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課題

新規細胞傷害性化合物、ならびにこれらの細胞傷害性化合物および細胞結合剤を含む細胞傷害性複合体の提供。

解決手段

細胞傷害性化合物であって、細胞結合剤に細胞傷害性化合物を共有結合することができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含み、該細胞傷害性化合物が特定のベンゾジアゼピン誘導体である、細胞傷害性化合物。また、細胞結合剤に結合した該ベンゾジアゼピン化合物の複合体。前記化合物または複合体を使用する、哺乳類動物における異常な細胞増殖の抑制、または細胞増殖障害治療に有用な組成物および方法。

概要

背景

本発明の背景
ベンゾジアゼピン誘導体は様々な障害治療に有用な化合物であり、抗てんかん薬イミダゾ[2,1‐b][1,3,5]ベンゾチアジアゼピン類、米国特許第4,444,688号;米国特許第4,062,852号)、抗菌薬ピリミド[1,2‐c][1,3,5]ベンゾチアジアゼピン類、英国特許第1476684号)、利尿薬および降圧薬ピロロ(1,2‐b)[1,2,5]ベンゾチアジアゼピン5,5ジオキシド、米国特許第3,506,646号)、抗高脂血症薬国際公開第03091232号)、抗うつ薬(米国特許第3,453,266号)などの医薬骨粗鬆症(特許第2138272号)の治療に有用な化合物を含む。

近年、ピロロベンゾジアゼピン類(PBD)、(N‐2‐イミダゾリルアルキル置換1,2,5‐ベンゾチアジアゼピン‐1,1‐ジオキシド、米国特許第6,156,746号)、ベンゾピリドまたはジピリドチアジアゼピン(国際公開第2004/069843号)、ピロロ[1,2‐b][1,2,5]ベンゾチアジアゼピン類およびピロロ[1,2‐b][1,2,5]ベンゾジアゼピン誘導体(国際公開第2007/015280号)、国際公開第00/12508号、国際公開第2005/085260号、国際公開第2007/085930号、oおよび欧州特許第2019104号に記載されているも
のなどのトメイマイシン誘導体(例えば、ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン類)のようなベンゾジアゼピン誘導体が抗腫瘍剤として作用することが動物腫瘍モデルで示されている。ベンゾジアゼピンは細胞増殖分化に影響することも知られている(Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15;16(16):7804−10 (およびその中で引用されている参照文献); Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun;3(4):323−39 (およびその中で引用されている参照文献); Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A. P, et al., 2002; Blatt N B, et al., 2002), Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215−254, Wang J−J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442−1449, Alley M.C. et al., Cancer Res.
2004; 64:6700−6706, Pepper C. J., Cancer Res 2004; 74:6750−6755, Thurston D.E.
and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433−465; and Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699−1708。PBD類の一般的な構造は米国特許出願公開第20070072846号に記載されている。PBD類はそれらの芳香族A環およびピロロC環の両方における置換基の数と種類の点およびC環の飽和度の点で様々である。副溝付加物を形成し、DNAを架橋するそれらの能力のため、それらはDNAのプロセッシング干渉することが可能であり、したがって、抗増殖剤としてそれらを使用する可能性がでる。

臨床試験に入った最初のピロロベンゾジアゼピンであるSJG−136(NSC694501)は、DNA鎖間架橋を引き起こす強力な細胞傷害剤である(S.G Gregson et al., 2001, J. Med. Chem., 44: 737−748; M.C. Alley et al., 2004, Cancer Res., 64: 6700−6706; J.A. Hartley et al., 2004, Cancer Res., 64: 6693−6699; C. Martin et al., 2005, Biochemistry., 44: 4135−4147; S. Arnould et al., 2006, Mol. Cancer Ther., 5: 1602−1509)。SJG−136第I相臨床試験の結果により、この薬品は極めて低用量で毒性を持つこと(45μg/m2の最大忍容用量、ならびに、血管漏出症候群末梢性浮腫肝毒性および疲労を含む、いくつかの悪性副作用が認められた)が明らかになった。全ての用量で、循環リンパ球におけるDNA損傷が認められた(D. Hochhauser et al., 2009, Clin. Cancer Res., 15: 2140−2147)。したがって、毒性が少なく、様々な細胞増殖性疾患状態、例えば、癌の治療にとって、なお治療上の活性が有る改良型ベンゾジアゼピン誘導体の必要性が存在する。

概要

新規細胞傷害性化合物、ならびにこれらの細胞傷害性化合物および細胞結合剤を含む細胞傷害性複合体の提供。細胞傷害性化合物であって、細胞結合剤に細胞傷害性化合物を共有結合することができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含み、該細胞傷害性化合物が特定のベンゾジアゼピン誘導体である、細胞傷害性化合物。また、細胞結合剤に結合した該ベンゾジアゼピン化合物の複合体。前記化合物または複合体を使用する、哺乳類動物における異常な細胞増殖の抑制、または細胞増殖障害の治療に有用な組成物および方法。なし

目的

本発明の1つの目的は、細胞傷害性化合物を細胞結合剤(CBA、以下を参照のこと)に共有結合させることができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含むその細胞傷害性化合物を提供する

効果

実績

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請求項1

細胞傷害性化合物であって、細胞結合剤(CBA)に細胞傷害性化合物を共有結合することができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含み、前記細胞傷害性化合物が以下の式:のいずれか1つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、NとCの間の二重線は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときXは−H、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし;Yは−Hであるか、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジンテトラヒドロピロールピラゾールモルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲンシアノおよびアジドから選択される脱離基であり;または、Yはサルファイト(HSO3、HSO2、または陽イオンと共に形成されるHSO3−、SO32−もしくはHSO2−の塩)、メタバイサルファイト(H2S2O5、または陽イオンと共に形成されるS2O52−の塩)、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラチオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2、または陽イオンと共に形成されるPO3S3−、PO2S23−、POS33−もしくはPS43−の塩)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオスルファート(HS2O3、または陽イオンと共に形成されるS2O32−の塩)、ジチオニト(HS2O4、または陽イオンと共に形成されるS2O42−の塩)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH)、または陽イオンと共に形成されるその塩)、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH、または陽イオンと共に形成される塩)、ホルムアルデヒドスルホキシラート(HOCH2SO2−、または陽イオンと共に形成される、HOCH2SO2−Na+などのHOCH2SO2−の塩)、またはそれらの混合物であり、式中、Riは1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−N(Rj)2、−CO2H、−SO3Hおよび−PO3Hから選択される少なくとも1つの置換基で置換され;Riは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ;Rjは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;Rk’は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキルアルケニルもしくはアルキニルアリール、ヘテロクリール、またはヘテロアリールであり;Mは−Hまたは陽イオンであり;Rは、それぞれの出現に関して、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、またはO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環からなる群より独立して選択され;R’とR’’はそれぞれ、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から独立して選択され;Rcは−H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり;nは1から24までの整数であり;WはC=O、C=S、CH2、BH、SOおよびSO2から選択され;X’は−H、アミン保護基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;Y’は−H、オキソ基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された6員〜18員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’はそれぞれ、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’で表されるスルオキシド、−SO2R’で表されるスルホンスルホネート−SO3−M+、スルファート−OSO3−M+、−SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基からなる群より独立して選択され;R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、ハロゲン、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり;ZとZ’は−(CH2)n’−、−(CH2)n’−CR7R8−(CH2)na’−、−(CH2)n’−NR9−(CH2)na’−、−(CH2)n’−O−(CH2)na’−および−(CH2)n’−S−(CH2)na’−から独立して選択され;n’とna’は同一であるか異なっており、そして、0、1、2および3から選択され;R7とR8は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−H、−OH、−SH、−COOH、−NHR’、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド単位、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され;R9は−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−から独立して選択され;AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5および−CRR’N(R5)−から独立して選択され、R5は、それぞれの出現に関して、独立して−H、または1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり;DとD’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびアミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−からなる群より選択され;Lは存在しないか、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルまたはアルケニル、またはフェニル基、O、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する3員〜18員の複素環または5員〜18員のヘテロアリール環であり、前記のアルキルまたはアルケニルは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基で任意選択的に置換され;フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり得;前記化合物が、のいずれか1つではないことを条件する、細胞傷害性化合物。

請求項2

Yが−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Lは存在しないか、任意選択的に置換されたフェニル基および任意選択的に置換されたピリジル基から選択され、前記のフェニル基およびピリジル基は、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持し、または、Lが、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持するアミン基(すなわち、−N(結合基)−)であり、または、Lが、1個から6個までの炭素原子を有し、そして、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニルである、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

前記化合物が以下の式:のいずれか1つによって表され、式中、L’、L’’およびL’’’は同一であるか異なっており、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’で表されるスルフオキシド、−SO2R’で表されるスルホン、スルホネート−SO3M、スルファート−OSO3M、−SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基から独立して選択され;L’、L’’およびL’’’のうちの1つだけが、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であることを条件とし、そしてGが−CH−または−N−から選択される、請求項1または2に記載の化合物。

請求項5

L’、L’’またはL”’のうちの1つがそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、残りが−Hである、請求項4に記載の化合物。

請求項6

L’がそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、そして、L’’とL’’’が−Hである、請求項5に記載の化合物。

請求項7

AとA’が共に−O−であり、R6が−OMeであり、そして、Gが−CH−である、請求項5または6に記載の化合物。

請求項8

L’が以下の式:−W’−Rx−V−Ry−Jによって表され、式中、W’とVは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、−CReRe’−、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−S−、−CH2O−、−CH2NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n−、−SS−または−C(=O)−、またはアミノ酸、または2〜8アミノ酸を有するペプチドから選択され;RxとRyは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、6〜10個の炭素原子を担持するアリール、またはO、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を担持する3員〜8員の複素環であり;ReとRe’は同一であるか異なっており、そして、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkから選択され、式中、Rkは−H、第二級アミノ基(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ基(−NR101R102)を任意選択的に担持する1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの5員もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;好ましくは、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;nは1から24までの整数であり;Jは、それに結合した前記反応性基を含み、そして、マレイミドハロアセタミド、−SH、−SSRd、−CH2SH、−CH(Me)SH、−C(Me)2SH、−NHRc1、−CH2NHRc1、−NRc1NH2、−COOHおよび−COEから選択され、−COEは、限定されないが、N‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、N‐ヒドロキシスルフォスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4‐ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルフォ‐テトラフルオロフェニル(例えば、4‐スルフォ‐2,3,5,6‐テトラフルオロフェニル)エステルおよびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを表し、式中、Rc1は−H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルであり、ならびにRdがフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4‐ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4‐ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3‐カルボキシ‐4‐ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4‐ニトロピリジル)から選択される、請求項5、6または7に記載の化合物。

請求項9

Jが−SH、−SSRd、マレイミドまたはN‐ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項8に記載の化合物。

請求項10

Re’が−Hまたは−Meであり;Reが1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり;nが2から8までの整数であり;ならびにRkが−H、−Meまたは−CH2CH2−NMe2である、請求項8または9に記載の化合物。

請求項11

Vがアミノ酸、または2〜8アミノ酸を有するペプチドである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

Vがバリンシトルリングリシン‐グリシン‐グリシン、またはアラニンロイシン‐アラニン‐ロイシンである、請求項11に記載の化合物。

請求項13

W’が−O−、−N(Re)−または−N(Re)−C(=O)−であり;Reが−H、1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり;Rxが、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;Vは存在しないか、−(O−CH2−CH2)n−、−C(=O)−NH−、−S−、−NH−C(=O)−であり;Ryは存在しないか、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;ならびにJが−SH、−SSRdまたは−COEである、請求項8に記載の化合物。

請求項14

W’が−O−、−N(Re)−または−N(Re)−C(=O)−であり;Reが−H、−Meまたは−(CH2−CH2−O)n−Meであり;nが2から6までの整数であり;Rxが、1〜6個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルであり;VとRyが存在せず;ならびにJが−COEである、請求項8に記載の化合物。

請求項15

−COEがN‐ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項13または14に記載の化合物。

請求項16

L’が以下の式:−W’−[CR1’’R2’’]a−V−[Cy]0〜1−[CR3’’R4’’]b−COE、によって表され、式中、R1’’、R2’’およびR3’’はそれぞれ独立して−Hまたは−Meであり;R4’’は−H、−Me、−SO3Hまたは−SO3−M+であり、式中、M+が薬学的に許容可能な陽イオンであり;aは0〜2の整数であり、bは0〜3の整数であり;ならびにCyは、Nヘテロ原子を担持する任意選択的に置換された5員の複素環であり、好ましくは、Cyがである、請求項8に記載の化合物。

請求項17

W’が−N(Re)−である、請求項8または16に記載の化合物。

請求項18

Reは−(CH2−CH2−O)2〜6−Rkであり、式中、Rkが−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである、請求項8、16または17に記載の化合物。

請求項19

Vが−S−または−SS−である、請求項8、16、17または18に記載の化合物。

請求項20

L’が以下の式:−NRe−[CR1’’R2’’]a−S−[CR3’’R4’’]b−COEによって表される、請求項8、16、17、18または19に記載の化合物。

請求項21

であって、Yが−Hまたは−SO3Mであり(例えば、Yは−SO3Mである)、そして、Mが−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、請求項8、16、17、18または19に記載の化合物。

請求項22

L’が以下の式:−NRe−[CR1’’R2’’]a−S−Cy−[CR3’’R4’’]b−COEによって表される、請求項8、16、17、18または19に記載の化合物。

請求項23

であって、Yが−Hまたは−SO3Mであり(例えば、Yは−SO3Mである)、そして、Mが−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、請求項8、16、17、18、19または22に記載の化合物。

請求項24

前記化合物が以下の式:およびのいずれか1つによって表され、式中、NとCの間の二重線は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−Hであり、そして、それが単結合であるときXは−H、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護基から選択される(好ましくは、Xは−Hである)ことを条件とし;Yは−H、−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R”、−SO3M、−SO2Mまたは−OSO3Mから選択され、式中、Mは−H、またはNa+もしくはK+などの陽イオンであり;Rは−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、式中、nは1から24までの整数であり、そして、Rcは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;R’とR”は同一であるか異なっており、そして、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、6個から18個までの炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環、nが1から24までの整数である、好ましくはnが2、4または8であるPEG基−(CH2CH2O)n−Rcから選択され;そして、Rg’は−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり;X’は、−H、−OH、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、およびアミン保護基からなる群より選択され;Y’は、−H、オキソ基、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され;AとA’は−O−および−S−から選択され;W’は存在しないか、−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−または−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され;Rxは存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され;Reは−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは−H、第二級アミノ基(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ基(−NR101R102)を任意選択的に担持する1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの5員もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;Gは−CH−または−N−から選択され;Zsは−Hであるか、以下の式:およびのいずれか1つから選択され、式中、qは1から5までの整数であり;nは2から6までの整数であり;Dは−Hまたは−SO3Mであり;Mは−H、またはNa+もしくはK+などの陽イオンである、請求項1、2、4または8に記載の化合物。

請求項25

Zsが以下の式:のいずれか1つによって表される、請求項24に記載の化合物。

請求項26

W’が−N(Re)−である、請求項24または25に記載の化合物。

請求項27

Reは−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkが−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである、請求項26に記載の化合物。

請求項28

Rkが−Hまたは−Meであり、nが4であり、そして、qが2である、請求項27に記載の化合物。

請求項29

Rxが1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、請求項28に記載の化合物。

請求項30

Rxは−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、RfとRgはそれぞれ、−H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され;そして、pが0、1、2または3である、請求項28に記載の化合物。

請求項31

RfとRgが同一であるか異なっており、そして、−Hおよび−Meから選択され;そして、pが1である、請求項30に記載の化合物。

請求項32

NとCの間の二重線が、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−Hであり、そして、それが単結合であるときXは−Hであり、Yは−OHまたは−SO3Mであることを条件とし;Mが−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオン(例えば、Na+)であり;X’とY’が共に−Hであり;AとA’が共に−O−であり;R6が−OMeであり;ならびにRxが1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、請求項24〜31のいずれか1項に記載の化合物。

