヒクル処置の動物に比べ、MPTP誘発性ドーパミン作動性ニューロンの欠損が有意に減少した(Gustafsson、J.A.;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2012)109:13112−13117)。LXRアゴニスト治療はまた、黒質緻密部におけるGFA陽性細胞の増加の減衰をもたらした。上記の研究及び文献の他のデータに基づいて、LXRは、パーキンソン病の病理に重要な役割を果たしている可能性がある。このように、必要な脳内分布を伴う選択的LXRアゴニストは、パーキンソン病の新たな治療を提供するはずである。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物を使用して、パーキンソン病を治療する方法である。

0024

湿潤型及び乾燥型の加齢黄斑変性症(AMD)
ABCトランスポーター並びにApoE及びアイソフォーム等のアポリポタンパク質の制御等のCNSにおいて研究されているLXR経路はまた、網膜細胞にも関係し、湿潤型と乾燥型の両方のAMDの病理に関与している。初期不死化の両方の網膜色素上皮細胞では、LXRアゴニスト及びモジュレーターは、AMDの病理に関係する標的遺伝子であるABCA1及びApoE、の発現を誘導する(Ishida、Journal of Lipid Research(2004)45:267−271)。AMDのマウスモデルでは、非選択的LXRアゴニストがAMDの進行に有益な利益をもたらすことが示されている(Sene、Cell Metabolism、2013、17:549−561)。このように、選択的LXRアゴニスト及びモジュレーターは、異常なコレステロールシグナリング及び炎症性病態を特徴とする疾患である湿潤型と乾燥型の両方の形態のAMDの治療に、治療効果を有するはずである。

0025

定義
本開示の文脈において、いくつかの用語が使用される。

0026

「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、本明細書で使用されるとき、所与の値又は範囲の20%以内、好ましくは10%以内、より好ましくは5%以内を意味する。

0027

本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、LXRモジュレーターを必要とする哺乳動物に投与した場合に、本明細書に記載の疾患、障害又は病態を少なくとも部分的に改善する、又は少なくとも部分的に予防するために有効なLXRモジュレーターの量を示す。

0028

「発現」という用語は、本明細書で使用するときポリヌクレオチドmRNA転写され、ペプチドポリペプチド、又はタンパク質翻訳されるプロセスを含む。

0029

「調節する」という用語は、標的分子に応じて活性又は発現の減少又は増加いずれかを含む。例えば、TIMP1モジュレーターは、当該TIMP1モジュレーターの存在によってTIMP1の発現が増加又は減少する場合に、TIMP1の発現を調節するとみなされる。

0030

活性化剤」という用語は、本明細書では、指示された受容体を活性化させる任意の分子種を表すために使用され、分子種そのものが受容体に結合するか、分子種が局所的に投与される場合に、その分子種の代謝産物が受容体に結合するかは関係しない。したがって、活性化剤は、受容体のリガンドであり得るか、又は受容体のリガンドへと代謝される活性化剤、すなわち、組織内に形成され、実際のリガンドである代謝産物であり得る。

0031

TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSRCAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn又はデコリンの発現を「誘導する」又は「誘導」という用語は,TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn又はデコリンmRNA及び/又はタンパク質の発現の増加、誘導、さもなくば増大を指す。増加、誘発、又は増大は、本明細書で提供されるアッセイのいずれかによって測定することができる。TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、又はデコリンの発現は、必ずしも、TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、又はデコリンの最大の発現を示すものではない。TIMP1、ABCA12、又はデコリンの発現の増加は、例えば、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上であることができる。一実施形態では、誘導は、未処理の細胞からのTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、又はデコリンmRNA発現と、LXRモジュレーターで処理された細胞からのTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、又はデコリンmRNA発現レベル比較することによって測定される。

0032

TNFα、MMP1、MMP3、又はIL−8の発現を「阻害する」又は「阻害」という用語は、TNFα、MMP1、MMP3、又はIL−8mRNA及び/又はタンパク質の発現の減少(reduction)、阻害、さもなくば減少(diminution)を意味する。結合の減少(reduction)、阻害、又は減少(diminution)は、本明細書で提供されるアッセイの1つによって測定することができる。TNFα、MMP1、MMP3、又はIL−8の発現の阻害は、必ずしもTNFα、MMP1、MMP3、又はIL−8の発現の完全な欠如を示すものではない。発現の減少は、例えば、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上である。一実施形態では、阻害は、未処理の細胞からのTNFα、MMP1、MMP3、又はIL−8mRNA発現レベルと、LXRモジュレーターで処理された細胞からのTNFα、MMP1、MMP3、又はIL−8のmRNA発現レベルを比較することによって測定される。

0033

「肝臓X受容体」又は「LXR」は、LXRαとLXRβの両方、並びにその変異体、アイソフォーム、及び活性なフラグメントを指す。LXRβは遍在的に発現される一方で、LXRαの発現は肝臓、腎臓、腸、脾臓脂肪組織マクロファージ骨格筋、及び皮膚に限定される。LXRα配列の代表的なGenBank登録商標寄託番号として、ヒト(ホモサピエンス、Q13133)、マウス(ハツカネズミ、Q9Z0Y9)、ラットドブネズミ、Q62685)、ウシ(Bos taurus、Q5E9B6)、ブタイノシシ、AAY43056)、ニワトリ(ニワトリ、AAM90897)が挙げられる。LXRβの代表的なGenBank(登録商標)寄託番号として、ヒト(ホモサピエンス、P55055)、マウス(ハツカネズミ、Q60644)、ラット(ドブネズミ、Q62755)、ウシ(Bos taurus、Q5BIS6)が挙げられる。

0034

「哺乳動物」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類イヌネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、又は他の獣医又は実験哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の一種における病理の重症度を低下させる治療法によって、哺乳動物の別の種への治療の効果が予測可能になることを認識している。

0035

本明細書で用いられる「炎症性サイトカイン」は、細胞傷害性炎症性、又は遅延型過敏反応を活性化することができる任意のサイトカインを指す。例示的な炎症性サイトカインとして、コロニー刺激因子CSF)、例えば顆粒球マクロファージCSF、顆粒球CSF、エリスロポエチントランスフォーミング増殖因子(TGF)、例えばTGFβ;インターフェロン(IFN)、例えばIFNα、IFNβ、IFNγ;インターロイキン(IL)、例えば、IL−1α、IL−1β、IL−3、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−15;腫瘍壊死因子(TNF)、例えば、TNFα、TNFβ;接着タンパク質、例えば、細胞接着分子ICAM)、血管細胞接着分子VCAM);成長因子、例えば、白血病阻害因子(LIF)、マクロファージ移行阻害因子(MIF)、上皮成長因子(EGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、インスリン様成長因子(IGF)、神経成長因子(NGF)、B細胞増殖因子(BCGF);ケモカイン、例えば、単球走化性タンパク質(MCP−1、MCP−2、MCP−3)、マクロファージ炎症性タンパク質MIP)、成長関連の発癌遺伝子、γインターフェロン誘導蛋白質ロイコトリエン、例えばロイコトリエンB4、ロイコトリエンD4;血管作動性因子、例えば、ヒスタミンブラジキニン血小板活性化因子(PAF);プロスタグランジン、例えば、プロスタグランジンE2が挙げられる。

0036

LXRモジュレーター
本明細書に記載された組成物及び方法に使用することが企図されるLXRモジュレーターは、LXRα及び/又はLXRβモジュレーター活性を有する化合物である。「LXRモジュレーター」という用語は、LXRα及び/又はLXRβアゴニストアンタゴニスト、及び組織選択的LXRモジュレーター、並びに細胞のLXRの発現及び/又はタンパク質レベルを誘導する他の薬剤を含む。

