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課題

C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途の提供。

解決手段

式(I−I)のピリミジン化合物。式(I−I)において、R1、R2、R3、R4、R5、R6は特定の基。また、式(I−I)の化合物を含む、中枢神経系(CNS神経細胞又はその一部の変性阻害又は予防するための医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物を用いる方法。

概要

背景

概要

C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途の提供。式(I−I)のピリミジン化合物。式(I−I)において、R1、R2、R3、R4、R5、R6は特定の基。また、式(I−I)の化合物を含む、中枢神経系(CNS神経細胞又はその一部の変性阻害又は予防するための医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物を用いる方法。なし

目的

本発明は、式I及び式I−Iの化合物、ならびにその態様を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)[式中、R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5個のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4個の置換基で置換されており;R2は、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択され;R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2個のヘテロ原子を含み、更に0〜4個のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;mは、0〜4の整数であり;構造:で示される環は、N、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA4置換基で更に置換されており;nは、0〜5の整数であり;R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4個のRA4置換基で更に置換されており;R6は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルである]の化合物(ただし、式(I)の化合物は、1−(3−(2−メチル−6−((4−メチルピリジン−2−イルアミノピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フェニルエタノンではない)。

請求項2

構造:で示される4〜10員複素環が、式Iで示される化合物の残りの部分に結合している、モルホリンモルホリノンピペラジンピペラジノンチオモルホリンチオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタムピロリジンブチロラクタムアゼチジンアゼチジノンチアゼパン−1,1−ジオキシドチアジナン−1,1−ジオキシド、イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド、ピリジノンテトラヒドロピランオキセタン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、場合により置換されている環を含む、請求項1の化合物。

請求項3

構造:で示される4〜10員複素環が、下記:からなる群から選択され、式中、R4置換基は、存在する場合には、炭素に結合している水素原子、又は該4−10員複素環の窒素環原子に結合している水素原子を置換している、請求項1の化合物。

請求項4

構造:で示される4〜10員複素環が、下記:からなる群から選択され、式中、該4〜10員複素環の窒素原子に結合しているR4は、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここで、R4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここで、R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA4置換基で更に置換されており;残りのR4は、該4−10員複素環上に存在する場合には、それぞれ独立して、−F、−Cl、−Br、I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項1、2、又は3の化合物。

請求項5

R4が、4−10員複素環における窒素原子(存在する場合)、又は該4−10員複素環の炭素原子に結合しており、ここでR4は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、及び−(X4)0−1−C(=Y4)R4aからなる群から選択され、ここでY4は、Oである、請求項1、2、3、又は4の化合物。

請求項6

構造:で示される4〜10員複素環が、下記:からなる群から選択され、式中、R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、互いに独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項1、2、又は3の化合物。

請求項7

R5が、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、OR5a、−CN、−F、−Cl、−Br、及び−Iからなる群から選択される、請求項1、2、3、4、5、又は6の化合物。

請求項8

R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)、メチル、エチルプロピルイソプロピルブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタンシクロヘキサンシクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼンピロールピラゾールイミダゾールトリアゾールテトラゾールピリジン、ピリミジン、ピラジンピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ノルボルナンビシクロ[2.2.2]オクタン、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、及び2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンからなる群から選択され、ここでR1a、及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、R1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5個のRA1置換基により更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、RA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員ヘテロアリール、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4個の置換基で置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、又は7の化合物。

請求項9

R1が、ピロリジン−1−イル、フェニル、ピペリジン−1−イル、ピロール−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ホモモルホリン−4−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチルシクロプロピル、ピラゾール−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル、3,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル、−N(H)R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチルエトキシエチル、ヒドロキシエチルメトキシプロピル、エトキシプロピル、及びヒドロキシプロピルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び/又は芳香族部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロクロロ、ブロモヨードシアノ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチルモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、2−メチルピリミジン−4−イル、4−メチルトリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、モルホリノカルボニル、モルホリノ、2−メチル−ピリミジン−6−イル、6−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル、メチルアミノメチルカルボニル、及びヒドロキシからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項8の化合物。

請求項10

R3が、−F、−Cl、−Br、I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2からなる群から選択され、ここでYはOであるか、或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2個のヘテロ原子を含み、更に0〜4個のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;そしてmは、1〜4の整数である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、又は9の化合物。

請求項11

R3が、−F、−Cl、−Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、チオフェンからなる群から選択され、ここでR3がチオフェンであるか、或いはR3a及びR3bが、独立して、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、又はベンジルである場合、該チオフェン、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、又はベンジルは、0〜4個のRA3置換基で置換されているか、或いは隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合して0〜4個のR3a置換基を更に含むチアゾール環を形成し、そしてmは、1〜4の整数である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の化合物。

請求項12

R3が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチルチエニル、及び−C(=O)NH2からなる群から選択される、請求項11の化合物。

請求項13

式Iの化合物が、下記:からなる群から選択される下位式を有する、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12の化合物。

請求項14

式Iの化合物が、下記:からなる群から選択される下位式を有する、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12の化合物。

請求項15

式Iの化合物が、下記:からなる群から選択される下位式を有し、ここでR3は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びメトキシからなる群から選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12の化合物。

請求項16

表1の化合物の群から選択される式Iの化合物。

請求項17

式I−Iの化合物、及び薬学的に許容し得る担体希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物であって、該式I−I:の化合物においては、R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5個のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4個の置換基で置換されており;R2が、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択され;R3が、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2個のヘテロ原子を含み、更に0〜4個のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;mが、0〜4の整数であり;構造:で示される環が、N、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;R4が、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA4置換基で更に置換されており;nが、0〜5の整数であり;R5が、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4個のRA4置換基で更に置換されており;R6が、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルである、医薬組成物。

請求項18

中枢神経系(CNS神経細胞又はその一部の変性阻害又は予防する方法であって、CNS神経細胞に式I−Iの化合物を投与することを含む方法。

請求項19

CNS神経細胞への投与をエクスビボで行う、請求項18の方法。

請求項20

薬物の投与後に、CNS神経細胞をヒトの患者移植又は埋め込むことを更に含む、請求項18又は19の方法。

請求項21

CNS神経細胞が、ヒトの患者に存在する、請求項18、19、又は20の方法。

請求項22

CNS神経細胞への投与が、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤中の式I−Iの化合物の投与を含む、請求項20の方法。

請求項23

CNS神経細胞への投与が、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内筋肉内、眼内、動脈内、間質内注入、及び埋め込まれた送達装置からなる群から選択される投与経路により行われる、請求項22の方法。

請求項24

1又はそれ以上の更なる医薬を投与することを更に含む、請求項18、19、20、21、22、又は23の方法。

請求項25

式I−Iの化合物の投与が、JNKリン酸化、JNK活性、及び/又はJNK発現の低下をもたらす、請求項18、19、20、21、22、23、又は24の方法。

請求項26

式I−Iの化合物の投与が、cJunリン酸化、cJun活性、及び/又はcJun発現の低下をもたらす、請求項18、19、20、21、22、23、24、又は25の方法。

請求項27

式I−Iの化合物の投与が、p38リン酸化,p38活性、及び/又はp38発現の低下をもたらす、請求項18、19、20、21、22、23、24、25、又は26の方法。

請求項28

神経変性疾患若しくは状態を有する、又は神経変性疾患若しくは状態を発症するリスクを有する患者における中枢神経系(CNS)神経細胞の変性を阻害又は予防する方法であって、式I−Iの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。

請求項29

神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、1又はそれ以上のその症状を縮小又は予防する方法であって、式I−Iの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。

請求項30

神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、その進行を低下させる方法であって、式I−Iの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。

請求項31

神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病ハンチントン病パーキンソン病パーキンソンラス病、筋委縮性側索硬化症ALS)、虚血、脳卒中、頭蓋内出血脳出血三叉神経痛舌咽神経痛ベル麻痺重症筋無力症筋ジストロフィー進行性筋萎縮症原発性側索硬化症PLS)、仮性球麻痺進行性球麻痺脊髄性筋萎縮症遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群頚椎症障害胸郭下口破壊症候群末梢神経障害ポルフィリン症多系統萎縮症進行性核上性麻痺皮質基底核変性、レビー小体型痴呆前頭側頭認知症脱髄疾患ギランバレー症候群多発性硬化症シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病クロイツフェルトヤコブ病ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症FFI)、ウシ海綿状脳症ピック病癲癇AIDS認知症複合症、重金属、工業溶媒、薬物及び化学療法剤からなる群から選択される有毒な化合物に曝されることにより惹起される神経損傷物理的、機械的、又は化学的外傷により惹起される神経系に対する傷害緑内障格子ジストロフィー網膜色素変性加齢黄斑変性(AMD)、湿潤又は乾燥AMDと関連する光受容体変性、その他の網膜変性視神経ドルーゼン視神経症、及び視神経炎からなる群から選択される、請求項28、29、又は30の方法。

請求項32

式I−Iの化合物が、1又はそれ以上の更なる医薬と組み合わせて投与される、請求項30又は31の方法。

技術分野

0001

本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、そして特にDLKの阻害剤神経変性疾患及び障害処置に有用である)に関する。

0002

発明の背景
神経細胞又は軸索変性は、神経系の適正な発達において中心的な役割を果たしており、例えば、筋萎縮性側索硬化症ALS)、緑内障アルツハイマー病、及びパーキンソン病、更には脳及び脊髄への外傷性傷害を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照により本明細書に組み入れられる最近の特許刊行物である国際公開公報第2011/050192号は、MAP3K12とも称される二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)が神経細胞死惹起する役割について記載している。神経変性疾患と傷害は、患者及び介護者にとって破滅的であり、また大きい経済的な負担をもたらし、合衆国だけでも1年当たりの費用は、現在、数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態のために現在行われている処置の多くは、不十分なものである。これらの疾患により惹起されている問題の緊急性に加え、このような疾患の多くが年齢と関連しているため、人口構成が変化するにつれてその発生率が速やかに上昇するという事実がある。神経変性疾患及び神経系傷害を、例えば神経細胞におけるDLKの阻害剤を介して処置するための有効な手段の開発が強く求められている。

