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図面 (20)

課題

治療薬および研究手段としてより堅牢新規架橋されたαヘリックスポリペプチドの提供。

解決手段

アルケニル側鎖を有するプロリン誘導体とアルケニル側鎖を有する別のアミノ酸誘導体とのオレフィンメタセシスによって形成される、αヘリックスの核を形成する架橋の新型(「ステープル」)を有するポリペプチド。プロリン誘導体は、αヘリックス形成の強い核形成因子であり、αヘリックスのN末端の自由なアミドN−Hをシールドするための部分も提供し、それによって、ヘリックスをさらに安定化する。

概要

背景

ペプチドおよびポリペプチドが、ホルモン酵素阻害剤基質神経伝達物質、およびニューロメディエーターとして果たす重要な役割は、ペプチドおよびペプチドミメティック医薬品化学における治療薬としての幅広い利用をもたらして来た。ペプチドの生物活性立体配座は、αヘリックスβシートターン、および/またはループなどの構造要素を組み合わせており、重要である。なぜなら、立体配座は、受容体または酵素の選択的な生体内認識を可能にし、それによって、細胞情報交換に影響を与えるおよび/または不可欠な細胞機能、例えば代謝、免疫防御、および生殖を制御するからである(Babine et al., Chem. Rev. (1997) 97:1359)。αヘリックスはペプチドの主要な構造要素の1つである。しかしながら、αヘリックス型のペプチドはほどけてランダムコイルを形成する傾向を有する。これは、ほとんどの場合に、より少なく生物活性またはさらには不活性であり、蛋白質分解的な分解に対して高度に敏感である。

多くの研究グループが、治療薬としてのより堅牢なペプチドの設計および合成のための戦略を案出して来た。例えば、1つの戦略は、ペプチド鎖中により堅牢な官能基を組み込みながら、ペプチドの固有の立体配座および2次構造をなお維持することであった(例えば、Gante et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33:1699-1720、Liskamp et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1994) 113:1、Giannis et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32:1244、P. D. Bailey, Peptide Chemistry, Wiley, New York, 1990, p. 182、およびそれらに挙げられた出典を参照)。別の手法は、共有結合的な架橋によってペプチドを安定化することであった(例えば、Phelan et al., J. Am. Chem. Soc. (1997) 119:455、Leuc et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (2003) 100:11273、Bracken et al., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116:6432、およびYan et al., Bioorg. Med. Chem. (2004) 14:1403参照)。αヘリックス型の2次構造を有しやすいポリペプチドを架橋することは、ポリペプチドをその元々のαヘリックス型の立体配座に拘束し得る。拘束された2次構造は、例えば、蛋白質分解的な切断に対するペプチドの耐性を増大させ得、ペプチドの疎水性を増大させ得、標的細胞内へのペプチドのより良好な透過を可能にし得(例えば、エネルギー依存的な輸送機構、例えばピノサイトーシスによる)、および/または、相当する架橋されていないペプチドに比べてペプチドの生物活性の改善をもたらし得る。したがって、治療薬および研究手段として新規の架橋されたαヘリックス型のポリペプチドを開発することには、必要および関心が依然としてある。

概要

治療薬および研究手段としてより堅牢な新規の架橋されたαヘリックス型ポリペプチドの提供。アルケニル側鎖を有するプロリン誘導体とアルケニル側鎖を有する別のアミノ酸誘導体とのオレフィンメタセシスによって形成される、αヘリックスの核を形成する架橋の新型(「ステープル」)を有するポリペプチド。プロリン誘導体は、αヘリックス形成の強い核形成因子であり、αヘリックスのN末端の自由なアミドN−Hをシールドするための部分も提供し、それによって、ヘリックスをさらに安定化する。なし

目的

本発明は、アルケニルまたはアルキニル側鎖を有するN末端のプロリン誘導体(例えば、α−アリプロリン)を用いて形成される、αヘリックスの核を形成するステープルの新型を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

式(P−I) 式中、KおよびLは、それぞれの場合、独立して、結合または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの1または2以上の組み合わせからなる基であり、Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル樹脂アミノ保護基、標識(任意にリンカーによって連結される)であり、ここで、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Rbは、−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、式中、RBのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、Rcは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノシアノ、イソシアノハロ、またはニトロであり、Rdは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはアミノ保護基であり、Reは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、Gは、それぞれの場合、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、式中、nは1、2、または3であり、R1およびR2は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、R3およびR4は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基酸素原子に結合している場合)、またはアミノ保護基(窒素原子に結合している場合)であり、あるいは、2つのR3基が(窒素原子に結合している場合)一緒になって、ヘテロ環式の環を形成し、XAAのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、jは、独立して、1〜10の間の整数であり(端を含む)、pのそれぞれは、独立して、1または2であり、vのそれぞれは、独立して、0または1であり、wおよびzのそれぞれは、独立して、0〜100の整数であり、xのそれぞれは、独立して、0、1、2、または3であり、yは、独立して、1、2、3、または4であり、は、2重または3重結合にあたる、で表されるポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体

請求項2

式、で表される、請求項1に記載のポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。

請求項3

式、で表されるいずれか1つである、請求項2に記載のポリペプチドまたはその塩。

請求項4

式、で表される、請求項1に記載のポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。

請求項5

式:の請求項4に記載のいずれか1つのポリペプチド、またはその塩。

請求項6

pが、1である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項7

pが、2である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項8

Reが、それぞれの場合、独立して、水素、−CH3、−CH2OH、−COOH、または−CH2COOHである、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項9

ポリペプチドであってReが、それぞれの場合、−CH3である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項10

Rdが、水素である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項11

Rdが、−CH3である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項12

yが、それぞれの場合、独立して、2、3、または4である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項13

yが、それぞれの場合、独立して、2である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項14

yが、それぞれの場合、独立して、3である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項15

yが、それぞれの場合、独立して、4である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項16

Raが、置換または無置換アシルである、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項17

Raが、−Hである、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項18

Rbが、−OHである、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項19

Rbが、−ORBである、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項20

Kが、それぞれの場合、独立して、−CH2−、−(CH2)2−、または−(CH2)3−である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項21

Kが、それぞれの場合、−CH2−である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項22

Lが、それぞれの場合、独立して、−CH2−、−(CH2)2−、または−(CH2)3−である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項23

Lが、それぞれの場合、−CH2−である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項24

xが独立して0である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項25

が、2重結合にあたる、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項26

Gが、独立して、セリンアルギニンアスパラギン酸、またはグルタミン酸である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項27

Gが、である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項28

nが、2である、請求項27に記載のポリペプチド。

請求項29

R1およびR2が、水素である、請求項27に記載のポリペプチド。

請求項30

Gが、であり、wが0であり、Raが−C(CH3)3である、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項31

KおよびLが−CH2−であり、Rdが−Hであり、Reが−CH3であり、jが1であり、pが1であり、xが0であり、yが2であり、が2重結合にあたる、請求項1に記載のポリペプチド。

請求項32

式(I)式中、KおよびLは、それぞれの場合、独立して、結合または、前記基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識(任意にリンカーによって連結される)であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Rbは−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、式中、RBは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式またはヘテロ芳香環を形成し、RKLは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、Rdは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはRdはアミノ保護基であり、Reは、それぞれの場合、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、Gは、それぞれの場合、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、式中、nは1、2、または3であり、R1およびR2は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、R3およびR4は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基(酸素原子に結合している場合)、またはアミノ保護基(窒素原子に結合している場合)であり、あるいは、2つのR3基が(窒素原子に結合している場合)一緒になって、ヘテロ環式の環を形成し、XAAは、それぞれの場合、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、jは、独立して、1〜10の整数であり、pは、独立して、1〜2の整数であり、qのそれぞれが、独立して、0、1、または2であり、vは、独立して、0〜1の整数であり、wおよびzは、それぞれの場合、独立して、0〜100の整数であり、yは、独立して、1〜4の整数であり、は、単、2重、または3重結合にあたる、で表されるポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。

請求項33

式の、請求項32に記載のポリペプチド、またはその塩もしくは立体異性体。

請求項34

式で表されるいずれか1つから選択される請求項33に記載のポリペプチド、またはその塩もしくは立体異性体。

請求項35

式で表される請求項32に記載のポリペプチド、またはその塩もしくは立体異性体。

請求項36

式で表されるいずれか1つから選択される、請求項35に記載のポリペプチド。

請求項37

式(P−II)式中、K、L1、L2、およびMは、それぞれの場合、独立して、結合または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、および置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識(任意にリンカーによって連結される)であり、ここで、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Rbは、−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、RBは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式またはヘテロ芳香環を形成し、Rcは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、Rdは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはRdはアミノ保護基であり、Reは、それぞれ場合、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、Gは、それぞれの場合、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、式中、nは、1、2、または3であり、R1およびR2は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、R3およびR4は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基(酸素原子に結合している場合)、またはアミノ保護基(窒素原子に結合している場合)であり、あるいは、2つのR3基が(窒素原子に結合している場合)一緒になって、ヘテロ環式の環を形成し、XAAは、それぞれの場合、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、jは、独立して、1〜10の整数であり、pは、独立して、1または2であり、vは、独立して、0または1であり、sは0、1、または2であり、t、w、およびzは、それぞれの場合、独立して、0〜100の整数であり、xは、それぞれの場合、独立して、0、1、2、または3であり、yは、独立して、1、2、3、または4であり、は、2重または3重結合にあたる、で表される、ポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。

請求項38

式(II)式中、K、M、L1、およびL2は、それぞれの場合、独立して、結合または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識(任意にリンカーによって連結される)であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Rbは−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、式中、RBが、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、Rcは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、Rdは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはRdはアミノ保護基であり、Reは、それぞれの場合、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、RKL、RLL、およびRLMは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、ニトロであり、Gは、それぞれの場合、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、式中、nは1、2、または3であり、R1およびR2は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、R3およびR4は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基(酸素原子に結合している場合)、またはアミノ保護基(窒素原子に結合している場合)であり、あるいは、2つのR3基が(窒素原子に結合している場合)一緒になって、ヘテロ環式の環を形成し、XAAは、それぞれの場合、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、jは、独立して、1〜10の整数であり、pは、独立して、1または2であり、qのそれぞれが、独立して、0、1、または2であり、vは、独立して、0〜1の整数であり、sは、0、1、または2であり、t、w、およびzは、それぞれの場合、独立して、0〜100の整数であり、yは、独立して、1〜4の整数であり、は、単、2重、または3重結合にあたる、で表される、ポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。

請求項39

請求項1〜38のいずれか一項に記載のステープルドまたはステッチドポリペプチド、および任意に薬理上許容される添加剤を含む、医薬組成物

請求項40

請求項1〜39のいずれか一項に記載のステープルドもしくはステッチドポリペプチド、またはその塩もしくは立体異性体の治療有効量を、その必要がある対象に対して投与することを含む、対象の疾患、障害、または状態を治療する方法。

