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課題

がんなどの疾患の治療に有用な組合せ医薬の提供。

解決手段

ルキソリニブ、および、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRD−tなどのBETタンパク質阻害剤である三環複素環との組合せ医薬の開示。BETタンパク質の阻害剤が(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オンまたはその薬剤的許容可能な塩であることが望ましい。

概要

背景

真核生物組織ゲノムは、細胞核内で、高度に組織化されている。DNAは、ヒストンタンパク質コアの周囲を巻くことにより、クロマチン中に充填されて、ヌクレオソームを形成する。これらのヌクレオソームは、凝集によりさらに圧縮され、フォールディングして、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する。凝縮の種々の状態の範囲が可能であり、この構造の堅固さは、細胞周期中に変わり、細胞分裂過程中、最もコンパクトになる。該クロマチン構造は、調節タンパク質のDNAへのアクセスによる、遺伝子転写の調節に重要な役割を果たす。該クロマチン構造は、主に、コアヌクレオソーム構造を超えて広がるヒストンH3及びH4の末端内で、ヒストンタンパク質に対する一連翻訳後修飾により制御される。これらの可逆的修飾としては、アセチル化メチル化リン酸化ユビキチン化及びSUMO化が挙げられる。これらの後成的マークは、ヒストン末端内の特定残基を修飾する特異的酵素により、書き込み及び消去されて、これにより、後成的コードを生成する。他の核タンパク質は、これらのマークと結合し、クロマチン構造及び遺伝子転写の調節を通じて、この情報により特定された出力に影響する。神経変性障害代謝疾患、炎症及びがんなどの疾患での異所性ヒストンマークに至る後成的修飾因子及び制御因子をコードする遺伝子への遺伝的変化に関する証拠が増えている。

該修飾が、転写装置によるDNAへのアクセス増加を可能とするDNA及び該ヒストンタンパク質間相互作用を弱めるので、ヒストンアセチル化は、通常、遺伝子転写の活性化と関連している。特定のタンパク質が、後天的コードを「解読」するため、ヒストン内のアセチル化リジン残基と結合する。ブロモドメインと呼ばれる、高度に保存されたタンパク質分子が、ヒストン及び他タンパク質上のアセチル化リジン残基と結合する。ヒトゲノム中には、60以上のブロモドメイン含有タンパク質がある。

ブロモドメイン含有タンパク質のBET(ブロモドメイン及び特異的末端)ファミリーは、ヒストン及び他タンパク質のアセチル化リジン残基と結合可能な直列型N末端ブロモドメインを含む保存構造機構共有する4つのタンパク質(BRD2、BRD3、BRD4及びBRD−t)を含む。BRD−tが、生殖細胞に限定されている一方、BRD2、BRD3及びBRD4は、広範に発現される。BRDタンパク質は、遺伝子転写の調節及び細胞増殖の制御で、必須の、しかし、重複していない役割を果たす。BETタンパク質は、遺伝子転写の多くの局面を調節するメディエーター、PAFc及び転写伸長因子複合体を含む巨大タンパク質と関連する。BRD2及びBRD4タンパク質は、有糸分裂中の染色体を含む複合体中に残存しており、細胞周期を開始するサイクリンD及びc−Mycを含む重要遺伝子の転写促進に必要であることが示された。非特許文献1。BRD4は、RNAポリメラーゼIIのリン酸化ならびに増殖性遺伝子転写及び伸長刺激をもたらす誘導遺伝子のプロモーターに対して、タンパク質転写伸長因子B複合体を補充するために必須である。非特許文献2。場合によっては、BRD4のキナーゼ活性は、直接、RNAポリメラーゼIIをリン酸化及び活性化し得る。非特許文献3。BRD4欠乏細胞は、細胞周期を通して、進行の障害を示す。BRD2及びBRD3は、活発に転写された遺伝子と一緒に、ヒストンと関連することが報告され、転写伸長の促進と関連し得る。非特許文献4。アセチル化ヒストンに加えて、BETタンパク質は、NF−kBのRelAサブユニット及びGATA1を含むアセチル化された転写因子と選択的に結合し、それにより、炎症及び造血分化に関する遺伝子発現を制御するこれらのタンパク質の転写活性を、直接的に調節することが示された。非特許文献5;非特許文献6。

新規融着癌遺伝子、BRD−NUTを生成するため、NUT(試験の核タンパク質)を、BRD3またはBRD4に関与させる反復性転座は、上皮腫瘍の極めて悪性型で発見される。非特許文献7;非特許文献8。この癌遺伝子の選択的切除は、正常細胞分化回復し、腫瘍原性表現型を回復に向かわせる。非特許文献9。BRD2、BRD3及びBRD4の遺伝的ノックダウンは、広範囲の血液及び固形腫瘍細胞の増殖及び生存率を損なうことが示された。非特許文献10;非特許文献11。がんの役割を別にして、BETタンパク質は、細菌チャレンジに対する炎症応答を調節し、BRD2ハイポモルフマウスモデルは、劇的に低レベル炎症性サイトカイン及び肥満症誘発性糖尿病の予防を示した。非特許文献12;非特許文献13。加えて、いくつかのウイルスは、ウイルス複製の過程の一部として、宿主細胞クロマチンにそれらのゲノムを繋留するため、これらのBETタンパク質を使用し、または、ウイルスの遺伝子転写及び抑制を促進するため、BETタンパク質を使用する。非特許文献14;非特許文献15。

概要

がんなどの疾患の治療に有用な組合せ医薬の提供。ルキソリニブ、および、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRD−tなどのBETタンパク質の阻害剤である三環複素環との組合せ医薬の開示。BETタンパク質の阻害剤が(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オンまたはその薬剤的許容可能な塩であることが望ましい。なし

目的

本開示は、とりわけ、式(I):



(I)
化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

(a)ルキソリニブおよび(b)BETタンパク質阻害剤を含む、増殖性疾患治療を必要とする患者における増殖性疾患治療のための組合せ医薬であって、BETタンパク質の阻害剤が、(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;(4R)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;および(4S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;ならびに上記の化合物のいずれかの薬剤的許容可能な塩から選択される、組合せ医薬。

請求項2

BETタンパク質の阻害剤が(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。

請求項3

BETタンパク質の阻害剤が(4R)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。

請求項4

BETタンパク質の阻害剤が(4S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジンまたはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。

請求項5

ルキソリチニブおよびBETタンパク質の阻害剤が同時に患者に投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組合せ医薬。

請求項6

ルキソリチニブおよびBETタンパク質の阻害剤が順番に患者に投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組合せ医薬。

請求項7

増殖性疾患が、がんである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せ医薬。

請求項8

がんが、線癌、膀胱がん芽細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、癌腫骨髄肉腫子宮頸がん結腸直腸がん食道がん胃腸がん、多形神経膠芽腫グリオーマ胆嚢がん(gastric)がん、頭頸部がんホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎がん喉頭がん、白血病肺がんリンパ腫肝がん小細胞肺がん非小細胞肺がん中皮腫多発性骨髄腫、眼がん、視神経腫瘍口腔がん、卵巣がん下垂体腫瘍原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん膵がん咽頭がん腎細胞がん直腸がん、肉腫皮膚がん脊髄腫瘍、小腸がん、胃(stomach)がん、T細胞白血病、T細胞リンパ腫精巣がん甲状腺がん咽喉がん、泌尿生殖器がん尿路上皮癌子宮がんがんまたはウィルムス腫瘍である、請求項7に記載の組合せ医薬。

請求項9

増殖性疾患が、非がん性増殖性疾患である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せ医薬。

請求項10

ルキソリチニブ、および(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む、増殖性疾患治療を必要とする患者における増殖性疾患治療のための組合せ医薬。

請求項11

増殖性疾患が、がんである、請求項10に記載の組合せ医薬。

請求項12

がんが、線癌、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、胃腸がん、多形神経膠芽腫、グリオーマ、胆嚢がん、胃(gastric)がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃(stomach)がん、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、精巣がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、腟がんまたはウィルムス腫瘍である、請求項11に記載の組合せ医薬。

請求項13

増殖性疾患が、非がん性増殖性疾患である、請求項10に記載の組合せ医薬。

請求項14

ルキソリチニブ、および(4R)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む、増殖性疾患治療を必要とする患者における増殖性疾患治療のための組合せ医薬。

請求項15

増殖性疾患が、がんである、請求項14に記載の組合せ医薬。

請求項16

がんが、線癌、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、胃腸がん、多形神経膠芽腫、グリオーマ、胆嚢がん、胃(gastric)がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃(stomach)がん、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、精巣がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、腟がんまたはウィルムス腫瘍である、請求項15に記載の組合せ医薬。

請求項17

増殖性疾患が、非がん性増殖性疾患である、請求項14に記載の組合せ医薬。

請求項18

ルキソリチニブ、および(4S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む、増殖性疾患治療を必要とする患者における増殖性疾患治療のための組合せ医薬。

請求項19

増殖性疾患が、がんである、請求項18に記載の組合せ医薬。

請求項20

がんが、線癌、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、胃腸がん、多形神経膠芽腫、グリオーマ、胆嚢がん、胃(gastric)がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃(stomach)がん、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、精巣がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、腟がんまたはウィルムス腫瘍である、請求項19に記載の組合せ医薬。

請求項21

増殖性疾患が、非がん性増殖性疾患である、請求項18に記載の組合せ医薬。

技術分野

0001

本開示は、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRD−tなどのBETタンパク質阻害剤であり、がんなどの疾患の治療に有用な三環複素環に関する。

背景技術

0002

真核生物組織ゲノムは、細胞核内で、高度に組織化されている。DNAは、ヒストンタンパク質コアの周囲を巻くことにより、クロマチン中に充填されて、ヌクレオソームを形成する。これらのヌクレオソームは、凝集によりさらに圧縮され、フォールディングして、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する。凝縮の種々の状態の範囲が可能であり、この構造の堅固さは、細胞周期中に変わり、細胞分裂過程中、最もコンパクトになる。該クロマチン構造は、調節タンパク質のDNAへのアクセスによる、遺伝子転写の調節に重要な役割を果たす。該クロマチン構造は、主に、コアヌクレオソーム構造を超えて広がるヒストンH3及びH4の末端内で、ヒストンタンパク質に対する一連翻訳後修飾により制御される。これらの可逆的修飾としては、アセチル化メチル化リン酸化ユビキチン化及びSUMO化が挙げられる。これらの後成的マークは、ヒストン末端内の特定残基を修飾する特異的酵素により、書き込み及び消去されて、これにより、後成的コードを生成する。他の核タンパク質は、これらのマークと結合し、クロマチン構造及び遺伝子転写の調節を通じて、この情報により特定された出力に影響する。神経変性障害代謝疾患、炎症及びがんなどの疾患での異所性ヒストンマークに至る後成的修飾因子及び制御因子をコードする遺伝子への遺伝的変化に関する証拠が増えている。

0003

該修飾が、転写装置によるDNAへのアクセス増加を可能とするDNA及び該ヒストンタンパク質間相互作用を弱めるので、ヒストンアセチル化は、通常、遺伝子転写の活性化と関連している。特定のタンパク質が、後天的コードを「解読」するため、ヒストン内のアセチル化リジン残基と結合する。ブロモドメインと呼ばれる、高度に保存されたタンパク質分子が、ヒストン及び他タンパク質上のアセチル化リジン残基と結合する。ヒトゲノム中には、60以上のブロモドメイン含有タンパク質がある。

0004

ブロモドメイン含有タンパク質のBET(ブロモドメイン及び特異的末端)ファミリーは、ヒストン及び他タンパク質のアセチル化リジン残基と結合可能な直列型N末端ブロモドメインを含む保存構造機構共有する4つのタンパク質(BRD2、BRD3、BRD4及びBRD−t)を含む。BRD−tが、生殖細胞に限定されている一方、BRD2、BRD3及びBRD4は、広範に発現される。BRDタンパク質は、遺伝子転写の調節及び細胞増殖の制御で、必須の、しかし、重複していない役割を果たす。BETタンパク質は、遺伝子転写の多くの局面を調節するメディエーター、PAFc及び転写伸長因子複合体を含む巨大タンパク質と関連する。BRD2及びBRD4タンパク質は、有糸分裂中の染色体を含む複合体中に残存しており、細胞周期を開始するサイクリンD及びc−Mycを含む重要遺伝子の転写促進に必要であることが示された。非特許文献1。BRD4は、RNAポリメラーゼIIのリン酸化ならびに増殖性遺伝子転写及び伸長刺激をもたらす誘導遺伝子のプロモーターに対して、タンパク質転写伸長因子B複合体を補充するために必須である。非特許文献2。場合によっては、BRD4のキナーゼ活性は、直接、RNAポリメラーゼIIをリン酸化及び活性化し得る。非特許文献3。BRD4欠乏細胞は、細胞周期を通して、進行の障害を示す。BRD2及びBRD3は、活発に転写された遺伝子と一緒に、ヒストンと関連することが報告され、転写伸長の促進と関連し得る。非特許文献4。アセチル化ヒストンに加えて、BETタンパク質は、NF−kBのRelAサブユニット及びGATA1を含むアセチル化された転写因子と選択的に結合し、それにより、炎症及び造血分化に関する遺伝子発現を制御するこれらのタンパク質の転写活性を、直接的に調節することが示された。非特許文献5;非特許文献6。

0005

新規融着癌遺伝子、BRD−NUTを生成するため、NUT(試験の核タンパク質)を、BRD3またはBRD4に関与させる反復性転座は、上皮腫瘍の極めて悪性型で発見される。非特許文献7;非特許文献8。この癌遺伝子の選択的切除は、正常細胞分化回復し、腫瘍原性表現型を回復に向かわせる。非特許文献9。BRD2、BRD3及びBRD4の遺伝的ノックダウンは、広範囲の血液及び固形腫瘍細胞の増殖及び生存率を損なうことが示された。非特許文献10;非特許文献11。がんの役割を別にして、BETタンパク質は、細菌チャレンジに対する炎症応答を調節し、BRD2ハイポモルフマウスモデルは、劇的に低レベル炎症性サイトカイン及び肥満症誘発性糖尿病の予防を示した。非特許文献12;非特許文献13。加えて、いくつかのウイルスは、ウイルス複製の過程の一部として、宿主細胞クロマチンにそれらのゲノムを繋留するため、これらのBETタンパク質を使用し、または、ウイルスの遺伝子転写及び抑制を促進するため、BETタンパク質を使用する。非特許文献14;非特許文献15。