0003

発明の概要
ある局面では、本発明は、式I及び式I−Iの化合物、ならびにその態様を提供する。式I−I




の化合物では、
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4の置換基で置換されており;R2は、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択され;R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2のヘテロ原子を含み、更に0〜4のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;mは、0〜4の整数であり;構造:




で示される環は、N、O、及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3のR4基で置換されており;R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA4置換基で更に置換されており;
nは、0〜5の整数であり;R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4のRA4置換基で更に置換されており;R6は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルである。式I:




の化合物においては、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、及び構造:




で示される環は、すべて式I−Iの化合物について述べたのと同じであるが、ただし、式Iの化合物は、1−(3−(2−メチル−6−((4−メチルピリジン−2−イルアミノピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フェニルエタノンではない。

0004

別の側面では、本発明は、式I及び式I−Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。

0005

別の側面では、本発明は、インビボ及びエクスビボの状況での式I及び式I−Iの化合物を使用する方法を提供する。

0006

発明の詳細な説明
A.定義
本明細書で使用される語「アルキル」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定した炭素原子数(すなわち、C1−8は、1〜8の炭素を意味する)を有する直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチルイソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチルなどが含まれる。語「アルケニル」は、1又はそれ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、語「アルキニル」は、1又はそれ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2−プロペニルクロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、並びにより大きい同族体及び異性体が含まれる。語「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」は、総数3〜10の環原子を有する炭化水素環系(すなわち、3−10員シクロアルキル)で、3−5員シクロアルキルの場合は完全に飽和しているか、あるいは環頂点の間に1を超える二重結合を有さず、6若しくはそれ以上の員数のシクロアルキルの場合は、飽和しているか、あるいは環頂点の間に2を超える二重結合を有しない炭化水素環系を指す。本明細書で使用される「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」はまた、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタンピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタンアダマンタンノルボルネン(norborene)、スピロ環式C5−12アルカンなどの二環多環、及びスピロ環炭化水素環系をも指すことが意味される。本明細書で使用される語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン変種も含むことが意味される。

0007

語「ヘテロアルキル」は、それ自体、又は別の語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子、並びにO、N、Si、及びSからなる群から選択される1〜3のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子が、場合により酸化されていることができ、窒素ヘテロ原子が、場合により四級化されていることができる安定な直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。ヘテロ原子であるO、N、及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に存在することができる。ヘテロ原子であるSiは、アルキル基が分子の残りの部分へ結合している位置を含めてヘテロアルキル基の任意の位置に存在することができる。「ヘテロアルキル」は、3単位までの不飽和を含むことができ、またモノ−及びポリハロゲン化変種又はその組み合わせも含むことができる。例には、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−O−CF3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、及び−CH=CH=N(CH3)−CH3が含まれる。例えば、−CH2−NH−OCH3、及び−CH2−O−Si(CH3)3のように、2個までのヘテロ原子が、連続していることができる。

0008

語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」は、総数3〜10の環原子を有し、N、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を環原子として含み、窒素及び硫黄原子が、場合により酸化されており、窒素原子が、場合により四級化している、飽和又は部分不飽和環系基を指す。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」環系は、単環、二環、スピロ環、又は多環の環系であることができる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」基は、1又はそれ以上の環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」の環の非限定的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジンイミダゾリジンピラゾリジンブチロラクタムバレロラクタムイミダゾリジノンヒダントインジオキソランフタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、1,4−ジオキサンモルホリンチオモルホリン、チオモルホリン−S−オキシド、チオモルホリン−S,S−オキシド、ピペラジンピランピリドン、3−ピロリンチオピランピロンテトラヒドロフランテトラヒドロチオフェンキヌクリジントロパン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、(1s,4s)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」は、そのモノ及びポリハロゲン化変種を含むことができる。

0009

語「アルキレン」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、−CH2CH2CH2CH2−によって例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。代表的には、アルキル(又はアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有するが、本発明においては、10又はそれ未満の炭素原子を有する基が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する不飽和型の「アルキレン」を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変種を含むことが意味される。

0010

語「ヘテロアルキレン」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、−CH2−CH2−S−CH2CH2−及び−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−、−O−CH2−CH=CH−、−CH2−CH=C(H)CH2−O−CH2−及び−S−CH2−C≡C−によって例示される、ヘテロアルキルから誘導される飽和、又は不飽和、又は多価不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、鎖の末端の一方又は両方を占めることができる(例えば、アルキレンオキシアルキレンジオキシアルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。語「ヘテロアルキレン」は、モノ及びポリハロゲン化変種を含むことも意味される。

0011

語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)は、それらの従来の意味において使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指し、更にそれらのモノ−及びポリハロゲン化変種も含む。加えて、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、同一又は異なっていることができる。

0012

語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素塩素臭素、又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、語「C1−4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことが意味される。

0013

語「アリール」は、特に明記しない限り、多価不飽和の、代表的には芳香族の炭化水素環を意味し、これは、単環、又は一緒縮合している多環(3環まで)であることができる。語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄原子が場合により酸化されており、窒素原子が場合により四級化されているアリール環を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる一方、ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジルピリダジニルピラジニルピリミジニルトリアジニルキノリニルキノキサリニルキナゾリニルシンノリニルフタラジニル、ベンゾトリアジニルプリニル、ベンゾイミダゾリルベンゾピラゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルイソベンゾフリル、イソインドリルインドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアソリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリルイソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリルプテリジニルイミダゾリルトリアゾリル、テトラゾリルオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。上記のアリール及びヘテロアリール環系それぞれについての場合による置換基は、更に以下に記載する許容しうる置換基の群から選択することができる。

0014

上記の語(例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)は、ある態様では、示された基の置換された、及び置換されていない両方の型を含むであろう。基の種類ごとに、好ましい置換基を、以下に示す。

0015

アルキル基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルと称される基も含む)の置換基は、ゼロ〜(2m’+1)の範囲の数において、ハロゲン、−OR’、−NR’R''、−SR’、−SiR’R''R'''、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R''、−OC(O)NR’R''、−NR''C(O)R’、−NR'''C(O)NR’R''、−NR''C(O)2R’、−NHC(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NHC(NH2)=NR’、−NR'''C(NR’R'')=N−CN、−NR'''C(NR’R'')=NOR’、−NHC(NH2)=NR’,−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R''、−NR’S(O)2R''、−NR'''S(O)2NR’R''、−CN、−NO2、−(CH2)1−4−OR’、−(CH2)1−4−NR’R''、−(CH2)1−4−SR’、−(CH2)1−4−SiR’R''R'''、−(CH2)1−4−OC(O)R’、−(CH2)1−4−C(O)R’、−(CH2)1−4−CO2R’、−(CH2)1−4CONR’R''を含む各種の基であることができるが、これらに限定されるものではなく、ここで、m’は、このような基における炭素原子の総数である。R’、R''、及びR'''は、それぞれ独立して、なかでも例えば水素、非置換C1−6アルキル、非置換ヘテロアルキル非置換アリール、アリール(1−3のハロゲン、非置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、若しくはC1−6チオアルコキシ基で置換されている)、又は非置換アリール−C1−4アルキル基、非置換ヘテロアリール置換ヘテロアリールを含む基を指す。R’及びR''が同一の窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と結合して、3−、4−、5−、6−、又は7−員環を形成することができる。例えば、−NR’R''は、1−ピロリジニル及び4−モルホリニルを含むことが意味される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基の他の置換基には、例えば、=O、=NR’、=N−OR’、=N−CN、=NHが含まれ、ここでR’は、上述の置換基を含む。アルキル基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルと称される基を含む)の置換基がアルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー(例えば、アルキレンについては−(CH2)1−4−NR’R'')を含む場合、アルキレンリンカーは、ハロ変種も同様に含む。例えば、置換基の一部として使用される場合、リンカー「−(CH2)1−4−」は、ジフルオロメチレン、1,2−ジフルオロエチレンなどを含むことが意味される。

0016

同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、多様であり、一般的には、ゼロから芳香環系上の空いている原子価(open valences)の総数の範囲の数において、−ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R''、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R''、−C(O)R’、−OC(O)NR’R''、−NR''C(O)R’、−NR''C(O)2R’、−NR’C(O)NR''R'''、−NHC(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NHC(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R''、−NR’S(O)2R''、−N3、ペルフルオロ−C1−4アルコキシ、及びペルフルオロ−C1−4アルキル、−(CH2)1−4−OR’、−(CH2)1−4−NR’R''、−(CH2)1−4−SR’、−(CH2)1−4−SiR’R''R'''、−(CH2)1−4−OC(O)R’、−(CH2)1−4−C(O)R’、−(CH2)1−4−CO2R’、−(CH2)1−4CONR’R''を含む群から選択されるが、これらに限定されるものではなく;そしてここで、R’、R'',及びR'''は、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)−C1−4アルキル、並びに非置換アリールオキシ−C1−4アルキルから選択される。他の適当な置換基には、1−4の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合している上記のアリールの置換基のそれぞれが含まれる。アリール又はヘテロアリール基の置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー(例えば、アルキレンについては、−(CH2)1−4−NR’R'')を含む場合、アルキレンリンカーには、ハロ変種が同様に含まれる。例えば、置換基の一部として使用されている場合のリンカー「−(CH2)1−4−」は、ジフルオロメチレン、1,2−ジフルオロエチレンなどを含むことが意味される。

0017

本明細書で使用される語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、及びケイ素(Si)を含むことが意味される。

0018

本明細書で使用される語「キラル」は、鏡像同士が重ね合わさらない特性を有する分子を指す一方、語「アキラル」は、それらの鏡像同士が重なり合うことができる分子を指す。

0019

本明細書で使用される語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子又は基の配置について異なる化合物を指す。

0020

本明細書で使用される、化学構造における結合を横断する波線




は、化学構造において波状の結合が接続している原子の、分子の残りの部分または分子の断片の残りの部分との結合の点を示している。

0021

本明細書で使用される、カッコ内の基(例えば、Xd)に下付きの整数の範囲が続く表示(例えば、(Xd)0−2)は、基が、整数の範囲によって指定された数だけ現れることができることを意味している。例えば、(Xd)0−1は、基Xdが、存在しないか、又は1回存在することができることを意味している。