請求項41

(a)請求項1〜40のいずれか一項に記載の非ステッチドまたは非ステープルドポリペプチドを提供することと、(b)前記ポリペプチドと閉環メタセシス(methathesis)触媒とを接触させ、それによって、前記ステープルドまたはステッチドポリペプチドを作製することと、を含む、ステープルドまたはステッチドポリペプチドを作製する方法。

請求項42

前記閉環メタセシス触媒ルテニウム触媒であることを特徴とする、請求項41に記載の方法。

請求項43

式(III)式中、pは、1または2であり、Kは、結合または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、または標識(任意にリンカーによって連結される)であり、前記リンカーが、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1または2以上の組み合わせからなる基であり、Rbは、−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、式中、RBが、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であり、または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、Rcは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、xは、0、1、2、または3であり、は、単、2重、または3重結合にあたる、で表される化合物、またはその塩もしくは立体異性体。

請求項44

化合物が式で表され、請求項43に記載される化合物またはその塩もしくは立体異性体。

請求項45

化合物が、式のいずれか1つであって、請求項44に記載の化合物またはその塩。

請求項46

化合物が、式で表され、請求項43に記載の化合物またはその塩もしくは立体異性体。

請求項47

化合物が、式のいずれか1つで表され、請求項46に記載の化合物またはその塩。

技術分野

0001

関連出願
本願は、米国特許法第119条(e)に基づき、米国仮特許出願の2012年9月26日に出願されたUSSN第61/705,950号および2013年3月15日に出願されたUSSN第61/789,157号の優先権を主張する。それぞれは参照によって本願に援用される。

背景技術

0002

ペプチドおよびポリペプチドが、ホルモン酵素阻害剤基質神経伝達物質、およびニューロメディエーターとして果たす重要な役割は、ペプチドおよびペプチドミメティック医薬品化学における治療薬としての幅広い利用をもたらして来た。ペプチドの生物活性立体配座は、αヘリックスβシートターン、および/またはループなどの構造要素を組み合わせており、重要である。なぜなら、立体配座は、受容体または酵素の選択的な生体内認識を可能にし、それによって、細胞情報交換に影響を与えるおよび/または不可欠な細胞機能、例えば代謝、免疫防御、および生殖を制御するからである(Babine et al., Chem. Rev. (1997) 97:1359)。αヘリックスはペプチドの主要な構造要素の1つである。しかしながら、αヘリックス型のペプチドはほどけてランダムコイルを形成する傾向を有する。これは、ほとんどの場合に、より少なく生物活性またはさらには不活性であり、蛋白質分解的な分解に対して高度に敏感である。

0003

多くの研究グループが、治療薬としてのより堅牢なペプチドの設計および合成のための戦略を案出して来た。例えば、1つの戦略は、ペプチド鎖中により堅牢な官能基を組み込みながら、ペプチドの固有の立体配座および2次構造をなお維持することであった(例えば、Gante et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33:1699-1720、Liskamp et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1994) 113:1、Giannis et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32:1244、P. D. Bailey, Peptide Chemistry, Wiley, New York, 1990, p. 182、およびそれらに挙げられた出典を参照)。別の手法は、共有結合的な架橋によってペプチドを安定化することであった(例えば、Phelan et al., J. Am. Chem. Soc. (1997) 119:455、Leuc et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (2003) 100:11273、Bracken et al., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116:6432、およびYan et al., Bioorg. Med. Chem. (2004) 14:1403参照)。αヘリックス型の2次構造を有しやすいポリペプチドを架橋することは、ポリペプチドをその元々のαヘリックス型の立体配座に拘束し得る。拘束された2次構造は、例えば、蛋白質分解的な切断に対するペプチドの耐性を増大させ得、ペプチドの疎水性を増大させ得、標的細胞内へのペプチドのより良好な透過を可能にし得(例えば、エネルギー依存的な輸送機構、例えばピノサイトーシスによる)、および/または、相当する架橋されていないペプチドに比べてペプチドの生物活性の改善をもたらし得る。したがって、治療薬および研究手段として新規の架橋されたαヘリックス型のポリペプチドを開発することには、必要および関心が依然としてある。

0004

本発明は、アルケニルまたはアルキニル側鎖を有するN末端プロリン誘導体(例えば、α−アリプロリン)を用いて形成される、αヘリックスの核を形成するステープル新型を提供する。プロリンはαヘリックスを遮断するアミノ酸であると一般には考えられているが、αヘリックスのN末端に頻繁に存在する。したがって、プロリンは、ヘリックスの核を形成する残基であると考えられ得る。プロリン誘導体を用いるかかるステープルは、オレフィンメタセシス反応を用いて、アルケニルまたはアルキニル側鎖を有する任意の他のアミノ酸との間で形成され得る。プロリンおよびそれに先行する残基(例えば、セリンアスパラギン酸、およびグルタミン酸)は、水素結合の形成によってαヘリックスの始まりにあるアミドN−Hを覆い隠すことに優れるということも発見されており、本明細書に記載されるαヘリックス型のペプチドのための、他のキャッピング部分の設計をもたらした。ステープリングのためのプロリン誘導体は、αヘリックス形成の強い核形成因子であることが発見されて来ている。かかるステープルを有するペプチドは、種々の細胞外および細胞内の標的を標的化する際、さらには経口的なバイオアベイラビリティをペプチドに付与する際に、有用であり得る。

0005

一態様においては、本開示は、安定化されたペプチド(例えば、ステープルおよびステッチド(ステッチされたもの))、およびペプチドの安定性を増大させるための方法を提供する。一部の実施形態においては、本開示は、改善された生物学的特性を有するペプチドと、ペプチドの生物学的特性を改善するための方法とを提供する。本開示は、細胞膜を透過するためのおよび/または別様に細胞内に入るための改善された能力を有する、ペプチドを提供する。本開示は、したがって、治療薬としての、およびペプチド−薬物コンジュゲートを細胞内に送達するための送達助剤としての、ペプチドも提供する。

0006

一態様においては、本開示は、プロリンロックド(プロリンによってロックされた)ステープルの導入によって、αヘリックスのN末端においてペプチドをステープリングすることによって安定化される、ペプチドを提供する。意外なことに、ペプチドを安定化するためにプロリンが用いられ得るということが発見された。この発見は、少なくとも、プロリンはαヘリックスを遮断するアミノ酸だと一般的に見なされているので、意外であった。一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルド(ステープリングされた)ペプチドは、位置iにプロリンを含み、これは、位置i+3にある第2のアミノ酸のα炭素に対して共有結合的に連結される。αヘリックス型のペプチドは、形成されてしまえば比較的安定であるが、αヘリックス形成の開始は難しい。なぜなら、附随する立体配座の整列エントロピー的に高くつくからである(J.Chem. Phys, 1959, 31, 526-535)。本明細書において提供される場合、ヘリックスのステープル、例えばプロリンロックドステープルをαヘリックス型のペプチドのN末端に導入することは、αヘリックスの形成を助け、さらに、αヘリックスを安定化する。αヘリックスの1巻きが形成されてしまえば、ヘリックスを遮断する配列が存在しない場合には、その下流へ伝播自発的に起こり得る。

0007

一態様においては、本開示は、細胞膜を横断する改善された能力を有するペプチドを提供する。ペプチドが細胞膜を横断する増大した能力は、ペプチドが治療薬として作用する能力の増大と相関する。ペプチドは、多くの場合に、(細胞)膜を横断するのに困難を伴う。これは、ペプチド中(例えば、ペプチド骨格中)の対になっていない水素の結合の利用可能性のためである。本開示は、N末端のアミドプロトン水素結合相互作用によってきつく束縛することによって、ペプチド中の対になっていない水素の結合の利用可能性を最小化するための方法を提供する。本明細書に開示される場合、αヘリックスのN末端側のアミドプロトンと相互作用できる側鎖を有するアミノ酸を設けることは、自由なアミドプロトンの利用可能性を最小化する。望ましくない自由なN末端のアミドは「マスキング」され、それによって、他の作用物(例えば、細胞膜またはその構成要素)との何らかの望ましくない相互作用を最小化する。一部の実施形態においては、プロリンの前にあるアミノ酸は、ヘリックスの始まりにある自由なアミドプロトンと相互作用できる側鎖を有するアミノ酸である。例えば、本開示は、さらなる水素結合受容体を設けることによって、N末端のアミドプロトンをマスキングする増大した能力を有する改変アルギニンを提供する。

0008

一態様においては、本開示は、プロリンロックドステープルによってαヘリックス形成の核を形成し、同時に、N末端のアミドプロトンを水素結合相互作用によってきつく束縛する、安定化されたペプチドを提供する。本明細書において提供される場合、アミドプロトンの水素結合受容体を有する安定化されたペプチドは、位置i+3にあるアミノ酸と共有結合的につながれるプロリンを位置iに有し得、且つ、位置i+1およびi+2にあるアミノ酸のペプチド骨格のアミドプロトンと相互作用する改変アルギニン残基(本明細書に記載される通り)を位置i−1に有し得る。一部の他の実施形態においては、i−1位置は、天然アミノ酸、例えばセリン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸によって占められている。

0009

本明細書において提供されるプロリンロックドステープルドペプチドは、αヘリックス形成の強い核形成因子である。これは、プロリンロックのフィーチャを有するペプチドの高いヘリックス性によって示される。さらに、本明細書において提供されるペプチドは、N末端のアミドプロトンをマスキングすることによって、ペプチドが細胞膜を横断する能力をさらに増強する。したがって、本明細書において提供されるProロックドステープルドペプチドは、従来「非ドラッガブルな(undruggable)」細胞内の治療標的を標的化する際に用いられ得る。

0010

本発明の1つ以上の実施形態の詳細は、下記の「発明の一部の実施形態の詳細な説明」において示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、定義、実施例、図面、および特許請求の範囲から明らかとなる。

図面の簡単な説明

0011

プロリンロックドステープルドペプチド4の例を示す。

0012

GCN4の部分的な塩基性領域を有する2つのペプチドを示す。

0013

PR3とS3との間のオレフィンメタセシス反応のLC/MSクロマトグラムを示す。

0014

20℃におけるペプチド1および2のCDスペクトルを示している。

0015

50mMリン酸ナトリウム溶液(pH=8.0)中におけるペプチド2の可変温度のCDスペクトルを示している。

0016

ステープルドペプチドをもたらすオレフィンメタセシスを示す。

0017

プロリンロックドステープルドペプチドによる受動的な膜拡散のためのキャッピング戦略を示す。

0018

アスパラギンおよびアスパラギンサロゲートによる受動的な膜拡散のためのキャッピング戦略を示す。

0019

GCN4−DNA複合体とGCN4の塩基性およびコイルドコイル領域とを示す。

0020

プロリンロックドステープルドペプチドを作製するために用いられる非天然アミノ酸を示す。

0021

PR3の合成スキームを示す。

0022

PSO3の合成スキームを示す。

0023

プロリンロックドステープルドペプチドの例を示す。

0024

プロリンロックドステープルドおよび非ステープルドペプチドの例を示す。

0025

グラブス触媒作用によるオレフィンメタセシスの例を示す。

0026

ペプチド「4)」(配列番号2)のグラブス触媒作用によるオレフィンメタセシス反応のLC/MSクロマトグラムを示す。

0027

プロリンロックドステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。

0028

プロリンロックドステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。

0029

種々の溶液中における、選ばれたプロリンロックドステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。

0030

種々の温度の、選ばれたプロリンロックドステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。

0031

全長のGCN塩基性領域に基づくプロリンロックドステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。

0032

種々の温度の、プロリンロックドステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。「20Mix」は、ペプチド20のEおよびZ異性体の混合物を指す。