請求項33

NとCの間の二重線が二重結合を表す、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。

請求項34

NとCの間の二重線が単結合を表し、Xが−H、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護基であり;そして、Yが−H、−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R”、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環、−SO3M、−SO2Mおよびスルファート−OSO3Mから選択される、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。

請求項35

Yが−H、−SO3M、−OH、−OMe、−OEtまたは−NHOHから選択される、請求項34に記載の化合物。

請求項36

Yが−H、−SO3Mまたは−OHである、請求項35に記載の化合物。

請求項37

Mが−H、Na+またはK+である、請求項34〜36のいずれか1項に記載の化合物。

請求項38

Wが、存在するときは、C=Oである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。

請求項39

ZとZ’が、存在するときは、−CH2−である、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。

請求項40

X’が、−H、−OH、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、およびアミン保護基からなる群より選択される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。

請求項41

X’が−H、−OH、−Me、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基である、請求項40に記載の化合物。

請求項42

X’が−Hである、請求項41に記載の化合物。

請求項43

Y’が、−H、オキソ基、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。

請求項44

Y’が−Hまたはオキソである、請求項43に記載の化合物。

請求項45

Y’が−Hである、請求項44に記載の化合物。

請求項46

AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−、−S−、−NR5−、およびオキソ−(C=O)−から選択される、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物。

請求項47

AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−および−S−から選択される、請求項46に記載の化合物。

請求項48

AとA’が−O−である、請求項47に記載の化合物。

請求項49

DとD’は、存在するときは、同一であるか異なっており、そして、nが1から24までの整数であるポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−OR、−NR’COR’’、−SRおよび−COR’からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、請求項1〜48のいずれか1項に記載の化合物。

請求項50

DとD’が1〜4個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである、請求項49に記載の化合物。

請求項51

NとCの間の二重線が二重結合を表し;Yが−Hであり;WがC=Oであり;R1、R2、R1’、R2’、R4およびR4’が−Hであり;R3またはR3’の一方が、任意選択的に、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、そして、他方が−Hであり;R6が−OMeであり;ZとZ’が−CH2であり;X’が−Hであり;Y’が−Hであり;ならびにAとA’が−O−である、請求項1、2、4または24に記載の化合物。

請求項52

細胞傷害性化合物および細胞結合剤(CBA)を含む複合体であって、前記細胞傷害性化合物を前記CBAに共有結合する結合基を前記細胞傷害性化合物が含み、そして、前記細胞傷害性化合物が以下の式:のいずれか1つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、NとCの間の二重線は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、 それが単結合であるときXは−H、前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし;Yは−Hであるか、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリン)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり;または、Yはサルファイト(HSO3、HSO2、または陽イオンと共に形成されるHSO3−、SO32−もしくはHSO2−の塩)、メタバイサルファイト(H2S2O5、または陽イオンと共に形成されるS2O52−の塩)、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ‐チオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2、または陽イオンと共に形成されるPO3S3−、PO2S23−、POS33−もしくはPS43−の塩)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオスルファート(HS2O3、または陽イオンと共に形成されるS2O32−の塩)、ジチオニト(HS2O4、または陽イオンと共に形成されるS2O42−の塩)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH)、または陽イオンと共に形成されるその塩)、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH、または陽イオンと共に形成される塩)、ホルムアルデヒドスルホキシラート(HOCH2SO2−、または陽イオンと共に形成される、HOCH2SO2−Na+などのHOCH2SO2−の塩)、またはそれらの混合物であり、式中、Riは1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−N(Rj)2、−CO2H、−SO3Hおよび−PO3Hから選択される少なくとも1つの置換基で置換され;Riは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ;Rjは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;Rk’は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり;Mは−Hまたは陽イオンであり;Rは、それぞれの出現に関して、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、またはO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環からなる群より独立して選択され;R’とR’’はそれぞれ、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から独立して選択され;Rcは−H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、または前記結合基であり;nは1から24までの整数であり;WはC=O、C=S、CH2、BH、SOおよびSO2から選択され;X’は−H、アミン保護基、前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;Y’は−H、オキソ基、前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された6員〜18員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’はそれぞれ、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’で表されるスルフオキシド、−SO2R’で表されるスルホン、スルホネート−SO3−M+、スルファート−OSO3−M+、−SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’および前記結合基からなる群より独立して選択され;R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、ハロゲンまたは前記結合基であり;ZとZ’は−(CH2)n’−、−(CH2)n’−CR7R8−(CH2)na’−、−(CH2)n’−NR9−(CH2)na’−、−(CH2)n’−O−(CH2)na’−および−(CH2)n’−S−(CH2)na’−から独立して選択され;n’とna’は同一であるか異なっており、そして、0、1、2および3から選択され;R7とR8は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−H、−OH、−SH、−COOH、−NHR’、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド単位、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され;R9は−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−から独立して選択され;AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−N(R5)−および−CRR’N(R5)−から独立して選択され、R5は、それぞれの出現に関して、独立して−H、または1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり;DとD’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびアミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−からなる群より選択され;Lは存在しないか、前記結合基、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルまたはアルケニル、またはフェニル基、O、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する3員〜18員の複素環または5員〜18員のヘテロアリール環であり、前記結合基によって前記のアルキルまたはアルケニルが任意選択的に置換され;フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が前記結合基であり得る、前記複合体。

請求項53

Yが−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である、請求項52に記載の複合体。

請求項54

前記化合物が以下の化合物:のうちのいずれか1つではない、請求項52または53に記載の複合体。

請求項55

Lは存在しないか、任意選択的に置換されたフェニル基および任意選択的に置換されたピリジル基から選択され、前記のフェニル基およびピリジル基は前記結合基を担持し、または、Lが、前記結合基を担持するアミン基(すなわち、−N(結合基)−)であり、または、Lが、1個から6個までの炭素原子を有し、そして、前記結合基を担持する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニルである、請求項52または53に記載の複合体。

請求項56

前記化合物が以下の式:のいずれか1つによって表され、式中、L’、L’’およびL’’’は同一であるか異なっており、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’で表されるスルフオキシド、−SO2R’で表されるスルホン、スルホネート−SO3M、スルファート−OSO3M、−SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’および前記結合基から独立して選択され;L’、L’’およびL’’’のうちの1つだけが前記結合基であることを条件とし、そして、Gが−CH−または−N−から選択される、請求項52または53に記載の複合体。

請求項57

L’、L’’またはL”’のうちの1つが前記結合基であり、残りが−Hである、請求項56に記載の複合体。

請求項58

L’が前記結合基であり、そして、L’’とL’’’が−Hである、請求項57に記載の複合体。

請求項59

AとA’が共に−O−であり、R6が−OMeであり、そして、Gが−CH−である、請求項57または58に記載の複合体。

請求項60

L’が以下の式:−W’−Rx−V−Ry−Jによって表され、式中、W’とVは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、−CReRe’−、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−S−、−CH2O−、−CH2NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n−、−SS−または−C(=O)−、またはアミノ酸、または2〜8アミノ酸を有するペプチドから選択され;RxとRyは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、6〜10個の炭素原子を担持するアリール、またはO、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を担持する3員〜8員の複素環であり;ReとRe’は同一であるか異なっており、そして、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkから選択され、式中、Rkは−H、第二級アミノ基(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ基(−NR101R102)を任意選択的に担持する1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの5員もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;好ましくは、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;nは1から24までの整数であり; ならびにJは前記CBAに共有結合し、そして、スクシンイミド、アセトアミド、−S−、−SS−、−CH2S−、−CH(Me)S−、−C(Me)2S−、−NRc1−、−CH2NRc1−、−NRc1N‐、および−C(=O)−から選択され、式中、Rc1が−H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルである、請求項57、58または59に記載の複合体。

請求項61

Jが−S−、−SS−、スクシンイミド、または−C(=O)−である、請求項60に記載の複合体。

請求項62

Re’が−Hまたは−Meであり;Reが1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり;nが2から8までの整数であり;ならびにRkが−H、−Meまたは−CH2CH2−NMe2である、請求項60または61に記載の複合体。

請求項63

Vがアミノ酸、または2〜8アミノ酸を有するペプチドである、請求項60〜62のいずれか1項に記載の複合体。

請求項64

Vがバリン‐シトルリン、グリシン‐グリシン‐グリシン、またはアラニン‐ロイシン‐アラニン‐ロイシンである、請求項63に記載の複合体。

請求項65

W’が−O−、−N(Re)−または−N(Re)−C(=O)−であり;Reが−H、1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり;Rxが、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;Vは存在しないか、−(O−CH2−CH2)n−、−C(=O)−NH−、−S−、−NH−C(=O)−であり;Ryは存在しないか、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;ならびにJが−S−、−SS−または−C(=O)−である、請求項60に記載の複合体。

請求項66

W’が−O−、−N(Re)−または−N(Re)−C(=O)−であり;Reが−H、−Meまたは−(CH2−CH2−O)n−Meであり;nが2から6までの整数であり;Rxが、1〜6個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルであり;VとRyが存在せず;ならびにJが−C(=O)−である、請求項60に記載の複合体。

請求項67

L’が以下の式:−W’−[CR1’’R2’’]a−V−[Cy]0〜1−[CR3’’R4’’]b−C(=O)−によって表され、式中、R1’’、R2’’およびR3’’はそれぞれ独立して−Hまたは−Meであり;R4’’は−H、−Me、−SO3Hまたは−SO3−M+であり、式中、M+が薬学的に許容可能な陽イオンであり;aは0〜2の整数であり、bは0〜3の整数であり;ならびにCyは、Nヘテロ原子を担持する任意選択的に置換された5員の複素環であり、好ましくは、Cyがである、請求項60に記載の複合体。

請求項68

W’が−N(Re)−である、請求項60または67に記載の複合体。

請求項69

Reは−(CH2−CH2−O)2〜6−Rkであり、式中、Rkが1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、請求項60、67または68に記載の複合体。

請求項70

Vが−S−または−SS−である、請求項60、67、68または69に記載の複合体。

請求項71

L’が以下の式:−NRe−[CR1’’R2’’]a−S−[CR3’’R4’’]b−C(=O)−によって表される、請求項60、67、68、69または70に記載の複合体。

請求項72

、、、またはであって、rが1から10までの整数であり、Yが−Hまたは−SO3Mであり(例えば、Yは−SO3Mであり)、そして、Mが−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、請求項60、67、68、69、70または71に記載の複合体。

請求項73

前記抗体がhuMy9−6である、請求項60、67、68、69、70、71または72に記載の複合体。

請求項74

L’が以下の式:−NRe−[CR1’’R2’’]a−S−Cy−[CR3’’R4’’]b−C(=O)−によって表される、請求項60、67、68、69または70に記載の複合体。

請求項75

、、、またはであって、rが1から10までの整数であり、Yが−Hまたは−SO3Mであり(例えば、Yは−SO3Mであり)、そして、Mが−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、、請求項60、67、68、69、70または74に記載の複合体。

請求項76

前記抗体がhuMy9−6である、請求項60、67、68、69、70、74または75に記載の複合体。

請求項77

前記化合物が以下の式:によって表され、式中、W’は存在しないか、−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−、−CH2−S−または−CH2NRe−から選択され;Rxは存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され;Reは−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは−H、第二級アミノ基(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ基(−NR101R102)を任意選択的に担持する1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの5員もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;nは2から6までの整数であり;Zsは前記CBAに結合し、そして、結合:から選択され、式中、qは1から5までの整数であり;そして、Mは−H、またはNa+もしくはK+などの陽イオンである、請求項56に記載の複合体。

請求項78

Zsがである、請求項77に記載の複合体。

請求項79

W’が−N(Re)−である、請求項77または78に記載の複合体。

請求項80

Reは−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkが−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである、請求項79に記載の複合体。

請求項81

Rkが−Hまたは−Meであり、nが4であり、そして、qが2である、請求項80に記載の複合体。

請求項82

Rxが1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、請求項81に記載の複合体。

請求項83

Rxは−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、RfとRgはそれぞれH、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され;そして、pが0、1、2または3である、請求項81に記載の複合体。

請求項84

RfとRgは同一であるか異なっており、そして、HおよびMeから選択され;そして、pが1である、請求項83に記載の複合体。

請求項85

NとCの間の二重線が、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−Hであり、そして、それが単結合であるときXは−Hであり、Yは−OHまたは−SO3Mであることを条件とし;Mが−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオン(例えば、Na+)であり;X’とY’が共に−Hであり;AとA’が共に−O−であり;R6が−OMeであり;ならびにRxが1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、請求項77〜84のいずれか1項に記載の複合体。

請求項86

NとCの間の二重線が二重結合を表す、請求項52〜85のいずれか1項に記載の複合体。

請求項87

NとCの間の二重線が単結合を表し、Xが−H、前記結合基またはアミン保護基であり;そして、Yが−H、−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R”、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環、−SO3M、−SO2Mおよびスルファート−OSO3Mから選択される、請求項52〜84のいずれか1項に記載の複合体。

請求項88

Yが−H、−SO3M、−OH、−OMe、−OEtまたは−NHOHから選択される、請求項87に記載の複合体。

請求項89

Yが−H、−SO3Mまたは−OHである、請求項88に記載の複合体。

請求項90

Mが−H、Na+またはK+である、請求項87〜89のいずれか1項に記載の複合体。

請求項91

Wが、存在するときは、C=Oである、請求項52〜90のいずれか1項に記載の複合体。

請求項92

ZとZ’が、存在するときは、−CH2−である、請求項52〜91のいずれか1項に記載の複合体。

請求項93

X’が、−H、−OH、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、前記結合基、およびアミン保護基からなる群より選択される、請求項52〜92のいずれか1項に記載の複合体。

請求項94

X’が−H、−OH、−Meまたは前記結合基である、請求項93に記載の複合体。

請求項95

X’が−Hである、請求項94に記載の複合体。

請求項96

Y’が、−H、オキソ基、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される、請求項52〜95のいずれか1項に記載の複合体。

請求項97

Y’が−Hまたはオキソである、請求項96に記載の複合体。

請求項98

Y’が−Hである、請求項97に記載の複合体。

請求項99

AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−、−S−、−N(R5)−、およびオキソ(C=O)から選択される、請求項52〜98のいずれか1項に記載の複合体。

請求項100

AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−および−S−から選択される、請求項99に記載の複合体。

請求項101

AとA’が−O−である、請求項100に記載の複合体。

請求項102

DとD’は、存在するときは、同一であるか異なっており、そして、nが1から24までの整数であるポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−OR、−NR’COR’’、−SRおよび−COR’からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、請求項52〜101のいずれか1項に記載の複合体。

請求項103

DとD’が1〜4個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである、請求項102に記載の複合体。

請求項104

NとCの間の二重線が二重結合を表し;Yが−Hであり;WがC=Oであり;R1、R2、R1’、R2’、R4およびR4’が−Hであり;R3またはR3’の一方が任意選択的に前記結合基であり、そして、他方が−Hであり;R6が−OMeであり;ZとZ’が−CH2−であり;X’が−Hであり;Y’が−Hであり;ならびにAとA’が−O−である、請求項52、53、56または77に記載の複合体。

請求項105

前記複合体が1〜10個の細胞傷害性化合物を含み、各細胞傷害性化合物は、前記細胞傷害性化合物を前記CBAに連結する前記結合基を含み、そして、前記複合体上の各細胞傷害性化合物が同一である、請求項52〜104のいずれか1項に記載の複合体。

