図面 (/)

技術 高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再利用阻害剤

出願人 ルメナファーマシューティカルズエルエルシー
発明者 ゲデュリン,ブロニスラヴァグレイ,マイケルオドネル,ニアール
出願日 2019年4月1日 (10ヶ月経過) 出願番号 2019-070187
公開日 2019年8月29日 (6ヶ月経過) 公開番号 2019-142892
状態 未査定
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 トリアゾール系化合物 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 1,3-ジアジン系化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 キノリン系化合物 6員以上のNS含有複素環式化合物 窒素含有縮合複素環(3) ピリジン系化合物 糖類化合物 複数複素環系化合物 ピロ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 ステロイド系化合物 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード クリアランス無し マイクロコア 成体形 加圧缶 放出時期 核組成物 第三期 物理的性
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年8月29日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (6)

課題

胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患処置するまたは改善するための治療用組成物および方法の提供。

解決手段

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、高胆汁血症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物を、必要としている個体に非全身的に投与することを含む、組成物。

概要

背景

胆汁血症(Hypercholemia)と胆汁うっ滞性肝疾患は、肝細胞中における胆汁酸/塩の細胞蓄積に関連し、および、しばしばしこの細胞内蓄積に伴う、胆汁分泌障害(すなわち、胆汁うっ滞)に関連付けられる肝疾患である。高胆汁血症は、胆汁酸または胆汁酸塩血清中濃度の上昇を特徴とする。胆汁うっ滞は、閉塞性の、しばしば肝外の胆汁うっ滞と、非構造的なまたは肝内の胆汁うっ滞の2つの主要な分類臨床病理学的に分類することができる。非閉塞性の肝内胆汁うっ滞は、構成的に不完全な胆汁分泌に由来する原発性肝内胆汁うっ滞と、肝細胞損傷に由来する続発性肝内胆汁うっ滞の2つの主要な下位集団に分類することができる。原発性肝内胆汁うっ滞は、同様の臨床症状を伴う主として成体形である良性再発性肝内胆汁うっ滞と、子どもに影響を与える進行性家族性の肝内胆汁うっ滞1型2型および3型のような疾患を含んでいる。新生児呼吸窮迫症候群肺炎は、しばしば妊娠期の肝内胆汁うっ滞に関連している。積極的治療と予防は限定的である。現在、高胆汁血症と胆汁うっ滞性肝疾患の有効な処置は、外科手術、肝移植、および、稀にウルソジオール投与を含んでいる。
高胆汁血症と胆汁うっ滞性肝疾患に有効で安全な薬物が必要とされている。

概要

高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善するための治療用組成物および方法の提供。頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、高胆汁血症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物を、必要としている個体に非全身的に投与することを含む、組成物。

目的

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図1に明記される過程に従って調製される:







特定の実施形態では、合成は、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの4−ヨード−1−クロロブタンとの反応で始まり、構造1−Iの化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、高胆汁血症処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物を、必要としている個体に非全身的に投与することを含む、組成物。

請求項2

ASBTIが患者において血清胆汁酸または肝胆汁酸の値を少なくとも20%減少させる、請求項1に記載の組成物。

請求項3

ASBTIの10%未満が全身的に吸収される、請求項1に記載の組成物。

請求項4

ASBTIは、式IIの化合物であり、ここで、qは1から4の整数であり、nは0から2の整数であり、R1とR2は、H、アルキルアルケニルアルキニルハロアルキルアルキルアリールアリールアルキルアルコキシアルコキシアルキルジアルキルアミノアルキルチオ、(ポリアルキルアリール、および、シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲンオキソ、および、CONR9R10からなる群から選択された1つ以上の置換基随意置換され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、または、フェニレンによって置き換えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、ここで、R9、R10およびRwは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、C3−C10シクロアルキルシクロアルキルを形成し、R3とR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、および、SO3R9からなる群から独立して選択され、R9とR10は上で定義されたとおりであり、あるいは、R3とR4はともに、=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、または、=CR11R12であり、ここで、R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキルカルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上で定義したとおりであり、ただし、R3とR4は両方とも、OH、NH2、およびSHではあり得ず、あるいは、R11とR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し、R5とR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および、−Lz−Kzからなる群から独立して選択され、ここで、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換することができ、ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基によってさらに置換することができ、および、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオールアミノ酸ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、G、TおよびVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、ここで、R16とR17は、R9とMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、および、R7およびR8は水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、1つ以上のRxは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、または、C(O)Mでさらに置換することができ、および、ここで、WはOまたはNHであり、R31はから選択され、ここで、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の置換基によって随意に置換され、ここで、Rxにおいて、1つ以上の炭素が、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、または、ポリアルキルによって随意に取り替えられ、ここで、前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物において、1つ以上の炭素が、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、または、P(O)R9と随意に取り替えられ、ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、ただし、R5とR6の両方とも水素またはSHにはなり得ず、ただし、R5またはR6がフェニルであるとき、R1またはR2の一方だけがHであり、ただし、q=1でありRxがスチリルアニリド、またはアニリノカルボニルであるとき、R5またはR6の1つだけがアルキルである、請求項1に記載の組成物。

請求項5

qが1であり、nが2であり、RxはN(CH3)2であり、R7とR8は独立してHであり、R1とR2はアルキルであり、R3はHであり、R4はOHであり、R5はHであり、R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および、−Lz−Kzからなる群から選択され、ここで、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換することができ、ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基でさらに置換することができ、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、G、TとVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、R9とR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上に定義された通りであり、R3とR4の両方ともOH、NH2、SHにはなり得ず、あるいは、R11およびR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に環式の環を形成し、R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、R16とR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。

請求項6

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項4に記載の組成物。

請求項7

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項4に記載の組成物。

請求項8

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項4に記載の組成物。

請求項9

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項4に記載の組成物。

請求項10

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項4に記載の組成物。

請求項11

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項4に記載の組成物。

請求項12

ASBTIは、式Iの化合物、および、その塩、溶媒和物、ならびに、生理学的に機能的な誘導体であり、ここで:R1は直鎖C1−6アルキル基であり、R2は直鎖C1−6アルキル基であり、R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、R4はピリジンまたは随意に置換されたフェニルまたは−Lz−Kzであり、式中、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、R5、R6、R7およびR8は同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14、および、−W−R31から選択され、ここで、WはOまたはNHであり、および、R31は以下から選択され、ここで、pは1−4の整数であり、nは0−3の整数であり、R12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、あるいは、R6とR7は結合して、以下の基を形成し、ここで、R12とR13は先に定義した通りであり、mは1または2であり、および、R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項13

式Iの化合物は以下のとおりである、請求項12に記載の組成物。

請求項14

ASBTIは、式IIIの化合物、または、その薬学的に許容可能なプロドラッグであり、ここで、各R1、R2は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられている窒素と一緒に、R8で随意に置換される3−8−員環を形成し、各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、各R6、R7は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R6とR7は一緒に単結合を形成し、Xはそれぞれ独立して、NH、S、またはOであり、Yはそれぞれ独立して、NH、S、またはOであり、R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、LはAnであり、ここで、各Aは独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、mはそれぞれ独立して0−2であり、nは0−7であり、Kは全身吸収を防ぐ部分であり、ただし、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが−L−Kである、請求項1に記載の組成物。

請求項15

ASBTIは、式IVの化合物およびその塩であり、ここで、R1は直鎖C1−6アルキル基であり、R2は直鎖C1−6アルキル基であり、R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、R4はピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり、R5、R6、およびR8は、同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは1から4の整数であり、nは0から3の整数であり、および、R12、R13、R14およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、R7は以下の式の基であり、ここで、ヒドロキシル基は、アセチルベンジル、または、−(C1−C6)−アルキル−R17によって置換されてもよく、アルキル基は1つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく、R16は−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe、または、−COOEtであり、R17はH、−OH、−NH2、−COOH、または、COOR18であり、R18は、(C1−C4)−アルキル、または、−NH−(C1−C4)−アルキルであり、Xは−NH−または−O−であり、および、R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−C6アルキルである、請求項1に記載の組成物。

請求項16

ASBTIは、式Vの化合物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、または、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ基上で形成されたインビボ加水分解性エステルまたはアミドであり、ここで、Rvは水素またはC1−6アルキルから選択され、R1とR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、もう一方は、C1−6アルキルから選択され、RxとRyは、水素、ヒドロキシ、アミノメルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)aから独立して選択され、aは0から2であり、Rzは、ハロニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され、nは0から5であり、R4とR5の1つは式(VA)の基であり、R3とR6、および、R4とR5のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され、ここで、R3とR6、および、R4とR5のもう一方は、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく、Xは−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または、−CH(Ra)−であり、ここで、Raは水素またはC1−6アルキルであり、bは0から2であり、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Aは、R18から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、R7は水素、C1−6アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、ここで、R7は、R19から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R20から選択された基によって随意に置換されてもよく、R8は水素またはC1−6アルキルであり、R9は水素またはC1−6アルキルであり、R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)−スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり、ここで、R10はR23から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R24から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R10は式(VB)の基であり、ここで、R11は水素またはC1−C6アルキルであり、R12とR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R12とR13は独立して、R25から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、窒素は、R26から選択された基によって随意に置換されてもよく、R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され、ここで、R14は、R29から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R30から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R14は式(VC)の基であり、R15は水素またはC1−6アルキルであり、および、R16は、水素またはC1−C6アルキルであり、ここで、R16は、R31から選択された1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、あるいは、R15とR16は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、1つ以上のR37によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R38から選択された基によって随意に置換されてもよく、mは1から3であり、ここで、R7の値は同じでも異なってもよく、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、および、R37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、および、R37は独立して、1つ以上のR34によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R35から選択された基によって随意に置換されてもよく、R21、R22、R27、R28、R32、または、R33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または、−C(O)NR36−から独立して選択され、R36は水素またはC1−6アルキルから選択され、xは0から2であり、p、q、rおよびsは、0から2から独立して選択され、R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチルトリフルオロメトキシメチルエチルメトキシエトキシビニルアリル、エチニルホルミル、アセチル、ホルムアミドアセチルアミノアセトキシメチルアミノジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイルメチルチオメチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、および、N,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、R20、R24、R26、R30、R35、および、R38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択され、ここで「ヘテロアリール」とは、その少なくとも1つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、3から12の原子を包含している完全に不飽和単環式または二環式の環であり、ヘテロアリールは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、ここで「ヘテロシクリル」とは、その少なくとも1つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、3から12の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の、単環式または二環式の環であり、ヘテロシクリルは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、−CH2−基は、随意に−C(O)−基と取り替えることができ、環硫黄原子はS−オキシドを形成するために随意に酸化させてもよく、および、ここで「カルボシクリル」とは、3から12の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−CH2−基は、随意にC(O)基と取り替えることができる、請求項1に記載の組成物。

請求項17

式Vの化合物は、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジルカルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−({(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン、または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項16に記載の組成物。

請求項18

ASBTIは、式VIの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、そのような塩の溶媒和物、あるいは、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性のエステル、あるいは、その利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性のアミドであり、ここで、RvとRwは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、R1とR2のうちの1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、もう一方はC1−6アルキルから選択され、RxとRyは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、あるいは、RxとRyのうちの1つが水素またはC1−6アルキルであり、もう一方がヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり、Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され、nは0から5であり、R4とR5の1つは式(VIA)の基であり、R3とR6、および、R4とR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され、ここで、R3とR6、および、R4とR5のもう一方は、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく、Xは−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または、−CH(Ra)−であり、ここで、Raは水素またはC1−6アルキルであり、bは0から2であり、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Aは、R18から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、ここで、R7は、R19から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R20から選択された基によって随意に置換されてもよく、R8は水素またはC1−6アルキルであり、R9は水素またはC1−6アルキルであり、R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり、ここで、R10はR23から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R24から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R10は式(VIB)の基であり、ここで、R11は水素またはC1−6アルキルであり、R12とR13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R12とR13は独立して、R25から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R26から選択された基によって随意に置換されてもよく、R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され、ここで、R14は、R29から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R30から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R14は式(VIC)の基であり、R15は水素またはC1−6アルキルであり、R16は水素またはC1−6アルキルであり、ここで、R16は、R31から選択された1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、nは1から3であり、ここで、R7の値は同じでも異なってもよく、R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され、ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、または、R31は独立して、1つ以上のR34によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R35から選択された基によって随意に置換されてもよく、R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または、−C(O)NR36−から独立して選択され、ここで、R36は水素またはC1−6アルキルから選択され、xは0から2であり、p、q、rおよびsは、0から2から独立して選択され、R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、および、N,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、R20、R24、R26、R30またはR35は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項19