0033

プロリンロックドステープルドペプチド(24mer)のCDスペクトルを示す。

0034

プロリンロックドステープルドペプチド17および18が濃度0.1μΜにおいて細胞内に透過する能力を示す。

0035

プロリンロックドステープルドペプチド17および18が濃度1μΜにおいて細胞内に透過する能力を示す。

0036

ペプチドのエンドサイトーシス機構の研究結果を示す。ペプチドはFITCによって標識された。(A)は、ペプチド17およびペプチド18のフローサイトメトリーを示している。(B)は、別々の温度におけるペプチド18のフローサイトメトリーを示している。(C)は、別々の温度におけるペプチド18のCDスペクトルを示している。(D)は、NaN3+2−デオキシ−D−グルコース(2−DG)の存在下におけるペプチド18のフローサイトメトリーを示している。これらのデータは、ペプチド18の内在化ATP依存的であるということを示している。

0037

ペプチド4の1H−NMRおよびNOESスペクトル分析を示す。交差ピークは、ペプチドのαヘリックス立体配座を示している。dαN(i,i+3)は、i位置にあるアミドN−Hとi+3位置にあるαプロトンとの間の相互作用を示している。dαN(i,i+4)は、i位置にあるアミドN−Hとi+4位置にあるαプロトンとの間の相互作用を示している。4未満の結合定数は、αヘリックスまたは310ヘリックスを示している。7未満の結合定数は、ランダムコイルを含むヘリックス型の構造の存在を意味している。それらの残基は、ヘリックス型の構造をNおよびTにおいて採っている。なぜなら、dNN(i,i+1)の相互作用がそれらの残基において観察されたからである。ペプチド4のNOESYスペクトルにおいて観察された13個の交差ピークは、αヘリックス立体配座を示している。

0038

ペプチド4のNMR測定を示す。2つのオレフィン型プロトンの間の結合定数は11Hzである。これは、ペプチド4中のオレフィンがZ立体配座であるということを意味している。高い%NOE値が、2つのオレフィン型プロトンの間において観察された(49%および77%)。これらの値は、ペプチド4中のオレフィンのZ立体配座を示している。

0039

Proロックドステープルドペプチド(5mer)のCDスペクトルおよびNMRを示す。(A)はペプチド21〜24のCDスペクトルを示す。(B)はペプチド22の異性体のNMRを示す。

0040

選ばれたステープルドペプチド(GCNの14mer)のCDスペクトルを示す。

0041

トリプシン蛋白質分解に対するプロリンステープルドペプチドを示す。

0042

トリプシン蛋白質分解に対するプロリンステープルドペプチドの安定性を示す。

0043

例示的なステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。

0044

例示的なproロックドステープルドペプチドの融解曲線を示す(i,i+7)。

0045

例示的なステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。

0046

例示的な設計されたキャッピング分子を示す。

0047

例示的なステープルドペプチドのCDスペクトルを示す。

0048

定義
具体的な官能基および化学用語の定義が、より詳細に以下において説明される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.(中表紙)に従って特定され、具体的な官能基は、同記載の通りに一般に定義される。さらに、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methodsof Organic Synthesis, 3rd edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。

0049

本明細書に記載される化合物およびポリペプチドは、1つ以上の不斉中心を含み得、したがって、種々の異性体型、例えばエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得、あるいは、立体異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物および1つ以上の立体異性体が濃縮した混合物であり得る。異性体は、当業者に公知の方法、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化によって、混合物から単離され得る。または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977)、Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体としての、またはその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物およびポリペプチドを包含する。

0050

値のある範囲が挙げられたときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「C1−6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1−6、C1−5、C1−4、C1−3、C1−2、C2−6、C2−5、C2−4、C2−3、C3−6、C3−5、C3−4、C4−6、C4−5、およびC5−6アルキルを包含することが意図されている。

0051

本明細書において用いられる場合、接尾辞エン」で終わる置換基名は、本明細書において定義されるモノラジカル基からのさらなる水素原子の除去に由来する、ビラジカルを指す。すなわち、例えば、本明細書に記載されるモノラジカルのアルキルは、さらなる水素原子の除去によって、ビラジカルのアルキレンとなる。同様に、アルケニルはアルケニレンであり、アルキニルはアルキニレンであり、ヘテロアルキルヘテロアルキレンであり、ヘテロアルケニルヘテロアルケニレンであり、ヘテロアルキニルはへテロアルキニレンであり、カルボシクリルカルボシクリレンであり、ヘテロシクリルヘテロシクリレンであり、アリールアリーレンであり、ヘテロアリールはへテロアリーレンである。

0052

本明細書において用いられる用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を指す。同様に、本明細書において用いられる用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環式基を指す。

0053

本明細書において用いられる場合、「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す(「C1−10アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1〜9つの炭素原子を有する(「C1−9アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1〜8つの炭素原子を有する(「C1−8アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1〜7つの炭素原子を有する(「C1−7アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1〜6つの炭素原子を有する(「C1−6アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1〜5つの炭素原子を有する(「C1−5アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1〜4つの炭素原子を有する(「C1−4アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1〜3つの炭素原子を有する(「C1−3アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1〜2つの炭素原子を有する(「C1−2アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が1つの炭素原子を有する(「C1アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基が2〜6つの炭素原子を有する(「C2−6アルキル」)。C1−6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)、およびn−ヘキシル(C6)を含む。アルキル基のさらなる例は、n−ヘプチル(C7)、n−オクチル(C8)などを含む。別段の定めがない限りは、アルキル基のそれぞれは、独立して、無置換である(「無置換アルキル」)か、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は無置換C1−10アルキル(例えば−CH3)である。一部の実施形態においては、アルキル基は置換C1−10アルキルである。

0054

本明細書において用いられる場合、「ハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の1つ以上が、独立して、ハロゲン、例えばフルオロブロモクロロ、またはヨードと置き換えられる。「ペルハロアルキル」はハロアルキルの下位集合であり、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードと置き換えられた、アルキル基を指す。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は1〜8つの炭素原子を有する(「C1−8ハロアルキル」)。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は1〜6つの炭素原子を有する(「C1−6ハロアルキル」)。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は1〜4つの炭素原子を有する(「C1−4ハロアルキル」)。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は1〜3つの炭素原子を有する(「C1−3ハロアルキル」)。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は1〜2つの炭素原子を有する(「C1−2ハロアルキル」)。一部の実施形態においては、ハロアルキルの水素原子の全てがフルオロで置き換えられて、ペルフルオロアルキル基を提供する。一部の実施形態においては、ハロアルキルの水素原子の全てがクロロで置き換えられて、「ペルクロロアキル」基を提供する。ハロアルキル基の例は、−CF3、−CF2CF3、−CF2CF2CF3、−CCl3、−CFCl2、−CF2Clなどを含む。

0055

本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」は本明細書において定義されるアルキル基を指し、酸素窒素、または硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば1、2、3、または4つのヘテロ原子)を、主鎖中にさらに含む(すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される)、および/または、主鎖の1つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜10個の炭素原子と1、2、3、または4つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基を指す(「ヘテロC1−10アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜9つの炭素原子と1、2、3、または4つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1−9アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜8つの炭素原子と1、2、3、または4つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1−8アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜7つの炭素原子と1、2、3、または4つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1−7アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜6つの炭素原子と1、2、または3つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1−6アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜5つの炭素原子と1または2つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1−5アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜4つの炭素原子と1または2つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1−4アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜3つの炭素原子と1つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1−3アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1〜2つの炭素原子と1つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1−2アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、1つの炭素原子と1つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC1アルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、2〜6つの炭素原子と1または2つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である(「ヘテロC2−6アルキル」)。別段の定めがない限りは、ヘテロアルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換ヘテロアルキル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換ヘテロアルキル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は無置換ヘテロC1−10アルキルである。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は置換へテロC1−10アルキルである。

0056

本明細書において用いられる場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指し、2〜10個の炭素原子と1つ以上の2重結合(例えば、1、2、3、または4つの2重結合)とを有し、3重結合を有さない。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜9つの炭素原子を有する(「C2−9アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜8つの炭素原子を有する(「C2−8アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜7つの炭素原子を有する(「C2−7アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜6つの炭素原子を有する(「C2−6アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜5つの炭素原子を有する(「C2−5アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜4つの炭素原子を有する(「C2−4アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜3つの炭素原子を有する(「C2−3アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2つの炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つ以上の炭素間2重結合は、内部(例えば、2−ブテニル)または末端(例えば、1−ブテニル)であり得る。C2−4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などを含む。C2−6アルケニル基の例は、上記のC2−4アルケニル基、さらにはペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などを含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などを含む。別段の定めがない限りは、アルケニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換アルケニル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は無置換C2−10アルケニルである。一部の実施形態においては、アルケニル基は、置換C2−10アルケニルである。

0057

本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」は、本明細書において定義されるアルケニル基を指し、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば1、2、3、または4つのヘテロ原子)を、主鎖中にさらに含む(すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される)、および/または、主鎖の1つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜10個の炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1、2、3、または4つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する基を指す(「ヘテロC2−10アルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜9つの炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1、2、3、または4つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−9アルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜8つの炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1、2、3、または4つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−8アルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜7つの炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1、2、3、または4つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−7アルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜6つの炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1、2、または3つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−6アルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜5つの炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1または2つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−5アルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜4つの炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1または2つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−4アルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜3つの炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−3アルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、2〜6つの炭素原子と、少なくとも1つの2重結合と、1または2つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−6アルケニル」)。別段の定めがない限りは、ヘテロアルケニル基のそれぞれが、独立して、無置換であるか(「無置換ヘテロアルケニル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換ヘテロアルケニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、無置換へテロC2−10アルケニルである。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、置換へテロC2−10アルケニルである。