請求項106

前記細胞結合剤が、腫瘍細胞ウイルス感染細胞微生物感染細胞寄生生物感染細胞自己免疫細胞、活性化細胞骨髄細胞活性化T細胞B細胞またはメラニン形成細胞;CD4、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、EpCAM、CanAg、CALLAもしくはHer‐2抗原発現する細胞;Her‐3抗原を発現する細胞;またはインスリン成長因子受容体を発現する細胞、上皮成長因子受容体を発現する細胞、および葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、請求項52〜105のいずれか1項に記載の複合体。

請求項107

前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、前記標的細胞に特異的に結合する抗体断片モノクローナル抗体単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片キメラ抗体、前記標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、ドメイン抗体、前記標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカインホルモンビタミン成長因子コロニー刺激因子、または栄養輸送分子である、請求項106に記載の複合体。

請求項108

前記抗体が表面付替抗体(resurfacedantibody)、表面付替単鎖抗体または表面付替抗体断片である、請求項107に記載の複合体。

請求項109

前記抗体がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗体断片である、請求項107に記載の複合体。

請求項110

前記抗体がヒト化抗体ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である、請求項107に記載の複合体。

請求項111

請求項52〜110のいずれか1項に記載の複合体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物

請求項112

哺乳類動物において異常な細胞増殖阻害する、または細胞増殖障害自己免疫障害、破骨性障害感染性疾患ウイルス性疾患線維性疾患神経変性障害膵臓病もしくは腎臓病治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物または請求項52〜110のいずれか1項に記載の複合体、および、任意選択的に、化学療法剤を前記哺乳類動物に投与することを含む、前記方法。

請求項113

前記化合物または前記複合体が、であり、式中、rが1から10までの整数であり、Yが−Hまたは−SO3Mであり(例えば、Yは−SO3Mであり)、そして、Mが−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、請求項112に記載の方法。

請求項114

哺乳類動物において異常な細胞増殖を阻害する、または細胞増殖障害、自己免疫障害、破骨性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵臓病もしくは腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の以下の式:の化合物と任意選択的に化学療法剤を前記哺乳類動物に投与することを含み、式中、Yは−Hまたは−SO3Mであり(例えば、Yは−SO3Mであり)、そして、Mが−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、方法。

請求項115

前記の第2の化学療法剤を前記哺乳類動物に連続的または逐次的に投与する、請求項112〜114のいずれか1項に記載の方法。

請求項116

前記方法が、癌、リウマチ性関節炎多発性硬化症移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応狼瘡筋炎感染症および免疫不全から選択される病気を治療するためのものである、請求項112〜115のいずれか1項に記載の方法。

請求項117

前記方法が癌を治療するためのものである、請求項112〜116のいずれか1項に記載の方法。

請求項118

前記癌が、乳癌大腸癌、脳の癌、前立腺癌腎臓癌膵臓癌卵巣癌、頭部頸部の癌、黒色腫大腸直腸癌胃癌扁平上皮癌肺小細胞癌、非肺小細胞癌、精巣癌、メルケル細胞癌神経膠芽腫神経芽細胞腫リンパ器官の癌、および白血病急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病CML)、急性単球性白血病(AMOL)、有毛細胞性白血病(HCL)、T細胞性リンパ球性白血病(T−PLL)、大顆粒リンパ球性白血病、成人T細胞白血病)、リンパ腫小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ホジキンリンパ腫結節性硬化症混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、リンパ球減少性または非減少性ホジキンリンパ腫、および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫)、非ホジキンリンパ腫(全てのサブタイプ)、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症など)、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞腫瘍(形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着病、重鎖病)、節外周辺帯B細胞リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性周辺帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫マントル細胞リンパ腫びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、縦隔胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外NK/T細胞リンパ腫型)、腸疾患型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽球型NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫セザリー症候群、原発性皮膚CD30陽性Tリンパ球増殖症、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫(分類不能)、未分化大細胞型リンパ腫)、多発性骨髄腫(形質細胞骨髄腫またはカーレル病)を含む血液系腫瘍から選択される、請求項116または117に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の参照
本願は、2011年2月15日に出願された米国特許仮出願第61/443,062号、および2011年5月6日に出願された米国特許仮出願第61/483,499号、および2011年2月15日に出願された米国特許仮出願第61/443,092号の、出願日に関しての利益を米国特許法第119条(e)の下で主張するものである。なお、図面、式、明細書および特許請求の範囲の全てを含む、これらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0002

本発明の分野
本発明は新規細胞傷害性化合物、ならびにこれらの細胞傷害性化合物および細胞結合剤を含む細胞傷害性複合体に関連する。より具体的には、本発明は、医薬、特に抗増殖剤として有用である新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体、それらの中間産物、それらの複合体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関連する。

背景技術

0003

本発明の背景
ベンゾジアゼピン誘導体は様々な障害治療に有用な化合物であり、抗てんかん薬イミダゾ[2,1‐b][1,3,5]ベンゾチアジアゼピン類、米国特許第4,444,688号;米国特許第4,062,852号)、抗菌薬ピリミド[1,2‐c][1,3,5]ベンゾチアジアゼピン類、英国特許第1476684号)、利尿薬および降圧薬ピロロ(1,2‐b)[1,2,5]ベンゾチアジアゼピン5,5ジオキシド、米国特許第3,506,646号)、抗高脂血症薬国際公開第03091232号)、抗うつ薬(米国特許第3,453,266号)などの医薬;骨粗鬆症(特許第2138272号)の治療に有用な化合物を含む。

0004

近年、ピロロベンゾジアゼピン類(PBD)、(N‐2‐イミダゾリルアルキル置換1,2,5‐ベンゾチアジアゼピン‐1,1‐ジオキシド、米国特許第6,156,746号)、ベンゾピリドまたはジピリドチアジアゼピン(国際公開第2004/069843号)、ピロロ[1,2‐b][1,2,5]ベンゾチアジアゼピン類およびピロロ[1,2‐b][1,2,5]ベンゾジアゼピン誘導体(国際公開第2007/015280号)、国際公開第00/12508号、国際公開第2005/085260号、国際公開第2007/085930号、oおよび欧州特許第2019104号に記載されているも
のなどのトメイマイシン誘導体(例えば、ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン類)のようなベンゾジアゼピン誘導体が抗腫瘍剤として作用することが動物腫瘍モデルで示されている。ベンゾジアゼピンは細胞増殖分化に影響することも知られている(Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15;16(16):7804−10 (およびその中で引用されている参照文献); Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun;3(4):323−39 (およびその中で引用されている参照文献); Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A. P, et al., 2002; Blatt N B, et al., 2002), Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215−254, Wang J−J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442−1449, Alley M.C. et al., Cancer Res.
2004; 64:6700−6706, Pepper C. J., Cancer Res 2004; 74:6750−6755, Thurston D.E.
and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433−465; and Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699−1708。PBD類の一般的な構造は米国特許出願公開第20070072846号に記載されている。PBD類はそれらの芳香族A環およびピロロC環の両方における置換基の数と種類の点およびC環の飽和度の点で様々である。副溝付加物を形成し、DNAを架橋するそれらの能力のため、それらはDNAのプロセッシング干渉することが可能であり、したがって、抗増殖剤としてそれらを使用する可能性がでる。

0005

臨床試験に入った最初のピロロベンゾジアゼピンであるSJG−136(NSC694501)は、DNA鎖間架橋を引き起こす強力な細胞傷害剤である(S.G Gregson et al., 2001, J. Med. Chem., 44: 737−748; M.C. Alley et al., 2004, Cancer Res., 64: 6700−6706; J.A. Hartley et al., 2004, Cancer Res., 64: 6693−6699; C. Martin et al., 2005, Biochemistry., 44: 4135−4147; S. Arnould et al., 2006, Mol. Cancer Ther., 5: 1602−1509)。SJG−136第I相臨床試験の結果により、この薬品は極めて低用量で毒性を持つこと(45μg/m2の最大忍容用量、ならびに、血管漏出症候群末梢性浮腫肝毒性および疲労を含む、いくつかの悪性副作用が認められた)が明らかになった。全ての用量で、循環リンパ球におけるDNA損傷が認められた(D. Hochhauser et al., 2009, Clin. Cancer Res., 15: 2140−2147)。したがって、毒性が少なく、様々な細胞増殖性疾患状態、例えば、癌の治療にとって、なお治療上の活性が有る改良型ベンゾジアゼピン誘導体の必要性が存在する。

0006

本技術分野で開示される細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体は、それらの遊離型の、または、水和物、アルコキシル化物もしくはスルホン化物など、可逆的に保護された形態の、2つのイミン官能基を有する。これらの二イミン官能基の存在がDNAを架橋をもたらす(S.G. Gregson et al., 2001, J. Med. Chem., 44: 737−748)。本発明は部分的には、2つのイミン官能基(例えば
、1つのイミン官能基および1つのアミン官能基)が無く、したがって、DNAを架橋することができないインドリノベンゾジアザペン二量体などの新規細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の細胞結合剤複合体が、当技術分野において以前に開示されているDNAを架橋することができるベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ずっと高い治療指数(最大忍容用量の最小有効用量に対する比)をインビボで示すという予期せぬ発見に基づいている。

0007

したがって、本発明の1つの目的は、細胞傷害性化合物を細胞結合剤(CBA、以下を参照のこと)に共有結合させることができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含むその細胞傷害性化合物を提供することであり、前記細胞傷害性化合物は以下の式:



のいずれか1つ、またはその薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
NとCの間の二重線



は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときXは−H、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし;
Yは−Hであるか、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジンテトラヒドロピロールピラゾールモルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲンシアノおよびアジドから選択される脱離基であり;または、
Yはサルファイト(HSO3、HSO2、または陽イオンと共に形成されるHSO3−、SO32−もしくはHSO2−の塩)、メタバイサルファイト(H2S2O5、または陽イオンと共に形成されるS2O52−の塩)、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラチオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2、また
は陽イオンと共に形成されるPO3S3−、PO2S23−、POS33−もしくはPS43−の塩)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオスルファート(HS2O3、または陽イオンと共に形成されるS2O32−の塩)、ジチオニト(HS2O4、または陽イオンと共に形成されるS2O42−の塩)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH)、または陽イオンと共に形成されるその塩)、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH、または陽イオンと共に形成される塩)、ホルムアルデヒドスルホキシラート(HOCH2SO2−、または陽イオンと共に形成される、HOCH2SO2−Na+などのHOCH2SO2−の塩)、またはそれらの混合物であり、式中、Riは1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−N(Rj)2、−CO2H、−SO3Hおよび−PO3Hから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、Riは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ、Rjは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Rk’は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキルアルケニルもしくはアルキニル、またはアリール、ヘテロクリール、またはヘテロアリールであり、好ましくは、Yはバイサルファイト、ハイドロサルファイトもしくはメタバイサルファイトまたはそれらの塩(例えば、ナトリウム塩)の付加物であり;
Mは−Hまたは陽イオンであり;
Rは、それぞれの出現に関して、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、またはO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環からなる群より独立して選択され;
R’とR’’はそれぞれ、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から独立して選択され;
Rcは−H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり;
nは1から24までの整数であり;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOおよびSO2から選択され;
X’は−H、アミン保護基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;
Y’は−H、オキソ基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された6員〜18員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’はそれぞれ、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状ア
キル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’で表されるスルオキシド、−SO2R’で表されるスルホンスルホネート−SO3−M+、スルファート−OSO3−M+、−SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基からなる群より独立して選択され;
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、ハロゲン、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり;
ZとZ’は−(CH2)n’−、−(CH2)n’−CR7R8−(CH2)na’−、−(CH2)n’−NR9−(CH2)na’−、−(CH2)n’−O−(CH2)na’−および−(CH2)n’−S−(CH2)na’−から独立して選択され;
n’とna’は同一であるか異なっており、そして、0、1、2および3から選択され;
R7とR8は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−H、−OH、−SH、−COOH、−NHR’、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド単位、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され;
R9は−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−から独立して選択され;
AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5および−CRR’N(R5)−から独立して選択され;
R5は、それぞれの出現に関して、独立して−H、または1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり;
DとD’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−からなる群より選択され;
Lは存在しないか、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニル、またはフェニル基、O、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する3員〜18員の複素環または5員〜18員のヘテロアリール環であり、前記のアルキルまたはアルケニルは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基で任意選択的に置換され;フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、置換基が、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり得る。

0008

ある特定の実施形態では、Xは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、NとCの間の二重線



は単結合を表し、Yは−Hではない。

0009

ある特定の実施形態では、前記化合物は以下の化合物:






のいずれの1つでもない。

0010

ある特定の実施形態では、Yは−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である。

0011

本発明の第2の目的は、本発明の新規ベンゾジアゼピン化合物またはそれらの誘導体との細胞結合剤の複合体を提供することである。これらの複合体は、標的細胞に特異的に送達され、そして、細胞傷害性を有する治療薬として有用である。

0012

具体的には、本発明の複合体は細胞傷害性化合物および細胞結合剤(CBA)を含むこ
とができ、その細胞傷害性化合物は、前記細胞傷害性化合物を前記CBAに共有結合させる結合基を含み、前記細胞傷害性化合物は以下の式:



のいずれか1つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
NとCの間の二重線



は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときXは−H、前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし;
Yは−Hであるか、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリン)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり;または、
Yはサルファイト(HSO3、HSO2、または陽イオンと共に形成されるHSO3−、SO32−もしくはHSO2−の塩)、メタバイサルファイト(H2S2O5、または陽イオンと共に形成されるS2O52−の塩)、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ
‐チオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2、または陽イオンと共に形成されるPO3S3−、PO2S23−、POS33−もしくはPS43−の塩)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオスルファート(HS2O3、または陽イオンと共に形成されるS2O32−の塩)、ジチオニト(HS2O4、または陽イオンと共に形成されるS2O42−の塩)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH)、または陽イオンと共に形成されるその塩)、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH、または陽イオンと共に形成される塩)、ホルムアルデヒドスルホキシラート(HOCH2SO2−、または陽イオンと共に形成される、HOCH2SO2−Na+などのHOCH2SO2−の塩)、またはそれらの混合物であり、式中、Riは1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−N(Rj)2、−CO2H、−SO3Hおよび−PO3Hから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、Riは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ、Rjは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Rk’は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはアリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり、好ましくは、Yはバイサルファイト、ハイドロサルファイトもしくはメタバイサルファイトまたはそれらの塩(例えば、ナトリウム塩)の付加物であり;
Mは−Hまたは陽イオンであり;
Rは、それぞれの出現に関して、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、またはO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環からなる群より独立して選択され;
R’とR’’はそれぞれ、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から独立して選択され;
Rcは−H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、または前記結合基であり;
nは1から24までの整数であり;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOおよびSO2から選択され;
X’は−H、アミン保護基、前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;
Y’は−H、オキソ基、前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された6員〜18員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’はそれぞれ、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’で表されるスルフオキシド、−SO2R’で表されるスルホン、スルホネート−SO3−M+、スルファート−OSO3−M+、−SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’および前記結合基からなる群より独立して選択され;
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、ハロゲンまたは前記結合基であり;
ZとZ’は−(CH2)n’−、−(CH2)n’−CR7R8−(CH2)na’−、−(CH2)n’−NR9−(CH2)na’−、−(CH2)n’−O−(CH2)na’−および−(CH2)n’−S−(CH2)na’−から独立して選択され;
n’とna’は同一であるか異なっており、そして、0、1、2および3から選択され;
R7とR8は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−H、−OH、−SH、−COOH、−NHR’、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド単位、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され;
R9は−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−から独立して選択され;
AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5および−CRR’N(R5)−から独立して選択され、
R5は、それぞれの出現に関して、独立して−H、または1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり;
DとD’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−からなる群より選択され;
Lは存在しないか、前記結合基、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニル、フェニル基、O、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する3員〜18員の複素環または5員〜18員のヘテロアリール環であり、前記結合基によって前記のアルキルまたはアルケニルが任意選択的に置換され;フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が前記結合基であり得る。