式VIの化合物は、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項18に記載の組成物。

請求項20

ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約300μg/kg/日の間である、請求項1に記載の組成物。

請求項21

ASBTIの投与量は、約14μg/kg/日から約280μg/kg/日の任意の投与量である、請求項1に記載の組成物。

請求項22

ASBTIの投与量は、約14μg/kg/日から約140μg/kg/日の任意の投与量である、請求項1に記載の組成物。

請求項23

投与量は0.1mgから20mgのASBTIを含む、請求項1に記載の組成物。

請求項24

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含む、組成物。

請求項25

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、ASBTIが式IIの化合物であり、ここで、qは1から4の整数であり、nは0から2の整数であり、R1とR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から選択された1つ以上の置換基で随意に置換され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、または、フェニレンによって置き換えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、ここで、R9、R10およびRwは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、シクロブチルを形成し、R3とR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、および、SO3R9からなる群から独立して選択され、R9とR10は上で定義されたとおりであり、あるいは、R3とR4はともに、=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、または、=CR11R12であり、ここで、R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上で定義したとおりであり、ただし、R3とR4は両方とも、OH、NH2、およびSHではあり得ず、あるいは、R11とR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し、R5とR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および、−Lz−Kzからなる群から独立して選択され、ここで、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換することができ、ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基によってさらに置換することができ、および、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、G、TおよびVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、ここで、R16とR17は、R9とMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、および、R7およびR8は水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、1つ以上のRxは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、または、C(O)Mでさらに置換することができ、および、ここで、WはOまたはNHであり、R31はから選択され、ここで、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の置換基によって随意に置換され、ここで、Rxにおいて、1つ以上の炭素が、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、または、ポリアルキルによって随意に取り替えられ、ここで、前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物において、1つ以上の炭素が、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、または、P(O)R9と随意に取り替えられ、ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、ただし、R5とR6の両方とも水素またはSHにはなり得ず、ただし、R5またはR6がフェニルであるとき、R1またはR2の一方だけがHであり、ただし、q=1でありRxがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるとき、R5またはR6の1つだけがアルキルである、組成物。

請求項26

qが1であり、nが2であり、RxはN(CH3)2であり、R7とR8は独立してHであり、R1とR2はアルキルであり、R3はHであり、R4はOHであり、R5はHであり、R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および、−Lz−Kzからなる群から選択され、ここで、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換することができ、ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基でさらに置換することができ、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、G、TとVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、R9とR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上に定義された通りであり、R3とR4の両方ともOH、NH2、SHにはなり得ず、あるいは、R11およびR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に環式の環を形成し、R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、R16とR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。

請求項27

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項25に記載の組成物。

請求項28

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項25に記載の組成物。

請求項29

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項25に記載の組成物。

請求項30

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項25に記載の組成物。

請求項31

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項25に記載の組成物。

請求項32

式IIの化合物は以下のとおりである、請求項25に記載の組成物。

請求項33

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、ASBTIが式Iの化合物、および、その塩、溶媒和物、並びに、生理学的に機能的な誘導体であり、であり、ここで、R1は直鎖C1−6アルキル基であり、R2は直鎖C1−6アルキル基であり、R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、R4はピリジンまたは随意に置換されたフェニルまたは−Lz−Kzであり、式中、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、R5、R6、R7およびR8は同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14、および、−W−R31から選択され、ここで、WはOまたはNHであり、および、R31は以下から選択され、ここで、pは1−4の整数であり、nは0−3の整数であり、R12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、あるいは、R6とR7は結合して、以下の基を形成し、ここで、R12とR13は先に定義した通りであり、mは1または2であり、および、R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される、組成物。

請求項34

式Iの化合物は以下のとおりである、請求項33に記載の組成物。

請求項35

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、ここで、ASBTIが、式IIIの化合物、または、その薬学的に許容可能なプロドラッグであり、ここで、各R1、R2は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられている窒素と一緒に、R8で随意に置換される3−8−員環を形成し、各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、各R6、R7は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R6とR7はともに単結合を形成し、Xはそれぞれ独立して、NH、S、またはOであり、Yはそれぞれ独立して、NH、S、またはOであり、R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、LはAnであり、ここで、各Aは独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、mはそれぞれ独立して0−2であり、nは0−7であり、Kは全身吸収を防ぐ部分であり、ただし、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが−L−Kである、組成物。

請求項36

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、ASBTIは、式IVの化合物およびその塩であり、ここで、R1は直鎖C1−6アルキル基であり、R2は直鎖C1−6アルキル基であり、R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、R4はピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり、R5、R6、およびR8は、同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは1から4の整数であり、nは0から3の整数であり、R12、R13、R14およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、R7は以下の式の基であり、ここで、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または、−(C1−C6)−アルキル−R17によって置換されてもよく、アルキル基は1つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく、R16は−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe、または、−COOEtであり、R17はH、−OH、−NH2、−COOH、または、COOR18であり、R18は、(C1−C4)−アルキル、または、−NH−(C1−C4)−アルキルであり、Xは−NH−または−O−であり、および、R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−C6アルキルである、組成物。

請求項37

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、ASBTIは、式Vの化合物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、または、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ基上で形成されたインビボの加水分解性のエステルまたはアミドであり、ここで、Rvは水素またはC1−6アルキルから選択され、R1とR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、もう一方は、C1−6アルキルから選択され、RxとRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)aから独立して選択され、aは0から2であり、Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され、nは0から5であり、R4とR5の1つは式(VA)の基であり、R3とR6、および、R4とR5のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され、ここで、R3とR6、および、R4とR5のもう一方は、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく、Xは−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または、−CH(Ra)−であり、ここで、Raは水素またはC1−6アルキルであり、bは0から2であり、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Aは、R18から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、R7は水素、C1−6アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、ここで、R7は、R19から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R20から選択された基によって随意に置換されてもよく、R8は水素またはC1−6アルキルであり、R9は水素またはC1−6アルキルであり、R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)−スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり、ここで、R10はR23から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R24から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R10は式(VB)の基であり、ここで、R11は水素またはC1−C6アルキルであり、R12とR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R12とR13は独立して、R25から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、窒素は、R26から選択された基によって随意に置換されてもよく、R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され、ここで、R14は、R29から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R30から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R14は式(VC)の基であり、R15は水素またはC1−6アルキルであり、および、R16は、水素またはC1−C6アルキルであり、ここで、R16は、R31から選択された1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、あるいは、R15とR16は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、1つ以上のR37によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R38から選択された基によって随意に置換されてもよく、mは1から3であり、ここで、R7の値は同じでも異なってもよく、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、および、R37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、および、R37は独立して、1つ以上のR34によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R35から選択された基によって随意に置換されてもよく、R21、R22、R27、R28、R32、または、R33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または、−C(O)NR36−から独立して選択され、R36は水素またはC1−6アルキルから選択され、xは0から2であり、p、q、rおよびsは、0から2から独立して選択され、R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、および、N,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、R20、R24、R26、R30、R35、および、R38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択され、ここで「ヘテロアリール」とは、その少なくとも1つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、3から12の原子を包含している完全に不飽和の単環式または二環式の環であり、ヘテロアリールは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、ここで「ヘテロシクリル」とは、その少なくとも1つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、3から12の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の、単環式または二環式の環であり、ヘテロシクリルは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、−CH2−基は、随意に−C(O)−基と取り替えることができ、環硫黄原子はS−オキシドを形成するために随意に酸化させてもよく、および、ここで「カルボシクリル」とは、3から12の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−CH2−基は、随意にC(O)基と取り替えることができる、組成物。

請求項38

頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、ASBTIは、式VIの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、そのような塩の溶媒和物、あるいは、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性のエステル、あるいは、その利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性のアミドであり、ここで、RvとRwは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、R1とR2のうちの1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、もう一方はC1−6アルキルから選択され、RxとRyは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、あるいは、RxとRyのうちの1つが水素またはC1−6アルキルであり、もう一方がヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり、Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され、nは0から5であり、R4とR5の1つは式(VIA)の基であり、R3とR6、および、R4とR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され、ここで、R3とR6、および、R4とR5のもう一方は、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく、Xは−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または、−CH(Ra)−であり、ここで、Raは水素またはC1−6アルキルであり、bは0から2であり、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Aは、R18から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、ここで、R7は、R19から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R20から選択された基によって随意に置換されてもよく、R8は水素またはC1−6アルキルであり、R9は水素またはC1−6アルキルであり、R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり、ここで、R10はR23から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R24から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R10は式(VIB)の基であり、ここで、R11は水素またはC1−6アルキルであり、R12とR13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R12とR13は独立して、R25から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R26から選択された基によって随意に置換されてもよく、R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され、ここで、R14は、R29から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R30から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R14は式(VIC)の基であり、R15は水素またはC1−6アルキルであり、R16は水素またはC1−6アルキルであり、ここで、R16は、R31から選択された1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、nは1から3であり、ここで、R7の値は同じでも異なってもよく、R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され、ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、または、R31は独立して、1つ以上のR34によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R35から選択された基によって随意に置換されてもよく、R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または、−C(O)NR36−から独立して選択され、ここで、R36は水素またはC1−6アルキルから選択され、xは0から2であり、p、q、rおよびsは、0から2から独立して選択され、R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、および、N,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、R20、R24、R26、R30またはR35は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択される、組成物。

請求項39

ASBTIは、血清胆汁酸または肝胆汁酸の値を減少させ、ビリルビンを減少させ、肝酵素を減少させ、腸内細胞胆汁酸/塩を低下させ、または、肝細胞の構造に対する壊死および/または損傷を減少させる、請求項24−38のいずれか1つに記載の組成物。

請求項40

ASBTIは、リポタンパク質Xの値の上昇、APアルカリホスファターゼ)の値の上昇、LAP白血球アルカリホスファターゼ)の値の上昇、ガンマGT(ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ)の値の上昇、5’−ヌクレオチダーゼの値の上昇、そう痒症、抱合型ビリルビン血清中濃度の上昇、非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンの血清中濃度の上昇、および、黄色腫の存在を減少させる、請求項24−39のいずれか1つに記載の組成物。

請求項41

胆汁うっ滞性肝疾患は、閉塞性胆汁うっ滞、非閉塞性の胆汁うっ滞、肝外の胆汁うっ滞、肝内の胆汁うっ滞、原発性肝内胆汁うっ滞続発性肝内胆汁うっ滞、進行性家族性の肝内胆汁うっ滞(PFIC)、PFIC1型、PFIC2型、PFIC3型良性再発性肝内胆汁うっ滞(BRIC)、BRIC1型、BRIC2型、BRIC3型、完全静脈栄養に関連する胆汁うっ滞、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞、シュタウファー症候群妊娠期の肝内胆汁うっ滞、避妊薬に関連する胆汁うっ滞、薬物に関連する胆汁うっ滞、感染症に関連する胆汁うっ滞、デュビンジョンソン症候群原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、胆石アラジール症候群、デュビン・ジョンソン症候群、胆道閉鎖症西手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝損傷、MRP脱落症候群、または新生児硬化性胆管炎である、請求項24−40のいずれか1つに記載の組成物。

請求項42

胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、硬変、高胆汁血症、新生児呼吸窮迫症候群肺炎、胆汁酸の血清中濃度の増加、胆汁酸の肝臓濃度の増加、ビリルビンの血清中濃度の増加、肝細胞損傷、肝臓瘢痕肝不全肝腫大、黄色腫、吸収不良脾腫下痢膵臓炎肝細胞壊死巨細胞の形成、肝細胞癌消化管出血門脈圧亢進症難聴、疲労、食欲低下、食欲不振独特な匂い、暗色尿、軽い便通脂肪便成長障害、および腎不全から選択された1つ以上の症状を特徴とする、請求項24−41のいずれか1つに記載の組成物。

請求項43

ASBTIの10%未満は全身的に吸収される、請求項24−42のいずれか1つに記載の組成物。

請求項44

ウルソデオキシコール酸ケノデオキシコール酸コール酸タウロコール酸ウルソコール酸グリココール酸グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、または、タウロウルソデオキシコール酸から選択された第2の薬剤をさらに含む、請求項24−43のいずれか1つに記載の組成物。

請求項45

ASBTIは食事の摂取前に投与され、随意に、ASBTIは食事の摂取の約60分よりも前に、または、約30分よりも前に、投与される、請求項24−44のいずれか1つに記載の組成物。