0058

本明細書において用いられる場合、「アルキニル」は、2〜10個の炭素原子および1つ以上の三重結合(例えば、1、2、3、または4つの三重結合)、ならびに任意選択で1つ以上の二重結合(例えば、1、2、3、または4つの二重結合)を有する、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す(「C2−10アルキニル」)。1つ以上の三重結合および1つ以上の二重結合を有するアルキニル基は、「エン−イン」基とも呼ばれる。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜9つの炭素原子を有する(「C2−9アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜8つの炭素原子を有する(「C2−8アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜7つの炭素原子を有する(「C2−7アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜6つの炭素原子を有する(「C2−6アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜5つの炭素原子を有する(「C2−5アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜4つの炭素原子を有する(「C2−4アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜3つの炭素原子を有する(「C2−3アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2つの炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素間3重結合は、内部(例えば2−ブチニル中)または末端(例えば1−ブチニル中)であり得る。C2−4アルキニル基の例は、エチニル(C2)、1−プロピニル(C3)、2−プロピニル(C3)、1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)などを含むが、限定されない。C2−6アルケニル基の例は、上記C2−4アルキニル基およびペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などを含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などを含む。別段の定めがない限りは、アルキニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換アルキニル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は無置換C2−10アルキニルである。一部の実施形態においては、アルキニル基は置換C2−10アルキニルである。

0059

本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキニル」は、本明細書において定義されるアルキニル基を指し、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば1、2、3、または4つのヘテロ原子)を、主鎖中にさらに含む(すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される)、および/または、主鎖の1つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜10個の炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1、2、3、または4つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する基を指す(「ヘテロC2−10アルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜9つの炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1、2、3、または4つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−9アルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜8つの炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1、2、3、または4つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−8アルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜7つの炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1、2、3、または4つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−7アルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜6つの炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1、2、または3つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−6アルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜5つの炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1または2つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−5アルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜4つの炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1または2つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−4アルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜3つの炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−3アルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、2〜6つの炭素原子と、少なくとも1つの3重結合と、1または2つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する(「ヘテロC2−6アルキニル」)。別段の定めがない限りは、ヘテロアルキニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換ヘテロアルキニル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換ヘテロアルキニル」)。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロC2−10アルキニルである。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は置換へテロC2−10アルキニルである。

0060

本明細書において用いられる場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指し、3〜10個の環内炭素原子(「C3−10カルボシクリル」)と0個のヘテロ原子とを非芳香環系中に有する。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が3〜8つの環内炭素原子を有する(「C3−8カルボシクリル」)。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が3〜6つの環内炭素原子を有する(「C3−6カルボシクリル」)。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は3〜6つの環内炭素原子を有する(「C3−6カルボシクリル」)。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が5〜10個の環内炭素原子を有する(「C5−10カルボシクリル」)。例示的なC3−6カルボシクリル基は、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを含むが、限定されない。例示的なC3−8カルボシクリル基は、上記のC3−6カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などを含むが、限定されない。例示的なC3−10カルボシクリル基は、上記のC3−8カルボシクリル基、さらにはシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などを含むが、限定されない。上記の例が示すように、一部の実施形態においては、カルボシクリル基が、単環式(「単環式カルボシクリル」)または多環式(例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系を含有する。例えば2環系(「2環式カルボシクリル」)または3環系(「3環式カルボシクリル」))であり、飽和であり得、あるいは、1つ以上の炭素間2重または3重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上において定義されるカルボシクリル環が1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素数は、炭素環式の環系に含まれる炭素数を依然指定する。別段の定めがない限りは、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換カルボシクリル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換カルボシクリル」)。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は無置換C3−10カルボシクリルである。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は置換C3−10カルボシクリルである。

0061

一部の実施形態においては、「カルボシクリル」は、3〜10個の環内炭素原子を有する単環式の,飽和カルボシクリル基である(「C3−10シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が3〜8つの環内炭素原子を有する(「C3−8シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が3〜6つの環内炭素原子を有する(「C3−6シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が5〜6つの環内炭素原子を有する(「C5−6シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が5〜10個の環内炭素原子を有する(「C5−10シクロアルキル」)。C5−6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を含む。C3−6シクロアルキル基の例は、上記のC5−6シクロアルキル基、さらにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を含む。C3−8シクロアルキル基の例は、上記のC3−6シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を含む。別段の定めがない限りは、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換シクロアルキル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が無置換C3−10シクロアルキルである。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が置換C3−10シクロアルキルである。

0062

本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とを有する、3〜14員の非芳香環系のラジカルを指す。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「3〜14員ヘテロシクリル」)。1つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または多環式(例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系。例えば2環系(「2環式ヘテロシクリル」)または3環系(「3環式ヘテロシクリル」))であり得、飽和であり得るか、あるいは1つ以上の炭素間2重または3重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、1つ以上のヘテロ原子を1つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上において定義されるヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合されており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または、上において定義されるヘテロシクリル環が1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合されており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系に含まれる環員数を依然指定する。別段の定めがない限りは、ヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換ヘテロシクリル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換ヘテロシクリル」)。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は無置換3〜14員ヘテロシクリルである。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は置換3〜14員ヘテロシクリルである。

0063

一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とを有する5〜10員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基が、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とを有する5〜8員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とを有する5〜6員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3つの環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2つの環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つの環内ヘテロ原子を有する。

0064

1つのヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリル基は、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニルチオレニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリル基は、アゼチジニルオキセタニル、およびチエタニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニルジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−2,5−ジオンを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含むが、限定されない。3つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、ピペリジニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、ピペラジニルモルホリニルジチアニル、ジオキサニルを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、トリアジナニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含むが、限定されない。例示的な2環式ヘテロシクリル基は、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニルテトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−1,8−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、インドリニル、フタルイミジルナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−b]ピロリル、5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,2−b]ピロリル、6,7−ジヒドロ−5H−フロ[3,2−b]ピラニル、5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニルなどを含むが、限定されない。

0065

本明細書において用いられる場合、「アリール」は、単環式または多環式(例えば、2環式または3環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状配列によって共有された6、10、または14個のπ電子を有する)のラジカルを指し、6〜14個の環内炭素原子と0個のヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている(「C6−14アリール」)。一部の実施形態においては、アリール基は6個の環内炭素原子を有する(「C6アリール」。例えば、フェニル)。一部の実施形態においては、アリール基は10個の環内炭素原子を有する(「C10アリール」。例えば、1−ナフチルおよび2−ナフチルなどのナフチル)。一部の実施形態においては、アリール基は14個の環内炭素原子を有する(「C14アリール」。例えば、アントラシル(anthracyl))。「アリール」は、上において定義されるアリール環が1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系に含まれる炭素原子数を依然指定する。別段の定めがない限りは、アリール基のそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換アリール」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換アリール」)。一部の実施形態においては、アリール基は無置換C6−14アリールである。一部の実施形態においては、アリール基は置換C6−14アリールである。

0066

アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアルキル基を指し、本明細書において定義されるアリール基によって置換されており、結合点はアルキル部分にある。

0067

本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、5〜14員の単環式または多環式の(例えば、2環式または3環式の)4n+2芳香環系(例えば、環状配列によって共有された6、10、または14個のπ電子を有する)のラジカルを指し、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜14員ヘテロアリール」)。1つ以上の窒素原子を含有するへテロアリール基においては、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、1つ以上のヘテロ原子を1つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上において定義されるヘテロアリール環が1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系に含まれる環員数を依然指定する。「ヘテロアリール」は、上において定義されるヘテロアリール環が1つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、縮合多環式(アリール/ヘテロアリール)環系に含まれる環員数を指定する。1つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)は、結合点は、いずれの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2−インドリル)またはヘテロ原子を含有しない環(例えば、5−インドリル)上でもあり得る。

0068

一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた5〜10員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた5〜8員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロアリール」)。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた5〜6員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロアリール」)。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3つの環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては。5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2つの環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つの環内ヘテロ原子を有する。別段の定めがない限りは、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して、無置換であるか(「無置換ヘテロアリール」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換ヘテロアリール」)。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は無置換5〜14員ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は置換5〜14員ヘテロアリールである。

0069

1つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、イミダゾリルピラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、限定されない。3つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、トリアゾリルオキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、限定されない。4つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、テトラゾリルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、ピリジニルを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、ピリダジニルピリミジニル、およびピラジニルを含むが、限定されない。3または4つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロアリール基は、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含むが、限定されない。例示的な5,6〜2環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含むが、限定されない。例示的な6,6〜2環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニルフタラジニル、およびキナゾリニルを含むが、限定されない。例示的な3環式ヘテロアリール基は、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含むが、限定されない。

0070

ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアルキル基を指し、これは本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換されており、結合点はアルキル部分にある。

0071

本明細書において用いられる場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも1つの2重または3重結合を含む基を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和位を有する環も包含することが意図されているが、本明細書において定義される芳香族基(例えば、アリールまたはヘテロアリール部分)を含むことは意図されていない。

0072

本明細書において用いられる場合、用語「飽和」は、2重または3重結合を含有しない、すなわち、専ら単結合を含有する基を指す。

0073

上記から理解されるように、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、一部の実施形態においては、任意選択で置換される。任意選択で置換は、置換または無置換であり得る基を指す(例えば、「置換」または「無置換」アルキル、「置換」または「無置換」アルケニル、「置換」または「無置換」アルキニル、「置換」または「無置換」ヘテロアルキル、「置換」または「無置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「無置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「無置換」カルボシクリル、「置換」または「無置換」ヘテロシクリル、「置換」または「無置換」アリール、あるいは「置換」または「無置換」ヘテロアリール基)。通常は、用語「置換」は、用語「任意選択で」が先行しているか否かにかかわらず、ある基(例えば、炭素または窒素原子)の上に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基で置き換えられることを意味する。例えば、置換基は、置換によって、安定な化合物、例えば、転位環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けることがない化合物をもたらす。別段の定めがない限り、「置換」された基は、基の1つ以上の置換可能な位置に置換基を有する。任意の構造中の1つよりも多い位置が置換されるときには、置換基は各位置において同一または別である。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基の任意のもの、による置換を含むと考えられる。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意および全てのかかる組み合わせを考慮する。本発明の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たし、且つ安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および/または本明細書に記載される任意の適当な置換基を有し得る。

0074

例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−ON(Rbb)2、−N(Rbb)2、−N(Rbb)3+X−、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−C(ORcc)2、−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−OSO2Raa、−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa)3、−OSi(Raa)3 −C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2Raa、−OP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−14カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。
あるいは、炭素原子上にある2つのジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccと置き換えられる。
Raaのそれぞれは、独立して、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRaa基一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。
Rbbのそれぞれは、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRbb基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換さる。
Rccのそれぞれは、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5−14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRcc基が一緒になって、3−14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。
Rddのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3+X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換される。または、2つのジェミナルRdd置換基が一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
Reeのそれぞれは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換される。
Rffのそれぞれは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRff基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換される。
Rggのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3+X−、−NH(C1−6アルキル)2+X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3+X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3 −C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである。または、2つのジェミナルRgg置換基が一緒になって、=Oまたは=Sを形成し得る。X−は対イオンである。