0022

ジアステレオマー」は、2又はそれ以上のキラル中心を有し、その分子は、互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点沸点分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析操作下で分割することができる。

0023

エナンチオマーは、化合物の互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す。

0024

本明細書で使用される立体化学的定義及び慣習は、原則としてS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従っている。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含むことができ、そのため異なる立体異性体の形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、更にはラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形で存在する、すなわちそれらは、平面偏光の平面の旋回能を有する。光学的に活性な化合物を記載するに際しては、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心についての分子の絶対的立体配置を示すために用いられる。接頭辞d及びl、又は(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の旋回の符号を示すために採用されており、(−)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞(+)又はdを付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造については、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体をエナンチオマーとも称することができ、このような異性体の混合物が、エナンチオマー混合物と称されることも多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又は工程において立体選択又は立体特異性がない場合に生じることができる。語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

0025

本明細書で使用される語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換できる異なるエネルギー構造異性体を指す。例えばプロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られている)には、ケト−エノール、及びイミンエナミン異性化など、プロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が含まれる。

0026

本明細書で使用される語「溶媒和物」は、1又はそれ以上の溶媒分子及び本発明の化合物の会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノールエタノールメタノールDMSO、酢酸エチル酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

0027

本明細書で使用される語「保護基」は、化合物上の特定の官能基遮断又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性を遮断又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適当なアミノ保護基には、アセチルトリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適当な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその使用に関する全般的説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。

0028

本明細書で使用される語「哺乳動物」は、ヒト、マウスラットモルモットサルイヌネコウマウシブタ、及びヒツジが含まれるが、これらに限定されるものではない。

0029

本明細書で使用される語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に記載される化合物上に認められる特定の置換基に応じて相対的に無毒な酸又は塩基と調製される活性化合物の塩を含むことが意味される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含む場合、中性型のこのような化合物を十分な量の所望の塩基と、そのまま、又は適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、第2鉄、第1鉄、リチウムマグネシウム、第2マンガン、第1マンガン、カリウムナトリウム亜鉛などが含まれる。薬学的に許容し得る有機塩基から誘導される塩には、置換アミン環状アミン天然に存在するアミンなどを含む第一級第二級及び第三級アミンアルギニンベタインカフェリンコリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンジエチルアミン2−ジエチルアミノエタノール2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジングルカミングルコサミンヒスチジンヒドラバミン、イソプロピルアミンリシンメチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂プロカインプリンテオブロミントリエチルアミントリメチルアミントリプロピルアミントロメタミンなど)が含まれる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能性を有する場合、中性型のこのような化合物を、十分量の所望の酸と、そのまま、又は適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸臭化水素酸硝酸カルボン酸、一水素カルボン酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるそれら、更には酢酸、プロピオン酸イソ酪酸マロン酸安息香酸コハク酸スベリン酸フマル酸マンデル酸フタル酸ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸酒石酸メタンスルホン酸などの相対的に無毒な有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれに変換することをも可能にする塩基性及び酸性官能性を両方含む。

0030

中性型の化合物は、通常の方法で、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生することができる。親型の化合物は、極性溶媒における溶解性などのある種の物理的特性において各種型の塩とは相違するが、それ以外には、本発明の目的においては、塩は、親型の化合物と同等である。

0031

塩の型に加えて、本発明は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書で使用される語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で速やかに化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素又は化学的試薬を有する経皮パッチリザーバー中に配置すると、徐々に本発明の化合物に変換することができる。

0032

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は2若しくはそれ以上(例えば、2、3、若しくは4の)アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、通常3文字記号で示される20の天然に存在するアミノ酸を含むが、これらに限定されるものではなく、またホスホセリンホスホトレオニンホスホチロシン4−ヒドロキシプロリンヒドロキシリシンデモシン、イソデモシン、ガンマカルボキシグルタミン酸馬尿酸オクタヒドロインドール−2−カルボン酸、スタチン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、ピニシラミンオルニチン、3−メチルヒスチジン、ノルバリンベータアラニン、ガンマ−アミノ酪酸シトルリンホモシステインホモセリンメチルアラニンパラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシンプロパルギルグリシンサルコシンメチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。

0033

更なる型のプロドラッグもまた、包含される。例えば、本発明化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例としては、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概略されているように、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基をリン酸エステルヘミスクシナートジメチルアミノアセタート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによってプロドラッグに誘導することができるが、これらに限定されるものではない。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に含まれる。ヒドロキシ基を(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとして誘導体化することもまた含まれるが、ここでアシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されるものではない基で場合により置換されているアルキルエステルであることができ、又はここでアシル基は、上述したアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例には、アルコール基水素原子を、(C1−6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−6)アルカノイルアルファ−アミノ(C1−4)アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシルなどの基で置換することが含まれ、ここでアルファ−アミノアシル基のそれぞれは、独立して、天然に存在するL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−6)アルキル)2、又はグリコシルヘミアセタール型の炭水化物ヒドロキシル基の除去により生じる基)から選択される。

0034

プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、そのそれぞれが参照により本明細書に具体的に組み入れられるa)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethodsin Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及びe)N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。

0035

本発明は更に、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用される語「代謝物」は、特定の化合物の体内での代謝を介して生じる生成物又はその塩を指す。このような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元加水分解アミド化脱アミド化エステル化脱エステル化、酵素による開裂などの結果、生じ得る。

0036

代謝生成物は、代表的には、本発明化合物の放射標識(例えば、14C又は3H)同位体を調製し、検出可能な量(例えば、約0.5mg/kgを超える)で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、又はヒトへ、非経口的に投与し、代謝が起きるまでの十分な時間(代表的には約30秒〜30時間)をおき、その変換生成物を尿、血液、又はその他の生物学的試料から単離することによって確認される。これらの生成物は、標識されているため容易に単離される(その他は、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を用いることにより単離される)。代謝物の構造は、従来の方法、例えばMS、LC/MS、又はNMR分析によって決定される。一般的には、代謝物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝研究と同様の方法で行う。インビボでは他に確認されない限り、代謝生成物は、本発明化合物の治療的投与のための診断アッセイに有用である。

0037

本発明のある化合物は、溶媒和していない形、及び水和した形態を含む溶媒和した形態で存在することができる。一般的には、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であり、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶形態又は非晶質の形態で存在することができる。一般的には、全ての物理的形態は、本発明において意図される用途について同等であり、本発明の範囲にあることが意図される。

0038

本発明のある化合物は、不斉炭素原子光学活性中心)又は二重結合を有し;ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体位置異性体、及びそれぞれの異性体(例えば、別々のエナンチオマー)はすべて、本発明の範囲に含まれることが意図される。

0039

本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の1又はそれ以上において、非天然の割合の同位体原子を含むこともできる。例えば、本発明は、1又はそれ以上の原子が、その原子について自然において通常認められている主たる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては本明細書に記載されているものと同一である、同位体によって標識された本発明の変種をも含む。特定されている任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びその用途の範囲内であると意図される。本発明の化合物に取り入れることができる同位体の例には、2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。本発明の同位体で標識されたある種の化合物(例えば、3H又は14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム(3H)及び炭素−14(14C)同位体は、調製が容易であり、そして検出可能であるために有用である。更に、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体による置換により、代謝安定性がより大きい(例えば、インビボでの半減期延長、又は必要投与量の減少)ことによるある種の治療上の利点が得られ、そのためある種の状況では好ましくあり得る。15O、13N、11C、及び18Fなどの陽電子放出性同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究に有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、一般的には、本明細書の以下に記載のスキーム及び/又は実施例に開示したのと類似する操作により、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬で置き換えることにより、調製することができる。

0040

語「処置する」及び「処置」は、目的が、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は拡散を予防するか又は遅らせる(軽減する)ことである、治療的処置及び/又は予防的処置若しくは予防的手段の両方を指す。本発明の目的のために、有益又は所望な臨床的結果には、症状の軽減、疾患又は障害の程度の低下、疾患又は障害の安定化された(すなわち、悪化していない)状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態又は障害の改善又は緩和、及び寛解(部分的又は全体的のいずれであろうとも)が、検出可能又は検出不可能であっても含まれるが、これらに限定されるものではない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較しての生存期間の延長を意味し得る。処置を必要とするものには、既に疾患又は障害を有するものに加えて、疾患又は障害を有する傾向があるもの、又は疾患又は障害を予防すべきものが含まれる。

0041

「治療有効量」は、(i)本明細書に記載される特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、(ii)特定の疾患、状態、又は障害の1又はそれ以上の症状を軽減、改善、又は排除する、或いは(iii)特定の疾患、状態、又は障害の1又はそれ以上の症状の発症を予防又は遅らせる本発明の化合物の量を意味する。ある態様では、治療有効量は、神経細胞死を有意に減少又は遅延させるのに十分な量の本明細書に記載される化学成分の量である。

0042

本明細書で使用される語「投与する」は、神経細胞又はその一部を本明細書に記載の化合物と接触させることを指す。これは、神経細胞又はその一部が存在する被験体への化合物の投与、更には神経細胞又はその一部が培養されている培地への阻害物質の導入を含む。

0043

本明細書で使用される語「患者」は、ヒト、非ヒト高等霊長類げっ歯類、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコなどの飼育動物及び家畜を含む任意の哺乳動物を指す。一態様では、患者は、ヒトの患者である。

0044

語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与された薬物の投与量の全身での利用率(すなわち、血中/血漿中濃度)を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤型から全身循環系に到達する薬物の時間(速度)及び総量(程度)の両方の測定を示す絶対的な用語である。