0037

好ましい化合物は、LXRα及び/又はLXRβのモジュレーター活性を有するLXRモジュレーターである。好ましいLXRモジュレーターは、LXR活性化剤である。「LXR活性化剤」又は「LXRの活性化剤」という用語は、LXRα及び/又はLXRβアゴニスト、部分アゴニスト及び組織選択的LXRモジュレーター、並びに細胞のLXRの発現及び/又はタンパク質レベルを誘導するその他の薬剤を含む。

0038

一実施形態では、式(I)の化合物であり、

ここで、
A及びBはそれぞれ窒素であり、AとBは一緒に結合されて、5員のヘテロアリール環を形成し、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は、−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜4であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、又は薬学的に許容されるプロドラッグである。

0039

別の実施形態では、式(IA)の化合物であり、


ここで、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は、−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜4であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。

0040

いくつかの実施形態では、「任意に置換された」は、ハロシアノ、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシアミノ、C1−C4アルキルアミノ、及びジ(C1−C4アルキル)アミノから選択される1、2、3、又は4個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。

0041

いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、又は任意に置換された−C1−C6アルキル−アリールである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、−C(=O)R10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、−SO2R10、又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、R1−はC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は、少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、R11はCH3である。いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4はR11で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は1つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたヘテロアリールである。

0042

別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2である。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)R8である。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1は−C(=O)R8であり、R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキルアリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1は−C(=O)N(R9)2である。

0043

別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2である。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでvである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1は−OHである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−N(R9)2である。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)R8である。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)R8であり、R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)N(R9)2である。

0044

いくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。

0045

別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、及びR2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9、R9は水素であり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は1つのR11で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IAの化合物であり、R4は1つのR11で置換されるフェニルであり、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IAの化合物であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルであり、R11は−SO2R10であり、R10はCH3である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2R10であり、R11は任意に置換されたC1−C6アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、R4は、2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2CH3であり、1つのR11は−CH2OHである。

0046

前述の実施形態の別の態様では式IAの化合物であり、R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、R3は水素である。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IAの化合物であり、R3はハロゲンである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IAに記載の化合物であり、ここでR3はC1−C6アルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では式IAの化合物であり、R3はC1−C6ハロアルキルである。

0047

前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでL1は結合である。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR1はC1−C6アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR1はC2−C6アルケニルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR1はC1−C6ハロアルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR1は−CF3である。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR1はC(=O)N(R9)2である。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OHである。

0048

前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、L1−R1は−C(=CH2)CH3、イソプロピル、−C(=O)NHCH2CF3、−CF3、又はC(CH3)2OHである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR2はC1−C6アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR2はイソブチルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR2はsec−ブチルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR2はC3−C8シクロアルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR2はイソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、−CH2シクロヘキシル、又はCH2−シクロプロピルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR3は水素である。

0049

前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここで「任意に置換された」は、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ及びジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR4はフェニルであり、少なくとも1つのR11で置換される。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここで少なくとも1つのR11は−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10又はSO2N(R10)2である。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここで少なくとも1つのR11は−SO2R10である。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAに記載の化合物であり、ここでR10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR4は1つのR11で置換されたフェニルであり、ここで、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルであり、又はR4は2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2R10であり、1つのR11は任意に置換されたC1−C6アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、ここで1つのR11は−SO2CH3であり、1つのR11は−CH2OHである。前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここでR4は1つのR11で置換されたフェニルであり、ここで、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、nが0である式IAの化合物である。

0050

前述の実施形態の別の実施形態では、化合物は、式(IB)の化合物であり、

ここで、
R11aは−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、又はSO2N(R10)2であり、
mは0又は1であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。

0051

前述の実施形態の別の実施形態では、化合物は、式(IC)の化合物であり、


ここで、mは0又は1であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。

0052

前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、
L1は結合又はC1−C6アルキルであり、
R1は−OR9、−C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素であり、
R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、
R11はそれぞれ独立して、−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2又はC1−C6アルキルであり、ここで当該 C1−C6アルキルは1つのヒドロキシで任意に置換され、
ただし、少なくとも1つのR11は−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10又はSO2N(R10)2であり、
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルであり、
R9はそれぞれ独立して、水素又はC1−C6ハロアルキルであり、
nは0であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。

0053

前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、
L1は結合又はC1−C6アルキルであり、
R1は−OR9、−C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素であり、
R4は1つのR11で置換されたフェニルであり、ここで、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルであり、又は
R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、ここで1つのR11は−SO2R10であり、1つのR11は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
R9はそれぞれ独立して、水素又はC1−C6ハロアルキルであり、
nは0であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。

0054

前述の実施形態の別の実施形態では、式IAの化合物であり、ここで、
−L1−R1は−C(=CH2)CH3、イソプロピル、−C(=O)NHCH2CF3、CF3、又はC(CH3)2OHであり、
R2はイソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、−CH2シクロヘキシル、又はCH2−シクロプロピルであり、
R3は水素であり、
R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、ここで1つのR11は−SO2CH3であり、1つのR11は−CH2OHであり、又はR4は、1つのR11で置換されたフェニルであり、ここで、R11は−SO2R10であり、R10はCH3であり、
nは0であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。

0055

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、

又はその薬学的に許容可能な塩である。

0056

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、


又はその薬学的に許容可能な塩である。

0057

別の態様では、式(II)の化合物であり、

ここで、
Xは、−O−、−S−、又はC(R6)=C(R6)−であり、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8又は−C(=O)N(R9)2であり、
R2はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜2であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。

0058

いくつかの実施形態では、Xが−O−である式IIの化合物である。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、又は任意に置換された−C1−C6アルキル−アリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、−C(=O)R10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、−SO2R10、又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、R11はC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は、少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10、又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、R11はCH3である。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は1つのR11で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は1つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたヘテロアリールである。

0059

別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8又は−C(=O)N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)R8である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)R8であり、R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキルアリール、アリール又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)N(R9)2である。

0060

別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OHである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで Xは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで Xは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)R8である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)R8であり、及びR8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)N(R9)2である。

0061

いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここでR2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。

0062

別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−O−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は1つのR11で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されるフェニルであり、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルであり、R11は−SO2R10であり、R10はCH3である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2R10であり、1つのR11は任意に置換されたC1−C6アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は、2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2CH3であり、1つのR11は−CH2OHである。

0063

前述の実施形態の別の態様では式IIの化合物であり、R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、R3は水素である。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式Iの化合物であり、R3はハロゲンである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここでR3はC1−C6アルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では式IIの化合物であり、R3はC1−C6ハロアルキルである。

0064

いくつかの実施形態では、Xが−S−である式IIの化合物である。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は、少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、N(R10)2−CN、−C(=O)R10−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2NR−10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1C6アルキル、任意に置換されたC3−8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、又は任意に置換された−C1−C6アルキル−アリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、−C(=O)R10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、−SO2R10、又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、R11はC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は、少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10、又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、R11はCH3である。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたヘテロアリールである。

0065

別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8又は−C(=O)N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで Xは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)R8である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)R8であり、R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)N(R9)2である。

0066

別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OHである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)R8である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)R8であり、R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)N(R9)2である。

0067

いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここでR2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでR2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物でありR2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。

0068

別の実施形態では、式IIの化合物であり、Xは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−S−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は1つのR11で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されるフェニルであり、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルであり、R11は−SO2R10であり、R10はCH3である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2R10であり、1つのR11は任意に置換されたC1−C6アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は、2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2CH3であり、1つのR11は−CH2OHである。