0075

本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−OHを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子直接結合している酸素原子が、水素以外の基によって置換されたヒドロキシル基を指す。これは、−ORaa、−ON(Rbb)2、−OC(=O)SRaa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−OC(=O)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−OS(=O)Raa、−OSO2Raa、−OSi(Raa)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−OP(=O)2Raa、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、および−OP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、式中、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書において定義される通りである。

0076

本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は、基−SHを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接結合している硫黄原子が、水素以外の基によって置換されたチオール基を指す。これは、−SRaa、−S=SRcc、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、および−SC(=O)Raaから選択される基を含み、式中、RaaおよびRccは本明細書において定義される通りである。

0077

本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−NH2を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、本明細書において定義される一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。

0078

本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、1つの水素および水素以外の1つの基によって置換されるアミノ基を指す。これは、−NH(Rbb)、−NHC(=O)Raa、−NHCO2Raa、−NHC(=O)N(Rbb)2、−NHC(=NRbb)N(Rbb)2、−NHSO2Raa、−NHP(=O)(ORcc)2、および−NHP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、式中、Raa、Rbb、およびRccは本明細書において定義される通りであり、式中、基−NH(Rbb)のRbbは水素ではない。

0079

本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、水素以外の2つの基によって置換されるアミノ基を指す。これらは、−N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbSO2Raa、−NRbbP(=O)(ORcc)2、および−NRbbP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、式中、Raa、Rbb、およびRccは本明細書において定義される通りである。ただし、親分子に直接結合している窒素原子が、水素によって置換されない。

0080

本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」または「第4級アミノ塩」または「第4級塩」は、窒素がカチオン性となるように4つの基に対して共有結合的に結合して、カチオン性の窒素原子がアニオン性の対イオンとさらに錯化した窒素原子、例えば式−N(Rbb)3+X−および−N(Rbb)2−+X−の基を指す。式中、RbbおよびX−は本明細書において定義される通りである。

0081

本明細書において用いられる場合、「対イオン」または「アニオン性の対イオン」は、電子中性を保つためにカチオン性の第4級アミノ基と結合した、負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン(例えば、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3−、ClO4−、OH−、H2PO4−、HSO4−、スルホン酸イオン(例えば、メタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、10−カンファースルホン酸ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホン酸、エタン−1−スルホン酸−2−スルホン酸など)、およびカルボン酸イオン(例えば、酢酸エタン酸プロパン酸安息香酸グリセリン酸乳酸酒石酸グリコール酸など)を含む。

0082

本明細書において用いられる場合、用語「スルホニル」は、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、および−SO2ORaaから選択される基を指し、RaaおよびRbbは本明細書において定義される通りである。

0083

本明細書において用いられる場合、用語「スルフィニル」は基−S(=O)Raaを指し、式中、Raaは本明細書において定義される通りである。

0084

本明細書において用いられる場合、用語「アシル」は、親分子に直接結合している炭素がsp2混成しており、酸素、窒素、または硫黄原子によって置換される基、例えば、ケトン(−C(=O)Raa)、カルボン酸(−CO2H)、アルデヒド(−CHO)、エステル(−CO2Raa)、チオエステル(−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa)、アミド(−C(=O)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa)、チオアミド(−C(=S)N(Rbb)2)、およびイミン(−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa)、−C(=NRbb)N(Rbb)2)から選択される基を指す。式中、RaaおよびRbbは本明細書において定義される通りである。

0085

本明細書において用いられる場合、用語「アジド」は式−N3の基を指す。

0086

本明細書において用いられる場合、用語「シアノ」は式−CNの基を指す。

0087

本明細書において用いられる場合、用語「イソシアノ」は式−NCの基を指す。

0088

本明細書において用いられる場合、用語「ニトロ」は式−NO2の基を指す。

0089

本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、またはヨウ素(ヨード、−I)を指す。

0090

本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は式=Oの基を指す。

0091

本明細書において用いられる場合、用語「チオオキソ」は式=Sの基を指す。

0092

本明細書において用いられる場合、用語「イミノ」は式=N(Rb)の基を指す。

0093

本明細書において用いられる場合、用語「シリル」は基−Si(Raa)3を指し、式中、Raaは本明細書において定義される通りである。

0094

窒素原子は、原子価が許す限り、置換または無置換であり得、第1級、第2級、第3級、および第4級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。あるいは、窒素原子に結合した2つのRcc基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。式中、Raa、Rbb、Rcc、およびRddは、上において定義される通りである。

0095

一部の実施形態においては、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基(本明細書においては「窒素保護基」とも呼ばれる)である。アミノ保護基は、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、C1−10アルキル(例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。式中、Raa、Rbb、Rcc、およびRddは本明細書において定義される通りである。アミノ保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照によって本明細書に援用される)に詳説されているものを含む。

0096

例えば、アミノ保護基、例えばアミド基(例えば−C(=O)Raa)は、ホルムアミドアセトアミドクロロアセトアミドトリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミドフェニルアセトアミド、3−フェニルプロパンアミドピコリンアミド、3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体ベンズアミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトフェニルアセトアミド、o−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3−(p−ヒドロキシフェニルプロパンアミド、3−(o−ニトロフェニル)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミド、3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトロケイ皮酸アミド、N−アセチルメチオニン誘導体、o−ニトロベンズアミド、およびo−(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを含むが、これらに限定されない。

0097

アミノ保護基、例えばカルバメート基(例えば、−C(=O)ORaa)は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ(ethylcarbamante)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9−(2,7−ジブロモ)フルオロエニルメチルカルバメート、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD−Tmoc)、4−メトキシフェナシカルバメート(Phenoc)、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2−トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2−フェニルエチルカルバメート(hZ)、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1−ジメチル−2−ハロエチルカルバメート、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルカルバメート(DB−t−BOC)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルカルバメート(t−Bumeoc)、2−(2’−および4’−ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t−ブチルカルバメート(BOC)、1−アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1−イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、シンナミルカルバメート(Coc)、4−ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、8−キノリルカルバメート、N−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメートベンジルカルバメート(Cbz)、p−メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p−ニトベンジルカルバメート、p−ブロモベンジルカルバメート、p−クロロベンジルカルバメート、2,4−ジクロロベンジルカルバメート、4−メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2−メチルチオエチルカルバメート、2−メチルスルホニルエチルカルバメート、2−(p−トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4−メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4−ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2−ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2−トリフェニルホスホニオイプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1−ジメチル−2−シアノエチルカルバメート、m−クロロ−p−アシルオキシベンジルカルバメート、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m−ニトロフェニルカルバメート、3,5−ジメトキシベンジルカルバメート、o−ニトロベンジルカルバメート、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o−ニトロフェニル)メチルカルバメート、t−アミルカルバメート、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート,シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p−デシルオキシベンジルカルバメート、2,2−ジメトキシアシルビニルカルバメート、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2−ピリジル)メチルカルバメート、2−フラニルメチルカルバメート、2−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル(isoborynl)カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1−メチルシクロブチルカルバメート、1−メチルシクロヘキシルカルバメート、1−メチル−1−シクロプロピルメチルカルバメート、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバメート、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p−(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルカルバメート、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4,6−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、これらに限定されない。

0098

アミノ保護基、例えばスルホンアミド基(例えば、−S(=O)2Raa)は、p−トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミドSES)、9−アントラセンスルホンアミド、4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、これらに限定されない。

0099

他のアミノ保護基は、フェノチアジニル−(10)−アシル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’−フェニルアミノチオアシル誘導体、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−アセチルメチオニン誘導体、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オンN−フタルイミド、N−ジチアスクシンイミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチルピロール、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシプロピルアミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピローリン(pyroolin)−3−イルアミン、第4級アンモニウム塩、N−ベンジルアミン、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリル(dibenzosuberyl)アミン、N−トリフェニルメチルアミン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−ピコリルアミノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’−イソプロピリデンジアミン、N−p−ニトロベンジリデンアミン、N−サリチリデンアミン、N−5−クロロサチリデンアミン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボロン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタアシルクロムまたはタングステン)アシル]アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロアミン、N−ニトロソアミン、アミンN−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を含むが、これらに限定されない。

0100

一部の実施形態においては、酸素原子上に存在する置換基は、ヒドロキシル保護基(本明細書においては「酸素保護基」とも呼ばれる)である。ヒドロキシル保護基は、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−Ρ(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−P(=O)(NRbb)2を含むが、これらに限定されない。式中、Raa、Rbb、およびRccは本明細書において定義される通りである。ヒドロキシル保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照によって本明細書に援用される)に詳説されているものを含む。

0101

例示的なヒドロキシル保護基は、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t−−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリルメトキシメチルSMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p−−メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4−メトキシフェノキシ)メチル(p−AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチルビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル(CTMP)、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル(dibenzosuberyl)、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベンゾイソチアゾリルS,S−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルtヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸ジクロロ酢酸トリクロロ酢酸トリフルオロ酢酸メトキシ酢酸トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、p−クロロフェノキシ酢酸、3−フェニルプロピオン酸、4−オキソペンタノアート(レブリナート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸、4−メトキシクロトン酸、安息香酸、p−フェニル安息香酸、2,4,6−トリメチル安息香酸(メシト酸)、アルキルメチルカーボネート、9−フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2−トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2−(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルp−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp−メトキシベンジルカーボネート、アルキル3,4−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo−ニトロベンジルカーボネート、アルキルp−ニトロベンジルカーボネート、アルキルS−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフトチル(napththyl)カーボネート、メチルジチオカーボネート、2−ヨード安息香酸、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノアート、o−(ジブロモメチル)安息香酸、2−ホルミルベンゼンスルホン酸、2−(メチルチオメトキシ)エチル、4−(メチルチオメトキシ)酪酸、2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテン酸、o−(メトキシアシル)安息香酸、α−ナフトエ酸硝酸、アルキルΝ,Ν,Ν’,Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸硫酸、メタンスルホン酸(メシレート)、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸(Ts)、を含むが、これらに限定されない。

0102

チオール保護基」は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(その全体は参照によって本明細書に援用される)に詳説されているものを含む。保護されたチオール基の例は、チオエステル、炭酸エステル、スルホン酸アリルチオエーテルチオエーテル、シリルチオエーテル、アルキルチオエーテル、アリールアルキルチオエーテル、およびアルキルオキシアルキルチオエーテルをさらに含むが、これらに限定されない。エステル基の例は、蟻酸エステル酢酸エステルプロプリオナート(proprionate)、吉草酸エステルクロトン酸エステル、および安息香酸エステルを含む。エステル基の具体例は、蟻酸エステル、蟻酸ベンゾイルエステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタノアート、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノアート、ピバロエート(pivaloate)(トリメチル酢酸エステル)、クロトン酸エステル、4−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−ベニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステルを含む。炭酸エステルの例は、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリル、およびp−ニトロベンジルカーボネートを含む。シリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルを含む。アルキル基の例は、メチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、トリチル、t−ブチル、およびアリルエーテル、またはそれらの誘導体を含む。アリールアルキル基の例は、ベンジル、p−メトキシベンジル(MPM)、3,4−ジメトキシベンジル、O−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、2−および4−ピコリルエーテルを含む。