先行技術

0006

Mochizuki et al.,J.Biol.Chem.2008,283,9040〜9048
Jang et al.,Mol.Cell,2005,19,523〜534
Devaiah et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,USA.2012,109,6927〜6932
Leroy et al.,Mol.Cell,2008,30,51〜60
Huang et al.,Mol.Cell Biol.,2009,29,1375〜1387
Lamonica et al.,Proc.Nat.Acad.Aci.,USA,2011,108,E159〜168
French et al.,Cancer Res.,2003,63,304〜307
French et al.,J.Clin.Oncol.,2004,22,4135〜4139
Filippakopoulos et al.,Nature,2010,468,1068〜1073
Zuber et al.,Nature,2011,478,524〜528
Delmore et al.,Cell,2011,146,904〜917
Wang et al.,Biochem.J.,2009,425,71〜83
Belkina et al.,J.Immunol.102838、印刷前のオンライン出版、2013年2月18日
You et al.,Cell,2004,117,349〜60
Zhu et al.,Cell Reports,2012,2,807〜816

発明が解決しようとする課題

0007

したがって、がんなどのBETタンパク質関連疾患の治療のために使用され得るBRD2、BRD3、及びBRD4を含む、BETファミリーのタンパク質の活性化を調節する化合物の必要性がある。本発明の化合物は、この必要性を満たす助けとなる。

課題を解決するための手段

0008

本開示は、とりわけ、式(I):



(I)
の化合物、またはその薬剤的許容可能な塩を提供する:式中、変数は、以下定義の通りである。

0009

本開示は、式(I)の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、及び少なくとも1つの薬剤的に許容可能な担体を含む組成物も提供する。
本開示は、式(I)の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、患者投与することを含むがん及び他の疾患の治療方法も提供する。

0010

1つ以上の実施形態の詳細を、以下の詳細な説明中で記載する。他の特徴、目的、及び利点は、明細書及び請求の範囲から明白であろう。

0011

「例えば(e.g.)」及び「など(such as)」という語、及びその文法的均等物について、特に明示的に言及しない限り、「及びこれに限定されない」という言い回しが続くと理解される。

0012

単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」、及び「その、該(the)」は、文脈上、明確に、他の意味を指示する場合を除き、複数の参照対象を含む。

0013

「約(about)」という語は、「おおよそ(approximately)」を意味する(例えば、指示された値のプラスまたはマイナスおおよそ10%)。

0014

I.化合物
本開示は、とりわけ、式(I):



(I)
のBETタンパク質阻害化合物である化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩に関し、式中:



は、単結合または二重結合であり;
Lは、CR9R9a、O、S、SO、またはSO2であり;
Cy1は、フェニルまたは、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基から選択され、前記Cy1のフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールは、独立して、R11から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R1及びR2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa1、SRa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、C(=O)ORa1、OC(=O)Rb1、OC(=O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(=O)Rb1、NRc1C(=O)NRc1Rd1、NRc1C(=O)ORa1、S(=O)Rb1、S(=O)NRc1Rd1、S(=O)2Rb1、NRc1S(=O)2Rb1及びS(=O)2NRc1Rd1から選択され、前記R1及びR2のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa1、SRa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、C(=O)ORa1、OC(=O)Rb1、OC(=O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(=O)Rb1、NRc1C(=O)NRc1Rd1、NRc1C(=O)ORa1、S(=O)Rb1、S(=O)NRc1Rd1、S(=O)2Rb1、NRc1S(=O)2Rb1及びS(=O)2NRc1Rd1から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
但し、LがOまたはSである場合、R1もR2のいずれも、Cl、Br、I、CN、またはOHではなく;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル基を形成し、前記シクロアルキル基は、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
Cy3は、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される、1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、Cy3のフェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく、前記5〜10員ヘテロアリール基の環形成窒素原子または前記4〜10員ヘテロシクロアルキル基の環形成窒素原子は、酸化されていてもよく;
R4は、H、C(=O)NR14aR14b、C(=O)R14a、C(=O)OR14a、または、独立して、ハロ、NR14aR14b、OR14a、SR14a、CN、C(=O)R14a、C(=O)NR14aR14b、C(=O)OR14a、OC(=O)R14b、OC(=O)NR14aR14b、NR14aC(=O)R14b、NR14aC(=O)NR14aR14b、NR14aC(=O)OR14b、S(=O)R14a、S(=O)NR14aR14b、S(=O)2R14a、NR14aS(=O)2R14b、及びS(=O)2NR14aR14bから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R5は、



が単結合である場合、=O及び=Sから選択され、
あるいは、



が二重結合である場合、R5は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、NR15aR15b、−C(=O)NR15aR15b、−C(=O)OR15a、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R5のアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R15から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記R6のアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々、独立して、R16から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
あるいは、R6は、C6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される、1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R6のC6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R7は、H、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、C(=O)NRcRd、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される、1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R7のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール基及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R17から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R8は、H、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され、前記R8のC1〜3アルキルは、独立して、R18から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R9及びR9aは、独立して、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
R11は、各存在において、独立して、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され、前記C1〜3アルキルは、OHにより置換されていてもよく;
R13は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択され、前記R13のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R15は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(=O)Rb5、C(=O)NRc5Rd5、C(=O)ORa5、OC(=O)Rb5、OC(=O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(=O)Rb5、NRc5C(=O)NRc5Rd5、NRc5C(=O)ORa5、S(=O)Rb5、S(=O)NRc5Rd5、S(=O)2Rb5、NRc5S(=O)2Rb5及びS(=O)2NRc5Rd5から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールは、各々、独立して、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(=O)Rb5、C(=O)NRc5Rd5、C(=O)ORa5、OC(=O)Rb5、OC(=O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(=O)Rb5、NRc5C(=O)NRc5Rd5、NRc5C(=O)ORa5、S(=O)Rb5、S(=O)NRc5Rd5、S(=O)2Rb5、NRc5S(=O)2Rb5、S(=O)2NRc5Rd5、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びC3〜7シクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
R14a及びR14bは、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記R14a及びR14bのC1〜6アルキルは、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
またはR14a及びR14bは、それらが結合するN原子と一緒になって、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R15a及びR15bは、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記R15a及びR15bのC1〜6アルキルは、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
またはR15a及びR15bは、それらが結合するN原子と一緒になって、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R16は、各存在において、独立して、ハロ、CN、OH、ORa6、SRa6、C(=O)Rb6、C(=O)NRc6Rd6、C(=O)ORa6、OC(=O)Rb6、OC(=O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(=O)Rb6、NRc6C(=O)NRc6Rd6、NRc6C(=O)ORa6、S(=O)Rb6、S(=O)NRc6Rd6、S(=O)2Rb6、NRc6S(=O)2Rb6及びS(=O)2NRc6Rd6、C6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される、1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R16のC6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R17及びR18は、各存在において、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、CN、ORa、NRcRd、SRb、C(=O)NRcRd、C(=O)ORa、及びNRcC(=O)Raから選択され;
Ra、Rc、及びRdは、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C(O)Re、S(=O)2Rf、C(=O)NRgRh、及びC1〜4アルコキシにより置換されていてもよいフェニルから選択され;
Rbは、各存在において、C1〜6アルキルであり;
Reは、各存在において、フェニル、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、及びC2〜8ジアルキルアミノから選択される基により置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
Rfは、C1〜4アルキルであり;
Rg及びRhは、各存在において、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され;
Ra1、Rb1、Rc1及びRd1は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra1、Rb1、Rc1及びRd1を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra3、Rb3、Rc3及びRd3は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra3、Rb3、Rc3及びRd3を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、ハロ、CN、OH、ORa4、SRa4、C(=O)Rb4、C(=O)NRc4Rd4、C(=O)ORa4、OC(=O)Rb4、OC(=O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(=O)Rb4、NRc4C(=O)NRc4Rd4、NRc4C(=O)ORa4、S(=O)Rb4、S(=O)NRc4Rd4、S(=O)2Rb4、NRc4S(=O)2Rb4及びS(=O)2NRc4Rd4から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra4、Rb4、Rc4及びRd4は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra4、Rb4、Rc4及びRd4を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra5、Rb5、Rc5及びRd5は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra5、Rb5、Rc5及びRd5を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
またはRc5及びRd5は、それらが結合するN原子と一緒になって、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
Ra6、Rc6及びRd6は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra6、Rc6及びRd6を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
あるいは、Rc6及びRd6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素と窒素と、N、O及びSから選択される0、1または2個の追加のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb6は、各存在において、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される、1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール基及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;及び
R20は、各存在において、独立して、H、ハロ、OH、CN、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、HOC(=O)−、H2NC(=O)−、C1〜4アルキル−NHC(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−O−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−S(=O)−、H2NS(=O)−、C1〜4アルキル−NHS(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NS(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、C1〜4アルキル−S(=O)2NH−、H2NS(=O)2−、C1〜4アルキル−NHS(=O)2−、及びジ(C1〜4アルキル)NS(=O)2−から選択される。

0015

本開示は、とりわけ、式(I):



(I)
のBETタンパク質阻害化合物である化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩に関し、式中:



は、単結合または二重結合であり;
Lは、CR9R9a、O、S、SO、またはSO2であり;
Cy1は、フェニルまたは、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基から選択され、前記Cy1のフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールは、独立して、R11から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R1及びR2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa1、SRa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、C(=O)ORa1、OC(=O)Rb1、OC(=O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(=O)Rb1、NRc1C(=O)NRc1Rd1、NRc1C(=O)ORa1、S(=O)Rb1、S(=O)NRc1Rd1、S(=O)2Rb1、NRc1S(=O)2Rb1及びS(=O)2NRc1Rd1から選択され、前記R1及びR2のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa1、SRa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、C(=O)ORa1、OC(=O)Rb1、OC(=O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(=O)Rb1、NRc1C(=O)NRc1Rd1、NRc1C(=O)ORa1、S(=O)Rb1、S(=O)NRc1Rd1、S(=O)2Rb1、NRc1S(=O)2Rb1及びS(=O)2NRc1Rd1から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
但し、LがOまたはSである場合、R1もR2のいずれも、Cl、Br、I、CN、またはOHではなく;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル基を形成し、前記シクロアルキル基は、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
Cy3は、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される、1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記Cy3のフェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく、前記5〜10員ヘテロアリール基の環形成窒素原子または前記4〜10員ヘテロシクロアルキル基の環形成窒素原子は、酸化されていてもよく;
R4は、HまたはC1〜6アルキルであり;
R5は、



が単結合である場合、=O及び=Sから選択され、
あるいは、



が二重結合である場合、R5は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、NR15aR15b、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R5のアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R15から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記R6のアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々、独立して、R16から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
あるいは、R6は、C6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R6のC6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R7は、H、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、C(=O)NRcRd、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R7のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール基及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R17から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R8は、H、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され、前記R8のC1〜3アルキルは、独立して、R18から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R9及びR9aは、独立して、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
R11は、各存在において、独立して、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
R13は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択され、前記R13のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R15は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、ORa5、SRa5、C(=O)Rb5、C(=O)NRc5Rd5、C(=O)ORa5、OC(=O)Rb5、OC(=O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(=O)Rb5、NRc5C(=O)NRc5Rd5、NRc5C(=O)ORa5、S(=O)Rb5、S(=O)NRc5Rd5、S(=O)2Rb5、NRc5S(=O)2Rb5及びS(=O)2NRc5Rd5から選択され;
R15a及びR15bは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記R15a及びR15bのアルキルは、R20から選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
R16は、各存在において、独立して、ハロ、CN、OH、ORa6、SRa6、C(=O)Rb6、C(=O)NRc6Rd6、C(=O)ORa6、OC(=O)Rb6、OC(=O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(=O)Rb6、NRc6C(=O)NRc6Rd6、NRc6C(=O)ORa6、S(=O)Rb6、S(=O)NRc6Rd6、S(=O)2Rb6、NRc6S(=O)2Rb6及びS(=O)2NRc6Rd6、C6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R16のC6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R17及びR18は、各存在において、独立して、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
Ra、Rc、及びRdは、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され;
Rbは、各存在において、C1〜6アルキルであり;
Ra1、Rb1、Rc1及びRd1は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra1、Rb1、Rc1及びRd1を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra3、Rb3、Rc3及びRd3は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra3、Rb3、Rc3及びRd3を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、ハロ、CN、OH、ORa4、SRa4、C(=O)Rb4、C(=O)NRc4Rd4、C(=O)ORa4、OC(=O)Rb4、OC(=O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(=O)Rb4、NRc4C(=O)NRc4Rd4、NRc4C(=O)ORa4、S(=O)Rb4、S(=O)NRc4Rd4、S(=O)2Rb4、NRc4S(=O)2Rb4及びS(=O)2NRc4Rd4から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra4、Rb4、Rc4及びRd4は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra4、Rb4、Rc4及びRd4を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra5、Rb5、Rc5及びRd5は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra5、Rb5、Rc5及びRd5を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra6、Rc6及びRd6は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra6、Rc6及びRd6を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
あるいは、Rc6及びRd6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素と窒素と、N、O及びSから選択される0、1または2個の追加のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb6は、各存在において、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール基及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;及び
R20は、各存在において、独立して、H、ハロ、OH、CN、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、HOC(=O)−、H2NC(=O)−、C1〜4アルキル−NHC(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−S(=O)−、H2NS(=O)−、C1〜4アルキル−NHS(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NS(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、C1〜4アルキル−S(=O)2NH−、H2NS(=O)2−、C1〜4アルキル−NHS(=O)2−、及びジ(C1〜4アルキル)NS(=O)2−から選択される。