請求項46

ASBTIは経口で投与される、請求項24−45のいずれか1つに記載の組成物。

請求項47

ASBTIは、回腸のpH感受性放出製剤、または、腸溶コーティング製剤として、投与される、請求項24−46のいずれか1つに記載の組成物。

請求項48

ビタミンサプリメントをさらに含む、請求項24−47のいずれか1つに記載の組成物。

請求項49

ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む、請求項48に記載の組成物。

請求項50

脂溶性ビタミンはビタミンA、D、E、または、Kである、請求項49に記載の組成物。

請求項51

コレスチラミン抗ヒスタミン剤リファンピン、ナラキソンフェノバルビタールドロナビノールメトトレキサートコルチコステロイドシクロスポリン、および、コルヒチンからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項24−50のいずれか1つに記載の組成物。

請求項52

部分的な胆汁外瘻術(PEBD)の使用をさらに含む、請求項24−51のいずれか1つに記載の組成物。

請求項53

個体はウルソジオールに反応しない、請求項24−52のいずれか1つに記載の組成物。

請求項54

1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−({(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項24−53のいずれか1つに記載の組成物。

請求項55

胆汁酸捕捉剤または結合剤をさらに含む、請求項24−54のいずれか1つに記載の組成物。

技術分野

0001

(関連出願への相互参照
本出願は、2011年10月28日に出願された米国仮特許出願第61/553,094号と、2012年3月6日に出願された米国仮特許出願第61/607,487号の利益を主張するものであり、これらのはそのまま引用されることによって本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

胆汁血症(Hypercholemia)と胆汁うっ滞性肝疾患は、肝細胞中における胆汁酸/塩の細胞蓄積に関連し、および、しばしばしこの細胞内蓄積に伴う、胆汁分泌障害(すなわち、胆汁うっ滞)に関連付けられる肝疾患である。高胆汁血症は、胆汁酸または胆汁酸塩血清中濃度の上昇を特徴とする。胆汁うっ滞は、閉塞性の、しばしば肝外の胆汁うっ滞と、非構造的なまたは肝内の胆汁うっ滞の2つの主要な分類臨床病理学的に分類することができる。非閉塞性の肝内胆汁うっ滞は、構成的に不完全な胆汁分泌に由来する原発性肝内胆汁うっ滞と、肝細胞損傷に由来する続発性肝内胆汁うっ滞の2つの主要な下位集団に分類することができる。原発性肝内胆汁うっ滞は、同様の臨床症状を伴う主として成体形である良性再発性肝内胆汁うっ滞と、子どもに影響を与える進行性家族性の肝内胆汁うっ滞1型2型および3型のような疾患を含んでいる。新生児呼吸窮迫症候群肺炎は、しばしば妊娠期の肝内胆汁うっ滞に関連している。積極的治療と予防は限定的である。現在、高胆汁血症と胆汁うっ滞性肝疾患の有効な処置は、外科手術、肝移植、および、稀にウルソジオール投与を含んでいる。
高胆汁血症と胆汁うっ滞性肝疾患に有効で安全な薬物が必要とされている。

0003

高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善するための治療用組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供されている。特定の実施形態では、治療上有効な量の非全身的に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。

0004

特定の実施形態では、非全身的に吸収された頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、任意の非全身的に吸収されたASBTIまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、任意の非全身的に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩、および、本明細書に記載の第2の薬剤を含む、組成物が本明細書で提供される。

0005

そう痒症を処置するまたは改善するための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。

0006

血清胆汁酸値または濃度、あるいは、肝胆汁酸値または濃度を低下させるための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、血清胆汁酸値または濃度あるいは、肝胆汁酸値または濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、血清胆汁酸値または濃度、あるいは、肝胆汁酸値または濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。

0007

幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前の値と比較して、または、対照被験体と比較して、少なくとも50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、または10%、血清または肝胆汁酸値を減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸値を少なくとも30%減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸値を少なくとも25%減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸値を少なくとも20%減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸値を少なくとも15%減少させる。

0008

黄色腫を処置するまたは改善するための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、黄色腫を処置するまたは改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、黄色腫を処置するまたは改善するための方法が本明細書で提供される。

0009

血清リポタンパク質X値または濃度を低下させるための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、血清リポタンパク質Xの値または濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、血清リポタンパク質Xの値または濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。

0010

特定の実施形態では、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身的に投与する工程を含む、個体における、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはγ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、あるいは、アルカリホスファターゼALTおよびASTなどの肝酵素の血清中濃度を低下させるための組成物および方法が本明細書に記載されている。幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の非全身的に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。

0011

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管内の胆汁酸塩の再利用を減らすまたは阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞(intraenterocyte)胆汁酸/塩を減少させるか、あるいは、壊死および/または、腸または肝細胞の構造に対する損傷を減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は、腸のL細胞による腸内分泌ペプチド分泌を増強する。

0012

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、後に糞便排泄される胆汁酸/塩の腔内の濃度を上昇させることによって、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善し、それによって、それを必要としている個体において胆汁酸、血清胆汁酸、または、肝胆汁酸の負荷を全体的に減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って腔内の胆汁酸濃度上昇させることは、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患によって傷ついた個体の肝臓および/または腸の完全性を保護および/または制御する。

0013

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要としている個体において、胆汁酸/塩の腔内の濃度を上昇させることによって、および/または、胆汁酸/塩の血清中濃度または肝性濃度を低下させることによって、そう痒症を処置するまたは改善する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って腔内の胆汁酸濃度を上昇させることは、胆汁うっ滞性肝疾患によって傷ついた個体の肝臓および/または腸の完全性を予防および/または制御する。

0014

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要としている個体において、胆汁酸/塩の腔内の濃度を上昇させることによって、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って腔内の胆汁酸濃度を上昇させることは、胆汁うっ滞性肝疾患によって傷ついた個体の肝臓および/または腸の完全性を予防および/または制御する。

0015

特定の実施形態では、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位回腸に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位回腸に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、A型肝炎B型肝炎C型肝炎非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症ウィルソン病虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。

0016

特定の実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患の処置で使用されるASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、ASBTIは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患の処置で使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ASBTIは、非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、および/または直腸に非全身的に投与するのに適している。

0017

特定の実施形態では、そう痒症の処置で使用されるASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、ASBTIは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、そう痒症の処置で使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ASBTIは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、および/または直腸に非全身的に投与するのに適している。

0018

特定の実施形態では、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるのに使用されるASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、ASBTIは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるのに使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物はASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ASBTIは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、および/または直腸に非全身的に投与するのに適している。

0019

幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるASBTIは、最小限吸収されるか、または、最小限吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体において、遠位の回腸、結腸、および/または直腸に非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体の回腸、結腸または直腸に非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、ASBTIの50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満が、非全身的に吸収される。好ましい実施形態では、ASBTIの10%未満が非全身的に吸収される。別の好ましい実施形態では、ASBTIの5%未満が非全身的に吸収される。別の好ましい実施形態では、ASBTIの1%未満が非全身的に吸収される。

0020

1つの態様では、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身的に投与する工程を含む、個体における高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を予防または処置する方法が本明細書で提供される。1つの態様では、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身的に投与する工程を含む、個体におけるそう痒症を予防または処置する方法が本明細書で提供される。1つの態様では、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身的に投与する工程を含む、個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は空腸、回腸、結腸または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は回腸、結腸または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は空腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は回腸である。

0021

特定の実施形態では、胆汁うっ滞および/または胆汁うっ滞性肝疾患は、閉塞性の胆汁うっ滞、非閉塞性の胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、原発性肝内胆汁うっ滞、続発性肝内胆汁うっ滞、進行性の家族性の肝内胆汁うっ滞(PFIC)、PFIC1型、PFIC2型、PFIC3型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞(BRIC)、BRIC1型、BRIC2型、BRIC3型、および、完全静脈栄養に関連する胆汁うっ滞、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞(paraneoplastic cholestasis)、シュタウファー症候群(Stauffer syndrome)、妊娠期の肝内胆汁うっ滞、避妊薬に関連する胆汁うっ滞、薬物に関連する胆汁うっ滞、感染症に関連する胆汁うっ滞、デュビンジョンソン症候群原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、胆石アラジール症候群、胆道閉鎖症西手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝損傷、MRP脱落症候群、または新生児の硬化性胆管炎である。幾つかの実施形態では、小児性胆汁うっ滞性肝疾患は、本明細書に記載の肝疾患の小児の形態である。

0022

特定の実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、硬変、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清中濃度の増加、胆汁酸の肝臓濃度の増加、ビリルビンの血清中濃度の増加、肝細胞損傷、肝臓瘢痕肝不全肝腫大、黄色腫、吸収不良脾腫下痢膵臓炎肝細胞壊死巨細胞の形成、肝細胞癌消化管出血門脈圧亢進症難聴、疲労、食欲低下、食欲不振独特な匂い、暗色尿、軽い便通脂肪便成長障害から選択された1つ以上の症状を特徴とする。

0023

場合によっては、上記の方法または組成物のいずれかは、それを必要としている小児の個体において、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患の症状を減らすまたは改善し、並びに/あるいは、症状の重症度を低下させ、並びに/あるいは、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患の再発を減らす。場合によっては、上記の方法または組成物のいずれかは、それを必要としている小児の個体において、そう痒症を減少させるか、または、改善する。場合によっては、上記の方法または組成物のいずれかは、それを必要としている小児の個体において、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は2未満の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は生後0〜18か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は生後1〜18か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は生後2〜18か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は生後3〜18か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は生後4〜18か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は生後6〜18か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は生後18〜24か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は生後6〜12か月の幼児である。幾つかの例においては、本明細書に記載の方法および/または組成物のいずれかに関して、個体は約2歳から約10歳までの子どもある。例によっては、個体は10歳未満である。例によっては、個体は10歳よりも以上である。例によっては、個体は、成人である。

0024

特定の実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体(ASBT)を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を用いる、治療用の方法および組成物が本明細書で提供される。特定の例においては、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管での胆汁酸塩の再利用を減らすまたは阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞の胆汁酸/塩を減らす、並びに/あるいは、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた回腸または肝細胞の構造への損傷を減らす、並びに/あるいは、腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身的に送達された全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、全身性化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は、腸のL細胞による腸内分泌ペプチド分泌を増強する。

0025

特定の実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体(ASBT)を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは、そう痒症の処置のための任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を用いる、治療用の方法および組成物が本明細書で提供される。特定の例においては、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管での胆汁酸塩の再利用を減らすまたは阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞胆汁酸/塩を減らす、並びに/あるいは、胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた回腸または肝細胞の構造への損傷を減らす、並びに/あるいは、腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身的に送達された全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は全身性化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は、腸のL細胞によって腸内分泌ペプチド分泌を増強する。

0026

特定の実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体(ASBT)を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは、血清胆汁酸濃度を低下させるための任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を用いる、治療用の方法および組成物が本明細書で提供される。特定の例において、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管での胆汁酸塩の再利用を減らすまたは阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞胆汁酸/塩を減らす、並びに/あるいは、胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた回腸または肝細胞の構造への損傷を減らす、並びに/あるいは、腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身的に送達された全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は全身性化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は腸のL細胞によって腸内分泌ペプチド分泌を増強する。

0027

上記の方法の幾つかの実施形態において、ASBTIは、本明細書に記載のように、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ASBTIは、本明細書に記載のように、式IIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ASBTIは、本明細書に記載のように、式IIIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ASBTIは、本明細書に記載のように、式IVの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ASBTIは、本明細書に記載のように、式Vの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ASBTIは、本明細書に記載のように、式VIまたは式VIDの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩である。