0103

用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基を両方含有する分子を指す。アミノ酸はα−アミノ酸およびβ−アミノ酸を含み、それらの構造は以下に説明されている。一部の実施形態においては、アミノ酸はα−アミノ酸である。一部の実施形態においては、アミノ酸は非天然アミノ酸である。一部の実施形態においては、アミノ酸は天然アミノ酸である。一部の実施形態においては、アミノ酸は非天然アミノ酸である。

0104

例示的なアミノ酸は、天然αアミノ酸、例えば、ペプチド、uペプチド中に見いだされる20個の一般的な天然に生ずるα−アミノ酸のD−およびL−異性体(例えば、A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V。下記の表1に示されている)、非天然のα−アミノ酸(下の表2および3に示されている)、天然のβ−アミノ酸(例えば、β−アラニン)、および非天然のβ−アミノ酸を含むが、限定されない。

0105

本発明のペプチドの構築に用いられるアミノ酸は、有機合成によって調製され得る。または、他の経路、例えば、天然の供給源からの分解もしくは単離によって得られる。本発明の一部の実施形態においては、式−[XAA]−または−[G]−は、次式を有する天然および/または非天然アミノ酸にあたる。



式中、RおよびR’は、下および本明細書において定義される適当なアミノ酸側鎖にあたり、Raは、下および本明細書において定義される通りである。

0106

多くの公知の非天然アミノ酸が存在しており、それらの任意のものは本発明のペプチドに含まれ得る。例えば、S. Hunt, The Non-Protein Amino acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, edited by G. C. Barrett, Chapman and Hall, 1985参照。非天然アミノ酸の一部の例は、4−ヒドロキシプロリンデスモシンγ−アミノ酪酸、β−シアノアラニン、ノルバリン、4−(E)−ブテニル−4(R)−メチル−N−メチル−L−トレオニン、N−メチル−L−ロイシン、1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、1−アミノ−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、1−アミノ−シクロブタンカルボン酸、4−アミノ−シクロペンテンカルボン酸、3−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、4−ピペリジル酢酸、4−アミノ−1−メチルピロール−2−カルボン酸、2,4−ジアミノ酪酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、2−アミノヘプタン二酸、4−(アミノメチル)安息香酸、4−アミノ安息香酸オルトメタ、およびパラ置換フェニルアラニン(例えば、−C(=O)C6H5、−CF3、−CN、−ハロ、−NO2、CH3によって置換される)、二置換フェニルアラニン、置換チロシン(例えば、−C(=O)C6H5、−CF3、−CN、−ハロ、−NO2、CH3によってさらに置換される)、ならびにスタチンである。さらに、本発明における使用に好適なアミノ酸は誘導体化されて、ヒドロキシル化リン酸化スルホン化アシル化、およびグリコシル化されたアミノ酸残基を含み得るが、これらは一例である。

0107

用語「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸のαまたはβ炭素に取り付けられた基を指す。「適当なアミノ酸側鎖」は、適当なアミノ酸側鎖の任意のもの(上において定義されるもの、表1〜3に示されるもの)を含むが、それらに限定されない。

0108

例えば、適当なアミノ酸側鎖は、メチル(アラニンのα−アミノ酸側鎖はメチルである)、4−ヒドロキシフェニルメチル(チロシンのα−アミノ酸側鎖は4−ヒドロキシフェニルメチルである)、およびチオメチル(システインのα−アミノ酸側鎖はチオメチルである)などを含む。「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端不飽和部分、例えば、置換または無置換の2重結合(例えば、オレフィン型)または3重結合(例えば、アセチレン型)を有するアミノ酸側鎖を指し、これは、ポリペプチド鎖中の他の末端不飽和部分との架橋反応関与する。一部の実施形態においては、「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端オレフィン型のアミノ酸側鎖である。一部の実施形態においては、「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端アセチレン型のアミノ酸側鎖である。一部の実施形態においては、「末端不飽和アミノ酸側鎖」の末端部分は、さらには置換されない。末端不飽和アミノ酸側鎖は、表3において説明される側鎖を含むが、これらに限定されない。

0109

「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド(アミド)結合によって1つに連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。それらの用語は、本明細書において用いられる場合、任意の大きさ、構造、または機能の、蛋白質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。通常は、ペプチドまたはポリペプチドは、少なくとも3アミノ酸の長さである。ペプチドまたはポリペプチドは、個々の蛋白質または一連の蛋白質を指し得る。本発明の蛋白質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含有するが、当分野において公知の非天然アミノ酸(すなわち、天然には生じないがポリペプチド鎖には組み込まれ得る化合物)および/またはアミノ酸アナログが、代わりに用いられ得る。ペプチドまたはポリペプチドに含まれるアミノ酸の1つ以上が改変され得、これは例えば、化学成分、例えば炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基コンジュゲーションリンカーの付加、機能化、または他の改変によって行われる。ペプチドまたはポリペプチドは単分子でもあり得、または多分子複合体、例えば蛋白質であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に生ずる蛋白質またはペプチドの単なる断片であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に生ずるもの、組み換え、もしくは合成、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。

0110

本明細書において用いられる場合、「ジペプチド」は、2つの共有結合的に連結されたアミノ酸を指す。

0111

本明細書において用いられる場合、用語「塩」または「薬理上許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激アレルギー反応などがなく、適当なベネフィットリスク比に見合った塩を指す。薬理上許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬理上許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に記載している。本発明の化合物の薬理上許容される塩は、適当な無機および有機酸ならびに塩基に由来するものを含む。薬理上許容される無毒酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば塩酸臭化水素酸リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸マレイン酸、酒石酸、クエン酸コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換を用いることによって、形成される。他の薬理上許容される塩は、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩しょうのう酸塩カンファースルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩二グルコン酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩蟻酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グルコン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩に由来する塩は、アルカリ金属アルカリ土類金属アンモニウム、およびN+(C1−4アルキル)4塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウムリチウムカリウムカルシウムマグネシウムなどを含む。さらなる薬理上許容される塩は、適宜、例えば本明細書において定義されるカチオン性の三置換アミノ基などの第4級塩を含む。

0112

以下の定義は、本願において用いられるより一般的な用語である。

0113

用語「対象」は、本明細書において用いられる場合、任意の動物を指す。一部の実施形態においては、対象は哺乳動物である。一部の実施形態においては、用語「対象」は、本明細書において用いられる場合、ヒト(例えば、男性女性、または小児)を指す。

0114

用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書において用いられる場合、本発明のポリペプチドまたは化合物をインプラント、吸収、嚥下、注射、または吸入することを指す。

0115

用語「治療する」または「治療すること」は、本明細書において用いられる場合、対象が被っている疾患または状態を、部分的または完全に軽減、抑制、寛解、および/または緩和させることを指す。

0116

用語「有効量」および「治療有効量」は、本明細書において用いられる場合、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドに対してコンジュゲーションされた生物活性剤の量もしくは濃度、または、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドの量もしくは濃度を指し、これは、対象に対して投与されたときに、対象が被っている状態を少なくとも部分的に治療するために有効なものである。

0117

本明細書において用いられる場合、2つの成分が互いに「コンジュゲーションされている」ときには、それらは、直接的または間接的な共有結合的または非共有結合的な相互作用によって連結されている。一部の実施形態においては、その結合は共有結合的である。他の実施形態においては、その結合は非共有結合的である。非共有結合的な相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用磁性相互作用、および静電相互作用を含む。間接的な共有結合的な相互作用は、2つの成分が任意選択でリンカー基を介して共有結合的につながるときである。

0118

本明細書において用いられる場合、「生物活性剤」または「治療上活性な薬剤」は、疾患、状態、または障害の治療、予防、遅延縮小、または寛解のための医薬として用いられる任意の物質を指し、予防的および治療的な処置を含む治療にとって有用な物質を指す。生物活性剤は、別の化合物の効果または有効性を増大させる化合物も含む。これは、例えば、別の化合物の効能を増大させるまたは有害作用を低減することによって行われる。

0120

例示的な生物活性剤は、有機低分子、例えば薬物化合物、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖オリゴ糖多糖核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された低分子、糖蛋白質ステロイド核酸、DNA、RNA、ヌクレオチドヌクレオシドオリゴヌクレオチドアンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、生物活性剤は細胞である。例示的な細胞は、免疫系細胞(例えば、マストリンパ球プラズマ細胞マクロファージ樹状細胞好中球好酸球)、結合組織細胞(例えば、血球赤血球白血球メガカロサイト(megakarocyte)、線維芽細胞破骨細胞)、幹細胞(例えば、胚性幹細胞成体幹細胞)、骨細胞グリア細胞膵臓細胞腎細胞神経細胞皮膚細胞肝細胞筋細胞脂肪細胞シュワン細胞ランゲルハンス細胞、さらにはランゲルハンス島などの(微小)組織を含む。

0121

一部の実施形態においては、生物活性剤は有機低分子である。一部の実施形態においては、有機低分子は非ペプチド性である。一部の実施形態においては、有機低分子は非オリゴマー性である。一部の実施形態においては、有機低分子は、天然生成物、または天然生成物の完全な構造に基づく部分的な構造(例えば部分構造)を有する天然生成物様の化合物である。例示的な天然生成物は、ステロイド、ペニシリン、プロスタグランジン、毒液毒素モルヒネパクリタキセルタキソール)、モルヒネ、コカインジギタリスキニーネツボクラリンニコチンムスカリンアルテミシニンセファロスポリンテトラサイクリンアミノグリコシドリファマイシンクロラムフェニコールアスペルリシンロバスタチンシクロスポリン、キュラシンA、エリュウセロビン(eleutherobin)、ディスコデルモリドブリオスタチンドロスタチン(dolostatin)、セファロスタチン、抗生物質ペプチド、エピバチジン、α−ブンガロトキシンテトロドトキシン、テプロチド、およびクロストリジウムボツリナムの神経毒を含む。一部の実施形態においては、有機小分子は、食品医薬品局によって認可され、連邦規則集(CFR)に記載されている薬物である。

0122

本明細書において用いられる場合、「標識」は、少なくとも1つの元素同位体、または官能基を有する部分を指し、それらは当該部分に組み込まれており、標識が取り付けられた本発明のポリペプチドの検出を可能にする。標識は、直接的に(すなわち、結合によって)取り付けられ得、または、リンカー(例えば、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換アルキレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換アルケニレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換アルキニレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換アシレン(acylene)、あるいは、リンカーを構成できるその任意の組み合わせ)によって取り付けられ得る。当然のことながら、標識は、検出されようとする本発明のポリペプチドの生物活性または特徴に干渉しない任意の位置において、本発明のポリペプチドに取り付けられ得る。