0045

本明細書で使用される句「軸索変性を予防する」、「神経細胞変性を予防する」、「CNS神経細胞変性を予防する」、「軸索変性を阻害する」、「神経細胞変性を阻害する」、「CNS神経細胞変性を阻害する」は、(i)神経変性疾患を患っている、又は神経変性疾患を発症するリスクを有すると診断された患者における軸索又は神経細胞変性を阻害又は予防する能力、及び(ii)既に神経変性疾患に罹患している、又は神経変性疾患の症状を有する患者における更なる軸索又は神経細胞変性を阻害又は予防する能力を含む。軸索又は神経細胞変性を予防することは、神経細胞又は軸索変性の完全又は部分的阻害を特徴とし得る、軸索又は神経細胞変性を低下又は阻害することを含む。これは、例えば神経機能の分析によって評価することができる。上記で挙げた語は、インビトロ及びエクスビボ法をも含む。更に、句「神経細胞変性を予防する」、及び「神経細胞変性を阻害する」は、神経細胞体、軸索、及び樹状突起など、神経細胞全体、又はその一部についてのこのような阻害を含む。本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物の投与により、被験者又は集団において、本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物を投与されていない対照被験者又は集団と比較して、神経系の障害の1又はそれ以上の症状;神経系外で主な影響を与える疾患、状態、又は療法に副次的な神経系の状態;物理的、機械的、又は化学的外傷疼痛によって惹起される神経系の傷害;眼関連神経変性(docular related neurodegeneration);記憶喪失;又は精神疾患(例えば、振戦、動作緩慢運動失調平衡感覚障害、うつ病認知機能低下短期記憶喪失長期記憶喪失、錯乱人格変化言語障害感覚認知の喪失、接触に対する感受性四肢痺れ筋力低下筋肉麻痺筋痙攣筋攣縮食習慣の著しい変化、過度の恐れ又は心配不眠症妄想幻覚、疲労、背部痛胸部痛、消化器系の問題、頭痛動悸めまい、かすみ目、視野陰影又は欠損変視症色覚障害明るい光への暴露後の視覚機能回復の低下、及び視覚コントラスト感受性の喪失)において、少なくとも10%の低下(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、又は100%もの低下)をもたらし得る。本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物の投与により、本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物を投与されていない神経細胞集団又は被験者において変性する神経細胞(又は、神経細胞体、軸索、又はその樹状突起)の数と比較して、神経細胞集団又は被験者において変性する神経細胞(又は、神経細胞体、軸索、又はその樹状突起)の数の少なくとも10%の低下(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%もの低下)をもたらし得る。本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物の投与により、被験者又は被験者集団において、本明細書に記載の1又はそれ以上の化合物で処置されていない対照被験者又は集団と比較して、神経系の障害;神経系外で主な影響を与える疾患、状態、又は療法に副次的な神経系の状態;物理的、機械的、又は化学的外傷、疼痛によって惹起される神経系の傷害;眼関連神経変性;記憶喪失;又は精神障害を発症する可能性において、少なくとも10%の低下(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%もの低下)をもたらし得る。

0046

本明細書で使用される語「神経細胞」は、中心細胞体すなわち神経細胞体、及び2つの型の伸展又は突起:樹状突起(一般的に、それにより、神経シグナルの多くは、細胞体に伝達される)、及び軸索(一般的に、それにより、神経シグナルの多くは、細胞体から標的神経細胞又は筋肉などのエフェクター細胞に伝達される)を含む神経系細胞を指す。神経細胞は、組織及び器官から、中枢神経系(求心性又は感覚神経)へ情報を伝達し、中枢神経系からエフェクター細胞(遠心性、又は運動神経)へシグナルを伝達する。他の神経細胞、指定された介在神経細胞は、中枢神経系(脳及び脊柱)内で神経細胞を連結する。本発明による処置を受けうるある種の特定の例の神経細胞型には、小脳顆粒神経細胞、後根神経節細胞、及び皮質神経細胞が含まれる。

0047

B.化合物
ある側面では、本発明は、式(I)




の化合物を提供する。
式Iにおいて、R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4の置換基で置換されている。式Iにおいて、R2は、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択される。R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2のヘテロ原子を含み、更に0〜4のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;
mは、0〜4の整数である。

0048

式Iにおいて、構造:




で示される環は、N、O、及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3のR4基で置換されており;
R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA4置換基で更に置換されている。式Iにおいて、nは、0〜5の整数である。式Iにおいて、R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4のRA4置換基で更に置換されている。R6は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルであり;ただし、式Iの化合物は:
1−(3−(2−メチル−6−((4−メチルピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フェニルエタノン
ではない。

0049

別の側面では、本発明は、式(I−I):




の化合物を提供する。
式I−Iにおいては、R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4の置換基で置換されている。式Iにおいては、R2は、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択される。R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2のヘテロ原子を含み、更に0〜4のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;
mは、0〜4の整数である。式Iにおいては、構造:




で示される環は、N、O、及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3のR4基で置換されており;

0050

R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA4置換基で更に置換されている。式Iにおいては、nは、0〜5の整数である。式Iにおいては、R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4のRA4置換基で更に置換されている。R6は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルである。

0051

一つの態様では、式I又は式I−Iの化合物では、構造:




で示される4〜10員複素環は、式Iで示される化合物の残りの部分に結合している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジンアゼチジノンチアゼパン−1,1−ジオキシドチアジナン−1,1−ジオキシド、イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド、ピリジノンテトラヒドロピランオキセタン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、場合により置換されている環を含む。

0052

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、構造:




で示される4〜10員複素環は、下記:






からなる群から選択され、式中、R4置換基は、存在する場合には、炭素環原子に結合している水素原子、又は該4−10員複素環の窒素環原子に結合している水素原子を置換している。

0053

別の態様では、式I又はI−Iの化合物では、構造:




で示される4〜10員複素環は、下記:




からなる群から選択され、
式中、該4〜10員複素環の窒素原子に結合しているR4は、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここで、R4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここで、R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA4置換基で更に置換されており;残りのR4は、該4−10員複素環上に存在する場合には、それぞれ独立して、−F、−Cl、−Br、I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択される。

0054

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、R4は、該4−10員複素環における窒素原子(存在する場合)、又は該4−10員複素環の炭素原子に結合しており、ここでR4は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、及び−(X4)0−1−C(=Y4)R4aからなる群から選択され、ここでY4は、Oである。

0055

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、構造:




で示される4〜10員複素環は、下記:




からなる群から選択され、式中、R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、互いに独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択される。

0056

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、R5は、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、OR5a、−CN、−F、−Cl、−Br、及び−Iからなる群から選択される。

0057

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタンシクロヘキサンシクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼンピロールピラゾールイミダゾールトリアゾールテトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ノルボルナン(nonbornane)、ビシクロ[2.2.2]オクタン、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、及び2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンからなる群から選択され、ここでR1a、及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、R1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5のRA1置換基により更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、RA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員ヘテロアリール、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4の置換基で置換されている。

0058

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、R1は、ピロリジン−1−イル、フェニル、ピペリジン−1−イル、ピロール−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ホモモルホリン−4−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル、3,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル、−N(H)R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチルエトキシエチル、ヒドロキシエチルメトキシプロピル、エトキシプロピル(ethyoxypropy)、及びヒドロキシプロピルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び/又は芳香族部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードシアノ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、2−メチルピリミジン−4−イル、4−メチルトリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、モルホリノカルボニル、モルホリノ、2−メチル−ピリミジン−6−イル、6−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル、メチルアミノメチルカルボニル、及びヒドロキシからなる群から選択される0〜4の置換基で置換されている。

0059

別の態様では、式Iの化合物では、R3は、−F、−Cl、−Br、I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2からなる群から選択され、ここでYはOであるか、或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2のヘテロ原子を含み、更に0〜4のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;そしてmは、1〜4の整数である。

0060

別の態様では、式I又はI−Iの化合物では、R3は、−F、−Cl、−Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、チオフェンからなる群から選択され、ここでR3がチオフェンであるか、或いはR3a及びR3bが、独立して、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、又はベンジルである場合、該チオフェン、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、又はベンジルは、0〜4のRA3置換基で置換されているか、或いは隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合して0〜4のR3a置換基を更に含むチアゾール環を形成し、そしてmは、1〜4の整数である。

0061

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、R3は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、チエニル、及び−C(=O)NH2からなる群から選択される。

0062

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、化合物は、下記:




からなる群から選択される下位式を有する。

0063

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、化合物は、下記:






からなる群から選択される下位式(subformula)を有する。

0064

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物では、化合物は、下記:




からなる群から選択される下位式を有し、ここでR3は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びメトキシからなる群から選択される。

0065

別の態様では、式I又は式I−Iの化合物は、表Aの化合物の群から選択される。

0066

0067

C.化合物の合成
説明の目的のために、スキーム1−3に、本発明の化合物を調製するための一般的方法、更には主要中間体を示す。それぞれの反応工程のより詳細な説明は、以降の実施例の部において見出だされる。当業者であれば、本発明化合物を合成するために、他の合成経路も使用し得ることを理解できよう。スキームにおいては、特定の出発物質及び試薬を記載し、下記に論じているが、他の出発物資及び試薬に容易に置き換えて、各種誘導体及び/又は反応条件を提供することができる。例えば、化合物S1−i、S2−i、及びS3−iにおいてXを含むヘテロシクロアルキル環は、1を超えるヘテロ原子を含むことができ、また更なる置換基で更に置換されていることもできる。更に、以降に記載する方法で調製される化合物の多くは、当業者には周知の通常の化学を用いて、本開示に基づいて更に修飾することができる。

0068

式I又は式I−Iの化合物を調製する際には、中間体の離れた部位での官能基性(例えば、第一級又は第二級アミン)の保護が必要であるかもしれない。このような保護の必要性は、離れた部位での官能基性の特性、及び調製方法の条件によりまちまちであろう。適当なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。このような保護が必要であるかどうかは、当業者が容易に決定する。保護基及びそれらの使用に関する一般的記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。

0069

スキーム1−3においては、Xを含む環は、NH、O、若しくはSを含む複素環、又はその置換若しくは酸化変種を表し、R、R’、R''は、スキームにおいて概略されている合成操作干渉しない化合物上の置換基を表す。