0028

幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。

0029

幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。

0030

幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。

0031

幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。

0032

幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。

0033

幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。

0034

特定の実施形態では、ASBTIは、個体の胃腸管での胆汁酸/塩の再利用を阻害する、本明細書に記載の任意の化合物である。特定の実施形態では、ASBTIは、(−)−(3R,5R)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−二酸化物;(「化合物100A」)、あるいは、その任意の他の塩またはアナログである。前述の実施形態のいずれかの特定の実施形態において、ASBTIは、1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド(dioxido)−1−ベンゾチエピン−5−イルフェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ(azoniabicyclo)[2.2.2]オクタンメタンスルホン酸塩(「化合物100B」)、あるいは、その他の塩またはアナログである。特定の実施形態では、ASBTIは、N,N−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド(dicarbonimidic diamide)(「化合物100C」)、あるいは、その任意の塩またはアナログである。特定の実施形態では、ASBTIは、限定されないが、SD−5613、A−3309、264W94、S−8921、SAR548304、BARI−1741、HMR−1453、TA−7552、R−146224、または、SC−435を含む、任意の市販のASBTIである。幾つかの実施形態では、ASBTIは、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジルカルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(benzothiadiazepine);1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル(sulphoethyl))カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;あるいは、薬学的に許容可能な塩、1−[[5−[[3−[(3S,4R,5R)−3−ブチル−7−(ジメチルアミノ)−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5イル]フェニル]アミノ]−5−オキソペンチル]アミノ]−1−デオキシ−D−グルシトール;あるいは、カリウム((2R,3R,4S,5R,6R)−4−ベンジルオキシ−6−{3−[3−((3S,4R,5R)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニル]−ウレイド}−3,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル硫酸エタノラート(ethanolate)水化物。特定の実施形態では、ASBTIは、264W94(Glaxo)、SC−435(Pfizer)、SD−5613(Pfizer)、または、A3309(Astra−Zeneca)である。

0035

幾つかの実施形態では、ASBTIは、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または、その薬学的に許容可能な塩ではない。

0036

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ウルソジオール、UDCA、コレスチラミン樹脂抗ヒスタミン剤(例えば、ヒドロキシジンジフェンヒダミン(diphenhydamine)、リファンピン、ナラキソン(nalaxone)、フェノバルビタールドロナビノール(CB1アゴニスト)、メトトレキサートコルチコステロイドシクロスポリンコルヒチン随意ポリエチレングリコール亜鉛を含むTPGS−ビタミンA、D、EまたはK、胆汁酸を吸収する樹脂または捕捉剤、あるいは、そのアナログから選択された第2の薬剤の投与をさらに含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、毒性の低下した胆汁酸または塩、あるいは、ウルソジオール、ノルウルソジオール(norursodiol)、ウルソデオキシコール酸ケノデオキシコール酸コール酸タウロコール酸ウルソコール酸グリココール酸グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、または、タウロウルソデオキシコール酸などの親水性の胆汁酸から選択された第2の薬剤の投与を含む。

0037

幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1μg/kg/日と約10mg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約5μg/kg/日と約1mg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約300μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約14μg/kg/日から約280μg/kg/日の任意の投与量である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約14μg/kg/日から約140μg/kg/日の任意の投与量である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約5μg/kg/日と約200μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約200μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約175μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約150μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約140μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約25μg/kg/日と約140μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約50μg/kg/日と約140μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約70μg/kg/日と約140μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約100μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、10μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、20μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、30μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、35μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、40μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、50μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、60μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、70μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、80μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、90μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、100μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、110μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、120μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、130μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、140μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、150μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、175μg/kg/日である。

0038

特定の実施形態において、14μg/kg/日と140μg/kg/日の間の、または、14μg/kg/日と280μg/kg/日の間のASBTIの投与量が本明細書で提供される。

0039

幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約0.5mg/日と約40mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約0.5mg/日と約30mg/日の間である。
幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約20mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約10mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、10mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、20mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と4.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と4mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と3.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と3mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と2.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と2mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と1.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と1mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と4.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と4mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と3.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と3mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と2.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と2mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、2mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、2.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、3mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、3.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、5mg/日である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の小児用量は投与された全組成物の投与量である。

0040

幾つかの実施形態では、剤形は0.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は1mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は2.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は10mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は20mgのASBTIを含む。

0041

特定の実施形態では、ASBTIの投与量は、一日に一度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は毎日与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、に一日に一度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、正午に、一日に一度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、夕方または夜に、一日に一度与えられる。幾つかの実施形態では、物質の投与量は一日に二度与えられる。幾つかの実施形態では、幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は一日に二度与えられる。ASBTIの投与量は、朝と正午に一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、朝と夕方に、一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、朝と夜に、一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、正午と夕方に、一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、正午と夜に、一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、一日三度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は毎日三度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、一日四度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、毎日四度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4時間ごとに与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は4時間おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、一日おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、隔日に与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1週間で三度与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1週間に三度与えられる。

0042

特定の実施形態において、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩、および、担体を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患および/またはそう痒症の処置で使用される、あるいは、血清胆汁酸値または肝胆汁酸値を低下させるために使用される、方法および剤形(例えば、経口剤形または直腸剤形)が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の最小限吸収されるASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の最小限吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態では、剤形は、腸溶製剤、回腸のpH感受性放出製剤、あるいは、坐薬または他の適切な形態である。

0043

幾つかの実施形態では、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で、あるいは、血清胆汁酸濃度を低下させる際に使用される組成物は、展着剤または湿潤剤の少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態において、組成物は吸収阻害剤を含む。場合によっては、吸収阻害剤は、粘膜付着性薬剤(例えば、粘膜付着性ポリマー)である。特定の実施形態では、粘膜付着性薬剤は、メチルセルロースポリカルボフィルポリビニルピロリドンカルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびこれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチド分泌強化剤は、吸収阻害剤に共有結合される。特定の実施形態では、医薬組成物は腸溶コーティングを含む。幾つかの実施形態では、上記の胆汁うっ滞、胆汁うっ滞性肝疾患、またはそう痒症の処置で使用される組成物は、担体を含む。特定の実施形態において、担体は直腸に適した担体である。特定の実施形態では、本明細書に記載の任意の医薬組成物は、坐薬、浣腸溶液、直腸フォーム(rectal foam)、または、直腸ゲルとして処方される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の任意の医薬組成物は経口に適した担体を含む。

0044

幾つかの実施形態では、ASBTIの非全身的な回腸、直腸、結腸での送達のために処方された医薬組成物が本明細書で提供される。

0045

場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ASBTIの投与は、それを必要としている個体における腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要としている個体の回腸の腸細胞における胆汁酸/塩の蓄積を減らす。場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ASBTIの投与は、それを必要としている個体の腸細胞への回腸管腔からの胆汁酸/塩の輸送を阻害する。場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ASBTIの投与は、それを必要としている個体における回腸の管腔の胆汁酸/塩を増加させる。場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ASBTIの投与は、それを必要としている個体における高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患、あるいは、血清胆汁酸または肝胆汁酸の増加に関連付けられる、腸(例えば、回腸細胞)または肝細胞(例えば肝臓細胞)構造に対する損傷を減らす。場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ASBTIの投与は、胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体の高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患によって傷ついた腸の内層または肝臓細胞の再生を可能にする。

0046

幾つかの実施形態では、上記の方法はさらに、ウルソジオール、ノルウルソジオール、UDCA、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コレスチラミン/樹脂、抗ヒスタミン剤(例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒダミン)、リファンピン、ナラキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール(CB1アゴニスト)、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、随意にポリエチレングリコール、亜鉛を含むTPGS−ビタミンA、D、EまたはK、胆汁酸を吸収する樹脂または捕捉剤から選択された第2の薬剤の投与を含む。

0047

幾つかの実施形態では、治療上有効な量のASBTIとウルソジオールの組み合わせを、必要としている個体に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の、ASBTIと胆汁酸を吸収するための樹脂または捕捉剤の組み合わせを、それを必要としている個体に投与する工程を含む、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、ウルソジオール、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、UDCA、コレスチラミン/樹脂、抗ヒスタミン剤(例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒダミン)、リファンピン、ナラキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール(CB1アゴニスト)、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、随意にポリエチレングリコール、亜鉛を含むTPGS−ビタミンA、D、EまたはK、胆汁酸を吸収する樹脂または捕捉剤からなる群から選択された1つ以上の薬剤と組み合わせて投与される。

0048

他の実施形態において、ASBTIは経口投与される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、個体の遠位の回腸、結腸、および/または直腸にASBTIを送達する、回腸のpH感受性放出製剤として投与される。幾つかの実施形態では、ASBTIは腸溶コーティングされた製剤として投与される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるASBTIは、当該技術分野で周知のように、任意の数のメカニズムによって胃腸管に薬物を徐放または持続放出するために、製剤を含み得る。これらは、限定されないが、小腸の変動するpHに基づいた剤形からのpH感受性放出、錠剤またはカプセル緩慢侵食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での滞留腸管粘膜内層への剤形の生体接着、または、剤形からの活性薬物の酵素放出を含む。意図した効果は、活性薬物の分子が剤形の操作によって作用部位(回腸)に送達される時間を伸ばすことである。したがって、腸溶コーティングと腸溶コーティングを施した制御放出製剤は、本発明の範囲内である。適切な腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロースポリビニルアセテートフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、メタクリル酸メタクリル酸メチルエステル陰イオンポリマーを含んでいる。

0049

方法の幾つかの実施形態においては上に記載した。ASBTIは食物の摂取の前に投与される。上記の方法のいくつかの実施形態において、ASBTIは、食物の摂取によって、または、食物の消化後に、投与される。

0050

幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患の個体において、ビタミン、とりわけ、脂溶性ビタミンの消化の減少を補うために、ビタミンサプリメントの投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む。幾つかの実施形態では、脂溶性ビタミンはビタミンA、D、E、または、Kである。

0051

幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、そう痒症の個体において、ビタミン、とりわけ、脂溶性ビタミンの消化の減少を補うためにビタミンサプリメントの投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む。幾つかの実施形態では、脂溶性ビタミンはビタミンA、D、E、または、Kである。

0052

幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸濃度が増加した個体において、ビタミン、とりわけ、脂溶性ビタミンの消化の減少を補うためにビタミンサプリメントの投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む。ある実施形態では、脂溶性ビタミンはビタミンA、D、E、または、Kである。

0053

幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物は、胃腸副作用を減らすために、胆汁酸捕捉剤または結合剤の投与をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は不安定な胆汁酸捕捉剤を投与する工程を含み、不安定な胆汁酸捕捉剤は、少なくとも1つの胆汁酸に対して、個体の結腸または直腸中で低い親和性を有している。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸捕捉剤は、ヒトの結腸または直腸で胆汁酸を放出する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸捕捉剤は、糞便中に排泄または排出するために胆汁酸を隔離しない。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸捕捉剤は、非全身性の不安定な胆汁酸捕捉剤である。幾つかの実施形態では、非全身性の不安定な胆汁酸捕捉剤は、1%、2% 3% 4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%未満、非全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、リグニンまたは修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、ポリカチオンポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、1つ以上のN−アルケニル−N−アルキルアミン残基;1つ以上のN,N,N−トリアルキル−N−(N’−アルケニルアミノアルキル−アザニウム(azanium)残基;1つ以上のN,N,N−トリアルキル−N−アルケニル−アザニウム残基;1つ以上のアルケニル−アミン残基;コレスチラミン、コレスチポール(cholestipol)、または、コレセベルモール(cholesevelamor)、その組み合わせを含む、ポリマーまたはコポリマーである。

0054

幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、部分的な胆汁外瘻術(PEBD:partial external biliary diversion)を含む。

0055

幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物(例えば、直腸投与のために処方された医薬組成物)と、直腸または結腸内の局所的な送達のための装置を含むキットが提供される。特定の実施形態では、装置は、シリンジバッグ、または加圧容器である。

図面の簡単な説明

0056

264W94の経口投与は、糞便中の胆汁酸を用量依存的に増加させた。糞便中の胆汁酸濃度は、ビヒクルで処置したラットと比較して、0.17mg/kgのED50で、6.5倍まで上昇した。糞便のNEFAは、264W94で処置したラットでわずかに増加した。血漿胆汁酸濃度は、264W94で処置したラットで用量依存的に減少した。
漸増用量のSC−435およびLUM002の投与後のZDFラットの血漿胆汁酸値。オスのZDFラット(n=4)に、2週間にわたって一日に二度、経口の経管栄養によって、ビヒクル、SC−435(1、10、または30mg/kg)、または、LUM002(0.3、1、3、10、または30mg/kg)を投与した。血漿胆汁酸値を第2週の終わりに測定した。データを平均値±SEMとして表現した。
漸増する複数回の経口投与量のLUM001の投与後の健康な被験体の血清胆汁酸(SBA)分析無作為化した二重盲検プラセボ対照試験グラフには、0.5(n=16)、1.0(n=8)、2.5(n=8)、5.0(n=8)、および、10(n=8)mgの投与群からのデータが示されている。1日目に、朝食の前後約30分と、昼食と夕食の30分後、基準SBAについて血液の結果を引き出した。サンプルを14日目に得た。
漸増する複数回の経口投与量のLUM001の投与後の健康な被験体の糞便中の胆汁酸分析、無作為化した二重盲検のプラセボ対照試験。9日目から14日目、および、23日目から28日目に、用量漸増パネル、2.5(2)および5mgの(2)以外のすべてのパネルについて、糞便サンプル採取した。
12歳未満の小児における絶食時の血清胆汁酸値と午前中の食後のピーク。14日間、朝に一日に一度(QD)、LUM001を投与した。プラセボ患者は、8.6μmol/Lの平均的な絶食時の血清胆汁酸値と、11.9μmol/Lの食後の最大血清胆汁酸値を有していた。LUM001で処置された患者について、値はそれぞれ6.5μmol/Lと9.2μmol/Lであり、24%と23%の減少を表す。