0069

前述の実施形態の別の態様では式IIの化合物であり、R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、R3は水素である。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式Iの化合物であり、R3はハロゲンである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここでR3はC1−C6アルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では式IIの化合物であり、R3はC1−C6ハロアルキルである。

0070

いくつかの実施形態では、Xが−CH=CH−である式IIの化合物である。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、又は任意に置換された−C1−C6アルキル−アリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、−C(=O)R10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立してハロゲン、−SO2R10、又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、R11はC1−C6アルキルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は、少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10、又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、R11はCH3である。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は1つのR11で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は1つの R11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は3つのR11で置換されたヘテロアリールである。

0071

別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8又は−C(=O)N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)R8である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)R8であり、R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1は−C(=O)N(R9)2である。

0072

別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又は−C(=O)N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OHである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−N(R9)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、ここでL1はC1−C6アルキルであり、R1はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)R8である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)R8であり、R8はC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−C(=O)N(R9)2である。

0073

いくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここでR2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでR2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物でありR2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。

0074

別の実施形態において、式IIの化合物であり、Xは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6アルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C6アルケニルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC1−C6ハロアルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1は結合であり、R1はC2−C9ヘテロシクロアルキルであり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC2−C6アルケニルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L2はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2はC3−C8シクロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここでXは−CH=CH−であり、L1はC1−C6アルキルであり、R1は−OR9であり、R9は水素であり、R2は−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は1つのR11で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されるフェニルであり、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルであり、R11は−SO2R10であり、R10はCH3である 。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2R10であり、1つのR11は任意に置換されたC1−C6アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、R4は、2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2CH3であり、1つのR11は−CH2OHである。

0075

前述の実施形態の別の態様では式IIの化合物であり、R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、R3は水素である。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、R3はハロゲンである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式IIの化合物であり、ここでR3はC1−C6アルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では式IIの化合物であり、R3はC1−C6ハロアルキルである。

0076

別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、−L1−R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルキル−OH、又はC1−C6ハロアルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、−L1−R1は−CF3又は−C(CH3)2OHである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R2はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R2はイソブチルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R3は水素である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R4はフェニルであり、前記フェニルは少なくとも1つのR11で置換される。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、少なくとも1つのR11は−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、又は−SO2N(R10)2である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、少なくとも1つのR11は−SO2R10である。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R10はそれぞれメチルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルであり、ここで、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルであり、又はR4は2つのR11で置換されたフェニルであり、1つのR11は−SO2R10であり、1つのR11は任意に置換されたC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、ここで1つのR11は−SO2CH3であり、1つのR11は−CH2OHである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、R4は1つのR11で置換されたフェニルであり、ここで、1つのR11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、式IIの化合物であり、ここで、Xは−CH=CH−であり、「任意に置換された」は、ハロ、シアノ、C1−C4 アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、及びジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。

0077

別の実施形態では、化合物IIの化合物であり、ここでXは−CH=CHであり、化合物は、式(IIA)の化合物であり、

ここで、
R11aは−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、又は−SO2N(R10)2であり、
mは0又は1であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。

0078

別の実施形態では、式IIの化合物であり、Xは−CH=CH−であり、ここで前記化合物は式(IIB)の化合物であり、

ここで、mは0又は1であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。

0079

別の実施形態では、式IIの化合物であり、
Xは−CH=CH−であり、
−L1−R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルキル−OH、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R2はC1−C6アルキルであり、
R3は水素であり、
R4はフェニルであり、ここで前記フェニルは少なくとも1つのR11で置換され、
R11はそれぞれ独立して、−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2又はC1−C6アルキルであり、ここで当該C1−C6アルキルは1つのヒドロキシで任意に置換され、
ただし、少なくとも1つのR11は−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10又は−SO2N(R10)2であり、
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルであり、
nは0である。

0080

別の実施形態では、式IIの化合物であり、
Xは−CH=CH−であり、
−L1−R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルキル−OH、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R2はC1−C6アルキルであり、
R3は水素であり、
R4はフェニルであり、前記フェニルは少なくとも1つのR11で置換され、ここで、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10、又はC1−C6アルキルであり、前記C1−C6アルキルは、1ヒドロキシによって任意に置換され、ただし少なくとも1つのR11は−SO2R10であり、
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルであり、
nは0である。

0081

別の実施形態では、化合物は以下から選択され、


又はその薬学的に許容可能な塩である。

0082

種々の変数について上述の基の任意の組み合わせが、本明細書で企図されている。明細書を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当業者が選択することができる。

0083

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物であり、



又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。

0084

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物であり、


又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。

0085

いくつかの実施形態では、治療薬(例えば式I、IA、II又はIIIの化合物は、薬学的に許容される塩として、医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、上述の任意の化合物は、本明細書に記載の任意の方法又は組成物に適している。

0086

ある特定の実施形態では、本明細書に提示される化合物は、1つ以上の立体中心を有し、各中心は独立してR又はS配置のいずれかで存在する。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマーエナンチオマー、及びエピマー形態、並びにそれらの適切な混合物を含む。所望であれば、立体異性体は、立体選択的合成及び/又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離等の方法によって、得られる。いくつかの実施形態では、式I、IA、IB、IC、II、IIA、又はIIBの化合物は単一のエナンチオマーとして使用される。いくつかの実施形態では、式I、IA、IB、IC、II、IIA、又はIIBの化合物は、ラセミ混合物として使用される。

0087

本明細書に記載の方法及び製剤は、N−酸化物(適切な場合)、(多形体としても知られる)の結晶形態、又は本明細書に示される構造を有する化合物の薬学的に許容される塩、並びに同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその塩は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその塩は、非溶媒和形態で存在する。

0088

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式I、IA、IB、IC、II、IIA若しくはIIB又はその塩は、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含む。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との結晶化工程中に形成されてもよい。溶媒が水であるときは水和物、又は溶媒がアルコールであるときはアルコラートが形成される。

0089

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式I、IA、IB、IC、II、IIA、又はIIBの化合物の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。したがって、代謝反応が起こる場所での適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減少させ、最小にする又は除去する。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香族環感受性を減少又は排除するための適切な置換基は、一例に過ぎないが、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。

0090

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式I、IA、IB、IC、II、IIA、又はIIBの化合物は、同位体標識され、本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されたものと同一であるが、1つ以上の原子は通常自然界に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている点で異なる。いくつかの実施形態では、1つ以上の水素原子は重水素で置換されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の代謝部位は、重水素化される。いくつかの実施形態では、重水素での置換により、ある特定の治療上の利点が、例えば、増加したin vivo半減期又は必要投与量の減少等のより大きな代謝安定性から生じる。

0091

いくつかの実施形態では、式I、IA、IB、IC、II、IIA、又はIIBの化合物等の本明細書に記載の化合物は、限定されないが、非晶質形態粉砕された形態及びナノ粒子状の形態を含む様々な形態にある。さらに、本明細書に記載の化合物はまた、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は通常、異なるX線回折パターン融点密度硬度結晶形状光学特性、安定性、及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、及び保存温度等の様々な要因によって、単結晶形態が支配的になる。