0016

式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、



は、単結合または二重結合であり;
Lは、CR9R9a、O、S、SO、またはSO2であり;
Cy1は、フェニルまたは、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基から選択され、前記Cy1のフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールは、独立して、R11から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa1、SRa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、C(=O)ORa1、OC(=O)Rb1、OC(=O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(=O)Rb1、NRc1C(=O)NRc1Rd1、NRc1C(=O)ORa1、S(=O)Rb1、S(=O)NRc1Rd1、S(=O)2Rb1、NRc1S(=O)2Rb1及びS(=O)2NRc1Rd1から選択され、前記R1及びR2のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa1、SRa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、C(=O)ORa1、OC(=O)Rb1、OC(=O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(=O)Rb1、NRc1C(=O)NRc1Rd1、NRc1C(=O)ORa1、S(=O)Rb1、S(=O)NRc1Rd1、S(=O)2Rb1、NRc1S(=O)2Rb1及びS(=O)2NRc1Rd1から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R2は、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、及びC1〜6ハロアルキル−O−から選択され;
但し、LがOまたはSである場合、R1もR2のいずれも、Cl、Br、I、CN、またはOHではなく;
Cy3は、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記Cy3のフェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;さらに、前記5〜10員ヘテロアリール基の環形成窒素原子または前記4〜10員ヘテロシクロアルキル基の環形成窒素原子は、酸化されていてもよく;
R4は、HまたはC1〜6アルキルであり;
R5は、



が単結合である場合、=O及び=Sから選択され、
あるいは、



が二重結合である場合、R5は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、NR15aR15b、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R5のアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R15から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記R6のアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々、独立して、R16から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
あるいは、R6は、C6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R6のC6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R7は、H、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、C(=O)NRcRd、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R7のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール基及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R17から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R8は、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、及びC1〜6ハロアルキル−O−から選択され;
R9及びR9aは、独立して、H、C1〜3アルキルから選択され;
R11は、各存在において、独立して、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
R13は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択され、前記R13のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R15は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、ORa5、SRa5、C(=O)Rb5、C(=O)NRc5Rd5、C(=O)ORa5、OC(=O)Rb5、OC(=O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(=O)Rb5、NRc5C(=O)NRc5Rd5、NRc5C(=O)ORa5、S(=O)Rb5、S(=O)NRc5Rd5、S(=O)2Rb5、NRc5S(=O)2Rb5及びS(=O)2NRc5Rd5から選択され;
R15a及びR15bは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記R15a及びR15bのアルキルは、R20から選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
R16は、各存在において、独立して、ハロ、CN、OH、ORa6、SRa6、C(=O)Rb6、C(=O)NRc6Rd6、C(=O)ORa6、OC(=O)Rb6、OC(=O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(=O)Rb6、NRc6C(=O)NRc6Rd6、NRc6C(=O)ORa6、S(=O)Rb6、S(=O)NRc6Rd6、S(=O)2Rb6、NRc6S(=O)2Rb6及びS(=O)2NRc6Rd6、C6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R16のC6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R17は、各存在において、独立して、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
Ra、Rc、及びRdは、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され;
Rbは、各存在において、C1〜6アルキルであり;
Ra1、Rb1、Rc1及びRd1は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra1、Rb1、Rc1及びRd1を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra3、Rb3、Rc3及びRd3は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra3、Rb3、Rc3及びRd3を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、ハロ、CN、OH、ORa4、SRa4、C(=O)Rb4、C(=O)NRc4Rd4、C(=O)ORa4、OC(=O)Rb4、OC(=O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(=O)Rb4、NRc4C(=O)NRc4Rd4、NRc4C(=O)ORa4、S(=O)Rb4、S(=O)NRc4Rd4、S(=O)2Rb4、NRc4S(=O)2Rb4及びS(=O)2NRc4Rd4から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra4、Rb4、Rc4及びRd4は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra4、Rb4、Rc4及びRd4を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra5、Rb5、Rc5及びRd5は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra5、Rb5、Rc5及びRd5を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra6、Rc6及びRd6は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra6、Rc6及びRd6を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
あるいは、Rc6及びRd6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素と窒素と、N、O及びSから選択される0、1または2個の追加のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb6は、各存在において、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール基及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;及び
R20は、各存在において、独立して、H、ハロ、OH、CN、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、HOC(=O)−、H2NC(=O)−、C1〜4アルキル−NHC(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−S(=O)−、H2NS(=O)−、C1〜4アルキル−NHS(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NS(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、C1〜4アルキル−S(=O)2NH−、H2NS(=O)2−、C1〜4アルキル−NHS(=O)2−、及びジ(C1〜4アルキル)NS(=O)2−から選択される。

0017

式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、



は、単結合または二重結合であり;
Lは、Oであり;
Cy1は、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5員ヘテロアリール基であり、前記Cy1の5員ヘテロアリールは、独立して、R11から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R1は、H、F、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa1、SRa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、C(=O)ORa1、OC(=O)Rb1、OC(=O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(=O)Rb1、NRc1C(=O)NRc1Rd1、NRc1C(=O)ORa1、S(=O)Rb1、S(=O)NRc1Rd1、S(=O)2Rb1、NRc1S(=O)2Rb1及びS(=O)2NRc1Rd1から選択され、前記R1及びR2のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa1、SRa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、C(=O)ORa1、OC(=O)Rb1、OC(=O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(=O)Rb1、NRc1C(=O)NRc1Rd1、NRc1C(=O)ORa1、S(=O)Rb1、S(=O)NRc1Rd1、S(=O)2Rb1、NRc1S(=O)2Rb1及びS(=O)2NRc1Rd1から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R2は、H、F、及びC1〜6アルキルから選択され;
Cy3は、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記Cy3のフェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;さらに、前記5〜10員ヘテロアリール基の環形成窒素原子または前記4〜10員ヘテロシクロアルキル基の環形成窒素原子は、酸化されていてもよく;
R4は、HまたはC1〜6アルキルであり;
R5は、



が単結合である場合、=O及び=Sから選択され、
あるいは、



が二重結合である場合、R5は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、NR15aR15b、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R5のアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R15から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記R6のアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々、独立して、R16から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R7は、H、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、C(=O)NRcRd、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R7のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール基及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R17から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R8は、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、及びC1〜6ハロアルキル−O−から選択され;
R11は、各存在において、独立して、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
R13は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択され、前記R13のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R15は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、ORa5、SRa5、C(=O)Rb5、C(=O)NRc5Rd5、C(=O)ORa5、OC(=O)Rb5、OC(=O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(=O)Rb5、NRc5C(=O)NRc5Rd5、NRc5C(=O)ORa5、S(=O)Rb5、S(=O)NRc5Rd5、S(=O)2Rb5、NRc5S(=O)2Rb5及びS(=O)2NRc5Rd5から選択され;
R15a及びR15bは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記R15a及びR15bのアルキルは、R20から選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
R16は、各存在において、独立して、ハロ、CN、OH、ORa6、SRa6、C(=O)Rb6、C(=O)NRc6Rd6、C(=O)ORa6、OC(=O)Rb6、OC(=O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(=O)Rb6、NRc6C(=O)NRc6Rd6、NRc6C(=O)ORa6、S(=O)Rb6、S(=O)NRc6Rd6、S(=O)2Rb6、NRc6S(=O)2Rb6及びS(=O)2NRc6Rd6、C6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R16のC6〜10アリール、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R17は、各存在において、独立して、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
Ra、Rc、及びRdは、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され;
Rbは、各存在において、C1〜6アルキルであり;
Ra1、Rb1、Rc1及びRd1は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra1、Rb1、Rc1及びRd1を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra3、Rb3、Rc3及びRd3は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra3、Rb3、Rc3及びRd3を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、ハロ、CN、OH、ORa4、SRa4、C(=O)Rb4、C(=O)NRc4Rd4、C(=O)ORa4、OC(=O)Rb4、OC(=O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(=O)Rb4、NRc4C(=O)NRc4Rd4、NRc4C(=O)ORa4、S(=O)Rb4、S(=O)NRc4Rd4、S(=O)2Rb4、NRc4S(=O)2Rb4及びS(=O)2NRc4Rd4から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra4、Rb4、Rc4及びRd4は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra4、Rb4、Rc4及びRd4を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra5、Rb5、Rc5及びRd5は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra5、Rb5、Rc5及びRd5を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra6、Rc6及びRd6は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra6、Rc6及びRd6を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
あるいは、Rc6及びRd6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb6は、各存在において、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール基及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;及び
R20は、各存在において、独立して、H、ハロ、OH、CN、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、HOC(=O)−、H2NC(=O)−、C1〜4アルキル−NHC(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−S(=O)−、H2NS(=O)−、C1〜4アルキル−NHS(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NS(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、C1〜4アルキル−S(=O)2NH−、H2NS(=O)2−、C1〜4アルキル−NHS(=O)2−、及びジ(C1〜4アルキル)NS(=O)2−から選択される。

0018

いくつかの実施形態では、



は、単結合または二重結合であり;
Lは、Oであり;
Cy1は、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5員ヘテロアリール基であり、前記Cy1の5員ヘテロアリールは、独立して、R11から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R1は、H、F、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa1、C(=O)Rb1、C(=O)NRc1Rd1、及びC(=O)ORa1から選択され;
R2は、H、F、及びC1〜6アルキルから選択され;
Cy3は、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記Cy3のフェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;さらに、前記5〜10員ヘテロアリール基の環形成窒素原子または前記4〜10員ヘテロシクロアルキル基の環形成窒素原子は、酸化されていてもよく;
R4は、HまたはC1〜6アルキルであり;
R5は、



が単結合である場合、=O及び=Sから選択され、
あるいは、



が二重結合である場合、R5は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、NR15aR15b、フェニル、C3〜7シクロアルキル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R5のアルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R15から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R6は、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記R6のアルキルは、独立して、R16から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R7は、H、ハロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フェニル、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基から選択され、前記R7のアルキル、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール基は、独立して、R17から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R8は、H、ハロ、CN、OH、及びC1〜6アルキルから選択され;
R11は、各存在において、独立して、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
R13は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択され、前記R13のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa3、SRa3、C(=O)Rb3、C(=O)NRc3Rd3、C(=O)ORa3、OC(=O)Rb3、OC(=O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(=O)Rb3、NRc3C(=O)NRc3Rd3、NRc3C(=O)ORa3、S(=O)Rb3、S(=O)NRc3Rd3、S(=O)2Rb3、NRc3S(=O)2Rb3及びS(=O)2NRc3Rd3から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R15は、各存在において、独立して、H、ハロ、CN、OH、ORa5、C(=O)Rb5、C(=O)NRc5Rd5、C(=O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(=O)Rb5から選択され;
R15a及びR15bは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記R15a及びR15bのアルキルは、R20から選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
R16は、各存在において、独立して、ハロ、CN、OH、ORa6、C(=O)Rb6、C(=O)NRc6Rd6、C(=O)ORa6、OC(=O)Rb6、NRc6Rd6、NRc6C(=O)Rb6、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R16の4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R17は、各存在において、独立して、ハロ、CN、ORa、NRcRd、SRb、及びC(=O)NRcRdから選択され;
Ra、Rc、及びRdは、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され;
Rbは、各存在において、C1〜6アルキルであり;
Ra1、Rb1、Rc1及びRd1は、各存在において、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、前記Ra1、Rb1、Rc1及びRd1を形成するC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra3、Rb3、Rc3及びRd3は、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記Ra3、Rb3、Rc3及びRd3を形成するC1〜6アルキルは、独立して、ハロ、CN、OH、ORa4、SRa4、C(=O)Rb4、C(=O)NRc4Rd4、C(=O)ORa4、OC(=O)Rb4、OC(=O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(=O)Rb4、NRc4C(=O)NRc4Rd4、NRc4C(=O)ORa4、S(=O)Rb4、S(=O)NRc4Rd4、S(=O)2Rb4、NRc4S(=O)2Rb4及びS(=O)2NRc4Rd4から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra4、Rb4、Rc4及びRd4は、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記Ra4、Rb4、Rc4及びRd4を形成するC1〜6アルキルは、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra5、Rb5、Rc5及びRd5は、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、前記Ra5、Rb5、Rc5及びRd5を形成するC1〜6アルキルは、各々、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ra6、Rc6及びRd6は、各存在において、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され;
あるいは、Rc6及びRd6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素と窒素と、N、O及びSから選択される0、1または2個の追加のヘテロ原子とを含む4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R20から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb6は、各存在において、独立して、C1〜6アルキルから選択され;及び
R20は、各存在において、独立して、H、ハロ、OH、CN、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、HOC(=O)−、H2NC(=O)−、C1〜4アルキル−NHC(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−S(=O)−、H2NS(=O)−、C1〜4アルキル−NHS(=O)−、ジ(C1〜4アルキル)NS(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、C1〜4アルキル−S(=O)2NH−、H2NS(=O)2−、C1〜4アルキル−NHS(=O)2−、及びジ(C1〜4アルキル)NS(=O)2−から選択される。

0019

式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、該化合物は、式(Ia):



(Ia)
の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であり、式中:



は、単結合または二重結合であり;
Cy1は、イソオキサゾリル及びピラゾリルから選択され、前記Cy1のイソオキサゾリル及びピラゾリルは、独立して、R11から選択される1または2個の基により置換されていてもよく;
R1は、H、メチル、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)N(H)CH2CH3、−C(=O)N(H)CH2CH2OH、及び−C(=O)N(CH3)2から選択され;
Cy3は、フェニル、ピリジニルオキシドピリジニル、チアゾリルシクロヘキシルジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロフラニルから選択され、前記Cy3のフェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロフラニルは、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよく;
R5は、