実施例

0057

胆汁酸/塩は、消化酵素活性化するとともに脂肪と脂溶性ビタミンを可溶性にする重要な役割を果たし、肝臓、胆汁、および、腸の疾患に関与する。胆汁酸は、多段階的な複数の細胞小器官経路によって、肝臓で合成される。ヒドロキシル基ステロイド構造の特定の部位に加えられ、コレステロールB環の二重結合は減少し、炭化水素鎖は3つの炭素原子によって短くされ、それによって鎖の末端カルボキシル基が生じる。最も一般的な胆汁酸は、コール酸とケノデオキシコール酸(「一次胆汁酸」)である。肝細胞を出て胆汁を形成する前に、胆汁酸は、グリシン(グリココール酸またはグリコケノデオキシコール酸を生成する)またはタウリン(タウロコール酸またはタウロケノデオキシコール酸(taurochenodeoxycholic acid)を生成する)のいずれかと共役する。共役胆汁酸は胆汁酸塩と呼ばれ、その両親媒性性質ゆえに、胆汁酸塩は胆汁酸よりも効率的な界面活性剤となる。胆汁酸ではなく胆汁酸塩は、胆汁で見られる。

0058

胆汁酸塩は肝細胞によって小管へと排泄されて、胆汁を形成する。小管は左右の肝管へ流れこんでおり、胆汁は胆嚢に流れる。胆汁は胆嚢から放出され、十二指腸に移動する。十二指腸では、胆汁は脂質の代謝および分解に寄与する。胆汁酸塩は末端回腸で再吸収され、門脈を介して肝臓に再度輸送される。胆汁酸塩は、糞便によって排泄される前に、多くの腸肝循環をしばしば経験する。ごく一部の胆汁酸塩が、受動的な、または、担体媒介性の輸送プロセスによって、近位の腸で再吸収されることもある。ほとんどの胆汁酸塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体(ASBT)と呼ばれるナトリウム依存性の頂端側に位置する胆汁輸送体(ASBT)によって、遠位回腸で再利用される。腸細胞の側底面では、ASBTの切断型が、胆汁酸/塩の門脈循環へのベクトル移動に関与する。腸肝循環の完了は、主としてナトリウム依存性の胆汁酸輸送体によって媒介される輸送プロセスにより、肝細胞の側底面で生じる。腸の胆汁酸輸送は胆汁酸塩の腸肝循環に重要な役割を果たす。このプロセスの分子分析は近年、腸の胆汁酸輸送の生物学、生理学、および病態生理学について理解する際に重要な進歩につながった。

0059

腸管腔内部では、胆汁酸濃度は、遠位の腸で生じる再取り込みの大部分に応じて変わる。胆汁酸/塩は、腸内での細菌叢成長を変化させる。腸管腔内での胆汁酸濃度を制御し、それによって、肝臓中の胆汁酸の蓄積によって引き起こされた肝細胞損傷を制御する特定の組成物および方法が、本明細書に記載されている。

0060

別の態様において、本明細書で提供される組成物および方法は、腸内での増加胆汁酸濃度を上昇させる。上昇した胆汁酸/塩の濃度は、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患(例えば、そう痒症に関連付けられる胆汁うっ滞性肝疾患、あるいは、血清胆汁酸濃度の上昇または肝胆汁酸濃度の上昇に関連付けられる胆汁うっ滞性肝疾患)によって腸が損傷を被ったときに、腸の完全性を保護および制御する因子のその後の分泌を刺激する。

0061

また別の態様では、本明細書に記載の組成物および方法は、非全身的に吸収された薬剤を上回る利点を備えている。本明細書に記載の組成物および方法は、非全身的に吸収されないASBT阻害剤を利用する。したがって、組成物は、腸管内腔を去ることなく効果的であり、それによって、全身吸収に関連付けられる任意の毒性および/または副作用を低減する。

0062

さらなる態様では、本明細書に記載の組成物および方法は、腸内分泌ホルモンGLP−2およびPYYの放出を刺激する。GLP−2またはPYYの分泌の増加によって、適応プロセスを制御し、腸損傷を和らげ、細菌移行を減らし、遊離基酸素の放出を阻害し、炎症誘発性サイトカインの産生を阻害することで、または、これらの任意の組み合わせにより、高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患(例えば、そう痒症に関連する胆汁うっ滞性肝疾患、または血清胆汁酸濃度の上昇または肝胆汁酸濃度の上昇に関連する胆汁うっ滞性肝疾患)を予防または処置することが可能となる。

0063

個体の高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患(例えばそう痒症に関連した胆汁うっ滞性肝疾患、または高い血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度に関連した胆汁うっ滞性肝疾患)を処置するまたは改善するために、胃腸(GI)管で活性なASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が、本明細書で記載されている。特定の実施形態では、個体のそう痒症を処置するまたは改善するために、胃腸(GI)管で活性なASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が、本明細書で記載されている。特定の実施形態では、個体の血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるために、胃腸(GI)管で活性なASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が、本明細書で記載されている。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療上有効な量のASBT阻害剤(ASBTI)を個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的に吸収されない。そのような実施形態のいくつかにおいて、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぐ、減らす、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。他の幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるASBTIは、遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ASBTIは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体の結腸または直腸に、非全身的に投与される。

0064

特定の実施形態では、治療上有効な量のASBTIまたは薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体の遠位回腸に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供されており、肝疾患は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかの実施形態において、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。他の幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ASBTIは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体の結腸または直腸に非全身的に投与される。

0065

幾つかの実施形態では、ASBTIの50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満が、全身的に吸収される。特定の実施形態では、本明細書に記載のASBTIは、遠位の胃腸管(例えば、遠位の回腸、結腸、および/または、直腸)中での回復力のある胆汁酸塩輸送体による胆汁酸塩の除去を阻害する。

0066

例によっては、胆汁酸塩の再利用の阻害は、遠位の胃腸管またはその一部(例えば、遠位の小腸および/または結腸および/または直腸)の管腔に高濃度の胆汁酸塩を結果として生じさせる。本明細書で使用されているように、遠位の胃腸管は遠位回腸から肛門まで領域を含んでいる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、腸内細胞胆汁酸/塩またはその蓄積を減らす。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、胆汁うっ滞および/または胆汁うっ滞性肝疾患に関連した肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させる。

0067

哺乳類マイクロバイオーム、胆汁酸プール、および代謝相互作用
腸管腔内の胆汁酸プールの代謝統合は、宿主とマイクロバイオーム共生体間の複雑な生化学的相互作用に役立つ。

0068

胆汁酸/塩は、多重酵素協調型のプロセスによって肝臓中のコレステロールから合成され、腸内の食事脂肪および脂溶性ビタミンの吸収に必要不可欠である。胆汁酸/塩は、腸の細菌の異常増殖トランスロケーションを防ぎ、同様に、腸内細菌による基盤組織侵襲を防ぐために、腸のバリア機能を維持する役割を果たす。

0069

正常条件下(すなわち、個体が高胆汁血症および/または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされていない場合)では、共生の腸微生物(マイクロバイオーム)は、宿主の代謝と密接に相互作用し、健康状態の重要な決定要因である。腸内での多くの細菌種が胆汁酸/塩を修飾し、新陳代謝させることができ、腸内細菌叢は、代謝と炎症のような全身的なプロセスに影響を与える。

0070

胆汁酸/塩は、強力な抗菌効果抗ウイルス剤効果−欠損が細菌の異常増殖と脱共役の増加をもたらす−を有しており、その結果として回腸ではさほど吸収されない。動物では、共役胆汁酸を与えることで、細菌の異常増殖をなくし、リンパ節への細菌移行を減少させ、エンドトキシン血症を減少させる。

0071

したがって、本明細書に記載の方法および組成物は、胃腸管の異なる領域への胆汁酸/塩の置換、移動、および/または方向転換を可能にし、それによって、感染症に関連する胆汁うっ滞および/または胆汁うっ滞性肝疾患を引き起こし得る微生物の成長に影響を与える(例えば、阻害するまたは遅らせる)。

0072

(胆汁うっ滞と胆汁うっ滞性肝疾患の分類)
本明細書で使用されているように、「胆汁うっ滞」は、胆汁形成および/または胆汁の流れの機能障害を含む疾患または症状を意味している。本明細書で使用されているように、「胆汁うっ滞性肝疾患」は、胆汁うっ滞に関連した肝疾患を意味する。胆汁うっ滞性肝疾患はしばしば黄疸、疲労およびそう痒症に関連付けられる。胆汁うっ滞性肝疾患のバイオマーカーは、血清胆汁酸濃度の上昇、血清アルカリ性フォスファターゼAP)の増加、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ(glutamyltranspeptideaseの増加)、抱合型高ビリルビン血症の増加、および、血清コレステロールの増加を含んでいる。

0073

胆汁うっ滞性肝疾患は、閉塞性の、しばしば肝外の胆汁うっ滞と、非構造的なまたは肝内の胆汁うっ滞の2つの主要な分類に臨床病理学的に分類することができる。前者では、胆汁の流れが胆石または腫瘍によって、あるいは、肝外胆道閉鎖症のように機械的に閉塞されるときに、胆汁うっ滞は生じる。

0074

非閉塞性の肝内胆汁うっ滞を有している後の群は、2つの主要なサブグループに分類される。第1のサブグループにおいて、胆汁の分泌と修飾、または、胆汁の成分の合成のプロセスが、肝細胞損傷で二次的に非常に深刻に巻き込まれ、その結果、胆汁形成を促進する機能を含む多くの機能の非特異的な機能障害が予想され得るときに、胆汁うっ滞が生じる。第2のサブグループでは、肝細胞損傷の推定される原因を確認することができない。そのような患者における胆汁うっ滞は、胆汁の分泌または修飾、あるいは、胆汁の成分の合成における工程の1つが構造的に損傷をうけたときに生じるように思われる。そのような胆汁うっ滞は、原発性であると考えられる。

0075

したがって、胆汁うっ滞および/または胆汁うっ滞性肝疾患を有する個体の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再生および/または適応プロセスの強化を刺激するための方法および組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態の幾つかでは、該方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度および/またはGLP−2の濃度を増加させる工程を含む。

0076

胆汁酸の値の増加、および、AP(アルカリホスファターゼ)、LAP白血球アルカリホスファターゼ)、ガンマGT(ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ)、および、5’−ヌクレオチダーゼは、胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患の生化学的特徴である。したがって、胆汁うっ滞の個体、および、AP(アルカリホスファターゼ)、LAP(白血球アルカリホスファターゼ)、ガンマGT(ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはGGT)、および/または5’−ヌクレオチダーゼを有する個体の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再生および/または適応プロセスの強化を刺激するための方法および組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む、高胆汁血症、および、AP(アルカリホスファターゼ)、LAP(白血球アルカリホスファターゼ)、ガンマGT(ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ)、および、5’−ヌクレオチダーゼの値の上昇を減少させるための方法および組成物が本明細書で提供される。

0077

そう痒症はしばしば高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患に関連付けられる。そう痒症は、末梢性疼痛求心性神経に作用する胆汁酸塩に由来することが示唆されてきた。そう痒症の程度は、個体(すなわち、個体のなかには胆汁酸/塩の値の上昇により感受性の高いものもいる)に応じて変わる。血清胆汁酸濃度を低下させる薬剤の投与は、特定の個体のそう痒症を減少させることが示されてきた。したがって、本明細書では、そう痒症の個体の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再形成および/または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が提供される。そのような実施形態のうちのいくらかでは、方法は腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中の胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、そう痒症を処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。

0078

高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の別の症状は、抱合型ビリルビンの血清中濃度の増加である。抱合型ビリルビンの高い血清中濃度は、黄疸と暗色尿をもたらす。抱合型ビリルビンの血中濃度と、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の重症度の間には何の関係も確立されていないため、上昇の大きさは診断に関しては重要ではない。抱合型ビリルビン濃度は30mg/dLをめったに超えない。したがって、抱合型ビリルビンの血清中濃度の高い個体の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再形成および/または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中の胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、高い血清中濃度の抱合型ビリルビンを処置するのための方法および組成物が本明細書で提供される。