0070

本発明の化合物は、スキーム1において概略した合成方法により調製することができる。スキーム1では、マロン酸誘導体を、アセトニトリル溶媒(MeCN)中、(CDI)カルボニルジイミダゾール及び二塩化マグネシウム(MgCl2)の存在下、環式酸S1−iによりアシル化して、ケトエステルS1−iiを生成させる。ケトエステルS1−iiを、塩基性反応条件下尿素と縮合させて、ピリミジンジオンS1−iiiを生成させ、オキシ塩化リン(POCl3)による処理の後、ジクロロ化合物S1−ivへ更に変換することができる。2−アミノピリジンジクロロピリミジンs1−ivとパラジウムクロスカップリングさせることによって、N−ヘテロアリール化生成物S1−vを提供する。S1−v上の残留する塩素原子を、塩基性条件下でアルキルアミン又はジアルキルアミンと置換することによって、化合物S1−viを生成する。化合物S1−vi中のXが、酸に不安定な官能基(例えば、tBoc)で保護されている窒素原子である場合には、このような化合物を酸で処理することにより保護基を除去して、Xが−N(H)−である化合物S1−viiを生成し、このようなS1−viiの、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、又は還元的アミノ化条件下でのアルデヒド及び水素化物還元剤によるアルキル化、又はアシル化条件(例えば、R’C(=O)Cl及びヒューニッヒ塩基及びDMAP)でのアルキル化により、式Iの化合物、例えばS1−viiiを提供することができる。

0071

0072

本発明の化合物は、スキーム2に概略した合成方法により調製することができる。スキーム2では、ケトエステルS2−iをアミジン化合物と縮合させて、ヒドロキシピリミジン化合物S2−iiを生成し、POCl3での処理後に、これをクロロ誘導体S2−iiiに変換する。クロリドS2−iii及び2−アミノピリジン化合物間でのパラジウムによるクロスカップリング反応により、クロスカップリング生成物S2−ivを生成する。化合物S2−ivにおけるXが酸に不安定な官能基(例えば、tBoc)で保護された窒素原子である場合、このような化合物を酸(例えば、濃HCl溶液)で処理することにより保護基を除去して、Xが−N(H)−である化合物S2−vを生成し、このようなS2−v化合物の、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、又は還元的アミノ化条件下でのアルデヒド及び水素化物還元剤によるアルキル化、又はアシル化条件(示さず)でのアルキル化により、式Iの化合物、例えばS2−viを提供することができる。

0073

0074

本発明の化合物は、スキーム3に概略した方法により記載したように調製することができる。4−シアノピピジン(cyanopipidine)S3−iを、リチウムテトラメチルピペリジドにより脱プロトン化し、トリハロピリミジン誘導体との転位/置換(displacement/substitution)反応に付して、ピリミジン化合物S3−iiを生成する。化合物S3−ii及び2−アミノピリジン間のパラジウムによるクロスカップリング反応により、カップリング生成物S3−iiiを提供する。塩基性条件下で化合物S3−iiiをアルキル又はジアルキルアミンで処理することにより、塩素原子が置換されて、三置換ピリミジン生成物S3−ivを得ることができる。

0075

0076

D.医薬組成物及び投与
上記で提供された1又はそれ以上の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグ)に加えて、本発明は、式I又はI−Iの化合物(又はその任意の態様)、及び少なくとも1の薬学的に許容し得る担体希釈剤、又は賦形剤を含む組成物及び医薬もまた提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)におけるDLK活性を阻害するために用いることができる。

0077

本明細書で使用される語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、更には特定の成分を特定の量で組み合わせることにより直接的又は間接的に得られる任意の製品を含むことが意図される。「薬学的に許容し得る」により、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合していなければならず、その受容者にとって有害であってはならないことが意味される。

0078

ある態様では、本発明は、式I又はI−Iの化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグ)及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物(又は医薬)を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物(又は医薬)を調製することを提供する。別の態様では、本発明は、式I又はI−Iの化合物、及び式I又はI−Iの化合物を含む組成物を、患者(例えば、ヒトの患者)へ投与することを提供する。

0079

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で処方され、服用され、投与される。これに関連して考慮すべき要素には、処置する特定の障害、処置する特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬物の送達の部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知のその他の要素が含まれる。投与される化合物の有効量は、このような考慮により左右され、望ましくない疾患又は障害(例えば、神経変性、アミロイドーシス神経原線維タングルの形成、又は望ましくない細胞増殖など)を予防又は治療するのに要求される、DLK活性を阻害するのに必要な最少量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は全体としての哺乳動物に有毒である量よりも低い量であり得る。

0080

ある例では、非経口的に投与される本発明の化合物の1回投与当たりの治療有効量は、1日当たり、患者の体重に対して、約0.01〜100mg/kgの範囲、或いは、例えば0.1〜20mg/kgの範囲であり、用いる化合物の代表的な初期範囲は、0.3〜15mg/kg/日である。ある態様では、1日当たりの投与量は、1日1回投与量又は1日2〜6回に分けた投与量として、或いは徐放性の剤型におけるものとして示される。70kgのヒト成人の場合、1日の総投与量は、一般的には、約7mg〜約1,400mgであろう。この投与計画を調節して、最適な治療反応を提供してもよい。化合物は、1日当たり1〜4回、好ましくは1日1回又は2回の投与計画で投与し得る。

0081

本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤粉剤カプセル剤液剤、分散液、懸濁液、シロップ剤噴霧剤坐剤ゲル剤エマルションパッチ剤などの形態で投与し得る。このような組成物は、医薬製剤において通常使用されている成分、例えば希釈剤、担体、pH調整剤甘味料増量剤、及び更なる活性薬物を含有し得る。

0082

本発明の化合物は、経口、局所頬側及び下を含む)、直腸経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外、及び内、そして局所処置のために所望であれば、病巣内投与を含む任意の適当な手段により投与し得る。非経口的注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、又は皮下投与が含まれる。

0083

式I又はI−Iの化合物を含む組成物は、通常は、標準的な薬学的な習慣に従って、医薬組成物として処方される。本発明の化合物、及び希釈剤、担体、又は賦形剤を混合することによって、代表的な製剤が調製される。適当な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者には周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤にはまた、1又はそれ以上の緩衝剤安定化剤界面活性剤湿潤剤滑沢剤乳化剤懸濁剤保存剤抗酸化剤不透明化剤(opaquing agent)、滑剤加工助剤着色料、甘味料、香料香味料、希釈剤、及びその他の公知の添加剤を含有させて、美しい体裁(elegant presentation)の薬(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)を提供するか、又は医薬製品(すなわち医薬)の製造の助けにすることができる。

0084

適当な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には周知であり、炭水化物、ワックス水溶性及び/又は膨潤性ポリマー親水性又は疎水性材料ゼラチン、油、溶媒、水などを含む。使用される特定の担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的次第であろう。溶媒は、一般的には、哺乳動物に安全に投与される(GRAS)と当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒、及び水に溶解性又は混和しうるその他の非毒性の溶媒である。適当な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコールポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、及びその混合物が含まれる。製剤はまた、1又はそれ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、及びその他の公知の添加剤を含有させて、美しい体裁の薬(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)を提供するか、又は医薬製品(すなわち医薬)の製造の助けにすることができる。

0085

許容し得る希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いる投与量及び濃度において受容者にとって非毒性であり、リン酸塩クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存料オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドヘキサメトニウムクロリド;塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムフェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール;メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベンカテコールレゾルシノールシクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質ピリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミンアスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシンなどのアミノ酸;グルコースマンノース、又はデキストリンを含む単糖二糖、及びその他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤ショ糖マンニトールトレハロース、又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はTWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性な医薬成分(例えば、式I又はI−Iの化合物)はまた、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−(メチルメタクリラート)マイクロカプセルに、それぞれコロイド薬物送達システム(例えば、リポソームアルブミンマイクロスフェアマイクロエマルションナノ粒子、及びナノカプセル)、又はマクロエマルション内に捕捉させることができる。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。

0086

本発明の化合物(例えば、式I又はI−Iの化合物)の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の適当な例には、式I又はI−Iの化合物を含む固体疎水性ポリマー半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、造形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステルハイドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸及びガンマ−エチル−L−グルタマートのコポリマー(Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983)、非分解性エチレン−ビニルアセタート(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)、LUPRON DEPOT(登録商標)などの分解性乳酸グリコール酸コポリマー(乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射可能なマイクロスフェア)、及びポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸(EP 133,988A)が含まれる。徐放性組成物には、リポソームに捕捉された化合物も含まれ、これは、それ自体公知の方法で調製することができる(Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 米国特許第4,485,045号、及び第4,544,545号; and EP 102,324A)。通常は、リポソームは、小さい(約200〜800オングストローム単層型であり、そこでは脂質含有率は、約30mol%コレステロールを超えており、選択する比率は、最適な療法のために調節される。

0087

製剤には、本明細書に詳細に説明する投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位投与剤型提示されるのが便利であり、薬学分野においては周知の任意の方法で調製することができる。技術及び製剤は、一般的には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。このような方法には、活性成分を、1又はそれ以上の補助的な成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。

0088

一般的には、製剤は、活性成分を液状の担体、希釈剤、若しくは賦形剤と、又は微細に分割した固形の担体、希釈剤、若しくは賦形剤と、又は両方と、均一かつ密接に会合させ、そして必要であれば生成物を成型することによって調製される。代表的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤、又は賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、通常の溶解及び混合の操作を用いて調製することができる。例えば、薬物の原末(すなわち、本発明の化合物、又は安定化型の化合物(例えばシクロデキストリン誘導体又はその他の公知の複合体形成剤との複合体))を、1又はそれ以上の上述の賦形剤の存在下、適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、代表的には、医薬剤型に製剤化して、容易に制御可能な剤型の医薬を提供し、所定の投与計画に対する患者のコンプライアンスが可能になる。

0089

一例では、式I又はI−Iの化合物は、周囲温度、適当なpH、そして所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち用いる投与量及び濃度において受容者にとって非毒性である担体と混合してガレヌス投与剤型へ製剤化することができる。製剤のpHは、主には、化合物の特定の用途及び濃度に応じるが、好ましくは、約3〜約8の範囲のいずれかであるのが好ましい。一例では、式I又はI−Iの化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化する。別の態様では、式I又はI−Iの化合物は、無菌である。化合物は、例えば固形又は非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存し得る。