が単結合である場合、=Oであり、
あるいは、



が二重結合である場合、R5は、H、メチル、−CH=CH2、−N(H)CH3、−N(H)CH2CH3、−N(H)CH(CH3)2、−N(CH3)2、−N(H)CH2CH2OH、−N(H)CH(CH3)CH2OH、−N(H)CH2CH(OH)CH3、−N(H)C(CH3)2CH2OH、−N(CH3)CH2CH2OH、モルホリニルピロリジニルヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ピペラジニルブトキシカルボニルピペラジニル、及びフェニルであり;
R6は、H、メチル、エチル、及びプロピルから選択され、前記R6のメチル、エチル、及びプロピルは、各々、独立して、R16から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよく;
R7は、H、F、Cl、Br、メチル、メトキシエトキシ、CN、フェニル、及びピリジニルから選択され;
R11は、各存在において、独立して、H、メチル、エチル、クロロ、及びメトキシから選択され;
R13は、各存在において、独立して、H、F、CN、メトキシ、−CF3、−OCH2C(=O)OH、−OCH2C(=O)N(H)CH2CH3、−OCH2C(=O)N(H)CH2CH2OH、及び−OCH2C(=O)N(CH3)2から選択され;及び
R16は、各存在において、独立して、H、モルホリニル、及びピペリジニルから選択される。

0020

上記化合物のいくつかの実施形態では、Lは、Oである。

0021

いくつかの実施形態では、Lは、Sである。

0022

いくつかの実施形態では、Lは、CR9R9aである。

0023

いくつかの実施形態では、Lは、CH2である。

0024

いくつかの実施形態では、Cy1は、独立して、R11から選択される1または2個の基により置換されたイソオキサゾリルである。

0025

いくつかの実施形態では、Cy1は、独立して、R11から選択される1または2個の基により置換されたピラゾリルである。

0026

いくつかの実施形態では、R1は、H、メチル、−CH2OH、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)N(H)CH2CH3、−C(=O)N(H)CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)CH2CH2OH、及び−C(=O)N(CH3)2から選択される。

0027

いくつかの実施形態では、R1は、H、メチル、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)N(H)CH2CH3、−C(=O)N(H)CH2CH2OH、及び−C(=O)N(CH3)2から選択される

0028

いくつかの実施形態では、R1は、Hである。

0029

いくつかの実施形態では、R1は、メチルである。

0030

いくつかの実施形態では、R1は、−C(=O)OCH2CH3である。

0031

いくつかの実施形態では、R1は、−C(=O)N(H)CH2CH3である。

0032

いくつかの実施形態では、R1は、−C(=O)N(H)CH2CH2OHである。

0033

いくつかの実施形態では、R1は、−C(=O)N(CH3)2である。

0034

いくつかの実施形態では、R1は、−C(=O)N(H)CH3である。

0035

いくつかの実施形態では、R1は、−C(=O)NH2である。

0036

いくつかの実施形態では、R1は、−CH2OHである。

0037

いくつかの実施形態では、R2は、Hである。

0038

いくつかの実施形態では、R2は、メチルである。

0039

いくつかの実施形態では、Cy3は、フェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリニルから選択され、前記Cy3のフェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよい。

0040

いくつかの実施形態では、Cy3は、フェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロフラニルから選択され、前記Cy3のフェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロフラニルが、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよい。

0041

いくつかの実施形態では、Cy3は、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよいフェニルである。

0042

いくつかの実施形態では、Cy3は、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよいピリジニルである。

0043

いくつかの実施形態では、Cy3は、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよいオキシドピリジニルである。

0044

いくつかの実施形態では、Cy3は、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよいチアゾリルである。

0045

いくつかの実施形態では、Cy3は、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよいシクロヘキシルである。

0046

いくつかの実施形態では、Cy3は、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルである。

0047

いくつかの実施形態では、Cy3は、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。

0048

いくつかの実施形態では、Cy3は、独立して、R13から選択される1、2、3または4個の基により置換されていてもよいピペリジニルである。

0049

いくつかの実施形態では、R4は、H、−C(=O)NH2、−CH2NH2、−CH2N(H)C(=O)CH3、−C(=O)N(H)CH3、−CH2CH3、または−CH3である。

0050

いくつかの実施形態では、R4は、Hである。

0051

いくつかの実施形態では、



が単結合である場合、R5が、=Oである。

0052

いくつかの実施形態では、



が単結合である場合、R5が、=Sである。

0053

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、H、C1〜4アルキル、−CH=CH2、NR15aR15b、−C(=O)NR15aR15b、フェニル、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R5のアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R15から選択される1または2個の基により置換されていてもよい。

0054

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、H、C1〜4アルキル、−CH=CH2、NR15aR15b、−C(=O)R15aR15b、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル、1,4−ジアゼパニル、モルホリニル、及びオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニルから選択され、前記R5のC1〜4アルキル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル、1,4−ジアゼパニル、モルホリニル、及びオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニルは、独立して、R15から選択される1または2個の基により置換されていてもよい。

0055

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、H、メチル、−CH=CH2、−N(H)CH3、−N(H)CH2CH3、−N(H)CH(CH3)2、−N(CH3)2、−N(H)CH2CH2OH、−N(H)CH(CH3)CH2OH、−N(H)CH2CH(OH)CH3、−N(H)C(CH3)2CH2OH、−N(CH3)CH2CH2OH、モルホリニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ピペラジニル、ブトキシカルボニルピペラジニルまたはフェニルである。

0056

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む4〜6員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R5の4〜6員ヘテロシクロアルキルは、独立して、R15から選択される1または2個の基により置換されていてもよい。

0057

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、またはピペラジニルであり、前記R5のピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、またはピペラジニルは、独立して、R15から選択される1または2個の基により置換されていてもよい。

0058

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、ピロリジニルであり、前記R5のピロリジニルは、独立して、R15から選択される1または2個の基により置換されていてもよい。

0059

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、ピペリジニルであり、前記R5のピペリジニルは、独立して、R15から選択される1または2個の基により置換されていてもよい。

0060

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、アゼチジニルであり、前記R5のアゼチジニルは、独立して、R15から選択される1または2個の基により置換されていてもよい。

0061

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R5は、ピペラジニルであり、前記R5のピペラジニルは、独立して、R15から選択される1または2個の基により置換されていてもよい。

0062

いくつかの実施形態では、R15は、各存在において、独立して、C1〜6アルキル、CN、ORa5、C(=O)Rb5、C(=O)NRc5Rd5、C(=O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(=O)Rb5、NRc5C(=O)NRc5Rd5、NRc5C(=O)ORa5、S(=O)2Rb5、NRc5S(=O)2Rb5、及びS(=O)2NRc5Rd5から選択され、前記C1〜6アルキルは、独立して、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(=O)Rb5、C(=O)NRc5Rd5、C(=O)ORa5、OC(=O)Rb5、OC(=O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(=O)Rb5、NRc5C(=O)NRc5Rd5、NRc5C(=O)ORa5、S(=O)Rb5、S(=O)NRc5Rd5、S(=O)2Rb5、NRc5S(=O)2Rb5、S(=O)2NRc5Rd5、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びC3〜7シクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい。

0063

いくつかの実施形態では、R6は、H、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシである。

0064

いくつかの実施形態では、R6は、H、メチル、またはメトキシである。

0065

いくつかの実施形態では、R6は、Hである。

0066

いくつかの実施形態では、R7は、H、ハロ、CN、NRcRd、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール基、ならびに、炭素と、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記R7のアルキル、アルケニル、5〜6員ヘテロアリール基、及び5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、R17から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよい。

0067

いくつかの実施形態では、R7は、H、F、Cl、Br、CN、NRcRd、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及び1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルから選択され、前記R7のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及び1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルは、独立して、R17から選択される1、2または3個の基により置換されていてもよい。

0068

いくつかの実施形態では、R7は、H、ハロ、C1〜4アルキル、及びCNから選択される。

0069

いくつかの実施形態では、R7は、H、Br、メチル、及びCNから選択される。

0070

いくつかの実施形態では、R7は、Hである。

0071

いくつかの実施形態では、R7は、Brである。

0072

いくつかの実施形態では、R7は、メチルである。

0073

いくつかの実施形態では、R7は、CNである。

0074

いくつかの実施形態では、R8は、H、ハロ、C1〜4アルキル、及びCNから選択される。

0075

いくつかの実施形態では、R8は、Hである。

0076

いくつかの実施形態では、



が二重結合である場合、R6は、存在しない。

0077

式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、該化合物は、次の化合物から選択される:
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン
(4R)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
4−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]ベンゾニトリル
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(4R)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−オキシドピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
4−シクロヘキシル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−5−カルボン酸エチル
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
2−{2−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]フェノキシ}−N−エチルアセトアミド
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−フェニル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−5−カルボキシレート
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−5−カルボキサミド
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−イソプロピル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−アミン
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−アミン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−アミン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−アミン;
2−{[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アミノ}エタノール
2−{[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アミノ}プロパン−1−オール
1−{[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アミノ}プロパン−2−オール;
2−{[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アミノ}−2−メチルプロパン−1−オール;
2−[[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル](メチル)アミノ]エタノール;
7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
9−ブロモ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
9−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−2−ピペラジン−1−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジフェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−フェニル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−カルボニトリル
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,9−ジフェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
9−ブロモ−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−メチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−5−カルボキサミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−4−フェニル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−5−カルボキサミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
2−{2−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]フェノキシ}−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
2−{2−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]フェノキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−9−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−2−ピロリジン−1−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
1−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−オール;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
1−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−オール;
1−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−3−オール;
1−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−オール;及び
4−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
またはその薬剤的に許容可能な塩。

0078

式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、該化合物は、次の化合物から選択される:
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5,5−ジメチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピペリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
4−(1−アセチルピペリジン−2−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]メチルアセテート
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−メチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−エチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−カルボキサミド;
N−{[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]メチル}アセトアミド;
4−(アミノメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−カルボキサミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−5−カルボキサミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−5−カルボキサミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−2−イル]−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
2−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
5−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−9−ピリミジン−5−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
エチル(2E)−3−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]アクリレート
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−9−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−2−ビニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(1R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]エタン−1,2−ジオール
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]エタノール;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−カルボキサミド;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−カルボン酸tert−ブチル;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−カルボキサミド;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−カルボキサミド;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
3−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル;
5−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
3−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
3−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
(4S)−2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−2−ピロリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−2−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ピペリジン−3−イル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピロリジン−3−イル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−(1−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メトキシ−4−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン;
7−[5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−[5−(フルオロメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−[2−(アミノメチル)ピリジン−3−イル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
N−({3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]ピリジン−2−イル}メチル)アセトアミド;
3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]−N−エチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−4−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(4S)−9−(アミノメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
N−{[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]メチル}アセトアミド;
N−{[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]メチル}−2−フェニルアセトアミド
N−{[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]メチル}−2−メトキシアセトアミド;
N−{[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]メチル}メタンスルホンアミド
N−{[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]メチル}−N’−イソプロピル尿素
2−(ジメチルアミノ)−N−{[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−イル]メチル}アセトアミド;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(1−ヒドロキシエチル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N−イソプロピルピロリジン−3−カルボキサミド;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−1,4−ジアゼパン−1−スルホンアミド
(4S)−2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[4−(メチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ピペラジン−1−イル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
2−{4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−シアノ−N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}モルホリン−4−カルボキサミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
メチル{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)− 4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}カルバメート
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−フルオロ−N,N−ジメチル−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−アミン;
1−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−フルオロ−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−オール;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−9−フルオロ−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−アミン;
(3R)−1−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−オール;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−2−ピロリジン−1−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−アゼチジン−1−イル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−オール;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−1−メチルピペラジン−2−オン;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−オール;
(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−3−オール;
(3S)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−3−オール;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペラジン−2−オン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボニトリル;
{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メタノール
2−{4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノール;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N−メチルピロリジン−3−アミン;
tert−ブチル{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}カルバメート;
tert−ブチル{(3S)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}カルバメート;
(4S)−2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
2−[[7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル](メチル)アミノ]エタノール;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−アミン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−アミン;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド;
2−{4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−4−メチルピペリジン−4−オール;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−3−メチルピペラジン−2−オン;
tert−ブチル{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}カルバメート;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル;
2−{[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アミノ}エタノール;
tert−ブチル(2−{[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アミノ}エチル)カルバメート;
N−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]エタン−1,2−ジアミン
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}アセトアミド;
N−{(3S)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}アセトアミド;
(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−アミン;
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}−2−メトキシアセトアミド;
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メタンスルホンアミド;
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}プロパンアミド
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}−2−メチルプロパンアミド
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}シクロブタンカルボキサミド
2−シアノ−N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}アセトアミド;
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}エタンスルホンアミド
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}プロパン−1−スルホンアミド;
N’−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}−N,N−ジメチル尿素
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}シクロプロパンスルホンアミド
メチル{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチルカルバメート
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}−2−メトキシ−N−メチルアセトアミド;
N−{(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド;
(4S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
4−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド;
1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−アミン;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}アセトアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}プロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}−2−メチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}−2−メトキシアセトアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}シクロブタンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}メタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}エタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−2−メトキシアセトアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}プロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}プロパンアミド;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−プロピオニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−[4−(エチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン;
(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N−メチルピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]−N−エチルピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−N−シクロプロピル−1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(4S)−8,9−ジクロロ−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−[(イソプロピルアミノ)メチル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−チオン
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(1H−ピラゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
9−(アニリノメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−{[(4−メトキシベンジル)アミノ]メチル}−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−フルオロ−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
9−クロロ−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
9−ブロモ−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−メチル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−2(1H)−オン;及び
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾオキサジン−9−カルボニトリル;
またはその薬剤的に許容可能な塩。

0079

上に挙げた化合物がキラル中心を含有する場合、化合物は可能性のある立体異性体のいずれかとなり得る。単一のキラル中心を持つ化合物において、キラル中心の立体化学は(R)または(S)であり得る。2つのキラル中心を持つ化合物において、キラル中心の立体化学は各々独立して(R)または(S)となり得るため、キラル中心の立体配置は(R)及び(R)、(R)及び(S);(S)及び(R)、または(S)及び(S)となり得る。3つのキラル中心を持つ化合物において、3つのキラル中心の各立体化学は、各々独立して(R)または(S)となり得るため、キラル中心の立体配置は(R)、(R)、及び(R);(R)、(R)、及び(S);(R)、(S)、及び(R);(R)、(S)、及び(S);(S)、(R)、及び(R);(S)、(R)、及び(S);(S)、(S)、及び(R);または(S)、(S)、及び(S)となり得る。