0079

非抱合型ビリルビンの血清中濃度の増加も、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の診断に役立つと考えられる。血清ビリルビンの一部はアルブミンデルタビリルビンまたはビリタンパク質)に共有結合する。この画分が、胆汁うっ滞性黄疸の患者における総ビリルビンの大部分を説明するかもしれない。大量のデルタビリルビンの存在は長期にわたる胆汁うっ滞を示す。新生児の臍帯血または血液中のデルタビリルビンは、誕生よりも前に起こる胆汁うっ滞/胆汁うっ滞性肝疾患を示す。したがって、非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンの血清中濃度の高い個体の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再形成および/または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便での胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、高い血清中濃度の非抱合型ビリルビンおよびデルタビリルビンを処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。

0080

胆汁うっ滞と胆汁うっ滞性肝疾患は高胆汁血症をもたらす。代謝性の胆汁うっ滞の間に、肝細胞は胆汁酸塩を保持する。胆汁酸塩は肝細胞から血清へと逆流し、その結果、末梢循環における胆汁酸塩の濃度が上昇する。さらに、門脈血における肝臓に入る胆汁酸塩の取り込みは非能率的であり、その結果、胆汁酸塩が流出して末梢循環に入る。したがって、高胆汁血症の個体の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再形成および/または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便での胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、高胆汁血症を処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。

0081

高脂血症は、すべてではないがいくつかの胆汁うっ滞性の疾患の特徴である。血清コレステロールは、コレステロールの代謝および分解に起因する胆汁酸塩の循環の減少によって、胆汁うっ滞で増加する。コレステロールの保持は、膜コレステロール含有量の増加と、膜流動性および膜機能の低下に関連する。さらに、胆汁酸塩がコレステロールの代謝産物であるため、コレステロール代謝の低下は結果的に、胆汁酸/塩の合成の減少をもたらす。胆汁うっ滞の子供で観察される血清コレステロールは、約1,000mg/dLと約4,000mg/dLの間の範囲に及ぶ。したがって、本明細書では、高脂血症の個体の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再形成および/または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便での胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、高脂血症を処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。

0082

高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患を抱える個体では、黄色腫は、循環コレステロールが真皮に過剰に沈着することで進行する。黄色腫の進行は、肝細胞の胆汁うっ滞よりも閉塞性の胆汁うっ滞の方の特徴である。扁平黄色腫はまず目の周囲に生じ、その後、手掌と足の裏のしわに、その後、頚部に現れる。結節状黄色腫は、慢性の長期的な胆汁うっ滞に関連する。したがって、本明細書では、黄色腫の個体の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再形成および/または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、本明細書では、糞便での胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、黄色腫を処置するための方法および組成物が提供される。

0083

慢性の胆汁うっ滞を抱えた子どもでは、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の主な結果の1つは、成長障害である。成長障害は、脂肪の非効率的な消化および吸収に起因する、腸への胆汁酸塩の送達の減少と、ビタミンの取り込みの減少(ビタミンE、D、K、およびAはすべて、胆汁うっ滞では吸収が不十分である)の結果である。さらに、結腸への脂肪の送達は、結果的に、結腸での分泌と下痢をもたらしかねない。成長障害の処置は、長鎖中性脂肪中鎖脂肪、およびビタミンによる食事代用補給を含んでいる。幾つかの胆汁うっ滞性疾患を処置するために使用されるウルソデオキシコール酸は、混合ミセルを形成せず、脂肪吸収に効果がない。したがって、本明細書では、成長障害を有する個体(例えば、子ども)の腸内において、上皮の増殖および/または腸の内層の再形成および/または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中の胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、成長障害を処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。

0084

高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の症状は、胆汁分泌薬剤(例えば、ウルソジオール)、フェノバルビタール(phenobarbitols)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンおよびブデソニド)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリンシクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸)、スリンダクベザフィブラートタモキシフェン、およびラミブジンによって処置されてきた。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法の幾つかはさらに、以下から選択される追加の活性薬剤の投与を含む:胆汁分泌薬剤(例えば、ウルソジオール)、フェノバルビタール、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンおよびブデソニド)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせ。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤(例えば、ウルソジオール)、フェノバルビタール、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンおよびブデソニド)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせによる処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤による処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、ウルソジオールによる処置に反応しない個体を処置するために使用される。

0085

(原発性胆汁性肝硬変(PBC))
原発性胆汁性肝硬変は、毛細胆管破壊によって特徴付けられる肝臓の自己免疫疾患である。毛細胆管への損傷は、肝臓での胆汁の蓄積をもたらす(すなわち、胆汁うっ滞)。肝臓での胆汁の停留肝臓組織に損傷を与え、瘢痕、繊維症、および硬変につながることもある。PBCは通常、成年期(例えば、40歳以上)に現れる。PBCを抱える個体はしばしば、疲労、そう痒症、および/または黄疸を示す。個体に少なくとも6か月間のAP濃度の上昇、ガンマGT値の上昇、血清中抗ミトコンドリア抗体(AMA)(≧1:40)、および、鮮紅色胆管病変があるとき、PBCと診断される。血清ALTおよび血清ASTおよび抱合型ビリルビンも上昇することもあるが、これらは診断に役立つとは考えられない。PBCに関連する胆汁うっ滞は、ウルソデオキシコール酸(UDCAまたはウルソジオール)の投与によって処置または改善されてきた。コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンとブデソニド)および免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシル、および、ミコフェノール酸)は、PBCに関連する胆汁うっ滞を処置するために使用されてきた。スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、およびラミブジンもPBCに関連する胆汁うっ滞を処置するまたは改善すると示されている。

0086

特定の実施形態では、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を非全身的に投与する工程を含む、それを必要としている個体の原発性胆汁性肝硬変を処置する方法が本明細書に開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぐ、減らす、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ASBTIは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体の結腸または直腸に非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸(例えばウルソジオール)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンとブデソニド)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはその任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。

0087

(進行性の家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC))
PFIC1
PFIC1(バイラー病またはFIC1欠損症としても知られている)は、ATP8B1遺伝子(FIC1としても指定される)における変異に関連する。P型ATPaseをコードするこの遺伝子はヒト染色体18に位置し、より穏やかな表現型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞1型(BRIC1)、および、Greenlandの家族性の胆汁うっ滞で変異する。FIC1タンパク質は、肝細胞の胆管側膜に位置しているが、肝臓内では、胆管細胞において主として発現する。P型ATPaseは、外葉と比較して、原形質膜内葉上でホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン(phophatidylethanolamine)の濃縮を維持する役割のあるアミノリン脂質輸送体であるように見える。膜二重層における脂質の非対称的な分布は、毛細胆管の内腔における高い胆汁酸塩の濃度に対する保護的な役割を果たす。異常なタンパク質機能は、胆汁酸の胆汁分泌を間接的に妨害することもある。胆汁酸/塩の異常な分泌は、肝細胞の胆汁酸の過負荷につながる。

0088

PFIC−1は典型的には幼児(例えば、生後6−18か月)で見られる。幼児は、そう痒症、黄疸、腹部膨満、下痢、栄養障害、および低身長徴候を示し得る。生化学的に、PFIC−1を抱える個体は、血清トランスアミナーゼの増加、ビリルビンの増加、血清胆汁酸値の上昇、および低値のガンマGTを有する。個体は肝臓繊維症も抱えていることもある。PFIC−1の個体は典型的には胆管増殖を有していない。PFIC−1の個体のほとんどは、10歳までに末期の肝疾患を進行させるであろう。PFIC−1の長期的な処置に有益であると証明された医学的処置はない。肝外の症状(例えば、栄養障害および成長障害)を低減するために、子どもはしばしば、中鎖トリグリセライドと脂溶性ビタミンを投与される。ウルソジオールは、PFIC−1を有する個体に有効であるとは実証されていない。

0089

特定の実施形態において、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身的に投与する工程を含む、それを必要としている個体のPFIC−1を処置する方法が本明細書で開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ASBTIは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体の結腸または直腸に、非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸(例えばウルソジオール)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾンとブデソニド)、免疫抑制剤(例えばアザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはこれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。

0090

PFIC2
PFIC2(Byler SyndromeまたはBSEP欠損症としても知られている)は、ABCB11遺伝子(BSEPとも指定される)における変異に関連する。ABCB11遺伝子は、ヒト肝臓のATP依存性の胆管胆汁酸塩輸送体(BSEP)をコードし、ヒト染色体2上に位置する。肝細胞の胆管側膜で発現するBSEPタンパク質は、極端濃度勾配に対する一次胆汁酸/塩の主要な輸送体である。このタンパク質における変異は、罹患患者において記載される胆管の胆汁酸塩分泌の減少の原因であり、その結果、胆汁の流れを減らし、進行中の重度の肝細胞損傷を抱えた肝細胞の内部で胆汁酸塩を蓄積させる。

0091

PFIC−2は典型的に、幼児(例えば、6−18か月)に現れる。幼児はそう痒症の兆候を示すこともある。生化学的に、PFIC−2を抱えた個体は、血清トランスアミナーゼの増加、ビリルビンの増加、血清胆汁酸値の上昇、および低値のガンマGTを有する。個体は門脈炎症および巨細胞性肝炎も抱えていることもある。さらに、個体はしばしば肝細胞癌を進行させる。PFIC−1の長期的な処置に有益であると証明された医学的処置はない。肝外の症状(例えば、栄養障害および成長障害)を低減するために、子どもはしばしば、中鎖トリグリセライドと脂溶性ビタミンを投与される。ウルソジオールは、PFIC−2を有する個体に有効であるとは実証されていない。

0092

特定の実施形態において、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身的に投与する工程を含む、それを必要としている個体においてPFIC−2を処置する方法が本明細書で開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ASBTIは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体の結腸または直腸に、非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸(例えばウルソジオール)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾンとブデソニド)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはこれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。

0093

PFIC3
PFIC3(MDR3欠損症としても知られている)は、染色体7に位置するABCB4遺伝子(MDR3とも指定される)における遺伝子欠損によって引き起こされる。クラス3多剤耐性(MDR3)P−糖タンパク質(P−gp)は、肝細胞の胆管側膜における胆汁リン脂質ホスファチジルコリン)の分泌に関与するリン脂質トランスロケーターである。PFIC3は、洗浄性の胆汁酸塩がリン脂質によって不活性化されない胆汁の毒性に起因し、毛細胆管および胆管の上皮損傷につながる。

0094

PFIC−3は幼児学齢前期にも現れる。PFIC−1およびPFIC−2とは対照的に、個体では、ガンマGT値が上昇する。個体は門脈炎症、線維症肝硬変症、および塊状の(massive)胆管増殖も有する。個体は肝内の胆石症を進行させることもある。ウルソジオールは、PFIC−3を処置または改善するのに有効であった。

0095

特定の実施形態では、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身的に投与する工程を含む、それを必要としている個体においてPFIC−3を処置する方法が本明細書で開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ASBTIは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体の結腸または直腸に非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸(例えば、ウルソジオール)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾンとブデソニド)、免疫抑制剤(例えばアザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはこれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。

0096

(良性の再発性肝内胆汁うっ滞(BRIC))
BRIC1
BRIC1は、肝細胞の胆管側膜におけるFIC1タンパク質の遺伝子欠損によって引き起こされる。BRIC1は典型的に、正常な血清コレステロールおよびγ−グルタミルトランスペプチダーゼの値に関連しているが、血清胆汁酸塩の増加には関連していない。残りのFIC1の発現および機能はBRIC1に関連する。胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患が再発して襲いかかってくるにもかかわらず、大多数の患者では慢性肝疾患は進行しない。この再発の間、患者はひどい黄疸にかかり、そう痒症、脂肪便を抱え、体重が減少する。患者のなかには腎結石、膵臓炎および糖尿病にかかるものもいる。

0097

BRIC2
BRIC2は、ABCB11における変異によって引き起こされ、肝細胞の胆管側膜における不完全なBSEPの発現および/または機能につながる。

0098

BRIC3
BRIC3は、肝細胞の胆管側膜におけるMDR3の不完全な発現および/または機能に関連している。MDR3欠損症を有する患者は、通常の、または、わずかに上昇した胆汁酸値の存在下で、血清ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ値の増加を示す。