0092

薬学的に許容される塩、多形体及び/又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、限定されないが、熱分析X線回折分光法蒸気収着、及び顕微鏡検査を含む様々な技術を用いて達成することができる。熱分析法は、限定されないが、多形転移等の熱化学分解又は熱物理プロセスを扱い、当該方法は、多形形態間の関係を分析し、重量損失を決定し、ガラス転移温度を見つけるために、又は賦形剤の適合性試験のために使用される。そのような方法として、限定されないが、示差走査熱量測定DSC)、変調示差走査熱量測定(MDCS)、熱重量分析(TGA)、並びに熱重量メトリック及び赤外分析(TG/IR)が挙げられる。X線回折法として、限定されないが、単結晶及び粉末回折計及びシンクロトロン源が挙げられる。使用される様々な分光技術として、限定されないが、ラマン、FTIR、UV−VIS及びNMR液体及び固体状態)が挙げられる。様々な顕微鏡技術として、限定されないが、偏光顕微鏡エネルギー分散X線分析(EDX)を有する走査電子顕微鏡(SEM)、EDXを有する環境制御型走査電子顕微鏡ガス又は水蒸気雰囲気中)、IR顕微鏡及びラマン顕微鏡が挙げられる。

0093

本明細書を通して、基及びその置換基を、安定な部分及び化合物を提供するために選択することができる。

0094

化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、本明細書に記載の方法を用いて、化学文献に記載の方法を使用して、又はそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度及び他の反応条件は変化させることができる。

0095

他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないが、Sigma−Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)及びAcrosOrganics等の市販の供給源から合成するか、又は入手する。

0096

さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術及び材料、並びに以下の文献に記載される当該分野で認識されているものを使用して合成する。例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1−17(John Wiley and Sons、1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers、1989);Organic Reactions、Volumes 1−40(John Wiley and Sons、1991)、Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989)、March、Advanced Organic Chemistry 4th Ed.、(Wiley 1992);Carey and Sundberg、Advanced Organic Chemistry 4th Ed.、Vols.A and B(Plenum 2000、2001)、and Green and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.、(Wiley 1999)(全て参照により本明細書に援用される)。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、反応物から誘導されてもよく、反応物は、本明細書で提供される式に見られる種々の部分の導入のために、適切な試薬及び条件を使用することによって修正してもよい。手引きとして、以下の合成方法を利用することができる。

0097

求電子剤求核試薬との反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物は、新しい官能基又は置換基を形成するために、様々な求電子剤及び/又は求核試薬を用いて修正することができる。「共有結合及びその前駆体の例」と題された表IAは、共有結合をもたらす共有結合及び前駆体官能基の非限定的な例を選択したものを列挙している。表IAは、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子剤及び求核試薬の組み合わせに対する手引きとして使用することができる。前駆体官能基は、求電子基求核基として示されている。

0098

保護基の使用
記載の反応物では、反応に望まない関与を避けるために、最終産物に望まれる、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノチオ又はカルボキシ基といった反応性官能基を保護する必要があり得る。保護基を使用して、反応性部分のいくつか又はすべてをブロックし、保護基が除去されるまで当該基が化学反応に関与しないようにする。それぞれの保護基は異なる手段によって除去できることが好ましい。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、差別的な除去の要件を満たす。

0099

保護基は、酸、塩基、(水素化分解等の)還元条件、及び/又は酸化条件により除去することができる。トリチルジメトキシトリチルアセタール及びt−ブチルジメチルシリル等の基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去できるCbz基、及び塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するために使用することができる。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、t−ブチルカルバミン酸等の酸に不安定な基、又は酸にも塩基にも不安定であるが加水分解的に除去できるカルバミン酸でブロックされたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル及びアセチル等の塩基に不安定な基でブロックすることができる。

0100

カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基等の加水分解的に除去できる保護基でブロックすることもでき、一方、水素を酸と結合させることができるアミン基は、Fmoc等の塩基に不安定な基でブロックすることができる。カルボン酸の反応性部分は、本明細書に例示されるように単純なエステル化合物に変換することによって保護することができ、そこにはアルキルエステルへの変換が含まれ、又は2,4−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去できる保護基でブロックしてもよく、一方で共存しているアミノ基はフッ化物に不安定なカルバミン酸シリルでブロックするこができる。

0101

アリブロッキング基は、酸保護基は安定であり、金属又はπ酸触媒によって続けて除去することができるため、酸及び塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリルがブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なt−ブチルカルバミン酸又は塩基に不安定なアミン保護基の存在下で、Pd0触媒された反応で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合することができる樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、官能基はブロックされ、反応することができない。樹脂から放出されると、官能基は反応に利用可能である。

0102

典型的には、ブロッキング基/保護基は以下から選択することができる。

0103

他の保護基、加えて保護基の創造及びその除去に適用できる技術の詳細な記述は、Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.、John Wiley&Sons、New York、NY、1999、及びKocienski、Protective Groups、Thieme Verlag、New York、NY、1994(参照により本明細書に援用される)にある。

0104

ある特定の用語
他に定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求の主題が属する分野で一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中の用語の定義が複数存在した場合には、本節の方を優先する。本明細書で参照される全ての特許、特許出願、刊行物及び公開されたヌクレオチド配列及びアミノ酸配列(例えば、GenBank又は他のデータベースで利用可能な配列)は、参照により本明細書に援用される。参照がURL又は他の識別子又はアドレスに言及する場合、当該な識別子は変化し得、インターネット上の特定の情報は移り変わり得るが、インターネット検索することによって、等価な情報を見つけることができる。それに対する言及は、当該情報の利用可能性及び公共への普及を証明している。

0105

前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は例示であり、説明に過ぎず、請求の任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。この出願では、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。単数形「a」、「an」及び「the」は本明細書及び添付の請求項で使用する場合、文脈によって明確にそうではないと指示しない限り、複数の対象を含む。本出願では、特に明記しない限り、「又は」の使用は「及び/又は」を意味する。さらに、「含んでいる」(including)並びに「含む」(include、includes、included)などの他の形態の使用は限定を意味しない。

0106

本明細書で使用される節の見出しは、構成上の目的のためだけにあり、記載の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。

0107

標準的な化学用語の定義は、限定さないが、Carey and Sundberg 「Advanced Organic Chemistry 4th Ed.」Vols.A(2000)and B(2001)、Plenum Press、New Yorkを含む、参考資料に見つけることができる。特に明記しない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学組換えDNA技術及び薬理学の従来の方法。

0108

特定の定義が提供されていない限り、本明細書に記載の、分析化学、合成有機化学、及び医薬及び薬学的化学に関連し並びにそれらの実験手順及び技術に関連して使用される命名法は、当該分野で認識されているものである。化学合成化学分析、薬学的調製、製剤化、及び送達、並びに患者の治療に標準技術を使用することができる。組み換えDNAオリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換(例えば、エレクトロポレーションリポフェクション)のために標準技術を使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者仕様キットを用いて実施することができ、又は当該技術分野で一般的に達成されるように、又は本明細書に記載されているように実施することができる。前述の技術及び手順は、一般的に、従来の方法で実施され、本明細書を通して引用され考察される様々な一般的でより特定の文献に記載されているように実施される。

0109

本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の手法、プロトコル細胞株構築物、及び試薬に限定されることはなく、それは、それらが変化し得るからである。また、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を記載するのみのためであり、本明細書に記載の方法、化合物、組成物の範囲を限定するものではないことを理解されたい。

0110

本明細書で使用される場合、C1−Cxは、C1−C2、C1−C3・・・ C1−Cxである。C1−Cxは、(任意の置換基を除いて)それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す。

0111

「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は不飽和の単位を含んでいても含んでいなくてもよい。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってもよく、それは不飽和の任意の単位(すなわち、炭素炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合)を含まないことを意味する。アルキル基はまた、「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは不飽和の少なくとも1つの単位を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分岐鎖、直鎖又は環状であってもよい。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖アルキルである。

0112

「アルキル」基は、1〜6個の炭素原子を含んでいてもよい。本明細書でアルキル基が現れるときはいつでも、「1〜6」等の数値範囲は所与の範囲の任意の整数を指し、例えば、「1〜6個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、最大6個の炭素原子から構成することができることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合の「アルキル」という用語の出現も含んでいる。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「C1−C6アルキル」又は類似の名称として示されていてもよい。ほんの一例として、「C1−C6アルキル」は、アルキル鎖中に1〜6個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、n−プロピルイソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシルプロペン−3−イル(アリル)、シクロプロピルメチルシクロブチルメチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルから成る群から選択される。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。構造によって、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル(すなわち、アルキレン基)であることができる。

0113

「アルコキシ」は、アルキルが本明細書において定義される場合に「−O−アルキル」基を指す。

0114

「アルケニル」という用語は、アルキル基の2つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成するアルキル基の種類を指す。アルケニル基の非限定的な例として、−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CHCH3、−CH=C(CH3)2及び−C(CH3)=CHCH3が挙げられる。アルケニル部分は、分岐鎖、直鎖又は環状(この場合、「シクロアルケニル」基としても知られる)であってもよい。アルケニル基は、2〜6個の炭素を有することができる。アルケニル基は、置換であっても非置換であってもよい。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルケニレン基)であることができる。いくつかの実施形態では、「アルケニル」は、分岐鎖又は直鎖アルケニルである。

0115

アルキニル」という用語は、アルキル基の2つの原子が三重結合を形成するアルキル基の種類を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、−C≡CH、−C≡CCH3、−C≡CCH2CH3 及び−C≡CCH2CH2CH3が挙げられる。アルキニル部分の「R」部分は、分岐鎖、直鎖、又は環状であってもよい。アルキニル基は、2〜6個の炭素を有することができる。アルキニル基は置換されても、非置換であってもよい。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルキニレン基)であることができる。

0116

「アミノ」は−NH2基を指す。

0117

アルキルアミン」又は「アルキルアミノ」という用語は、−N(アルキル)xHy基を指し、アルキルは本明細書に定義され、x及びyは基x=1、y=1及びx=2、y=0から選択される。x=2であるとき、アルキル基はそれらが結合している窒素と一緒になって、環系を形成してもよい。「ジアルキルアミノ」は、−N(アルキル)2基を指し、アルキルは本明細書中に定義される通りである。

0118

芳香族」という用語は、4n+2πの電子を含む非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ここでnは整数である。芳香族環は、5個、6個、7個、8個、9個又は9個以上の原子から形成することができる。芳香族化合物は置換されてもよい。「芳香族」という用語は、アリール基(例えば、フェニル、ナフタレニル)とヘテロアリール基(例えば、ピリジニルキノリニル)の両方を含む。

0119

本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、5個、6個、7個、8個、9個又は9個以上の炭素原子によって形成することができる。アリール基は置換されていてもよい。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、及びナフタレニルが挙げられる。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルキニレン基)であることができる。

0120

「カルボキシ」は、−CO2Hを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオアイソスター」で置き換えられてもよく、これはカルボン酸部分と同様の物理的及び/又は化学的特性を呈する官能基又は部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基のものと同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸バイオアイソスターと交換され、カルボン酸を含む化合物と比較した場合、同様の物理的及び/又は生物学的特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基とほぼ同程度に生理的pHでイオン化する。カルボン酸のバイオアイソスターの例として、限定されないが、

等が挙げられる。

0121

「シクロアルキル」という用語は、環(すなわち、骨格原子)を形成する原子のそれぞれが炭素原子である単環式又は多環式非芳香族基を指す。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは芳香族環と縮合していてもよい(この場合シクロアルキルは非芳香族環炭素原子を介して結合している)。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の具体例として、限定されないが、

等の部分が挙げられる。

0122

「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。N−を含む「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリール基の具体例として、以下の部分

等が挙げられる。

0123

「ヘテロシクロアルキル」基又は「ヘテロ脂環式」基は、少なくとも1つの骨格環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合していてもよい。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の具体例として、


等が挙げられる。ヘテロ脂環式という用語は、また、限定されないが、単糖類二糖類及びオリゴ糖を含むがこれらに限定されない炭水化物のすべての環形態を含む。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキルは、環中に2〜10個の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数はヘテロシクロアルキルを構成する(ヘテロ原子を含む)の原子の総数(すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子)と同じではないことを理解されたい。

0124

「ハロ」あるいは「ハロゲン」は、フルオロクロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

0125

「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じであっても異なっていてもよい。ハロアルキルの非限定的な例として、−CH2Cl、−CF3、−CHF2、−CH2CF3、−CF2CF3、−CF(CH3)3等が挙げられる。

0126

フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、1つ以上のフッ素原子で置換されるアルキル及びアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの非限定的な例として、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CF3、−CF2CF3、−CF2CF2CF3、−CF(CH3)3等が挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例として、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCH2CF3、−OCF2CF3、−OCF2CF2CF3、−OCF(CH3)2等が挙げられる。

0127

「ヘテロアルキル」という用語は、1つ以上の骨格鎖原子が、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンケイ素、又はそれらの組み合わせといった炭素以外の原子から選択されるアルキル基を指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。例として、限定されないが、−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2,−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH2−NH−OCH3、−CH2−O−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3及び−CH=CH−N(CH3)−CH3が挙げられる。さらに、最大2個のヘテロ原子が−CH2−NH−OCH3及び−CH2−O−Si(CH3)3のように連続していてもよい。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有していてもよい。

0128

「結合」又は「単結合」という結合は、2つの原子間の結合、又は結合によって連結された原子がより大きな基礎構造の一部であると考えられる場合の2つの部分を指す。

0129

「部分」という用語は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子に埋め込まれている又は付加されていると認識される化学成分である。

0130

本明細書で使用される場合、単独で及び数の指定なしで現れる置換基「R」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、及びヘテロシクロアルキルから選択される置換基を指す。

0131

「任意に置換された」又は「置換された」という用語は、参照の基が、個々に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−OH、アルコキシ、アリールオキシアルキルチオアリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホンアリールスルホン、−CN、アルキン、C1−C6アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−CO2H、−CO2アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、並びにモノ及びジ置換アミノ基(例えば、−NH2、−NHR、−N(R)2)を含むアミノ、及びその保護誘導体から選択される1つ以上の追加の基で任意に置換されることを意味する。一例として、任意の置換基は、LsRsであってもよく、ここで、各Lsは独立して、結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、S(=O)2NH−、−NHS(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−(C1−C6アルキル)−、又は−(C2−C6アルケニル)−から選択され、Rsはそれぞれ独立してH、(C1−C6アルキル)、(C3−C8シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びC1−C6ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、「任意に置換された」は、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、及びジ(C1−C4アルキル)アミノから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。上述の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上述のGreene and Wuts等の出典に認められる。

0132

本明細書に記載の方法及び製剤は、式I、IA若しくはIIの構造を有する化合物の(多形体としても知られる)結晶形態、又は薬学的に許容される塩、並びに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。本明細書に示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。

0133

治療及び予防方法
一実施形態では、細胞をLXRモジュレーターと接触させることによって、細胞中のLXR活性を刺激する方法を提供する。当該LXRモジュレーターの例は上に記載される。LXR活性を刺激するために使用することができる他のLXRモジュレーターは、本明細書に詳細に記載されるように、当該化合物を選択するスクリーニングアッセイを用いて特定される。