0013

ある特定の実施形態では、Xは前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、NとCの間の二重線



は単結合を表し、Yは−Hではない。

0014

ある特定の実施形態では、Yは−Hであるか、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間の
アミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である。ある特定の実施形態では、Yは−Hではない。

0015

ある特定の実施形態では、前記複合体の化合物は以下の化合物:









のいずれか1つ(波線の結合は、それを介して化合物がCBAに連結する結合を表す)ではない。

0016

本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体またはそれらの複合体(および/または、それらの溶媒和化合物、水和物および/または塩)、および担体(薬学的に許容可能な担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)も包含する。本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体またはそれらの複合体(および/または、それらの溶媒和化合物、水和物および/または塩)、および担体(薬学的に許容可能な担体)を含み、第2の治療薬をさらに含む組成物(例えば、医薬組成物)をさらに包含する。本組成物は、哺乳類動物(例えば、ヒト)における異常な細胞増殖の抑制または細胞増殖障害の治療に有用である。本組成物は、哺乳類動物(例えば、ヒト)における癌、リウマチ性関節炎多発性硬化症移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応狼瘡筋炎感染症AIDSなどの免疫不全、および炎症性疾患のような症状の治療に有用である。

0017

本発明は、治療上有効量の新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体、またはそれらの複合体(および/または、それらの溶媒和化合物および塩)、またはそれらの組成物を単独で、または第2の治療薬と組み合わせて哺乳類動物(例えば、ヒト)に投与することを含む、前記哺乳類動物における異常な細胞増殖の抑制方法または細胞増殖障害の治療方法を包含する。本発明は、哺乳類細胞生物、または関連する病的状態インビトロインサイチュおよびインビボでの診断または治療のための新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体、およびそれらの複合体の合成方法および使用方法を包含する。

0018

本発明の化合物、それらの誘導体またはそれらの複合体、およびそれらを含む組成物は、例えば、異常な細胞増殖を特徴とする障害(例えば、癌)の治療または減殺に有用である。本発明の化合物および複合体の他の応用には、哺乳類動物(例えば、ヒト)における癌、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症、AIDSなどの免疫不全および炎症性疾患などの症状の治療が含まれるが、これに限定されない。

0019

本明細書で使用される場合、基(例えば、Rc、L、X’など)が前記結合基、もしくはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基である、または、前記結合基、もしくはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基ではないと言及されるとき、それは、その基が前記結合基もしくはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基を含む、または、前記結合基もしくはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基を含まないことを意味する。

図面の簡単な説明

0020

本発明の複合体化に適切なベンゾジアゼピン化合物と対応する連結可能な化合物の合成スキームを示す。
同上
同上
同上
同上
同上
本発明の代表的なPEG修飾リンカー含有化合物の合成スキームを示す。
本発明の代表的なメチルチオリンカー含有化合物の合成スキームを示す。
本発明の代表的な第三級アミンを含有する化合物の合成スキームを示す。
同上
本発明の代表的なペプチドリンカー含有化合物の合成スキームを示す。
本発明の一段階複合体化方法に適切な代表的化合物の合成スキームを示す。
本発明の一段階複合体化方法に適切な代表的化合物の合成スキームを示す。
同上
同上
同上
同上
同上
同上
同上
二段階モノイミン二量体合成のスキームを示す。
二段階二還元型二量体合成のスキームを示す。
代表的な抗体‐薬品複合体の一段階合成のスキームを示す。
代表的な抗体‐薬品複合体の二段階合成のスキームを示す。
Namalwa細胞株KB細胞株およびHL60/QC細胞株に対するメチルジチオ二量体1dのインビトロ細胞傷害性を示す。
図25は様々な細胞株に対するhuMy9−6−SPDB−1f複合体のインビトロ細胞傷害性と特異性を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
huFOLR1−SPDB−1f複合体のインビトロ細胞傷害性と特異性を示す。
図27は、二量体の複合体化が抗体の結合親和性を低下させないことを示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
huMy9−6複合体のインビボ抗腫瘍活性を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
My9−6−SPDB−1f複合体の抗原陽性細胞に対するインビトロ細胞傷害性を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
チオエーテル含有リンカージスルフィドである27e〜hの作製スキームを示す。
二量体28c〜fの作製スキームを示す。
フェニル結合二量体である29b〜cの作製スキームを示す。
モノイミン二量体の別の二段階合成スキームを示す。
抗原結合部位ブロッキングを施した、および、施していないHL60/QC(抗原+)細胞に対する(A)huMy9−6−SPDB−1f、(B)huMy9−6‐スルフォSPDB−1fおよび(C)huMy9−6−BMPS−1fのインビトロ細胞傷害性を示す。3つの実験全て(34A、34Bおよび34C)で、複合体の作製のために亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
COLO205(抗原+)細胞に対する(A)chB38.1−SPDB−1f、および(B)chB38.1‐スルフォSPDB−1fのインビトロ細胞傷害性を示す。両方の実験で、複合体の作製のために亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
HL60/QC担持マウスでのhuMy9−6−SPDB−1fのインビボ効力を示す。亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
KB腫瘍担持マウスでのhuFOLR1−SPDB−1fのインビボ効力を示す。
化合物1の合成スキームを示す。
5‐エチル‐2‐メチルピリジンボラン(PEMB)を用いる化合物1dの合成スキームを示す。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(STAB)を用いる化合物1の合成スキームを示す。
化合物31a〜cの合成スキームを示す。
化合物32c、dの合成スキームを示す。
化合物1iおよび12aの合成スキームを示す。
抗原結合部位のブロッキングを施した、および、施していない(A)huMy9−6−SPDB−1f、(B)huMy9−6‐スルフォSPDB−1fおよび(C)huMy9−6−BMPS−1fのOCI−AML3(抗原+)細胞に対する抗増殖活性の比較を示す。3つの実験全てで、複合体の作製のために亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
抗原結合部位のブロッキングを施した、および、施していない(A)huMy9−6−SPDB−1f、(B)huMy9−6‐スルフォSPDB−1fおよび(C)huMy9−6−BMPS−1fのOCI−AML3(抗原+)細胞に対する抗増殖活性の比較を示す。3つの実験全てで、複合体の作製のために亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
IBD単量体の調製に使用される4‐(ベンジルオキシ)‐5‐メトキシ‐2‐ニトロ安息香酸の別の合成スキームを示す。
(5‐((2‐(2‐(2‐メトキシエトキシエトキシ)エチル)(2‐メチル‐2‐(メチルジスルファニルプロピルアミノ)‐1,3‐フェニレンジメタノール(1b)の別の合成スキームである。
(5‐((2‐(2‐(2‐メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2‐メチル‐2‐(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)‐1,3‐フェニレン)ジメタノール(1b)の別の合成スキームである。
二段階モノ‐イミン二量体合成の別の合成スキームである。
様々な細胞株に対する様々な複合体の効力を示す。表に記載されるIC50値の単位はnMである。
MOLM−13腫瘍担持マウスでのhuMy9−6‐スルフォ‐SPDB−1fのインビボ効力を示す。
NB4腫瘍担持マウスでのhuMy9−6‐スルフォ‐SPDB−1fのインビボ効力を示す。
HL60/QC腫瘍担持マウスでのhuMy9−6−BMPS−1fのインビボ効力を示す。
MOLM−13腫瘍担持マウスでのhuMy9−6−BMPS−1fのインビボ効力を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
スルホン化葉酸/細胞傷害性化合物複合体の代表的合成スキームを示す。
異なるリンカーを有する、いくつかの代表的なスルホン化薬品‐抗体複合体を示す。
HL60/QC腫瘍腫瘍担持マウスでのhuMy9−6−薬品2のインビボ効力を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
MOLM−13腫瘍担持マウスでのhuMy9−6−薬品2のインビボ効力を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
亜硫酸水素ナトリウムを使用せずに、および、使用して調製したHuMy9−6−薬品2複合体のCD33抗原発現HL60細胞に対する類似したインビトロ細胞傷害性を示す。
亜硫酸水素ナトリウムを使用せずに、および、使用して調製した抗CD22抗体‐薬品2複合体のCD22抗原発現BJAB細胞に対する類似したインビトロ細胞傷害性を示す。
非常に反応性が高い4−ニトロPy‐スルフォ‐SPDBリンカーを使用するhuMy9−6‐スルフォ‐SPDB−1dの調製を示す。

0021

次に、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照するが、その例は添付の構造および式において例示説明される。本発明は列挙される実施形態と一体となって記述されるが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図していないものと理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替改変および同等物を包含することを意図する。当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと類似または同等の多くの方法と材料を認識する。

0022

明白に否認されない限り、または、明白に妥当ではないかぎり、本発明の様々な態様の下で記載されるもの(例えば、化合物、化合物−リンカー分子、複合体、組成物、作製法および使用法)および明細書の様々な部分の下で記載されるもの(実施例においてのみ記載される実施形態を含む)を含む、本明細書に記載される実施形態のいずれをも本発明の1つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることが理解されなければならない。実施形態の組合せは、多項従属形式クレームによって請求される特定の組合せに限定されない。

0023

定義
「直鎖または分岐アルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜20個の炭素原子からなる飽和型の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、1‐プロピル、2‐プロピル、1‐ブチル、2‐メチル‐1‐プロピル(−CH2CH(CH3)2)、2‐ブチル、2‐メチル‐2‐プロピル、1‐ペンチル、2‐ペンチル、3‐ペンチル、2‐メチル‐2‐ブチル、3‐メチル‐2‐ブチル、3‐メチル‐1‐ブチル、2‐メチル‐1‐ブチル、1‐ヘキシル)、2‐ヘキシル、3‐ヘキシル、2‐メチル‐2‐ペンチル、3‐メチル‐2‐ペンチル、4‐メチル‐2‐ペンチル、3‐メチル‐3‐ペンチル、2‐メチル‐3‐ペンチル、2,3‐ジメチル‐2‐ブチル、3,3‐ジメチル‐2‐ブチル、1‐ヘプチル、1‐オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルキルは1〜10個の炭素原子を有する。より好ましくは、このアルキルは1〜4個の炭素原子を有する。

0024

「直鎖または分岐アルケニル」は、少なくとも一か所の不飽和部位、すなわち、炭素間二重結合を有する、2〜20個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルであって、「cis」配座および「trans」配座、または代わりに、「E」配座および「Z」配座を有するラジカルを含むアルケニルラジカルを意味する。例にはエチレニルまたはビニル(−CH=CH2)、アリル(−CH2CH=CH2)、などが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルケニルは2〜10個の炭素原子を有する。より好ましくは、このアルキルは2〜4個の炭素原子を有する。

0025

「直鎖または分岐アルキニル」は、少なくとも一か所の不飽和部位、すなわち、炭素間三重結合を有する、2〜20個の炭素原子からなる直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。例にはエチニルプロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルキニルは2〜10個の炭素原子を有する。より好ましくは、このアルキニルは2〜4個の炭素原子を有する。

0026

炭素環式化合物」、「カルボシクリール(carbocyclyl)」および「炭素環」という用語は、単環式環として3〜12個の炭素原子を有する、または、二環式環として7〜12個の炭素原子を有する、一価非芳香族飽和環または部分的不飽和環を意味する。7〜12個の原子を有する二環式炭素環式化合物は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]系として配置されることができ、そして、9個または10個の環原子を有する二環式炭素環式化合物はビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.2]ノナンなどの架橋系として配置されることができる。単環式炭素環式化合物の例にはシクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、1−シクロペンテ−1−ニル、1−シクロペンテ−2−ニル、1−シクロペンテ−3−ニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセ−1−ニル、1−シクロヘキセ−2−ニル、1−シクロヘキセ−3−ニル、シクロヘキサジニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。

0027

「環状アルキル」および「シクロアルキル」という用語は互換的に使用され得る。それらは一価の飽和炭素環ラジカルを意味する。好ましくは、この環状アルキルは3〜7員の単環式環ラジカルである。より好ましくは、この環状アルキルはシクロヘキシルである。

0028

「環状アルケニル」という用語は、環構造内に少なくとも1つの二重結合を有する炭素環ラジカルを意味する。

0029

「環状アルキニル」という用語は、環構造内に少なくとも1つの三重結合を有する炭素環ラジカルを意味する。

0030

「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子を1つ除去することによって得られる、6〜18個の炭素原子からなる一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は「Ar」という例示的な構造で表される。アリールには、飽和環、部分的不飽和環または芳香族炭素環式環または複素環に融合した芳香族環を含む二環式ラジカルが含まれる。典型的なアリール基には、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン類、ナフタレンアントラセンインデニルインダニル、1、2−ジヒドロナフタレン、1、2、3、4−テトラヒドロナフチルなどから得られるラジカルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールはフェニル基である。

0031

ヘテロ環」、「ヘテロシクリール」および「複素環」という用語は、本明細書で互換的に使用され、そして、少なくとも1つの環原子が窒素、酸素、リンおよびイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、1つ以上の環原子が下に記載される1つ以上の置換基により任意選択的に独立して置換されている、3〜18個の環原子からなる、飽和または部分的不飽和(すなわち、環内に1つ以上の二重結合および/または三重結合を有する)炭素環ラジカルを意味する。ヘテロ環は3〜7個の環員(2〜6個の炭素原子ならびにN、O、PおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子)を有する単環または7〜10個の環員(4〜9個の炭素原子ならびにN、O、PおよびSから選択される1〜6個のヘテロ原子)を有する二環、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、
[5,6]または[6,6]系であり得る。ヘテロ環はPaquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin、ニューヨーク、1968年)、特に第1、3、4、6、7および9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」(John Wiley & Sons、ニューヨーク、1950年〜現在)、特に第13、14、16、19および28巻;ならびにJ. Am. Chem. Soc.(1960年)第82巻:頁5566に記載されている。「ヘテロシクリール」には、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族炭素環または複素環と融合したヘテロ環ラジカルであるラジカルも含まれる。複素環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノモルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニルホモピペラジニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニル、ホモピペリジニルオキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルおよびアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが含まれるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環基の例はピリミジノニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。

0032

「ヘテロアリール」という用語は、5員または6員の環の一価の芳香族ラジカルを意味し、そして、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、5〜18個の原子からなる縮合環系(そのうちの少なくとも1つが芳香族である)を包含する。ヘテロアリール基の例はピリジニル(例えば、2−ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4−ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリルトリアゾリルピラジニルテトラゾリルフリル、チエニル、イソオキサゾリルチアゾリルオキサゾリルイソチアゾリル、ピロリル、キノリニルイソキノリニルインドリルベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フラタジニル、ピリダジニルトリアジニルイソインドリル、プテリジニルプリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルキナゾリニルキノキサリニルナフチリジニルおよびフロピリジニルである。

0033

ヘテロ環基またはヘテロアリール基は、可能である場合、炭素炭素結合型)または窒素(窒素結合型)で結合し得る。限定するものではないが、例を挙げると、炭素結合ヘテロ環またはヘテロアリールは、ピリジンの2、3、4、5もしくは6位、ピリダジンの3、4、5もしくは6位、ピリミジンの2、4、5もしくは6、ピラジンの2、3、5もしくは6位、フランテトラヒドロフランチオフランチオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2、3、4もしくは5位、オキサゾールイミダゾールもしくはチアゾールの2、4もしくは5位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの3、4もしくは5位、アジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3もしくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7もしくは8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7もしくは8位で結合される。

0034

限定するものではないが、例を挙げると、窒素結合ヘテロ環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダ
ゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジンインドールインドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾールまたはO‐カルボリンの9位で結合される。

0035

ヘテロアリールまたはヘテロ環に存在するヘテロ原子にはNO、SOおよびSO2などの酸化型が含まれる。

0036

ハロ」または「ハロゲン」という用語はF、Cl、BrまたはIを指す。

0037

上で記載されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリール(carbocyclyl)、アリール、ヘテロシクリールおよびヘテロアリールはもう1つ(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上)の置換基で任意選択的に置換され得る。