0099

デュビン・ジョンソン症候群(DJS)
DJSはMRP2の遺伝性の機能障害による抱合型高ビリルビン血症を特徴とする。肝機能は罹患患者で保存されている。幾つかの異なる変異がこの疾病に関係しており、罹患患者における免疫組織化学的に検知可能なMRP2の完全な欠如、または、タンパク質の成熟選別の障害をもたらす。

0100

後天性の胆汁うっ滞性の疾患)
原発性胆汁性肝硬変(PBC)
PBCは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。PBCでは、炎症過程は小胆管に主に影響を与える。

0101

原発性硬化性胆管炎(PSC)
PSCは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。PSCの炎症のなかでは、大型のおよび中型の肝内および肝外の小管の繊維症および閉塞が顕著である。

0102

妊娠期の肝内胆汁うっ滞(ICP)
ICPは、エストロゲンの循環値が高いとき、妊娠第三期典型的に生じる妊婦における、一時的な胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の発生を特徴とする。ICPは、様々な重症度のそう痒症および生化学的な胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患に関連しており、早産子宮内胎児死亡危険因子となっている。遺伝学素因は、強力な局所的な集団形成、ICP患者の女性の家族における高い罹患率、および、経口避妊法などの他のホルモン誘発下で肝内胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を進行させやすいICP患者の感受性によって疑われてきた。MDR3遺伝子欠損の不均質な状態は、遺伝学的素因を表わすこともある。

0103

胆石症
胆石症は、白人女性で最大17%の罹患率を有する、すべての消化器病の中で最も一般的で多大な損害をもたらす症状の1つである。コレステロールを含有する胆石は、胆石の主要な形態であり、コレステロールと胆汁の過飽和はそれゆえに、胆石形成の必要条件である。ABCB4の変異は、コレステロール結石疾患の病因に関与することもある。

0104

薬物誘発性胆汁うっ滞
薬物によるBSEP機能の阻害は、薬物誘発性胆汁うっ滞の重要なメカニズムであり、胆汁酸塩の肝臓蓄積とその後の肝細胞損傷につながる。薬物のなかにはBSEP阻害に関係しているものもあった。リファンピシン、シクロスポリン、グリベンクラミド、またはトログリタゾンなどのこれらの薬物のほとんどは、競合的な方法でATP依存性のタウロコール酸塩輸送を直接的にシス阻害し(cis−inhibit)、一方で、エストロゲンおよびプロゲステロン代謝物質は、Mrp2による胆細管への分泌後にBsepを間接的にトランス阻害する(trans−inhibits)。あるいは、MRP2の薬物媒介性の刺激は、胆汁組成を変化させることによって胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を促進しかねない。

0105

完全非経口栄養法に関連する胆汁うっ滞
TPNACは最も重症な臨床シナリオの1つであり、このとき、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患は急速に発症し、早期死亡に密接に関連する。一般的に未熟であり、かつ、腸切除を受けた幼児は、成長のためにTPNに依存しており、通常生後6か月前に、線維症、肝硬変症、および門脈圧亢進症に急速に進行する、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患をしばしば進行させる。これらの幼児における胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の程度、および、生存チャンスは、腸粘膜への繰り返される細菌移行によって開始される可能性の高い敗血症の発症の数に関連付けられてきた。これらの幼児において、静注製剤からの胆汁うっ滞性の効果はあるが、敗血症の媒介物質変質した肝臓機能に最も寄与する可能性が高い。

0106

アラジール症候群
アラジール症候群は、肝臓および他の臓器に影響を与える遺伝病である。それは、幼年期(例えば、6−18か月)から幼児学齢前期(例えば、3−5歳)の間にしばしば現れ、10歳を過ぎると安定することもある。症状は、慢性の進行性胆汁うっ滞、胆管減少症、黄疸、そう痒症、黄色腫、先天性心臓障害肝内胆管不足、乏しい直線的増殖、ホルモン抵抗後部胎生環アクセンフェルド異常、色素性網膜炎瞳孔異常心雑音心房中隔欠損症心室中隔欠損症動脈管開存症、およびファロー四徴症を含み得る。アラジール症候群と診断された個体は、ウルソジオール、ヒドロキシジン、コレスチラミン、リファンピシン、およびフェノバルビタールによって処置されてきた。脂溶性ビタミンを吸収する能力の減少が原因で、アラジール症候群の個体は、高用量の複合ビタミン剤をさらに投与される。

0107

特定の実施形態において、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む、個体においてアラジール症候群を処置する方法が本明細書で開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなASBT阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ASBTIは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、それを必要としている個体の結腸または直腸に、非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸(例えば、ウルソジオール)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾンとブデソニド)、免疫抑制剤(例えばアザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはこれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。

0108

胆道閉鎖症
胆道閉鎖症は、肝臓内または肝臓外の胆管が正常な開口部を有していない幼児における生命脅かす疾病である。胆道閉鎖症によって、胆汁は閉じ込められ、蓄積し、肝臓を損傷する。損傷は、瘢痕化、肝臓組織の喪失、および肝硬変につながる。処置をしなければ、肝臓は最終的に肝不全となり、幼児は生きるために肝移植が必要となる。胆道閉鎖症の2つのタイプは、胎生期および周産期の胆道閉鎖症である。胎生期の胆道閉鎖症は、赤ん坊子宮にいる間に現われる。周産期の胆道閉鎖症ははるかにより一般的であり、出産の2乃至4週後までは明らかにならない。

0109

葛西手術後の胆道閉鎖症
胆道閉鎖症は、葛西手術と呼ばれる手術または肝移植によって処置される。葛西手術は通常、胆道閉鎖症の第1の処置である。葛西手術の間に、小児外科医は、幼児の損傷を受けた胆管を取り除き、腸の係蹄を持ち出し、それらを取り替える。葛西手術が胆汁の流れを回復させ、胆道閉鎖症によって引き起こされた多くの障害を治療することができる一方で、外科手術では胆道閉鎖症は治らない。葛西手術が成功しなければ、幼児は通常、1〜2歳以内で肝移植を必要とする。手術が成功した後でさえ、胆道閉鎖症を有するほとんどの幼児は、数年にわたってゆっくりと肝硬変を進行させ、成年期までに肝移植を必要とする。葛西手術後に起こり得る合併症は、復水症、細菌性胆管炎、門脈圧亢進症、およびそう痒症を含む。

0110

肝移植後の胆道閉鎖症
閉鎖症が完全なものである場合、肝移植は唯一選択肢である。肝移植は胆道閉鎖症を処置する際に成功に終わることが一般的であるが、臓器拒絶反応などの合併症を伴うこともある。さらに、ドナーの肝臓は入手できないこともある。加えて、患者によっては、肝移植が胆道閉鎖症を治癒するのに失敗することもある。

0111

黄色腫
黄色腫は、皮膚状態に関連付けられる胆汁うっ滞性肝疾患であり、そこでは、特定の脂肪が皮膚の表面下に蓄積する。胆汁うっ滞は、リポタンパク質Xと呼ばれる血液中の異常な脂質粒子の形成につながる、脂質代謝の妨害をもたらす。リポタンパク質Xは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、正常なLDLのように、身体全体で細胞にコレステロールを送達するためにLDLレセプターに結合することはない。リポタンパク質Xは、肝臓のコレステロール生成を5倍増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を阻害する。

0112

(化合物)
幾つかの実施形態において、遠位の回腸、結腸および/または直腸を含む、遠位の胃腸(GI)管において再循環する胆汁酸を減少させるまたは阻害するASBT阻害剤が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ASBTIは全身的に吸収される。特定の実施形態では、ASBTIは全身的には吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のASBTIは、非全身的になるように、修飾または置換(例えば、−L−K基で)される。特定の実施形態では、任意のASBT阻害剤は、1以上の荷電基基(例えば、K)で、および、随意に1つ以上のリンカー(例えば、L)で修飾されるか置換され、LとKは本明細書で定義された通りである。

0113

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているASBTIは、式Iの化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、

0114

ここで:
R1は直鎖C1−6アルキル基であり、
R2は直鎖C1−6アルキル基であり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4はピリジンまたは随意に置換されたフェニルまたは−Lz−Kzであり、式中、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、
R5、R6、R7およびR8は同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲンシアノ、R5−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14、および、−W−R31から選択され、ここで、WはOまたはNHであり、および、R31は以下から選択され、

0115

ここで、pは1−4の整数であり、nは0−3の整数であり、R12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、
あるいは、R6とR7は結合して、以下の基を形成し、

0116

ここで、R12とR13は本明細書で先に定義した通りであり、mは1または2であり、および、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される。

0117

方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、以下の化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
ここで、
R1は直鎖C1−6アルキル基であり、
R2は直鎖C1−6アルキル基であり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4は随意に置換されたフェニルであり、
R5、R6およびR8は、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、または、ヒドロキシから独立して選択され、
R7は、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、HNCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)pR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、
ここで、n、p、および、R12−R15は、本明細書で先に定義したとおりであり、
ただし、R5からR8の少なくとも2つが水素ではない。

0118

本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は以下の化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
R1は直鎖C1−6アルキル基であり、
R2は直鎖C1−6アルキル基であり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4は非置換されたフェニルであり、
R5は水素またはハロゲンであり、
R6とR8は、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、または、ヒドロキシから独立して選択され、
R7は、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは1から4の整数であり、nは0から3の整数であり、ならびに、R12、R13、R14、および、R15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される。

0119

方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は以下の化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
R1はメチル、エチル、または、n−プロピルであり、
R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、または、n−ペンチルであり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4は非置換されたフェニルであり、
R5は水素であり、
R6とR8は、水素、フッ素によって随意にされたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、あるいはヒドロキシから独立して選択され、
R7は、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは1から4の整数であり、nは0から3の整数であり、および、R12、R13、R14、並びにR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される。

0120

方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は以下の化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
R1はメチル、エチルまたはn−プロピルであり、
R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチルであり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4は非置換されたフェニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
R7はOR15であり、ここで、R15は水素または随意に置換されたC1−6アルキルであり、
R8は水素またはハロゲンであり、および、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される。

0121

方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン(benzothiazepin)−4−オール(ol)1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7,8−ジオール1,1−ジオキシド;(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7−オール 1,1−ジオキシド;(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−チオール1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−スルホン酸1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8,9−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;(3R,5R)−3−ブチル−7,8−ジエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド塩酸塩;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−カルバルデヒド−1,1−ジオキシド;3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;3、3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール 1,1−ジオキシド;(RS)−3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール−1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8,9−トリメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,7,8−トリオール1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4,7,8−トリメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1,1−ジオキシド;3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;3,3ジブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル硫酸水素塩;または、3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル硫酸水素塩である。

0122

幾つかの実施形態では、式Iの化合物は以下である。

0123

0124

0125

方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は以下である。

0126

0127

幾つかの実施形態では、式Iの化合物は以下のように示す構造ではない。

0128

0129

式中、mは1または2の整数を表し、相互に異なることもあるR3およびR4はそれぞれ、1〜5つの炭素原子を有するアルキル基を表す。

0130

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているASBTIは、式IIの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、

0131

式中、
qは1から4の整数であり、
nは0から2の整数であり、
R1とR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルハロアルキルアルキルアリールアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルジアルキルアミノアルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から選択された1つ以上の置換基で随意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、または、フェニレンによって置き換えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、
ここで、R9、R10およびRwは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル(ammoniumalkyl)、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキル(alkylammoniumalkyl)からなる群から独立して選択され、あるいは、
R1およびR2は、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、C3−C10シクロアルキルを形成し、
R3とR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、および、SO3R9からなる群から独立して選択され、R9とR10は上で定義されたとおりであり、あるいは、
R3とR4はともに、=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、または、=CR11R12であり、
ここで、R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキルカルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上で定義したとおりであり、ただし、R3とR4は両方とも、OH、NH2、およびSHではあり得ず、あるいは、
R11とR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し、
R5とR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール(quarternary heteroaryl)、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および、−Lz−Kzからなる群から独立して選択され、
ここで、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基によってさらに置換することができ、および、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオールアミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、
G、TおよびVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、
ここで、R16とR17は、R9とMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、および、
R7およびR8は水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、
1つ以上のRxは独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、または、C(O)Mでさらに置換することができ、および、
ここで、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Rxにおいて、1つ以上の炭素が、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、または、ポリアルキルによって随意に取り替えられ、
ここで、前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物において、1つ以上の炭素が、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、または、P(O)R9と随意に取り替えられ、
ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、
ただし、R5とR6の両方が水素またはSHにはなり得ず、
ただし、R5またはR6がフェニルであるとき、R1またはR2の一方だけがHであり、
ただし、q=1でありRxがスチリルアニリド(anilido)、またはアニリノカルボニルであるとき、R5またはR6の1つだけがアルキルである。