0090

経口投与に適した本発明の化合物(例えば、式I又はI−Iの化合物)の製剤は、それぞれ所定の量の本発明の化合物を含有する丸薬、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの別々の単位として調製することができる。

0091

圧縮錠は、適当な機械中、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤、又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形の活性成分を圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤は、適当な機械中、不活性液状希釈剤で湿された粉末状の活性成分の混合物を成型することによって調製することができる。錠剤は、場合によりコーティングし、又は刻み目を入れることができ、場合によりそれからの活性成分の放出を緩徐にする、又は制御するように製剤化される。

0092

経口使用のためには、錠剤、トローチ剤ロゼンジ水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤を、調製することができる。経口使用を意図した本発明の化合物(例えば、式I又はI−Iの化合物)の製剤は、医薬組成物の製造に関する技術には公知の任意の方法により調製することができ、口に合う製剤を提供するために、このような組成物は、甘味料、着香料、着色料、及び保存料を含む1又はそれ以上の成分を含むことができる。錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した活性成分を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくはナトリウム、乳糖リン酸カルシウム若しくはナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴムなどの結合剤;及びステアリン酸マグネシウムステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は、コーティングしなくても良く、又はマイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングし、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続された作用を提供することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を、単独で、又はワックスと一緒に用いることができる。

0093

適当な経口投与剤型の例は、本発明の化合物約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg、及び500mgを、無水乳糖約90〜30mg、クロスカルメロースナトリウム約5〜40mg、ポリビニルピロリドンPVP)K30約5〜30mg、及びステアリン酸マグネシウム約1〜10mgと一緒に含む錠剤である。粉末成分をまず一緒に混合し、次いでPVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、通常の装置を用いて圧縮して錠剤の形にすることができる。噴霧製剤の一例は、本発明の化合物、例えば5〜400mgを適当な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、必要であれば張力調整剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製することができる。溶液は、例えば0.2ミクロンフィルターを用いてろ過して、不純物及び汚染物質を除去することができる。

0094

眼及びその他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置のためには、活性成分を例えば0.075〜20%w/wの量含有する局所用軟膏又はクリーム剤として、製剤を適用するのが好ましい。軟膏に製剤化する場合、活性成分を、パラフィン系又は水混和性軟膏基材のいずれかと一緒に用いることができる。或いはまた、活性成分を、水中油クリーム基材と一緒にクリーム剤に製剤化することができる。

0095

所望であれば、クリーム基材の水相には、多価アルコール、すなわち2又はそれ以上のヒドロキシル基を有する、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)、並びにそれらの混合物などのアルコールを含有させることができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又はその他の罹患部分を通して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシド、及び関連アナログが含まれる。

0096

本発明のエマルションの油相は、公知の成分から公知の方法で構築することができる。相は、乳化剤をだけを含んでもよいが、少なくとも1の乳化剤と、脂肪又は油、或いは脂肪及び油の両方との混合物を含むのが望ましい。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むのも好ましい。まとめると、乳化剤は、安定化剤と一緒、又は安定化剤なしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、そのワックスが、油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基材を構成する。本発明の製剤における使用に適当である乳化剤及びエマルション安定化剤には、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

0097

本発明の化合物(例えば、式I又はI−Iの化合物)の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合として含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウムクロスカルメロースポビドンメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムなどの懸濁剤、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)などの分散剤又は湿潤剤、脂肪酸とのアルキレンオキシド縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)が含まれる。水性懸濁液は、p−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはn−プロピルなどの1又はそれ以上の保存料、1又はそれ以上の着色料、1又はそれ以上の着香量、及びショ糖若しくはサッカリンなどの1又はそれ以上の甘味料も含むこともできる。

0098

本発明の化合物(例えば、式I又はI−Iの化合物)の製剤は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液などの無菌の注射可能な製剤の形であることができる。この懸濁液は、上述した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術により製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤は、1,3−ブタンジオール溶液などの非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもでき、或いは凍結乾燥粉末として調製することもできる。用いることができる許容しうる媒体及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒質としては、通常、無菌の不揮発性油を用いることができる。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の刺激性でない不揮発性油を用いることができる。加えて、注射可能な製剤の調製においては、オレイン酸などの脂肪酸を同様に用いることができる。

0099

担体物質と組み合わせて単一の剤型を製造することができる活性成分の量は、処置される受容者及び特定の投与形態に応じて多様であろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する徐放性製剤は、活性物質化合物約1〜1000mgを、組成物全体の約5〜約95%(重量:重量)の間であり得る適当かつ好都合な量の担体物質と共に含むことができる。医薬組成物を調製して、投与のために容易に測定可能な量を提供することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約30mL/hrの速度で適当な量の注入が起きるように、溶液1ミリリットル当たり約3〜500μgの活性成分を含むことができる。

0100

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含むことができる、水性及び非水性無菌注射液;そして懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。

0101

眼への局所投与に適した製剤には、適当な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁している点眼剤も含まれる。活性成分は、このような製剤中に、約0.5〜20%w/w、例えば約0.5〜10%w/w、例えば約1.5%w/wの濃度で存在するのが好ましい。

0102

口内への局所投与に適した製剤には、着香された基材、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントに活性成分を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基材に活性成分を含むトローチ剤;並びに適当な液状の担体に活性成分を含む洗口液が含まれる。

0103

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチラートを含む適当な基材の坐剤とて提示することができる。

0104

肺内又は鼻腔内投与に適した製剤は、例えば、0.1〜500ミクロンの範囲の粒径(0.5、1、30ミクロン、35ミクロンなどのように段階的にミクロンが増える、0.1〜500ミクロンの範囲での粒径を含む)を有し、肺胞嚢に到達させるために、これを、鼻腔を介しての急速な吸入、又は口を介しての吸入により投与する。適当な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。噴霧又は乾燥粉末投与に適当な製剤は、通常の方法により調製することができ、以下に記載する障害の処置にこれまで用いられている化合物などその他の治療剤と一緒に送達することができる。

0105

製剤は、単位用量又は複数用量(multi-dose)容器、例えば密閉アンプル及びバイアル包装することができ、使用直前注射用に無菌の液体担体、例えば水を加えることのみが必要な凍結乾燥条件下で貯蔵することができる。既に記載されている種類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から、即時注射溶液及び懸濁剤が調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述したように、1日当たりの用量若しくは1日当たりの単位サブ用量(unit daily sub-dose)、又はその適当な一部の活性成分を含むそれらである。

0106

結合標的が、脳内に位置する場合、本発明のある態様は、血液脳関門を通過するための式I又はI−Iの化合物(又はその態様)を提供する。ある種の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増大と関連しているため、この場合、式I又はI−Iの化合物(又はその態様)を容易に脳に導入することができる。血液脳関門が損傷を受けてない場合、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャンネルに基づく方法を非限定的に含む、そこを通して分子を移送するための当該技術において公知の手段が幾つか存在する。

0107

血液脳関門を通して式I又はI−Iの化合物(又はその態様)を移送するための物理的方法には、血液脳関門を完全に回避すること、又は血液脳関門に開口部を作ることが含まれるが、これらに限定されるものではない。

0108

回避法には、脳への直接注射(例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照)、間質注入/対流強化送達(interstitial infusion/convection-enhanced delivery)(例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照)、及び脳内への送達装置の埋め込み(例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 及び Gliadel Wafers(商標), Guildfordを参照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

0109

医薬)。関門に開口部を作る方法には、超音波(例えば、米国特許公開第2002/0038086号を参照)、浸透圧(例えば、高張マンニトールの投与による(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989))、及び例えばブラジキニン又は透過化剤A−7による透過化処理(例えば、米国特許第5,112,596号、第5,268,164号、第5,506,206号、及び第5,686,416号を参照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

0110

血液脳関門を通して式I又はI−Iの化合物(又はその態様)を移送する脂質に基づく方法には、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに結合したリポソーム内に、式I又はI−Iの化合物(又は、その態様)を包埋すること(例えば、米国特許出願公開第2002/0025313号を参照)、及び式I又はI−Iの化合物(又は、その態様)を、低密度リポタンパク質粒子(例えば、米国特許出願公開第2004/0204354号を参照)、又はアポリポタンパク質E(例えば、米国特許出願公開第2004/0131692号を参照)で被覆することが含まれるが、これらに限定されるものではない。

0111

血液脳関門を通して式I又はI−Iの化合物(又は、その態様)を移送する受容体及びチャンネルに基づく方法には、血液脳関門の透過性を増大させるためのグルココルチコイド遮断剤の使用(例えば、米国特許出願公開第2002/0065259号、第2003/0162695号、及び第2005/0124533号を参照);カリウムチャンネルの活性化(例えば、米国特許出願公開第2005/0089473号を参照)、ABC薬物トランスポーターの阻害(例えば、米国特許出願公開第2003/0073713号を参照);式I又はI−Iの化合物(又は、その態様)をトランスフェリンで被覆し、1若しくはそれ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること(例えば、米国特許出願公開第2003/0129186号を参照)、及び抗体のカチオン化(例えば、米国特許第5,004,697号を参照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

0112

脳内での使用については、ある態様では、CNSの液体リザーバーへの注入により、化合物を持続的に投与することができるが、ボーラス注射も許容し得る。阻害剤は、脳室へ投与するか、そうでなければCNS又は脊髄液へ導入することもできる。投与は、留置カテーテル、及びポンプなどの連続的投与手段を用いて行うことができ、或いは埋め込み、例えば、徐放性媒体の脳内への埋め込みにより投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれているカニューレを介して注射するか、又は浸透圧ミニポンプを利用して慢性的に注入することができる。小さい管を介して脳室へタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高性能のポンプは、皮膚を介して再充填することができ、その送達速度は、外科的介入なしに調節することができる。適当な投与プロトコール、及び皮下ポンプ装置又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する持続的脳室内注入を含む送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; and DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているように、ドパミンドパミンアゴニスト、及びコリン作動薬アルツハイマー病患者、及びパーキンソン病の動物モデルへの投与に用いられるそれらである。