0123

通常は、標識は、次の5つの種類のいずれか1つ(または複数)に該当し得る。a)同位体性の部分(これは、放射性または重同位体であり得、2H、3H、13C、14C、15N、31P、32P、35S、67Ga、99mTc(Tc−99m)、111In、123I、125I、169Yb、および186Reを含むが、それらに限定されない)を含有する標識、b)免疫部分(抗体または抗原であり得、酵素(例えば、西ワサビペルオキシダーゼ)に結合され得る)を含有する標識、c)有色、発光燐光、または蛍光部分である標識(例えば、蛍光標識FITC)、d)1つ以上の光親和性部分を有する標識、およびe)1つ以上の公知の結合相手があるリガンド部分を有する標識(例えば、ビオチンストレプトアビジン、FK506−FKBPなど)。上記の標識のこれらの種類の任意のものは、本明細書において定義される「診断薬」としても呼ばれ得る。

0124

一部の実施形態、例えば生体内標的の同定においては、標識は、放射性同位体、好ましくは、検出可能な粒子、例えばβ粒子を放出する同位体を含む。一部の実施形態においては、標識は、生体系における分子間相互作用の直接的な解明のための、1つ以上の光親和性部分を含む。種々の公知の光反応基が用いられ得、それらは主にジアゾ化合物アジ化物、またはジアジリンからニトレンまたはカルベンへの光変換に頼る(Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam参照。その全内容は参照によって本明細書に援用される)。本発明の一部の実施形態においては、用いられる光親和性標識は、o−、m−、およびp−アジドベンゾイルであり、1つ以上のハロゲン部分によって置換されている。これは、4−アジド−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸を含むが、それに限定されない。

0125

一部の実施形態においては、標識は1つ以上の蛍光部分を含む。一部の実施形態においては、標識は蛍光標識FITCである。一部の実施形態においては、標識は、1つ以上の公知の結合相手があるリガンド部分を含む。一部の実施形態においては、標識はリガンド部分のビオチンを含む。

0126

本明細書において用いられる場合、「診断薬」はイメージング剤を指す。例示的なイメージング剤は、ポジトロン断層法(PET)、コンピュータ断層撮影CAT)、単一光子放射断層撮影法、x線、蛍光透視、および核磁気共鳴イメージングMRI)に用いられるもの、鎮吐薬、ならびに造影剤を含むが、これらに限定されない。例示的な診断薬は、蛍光部分、発光部分、磁性部分ガドリニウムキレート(例えば、DTPA、DTPA−BMA、DOTA、およびHP−DO3Aによるガドリニウムキレート)、鉄キレート、マグネシウムキレート、マンガンキレート、銅キレート、クロムキレート、CATおよびx線イメージングに有用なヨウ素系物質、ならびに放射性核種を含むが、それらに限定されない。好適な放射性核種は、123I、125I、130I、131I、133I、135I、47Sc、72As、72Se、90Y、88Y、97Ru、100Pd、101mRh、119Sb、128Ba、197Hg、211At、212Bi、212Pb、109Pd、111In、67Ga、68Ga、67Cu、75Br、77Br、99mTc、14C、13N、15O、32P、33P、および18Fを含むが、これらに限定されない。蛍光および発光部分は、「色素」、「標識」、または「指示薬」と一般的に呼ばれる種々の有機または無機低分子を含むが、これらに限定されない。例は、フルオレセインローダミンアクリジン色素、アレクサ色素、シアニン色素などを含むが、これらに限定されない。蛍光および発光部分は、種々の天然に生ずる蛋白質およびそれらの誘導体、例えば、遺伝子改変されたバリアントを含み得る。例えば、蛍光蛋白質は、緑色蛍光蛋白質(GFP)、強化型GFP、赤色、青色、黄色、シアン、およびサファイア蛍光蛋白質、リーフコーラル(reef coral)蛍光蛋白質などを含む。発光蛋白質は、ルシフェラーゼイクオリン、およびそれらの誘導体を含む。多数の蛍光および発光色素および蛋白質が、当分野において公知である(例えば、米国特許公開第2004/0067503号、Valeur, B., Molecular Fluorescence: Principles and Applications, John Wiley and Sons, 2002、およびHandbook of Fluorescent Probes and Research Products, Molecular Probes, 9th edition, 2002参照)。

0127

発明の一部の実施形態の詳細な説明
一態様においては、本開示は、ヘリックスのN末端におけるステープリングのためのプロリン誘導体を有する、安定化されたステープルドペプチドと、ステープリングのためのプロリン誘導体を用いてペプチドの安定性を増大させるための方法とを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、増大したαヘリックス性を有するペプチドと、ペプチドのαヘリックス性を増大させるための方法とを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、αヘリックスのN末端にプロリン誘導体を有するステープルドペプチドと、かかるステープルドペプチドを製造するための方法とを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、プロリンロックドステープルドペプチドと、プロリンロックドステープルドペプチドを提供するための方法とを提供する。

0128

一態様においては、本開示は、プロリン含有ステープルまたはプロリンロックドステープルの導入によって、αヘリックスのN末端においてペプチドをステープリングすることによって安定化されるペプチドを提供する。意外なことに、プロリンが、ペプチドを安定化するために用いられ得ることが発見された。この発見が意外であったのは、少なくとも、プロリンはαヘリックスを遮断するアミノ酸だと一般的には考えられているからである。一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルドペプチドはプロリンを位置iに含み、これが、位置i+3にある第2のアミノ酸のα炭素に対して共有結合的に連結される。αヘリックス型のペプチドは、形成されてしまえば比較的安定であるが、αヘリックス形成の開始は難しい。なぜなら、附随する立体配座の整列がエントロピー的に高くつくからである(J. Chem. Phys, 1959, 31, 526-535)。本明細書において提供される場合、ヘリックスステープル、例えばプロリンステープルまたはプロリンロックドステープルをαヘリックス型のペプチドのN末端に導入することは、αヘリックスの形成を助け、さらに、αヘリックスを安定化させる。αヘリックスの1巻きが形成されてしまえば、ヘリックスを遮断する配列が存在しない場合には、その下流への伝播が自発的に起こり得る。

0129

一態様においては、本開示は、ヘリックスの核を形成する能力を有する、ペプチドステープリングシステムを提供する。一部の実施形態においては、ペプチドステープリングシステムは、ステープルのN末端にプロリン誘導体を有するペプチドである。一部の実施形態においては、ペプチドステープリングシステムは、プロリンロックドステープルドペプチドまたは「Proロック」である。当然のことながら、プロリンロックによって安定化されたペプチドは、主にαヘリックス型の立体配座であるペプチドであり得る。または、ペプチドは、1つ以上のαヘリックス領域を含むより大きい蛋白質の一部であり得る。一部の実施形態においては、Proロックドステープルは、ペプチドのN末端領域に設けられる。一部の実施形態においては、Proロックドステープルのプロリンは、ヘリックスのN末端位置に設けられる。一部の実施形態においては、Proロックドステープルは、ペプチドの位置iにあるプロリンと位置i+3にある第2のアミノ酸との間の共有結合的な束縛を含む。当然のことながら、ホモプロリンおよび本明細書においてさらに記載される他の非天然の環状アミノ酸は、プロリンロック中のプロリンの代わりに用いられ得る。プロリンロックの共有結合を容易にするために、プロリンは、共有結合への反応を受けられるさらなる官能基を含む。一部の実施形態においては、官能基は2重結合である(例えばビニル基)。一部の実施形態においては、官能基は、プロリン上のα炭素に設けられる。一部の実施形態においては、官能基は、プロリン環上の任意の位置に設けられる。

0130

一部の実施形態においては、位置i+3にあるアミノ酸は、セリン、アラニン、グリシン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸である。プロリンロックの共有結合の形成を容易にするために、位置i+3にあるアミノ酸は、共有結合を形成するための反応を受けられるさらなる官能基を含み得る。一部の実施形態においては、共有結合を形成するための反応を受けられるさらなる官能基は、第2のアミノ酸のα炭素の位置に設けられる。一部の実施形態においては、共有結合を形成するための反応を受けられる基は、アミノ酸の天然側鎖の一部である。

0131

一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルは、位置iにあるプロリンと位置i+3に設けられたアミノ酸との間の共有結合を含む。一部の実施形態においては、ヘリックスの核を形成する「ステープル」は、N末端のαアリルプロリン(例えば、PR3)とαメチル、αアリルグリシン(S3)との間において、ペプチド中の位置iおよびi+3において形成される。一部の実施形態においては、ヘリックスの核を形成する「ステープル」は、(R)−N−(アセチル)−2−(2’−プロペニル)プロリン(「PR3」)または(R)−N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル]−2−(2’−プロペニル)プロリンと、(S)−N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−2−(2’−プロピレニル)アラニンとの間において、ペプチド中の位置iおよびi+3において形成される。

0132

プロリンロックの非天然アミノ酸は、本明細書に記載されるペプチド合成技術によって、ペプチド中に導入され得る。一部の実施形態においては、プロリンロックを含むアミノ酸配列が別に合成または調製されて、当該アミノ酸配列が、安定化されるべきペプチドに対してカップリングされ得る。したがって、一部の実施形態においては、本開示は、ペプチドの安定性および/またはヘリックス性を増大させる方法を提供し、これは、当該ペプチドを、プロリンロックドステープルを含むアミノ酸配列に対してカップリングするステップを含む。

0133

共有結合を含むプロリンロックドペプチドは、本明細書に開示される方法の任意のものに従って合成され得る。一部の実施形態においては、官能基を有するプロリンと位置i+3にあるアミノ酸との間の架橋は、グラブス触媒によって形成される。一部の実施形態においては、官能基を有するプロリンと位置i+3にあるアミノ酸との間の架橋は、ルテニウムによるオレフィンメタセシスによって形成される。一部の実施形態においては、Proロックドステープルドペプチドは、(R)−N−(アセチル)−2−(2’−プロペニル)プロリンおよび(S)−N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−2−(2’−プロピレニル)アラニンをそれぞれ位置iおよびi+3のアミノ酸ビルディングブロックとして用いて合成されて、プロリンロックドステープルドペプチドの作製を可能にする。一部の実施形態においては、ペプチドはルテニウムによるオレフィンメタセシスを受けて、専らcisオレフィン型の架橋の形成をもたらす。

0134

一部の実施形態においては、本明細書において提供されるペプチドは、プロリンロックドステープルに加えて安定化要素を含む。一部の実施形態においては、ペプチドは複数のProロックドステープルを含む。一部の実施形態においては、ペプチドは、ProロックドステープルおよびProロックドステープル以外のステープルを含む。Proロックドステープル以外のペプチドステープルは、例えば国際公開第WO2008/121767号に示されている。全体としては、αヘリックス型のペプチドの薬理学的特性は、ペプチドのαヘリックス型の立体配座を増強する炭化水素「ステープル」の使用によって、大いに改善され得るということが示されて来た(例えば、Science, 2004, 305, 1466-1470参照)。一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルと第2のステープルとは、アミノ酸i+3において接続しているか、またはアミノ酸配列がオーバーラップする。したがって、例えば、i〜i+3にあるプロリンロックドアミノステープルに加えて、あるペプチドが、位置i+3において始まる(例えばi+3〜i+7の)第2のステープル、または、位置i+1もしくはi+2において始まる、したがってプロリンロックドステープルと「オーバーラップ」する第2のステープルを有し得る。以前に開示されたステープルドペプチドと比較すると、本明細書に開示されるProロックドステープルドペプチドは、架橋がαヘリックスのそのN末端以外の任意の位置に導入され得ないときであっても、用いられ得るという特別な利点を有する。