0080

明確さのため別々の実施形態の文脈において説明される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態にて組み合わされて提供されてもよいことを理解されたい。反対に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴もまた、別々に提供されても、またはあらゆる副組合せにて提供されてもよい。

0081

「置換された」という用語は、正確には原子または原子団水素を別の基に結合した「置換基」と置き換えることを意味する。水素原子は正確には、取り除かれ、置換基と置き換えられる。単一の二価置換基、例えばオキソは、2つの水素原子を置き換えることができる。「随意に置換された」という用語は、非置換または置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換はあらゆる化学的利用可能な位置で起こり得る。所与の原子における置換は原子価によって制限されることを理解されたい。定義の全体を通して、「Cn−m」という用語は終点を含む範囲を指し示し、n及びmは整数であって、炭素数を示している。例として、C1−4、C1−6といったものが挙げられる。

0082

典型的にnが整数である「n員」という用語は、環形成原子の数がnである部分の環形成原子の数を表している。例えば、ピペリジニルは6員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは5員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは6員ヘテロアリール環の一例であり、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンは10員シクロアルキル基の一例である。

0083

本明細書にて使用される場合、「Cn−mアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指し、n〜m個の炭素を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子、または1〜3個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、及びt−ブチルなどの化学基が挙げられる。

0084

本明細書にて使用される場合、「Cn−mアルコキシ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−O−アルキルの基を指し示しており、アルキル基はn〜m個の炭素を持つ。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ(例えば、n−プロポキシ及びイソプロポキシ)が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は1〜3個の炭素原子を持つ。

0085

本明細書にて使用される場合、「アルキレン」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、二価アルキル連結基指し示すアルキレン基の例として、これらに限定されないが、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、プロパン−1,2−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、ブタン−1,3−ジイル、ブタン−1,2−ジイル、及び2−メチル−プロパン−1,3−ジイルといったものが挙げられる。

0086

本明細書にて使用される場合、「Cn−mアルケニル」とは、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、1つ以上の二重炭素−炭素結合を有し、n〜m個の炭素を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分には、2〜6個または2〜4個の炭素原子が含有される。アルケニル基の例として、これらに限定されないが、エテニル、n−プロペニルイソプロペニル、n−ブテニル、及びsec−ブテニルといったものが挙げられる。

0087

本明細書にて使用される場合、「Cn−mアルキニル」とは、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、1つ以上の三重炭素−炭素結合を有し、n〜m個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例として、これらに限定されないが、エチニルプロピン−1−イル、及びプロピン−2−イルといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル部分には、2〜6個または2〜4個の炭素原子が含有される。

0088

本明細書にて使用される場合、「Cn−mアルキルアミノ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−NH(アルキル)の基を指し示し、アルキル基はn〜m個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態において、アルキル基は1〜6個または1〜4個の炭素原子を持つ。

0089

本明細書にて使用される場合、「ジ−Cn−m−アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−N(アルキル)2の基を指し示し、2つのアルキル基は、各々独立して、n〜m個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、1〜6個または1〜4個の炭素原子を持つ。

0090

本明細書にて使用される場合、「チオ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−SHの基を指し示す。

0091

本明細書にて使用される場合、「Cn−mアルキルチオ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−S−アルキルの基を指し示し、アルキル基はn〜m個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態において、アルキル基は1〜6個または1〜4個の炭素原子を持つ。

0092

本明細書にて使用される場合、「Cn−mアルキルスルフィニル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−S(=O)−アルキルの基を指し示し、アルキル基はn〜m個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態において、アルキル基は1〜6個または1〜4個の炭素原子を持つ。

0093

本明細書にて使用される場合、「Cn−mアルキルスルホニル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−S(=O)2−アルキルの基を指し示し、アルキル基はn〜m個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態において、アルキル基は1〜6個または1〜4個の炭素原子を持つ。

0094

本明細書にて使用される場合、「アミノ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−NH2の基を指し示す。

0095

本明細書にて使用される場合、「アリール」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニルといったものなど、これらに限定されない単環式または多環式(例えば、2、3、または4個の縮合環を持つ)芳香族炭化水素を指す。いくつかの実施形態において、アリールはC6−10アリールである。いくつかの実施形態において、アリール基ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態において、アリール基はフェニルである。

0096

本明細書にて使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−アルキレン−アリールの基を指す。いくつかの実施形態において、アリールアルキルはC6−10アリール−C1−3アルキルである。いくつかの実施形態において、アリールアルキルはC6−10アリール−C1−4アルキルである。いくつかの実施形態において、アリールアルキルはベンジルである。

0097

本明細書にて使用される場合、「カルボニル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、−C(=O)−基を指し示す。

0098

本明細書にて使用される場合、「カルボキシ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−C(=O)OHの基を指し示す。

0099

本明細書にて使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、非芳香族環炭化水素部分を指す。この部分には随意に、1つ以上のアルケニルレン基が環構造の一部分として含有されてもよい。シクロアルキル基には、単環式または多環式(例えば、2、3、または4個の縮合環を持つ)環系が含まれ得る。シクロアルキルの定義にはまた、例えば、シクロペンタンシクロペンテンシクロヘキサン、及び同様のもののベンゾ誘導体といったシクロアルキル環縮合した(すなわち、共通する結合を持つ)、1個以上の芳香環を持つ部分が含まれる。シクロアルキル基の1個以上の環形成炭素原子を酸化させて、カルボニル結合を形成することができる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルはC3−7シクロアルキルであり、これは単環式または二環式である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルシクロペンテニルシクロヘキセニルシクロヘキサジエニルシクロヘプタトリエニルノルボルニル、ノルピニル、及びノルカルニルといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

0100

本明細書にて使用される場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−アルキレン−シクロアルキルの基を指し示す。いくつかの実施形態において、シクロアルキルアルキルはC3−7シクロアルキル−C1−3アルキルであって、シクロアルキル部分は単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルアルキルはC3−7シクロアルキル−C1−4アルキルであって、シクロアルキル部分は単環式または二環式である。

0101

本明細書にて使用される場合、「Cn−mハロアルコキシ」とは、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、n〜m個の炭素原子を持つ式−O−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の一例はOCF3である。さらなるハロアルコキシ基の例はOCHF2である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基はフッ化したもののみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は1〜6個または1〜4個の炭素原子を持つ。

0102

本明細書にて使用される場合、「ハロ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、F、Cl、I、またはBrから選択されたハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態において、「ハロ」とはF、Cl、またはBrから選択されたハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態において、ハロ基の例はFである。

0103

本明細書にて使用される場合、「Cn−mハロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、1個のハロゲン原子〜同じまたは異なり得る2s+1個のハロゲン原子を持つアルキル基を指す。「s」とはアルキル基中の炭素原子の数であり、アルキル基はn〜m個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフッ化されたもののみである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、アルキル基は1〜6個または1〜4個の炭素原子を持つ。

0104

本明細書にて使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、単環式または多環式(例えば、2、3、または4個の縮合環を持つ)芳香族炭化水素部分を指し、窒素、硫黄、及び酸素から選択された1つ以上のヘテロ原子環員を持つ。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは5員〜10員C1−9ヘテロアリールであって、これは単環式または多環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択された、1、2、3または4個のヘテロ原子環員を持つ。ヘテロアリール基が2個以上のヘテロ原子環員を含有する場合、ヘテロ原子は同じでも、または異なっていてもよい。ヘテロアリール基の環中の窒素原子を酸化させて、N−オキシドを形成することができる。ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリルオキサゾール、チアゾール、イミダゾールフランチオフェン、キノリン、イソキノリンインドールベンゾチオフェンベンゾフランベンズイソオキサゾール、イミダゾ[1,2−b]チアゾール、またはプリンといったものが挙げられる。

0105

員環ヘテロアリールとは、炭素、ならびにN、O、及びSから独立して選択された1個以上(例えば、1、2または3個)の環原子を含む5個の環原子を持つヘテロアリール基である。5員環ヘテロアリールの例として、チエニルフリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリルテトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、及び1,3,4−オキサジアゾリルが挙げられる。

0106

6員環ヘテロアリールとは、6個の環原子を持つ環を伴うヘテロアリールであって、1個以上(例えば、1、2または3個)の環原子がN、O、及びSから独立して選択される。例示的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。

0107

本明細書にて使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−アルキレン−ヘテロアリールの基を指し示す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルはC1−9ヘテロアリール−C1−3アルキルであって、ヘテロアリール部分は単環式または二環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択された1、2、3または4個のヘテロ原子環員を持つ。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルはC1−9ヘテロアリール−C1−4アルキルであって、ヘテロアリール部分は単環式または二環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択された1、2、3または4個のヘテロ原子環員を持つ。

0108

本明細書にて使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、非芳香族環系を指し示す。これは、1個以上のアルケニルレンまたはアルキニレン基を環構造の一部として含有し、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択された少なくとも1個のヘテロ原子環員を持つ。ヘテロシクロアルキル基が2個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても、または異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基には、スピロ系を含む単環式または多環式(例えば、2、3、または4個の縮合環を持つ)環系が含まれ得る。ヘテロシクロアルキルの定義にはまた、例えば1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン及びジヒドロベンゾフランといった、非芳香族環との1つ以上の芳香環縮合(すなわち、共通する結合を持つ)持つ部分が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子またはヘテロ原子を酸化させてカルボニルまたはスルホニル基(または他の酸化型結合)を形成してもよく、または窒素原子を四級化してもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは5員〜10員C2−9ヘテロシクロアルキルであって、これは単環式または二環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択された1、2、3または4個のヘテロ原子環員を持つ。ヘテロシクロアルキル基の例として、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン、ジヒドロベンゾフラン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びピランが挙げられる。

0109

本明細書にて使用される場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を指し示す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキルはC2−9ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキルであって、ヘテロシクロアルキル部分は単環式または多環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択された1、2、3または4個のヘテロ原子環員を持つ。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキルはC2−9ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルであって、ヘテロシクロアルキル部分は単環式または多環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択された1、2、3または4個のヘテロ原子環員を持つ。

0110

本明細書に記載の化合物は不斉性であってもよい(例えば、1つ以上の立体中心を持つ)。特に断りがない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、活性型またはラセミ型で随意に単離することができる。光学不活な出発物質から光学活性型を随意に調製する方法は当該技術分野において既知であり、ラセミ混合物の分割、または立体選択的合成などによる方法が挙げられる。オレフィン及びC=N二重結合といったものの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物の中に存在していてもよく、全てのそのような安定異性体は本発明の内にあるよう企図される。本発明の化合物のcis及びtrans幾何異性体が、異性体の混合物または分離された異性体として記載され、かつそのように単離され得る。

0111

化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において既知である多数の方法のいずれかによって分割することができる。方法の例としては、光学活性な造塩有機酸であるキラル分割酸を用いる、分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、酒石酸D型及びL型ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸リンゴ酸乳酸などの光学活性酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶法に適しているその他の分割剤としては、α−メチルベンジルアミン(例えば、S型及びR型、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2−フェニルグリシノールノルエフェドリンエフェドリン、N−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、及び1,2−ジアミノシクロヘキサンといったものの立体異性的に純粋な形態が挙げられる。

0112

ラセミ混合物はまた、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラム上で溶出することによっても分割することができる。適当な溶出溶媒組成物は当業者が決めることができる。

0113

本発明の化合物には互変異性型もまた含まれる。互変異性型は、単結合をプロトン転位と同時に隣接する二重結合と交換することで生じる。互変異性型には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピックな(prototropic)互変異性体が含まれる。プロトトロピックな互変異性体の例として、ケトンエノール対、アミド−イミド酸対、ラクタムラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミンイミン対、ならびに、例えば1H−及び3H−イミダゾール、1H−、2H−、及び4H−1,2,4−トリアゾール、1H−及び2H−イソインドール、ならびに1H−及び2H−ピラゾールといった複素環系の2箇所以上の位置をプロトンが占有することのできる環状形態が挙げられる。互変異性型は平衡状態であるか、または適切な置換によってある1つの形態へ立体的ロックされていてもよい。

0114

本発明の化合物にはまた、中間体または最終化合物において発生する全ての原子の同位体が含まれ得る。同位体は同じ原子番号であるが異なる質量数を持つそれらの原子を含む。

0115

「化合物」という用語は、本明細書にて使用される場合、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むように意図されている。ある特定の互変異性型の名前または構造によって特定される本明細書の化合物は、特に断りがない限り、その他の互変異性型を含むように意図されている(例えば、プリン環の場合、特に断りがない限り、化合物名または構造が9H互変異性体を有するとき、7H互変異性体もまた包含されるものと理解される)。

0116

全ての化合物及びその薬剤的に許容可能な塩は、水及び溶媒などのその他の物質と共にみられ得る(例えば、水和物及び溶媒和物)か、または単離され得る。

0117

いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は実質的に単離される。「実質的に単離される」ことによって、化合物は少なくとも部分的または実質的に、それが形成された環境または検出された環境から分離されることが意図される。部分的分離として、例えば、本発明の化合物で濃縮された組成物を挙げることができる。実質的分離として、本発明の化合物またはその塩の、少なくとも約50%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%を含有する組成物を挙げることができる。化合物及びその塩を単離する方法は当該技術分野において一般的である。

0118

「薬剤的に許容可能な」という表現は、医学良心の範囲内において、過剰な毒性、刺激作用アレルギー応答、またはその他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益/リスク比と釣り合ってヒト及び動物組織における使用に適している、それらの化合物、物質、及び/または剤形を指し示すように本明細書にて使用される。

0119

外気温」及び「室温」という表現は、本明細書にて使用される場合、当該技術分野において理解され、例えば反応を行う部屋の温度などの温度、例えば、約20℃〜約30℃の温度を一般的に指す。

0120

本発明にはまた、本明細書に記載される化合物の薬剤的に許容可能な塩が含まれる。本明細書にて使用される場合、「薬剤的に許容可能な塩」という表現は、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態へと変換することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。薬剤的に許容可能な塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基鉱酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩;ならびに同様のものが挙げられる。本発明の薬剤的に許容可能な塩には、例えば無毒性無機酸または有機酸などから形成される親化合物の、従来の無毒性塩が含まれる。本発明の薬剤的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中、もしくは有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中の理論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる;概して、エーテル酢酸エチルアルコール類(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール)、またはアセトニトリル(MeCN)のような非水系媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,1985),p.1418,Berge et al.,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1−19,and in Stahl et al.,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中で見られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物にはN−オキシド形態が含まれる。