0134

別の態様では、本明細書に記載の疾患、障害又は病態の治療のためにLXRの活性を調節する方法を提供する。したがって、例示的な実施形態では、TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、及び/又はデコリン発現を誘発し、並びに/又はTNFα、MMP1、MMP3、及び/若しくはIL−8の発現を阻害するLXRモジュレーターに、細胞を接触させることを含む。これらの方法は、例えばLXRモジュレーターと共に細胞を培養することによるin vitro、又は、あるいは、例えば、LXRモジュレーターを対象に投与することによるin vivoで実施される。したがって、本方法はTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、及び/又ははデコリン発現の誘導、及び/又はTNFα、MMP1、MMP3、及び/若しくはIL−8発現の阻害から利益を得られるであろう対象を治療することに関する。

0135

LXRモジュレーターは、脂肪酸合成及び脂質輸送に関与する遺伝子の発現を増加させる。LXRリガンドは、脂肪酸合成、すなわちSREBF1、SREBF2、FASN、及びSCDに関与する遺伝子、並びにコレステロール及びリン脂質輸送すなわちAPOE、APOD、ABCG1、ABCA1、ABCA12、ABCA2、及びABCA13に関与する遺伝子の発現を誘導した。LXRモジュレーターはLASS4及びSMPD2の発現を増加させる。

0136

医薬組成物及びLXRモジュレーターの投与方法
本明細書に記載されるLXRモジュレーターの投与は、LXRモジュレーター単独、又は薬学的に許容される担体との組み合わせの治療有効量を含む、任意の薬理学的形態にあることができる。「対象」という用語は、免疫応答を誘発することのできる生物、例えば、哺乳動物を含むことを意図している。

0137

活性化合物を薬学的に使用することができる製剤に加工することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む1つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、医薬組成物を従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物に適した賦形剤についてのさらなる詳細は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover、John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman、H.A.and Lachman、L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)に認めることができ、当該開示について参照により援用される。

0138

本明細書に使用される医薬組成物は、本明細書に記載の式I、IA又はIIの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤懸濁化剤増粘剤、及び/又は賦形剤等の他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物は、生物への当該化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される治療若しくは使用の方法を実施する場合、本明細書に記載の化合物の治療的有効量が、治療対象の疾患、障害又は病態を有する哺乳動物に、医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の能力及び他の要因に依存して広く変化し得る。式I、IA又はIIの化合物は、単独で又は混合物の成分として1種類以上の治療剤と組み合わせて(併用療法のように)使用することができる。

0139

本明細書に記載の医薬製剤は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって、対象に投与することができる。さらに、本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の式Iの化合物I、IA又はIIの化合物を含み、限定されないが、水性経口分散剤、液体、ゲルシロップエリキシル剤スラリー、懸濁液、エアロゾル制御放出製剤高速融解製剤、発泡性製剤凍結乾燥製剤錠剤散剤丸剤糖衣錠カプセル遅延放出製剤持続放出製剤パルス放出製剤、多粒子製剤、及び混合即時放出及び制御放出製剤を含む、任意の適切な剤形に製剤化することができる。

0140

固形腫瘍の治療のために、局所的送達も選択肢の1つである。当該送達は、注射によるものでもよいし、局所、経粘膜等であってもよい。薬剤が黒色腫の治療に関する場合は、局所投与が実行可能な選択肢である。

0141

全身性非経口送達のために、ナノ粒子製剤リポソームミセル等を含む様々な生理学的に許容される担体が利用可能である。当該担体はまた、抗体若しくは標的に特異的なそのフラグメントを使用して、又は受容体リガンドを使用することによって、標的化することができる。「抗体」は、ヒト及びヒト化抗体並びに組換えにより製造された単鎖抗体及びその断片を含む全ての形態を含む。

0142

非経口経路による全身投与のための製剤は、水性並びに親油性の担体を含むことができる。同様に、例えば、吸入による投与のための製剤は、経鼻関門を横切って吸収を促進する担体を含み、トリクロロフルオロメタン二酸化炭素又は他の噴射剤等の噴射剤を使用して、エアゾールスプレーによって投与することができる。投与される製剤は、粉末又はスラリーの形態であってもよい。

0143

本明細書に記載の医薬組成物は本明細書に記載の式I、IA又はIIの化合物を含み、インプラントを含む持続放出製剤を用いて投与することができる。当該インプラントは、任意の固形腫瘍に近接して使用しても、当該腫瘍の内部に埋め込んでもよい。

0144

本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、ゲル状にする、乳化カプセル化封入又は圧縮プロセス等の従来の方法で製造することができる。

0145

用量投与は、投与製剤薬物動態パラメーター及び使用される投与経路に応じて繰り返すことができる。

0146

投与のし易さ及び用量の均一性ために単位用量で組成物を処方することが特に有利である。本明細書に使用される単位用量形態は、治療を受ける哺乳動物の対象のための単位用量として適切な物理的に別個の単位、すなわち必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む各単位を指す。単位剤形の仕様は、(a)LXRモジュレーターの固有の特長及び達成される特定の治療効果、並びに(b)個体の感受性の治療のために、活性化合物等の配合技術内在する制限により決定され、それらに直接的に依存する。具体的な用量は、当業者によって、例えば、患者のおよその体重若しくは体表面積占有される体腔の容量に従って容易に計算することができる。用量はまた、選択される特定の投与経路に依存して計算される。治療のために適切な用量を決定するのに必要な計算のさらなる精緻化は、日常的に当業者によってなされる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製物において本明細書に開示されるLXRモジュレーターの活性に照らして、当業者が過剰なの実験をすることなく行うことができる。正確な投与量は、標準的な用量反応試験に関連して決定される。実際に投与される組成物の量は、病態又は治療を受ける病態を含む関連する状況、投与する組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度、並びに選択された投与経路に照らして、医師により決定されることを理解されたい。

0147

当該LXRモジュレーターの毒性及び治療効果は、例えば、LD50(投与した集団の50%が死亡する容量)及びED50(投与した集団の50%に治療に有効な用量)を測定するための細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的に許容されるプロドラッグ手順によって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比治療指数であり、LD50/ED50の比として表現することができる。治療指数が大きいLXRモジュレーターが好ましい。毒性の副作用を示すLXRモジュレーターを使用することができるが、非感染細胞に対する潜在的損傷を最小限にするために、当該モジュレーターを患部組織の部位に標的化する送達系を設計し、副作用を低減するように注意払うべきである。

0148

細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトでの使用のための用量範囲を処方するのに使用することができる。当該LXRモジュレーターの用量は、毒性がほとんどない又は全くないED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化させることができる。本明細書に記載の方法に使用される任意のLXRモジュレーターについて、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養で決定されるIC50(すなわち、症状の阻害の最大半値を達成するLXRモジュレーターの濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するための動物モデルにおいて処方することができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。

0149

TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、及び/若しくはデコリン発現の誘導並びに/又はTNFα、MMP1、MMP3、及び/若しくはIL−8発現の阻害に対するLXRモジュレーターの影響をモニタリングすることが臨床試験に適用される。例えば、増加したTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、及び/若しくはデコリンの発現、並びに/又は減少したTNFα、MMP1、MMP3及び/若しくはIL−8の発現を示す対象の臨床試験で、LXRモジュレーターの有効性モニターする。そのような臨床試験では、TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/若しくはIL−8の発現は、「読み出し」又はマーカーとして使用される。