0113

本発明において使用される式I又はI−Iの化合物(又はその態様)は、良好な医療行為と一致した様式で処方され、服用され、投与される。これに関連して考慮すべき要素には、処置する特定の障害、処置する特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬物の送達の部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知のその他の要素が含まれる。式I又はI−Iの化合物(又はその態様)は、場合により、問題になっている障害を予防又は治療するために現在使用されている1又はそれ以上の薬物と一緒に処方されるが、そうである必要はない。このような他の薬物の有効量は、製剤に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置の種類、及び上記で論じたその他の要素次第である。

0114

これらは一般的には、本明細書に記載されたのと同じ投与量、投与経路で、又は本明細書に記載の投与量の約1〜99%で、又は経験的/臨床的に適当であると決定される任意の投与量及び任意の経路で使用される。

0115

疾患の予防又は治療のためには、式I又はI−Iの化合物(又はその態様)の適当な投与量(単独で、又は他の薬物と組み合わせて使用する場合)は、処置する疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物を予防目的又は治療目的のいずれで投与するのか、既に行っている療法、患者の病歴及び化合物に対する応答、並びに主治医の裁量次第である。化合物は、患者に対して、1回、又は一連の処置の間、適切に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、化合物約1μg/kg〜15mg/kg(例えば、0.1mg/kg−10mg/kg)が、例えば、1回若しくはそれ以上の別々の投与、又は連続注入によるものであろうと、患者への投与の初期の候補投与量であることができる。代表的な1日当たりの投与量は、上述した要素に応じて、約1μg/kg〜100mg/kg又はそれ以上の範囲であることができる。数日又はそれ以上にわたっての繰り返し投与については、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が得られるまで、処置は一般的には維持されよう。式I又はI−Iの化合物(又はその態様)の投与量の一例は、約0.05mg/kg〜約10mg/kgの範囲であろう。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、又は10mg/kg(又はその任意の組み合わせ)の1又はそれ以上の投与量を、患者に投与することができる。このような投与量は、断続的に、例えば毎週又は3週間ごとに(例えば、患者が、約2〜約20、又は例えば約6回量の抗体を投与されるように)投与されることができる。初期に高用量、続いて低用量を1回又はそれ以上投与することができる。投与計画の一例は、初期量約4mg/kgを投与し、続いて化合物約2mg/kgの維持量を毎週投与することが含まれる。しかし、他の投与計画も有用である。この療法の進捗は、通常の技術及びアッセイにより容易に観察される。

0116

その他の代表的な1日当たりの投与量は、上述した要素に応じて、例えば約1g/kg〜100mg/kg又はそれ以上までの範囲(例えば、約1μg/kg〜1mg/kg、約1μg/kg〜約5mg/kg、約1mg/kg〜10mg/kg、約5mg/kg〜約200mg/kg、約50mg/kg〜約150mg/kg、約100mg/kg〜約500mg/kg、約100mg/kg〜約400mg/kg、そして約200mg/kg〜約400mg/kg)である。代表的には、医師は、処置する疾患又は状態の1又はそれ以上の症状の改善、又は最適には消失をもたらす投与量が達成されるまで化合物を投与するであろう。この療法の進捗は、通常のアッセイにより容易に観察される。本明細書において提供される1又はそれ以上の薬物は、一緒に、又は異なる時間(例えば、ある薬物を、二番目の薬物の投与前に投与する)に投与することができる。1又はそれ以上の薬物を、異なる技術を用いて、被験者に投与することができる(例えば、ある薬物を経口投与する一方、二番目の薬物は、筋肉内注射を介して、又は鼻内投与する)。1又はそれ以上の薬物を、1又はそれ以上の薬物が、被験者において同じ時間に薬理効果を有するように投与することができる。或いはまた、1又はそれ以上の薬物を、最初に投与した薬物の薬理活性が、1又はそれ以上の二番目に投与する薬物(例えば、1、2、3、又は4の二番目に投与される薬物)の投与前に消失するように投与することができる。

0117

E.適応症及び処置方法
別の側面では、本発明は、エクスビボ(例えば、神経移植の神経■ラフト)又はインビボ環境(例えば、患者において)において、エクスビボ又はインビボ環境に存在するDLKを、式I又はI−Iの化合物(又はその態様)と接触させることによって、二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法では、DLKシグナル伝達又は発現の、式I又はI−Iの化合物(又はその態様)による阻害によって、JNKリン酸化(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化の低下)、JNK活性(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性の低下)、及び/又はJNK発現(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現の低下)の下流側での低下がもたらされる。したがって、本発明の方法による1又はそれ以上の式I又はI−Iの化合物(又はその態様)の投与は、DLKシグナル伝達カスケードの下流のキナーゼ標的の活性の低下、例えば(i)JNKリン酸化、JNK活性、及び/又はJNK発現の低下、(ii)cJunリン酸化、cJun活性、及び/又はcJun発現の低下、及び/又は(iii)p38リン酸化,p38活性、及び/又はp38発現の低下をもたらす。

0118

本発明の化合物は、神経細胞又は軸索の変性を阻害する方法において用いることができる。したがって、阻害剤は、例えば、(i)神経系の障害(例えば、神経変性疾患)、(ii)神経系外で主な影響を与える疾患、状態、又は療法に付随する神経系の状態、(iii)物理的、機械的、又は化学的外傷に起因する神経系の傷害、(iv)疼痛、(v)眼関連神経変性、(vi)記憶喪失、及び(vii)精神障害の療法において有用である。これらの疾患、状態、及び障害の例を幾つか以下に示すが、これらに限定されるものではない。

0119

本発明により予防又は治療することができる神経変性疾患及び状態の例には、筋委縮性側索硬化症(ALS)、三叉神経痛舌咽神経痛ベル麻痺重症筋無力症筋ジストロフィー進行性筋萎縮症原発性側索硬化症PLS)、仮性球麻痺進行性球麻痺脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)(例えば、ヘルニア断裂、及び脱出性椎間板症候群)、頚椎症障害、胸郭下口破壊症候群末梢神経障害ポルフィリン症軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンラス病(例えば、多系統萎縮症進行性核上性麻痺、及び皮質基底核変性)、レビー小体型痴呆前頭側頭認知症脱髄疾患(例えば、ギランバレー症候群、及び多発性硬化症)、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT;遺伝性運動感覚ニューロパシー(HMSN)、遺伝性感覚運動ニューロパチー(HSMN)、及び腓骨筋萎縮症としても知られている)、プリオン病(例えば、クロイツフェルトヤコブ病ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症FFI)、及びウシ海綿状脳症BSE、通常は、狂病として知られる))、ピック病癲癇、及びAIDS認知症複合症(HIV認知症、HIV脳症、及びHIV関連認知症としても知られる)が含まれる。

0120

本発明の方法は、緑内障、格子ジストロフィー網膜色素変性加齢黄斑変性(AMD)、湿潤又は乾燥AMDと関連する光受容体変性、その他の網膜変性視神経ドルーゼン視神経症、及び視神経炎などの眼関連神経変性疾患並びに関連する疾患及び状態の予防及び治療にも用いることができる。本発明により予防又は治療することができる異なる種類の緑内障の例には、原発性緑内障(原発性開放角緑内障慢性開放角緑内障、慢性単性緑内障、及び単純緑内障としても知られる)、低眼圧緑内障原発性閉塞隅角緑内障(原発性閉塞角緑内障、狭隅角緑内障瞳孔ブロック緑内障、及び急性うっ血性緑内障としても知られる)、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性開放閉塞隅角緑内障(chronic open-angle closure glaucoma)、色素性緑内障落屑緑内障(偽落屑緑内障又は水晶体嚢緑内障としても知られる)、発達異常緑内障(例えば、原発性うっ血性緑内障及び小児緑内障)、続発性緑内障(例えば、炎症性緑内障(例えばぶどう膜炎、及びフック虹彩毛様体炎))、水晶体性緑内障(例えば、成熟白内障を伴う閉塞隅角緑内障、水晶体被膜裂傷続発する水晶体過敏性緑内障、水晶体毒性網目構造遮断(phacotoxic meshwork blockage)による水晶体融解緑内障、及びレンズ亜脱臼)、眼内出欠に続発する緑内障(例えば、前房出血及び溶血緑内障、溶血緑内障(erythroclastic glaucoma)としても知られる)、外傷性緑内障(例えば、隅角後退緑内障、前房隅角における外傷性後退、術後緑内障、無水晶体性瞳孔ブロック、及び毛様体ブロック緑内障)、新生血管緑内障、薬物誘発緑内障(例えば、コルチコステロイド誘発緑内障、及びアルファ−キモトリプシン緑内障)、中毒性緑内障、並びに眼内腫瘍網膜剥離、目の重度化学的熱傷、及び虹彩萎縮が含まれるが、これらに限定されるものではない。

0121

本発明の方法により処置することができる疼痛の種類の例には、以下の状態:慢性疼痛線維筋痛症脊椎痛手根管症候群、癌による疼痛、関節炎坐骨神経痛、頭痛、外科手術による疼痛、筋痙攣、背部痛、内臓痛、傷害による疼痛、歯痛神経原性又は神経障害性疼痛などの神経痛神経炎症又は損傷、帯状疱疹椎間板ヘルニア靭帯断裂、及び糖尿病と関連するものが含まれる。

0122

神経系外で主な影響を与えるある種の疾患及び状態は、神経系に対する損傷をもたらし得るが、これは、本発明の方法により処置することができる。このような状態の例には、例えば、糖尿病、癌、AIDS、肝炎腎不全コロラドダニ熱ジフテリアHIV感染ハンセン病ライム病結節性多発動脈炎関節リウマチサルコイドーシスシェーグレン症候群梅毒全身性エリトマトーデス、及びアミロイドーシスによって惹起される末梢ニューロパチー及び神経痛が含まれる。

0123

加えて、本発明の方法は、重金属(例えば、鉛、ヒ素、及び水銀)、及び工業溶媒を含む毒性化合物、更には化学療法剤(例えば、ビンクリスチン、及びシスプラチン)、ダプソン、HIV用医薬(例えば、ジドブジンジダノシンスタブジンザルシタビンリトナビル、及びアンプレナビル)、コレステロール低下剤(例えば、ロバスタチンインダパミド、及びゲムフィブロジル)、心臓又は血圧用医薬(例えば、アミオダロンヒドララジンペルヘキシリン)、及びメトロニダゾールを含む医薬に曝されることにより惹起される、末梢ニューロパチーなどの神経損傷の処置に用いることができる。