0121

以下の略語が本明細書にて用いられ得る:AcOH(酢酸);Ac2O(無水酢酸);aq.(水性);atm.(気圧);Boc(t−ブトキシカルボニル);br(幅広);Cbz(カルボキシベンジル);calc.(計算値);d(二重線);dd(二重の二重線);DCM(ジクロロメタン);DEAD(ジエチルアゾジカルボキシラート);DIAD(N,N’−ジイソプロピルアジドジカルボキシラート);DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);Et(エチル);EtOAc(酢酸エチル);g(グラム);h(時間);HATU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HCl(塩酸);HPLC高速液体クロマトグラフィー);Hz(ヘルツ);J(結合定数);LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析);m(多重線);M(モル);mCPBA(3−クロロペルオキシ安息香酸);MgSO4(硫酸マグネシウム);MS(質量分析法);Me(メチル);MeCN(アセトニトリル);MeOH(メタノール);mg(ミリグラム);min.(分);mL(ミリリットル);mmol(ミリモル);N(正常);NaHCO3(炭酸水素ナトリウム);NaOH(水酸化ナトリウム);Na2SO4(硫酸ナトリウム);NH4Cl(塩化アンモニウム);NH4OH(水酸化アンモニウム);nM(ナノモル);NMR核磁気共鳴分光法);OTf(トリフルオロメタンスルホナート);Pd(パラジウム);Ph(フェニル);pM(ピコモル);POCl3(塩化ホスホリル);RP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー);s(一重線);t(三重線または第3級);TBS(tert−ブチルジメチルシリル);tert(第3級);tt(三重の三重線);t−Bu(tert−ブチル);TFAトリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);μg(マイクログラム);μL(マイクロリットル);μM(マイクロモル);wt%(重量パーセント)。

0122

II.合成
その塩を含む本明細書の化合物は既知の有機合成技術で調製することができ、かつ多数の可能性のある合成経路のいずれかによって合成することができる。

0123

本発明の化合物を調製する反応は、有機合成の技術分野の当業者が容易に選択することのできる適切な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲に渡りうる温度にて、出発物質(反応物)、中間体、または生産物と実質的に非反応性であってもよい。所与の反応は1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を当業者は選択することができる。

0124

本発明の化合物の調製には、様々な化学基の保護及び脱保護が含まれ得る。保護及び脱保護、ならびに適当な保護基の選択の必要は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007);Robertson,Protecting Group Chemistry,(Oxford University Press,2000);Smith et al.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,6th Ed.(Wiley, 2007);Peturssion et al.,“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,”J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297;及びWuts et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.,(Wiley,2006)にて説明されている。

0125

当該技術分野において既知のあらゆる適切な方法によって、反応を監視することができる。例えば、生産物形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法分光光度法(例えば、紫外可視)、質量分析法などの分光学的な手段によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LCMS)、もしくは薄層クロマトグラフィーTLC)などのクロマトグラフ法によって監視することができる。当業者は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を含む種々の方法(“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs J.Combi.Chem.2004,6(6),874−883)、及び順相シリカクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。

0126

式(I)の化合物は、スキームIに示すように形成することができる。チオール類(L=S)またはフェノール類(L=O)(i)を、Xがハロ(Br、Cl、I、またはメシレート)などの脱離基である標準的なアルキル化条件(Cy3COC(R1R2)−X(ii)、または光延条件(例えば、Cy3COC(R1R2)−Xであり、X=OH(ii)、DEAD、Ph3P)を用いてアルキル化して、各々チオエーテルまたはエーテル誘導体(iii)を得ることができる。インサイツまたは加熱の際の環化は、アミン(v)を得るための式R4−MgX1(X1=ハロ)のGrignard試薬による処理及びニトロ基(例えば、H2 Pd/CまたはFe)の還元の際に、イミン(iv)を産生し得る。化合物(v)をカルボニルジアミダゾールもしくはホスゲンと反応させて尿素を形成し、次いでN−クロロスクシンイミドN−ブロモスクシンイミド、もしくはN−ヨードスクシンイミドによってハロゲン化してX=Cl、BrもしくはIである三環系ハロゲン化物(vi)を得るか、または最初にハロゲン化し、次いでカルボニルジアミダゾールもしくはホスゲンと反応させて尿素を形成し、三環系ハロゲン化物(vi)を得るかのいずれかが可能である。化合物(vi)をアルキル化(例えば、R6−X、X=ハロ(X=Br、Cl、またはI)、及びトリエチルアミン、NaH、もしくはNa2CO3などの塩基;または光延条件下)して、四置換尿素(vii)を産生することができる。最後に、(vii)のハロ基を、標準的な鈴木条件下、または標準的なStille条件下(例えば、テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、炭酸水素または炭酸塩基)の存在下)、または標準的な根条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)下において、Mがボロン酸ボロン酸エステル、または適切な置換金属(例えば、Cy1−Mは、Cy1−B(OH)2、Cy1−Sn(Bu)4、またはZn−Cy1)であるM−Cy1とカップリングして、式中R5=Oである、式(I)(viii)の誘導体を得ることができる。あるいは、M−Cy1は、式(I)(viii)の誘導体を得るために、塩基と共に加熱するか、またはBuchwald条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、アルコキシド塩基)の存在下)において加熱することで行われる、化合物(vii)とのカップリングを伴う複素環(MがHであり、複素環Cy1のアミン窒素と結合している)を含有するアミンであってもよい。あるいは、標準的な鈴木条件下、または標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、炭酸水素または炭酸塩基)の存在下)、または標準的な根岸条件(例えば、アルキル化され得る式(I)(ix)の誘導体(例えば、R6−X、X=ハロ(X=Br、Cl、またはI)、及びトリエチルアミン、NaH、もしくはNa2CO3;または光延条件下)などの塩基を得るための、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)下において、Mが、ボロン酸、ボロン酸エステル、または適切な置換金属(例えば、Cy1−Mは、Cy1−B(OH)2、Cy1−Sn(Bu)4、またはZn−Cy1である)であるM−Cy1と尿素(vi)をカップリングして、式(I)(viii)の四置換尿素を得ることができる。あるいは、尿素(vi)をPOCl3による処理の際にClなどの2−ハロ−イミダゾールへ変換し、次いでアミン(HNRR)によって処理して、R5=NRRであるベンゾイミダゾール(x)を得ることができる。その後、標準的な鈴木条件下、または標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、炭酸水素または炭酸塩基)の存在下)、または標準的な根岸条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)において、Mが、ボロン酸、ボロン酸エステル、または適切な置換金属(例えば、Cy1−Mが、Cy1−B(OH)2、Cy1−Sn(Bu)4、またはZn−Cy1である)であるM−Cy1とベンゾイミダゾール(x)をカップリングして、式(I)(xi)の誘導体を得ることができる。M−Cy1は、式(I)(xi)の誘導体を得るために、塩基と共に加熱することか、またはBuchwald条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、アルコキシド塩基)の存在下)において加熱することで行われる化合物(x)とのカップリングを伴う複素環(MがHであり、複素環Cy1のアミン窒素に結合している)を含有するアミンであってもよい。あるいは、尿素(ix)を、POCl3による処理の際にClなどの2−ハロ−イミダゾールへ変換し、次いでアミン(HNRR)によって処理して、R5=NRRであるベンズイミダゾール(xi)を得てもよく、または標準的な鈴木条件下、または標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、炭酸水素または炭酸塩基)の存在下)、または標準的な根岸条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)において、Mが、ボロン酸、ボロン酸エステル、または適切な置換金属(例えば、R5−Mは、R5−B(OH)2、R5−Sn(Bu)4、またはZn−R5)であるM−R5と塩化物誘導体をカップリングして、式(I)(xi)の誘導体を得てもよい。M−Cy1は、式(I)(xi)の誘導体を得るために、塩基と共に加熱するか、またはBuchwald条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、アルコキシド塩基)の存在下)において加熱することで行われる、(ix)のハロゲン化物とのカップリングを伴う複素環(MがHであり、複素環Cy1のアミン窒素と結合している)を含有するアミンであってもよい。アミノ化合物(v)を、R5C(OEt)3等のオスエステル、またはアルデヒドR5CHO及びNaHSO3のいずれかによって処理して、ベンズイミダゾールを得ることができる。このベンズイミダゾールを、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、またはN−ヨードスクシンイミドによってハロゲン化して、X=Cl、Br、またはIであるハロ−ベンズイミダゾール(x)を得てもよく、またはこれら2つのステップを反対に実施して、以前上に記載したような式(I)(xi)の化合物へさらに変換することのできるベンズイミダゾール(x)を得てもよい。

0127

スキームI



式(I)の化合物は、スキームIIに示す通りに形成することができる。ハロゲン化窒素(nitro−halide)(i)をHNR6などのアミンと反応させて、アミノ誘導体を得ることができる。このアミノ誘導体は、Xが例えばハロ(Br、Cl、I)、もしくはメシレート)などの脱離基である標準的なアルキル化条件を用いるか、または光延条件(例えば、Cy3COC(R1R2)−X、式中X=OH(ii)、DEAD、Ph3P)を用いて、(Cy3COC(R1R2)−X(ii)によってアルキル化することで、チオエーテルまたはエーテル誘導体(iii)を各々得ることができる。標準条件(例えば、FeまたはZn)下における(iii)のニトロ基の還元により、インサイツもしくは加熱の際に環化して、アミン(iv)を得るための式R4−MgX1(X1=ハロ)のGrignard試薬による処理中であるイミンを産生することができるアミノ化合物を得ることができるか、または(iii)をPd/C上H2により還元して、R4=Hであるアミン(iv)を得ることができる。化合物(iv)をカルボニルジイミダゾールもしくはホスゲンのいずれかと反応させて尿素を形成し、その後N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、またはN−ヨードスクシンイミドによりハロゲン化して、X=Cl、Br、もしくはIである三環系ハライド(v)を得てもよく、または最初にハロゲン化し、次いでカルボニルジイミダゾールもしくはホスゲンと反応させて尿素を形成し、三環系ハライド(v)を得てもよい。最後に、標準的な鈴木条件下、または標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、炭酸水素または炭酸塩基)の存在下)、または標準的な根岸条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)において、(v)のハロ基を、Mがボロン酸、ボロン酸エステル、または適切な置換金属(例えば、Cy1−Mは、Cy1−B(OH)2、Cy1−Sn(Bu)4、またはZn−Cy1)であるM−Cy1とカップリングして、式(I)(vi)の誘導体を得ることができる。M−Cy1は、式(I)(vi)の誘導体を得るために、塩基と共に加熱するか、またはBuchwald条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、アルコキシド塩基)の存在下)において加熱することで行われる、化合物(v)とのカップリングを伴う複素環(MがHであり、複素環Cy1のアミン窒素と結合している)を含有するアミンであり得る。

0128

スキームII



式(I)の化合物はスキームIII中に示す通りに形成することができる。ハロゲン化窒素(i)を式HO2CC(R1R2)C(Cy3R4)−NH2のアミンと反応させて、カルボン酸誘導体(iii)を得ることができる。塩化オキサリルでの処置による塩化アシルなどのハロゲン化アシルへのカルボン酸(iii)の変換は、ケトン(iv)を得るためのフリーデルクラフ分子内環化に影響し得る。標準条件(例えば、Pd/C上H2、またはFeによるニトロ基の還元に先んずるWolff−Kishner反応(NH2NH2、KOH))下における(iv)のケトン基及びニトロ基の還元によって、ジアミン誘導体(v)を得ることができる。その後、ジアミン(v)を、スキームIに示したジアミン(v)のための方法と同様の方法によって式(I)(式中L=CH2)の化合物へと変換することができる。

0129

スキームIII



式(I)の化合物はスキームIVに記載の通りに形成することができる。化合物(i)をN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、またはN−ヨードスクシンイミドによってハロゲン化してX=Cl、Br、またはIである三環系ハライドを得ることができ、ならびに標準的な鈴木条件下、または標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、炭酸水素または炭酸塩基)の存在下)、または標準的な根岸条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)において、(ii)のハロ基を、Mがボロン酸、ボロン酸エステル、または適切な置換金属(例えば、R7−Mは、R7−B(OH)2、R7−Sn(Bu)4、またはZn−R7である)であるM−R7とカップリングして、式(I)(vi)の誘導体を得ることができる。M−R7は、式(I)(iii)の誘導体を得るための、塩基と共に加熱するか、またはBuchwald条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、アルコキシド塩基)の存在下)において加熱することで行われる、化合物(ii)とのカップリングを伴う複素環(式中、MがHであり、複素環R7のアミン窒素と結合する)を含有するアミンであり得る。

0130

スキームIV



式(I)の化合物はスキームVに示す通りに形成することができる。ニトロアニリン(i)を式OHCC(R1)=CHCy3(ii)のアルデヒドと反応させて、キノロン誘導体(iii)を得ることができる。標準条件(例えば、Pd/C上H2)下における(iii)のキノリン基及びニトロ基の還元によってジアミン誘導体(iv)を得ることができる。その後、ジアミン(iv)を、スキームIに示したジアミン(v)のための方法と同様の方法によって式(I)(式中、L=CH2)の化合物へ変換することができる。

0131

スキームV



式(I)の化合物はスキームVIに示す通りに形成することができる。硫化物(i)をmCPBAまたはH2O2またはジオキシランなどの酸化体と反応させて、スルホキシド(ii)を得ることができる。このスルホキシド(ii)をmCPBAまたはH2O2またはジオキシランなどの酸化体によってさらに酸化させて、スルホン(iii)を得ることができる。