0150

したがって、LXRモジュレーターの効果を試験するために、例えば、臨床試験において、細胞を単離し、RNAを調製し、TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/又はIL−8の発現レベルを分析する。例えば、ノーザンブロット分析又はRT−PCRによって、産生されるタンパク質の量を測定することによって、又はTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/又はIL−8の活性レベルを測定することによって、遺伝子発現レベル(すなわち遺伝子発現のパターン)を定量化する。これらはすべて当業者に周知での方法で行われる。このようにして、遺伝子発現パターンは、LXRモジュレーターへの細胞の生理学的反応を示すマーカーとして機能する。したがって、この反応状態は、LXRモジュレーターで個体を治療する前に、治療中の様々な時点で決定される。

0151

LXRモジュレーターでの対象の治療効果をモニターする方法も提供し、(i)LXRモジュレーターを投与する前に、対象から投与前試料を得ること、(ii)TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1,αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、及び/又はIL−8の発現レベルを検知すること、(iii)対象から投与後の試料を1つ以上得ること、(iv)投与後の試料中のTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1,αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/又はIL−8の発現レベルを検知すること、(v)投与前の試料中のTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1,αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/又はIL−8の発現レベルと、投与後の試料中のTIMP1、ABCA12、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/又はIL−8発現レベルを比較すること、並びに(vi)それに従って対象へのLXRモジュレーターの投与を変化させるステップを含む。

0152

TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn及び/若しくはデコリンの発現を検出されたレベルよりも高いレベルにまで上昇させること、並びに/又はTNFα、MMP1、MMP3及び/又はIL−8の発現を検出されたレベルよりも低いレベルにまで低下させる、すなわちLXRモジュレーターの有効性を増加させるには、LXRモジュレーターの投与を増加させることが望ましい場合がある。あるいは、TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1,αSyn、及び/若しくはデコリンの発現を検出されたレベルよりも低いレベル若しくは活性にまで低下させること、並びに/又はTNFα、MMP1、MMP3、及び/若しくはIL−8の発現を検出されたレベルよりも高いレベルにまで上昇させる、すなわちLXRモジュレーターの有効性を減少させるには、LXRモジュレーターの投与を減少させることが望ましい場合がある。そのような実施形態に従って、TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSynは、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、及び/又はIL−8の発現は、観察可能表現型反応の非存在下であっても、LXRモジュレーターの有効性の指標として使用することができる。

0153

スクリーニングアッセイ
一実施形態では、本明細書に記載のサイトカイン及びメタロプロテアーゼの発現レベルを使用して、LXRをベースとするの機序を介して働く化合物の設計及び/又は同定を容易にする。したがって、本明細書では、「スクリーニングアッセイ」として本明細書でも参照されるモジュレーターを同定する方法を提供し、すなわち、そのモジュレーターとは、例えば、TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3 、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/若しくはIL−8の発現に刺激性若しくは阻害性の効果を有するLXRモジュレーターである。

0154

例示的なスクリーニングアッセイは、細胞をベースとするアッセイであり、そこではLXRを発現する細胞を試験化合物と接触させ、当該試験化合物がLXRをベースとする機序を介するTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/又はIL−8の発現を調節する能力。TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/又はIL−8の発現を調節する試験化合物の能力を決定することは、例えば、DNA、mRNA、又はタンパク質レベルをモニターするすること、又はTIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、及び/若しくはIL−8の活性レベルを測定することによって達成される。細胞は、例えば哺乳動物を起源とする、例えばヒトの細胞である。

0155

上記のスクリーニングアッセイによって同定された新規の調節因子は、本明細書に記載のように、治療のために使用される。

0156

以下の実施例は、説明のために提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。これらの実施例及び本明細書中に引用される全ての文献は、それによってもたらされる法律上の目的のために、参照により本明細書に援用される。本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は合成することができ、又は限定されないが、Sigma−Aldrich社、Acros Organics社、Fluka社及びFischer Scientific社等の商業的供給元から得ることもできる。

0157

実施例1:1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニルビフェニル−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(4)の合成

0158

上記の反応順序に従って、標題の化合物4を1−(4−ブロモフェニルエタノン(1)及びトリフルオロ酢酸エチルから出発して調製した。LCMS:423.25.10(M+1)+;HPLC:96.20%(210nm〜370nm)(Rt;8.064;方法:カラム:YMCODS−A 150mm×4.6mm×5μ;移動相:A;水中の0.05%TFA/B;アセトニトリル注入液中の0.05%TFA;容量:10μL、カラムの温度:30℃;流速:1.4mL/分;勾配:8分で5%B〜95%B、1.5分間保持、9.51〜12分 5%B);1H NMR(CDCl3、400MHz)δ 8.22(s、1H)、7.95(dd、2H)、7.74(d、2H、J=7.6Hz)、7.72(d、1H)、7.50(d、2H、J=7.6Hz)、7.26(s、1H)、4.02(d、2H)、3.12(s、3H)、2.24(m、1H)、0.81(d、6H)。

0159

実施例2:(4’−(1−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)メタノール(5)の合成

0160

表題化合物5を、5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(3A)及び(2−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノールから出発して調製した。LCMS:453.30.10(M+1)+;HPLC:96.20%(210nm〜370nm)(Rt;7.649;方法:カラム:YMCODS−A 150mm×4.6mm×5μ;移動相:A;水中の0.05%TFA/B;アセトニトリル注入液中の0.05%TFA;容量:10μL、カラムの温度:30℃;流速:1.4mL/分;勾配:8分で95%B〜5%B、1.5分間保持、9.51〜2分5%B);1H NMR(CDCl3、400MHz)δ 8.32(s、1H)、7.92(brd、1H)、7.74(d、2H、J=7.6Hz)、7.71(d、1H)、7.50(d、2H、J=7.6Hz)、7.26(s、1H)、6.56(s、1H)、5.02(brd、2H)、4.00(d、2H)、3.24(s、1H)、3.00(m、1H)、2.24(m、1H)、0.80(s、6H)。

0161

実施例1A:1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(4)の代替の合成

0162

ステップ1:1−(4−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオン
−78℃の脱水THF(250mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エタノン(25g、125.6mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(1M、188mL、188.4mmol)を添加し、溶液を1時間同温度で攪拌した。この溶液に、THF(20mL)中の2,2,2−トリフルオロ酢酸エチル(22.44mL、188.4mmol)を−78℃で加え、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液クエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(35g、94.4%)。

0163

ステップ2:5−(4−ブロモフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール
MeOH(10mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオンの攪拌溶液(1g、3.39mmol)にヒドラジン水和物(0.186g、3.73mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(0.6g、61.2%)。

0164

ステップ3:5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール
ACN(10mL)中の5−(4−ブロモフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(1g、3.45mmol)の撹拌溶液に、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.709g、5.18mmol)及びCS2CO3(2.24g、6.90mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(0.44g、38%)。

0165

ステップ4:1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(4)
ジオキサン水混合物(50mL+10mL)中の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(5.3g、15.32mmol)と(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(3g、15.32mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(3.2g、30.64mmol)を添加し、溶液を10分間アルゴンパージした。その後、Pd(PPh3)4(1.76g、1.53mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物4を得た(5.2g、80.5%)。LCMS:423.10(M+1)+;HPLC:98.55%(210nm〜400nm)(Rt;10.354;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/アセトニトリル注入液中のB:0.05%TFA 容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22(d、J=2.2Hz、1H)、8.01−7.90(m、2H)、7.78−7.66(m、3H)、7.51(dd、J=8.3、2.4Hz、2H)、6.57(d、J=2.3Hz、1H)、4.01(dd、J=7.7、2.4Hz、2H)、3.13(d、J=2.3Hz、3H)、2.23(hept、J=6.8Hz、1H)、0.80(dd、J=7.0、2.4Hz、6H)。