0038

置換基が「置換されている」と記述される場合、置換基の炭素、酸素、イオウまたは窒素に水素置換基の代わりに非水素置換基が存在する。したがって、例えば、置換アルキル置換基は、アルキル置換基の水素置換基の位置に少なくとも1つの非水素置換基が存在するアルキル置換基である。説明すると、モノフルオロアルキルフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、そして、ジフルオロアルキルは2つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基に1つより多くの置換がある場合、各非水素置換基は(別段の記述がない限り)同一でも異なっていてもよいことが理解されるべきである。

0039

置換基が「任意選択的に置換され」ていると記述される場合、その置換基は(1)置換されていない、または(2)置換されている、のどちらかであり得る。置換基の炭素が置換基のリストのうちの1つ以上で任意選択的に置換されていると記述される場合、その炭素に結合する水素のうちの1つ以上(水素がある範囲で)が独立して選択された任意選択的な置換基で、別々および/または共に、置換され得る。置換基の窒素が置換基のリストのうちの1つ以上で任意選択的に置換されていると記述される場合、その窒素に結合する水素のうちの1つ以上(水素がある範囲で)がそれぞれ、独立して選択された任意選択的な置換基で置換され得る。1つの例となる置換基は−NR’R’’として示され得るが、式中、R’とR’’は、それらが結合する窒素原子と共に複素環を形成し得る。R’とR’’が結合する窒素原子と共にR’とR’’から形成された複素環は部分的または完全に飽和され得る。1つの実施形態では、複素環は3〜7個の原子からなる。別の実施形態では、複素環はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される。

0040

本明細書は「置換基」、「ラジカル」および「基」という用語を互換的に使用する。

0041

一群の置換基が置換基のリストのうちの1つ以上によって任意選択的に置換されていると集合的に記述される場合、その基には(1)非置換可能置換基、(2)任意選択的な置換基で置換されていない置換可能置換基、および/または(3)任意選択的な置換基のうちの1つ以上で置換される置換可能置換基が含まれ得る。

0042

置換基が最大で特定の数の非水素置換基で任意選択的に置換されていると記述される場合、その置換基は(1)置換されていないか、または(2)最大でその特定の数もしくはその置換基の置換可能な位置の最大の数までのどちらか少ない方の数の非水素置換基で置換されているかのどちらかであり得る。したがって、例えば、置換基が最大で3つの非水素置換基で任意選択的に置換されているヘテロアリールと記述される場合、3つ未満の置換可能位置を有する任意のヘテロアリールは、最大で、そのヘテロアリールが有する置換
可能な位置の数だけの非水素置換基によって任意選択的に置換されるであろう。そのような置換基は、非限定的な例では、1個から10個までの炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR100、NR101R102、−NO2、−NR101COR102、−SR100、−SOR101で表されるスルフオキシド、−SO2R101で表されるスルホン、スルホネート−SO3M、スルファート−OSO3M、−SO2NR101R102で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR101、−OCOR101、−OCONR101R102およびポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)nR101から選択され得るが、式中、MはHまたは陽イオン(Na+またはK+など)であり;R101、R102およびR103はそれぞれ、H、1個から10個までの炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、nが1から24までの整数であるポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−R104、6個から10個までの炭素原子を有するアリール、3個から10個までの炭素原子を有する複素環および5〜10個の炭素原子を有するヘテロアリールから独立して選択され;そして、R104はH、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、R100、R101、R102、R103およびR104で表される前記の基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2および1〜4個の炭素原子を有する非置換型の直鎖または分岐アルキルから独立して選択される1つ以上(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上)の置換基で任意選択的に置換される。好ましくは、上で記載された任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリール(carbocyclyl)、アリール、ヘテロシクリールおよびヘテロアリールの置換基にはハロゲン、−CN、−NR102R103、−CF3、−OR101、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリール、−SR101、−SOR101、−SO2R101および−SO3Mが含まれる。

0043

「化合物」または「細胞傷害性化合物」、「細胞傷害性二量体」および「細胞傷害性二量体化合物」という用語が互換的に使用される。それらは、それらの構造もしくは式もしくは任意のその誘導体が本発明で開示されている、または、それらの構造もしくは式もしくは任意のその誘導体が参照により組み込まれている、化合物を含むことが意図されている。その用語はまた、本発明で開示される全ての式の立体異性体幾何異性体互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、塩(例えば、薬学的に許容可能な塩)およびプロドラッグおよび化合物のプロドラッグの塩を含む。その用語はまた、任意の溶媒和化合物、水和物、および前述のいずれの多形体をも含む。本願で説明される発明のある態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和化合物」、「代謝物」、「塩」「プロドラッグ」、「プロドラッグの塩」、「複合体」、「複合体の塩」、「溶媒和化合物」、「水和物」、または「多形体」の特定の列挙は、「化合物」という用語が、これらの他の形態が列挙されることなく使用される場合、本発明の他の態様におけるこれらの形態の排除を意図するものであると解釈されないものとする。

0044

「複合体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞結合剤に結合した本明細書に記載される化合物またはその誘導体を指す。

0045

「細胞結合剤に結合可能な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物もしくはその誘導体であって、それらの化合物もしくはその誘導体を細胞結合剤に結合させるのに適切な少なくとも1つの結合基またはその前駆体結合基を含むものを指す。

0046

所与の基の「前駆体」という用語は、任意の脱保護化化学修飾またはカップリング
応によってその基になることができる任意の基を意味する。

0047

「細胞結合剤に結合した」という用語は、適切な結合基またはその前駆体を介して細胞結合剤に結合した、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)〜(IV)および(VIII)〜(XI)の化合物ならびに本明細書に記載される薬品‐リンカー化合物)またはそれらの誘導体のうちの少なくとも1つを含む複合体分子を意味する。

0048

キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせができない特質を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、鏡像のパートナーに重ね合わせることができる分子を指す。

0049

「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成と連結性を有するが、それらの原子の方向が空間的に異なり、単一の結合での回転によって相互変換されることができない化合物を指す。

0050

ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティーの中心を持ち、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物性、例えば、融点沸点分光特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は結晶化、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析法で分離し得る。

0051

エナンチオマー」は、重ね合わさることができない互いの鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。

0052

本明細書で使用される立体化学的な定義と約束事全般的に、S.P. Parker編, McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms (1984年) McGraw−Hill Book Company,ニューヨーク;およびEliel, E. and Wilen, S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley
& Sons, Inc.,ニューヨーク、1994年に従う。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されないあらゆる立体異性形態の本発明の化合物が本発明の部分を形成することが意図される。多くの有機化合物が、光学活性が有る形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性が有る化合物の記述では、DおよびL、またはRおよびSという接頭辞を使用して、その分子のキラル中心についてのその分子の絶対配置を表す。dおよびl、または(+)および(−)という接頭辞を使用して、平面偏光の化合物による回転の徴候を明示し、(−)またはlはその化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdという接頭辞を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも称され得るが、そのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスで立体選択または立体特異性が無かった場合に生じうるものである。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性が無い2つのエナンチオマーの等モルの混合物を指す。

0053

「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、様々なエネルギー構造異性体を指す。例えば、(プロトトロピー互変異性体としても知られる)プロトン互変異性体はケト‐エノール異性体化およびイミン‐エナミン異性体化など、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は
結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。

0054

「プロドラッグ」という用語は、本願で使用される場合、酵素処理によって、または加水分解によってさらに活性が有る親型に活性化される、または変換されることが可能である、本発明の化合物の前駆体または誘導体型を指す。例えば、Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions,第14巻、頁375〜382, 615th Meeting Belfast(1986年)およびStella et al.,「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」, Directed Drug Delivery, Borchardtら(編)頁247〜267,Humana Press(1985年)を参照のこと。本発明のプロドラッグには、より活性が有る細胞傷害性有利薬品に変換され得る、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、D−アミノ酸修飾化プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β‐ラクタム含有プロドラッグ、任意選択的に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意選択的に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、5−フルオロシトシンおよび他の5−フルオロウリジンプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬の例には、本発明の化合物および上で記載されたような化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。

0055

「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で加水分解し、酸化し、または別の方法で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を包含することも意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのような反応が起きた時にだけ活性型になってよく、または、それらの未反応型で活性を有していてもよい。本発明で企図されるプロドラッグの例には、生物による加水分解が可能なアミド、生物による加水分解が可能なエステル、生物による加水分解が可能なカルバメート、生物による加水分解が可能なカーボナート、生物による加水分解が可能なウレイド、および生物による加水分解が可能なホスフェート類似体などの生物による加水分解が可能な部分を含む、本明細書で開示される式のいずれか1つの化合物の類似体または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−NO、−NO2、−ONOまたは−ONO2部分を含む、本明細書で開示される式のいずれか1つの化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは通常、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995年)頁172〜178、頁949〜982(Manfred E. Wolff編、第5版)によって記載されるような方法など、周知の方法を用いて調製され得る。Goodman and GilmanのThe Pharmacological basis of Therapeutics,第8版、McGraw−Hill, Int.編、1992年の「Biotransformation of Drugs」も参照のこと。

0056

本発明のプロドラッグの1つの好ましい形態は、本発明の化合物/複合体のイミン結合とイミン反応性試薬の間で形成される付加物を含む、本発明の(任意のリンカー基を含む、または含まない)化合物および複合体を包含する。本発明のプロドラッグの別の好ましい形態は、式(I)〜(IV)のものなど、NとCの間の二重線



が単結合を表すとき、XはHまたはアミン保護基であり、そして、化合物がプロドラッグになる前記化合物を包含する。本発明のプロドラッグは、本明細書に記載される一方の、または、両方の形態の(例えば、前記化合物/複合体のイミン結合とイミン反応性試薬の
間に形成された付加物を含み、および/または、Xが−Hであるとき、脱離基であるYを含む)プロドラッグを含み得る。

0057

「イミン反応性試薬」という用語は、イミン基と反応することができる試薬を意味する。イミン反応性試薬の例にはサルファイト(H2SO3、H2SO2、または陽イオンと共に形成されるHSO3−、SO32−もしくはHSO2−の塩)、メタバイサルファイト(H2S2O5、または陽イオンと共に形成されるS2O52−の塩)、モノ、ジ、トリおよびテトラ‐チオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H3、POS3H3、PS4H3、または陽イオンと共に形成されるPO3S3−、PO2S23−、POS33−もしくはPS43−の塩)、チオホスフェートエステル((RiO)2PS(ORi)、RiSH、RiSOH、RiSO2H、RiSO3H)、様々なアミン(ヒドロキシルアミン(例えば、NH2OH)、ヒドラジン(例えば、NH2NH2)、NH2O−Ri、Ri’NH−Ri、NH2−Ri)、NH2−CO−NH2、NH2−C(=S)−NH2、チオスルファート(H2S2O3、または陽イオンと共に形成されるS2O32−の塩)、ジチオニト(H2S2O4、または陽イオンと共に形成されるS2O42−の塩)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk)(SH)(OH)、または陽イオンと共に形成されるその塩)、ヒドロキサム酸(RkC(=O)NHOH、または陽イオンと共に形成される塩)、ヒドラジド(RkCONHNH2)、ホルムアルデヒドスルホキシラート(HOCH2SO2H、または陽イオンと共に形成されるHOCH2SO2−の塩、例えば、HOCH2SO2−Na+)、グリケート化ヌクレオチドGDPマンノースなど)、フルダラビン、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されず、式中、RiとRi’はそれぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−N(Rj)2、−CO2H、−SO3Hおよび−PO3Hから選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;RiとRi’は、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ;Rjは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;そして、Rkは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリールまたはヘテロアリールである(好ましくは、Rkは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;より好ましくは、Rkはメチル、エチルまたはプロピルである)。好ましくは、その陽イオンは、Na+またはK+などの一価陽イオンである。好ましくは、前記のイミン反応性試薬はサルファイト、ヒドロキシルアミン、尿素およびヒドラジンから選択される。より好ましくは、前記のイミン反応性試薬はNaHSO3またはKHSO3である。

0058

本明細書において使用される場合、そして、別段の指示がない限り、「生物による加水分解が可能なアミド」、「生物による加水分解が可能なエステル」、「生物による加水分解が可能なカルバメート」、「生物による加水分解が可能なカーボナート」、「生物による加水分解が可能なウレイド」および「生物による加水分解が可能なホスフェート類似体」という用語は、それぞれ、(1)化合物の生物活性を損なわず、そして、その化合物にインビボで有利な特質、例えば、取込、作用期間または作用の発現を付与するか、または(2)それ自体は生物学的に不活性であるが、生物学的に活性が有る化合物にインビボで変換されかのどちらかであるアミド、エステル、カルバメート、カーボナート、ウレイドまたはホスフェート類似体を意味する。生物による加水分解が可能なアミドの例には低級アルキルアミドα‐アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれるが、これらに限定されない。生物による加水分解が可能なエステルの例には低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルが含まれるが、これらに限定されない。生物による加水分解が可能なカルバメートの例には低級アルキルアミン置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン複素環アミンおよび複素芳香族アミン、およびポリエーテールアミンが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい
プロドラッグとプロドラッグの塩は、そのような化合物が哺乳類に投与されると、本発明の化合物の生物利用能を増大させるプロドラッグとプロドラッグの塩である。

0059

「薬学的に許容可能な塩」というは、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩または無機塩を指す。例示的な塩には硫酸塩、クエン酸塩酢酸塩シュウ酸塩塩化物塩臭化物塩ヨウ化物塩硝酸塩硫酸水素塩リン酸塩酸性リン酸塩イソニコチン酸塩、乳酸塩サリチル酸塩酸性クエン酸塩、酒石酸塩オレイン酸塩タンニン酸塩パントテン酸塩酒石酸水素塩アスコルビン酸塩コハク酸塩マレイン酸塩ゲンチジン酸塩、フマル酸塩グルコン酸塩グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩安息香酸塩グルタミン酸塩メタンスルホン酸塩メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩p‐トルエンスルホン酸塩、パモ酸(すなわち、1,1’‐メチレンビス‐(2‐ヒドロキシ‐3‐ナフトエート))の塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)の塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)の塩、およびアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、酢酸イオンコハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは親化合物電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩はその構造に1つより多くの荷電した原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容可能な塩は1つ以上の荷電原子および/または1つ以上の対イオンを有し得る。

0060

本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩を、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸メタンスルホン酸リン酸などの無機酸、または酢酸マレイン酸コハク酸マンデル酸フマル酸マロン酸ピルビン酸シュウ酸グリコール酸サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸のようなαヒドロキシ酸アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸のような芳香族酸、p‐トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸遊離塩基を処理することによって、調製することができる。

0061

本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩を、任意の適切な方法、例えば、アミン(第一級第二級または第三級)、水酸化アルカリ金属もしくは水酸化アルカリ土類金属などのような無機塩基または有機塩基遊離酸を処理することによって、調製することができる。適切な塩の代表的な例にはグリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような第一級、第二級および第三級アミンおよび環状アミンから得られる有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛アルミニウムおよびリチウムから得られる無機塩が含まれるが、これらに限定されない。

0062

本明細書で使用される場合、「溶媒和化合物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒、例えば、水、イソプロパノールアセトンエタノールメタノールDMSO、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンジクロロメタン2‐プロパノールなどをさらに含む化合物を意味する。本化合物の溶媒和化合物または水和物は、少なくとも1モル当量ヒドロキシル溶媒、例えば、メタノール、エタノール、1‐プロパノール、2‐プロパノールまたは水を化合物に添加してイミン部分の溶媒和または水和を引き起こすことによって、容易に調製される。