0132

方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は以下の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
ここで、
qは1から4の整数であり、
nは2であり、
R1とR2は、H、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、および、アルキルチオからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、および、アルキルチオは、OR9、NR9R10、SR9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から選択された1つ以上の置換基によって随意に置換され、
各R9およびR10はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、および、アリールアルキルからなる群から独立して選択され、
R3とR4は独立して、H、アルキル、アシルオキシ、OR9、NR9R10、SR9、および、SO2R9からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上のように定義された通りであり、
R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上で定義された通りであり、ただし、R3とR4の両方がOH、NH2、SHにはなり得ず、あるいは、
R11およびR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、
R5とR6は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、および、−Lz−Kzからなる群から独立して選択され、
ここで、zは1または2であり、それぞれのLは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、および、複素環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、SO2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、および、CR13からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基で置換することができ、
A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、
R13、R14、およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および、四級ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R13、R14およびR15は、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、および、CONR9R10からなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、あるいは、
R14およびR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、
R7およびR8は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、および、
1つ以上のRxは、H、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、および、COR13からなる群から独立して選択され、
ただし、R5とR6の両方が水素にはなり得ず、
R5またはR6がフェニルであるとき、R1またはR2の1つだけがHであり、q=1であり、Rxがスチリル、アニリドまたはアニリノカルボニルであるとき、R5またはR6の1つだけがアルキルである。

0133

幾つかの実施形態では、式IIの化合物は以下の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
ここで、
qが1であり、
nが2であり、
RxはN(CH3)2であり、
R7とR8は独立してHであり、
R1とR2はアルキルであり、
R3はHであり、R4はOHであり、
R5はHであり、R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および、−Lz−Kzからなる群から選択され、
式中、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基でさらに置換することができ、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、
G、TとVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、
R9とR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上に定義された通りであり、R3とR4の両方がOH、NH2、SHにはなり得ず、あるいは、
R11およびR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に環式の環を形成し、
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、
R16とR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される。

0134

幾つかの実施形態では、式IIの化合物は以下の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
qは1であり、
nは2であり、
RxはN(CH3)2であり、
R7とR8は独立してHであり、
R1とR2は独立してC1−C4アルキルであり、
R3はHであり、R4はOHであり、
R5はHであり、R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換されたアリールであり、
ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基でさらに置換することができ、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、
G、TおよびVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、
R9とR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上に定義したとおりであり、ただし、R3とR4の両方ともOH、NH2、SHにはなり得ず、あるいは、
R11およびR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基によって随意に置換され、
R16とR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される。
ある。

0135

方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は以下の化合物であり、
ここで、
R5とR6は、H、アリール、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−、および、−Lz−Kzからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換される。

0136

方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は以下の化合物であり、
ここで、
R5またはR6は−Ar(Ry)tであり、
tは0から5の整数であり、
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジルピペラジニル、ピペロニルピロリル、ナフチルフラニルアントラセニル、キノリニルイソキノリニルキノキサリニルイミダゾリルピラゾリルオキサゾリルイソキサゾリルピリミジニルチアゾリルトリアゾリルイソチアゾリルインドリルベンゾイミダゾリル(benzoimidazolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチアゾリル、および、ベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、および、
1つ以上のRyは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−、および、−Lz−Kzからなる群から独立して選択され、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8A−、および、P(O)(OR7)OR8、および または、フェニレンからなる群から選択された1つ以上の置換基でさらに置換することができ、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができる。

0137

方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、R5またはR6が以下の通りである、化合物である。

0138

0139

方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、nが1または2である、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、R1とR2が独立してHまたはC1−7アルキルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、各C1−7アルキルが独立してエチル、n−プロピル、n−ブチルまたはイソブチルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、R3とR4が独立してHまたはOR9である、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、R9がHである、化合物である。

0140

方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、1つ以上のRxが式IIのベンゾ環の7−、8−、または、9−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、Rxが式IIのベンゾ環の7−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、1つ以上のRxが独立してOR13とNR13R14から選択される、化合物である。

0141

方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は以下の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
ここで、
qは1または2であり、
nは2であり、
R1とR2はそれぞれアルキルであり、
R3はヒドロキシであり、
R4とR6は水素であり、
R5は以下の式を有しており

0142

0143

ここで、tは0から5の整数であり、
1つ以上のRYはOR13またはOR13R14であり、
R13とR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および、四級ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルの基は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、
R13とR14は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から独立して選択された1つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Aは薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、
R9およびR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、R9とR10は上に定義された通りであり、ただし、R3とR4は両方ともOH、NH2、およびSHにはなり得ず、あるいは、
R11およびR12は、それらが付けられている窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、および、
R16とR17は、R9とMを構成する置換基から独立して選択され、
R7とR8は水素であり、および、
1つ以上のRxは、アルコキシ、アルキルアミノとジアルキルアミノ、ならびに、−W−R31から独立して選択され、WはOまたはNHであり、R31は以下から選択される。

0144

0145

幾つかの実施形態では、式IIの化合物は、以下の通りである。

0146

0147

方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は以下の通りである。

0148

0149

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているASBTIは、化合物100Cの非全身的なアナログである。本明細書で提供される特定の化合物は、荷電基を含むように修飾または置換された化合物100Cのアナログである。特定の実施形態において、化合物100Cのアナログは、アンモニウム基(例えば、環式のまたは非環式のアンモニウム基)である荷電基によって修飾または置換される。特定の実施形態では、アンモニウム基は、四級窒素包含している非プロトンアンモニウム基である。

0150

幾つかの実施形態では、式IIの化合物は以下の通りである。

0151

0152

幾つかの実施形態では、式IIの化合物は、1−[[5−[[3−[(3S,4R,5R)−3−ブチル−7−(ジメチルアミノ)−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5イル]フェニル]アミノ]−5−オキソペンチル]アミノ]−1−デオキシ−D−グルシトール、または、SA HMR1741(別名BARI−1741)である。

0153

幾つかの実施形態では、式IIの化合物は以下の通りである。

0154

0155

幾つかの実施形態では、式IIの化合物は、カリウム((2R,3R,4S,5R,6R)−4−ベンジルオキシ−6−{3−[3−((3S,4R,5R)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニル]−ウレイド}−3,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)硫酸塩エタノール水和物またはSAR548304B(別名SAR−548304)である。

0156

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているASBTIは、式IIIの化合物、または、その薬学的に許容可能なプロドラッグであり、

0157

ここで、
各R1、R2は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられている窒素と一緒に、R8で随意に置換される3−8−員環を形成し、
各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R6とR7はともに単結合を形成し、
Xはそれぞれ独立して、NH、S、またはOであり、
Yはそれぞれ独立して、NH、S、またはOであり、
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、
LはAnであり、
ここで、
各Aは独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、mはそれぞれ独立して0−2であり、
nは0−7であり、
Kは全身吸収を防ぐ部分であり、
ただし、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが−L−Kである。

0158

式IIIの化合物の幾つかの実施形態において、R1およびR3は−L−Kである。幾つかの実施形態において、R1、R2、およびR3は、−L−Kである。

0159

幾つかの実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つは、Hである。特定の実施形態では、R5、R6、R7はHであり、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アリール、アルキル−アリール、またはヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、R1とR2はHである。幾つかの実施形態では、R1、R2、R5、R6およびR7はHである。幾つかの形態では、R6とR7はともに単結合を形成する。特定の実施形態では、R5、R6およびR7は、H、アルキル、または、O−アルキルである。

0160

幾つかの実施形態において、R1とR3は−L−Kである。幾つかの実施形態では、R1、R2、およびR3は、−L−Kである。幾つかの実施形態では、R3とR4は−L−Kである。幾つかの実施形態では、R1およびR2は、それらが付けられる窒素と一緒に、3−8員環を形成し、環は−L−Kで置換される。幾つかの実施形態では、R1またはR2またはR3またはR4は、−L−Kで随意に置換されたアリールである。幾つかの実施形態では、R1またはR2またはR3またはR4は、−L−Kで随意に置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、R1またはR2またはR3またはR4は、−L−Kで随意に置換されたアルキル−アリールである。幾つかの実施形態では、R1またはR2またはR3またはR4は、−L−Kで随意に置換されたヘテロアルキルである。

0161

幾つかの実施形態において、LはC1−C7アルキルである。幾つかの実施形態では、Lはヘテロアルキルである。特定の実施形態では、LはC1−C7アルキル−アリールである。幾つかの実施形態では、Lは、C1−C7アルキル−アリール−C1−C7アルキルである。

0162

特定の実施形態では、Kは非プロトン荷電基である。幾つかの特定の実施形態では、Kはそれぞれアンモニウム基である。幾つかの実施形態では、Kは環式の非プロトンアンモニウム基である。幾つかの実施形態では、Kはそれぞれ非環式の非プロトンアンモニウム基である。

0163

特定の実施形態では、Kはそれぞれ以下の構造の環式の非プロトンアンモニウム基である。

0164

0165

特定の実施形態では、Kは以下の構造の非環式の非プロトンアンモニウム基であり、

0166

0167

p、q、R9、R10およびZは、上に定義される通りである。特定の実施形態では、pは1である。他の実施形態では、pは2である。さらなる実施形態では、pは3である。幾つかの実施形態では、qは0である。他の実施形態において、qは1である。いくつかの他の実施形態では、qは2である。

0168

化合物は、Cl−、Br−、I−、R11SO3−、(SO3−−R11SO3−)、R11CO2−、(CO2−−R11CO2−)、(R11)2(P=O)O−、および、(R11)(P=O)O22−から選択された1つ、2つ、3つ、または4つの陰イオン性対イオンをさらに含み、ここで、R11は上に定義された通りである。幾つかの実施形態では、対イオンは、Cl−、Br、I−、CH2CO2−、CH3SO3−、または、C6H5SO3−、または、CO2−−(CH2)2−CO2−である。幾つかの実施形態では、式IIIの化合物は1つK基と1つの対イオンを有している。他の実施形態では、式IIIの化合物は、1つK基を有しており、式IIIの化合物の2つの分子は1つの対イオンを有している。さらに他の実施形態では、式IIIの化合物は、2つK基と2つの対イオンを有している。幾つかの他の実施形態では、式IIIの化合物は、2つのアンモニウム基を有する1つK基と、2つの対イオンを有している。

0169

同様に、式IIIAを有する化合物が本明細書に記載されており、

0170

0171

式中、
各R1、R2は独立して、H、置換または非置換のアルキル、または、−L−Kであり、あるいは、R1とR2は、それらが付けられる窒素と一緒に、R8で随意に置換される3−8員環を形成し、および、
R3、R4、R8、LおよびKは、上に定義された通りである。

0172

式IIIAの化合物の幾つかの実施形態において、LはAnであり、Aはそれぞれ、置換または非置換のアルキル、または、置換または非置換のヘテロアルキルであり、nは0−7である。式IIIAの化合物の特定の実施形態では、R1はHである。式IIIAの幾つかの実施形態では、R1およびR2は、それらが付けられる窒素と一緒に、−L−Kで随意に置換される3−8員環を形成する。

0173

さらに、式IIIBを有する化合物が本明細書に記載されており、

0174

式中、
各R3、R4は独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、または、−L−Kであり、および、
R1、R2、LおよびKは、上に定義された通りである。

0175

式IIIBの特定の実施形態では、R3はHである。特定の実施形態では、R3とR4はそれぞれ−L−Kである。幾つかの実施形態では、R3はHであり、R4は置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、1つまたは2つの−L−K基を包含する置換または非置換のアルキル−アリールである。

0176

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているASBTIは、式IIICの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であり、

0177

0178

式中、
各R1、R2は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられる窒素と一緒に、R8で随意に置換される3−8−員環を形成し、
各R3、R4は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R6とR7はともに単結合を形成し、
Xはそれぞれ独立して、NH、SまたはOであり、
Yはそれぞれ独立して、NH、SまたはOであり、
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、
LはAnであり、
ここで、
各Aは独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ここで、mはそれぞれ独立して0−2であり、
nは0−7であり、
Kは全身吸収を防ぐ部分である。

0179

式I、IIまたはIIIのいくつかの特定の実施形態では、Kは以下から選択される。

0180

0181

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているASBTIは、式IVの化合物およびその塩であり、

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