0124

本発明の方法は、物理的、機械的、又は化学的外傷により惹起される神経系に対する傷害を処置するためにも用いることができる。したがって、本方法は、物理的傷害(例えば、熱傷創傷、外科手術、及び事故と関連する)、虚血、長期間にわたる低温への暴露(例えば、凍傷)によって惹起される末梢神経損傷、更には例えば、脳卒中又は頭蓋内出血脳出血など)による中枢神経系に対する損傷の処置に用いることができる。

0125

更に、本発明の方法は、例えば加齢性記憶喪失などの記憶喪失の予防又は治療に用いることができる。喪失による影響を受け得、よって本発明により処置することができる種類の記憶は、エピソード記憶意味記憶、短期記憶、及び長期記憶を含む。本発明により処置することができる、記憶喪失と関連する疾患及び状態の例には、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法ストレス、脳卒中、及び外傷性脳傷害(例えば、脳振盪)が含まれる。

0126

本発明の方法は、例えば統合失調症妄想性障害、分裂情動性障害、統合失調症様(schizopheniform)障害、共有精神病性障害精神病妄想性人格障害、統合失調人格障害境界型人格障害、反社会的人格異常自己愛性人格障害、強迫性障害せん妄、認知症、気分障害双極性障害、うつ病、ストレス障害パニック障害広場恐怖症社会恐怖外傷後ストレス障害、不安障害、及び衝動制御障害(例えば、盗癖、病的賭博放火癖、及び抜毛癖)を含む精神障害の処置にも用いることができる。

0127

上述のインビボの方法に加えて、本発明の方法は、エクスビボで神経を処置するために用いることができ、これは、神経移植片又は神経移植に関連して有用であり得る。したがって、本明細書に記載される阻害剤は、エクスビボで神経細胞を培養する際に使用するための培地の成分として有用であり得る。

0128

したがって、別の側面では、本発明は、中枢神経系(CNS)神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法であって、CNS神経細胞に式I−I、Iの化合物、又はその一態様を投与することを含む方法を提供する。

0129

一つの態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、CNS神経細胞への投与を、エクスビボで行う。

0130

別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、該方法は、薬物の投与後に、CNS神経細胞をヒトの患者へ移植又は埋め込むことを更に含む。

0131

別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、CNS神経細胞は、ヒトの患者に存在する。

0132

別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、CNS神経細胞への投与は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤中の式I−I、Iの該化合物、又はその態様の投与を含む。

0133

別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、CNS神経細胞への投与は、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質内注入、及び埋め込まれた送達装置からなる群から選択される投与経路により行われる。

0134

別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、該方法は、1又はそれ以上の更なる医薬を投与することを更に含む。

0135

別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式I−I、Iの化合物、又はその一態様の投与が、JNKリン酸化、JNK活性、及び/又はJNK発現の低下をもたらす。

0136

別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式I−I、Iの化合物、又はその一態様の投与は、cJunリン酸化、cJun活性、及び/又はcJun発現の低下をもたらす。

0137

別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式I−I、Iの化合物、又はその一態様の投与は、p38リン酸化、p38活性、及び/又はp38発現の低下をもたらす。

0138

別の態様では、神経変性疾患若しくは状態を有する、又は神経変性疾患若しくは状態を発症するリスクを有する患者における中枢神経系(CNS)神経細胞の変性を阻害又は予防する方法であって、式I−I、Iの化合物、若しくはその一態様、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法が提供される。

0139

別の態様では、神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、一又はそれ以上のその症状を縮小又は予防する方法であって、式I−I、Iの化合物、若しくはその一態様、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法が提供される。

0140

別の態様では、神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、その進行を低下させる方法であって、式I−I、Iの化合物、若しくはその一態様、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法が提供される。

0141

別の態様では、神経変性疾患又は状態は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋委縮性側索硬化症(ALS)、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)、頚椎症、叢障害、胸郭下口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性、レビー小体型痴呆、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギランバレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、ウシ海綿状脳症、ピック病、癲癇、AIDS認知症複合症、重金属、工業溶媒、薬物及び化学療法剤からなる群から選択される有毒な化合物に曝されることにより惹起される神経損傷;物理的、機械的、又は化学的外傷により惹起される神経系に対する傷害、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性(AMD)、湿潤又は乾燥AMDと関連する光受容体変性、その他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎からなる群から選択される。

0142

別の態様では、式I−Iの化合物は、1又はそれ以上の更なる医薬と組み合わせて投与される。

0143

阻害剤は、場合により、互いに、又は関連する疾患若しくは状態の処置に有用であることが知られている他の薬物と組み合わせ、又は一緒に投与することができる。したがって、例えば、ALSの処置においては、阻害剤は、リルゾール(リルテック)、ミノサイクリンインスリン様成長因子1(IGF−1)、及び/又はメチルコバラミンと組み合わせて投与することができる。別の例では、パーキンソン病の処置において、阻害剤は、L−ドーパ、ドパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチンペルゴリドプラミペキソールロピニロールカベルゴリンアポモルフィン、及びリスリド)、ドパデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、レボドパベンセラジド、及びカルビドパ)、及び/又はMAO−B阻害剤(例えば、セレギリン、及びラサギリン)と一緒に投与することができる。更なる例において、アルツハイマー病の処置においては、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジルガランタミン、及びリバスチグミン)、及び/又はNMDA受容体アンタゴニスト(例えば、メマンチン)と一緒に投与することができる。組み合わせ療法は、当業者によって適当であると決定されるように、同じ又は異なる経路により、同時又は逐次投与を含むことができる。本発明はまた、本明細書に記載される組み合わせを含む医薬組成物及びキットを含む。

0144

上述の組み合わせに加えて、本発明に含まれる他の組み合わせは、異なる神経細胞領域の変性の阻害剤の組み合わせである。したがって、本発明は、(i)神経細胞体の変性を阻害する、及び(ii)軸索の変性を阻害する薬物の組み合わせを含む。例えば、GSK及び転写の阻害剤は、神経細胞体の変性を予防することが認められる一方、EGFR及びp38MAPKの阻害剤は、軸索の変性を予防することが認められる。したがって、本発明は、GSK及びEGFR(及び/又はp38MAPK)の阻害剤の組み合わせ、転写阻害剤及びEGF(及び/又はp38MAPK)の組み合わせ、並びに二重ロイシンジッパー保有キナーゼ(dual leucine zipper-bearing kinase)(DLK)、グリコーゲン合成酵素キナーゼ、3β(GSK3)、p38MAPK、EGFF、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)、サイクリン依存性キナーゼ5(cdk5)、アデニリルシクラーゼ、c−JunN末端キナーゼ(JNK)、BCL−2結合Xタンパク質(Bax)、イオンチャンネル(In channel)、カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼ(CaMKK)、Gタンパク質、Gタンパク質結合受容体転写因子4(TCF4)、及びβ−カテニンの阻害剤の更なる組み合わせを含む。これらの組み合わせで用いられる阻害剤は、本明細書で記載される任意のもの、又は参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2011/050192号に記載されるこれらの標的の他の阻害剤であることができる。

0145

組み合わせ療法は、「相乗」を提供し、「相乗的」である(すなわち、活性成分を一緒に用いた場合に達成される効果が、化合物を別々に用いたことによって得られる効果の合計よりも大きい)と判明し得る。活性成分が、(1)組み合わせた単位投与製剤にともに製剤化され、同時に投与又は送達されるか;(2)別々の製剤として、交代で、又は平行して送達されるか;或いは(3)何らかの他の投与計画で投与された場合に、相乗効果を得ることができる。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば別々のシリンジでの別々の注射により、別々の丸薬又はカプセル剤で、或いは別々の注入により、連続して投与又は送達される場合に、相乗効果を得ることができる。一般的に、交互療法の間は、各活性成分の有効量は、連続して、すなわち順次投与される一方、組み合わせ療法では、2又はそれ以上の活性成分の有効投与量は、一緒に投与される。

0146

F.実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より十分に理解されよう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、当業者が、本発明の化合物、組成物及び方法を、調製及び使用するための指針を提供するためのものである。本発明の特定の態様が記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、各種変更及び修飾を行うことができることを、当業者は理解するであろう。

0147

記載する実施例中の化学反応は、容易に変更して、本発明の多数の他の化合物を調製することができ、本発明の化合物を調製するための代替的方法も、本発明の範囲内であるとみなされる。例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、干渉する基を適切に保護する、記載されている以外の当業者には公知の他の適当な試薬を用いる、及び/又は反応条件のルーチン的な変更を行うことによる、当業者には明らかな変更により、首尾よく行うことができる。或いはまた、本明細書に開示されている、又は当業者には公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するのに適用可能であると認められよう。したがって、以下の実施例は、本発明を説明するために提供されており、本発明を限定するために提供されているものではない。

0148

以下に記載する実施例では、特に示さない限り、全ての温度は、摂氏で示す。市販の試薬は、Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeなどの供給業者から購入し、特に示さない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的には、窒素若しくはアルゴン陽圧下、又は無水溶媒中、乾燥管(特に示さない限り)により行い、反応フラスコは、典型的には、基質及び試薬をシリンジを介して導入するためのゴム製のセプタムを取り付けた。ガラス器具は、オーブンで乾燥するか、及び/又は加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotage system(製造業者:Dyax Corporation)、若しくはシリカSEPPAK(登録商標)カートリッジ(Waters)を用いて行うか、又はカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するISCOクロマトグラフィーシステム(製造業者:Teledyne ISCO)を用いて行った。1HNMRスペクトルは、400MHzで作動するVarian装置を用いて記録した。1H NMRスペクトルは、標準品(0ppm)としてテトラメチルシランTMS)を用い、重水素化CDCl3、d6−DMSO、CH3OD、又はd6−アセトン溶液中で得た(ppmで報告)。ピーク多重度が報告される場合には、以下の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(幅広)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)。示される場合、結合定数は、ヘルツ(Hz)で報告する。

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