0132

スキームVI



スキームI及びスキームIIのハロ−ケトン中間体(ii)は、スキームVIIに示す通りに合成することができる。カルボン酸(i)をカップリング剤(例えば、HBTU、HATU、またはEDC)で活性化し、その後N,O−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、N−メトキシ−N−メチルカルボキサミド誘導体(ii)を得ることができる。次いで、アミド(ii)を式R1R2−CH−MgX1(X1=ハロ)のGrignard試薬と反応させて、ケトン(iii)を得てもよい。このケトン(iii)をBr2またはNXS(X=Br、Cl、もしくはI)によってハロゲン化して、ハロ−ケトン(iv)を得ることができる。ハロ−ケトン(iv)は、式(I)の化合物を産生するためのスキームI及びスキームIIに示す方法と同様の方法を用いて変換することができる。

0133

スキームVII



式(I)の化合物はスキームVIIIに示す通りに形成することができる。標準的な鈴木条件下、または標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、炭酸水素または炭酸塩基)の存在下)、または標準的な根岸条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)において、2−ブロモキノリン(i)を、Mがボロン酸、ボロン酸エステル、または適切な置換金属(例えば、Cy1−Mは、Cy1−B(OH)2、Cy1−Sn(Bu)4、またはZn−Cy1である)であるM−Cy3とカップリングして、化合物(ii)を得ることができる。化合物(ii)を還元(例えば、ボラン/ピリジン、または1,4−ジヒドロ−3,5−ジカルボエトキシ−2,6−ジメチルピリジン/ジフェニルリン酸水素)して、化合物(iii)を得ることができる。化合物(iii)は、トリホスゲンメトキシルアミンまたは4−ニトロフェニルメトキシカルバミン酸を用いて(iv)へと変換することができる。[I,I−ビストリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンによって(iv)を環化して、(v)を得ることができる。(v)のメトキシ基水素付加(Pd/C)によって取り除き、(vi)を得ることができる。化合物(vi)をN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、またはN−ヨードスクシンイミドによってハロゲン化して、X=Cl、Br、またはIである三環系ハライド(vii)を得ることができる。最後に、標準的な鈴木条件下、または標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒、及び塩基(例えば、炭酸水素または炭酸塩基)の存在下)、または標準的な根岸条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)において、(vii)のハロ基を、Mがボロン酸、ボロン酸エステル、または適切な置換金属(例えば、Cy1−Mは、Cy1−B(OH)2、Cy1−Sn(Bu)4、またはZn−Cy1である)であるM−Cy1とカップリングして、式(I)(viii)の誘導体を得ることができる。

0134

スキームVIII



特定の化合物を合成するために、上に記載したような一般的なスキームは修正することができる。例えば、生成物または中間体を修飾して、特定の官能基を導入してもよい。あるいは、当業者に既知である方法、例えば、Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations(Wiley,1999);及びKatritzky et al.(Ed.),Comprehensive Organic Functional Group Transformations(Pergamon Press 1996)に記載される方法による合成全体を通して、あらゆるステップにおいて置換基を修飾することができる。

0135

その合成について本明細書に記載がない出発物質、試薬、及び中間体は、市販されているか、文献に知られているか、または当業者に既知の方法で調製することができるかのいずれかである。

0136

記載した方法は、それにより本発明の化合物を合成することができる排他的な手段ではなく、合成有機反応の広範なレパートリーが本発明の化合物の合成に使用される可能性があるように利用可能であることを、当業者は理解されたい。適切な合成経路を選択し実行する方法は当業者に知られている。出発物質、中間体、及び生成物の好適な合成方法は文献を参照することで特定することができる。この文献には、例として以下が挙げられる:Advances in Heterocyclic Chemistry,Vols.1−107(Elsevier,1963−2012);Journal of Heterocyclic Chemistry Vols.1−49(Journal of Heterocyclic Chemistry,1964−2012);Carreira,et al.(Ed.)Science of Synthesis,Vols.1−48(2001−2010)and Knowledge Updates KU2010/1−4;2011/1−4;2012/1−2(Thieme,2001−2012);Katritzky,et al.(Ed.)Comprehensive Organic Functional Group Transformations,(Pergamon Press,1996);Katritzky et al.(Ed.);Comprehensive Organic Functional Group Transformations II(Elsevier,2nd Edition,2004);Katritzky et al.(Ed.),Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,1984);Katritzky et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,(Pergamon Press, 1996);Smith et al.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,6th Ed.(Wiley, 2007);Trost et al.(Ed.),Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press,1991)。

0137

III.化合物の使用
本発明の化合物はBETタンパク質阻害剤であり、したがって、BETタンパク質の活性に関連する疾患及び障害の治療に有用である。本明細書に記載される使用のため、あらゆるそれらの実施形態を含む、あらゆる本発明の化合物を使用することができる。

0138

式(I)の化合物は、BETタンパク質BRD2、BRD3、BRD4、及びBRD−tのうち1つ以上を阻害することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は1つ以上のBETタンパク質を別のものよりも選択的に阻害する。「選択的」とは、別のBETタンパク質などの基準と比較して、化合物がより大きな親和性または作用強度によって各々BETタンパク質と結合またはBETタンパク質を阻害することを意味する。例えば、化合物は、BRD3、BRD4、及びBRD−tよりもBRD2に選択的、BRD2、BRD4、及びBRD−tよりもBRD3に選択的、BRD2、BRD3、及びBRD−tよりもBRD4に選択的、またはBRD2、BRD3、及びBRD4よりもBRD−tに選択的であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は2つ以上のBETタンパク質、または全BETタンパク質を阻害する。通常は、選択性は、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍、または少なくとも約1000倍であり得る。

0139

したがって、式(I)の化合物は、BETタンパク質媒介障害を治療するのに有用である。「BET媒介」という用語は、BRD2、BRD3、BRD4、及び/もしくはBRD−tなどのBETタンパク質のうち1つ以上、もしくはそれらの変異体が役割を持つ、または疾患もしくは状態がBETタンパク質のうち1つ以上の発現もしくは活性と関連している、疾患または状態を指す。したがって、本発明の化合物は、BRD2、BRD3、BRD4、及び/またはBRD−tなどのBETタンパク質、またはそれらの変異体が役割を持つことが知られている疾患及び状態の重症度を、治療するまたは和らげるために使用することができる。

0140

式(I)の化合物を用いて治療可能な疾患及び状態には、がん、ならびにその他の増殖性疾患自己免疫疾患慢性炎症性疾患急性炎症性疾患敗血症、及びウイルス感染症が含まれる。疾患は、治療を必要とする個体(例えば、患者)へ、治療効果のある量または用量の式(I)の化合物、もしくはその実施形態のいずれか、もしくはその医薬組成物を投与することで、治療することができる。本開示はまた、BET媒介疾患または障害の治療に用いるための、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物も提供する。また、BET媒介疾患または障害を治療するための薬物の製造における、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の使用も提供される。

0141

式(I)の化合物で治療することのできる疾患は、がんを含む。がんには、副腎がん、小葉がん、聴神経腫末端部黒子黒色腫、先端汗腺腫急性好酸球性白血病、球性赤白血病急性リンパ性白血病、急性巨核芽球白血病急性単球性白血病急性前骨髄球性白血病腺がん腺様嚢胞がん、アデノーマ、腺様歯原性腫瘍扁平上皮がん脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病リンパ腫、侵攻性NK細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫胞状軟部肉腫エナメル上皮線維腫未分化大細胞リンパ腫、組織非形成甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫血管肉腫星細胞腫非定型奇形腫様/ラブイド腫瘍、B細胞性慢性リンパ性白血病B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん膀胱がん芽細胞腫、骨がん、Brenner腫瘍、褐色腫、Burkittリンパ腫、乳がん、脳がん、カルシノーマ上皮内癌癌肉腫軟骨組織腫(cartilage tumor)、セメント質腫骨髄肉腫軟骨腫脊索腫絨毛がん脈絡叢乳頭腫腎臓明細胞肉腫頭蓋咽頭腫皮膚T細胞リンパ腫子宮頚がん結腸直腸がん、Degos病、線維形成性小円細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫胚性がん腫、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫食道がん胎児内胎児、線維腫、線維肉腫濾胞性リンパ腫濾胞性甲状腺癌、神経節腫消化器がん胚細胞性腫瘍妊娠性絨毛がん、巨細胞線維芽腫骨巨細胞腫神経膠腫多形神経膠芽腫グリオーマ大脳神経膠腫症グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫半陰陽性卵巣腫瘍胆のうがん、胃がん有毛細胞白血病、血管芽腫頭頸部がん血管周囲細胞腫造血器腫瘍肝芽腫肝脾T細胞リンパ腫、Hodgkin病、非Hodgkinリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中カルシノーマ(lethal midline carcinoma)、白血病、ライディッヒ細胞腫脂肪肉腫肺がんリンパ管腫リンパ管肉腫リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病慢性リンパ性白血病肝臓がん小細胞肺がん非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経腫、悪性トリトン腫(malignant triton tumor)、マントル細胞リンパ腫辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、悪性縦隔胚細胞腫胸部髄様がん(medullary carcinoma of the breast)、甲状腺髄様がん、髄芽腫メラノーマ髄膜腫メルケル細胞がん中皮腫転移性尿路上皮癌ミュラー管混合腫瘍粘液性腫瘍、多発性骨髄腫筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫粘液肉腫上咽頭がん神経鞘腫神経芽細胞腫神経線維腫神経腫結節性メラノーマ、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫卵巣がんパンコースト腫瘍乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫松果体芽腫松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫下垂体腫瘍形質細胞腫、多腫、前駆Tリンパ芽球性白血病原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん膵がん咽頭がん腹膜偽粘液腫腎細胞がん腎髄質カルシノーマ(renal medullary carcinoma)、網膜芽細胞腫横紋筋腫、横紋筋肉腫、Richter転化直腸がん、肉腫、シュワノマトーシス(Schwannomatosis)、セミノーマ、Sertoli細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小円形細胞腫(small blue round cell tumors)、小細胞がん軟部肉腫ソマトスタチン産生腫瘍、ばい煙いぼ脊髄腫瘍、脾臓周辺帯リンパ腫、扁平上皮がん、滑膜肉腫、Sezary症、小腸がん、扁平上皮がん、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん莢膜細胞腫甲状腺がん移行上皮がん咽喉がん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫子宮がん状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ウォシン腫瘍、及びWilms腫瘍が含まれ得る。いくつかの実施形態において、がんは、腺がん、成人T細胞白血病リンパ腫、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、カルシノーマ、骨髄肉腫、子宮頚がん、結腸直腸がん、食道がん、消化器がん、多形神経膠芽腫、グリオーマ、胆嚢がん、胃がん、頭頸部がん、Hodgkin病、非Hodgkinリンパ腫、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、膣がん、またはWilms腫瘍であってもよい。

0142

式(I)の化合物を用いて治療可能な疾患にはまたMYC依存性がんも含まれ、このがんはRNA発現またはMYCタンパク質発現のうち少なくとも1つと関係する。がん組織または細胞においてmyc RNA発現またはMYCタンパク質発現を測定することにより、患者をそのような治療に同定することができる。

0143

式(I)の化合物で治療することのできる疾患にはまた、非がん性増殖性疾患が含まれる。治療することのできる増殖性疾患の例としては、これらに限定されないが、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳・脊髄腫瘍、眼瞼眼窩腫瘍、肉芽腫脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ偽脳腫瘍脂漏性角化症胃ポリープ、甲状腺結節膵臓嚢胞性腫瘍、血管腫声帯結節、ポリープ、及び嚢胞、Castleman病、慢性毛巣病、皮膚線維腫皮脂嚢胞化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリポーシス症候群が挙げられる。

0144

式(I)の化合物で治療することのできる疾患及び状態にはまた、慢性自己免疫性疾患及び炎症状態が含まれる。治療することのできる自己免疫性疾患及び炎症状態の例として、移植器官の急性、超急性、または慢性拒絶反応、急性通風急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群及び虚血再灌流障害など)、Addison病、無γグロブリン血症アレルギー性鼻炎アレルギー脱毛症、Alzheimer病、虫垂炎粥状動脈硬化喘息変形性関節症、若年性関節炎乾癬性関節炎関節リウマチアトピー性皮膚炎(satopic dermatitis)、自己免疫性脱毛症、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少状態、自己免疫性下垂体機能低下症、多腺性自己免疫疾患、Behcet病、水疱性皮膚症、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病慢性閉塞性肺疾患COPD)、肝硬変変性関節疾患うつ病皮膚炎皮膚筋炎湿疹腸炎脳炎胃炎性糸球体腎炎(gastritis glomerulonephritis)、巨細胞性動脈炎、Goodpasture症候群、Guillain−Barre症候群、歯肉炎、Graves病、橋本甲状腺炎肝炎下垂体炎、炎症性腸疾患(Crohn病及び潰瘍性大腸炎)、炎症性骨盤疾患、過敏性腸症候群川崎病LPS誘発性エンドトキシンショック髄膜炎多発性硬化症心筋炎重症筋無力症、菌状息肉腫、筋炎、腎炎、骨髄炎膵炎、Parkinson病、心膜炎悪性貧血間質性肺炎、原発性胆汁硬化性胆管炎結節性多発動脈炎乾癬網膜炎強膜炎スクレシエルマ(scleracierma)、強皮症副鼻腔炎、Sjogren症、敗血症、敗血症性ショック日焼け全身性エリテマトーデス組織移植片拒絶甲状腺炎I型糖尿病、高安動脈炎尿道炎ブドウ膜炎血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、糸球体腎炎白斑症、Waldenstromマクログロブリン血症、及びWegener肉芽腫症などの臓器病変を伴う血管炎が含まれる。

0145

式(I)の化合物で治療することのできる疾患及び状態にはまた、細菌、ウイルス、真菌寄生生物、またはそれらの毒素による感染症、例えば、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒血症(endotoxaemia)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群毒素性ショック症候群、急性肺障害、ARDS(成人呼吸促迫症候群)、急性腎不全劇症肝炎火傷急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシスヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ウイルス感染症と関連したインフルエンザ帯状疱疹単純ヘルペス、及びコロナウイルスなどのSIRSに対する炎症反応に関与する疾患ならびに状態が含まれる。