0166

実施例2A:(4’−(1−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メタノール(5)の代替の合成

0167

ジオキサン/水の混合液(50mL+10mL)中、実施例1A、ステップ4の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(5g、14.45mmol)と、(2−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノール(6.81g、21.68mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(3.06g、28.90mmol)を添加し、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(1.67g、1.445mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物5(3.1g、47.4%)を得た。LCMS:453.10(M+1)+;HPLC:95.04%(210nm〜400nm)(Rt;9.773;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.32(d、J=1.9Hz、1H)、7.92(dd、J=7.9、2.0Hz、1H)、7.78−7.65(m、3H)、7.54−7.44(m、2H)、6.57(s、1H)、5.02(d、J=6.7Hz、2H)、4.01(d、J=7.5Hz、2H)、3.24(s、3H)、3.02(t、J=6.8Hz、1H)、2.23(hept、J=7.0Hz、1H)、0.80(d、J=6.7Hz、6H)。

0168

実施例3:1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(6)の合成

0169

ステップ1:4−(4−ブロモフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチル
−78℃の脱水THF(50mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エタノン(5g、25.38mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(1M、28mL、27.91mmol)を添加し、溶液を同温度で1時間攪拌した。この溶液に、THF(10mL)中のシュウ酸ジエチル(4.08g、27.91mmol)を−78℃で添加し、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによりモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(2.5g、33.3%)。

0170

ステップ2:5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
EtOH(20mL)中の前のステップの産生物の撹拌溶液(1g、3.35mmol)に、イソブチルヒドラジン塩酸塩(0.45g、3.69mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、NOE実験によって確認された5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(0.7g、60%)を得た。

0171

ステップ3:1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
ジオキサン/水の混合液(8mL+2mL)中の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(0.7g、2.0mmol)及び(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(0.42g、2.10mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(0.530g、5.0mmol)を加え、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.231g、0.2mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを80℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物(0.5g、59%)を得た。LCMS:427.15(M+1)+;HPLC:99.83%(210nm〜400nm)(Rt;9.552;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.24(d、J=2.2Hz、1H)、8.13(d、J=7.7Hz、1H)、7.94(t、J=7.6Hz、3H)、7.78(t、J=7.8Hz、1H)、7.67(d、J=7.9Hz、2H)、6.91(d、J=1.9Hz、1H)、4.30(q、J=7.0Hz、2H)、4.09(d、J=7.4Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.05(tq、J=12.4、7.0Hz、1H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)、0.72(d、J=6.6Hz、6H)。

0172

ステップ4:1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
THF(5mL)中の前のステップの産生物の攪拌溶液(0.5g、1.17mmol)に、LiOH(2mLのH2O中の0.056g、2.34mmol)を添加し、反応マスを室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を1NのHClでpH=2にまで酸性化し、10%のMeOH/DCMで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル洗浄液によって精製し、所望の化合物を得た(0.35g、75%)。LCMS:399.25(M+1)+;HPLC:98.86%(210nm〜400nm)(Rt;7.756;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA 容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B。15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.73(s、1H)、8.24(d、J=1.8Hz、1H)、8.12(dt、J=8.0、1.3Hz、1H)、7.94(dd、J=10.1、7.7Hz、3H)、7.78(t、J=7.8Hz、1H)、7.70−7.63(m、2H)、6.86(s、1H)、4.08(d、J=7.4Hz、2H)、3.32(s、3H)、2.07(dp、J=13.8、6.9Hz、1H)、0.73(d、J=6.7Hz、6H)。

0173

ステップ5:1−イソブチル−5−(3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(6)
DMSO(1mL)中の前のステップの産生物の撹拌溶液(0.15g、0.376mmol)に、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(0.044g、0.452mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.13mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、PyBOP(0.293g、0.565mmol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌し続けた。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、10%のMeOH/DCMで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物6を得た(0.06g、33.3%)。LCMS:480.30(M+)+;HPLC:98.19%(210nm〜400nm)(Rt;9.246;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.73(t、J=6.5Hz、1H)、8.24(d、J=1.9Hz、1H)、8.13(dt、J=8.1、1.4Hz、1H)、7.95(dd、J=8.6、6.7Hz、3H)、7.79(t、J=7.8Hz、1H)、7.71−7.64(m、2H)、6.87(s、1H)、4.11−3.97(m、4H)、3.32(s、3H)、2.14(hept、J=6.8Hz、1H)、0.75(d、J=6.7Hz、6H)。

0174

実施例4:5−(4’−(ヒドロキシメチル)−3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1−イソブチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(7)の合成

0175

ステップ1:5−(4’−(ヒドロキシメチル)−3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
ジオキサン/水(10mL+4mL)中の実施例3、ステップ2の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1g、2.85mmol)と(2−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノール(1.3g、4.28mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(0.76g、7.14mmol)を添加し、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.33g、0.285mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを80℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物(1g、77%)を得た。LCMS:457.35(M+1)+;HPLC:98.29%(210nm〜400nm)(Rt;8.802;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.21−8.08(m、2H)、7.89(dd、J=8.1、4.6Hz、3H)、7.70−7.63(m、2H)、6.90(s、1H)、5.55(t、J=5.6Hz、1H)、4.97(d、J=5.6Hz、2H)、4.30(q、J=7.1Hz、2H)、4.09(d、J=7.4Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.06(dp、J=13.7、6.7Hz、1H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)、0.73(d、J=6.7Hz、6H)。

0176

ステップ2:5−(4’−(ヒドロキシメチル)−3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
THF(3mL)中の前のステップの産生物の攪拌溶液(0.3g、0.657mmol)に、LiOH(1mLのH2O中の(0.031g、1.32mmol)を添加し、反応マスを室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を1NのHClでpH=2にまで酸性化し、10%のMeOH/DCMで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル洗浄液によって精製し、所望の化合物を得た(0.25g、89%)。LCMS:429.30(M+1)+;HPLC:98.89%(210nm〜400nm)(Rt;6.968;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.74(s、1H)、8.21−8.08(m、2H)、7.91−7.87(m、3H)、7.74−7.62(m、2H)、6.85(s、1H)、5.55(t、J=5.6Hz、1H)、4.97(d、J=5.5Hz、2H)、4.07(d、J=7.4Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.07(hept、J=6.6Hz、1H)、0.73(d、J=6.7Hz、6H)。

0177

ステップ3:5−(4’−(ヒドロキシメチル)−3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1−イソブチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(7)
DMSO(1mL)中の前ステップの生成物の撹拌溶液(0.1g、0.233mmol)に、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(0.030g、0.280mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL、0.70mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、PyBOP(0.182g、0.350mmol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌し続けた。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、10%のMeOH/DCMで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物7を得た(0.04g、34%)。LCMS:510.00(M+1)+;HPLC:99.88%(210nm〜400nm)(Rt;8.495;Method:YMCODS−A(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/01、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で5%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で5%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.73(t、J=6.5Hz、1H)、8.21−8.08(m、2H)、7.90(dd、J=8.1、3.1Hz、3H)、7.70−7.63(m、2H)、6.86(s、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、4.97(d、J=5.5Hz、2H)、4.11−3.97(m、4H)、3.33(s、3H)、2.14(dq、J=13.8、7.0Hz、1H)、0.75(d、J=6.7Hz、6H)。

0178

実施例5:2−(2−イソブチル−1−(3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オール(8)の合成

0179

ステップ1:N−(4−ブロモフェニル)−3−メチルブタンイミドアミド
0℃の4−ブロモアニリン(2.27g、13.25mmol)と3−メチルブタンニトリル(1g、12.05mmol)の混合物に、AlCl3(1.76g、13.25mmol)を分けて添加した。得られた反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た(1.5g、49%)。

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