0063

本願では「異常な細胞増殖」および「細胞増殖障害」という用語が互換的に使用される。「異常な細胞増殖」は、本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、正常な調節機構から独立した(例えば、接触阻害喪失した)細胞増殖を指す。これには、例えば
、(1)変異型チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼ過剰発現により増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼの活性化が生じている他の細胞増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞;(3)受容体型チロシンキナーゼにより増殖するあらゆる腫瘍;(4)異常なセリントレオニンキナーゼの活性化により増殖するあらゆる腫瘍;ならびに(5)異常なセリン/トレオニンキナーゼの活性化が生じている他の細胞増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常増殖が含まれる。

0064

「癌」および「癌性」という用語は、制御されない細胞増殖を典型的に特徴とする哺乳類動物での生理状態を指す、または説明する。「腫瘍」は1つ以上の癌細胞および/または良性細胞もしくは前癌細胞を含む。癌の例には、癌腫リンパ腫芽腫肉腫および白血病またはリンパ系腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には扁平細胞癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、肺小細胞癌肺非小細胞癌(「NSCLC」)、腺癌および肺扁平上皮癌を含む肺癌腹膜の癌、肝細胞癌胃腸癌を含む胃部またはの癌、膵臓癌神経膠芽腫子宮頚部癌卵巣癌肝臓癌膀胱癌肝癌乳癌大腸癌直腸癌大腸直腸癌子宮内膜または子宮の癌、唾腺癌、腎臓または腎臓部の癌、前立腺癌陰門癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、頭部/脳および頸部の癌、リンパ器官の癌、ならびに白血病(急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病CML)、急性単球性白血病(AMOL)、有毛細胞性白血病(HCL)、T細胞性リンパ球性白血病(T−PLL)、大顆粒リンパ球性白血病、成人T細胞白血病)、リンパ腫(小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ホジキンリンパ腫結節性硬化症混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、リンパ球減少性または非減少性ホジキンリンパ腫、および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫)、非ホジキンリンパ腫(全てのサブタイプ)、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症など)、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞腫瘍(形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着病、重鎖病)、節外周辺帯B細胞リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性周辺帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫マントル細胞リンパ腫びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、縦隔胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外NK/T細胞リンパ腫型)、腸疾患型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽球型NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫セザリー症候群、原発性皮膚CD30陽性Tリンパ球増殖症、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫(分類不能)、未分化大細胞型リンパ腫)、多発性骨髄腫(形質細胞骨髄腫またはカーレル病)を含む血液系腫瘍が含まれる。

0065

「治療薬」は、抗体、ペプチド、タンパク質酵素などの生物学的薬剤または化学療法剤の両方を包含する。

0066

「化学療法剤」は癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例にはエルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSIPharm.)、ボルテゾミブVECADE(登録商標)、Millennium Pharm.)、フルベストラントFASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、スーテント(SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標)、Sanofi)、5‐FU(5‐フルオロウラシル)、ロイコボリンラパマイシンシロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、Wyeth)、ラ
パチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファルニブ(SCH66336)、ソラフェニブ(BAY43−9006、 Bayer Labs)、およびゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、チオテパおよびシトキサン(登録商標)シクロホスファミドなどのアルキル化剤ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル類;ベンゾドパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドパ(meturedopa)およびウレドパ(uredopa)などのアジリジン類アルトレタミントリエチレンメラミントリエチレンホスホルアミドトリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチラメラミン類(methylamelamines);アセトゲニン類(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン合成類似体であるトポテカンを含む);ブリオスタチンカリスタチン;CC−1065(そのアドレシン、カルゼルシンおよびビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189およびCB1−TM1を含む);エリュテロビンパンクラチスタチンサルコジクチイン;スポンジスタチン;クロラムブチル、クロルファジン、クロロホスファミド(chlorophosphamide)、エストラムスチンイホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリンプレニムスチントロフスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード類;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)などのニトロソウレア類;エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマIIおよびカリケアマイシンオメガII(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183−186);ダイネミシンAを含むダイネミシン;クロドロネートなどのビスホスホネートエスペラマイシン;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連のクロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン類、アクチノマイシンオートラマイシン(authramycin)、アザセリンブレオマイシン類、カクチノマイシンカラビシンカミノマイシン、カルジノフィリンクロモマイシン類、ダクチノマイシンダウノルビシン、デトルビシン、6‐ジアゾ‐5‐オキソ‐L‐ノルロイシンアドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ‐ドキソルビシン、シアノモルホリノ‐ドキソルビシン、2‐ピロリノ‐ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシンマルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシンポルフィロマイシンピューロマイシンケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリンストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキサートおよび5‐フルオロウラシル(5‐FU)などの抗代謝剤類;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6‐メルカプトプリン、チアムニプリン(thiamniprine)、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビンアザシチジン6‐アザウリジンカルモフールシタラビンジデオキシウリジンドキシフルウリジンエノシタビンフロクスウリジンなどのピリミジン類似体カルステロンプロピオン酸ドロモスタノロンエピチオスタノールメピチオスタンテストラクトンなどのアンドロゲン類;アミノグルテチミドミトタントリロスタンなどの抗副腎剤類;フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸エニルウラシルアムサクリンベストラブシル;ビサントレンエダトラキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジコンエルフォルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;anエポチロンエトグルシド;硝酸ガリウムヒドロキシウレア
レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);メイタンシンおよびアンサマイトシン類などのメイタンシノイド類ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメト(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロンポドフィリン酸;2‐エチルヒドラジン;プロカルバジンPSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products、ユージーン、オレゴン);ラゾキサン;リゾキシンシゾフィラン;スピロゲルマニウムテヌアゾン酸トリアジコン;2,2’,2’’‐トリクロロトリエチルアミントリコテセン類(特に、T−2毒素ベラキュリン(verracurin)A、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタンビンデシンダカルバジンマンノムスチンミトブロニトール;ミトラクトールピポブロマン;ガシトシンアラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド類、例えば、TAXOL(登録商標)(パクリタキセル;Bristol−Myers Squibb Oncology、プリンストンニュージャージー)、ABRAXANE(登録商標)(クレモホールフリー)、パクリタキセルのアルブミン処理ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、シャンバーグ、イリノイ)、およびTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル;Rhone−Poulenc Rorer、アントニー、フランス);クロラムブシル;GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6‐チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどのプラチナ類似体;ビンブラスチンエトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチンナベルビン(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシンアミノプテリンカペシタビン(ゼローダ(登録商標));イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤FS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO);レチノイン酸などのレチノイド類;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体が含まれる。

0067

また、「化学療法剤」の定義に含まれるものは、(i)例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標);クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェンドロロキシフェン、4‐ヒドロキシタモキシフェントリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびファレストン(登録商標)(クエン酸トレミフェン)を含む、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体修飾因子(SERM)などの抗ホルモン剤類;(ii)例えば、4(5)‐イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(酢酸メゲストロール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタン(formestanie)、ファドロゾールRIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;Novartis)、およびARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca)などの、副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤;(iii)フルタミドニルタミドビカルタミドロイプロリドおよびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン(1,3‐ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)などの抗アンドロゲン剤;(iv)プロテインキナーゼ阻害剤;(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖での関与があるとされているシグナル伝達経路の遺伝子、例えば、PKC‐α、RalfおよびH‐Rasの発現を阻害するもの;(vii)VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))およびHER2発現阻害剤などのリボザイム;(viii)遺伝子治療用ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、およびVAXID(登録商標)などのワクチン;PROLEUKIN(登録商標)rIL‐2;LURTOTECAN(登録商標)などのトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)ベバシズマブアバスチン(登録商標)、Genentech)などの抗血管新生剤;ならびに(x)上記のいずれかの薬学的
に許容可能な塩、酸および誘導体である。他の抗血管新生剤にはMMP‐2(マトリックスメタロプロテアーゼ2)阻害剤、MMP‐9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤、COX‐II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤、およびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本化合物/組成物と組み合わせて使用することができる、そのような有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は国際公開第96/33172号、国際公開第96/27583号、欧州特許第818442号、欧州特許第1004578号、国際公開第98/07697号、国際公開第98/03516号、国際公開第98/34918号、国際公開第98/34915号、国際公開第98/33768号、国際公開第98/30566号、欧州特許第606,046号、欧州特許第931,788号、国際公開第90/05719号、国際公開第99/52910号、国際公開第99/52889号、国際公開第99/29667号、国際公開第99/07675号、欧州特許第945864号、米国特許第5,863,949号、米国特許第5,861,510号、および欧州特許第780,386号に記載され、それらの文献全ての全体が参照により本明細書に組み込まれる。VEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の例には4‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロアニリノ)‐6‐メトキシ‐7‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イルメトキシキナゾリンZD6474;国際公開第01/32651号中の実施例2)、4‐(4‐フルオロ‐2‐メチルインドール‐5‐イルオキシ)‐6‐メトキシ‐7‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)−キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号中の実施例240)、バタラニブ(PTK787;国際公開第98/35985号)およびSU11248(スニチニブ;国際公開第01/60814号)、ならびにPCT国際公開第97/22596号、国際公開第97/30035号、国際公開第97/32856号および国際公開第98/13354号において開示されるものなどの化合物が含まれる。

0068

本化合物と組み合わせて使用することができる化学療法剤の他の例にはPI3K(ホスホイノシチド‐3キナーゼ)の阻害剤、例えば、Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545−556;米国特許第7,173,029号;米国特許第7,037,915号;米国特許第6,608,056号;米国特許第6,608,053号;米国特許第6,838,457号;米国特許第6,770,641号;米国特許第6,653,320号;米国特許第6,403,588号;国際公開第2006/046031号;国際公開第2006/046035号;国際公開第2006/046040号;国際公開第2007/042806号;国際公開第2007/042810号;国際公開第2004/017950号;米国特許出願公開第2004/092561号;国際公開第2004/007491号;国際公開第2004/006916号;国際公開第2003/037886号;米国特許出願公開第2003/149074号;国際公開第2003/035618号;国際公開第2003/034997号;米国特許出願公開第2003/158212号;欧州特許第1417976号;米国特許出願公開第2004/053946号;特開2001‐247477号;特開081‐75990号;特開08‐176070号;米国特許第6,703,414号;および国際公開第97/15658号において報告されるものが含まれ、それらの文献全ての全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのようなPI3K阻害剤の具体的な例にはSF−1126(PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ−235(PI3K阻害剤、Novartis)、XL−147(PI3K阻害剤、Exelixis、 Inc.)が含まれる。

0069

化学療法剤には、本明細書において参照されるブランド医薬品のジェネリック医薬品またはバイオシミラー、または、製剤、プロドラッグ、送達手段(持続性放出、生物粘着性被覆標的送達など)および剤形が改善されたそれらの改良薬のいずれも含まれ得る。

0070

「代謝物」は、特定の化合物、その誘導体、またはその複合体、またはその塩の身体に
おける代謝を通して作製される産物である。化合物、その誘導体、またはその複合体の代謝物は当技術分野において公知の日常的な技術を用いて特定され得るし、本明細書に記載される試験のような試験を用いてそれらの活性が決定される。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、ヒドロキシル化還元、加水分解、アミド化脱アミド化エステル化脱エステル化酵素切断などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体の代謝物を包含し、本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体を、それらの代謝産物を生じるのに十分な期間、哺乳類と接触させることを含む処理によって作製される化合物、その誘導体、またはその複合体を包含する。

0071

「薬学的に許容可能な」という句は、その物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および/または、それで処理される哺乳類と化学的および/または毒物学的適合性を持たなくてはならないということを示す。

0072

保護基」または「保護部分」という用語は、他の官能基が化合物、その誘導体またはその複合体に対して反応している間に特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミン保護基」または「アミノ保護部分」は、化合物のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。そのような基は当技術分野において周知であり(例えば、P. Wuts and T. Greene,2007年、Protective Groups in Organic
Synthesis,第7章、J. Wiley & Sons,ニュージャージー)、そして、メチルカルバメートおよびエチルカルバメートなどのカルバメート、FMOC、置換エチルカルバメート、1,6‐β‐脱離で切断されるカルバメート(「自己犠牲型」とも称される)、尿素、アミド、ペプチド、アルキルおよびアリール誘導体によって代表される。適切なアミノ保護基にはアセチルトリフルオロアセチル、t‐ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)および9‐フルオレニルメチレノシカルボニル(Fmoc)が含まれる。保護基の一般的な説明とそれらの使用については、P.G.M. Wuts & T.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,ニューヨーク、2007年を参照のこと。

0073

「脱離基」という用語は、置換または転置の間に分離する荷電部分または非荷電部分を指す。そのような脱離基は当技術分野において周知であり、そして、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシルトシレートトリフラートメシレートニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテルおよびジアゾニウム化合物を含むが、これらに限定されない。

0074

二官能性架橋剤」、「二官能性リンカー」または「架橋剤」という用語は、2つの反応性基を有し;そのうちの1つが細胞結合剤と反応することができ、他方が細胞傷害性化合物と反応して2つの部分を一つに連結する修飾剤を指す。そのような二官能性架橋剤は当技術分野において周知である(例えば、Isalm and Dent in Bioconjugation 第5章、頁218〜363,Groves Dictionaries Inc.,ニューヨーク、1999年を参照のこと)。例えば、チオエーテル結合を介する連結を可能にする二官能性架橋剤にはマレイミド基を導入するためのN‐スクシンイミジル‐4‐(N‐マレイミドメチル)‐シクロヘキサン‐1‐カルボキシラートSMCC)、またはヨードアセチル基を導入するためのN‐スクシンイミジル‐4‐(ヨードアセチル)‐アミノベンゾエート(SIAB)が含まれる。マレイミド基またはハロアセチル基を細胞結合剤に導入する他の二官能性架橋剤は当技術分野において周知であり(米国特許出願第2008/0050310号、同第20050169933号を参照のこと。米国イリノイ州61105の私書箱117、Pierce Biotechn
ology Inc.から入手可能である)、そして、ビス‐マレイミドポリエチレングリコール(BMPEO)、BM(PEO)2、BM(PEO)3、N‐(β‐マレイミドプロピルオキシスクシンイミドエステル(BMPS)、γ‐マレイミド酪酸N‐スクシンイミジルエステル(GMBS)、ε‐マレイミドカプロン酸N‐ヒドロキシスクシンイミドエステルEMCS)、5‐マレイミド吉草酸NHS、HBVS、SMCCの「長鎖」類似体(LC‐SMCC)であるN‐スクシンイミジル‐4‐(N‐マレイミドメチル)‐シクロヘキサン‐1‐カルボキシ‐(6‐アミドカプロエート)、m‐マレイミドベンゾイル‐N‐ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、4‐(4‐N‐マレイミドフェニル)‐酪酸ヒドラジドまたは塩酸塩(MPBH)、N‐スクシンイミジル3‐(ブロモアセトアミドプロピオネート(SBAP)、N‐スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、κ‐マレイミドウンデカノイン酸N‐スクシンイミジルエステル(KMUA)、N‐スクシンイミジル4‐(p‐マレイミドフェニル)‐ブチレートSMPB)、スクシンイミジル‐6‐(β‐マレイミドプロピオンアミドヘキサノエート(SMPH)、スクシンイミジル‐(4‐ビニルスルホニルベンゾエートSVSB)、ジチオビス‐マレイミドエタンDTME)、1,4‐ビス‐マレイミドブタン(BMB)、1,4ビスマレイミジル‐2,3‐ジヒドロキシブタン(BMDB)、ビス‐マレイミドヘキサン(BMH)、ビス‐マレイミドエタン(BMOE)、スルフォスクシンイミジル4‐(N‐マレイミド‐メチル)シクロヘキサン‐1‐カルボキシラート(スルフォ‐SMCC)、スルフォスクシンイミジル(4‐ヨード‐アセチル)アミノベンゾエート(スルフォ‐SIAB)、m‐マレイミドベンゾイル‐N‐ヒドロキシスルフォスクシンイミドエステル(スルフォ‐MBS)、N‐(γ‐マレイミドブトリルオキシ)スルフォスクシンイミドエステル(スルフォ‐GMBS)、N‐(ε‐マレイミドカプロイルオキシ)スルフォスクシンイミドエステル(スルフォ‐EMCS)、N‐(κ‐マレイミドウンデカノイルオキシ)スルフォスクシンイミドエステル(スルフォ‐KMUS)、およびスルフォスクシンイミジル4‐(p‐マレイミドフェニル)ブチレート(スルフォ‐SMPB)を含むが、これらに限定されない。