0146

式(I)の化合物が指示される疾患にはまた、敗血症、火傷、膵炎、大外傷出血、及び虚血などの全身性炎症反応症候群と関連する疾患が含まれる。式(I)の化合物は、以下の発症率を低減するために投与してもよい:SIRS、ショックの発生、急性肺障害、ARDS、急性腎障害肝障害、心障害、及び消化管障害の発生を含む多臓器不全症候群、ならびに死亡。例えば、本発明の化合物は、外科手術、またはハイリスクな敗血症、出血、広範な組織障害、SIRS、もしくはMODSと関連するその他の手術の前に投与してもよい。

0147

式(I)の化合物で治療することのできるその他の疾患には、ウイルス感染症が含まれる。治療することのできるウイルス感染症の例として、Epstein−Barrウイルス、B型肝炎ウイルスC型肝炎ウイルスヘルペスウイルスヒト免疫不全ウイルスヒトパピローマウイルスアデノウイルスポックスウイルス、及び他のエピソームに基づくDNAウイルスが挙げられる。したがって、化合物は、単純ヘルペス感染及び再活性化口唇ヘルペス、帯状疱疹感染及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部新生物急性呼吸器疾患を含むアデノウイルス感染症、ならびに牛痘及び天然痘などのポックスウイルス感染症、ならびにアフリカブタコレラウイルスといった疾患ならびに状態の治療に用いることができる。1つの特定の実施形態において、式(I)の化合物は皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染症の治療に指示される。

0148

式(I)の化合物で治療することのできる疾患及び状態にはまた、虚血再灌流障害と関連する状態が含まれる。そのような状態の例として、これらに限定されないが、心筋梗塞脳血管虚血(脳卒中)、急性冠症候群再灌流障害臓器移植冠動脈バイパス心肺バイパス法、及び、腎臓、肝臓消化管、または末梢性下肢(peripheral limb)塞栓症などの状態が挙げられる。

0149

式(I)の化合物はまた、高コレステロール血症、粥状動脈硬化、及びAlzheimer病などのAPO−A1制御を介する脂質代謝の障害を治療するのに有用である。

0150

式(I)の化合物はまた、特発性肺線維症腎線維症、術後性狭窄ケロイド形成、強皮症、及び心筋線維症などの線維性状態の治療に用いることができる。

0151

式(I)の化合物はまた、ドライアイなどの眼科学的徴候の治療に用いることができる。

0152

本明細書にて使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロのシステムまたはインビボのシステムにおいて指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、BETタンパク質を本発明の化合物と「接触させること」には、本発明の化合物を、BETタンパク質を有するヒトなどの個体または患者へと投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、細胞を含有する試料またはBETタンパク質を含有する精製標本へと導入することを含む。

0153

本明細書にて使用される場合、互換的に用いられる「個体」または「患者」という用語は、哺乳類を含むあらゆる動物、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類ウサギイヌネコブタウシヒツジウマ、または霊長類、ならびに、最も好ましくは、ヒトを指す。

0154

本明細書にて使用される場合、「治療効果のある量」という表現は、生物学的もしくは医薬的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指し、これは組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて、研究者獣医師医学博士、またはその他の臨床医によって求められる。

0155

本明細書にて使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、以下のうち1つ以上を指し示す(1)疾患の予防;例えば、疾患、状態、または障害に罹り得るが、まだ経験していないか、または疾患の病態もしくは総体症状をまだ示していない個体において、疾患、状態、または障害を予防すること;(2)疾患の抑制;例えば、疾患、状態、もしくは障害の病態または総体症状を経験しているか、または示している個体において、疾患、状態、または障害を抑制すること(すなわち、病態及び/または総体症状のさらなる発達を抑止すること);及び(3)疾患の寛解;疾患の重症度を減少させることといった、例えば、疾患、状態、もしくは障害の病態または総体症状を経験しているか、または示している個体において、疾患、状態、または障害を寛解させること(すなわち、病態及び/または総体症状を回復させること)。

0156

併用療法
式(I)の化合物は、本発明の化合物を1つ以上のさらなる治療薬の投与などのその他の治療と合わせて投与する、組合せ療法において使用することができる。さらなる治療薬は概して、通常治療される特定の状態に使用されるものである。さらなる治療薬には、例えば、BETタンパク質関連疾患、障害、または状態を治療する、化学療法剤抗炎症剤ステロイド類免疫抑制剤、ならびにBcr−Abl、Flt−3、RAF、FAK、及びJAKキナーゼ阻害剤が含まれ得る。1つ以上のさらなる医薬品を、同時にまたは順番に患者へ投与してもよい。

0157

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、エピジェネティックな制御因子を標的化する治療薬と併せて使用することができる。エピジェネティックな制御因子の例として、ヒストン・リジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン・アルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、例えば、ボリノスタットが含まれる。

0158

がん及びその他の増殖性疾患を治療するため、本発明の化合物は化学療法剤または他の抗増殖剤と併せて使用することができる。本発明の化合物はまた、外科手術、または例えば、γ線照射中性子ビーム照射療法電子ビーム照射療法、陽子線治療近接照射療法、及び全身放射性同位体といった放射線療法などの医学療法と併せて用いることができる。適切な化学療法剤の例として、以下のうちいずれかが挙げられる:アバレリクスアルデスロイキンアレムツズマブアリトレチノインアロプリノールアルトレタミンアナストロゾール亜ヒ酸アスパラギナーゼアザシチジンベバシズマブベキサロテンブレオマイシン、ボルテゾムビ(bortezombi)、ボルテゾミブブスルファン静脈内投与、ブスルファン経口投与カルステロンカペシタビンカルボプラチンカルムスチンセツキシマブクロラムブシルシスプラチンクラドリビンクロファラビンシクロホスファミドシタラビンダカルバジンダクチノマイシンダルテパリンナトリウムダサチニブダウノルビシンデシタビンデニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサンドセタキセルドキソルビシンプロピオン酸ドロモスタノロンエクリズマブエピルビシンエルロチニブエストラムスチンリン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタンフィルグラスチムフロクスウリジンフルダラビンフルオロウラシルフルベストラントゲフィチニブゲムシタビンゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリンイブツモブチウキセタンイダルビシンイホスファミドメシル酸イマチニブインターフェロンアルファ2a、イリノテカントシル酸ラパチニブレナリドマイドレトロゾールロイコボリン酢酸ロイプロリドレバミソールロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロールメルファランメルカプトプリンメトトレキサートメトキサレンマイトマイシンCミトタンミトキサントロンナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、オキサリプラチンパクリタキセルパミドロン酸パニツムマブ、ペガスパルガーゼペグフィルグラスチムペメトレキセド二ナトリウムペントスタチンピポブロマンプリカマイシン、プロカルバジンキナクリンラスブリカーゼリツキシマブ、ルキソリニブソラフェニブストレプトゾシンスニチニブリンゴ酸スニチニブタモキシフェンテモゾロミド、テニポシド、テストラクトンサリドマイドチオグアニンチオテパトポテカントレミフェントシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタードバルルビシンビンブラスチンビンクリスチンビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロン酸

0159

がん及びその他の増殖性疾患を治療するために、式(I)の化合物をルキソリチニブと併せて使用してもよい。

0160

自己免疫状態または炎症状態を治療するために、式(I)の化合物を、トリアムシノロンデキサメタゾンフルオシノロンコルチゾンプレドニゾロン、またはフルメトロン(flumetholone)などの副腎皮質ステロイドと併せて使用投与してもよい。

0161

自己免疫状態または炎症状態を治療するために、式(I)の化合物を、フルオシノロンアセトニド(Retisert(登録商標))、リメキソロン(AL−2178、Vexol、Alcon)、またはシクロスポリン(Restasis(登録商標))などの免疫抑制剤と併せて投与してもよい。

0162

自己免疫状態または炎症状態を治療するために、式(I)の化合物を、以下から選択した1つ以上のさらなる薬剤と併せて投与してもよい:Dehydrex(商標)(Holles Labs)、Civamide(Opko)、ヒアルロン酸ナトリウム(Vismed、Lantibio/TRB Chemedia)、シクロスポリン(ST−603、Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(テストステロン、Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、エカベトナトリウム(Senju−Ista)、ゲファルナート参天)、15−(s)−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(15(S)−HETE)、セビメリン(cevilemine)、ドキシサイクリン(ALTY−0501、Alacrity)、ミノサイクリン、iDestrin(商標)(NP50301、Nascent Pharmaceuticals)、シクロスポリンA(Nova22007、Novagali)、オキシテトラサイクリン(Duramycin、MOLI1901、Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−[6−[(3−ヨードフェニルメチルアミノ]プリン−9−イル]−N−メチル−オキソロラン−2−カルバミル、Can−Fite Biopharma)、ボクロスポリン(voclosporin)(LX212またはLX214、Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX−10045(合成レゾルビン類似体、Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、リボグリタゾン(DE011、第一三共)、TB4(RegeneRx)、OPH−01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1−31(Evolutec)、Lacritin(千寿)、レバミピド(Otsuka−Novartis)、OT−551(Othera)、PAI−2(University of Pennsylvania and Temple University)、ピロカルピンタクロリムスピメクロリムスAMS981、Novartis)、エタボンロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソルナトリウム(INS365、Inspire)、KLS−0611(キッセイ薬品工業)、デヒドロエピアンドロステロンアナキンラエファリズマブミコフェノール酸ナトリウムエタネルセプト(Embrel(登録商標))、ヒドロキシクロロキン、NGX267(TorreyPines Therapeutics)、またはサリドマイド。

0163

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物を、抗菌剤抗ウイルス剤抗真菌薬麻酔剤ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤を含む抗炎症剤、ならびに抗アレルギー薬から選択された1つ以上の薬剤と併せて投与してもよい。適切な薬物の例として、アミノグリコシド系薬、例えば、アミカシンゲンタマイシントブラマイシンストレプトマイシンネチルマイシン、及びカナマイシンなど;フルオロキノロン系薬、例えば、シプロフロキサシンノルフロキサシンオフロキサシントロバフロキサシンロメフロキサシンレボフロキサシン、及びエノキサシンなど;ナフチリジン;スルホンアミド;ポリミキシンクロラムフェニコールネオマイシンパラモマイシン(paramomycin);コリスチメタート;バシトラシンバンコマイシンテトラサイクリンリファンピシン及びその誘導体(「リファンピン系薬」);サイクロセリンβラクタムセファロスポリンアンホテリシンフルコナゾールフルシトシンナタマイシンミコナゾールケトコナゾール;副腎皮質ステロイド;ジクロフェナクフルルビプロフェンケトロラクスプロフェンクロモリン;ロドキサミド;レボカバスチンナファゾリンアンタゾリン;フェニラミン;またはアザライド系抗生物質が挙げられる。

0164

式(I)の化合物のうち1つ以上と組み合わせてもよい薬剤のその他の例として、以下が挙げられる:Alzheimer病治療薬、例えば、ドネペジル及びリバスチグミンなど;Parkinson病治療薬、例えば、L−DOPAカルビドパエンタカポンロピニロールプラミペキソールブロモクリプチンペルゴリドトリヘキシフェニジル、及びアマンタジンなど;多発性硬化症(MS)治療薬、例えば、βインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)及びRebif(登録商標))、酢酸グラチラマー、ならびにミトキサントロンなど;喘息治療薬、例えば、アルブテロール及びモンテルカスト統合失調症治療薬、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロエル、及びハロペリドールなど;抗炎症剤、例えば、デキサメタゾンもしくはプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド、TNF遮断薬IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジンなど;免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンなど;神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬イオンチャネル遮断薬、リルゾール、もしくは抗Parkinson病薬剤など;循環器疾患治療薬、例えば、β遮断薬ACE阻害剤利尿剤硝酸塩カルシウムチャネル阻害薬、もしくはスタチンなど;環疾患治療薬、例えば、副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤など;血液疾患治療薬、例えば、副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、もしくは増殖因子など;または免疫不全疾患治療薬、例えば、γグロブリンなど。

0165

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下から選択された1つ以上の治療薬と併せて使用してもよい:Janusキナーゼ阻害剤(例えば、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、CYT387、GLPG0634、レスタウルチニブ、パクリチニブ、TG101348)、Pimキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤(PI3K−δ選択性及び広域スペクトルPI3K阻害剤を含む)、MEK阻害剤サイクリン依存性キナーゼ阻害因子、b−RAF阻害剤、mTOR阻害剤プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルミブ)、HDAC阻害剤(例えば、パノビスタット、ボリノスタット)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、メルファラン、及びレナリドミド及びポマリドミドなどの免疫調節物質。いくつかの実施形態において、Janusキナーゼ阻害剤はJAK1に対して選択的である。いくつかの実施形態において、Janusキナーゼ阻害剤はJAK1及びJAK2に対して選択的である。

0166

IV.処方、剤形、及び投与
医薬品を使用する際、式(I)の化合物は医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は当業者によく知られた方法で調製することができ、様々な経路によって、局所的または全身的治療が望まれているかどうかに応じて、かつ治療される部位に応じて、投与することができる。投与は、局所的投与経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸内送達を含む粘膜投与を含む)、肺への投与(例えば、噴霧器を含む、吸入または散剤の吹入もしくはエアロゾルによる;気管内または鼻腔内)、経口投与、または非経口投与であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内への投与が含まれる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であってもよいか、または例えば、持続的な注入ポンプによる投与であってもよい。局所投与のための医薬組成物及び処方には、経皮貼布、軟膏剤ローション剤クリーム剤ゲル剤点滴剤坐剤噴霧剤液剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体水溶液粉末、または油性基剤増粘剤、及び同様のものが必要であるか、または望ましくてもよい。

0167

本発明にはまた、活性成分として本発明の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を、1つ以上の薬剤的に許容可能な担体(賦形剤)と併せて含有する医薬組成物が含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は局所投与に適している。本発明の組成物の作製において、活性生物は概して賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、または例えば、カプセルサシェ紙袋、もしくはその他の形態であるそのような担体中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、または培地として働く固体状半固体状、または液状物質であってもよい。したがって、組成物は、錠剤丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤エリキシル剤懸濁剤乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体で)、例えば、最大10重量%の活性成分を含む軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射剤、ならびに滅菌包装散剤の形態であってもよい。

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