0075

ヘテロ二官能性架橋剤は、2つの異なる反応性基を有する二官能性架橋剤である。アミン反応性N‐ヒドロキシスクシンイミド基NHS基)およびカルボニル‐反応性ヒドラジン基の両方を含有するヘテロ二官能性架橋剤はまた本明細書に記載される細胞傷害性化合物を細胞結合剤(例えば、抗体)と連結するために使用され得る。そのような市販されているヘテロ二官能性架橋剤の例にはスクシンイミジル6‐ヒドラジノニコチンアミドアセトンヒドラゾン(SANH)、スクシンイミジル4‐ヒドラジドテレフタレートヒドロクロリド(SHTH)およびスクシンイミジルヒドラジニウムニコチネートヒドロクロリド(SHNH)が含まれる。酸不安定性結合を担持する複合体も本発明のヒドラジン担持ベンゾジアゼピン誘導体を用いて調製され得る。使用することができる二官能性架橋剤の例にはスクシンイミジル‐p‐ホルミルベンゾエート(SFB)およびスクシンイミジル‐p‐ホルミルフェノキシアセテート(SFPA)が含まれる。

0076

ジスルフィド結合を介した細胞結合剤の細胞傷害性化合物との結合を可能にする二官能性架橋剤は当技術分野において公知であり、そして、それらにはジチオピリジル基を導入するためのN‐スクシンイミジル‐3‐(2‐ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N‐スクシンイミジル‐4‐(2‐ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N‐スクシンイミジル‐4‐(2‐ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N‐スクシンイミジル‐4‐(2‐ピリジルジチオ)2‐スルフォブタノエート(スルフォ‐SPDB)が含まれる。ジスルフィド基を導入するために使用され得る他の二官能性架橋剤は、当技術分野において公知であり、そして、米国特許第6,913,748号、同第6,716,821号および米国特許出願公開第20090274713号および同第20100129314号に記載される。それらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。あるいは、チオール基を導入する、2‐イミノチオランホモシステインチオラクトン
またはS‐アセチルコハク酸無水物などの架橋剤もまた使用され得る。

0077

本明細書で定義される、「リンカー」、「リンカー部分」、または「結合基」は、細胞結合剤および細胞傷害性化合物などの2つの基を一つに連結する部分を指す。通常、それが連結する2つの基が結合する条件ではそのリンカーは実質的に不活性である。二官能性架橋剤は、1つの反応性基がまず細胞傷害性化合物と反応してリンカー部分と2つ目の反応性基を担持する化合物をもたらすことができ、次にその2つ目の反応性基が細胞結合剤と反応することができるように、リンカー部分の各末端に1つずつ、2つの反応性基を含み得る。あるいは、二官能性架橋剤の1つの末端がまず細胞結合剤と反応してリンカー部分と2つ目の反応性基を担持する細胞結合剤をもたらすことができ、次にその2つ目の反応性基が細胞傷害性化合物と反応することができる。結合部分は、特定の部位での細胞傷害性部分の放出を可能にする化学結合を含有し得る。適切な化学結合は当技術分野において周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチダーゼ不安定性結合およびエステラーゼ不安定性結合を含む(例えば、米国特許第5,208,020号;第5,475,092号;第6,441,163号;第6,716,821号;第6,913,748号;第7,276,497号;第7,276,499号;第7,368,565号;第7,388,026号および第7,414,073号を参照のこと)。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼ不安定性結合が好ましい。本発明で使用することができる他のリンカーには、米国特許出願公開第20050169933号に詳細が記載されているもののような非切断可能リンカー、または荷電リンカーまたは親水性リンカーが含まれ、そして、荷電リンカーまたは親水性リンカーは米国特許出願公開第2009/0274713号、米国特許出願公開第2010/01293140号および国際公開第2009/134976号に記載される。それらのそれぞれが参照により本明細書に明白に組み込まれる。

0078

1つの実施形態では、1つの末端に1つの反応性エステルなどの反応性基を有する結合基は下記から選択される:
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR4
0R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
式中、
m、n、p、q、m’、n’、t’は1から10までの整数、または任意選択的に0であり;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、式中、R36、R37、R38、R39はH、または1個から20個までの炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、および/またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)nであり、R37は、t=1のとき、任意選択的にチオール保護基であり、COX’’は、N‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、N‐ヒドロキシフタルイミドエステル、N‐ヒドロキシスルフォ‐スクシンイミドエステル、パラ‐ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体はアミド結合形成を
促進し;
Y’’は存在しないか、O、S、S−SもしくはNR32から選択され、式中、R32はRについて上で与えられたものと同じ定義を有し、または
Y”がS−Sではなく、そして、t=0のとき、X”はマレイミド基、ハロアセチル基またはSR37から選択され、式中、R37は上記と同じ定義を有し;
A”はグリシン、アラニンロイシンバリンリシンシトルリンおよびグルタミン酸から選択されるアミノ酸であるか、または、2と20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドであり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は同一または異なっており、そして、H、または1個から5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり;
R29とR30は同一または異なっており、そして、−H、または1個から5個までの炭素原子を有するアルキルであり;
R33はH、もしくは1個から12個までの炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位R−(OCH2CH2)nであり、または、R33は−COR34、−CSR34、−SOR34、もしくは−SO2R34であり、式中、R34はH、または1個から20個までの炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)nであり;ならびに
R40とR41の一方が、任意選択的に、負に荷電した、または正に荷電した官能基であり、そして、他方がH、または1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。

0079

上記の結合基のいずれも本発明のいずれの化合物、薬品‐リンカー化合物または複合体にも存在することができ、本明細書に記載される式のいずれかの結合基を置換することを含む。

0080

「アミノ酸」という用語は、RaaとRaa’がそれぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリールである、NH2−C(Raa’Raa)−C(=O)OHで表される天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を指す。「アミノ酸」という用語は、アミノ酸のアミノ末端および/またはカルボキシ末端から1つの水素原子が除去されたときに対応する残基、例えば、−NH−C(Raa’Raa)−C(=O)O−も指す。

0081

「陽イオン」という用語は、正の荷電を有するイオンを指す。陽イオンは一価(例えば、Na+、K+など)、二価(例えば、Ca2+、Mg2+など)または多価(例えば、Al3+など)であり得る。好ましくは、陽イオンは一価である。

0082

「治療上有効量」という用語は、対象で所望の生物学的反応を誘発する、活性化合物または複合体の量を意味する。そのような反応には、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和、疾患の症状もしくは疾患自体の防止、抑制もしくは再発遅延化、治療が無いときと比較した対象の寿命の増加、または疾患の症状もしくは疾患自体の進行の防止、抑制もしくは遅延化が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物Iの毒性と治療効力は、細胞培養実験動物標準薬学的手順によって決定され得る。対象に投与される本発明の化合物もしくは複合体または他の治療薬の有効量は、多発性骨髄腫のステージ、分類および状態、ならびに一般健康状態年齢性別、体重および薬品耐性などの対象の特徴に依存する。投与される本発明の化合物もしくは複合体または他の治療薬の有効量は投与経路および剤形にも依存する。投与量および投与間隔は個々に調節されて、所望の治療効果を維持する
のに十分な活性化合物の血漿中レベルをもたらすことができる。

0083

細胞傷害性化合物
本発明は、本明細書に記載される細胞傷害性化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物)を対象とする。1つの実施形態では、本発明の細胞傷害性化合物は、下記の但し書きで具体的に否認されているものなど、米国特許出願公開第2010/0203007号(その教示の全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるいずれの化合物も含まない。

0084

第1の特定の実施形態では、本発明は、細胞傷害性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合させることができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含む前記細胞傷害性化合物を提供し、前記細胞傷害性化合物は、以下の式(I)、(II)、(III)または(IV):



のいずれか1つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
NとCの間の二重線



は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときXは−H、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし;好ましくは、NとCの間の二重線



は二重結合を表し;
Yは−Hであるか、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり、式中、Mは−HまたはNa+もしくはK+などの陽イオンである。好ましくは、Mは−HまたはNa+である。好ましくは、Yは−SO3M、−OH、−OMe、−OEtまたは−NHOHから選択される。より好ましくは、Yは−SO3Mまたは−OHであり;または
Yはサルファイト(HSO3、HSO2、または陽イオンと共に形成されるHSO3−、SO32−もしくはHSO2−の塩)、メタバイサルファイト(H2S2O5、または陽イオンと共に形成されるS2O52−の塩)、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ‐チオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2、または陽イオンと共に形成されるPO3S3−、PO2S23−、POS33−もしくはPS43−の塩)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオスルファート(HS2O3、または陽イオンと共に形成されるS2O32−の塩)、ジチオニト(HS2O4、または陽イオンと共に形成されるS2O42−の塩)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH)、または陽イオンと共に形成されるその塩)、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH、または陽イオンと共に形成される塩)、ホルムアルデヒドスルホキシラート(HOCH2SO2−、または陽イオンと共に形成される、HOCH2SO2−Na+などのHOCH2SO2−の塩)、またはそれらの混合物であり、式中、Riは1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−N(Rj)2、−CO2H、−SO3Hおよび−PO3Hから選択される少なくとも1つの置換基で置換され;Riは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ;Rjは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;Rk’は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり;好ましくは、Yはバイサルファイト、ハイドロサルファイトもしくはメタバイサルファイトまたはそれらの塩(例えば、ナトリウム塩)の付加物であり;
Rは、それぞれの出現に関して、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、またはO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環からなる群より独立して選択され;
R’とR”は同一であるか異なっており、そして、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から独立して選択され;
Rcは−H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり;
nは1から24までの整数であり;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOおよびSO2から選択され;
X’は、−H、−OH、アミン保護基、それに結合した前記反応性基を有する前記結
合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール(例えば、フェニル)、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環からなる群より選択される。好ましくは、X’は−H、−OH、−Me、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基である。より好ましくは、X’は−Hであり;
Y’は、−H、オキソ基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された6員〜18員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環からなる群より選択される。好ましくは、Y’は−Hまたはオキソから選択される。より好ましくは、Y’は−Hであり;
R1、R2、R3、R4、R1’.R2’.R3’およびR4’はそれぞれ、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’で表されるスルフオキシド、−SO2R’で表されるスルホン、スルホネート−SO3−M+、スルファート−OSO3−M+、−SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基からなる群より独立して選択される。好ましくは、R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つが、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、残りが−Hであり;
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、ハロゲン、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、−ORcまたは−SRcであり、式中、Rcは−H、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。好ましくは、R6は−OMeまたは−SMeである。さらにより好ましくは、R6が−OMeであり;
ZとZ’は−(CH2)n’−、−(CH2)n’−CR7R8−(CH2)na’−、−(CH2)n’−NR9−(CH2)na’−、−(CH2)n’−O−(CH2)na’−および−(CH2)n’−S−(CH2)na’−から独立して選択され;
n’とna’は同一であるか異なっており、そして、0、1、2および3から選択され;
R7とR8は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−H、−OH、−SH、−COOH、−NHR’、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド単位、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され;
R9は−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−から独立して選択され;
AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−N(R5)−および−CRR’N(R5)−から独立して選択される。好ましくは、AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−および−S−から選択される。より好ましくは、AとA’は−O−であり;
R5は、それぞれの出現に関して、独立して−H、または1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり;
DとD’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ハロゲン、−OR、−NR’COR’’、−SRおよび−COR’からなる群より独立して選択される1つ以上の(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上の)置換基で任意選択的に置換され;
好ましくは、DとD’は同一であるか異なっており、そして、1個から10個までの炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立して選択される。より好ましくは、DとD’は1〜4個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである。さらにより好ましくはDとD’は同一であるか異なっており、そして、1〜4個の炭素原子を有する直鎖アルキルから選択され;
Lは存在しないか、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n−、1〜10個の炭素原子(例えば、1〜6個の炭素原子)を有する直鎖、分岐または環状アルキルまたはアルケニル、フェニル基、O、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する3員〜18員の複素環または5員〜18員のヘテロアリール環であり、前記のアルキルまたはアルケニルは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基で任意選択的に置換され;フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、置換基が、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり得る。

0085

ある特定の実施形態では、Xは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、NとCの間の二重線



は単結合を表し、Yは−Hではない。

0086

ある特定の実施形態では、本発明の細胞傷害性化合物は以下の化合物:









のいずれか1つではない。

0087

ある特定の実施形態では、Yは−Hであるか、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環(例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−NRCOP’で表されるペプチド、−SR、−SOR’、−SO2M、−SO3M、−OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である。好ましくは、Yは亜硫酸水素ナトリウム付加物、ヒドロ亜硫酸ナトリウム付加物、またはメタ重亜硫酸ナトリウム付加物である。ある特定の実施形態では、Yは−Hではない。

0088

ある特定の実施形態では、Lは存在しないか、任意選択的に置換されたフェニル基および任意選択的に置換されたピリジル基から選択され、前記のフェニル基およびピリジル基は、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持し、または、Lは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持するアミン基(すなわち、−N(結合基)−)であり、または、Lは、1個から6個までの炭素原子を有し、そして、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくは
アルケニルである。

0089

第2の特定の実施形態では、細胞傷害性二量体(I)、(II)、(III)および(IV)について、可変項目は下に記載されるとおりである。
NとCの間の二重線



は二重結合を表し;
Yは−Hであり;
WはC=Oであり;
R1、R2、R1’、R2’、R4およびR4’は−Hであり;
R3またはR3’の一方が、任意選択的に、結合基であり、他方が−Hであり;
R6は−OMeであり;
ZとZ’は−CH2−であり;
X’は−Hであり;
Y’は−Hであり;
AとA’は−O−であり;可変項目の残りは第1の特定の実施形態に記載されたとおりである。

0090

第3の特定の実施形態では、式(I)、(II)、(III)および(IV)の細胞傷害性二量体は以下の式:



によって表され、式中、
NとCの間の二重線



は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−Hであり、そして、それが単結合であるときXは−H、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護基から選択される(好ましくは、Xは−Hである)ことを条件とし;
Yは−H、−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R”、−SO3M、−SO2Mまたは−OSO3Mから選択され、式中、Mは−H、またはNa+もしくはK+などの陽イオンである。好ましくは、Yは−OH、−OMe、−OEt、−NHOHまたは−SO3Mから選択される。さらにより好ましくは、Yは−OHまたは−SO3Mであり、好ましくは、Mは−HまたはNa+であり;
Rは−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、式中、nは1から24までの整数であり、そして、Rcは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R’とR”は同一であるか異なっており、そして、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、6個から18個までの炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rcから選択され、式中、nは1から24までの整数であり、好ましくは、nは2、4または8であり;そして、Rg’は−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり;
X’は、−H、−OH、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、およびアミン保護基からなる群より選択される。好ましくは、X’は−H、−OHまたは−Meである。より好ましくは、X’は−Hであり;
Y’は、−H、オキソ基、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される。好ましくは、Y’は−Hまたは−Meから選択される。より好ましくは、Y’は−Hであり;
R6は−ORcまたは−SRcであり、式中、Rcは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。好ましくは、R6は−OMeまたは−SMeである。さらにより好ましくは、R6は−OMeであり;
AとA’は−O−および−S−から選択される。好ましくは、AとA’は−O−であり;
L’、L’’およびL’’’は同一であるか異なっており、そして、L’、L’’およびL’’’のうちの1つだけが、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であることを条件として、−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’で表されるスルフオキシド、−SO2R’で表されるスルホン、スルホネート−SO3−M+、スルファート−OSO3+M−、SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基から独立して選択される。好ましくは、L’は、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基である。あるいは、L’、L’’また
はL”’のうちの1つが、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、残りが−Hである。より好ましくは、L’は、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、L’’とL’’’が−Hであり;
Gは−CH−または−N‐から選択され;可変項目の残りは第1の特定の実施形態に記載されたとおりである。

0091

ある特定の実施形態では、Xは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、NとCの間の二重線



は単結合を表し、Yは−Hではない。

0092

ある特定の実施形態では、AとA’が共に−O−であり、R6は−OMeであり、そして、Gは−CH−である。

0093

第4の特定の実施形態では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)または(IVA)の細胞傷害性二量体について、L’は式:
−W’−Rx−V−Ry−J
によって表され、式中、
W’とVは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、−CReRe’−、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−S−、−CH2O−、−CH2NRe−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(Re)−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−C(=O)−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)O−、−N(C(=O)Re)C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−(O−CH2−CH2)n−、−SS−、または−C(=O)−、またはアミノ酸、または2〜8アミノ酸を有するペプチドから選択され;
RxとRyは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、6〜10個の炭素原子を担持するアリール、またはO、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を担持する3員〜8員の複素環であり;
ReとRe’は同一であるか異なっており、そして、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkから選択され、式中、Rkは−H、第二級アミノ基(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ基(−NR101R102)を任意選択的に担持する1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの5員もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。好ましくは、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
nは1から24までの整数であり;および
Jは、それに結合した前記反応性基を含み、そして、マレイミド、ハロアセタミド、−SH、−SSRd、−CH2SH、−CH(Me)SH、−C(Me)2SH、−NHRc1、−CH2NHRc1、−NRc1NH2、−COOHおよび−COEから選択され、−COEは、これらに限定されないが、N‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、N‐ヒドロキシスルフォスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4‐ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4‐ジニトロフェニル)エステル、スルフォ‐テトラフルオロフェニル(例えば、4‐スルフォ‐2,3,5,6‐
テトラフルオロフェニル)エステルおよびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを表し、そして、式中、Rc1は−H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルであり、および
Rdはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4‐ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4‐ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3‐カルボキシ‐4‐ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4‐ニトロピリジル)から選択される。

0094

ある特定の実施形態では、Jは−SH、−SSRd、マレイミドまたはN‐ヒドロキシスクシンイミドエステルである。

0095

ある特定の実施形態では、Re’は−Hまたは−Meであり;Reは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり;nは2から8までの整数であり;好ましくは、Rkは−H、−Meまたは−CH2CH2−NMe2であり、そして、可変項目の残りは第4の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。

0096

ある特定の実施形態では、Vはアミノ酸、または2〜8アミノ酸を有するペプチドである。ある特定の実施形態では、Vはバリン−シトルリン、グリシン‐グリシン‐グリシン、またはアラニン‐ロイシン‐アラニン‐ロイシンである。

0097

ある特定の実施形態では、
W’は−O−、−N(Re)−または−N(Re)−C(=O)−であり;
ReはH、1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり;
Rxは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
Vは存在しないか、−(O−CH2−CH2)n−、−C(=O)−NH−、−S−、−NH−C(=O)−であり;
Ryは存在しないか、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;および
Jは−SH、−SSRdまたは−COE(好ましくは、N‐ヒドロキシスクシンイミドエステル)である。可変項目の残りは第4の特定の実施形態に記載されたとおりである。

0098

ある特定の実施形態では、
W’は−O−、−N(Re)−または−N(Re)−C(=O)−であり;
ReはH、Meまたは−(CH2−CH2−O)n−Meであり;
nは2から6までの整数であり;
Rxは、1〜6個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルであり;
VとRyは存在せず;および
Jは−COE、好ましくは、N‐ヒドロキシスクシンイミドエステルである。可変項目の残りは第4の特定の実施形態に記載されたとおりである。

0099

第5の特定の実施形態では、L’は以下の式:
−W’−[CR1’’R2’’]a−V−[Cy]0〜1−[CR3’’R4’’]b−COE
によって表され、式中、
R1’’、R2’’およびR3’’はそれぞれ独立して、−H、または1〜4個の炭素原子を担持する直鎖もしくは分岐アルキル、好ましくは、−Meであり;
R4’’は−H、1〜4個の炭素原子を担持する直鎖もしくは分岐アルキル(好まし
くは、−Me)、−SO3Hまたは−SO3−M+であり、式中、M+は薬学的に許容可能な陽イオンであり;
aは0から5までの(例えば、0から2、3、4または5まで)の整数であり、そして、bは0から6まで(例えば、0から3、4、5または6まで)の整数であり;ならびに
Cyは、Nヘテロ原子を担持する任意選択的に置換された5員の複素環であり、好ましくは、Cyは



である。

0100

ある特定の実施形態では、W’は−N(Re)−である。

0101

ある特定の実施形態では、例えば、第4および/または第5の特定の実施形態では、Reは−(CH2−CH2−O)2〜6−Rkであり、式中、Rkは−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである。

0102

ある特定の実施形態では、例えば、第4および/または第5の特定の実施形態では、Vは−S−または−SS−である、

0103

第6の実施形態では、例えば、第4および/または第5の特定の実施形態では、L’は以下の式:
−NRe−[CR1’’R2’’]a−S−[CR3’’R4’’]b−COE
によって表される。

0104

ある特定の実施形態では、前記化合物は、







のいずれかであり、Yは−Hまたは−SO3Mであり、そして、Mは−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオンである。ある特定の実施形態では、Yは−SO3Mである。

0105

第7の実施形態では、例えば、第4および/または第5の特定の実施形態では、L’は以下の式:
−NRe−[CR1’’R2’’]a−S−Cy−[CR3’’R4’’]b−COE
によって表される。

0106

ある特定の実施形態では、前記化合物は、



のいずれか1つであり、Yは−Hまたは−SO3Mであり、そして、Mは−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオンである。ある特定の実施形態では、Yは−SO3Mである。

0107

第8の特定の実施形態では、式(I)、(II)、(III)および(IV)の細胞傷害性二量体は以下の式:



によって表され、式中、
W’は存在しないか、−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−または−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され;
Rxは存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され;
Reは−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは−H、第二級アミノ基(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ基(−NR101R102)を任意選択的に担持する1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの5員もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。好ましくは、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
Zsは−H、−SRmであり;
RmはRd、または、N‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、N‐ヒドロキシフタルイミドエステル、N‐ヒドロキシスルフォ‐スクシンイミドエステル、パラ‐ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを担持する、1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルであり;
Rdはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、
ピリジルまたはニトロピリジルから選択され;および
nは1から24までの整数であり;そして、可変項目の残りは第3の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。

0108

好ましくは、Rkは−Hまたは−Meであり、そして、nは2から8までの整数である。好ましくは、Rxは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;そして、可変項目の残りは第3、第4および/または第5の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。

0109

第9の特定の実施形態では、式(I)、(II)、(III)および(IV)の細胞傷害性二量体は以下の式:






によって表され、式中、
NとCの間の二重線



は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−Hであり、そして、それが単結合であるときXは−H、それに結合した前記反応性基を有する
前記結合基、またはアミン保護基から選択される(好ましくは、Xは−Hまたはアミン保護基であり;より好ましくは、Xは−Hである)ことを条件とし;
Yは−H、−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R”、−SO3M、−SO2Mまたは−OSO3Mから選択され(例えば、Yは−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R”、−SO3M、−SO2Mまたは−OSO3Mである)、式中、Mは−HまたはNa+もしくはK+などの陽イオンであり;
Rは−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、式中、nは1から24までの整数であり、そして、Rcは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R’とR”は同一であるか異なっており、そして、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、6個から18個までの炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rcから選択され、式中、nは1から24までの整数であり、好ましくは、nは2、4または8であり;そして、Rg’は−H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり;
X’は、−H、−OH、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、およびアミン保護基からなる群より選択され;
Y’は、−H、オキソ基、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され;
AとA’は−O−および−S−から選択され;
W’は存在しないか、−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−または−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され;
Rxは存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され;
Reは−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは−H、第二級アミノ基(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ基(−NR101R102)を任意選択的に担持する1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの5員もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101とR102は、それぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Gは−CH−または−N‐から選択され;
Zsは−Hであるか、以下の式:






のいずれか1つから選択され、式中、
qは1から5までの整数であり;
nが2から6までの整数であり;
Dは−Hまたは−SO3Mであり;
Mは−H、またはNa+もしくはK+などの陽イオンである。

0110

ある特定の実施形態では、Zsが以下の式:






のいずれか1つによって表される。

0111

ある特定の実施形態では、W’は−N(Re)−である。

0112

ある特定の実施形態では、Reは−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである。

0113

ある特定の実施形態では、Rkは−Hまたは−Meであり、nは4であり、そして、qは2である。

0114

ある特定の実施形態では、Rxは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。

0115

ある特定の実施形態では、Rxは−(CH2)p−(CRfRg)−であり得、式中、RfとRgはそれぞれH、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され;そして、pは0、1、2または3である。

0116

ある特定の実施形態では、RfとRgは同一であるか異なっており、そして、−Hおよび−Meから選択され;そして、pは1である。

0117

第10の特定の実施形態では、第9の特定の実施形態において記載される式(VIII)、(IX)、(X)および(XI)の化合物では、可変項目は下に記載されるとおりである。
NとCの間の二重線



は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−Hであり、そして、それが単結合であるときXは−Hであり、Yは−H、−OHまたは−SO3Mであることを条件とし;
Mは−Hまたは薬学的に許容可能な陽イオン(例えば、Na+)であり;
X’とY’は共に−Hであり;
AとA’は共に−O−であり;
R6は−OMeであり;および
Rxは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。

0118

関連の実施形態では、Yは−OHまたは−SO3Mである。

0119

別の実施形態では、第9の特定の実施形態において記載される式(VIII)、(IX)、(X)および(XI)の化合物では、可変項目は下に記載されるとおりである。
W’は−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(CORe)−、−S−または−CH2−Sであり;
Rxは存在しないか、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され;
Reは−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは−H、第一、第二もしくは第三級アミノ基を任意選択的に担持する、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの5員もしくは6員の窒素含有複素環であり;
nは1から24までの整数であり;そして、可変項目の残りは第9の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。

0120

好ましくは、Rkは−Hまたは−Meであり、そして、nは2から8までの整数である。好ましくは、Rxは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。

0121

好ましくは、Rxは−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、RfとRgはそれぞれ、H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され;pは0、1、2または3である。より好ましくは、RfとRgは同一であるか異なっており、そして、−Hおよび−Meから選択され;そして、pは1である。

0122

別の好ましい実施形態では、前記リンカーは、上で示された式(a1)、(a4)、(a5)、(a10)および(a11)から選択された式のいずれか1つによって表され;そして、可変項目の残りは第10の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。

0123

第11の特定の実施形態では、第8の特定の実施形態に記載された式(IB)、(IIB)、(IIIB)および(IVB)の化合物について、可変項目は下に記載されるとおりである。
NとCの間の二重線



は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、Yは−Hであり、そして、それが単結合であるときXは−Hであり、Yは−H、−OHまたは−SO3Mである(例えば、Yは−OHまたは−SO3Mである)ことを条件とし;
Mは−HまたはNa+であり;
X’とY’は共に−Hであり;
AとA’は共に−O−であり;
R6は−OMeであり;
Rxは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;そして、可変項目の残りは第3、第4または第5の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。

0124

好ましくは、Rxは−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、RfとRgはそれぞれ、H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され;pは0、1、2または3である。より好ましくは、RfとRgは同一であるか異なっており、そして、−Hおよび−Meから選択され;そして、pは1である。

0125

上記の特定の実施形態(例えば、第1〜第11の特定の実施形態)のうちのいずれでも、NとCの間の二重線



は二重結合を表し得る。

0126

上記の特定の実施形態(例えば、第1〜第11の特定の実施形態)のうちのいずれでも、NとCの間の二重線



は単結合を表し得るが、Xは−H、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護基であり(例えば、Xは−Hまたはアミン保護基であり);そして、Yは−H、−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R”、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環、−SO3M、−SO2Mおよびスルファート−OSO3Mから選択される(例えば、Yは−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R”、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環、−SO3M、−SO2Mおよびスルファート−OSO3Mである)。

0127

ある特定の実施形態では、Yは−H、−SO3M、−OH、−OMe、−OEtまたは−NHOHから選択される(例えば、Yは−SO3M、−OH、−OMe、−OEtまたは−NHOHである)。

0128

ある特定の実施形態では、Yは−H、−SO3Mまたは−OHである(例えば、Yは−SO3Mまたは−OHである)。

0129

ある特定の実施形態では、Mは−H、Na+またはK+である。

0130

上記の特定の実施形態(例えば、第1〜第11の特定の実施形態)のうちのいずれでも、Wは、存在するときは、C=Oである。

0131

上記の特定の実施形態(例えば、第1〜第11の特定の実施形態)のうちのいずれでも、ZとZ’は、存在するときは、−CH2である。

0132

上記の特定の実施形態(例えば、第1〜第11の特定の実施形態)のうちのいずれでも、X’は、−H、−OH、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基およびアミン保護基からなる群より選択される。

0133

ある特定の実施形態では、X’は−H、−OH、−Me、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基である。

0134

ある特定の実施形態では、X’は−Hである。

0135

上記の特定の実施形態(例えば、第1〜第11の特定の実施形態)のうちのいずれでも、Y’は、−H、オキソ基、1個から10個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される。

0136

ある特定の実施形態では、Y’は−Hまたはオキソである。

0137

ある特定の実施形態では、Y’は−Hである。

0138

上記の特定の実施形態(例えば、第1〜第11の特定の実施形態)のうちのいずれでも
、AとA’は同一であるか異なっており、そして、O、S、NR5およびオキソ(C=O)から選択される。AとA’は同一であるか異なっており、そして、−O−および−S−から選択され得る。好ましくは、AとA’が共に−O−である。

0139

上記の特定の実施形態(例えば、第1〜第11の特定の実施形態)のうちのいずれでも、DとD’は、存在するときは、同一であるか異なっており、そして、nが1から24までの整数であるポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−OR、−NR’COR’’、−SRおよび−COR’からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される。好ましくは、DとD’は1〜4個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである。

0140

第12の実施形態では、第1、第3および第9の実施形態に記載されるような本発明の細胞傷害性化合物は以下によって表される。
NとCの間の二重線



は二重結合を表し;
Yは−Hであり;
WはC=Oであり;
R1、R2、R1’、R2’、R4およびR4’は−Hであり;
R3またはR3’の一方が、任意選択的に、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、そして、他方が−Hであり;
R6は−OMeであり;
ZとZ’は−CH2であり;
X’は−Hであり;
Y’は−Hであり;ならびに
AとA’は−O−である。

0141

第13の実施形態では,本発明の細胞傷害性化合物は、



または薬学的に許容可能なその塩である。

0142

1つの実施形態では、本発明本明細書に記載される方法で化合物29bを使用することができる。好ましい実施形態では、細胞増殖障害、例えば、癌の治療に化合物29bを使用することができる。

0143

別の実施形態では、化合物29bを、ベンゾジアゼピン化合物、例えば、本明細書に記載されるベンゾジアゼピン誘導体に感受性を示す細胞株を特定するための細胞株のスクリ
ニングに使用することができる。

0144

薬品化合物および薬品‐リンカー化合物
上述の細胞傷害性化合物は、それに結合した反応性基を有する結合基を含むが、その化合物は、いわゆる薬品‐リンカー化合物を形成するために二官能性架橋試薬を「無リンカー」化合物と反応させることから生じることができる。あるいは、本来、薬品−リンカー化合物と同一であるが、リンカー部分を持たない薬品化合物もまた本発明によって包含される。

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