0135

一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルを含むペプチドは、さらなる安定化要素を有し得る。一部の実施形態においては、ペプチドは、ヘリックスを安定化する塩橋を可能にするアミノ酸組成を有する。一部の実施形態においては、ペプチドは、共有結合的に塩橋をつなげるために改変されている。一部の実施形態においては、ペプチドは、ヘリックスの双極子を安定化する官能基を有する。

0136

一態様においては、本開示は、細胞膜を横断する改善された能力を有するペプチドを提供する。ペプチドが細胞膜を横断する増大した能力は、ペプチドが治療薬として作用する能力の増大と相関する。ペプチドは、多くの場合に、(細胞)膜を横断するのに困難を伴う。これは、ペプチド中の(例えば、ペプチド骨格中の)対になっていない水素の結合の利用可能性のためである。本開示は、N末端のアミドプロトンを水素結合相互作用によってきつく束縛することによって、ペプチド中の対になっていない水素の結合の利用可能性を最小化するための方法を提供する。本明細書に開示される場合、αヘリックスのN末端側にあるアミドプロトンと相互作用できる側鎖を有するアミノ酸を設けることは、望まれないアミドプロトンの利用可能性を最小化する。望まれない自由なN末端アミド蛋白質は「マスキング」され、それによって、他の作用物(例えば、細胞膜またはその構成要素)との何らかの望ましくない相互作用を最小化する。一部の実施形態においては、アミドプロトンと相互作用できる側鎖を有するアミノ酸は、利用可能な水素結合子を増やすために改変される。例えば、本開示は、さらなる水素結合相互作用相手を設けることによって、N末端のアミドプロトンをマスキングする増大した能力を有する改変アルギニンを提供する。

0137

一態様においては、本開示は、ペプチドの薬理学的特性を改善するための方法および組成物を提供する。一部の実施形態においては、本開示は、受動的な細胞内透過のための改善された能力を有するペプチドを提供する(例えば、受動的な細胞膜横断のための改善された能力による)。一部の実施形態においては、本開示は、ペプチドの受動的な細胞内透過を改善するための方法を提供する。一部の実施形態においては、本開示は、最小化された望まれないN末端のアミドN−Hプロトンの相互作用を有するペプチドを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、最小化された望まれないアミドN−Hプロトンの相互作用を有するペプチドを作製するための方法を提供する。N−Hプロトンの自由に利用可能な水素結合の利用可能性を減らすことは、ペプチドが第3者(例えば、膜または膜構成要素)との間に有するであろう相互作用を最小化し、膜のより良好な横断を可能にする。一部の実施形態においては、本開示は、改善された受動的な細胞内透過と最小化されたアミドN−Hプロトンの相互作用とを有するペプチドを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、アミドN−Hプロトンの相互作用を最小化することによって、ペプチドの受動的な細胞内透過を改善するための方法を提供する。一部の実施形態においては、改善された受動的な細胞内透過を有するペプチドは、プロリンロックドステープルペプチドである。一部の実施形態においては、改善された受動的な細胞内透過を有するペプチドは、アミドN−Hを「覆い隠す」または「マスキングする」ことによって、最小化されたアミドN−H結合相互作用を有する。一部の実施形態においては、最小化されたアミドN−H相互作用を有するペプチドは、ペプチドのN末端に位置するアミドN−Hの最小化された相互作用を有する。一部の実施形態においては、改善された受動的な細胞内透過を有するペプチドは、最小化されたアミドN−H結合相互作用を有するプロリンロックドステープルペプチドである。一部の実施形態においては、アミドN−Hの相互作用は、負荷電側鎖および/またはその側鎖上の電子供与体を有するアミノ酸を、ポリペプチドのN末端側に導入することによって、最小化される。一部の実施形態においては、アミドN−Hの相互作用は、負荷電側鎖および/またはその側鎖上の電子供与体を有するアミノ酸を、ポリペプチドに含まれるヘリックスのN末端側に導入することによって、最小化される。一部の実施形態においては、N−Hプロトンの相互作用の最小化を可能にするアミノ酸は、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはアスパラギンである。一部の実施形態においては、アミノ酸は、側鎖上の電子供与基の数を増やすために改変されている。一部の実施形態においては、アミノ酸は、本明細書に開示される改変アスパラギンである(「アスパラギンサロゲート」とも呼ばれる)。

0138

一態様においては、本開示は、プロリンロックドステープルによってαヘリックス形成の核を形成し、同時に、N末端のアミドプロトンを水素結合相互作用によってきつく束縛する、安定化されたペプチドを提供する。本明細書において提供される場合、アミドプロトンの束縛を有する安定化されたペプチドは、位置i+3にあるアミノ酸と共有結合的につながれるプロリンを位置iに有し得、且つ、位置i+1およびi+2にあるアミノ酸のペプチド骨格のアミドプロトンと相互作用する改変アルギニンを位置i−1に有し得る。

0139

αヘリックス安定性の促進およびΝ末端N−Hのマスキングは、ペプチドの生物物理学的および薬理学的特性、例えば、経口バイオアベイラビリティ、受容体に対する結合親和性、蛋白質分解的な分解に対する耐性、細胞内透過、および腎クリアランス減速を改善する。本明細書において提供されるプロリンロックドステープルドペプチドは、αヘリックス形成の強い核形成因子である。これは、プロリンロックを有するペプチドの並外れて高いヘリックス性によって示されている。さらに、本明細書において提供されるペプチドは、N末端のアミドプロトンをマスキングすることによって、ペプチドが細胞膜を横断する能力をさらに増強する。したがって、本明細書において提供されるProロックドステープルドペプチドは、従来「非ドラッガブルな」細胞内の治療標的を標的化する際に用いられ得る。

0140

ポリペプチドおよび前駆体
種々のステープルドおよびステッチドポリペプチドが本明細書に記載されており、それらはプロリンロックドステープルを含む。「ペプチドのステープリング」は、あるポリペプチド鎖中に存在する2つのオレフィン含有側鎖が、架橋された環を形成するための閉環メタセシスRCM)反応を用いて、共有結合的に連結される(例えば、「1つにステープリングされる」)という合成法から作られた用語である(αヘリックス型のペプチドのメタセシスに基づく架橋を示しているJ. Org. Chem. (2001) vol. 66, issue 16の表紙絵、Blackwell et al.; Angew Chem. Int. Ed. (1994) 37:3281参照)。しかしながら、用語「ペプチドのステープリング」は、本明細書において用いられる場合、1つ1つが「ステープリングされた(ステープルド)」ポリペプチドを提供するための、かかる反応を容易にするための任意の数の反応条件および/または触媒を用いる、2つの2重結合含有側鎖、2つの3重結合含有側鎖、または1つの2重結合含有および1つの3重結合含有側鎖(これらはポリペプチド鎖中に存在し得る)の連結を包含する。さらに、用語「ペプチドのステッチ」は、本明細書において用いられる場合、1つのポリペプチド鎖中における複数のタンデムな「ステープリング」事象を指し、「ステッチされた(ステッチド)」(すなわち多重ステープルド)ポリペプチドを提供する。

0141

本明細書において考えられるステープリングまたはステッチは、ステープルドまたはステッチドポリペプチドを提供するための、前駆体「非ステープルド」または「非ステッチド」ポリペプチドと閉環メタセシス(RCM)触媒との接触を含む。当業者には当然のことながら、種々のRCM触媒が用いられ得る。一部の実施形態においては、RCM触媒は、タングステン(W)、モリブデン(Mo)、またはルテニウム(Ru)触媒である。一部の実施形態においては、RCM触媒はルテニウム触媒である。上記合成法によって使用可能な例示的なRCM触媒は、Grubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452、米国特許第5,811,515号、Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645、Gallivan et al., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577-2580、Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453、およびChem. Eur. J. (2001) 7:5299(それぞれの全体は参照によって本明細書に援用される)に記載されていよう。

0142

したがって、一態様においては、式(P−I)の前駆体ポリペプチド



またはその塩もしくは立体異性体が提供され、
式中、
KおよびLのそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン(heterocyclene)、置換もしくは無置換カルボサイクレン(carbocyclene)、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなり、
Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル樹脂、アミノ保護基、標識(任意選択でリンカーによって連結される)であり、
リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる基であり、
Rbは、−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、
式中、
RBのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、
Rcのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Rdのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはアミノ保護基であり、
Reのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Gのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基である。



式中、
nは1、2、または3であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
R3およびR4のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基(酸素原子に結合している場合)、またはアミノ保護基(窒素原子に結合している場合)である。あるいは、2つのR3基が(窒素原子に結合している場合)一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Rqのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルである。
q1は0、1、2、3、または4であり、
XAAのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
jは、独立して、1〜10の整数であり、
pのそれぞれは、独立して、1または2であり、
vのそれぞれは、独立して、0または1であり、
wおよびzのそれぞれは、独立して、0〜100の整数であり、
xのそれぞれは、独立して、0、1、2、または3であり、
yは、独立して、1〜8の整数であり、



は、2重または3重結合にあたる。

0143

一部の実施形態においては、



は、2重結合にあたる。一部の実施形態においては、



は、3重結合にあたる。

0144

一部の実施形態においては、式(P−I)のポリペプチドは、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0145

一部の実施形態においては、式(P−I)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0146

一部の実施形態においては、式(P−I)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0147

一部の実施形態においては、式(P−I)のポリペプチドは、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0148

一部の実施形態においては、式(P−I)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、









またはその塩もしくは立体異性体である。

0149

一部の実施形態においては、式(P−I)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、









またはその塩もしくは立体異性体である。

0150

一部の実施形態においては、式(P−I)の前駆体ポリペプチドは、閉環メタセシス触媒との接触によって、式(I)のステープルドポリペプチド、



またはその塩もしくは立体異性体を生じ、
式中、
KおよびLのそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなり、
Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識(任意選択でリンカーによって連結される)であり、
このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる基であり、
Rbは、−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、
RBのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、
RKLのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Rdのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはRdはアミノ保護基であり、
Reのそれぞれは、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Gのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、



式中、
nは1、2、または3であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロである。あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
R3およびR4のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基(酸素原子に結合している場合)、またはアミノ保護基(窒素原子に結合している場合)である。あるいは、2つのR3基が(窒素原子に結合している場合)一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Rqのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルである。
q1は、0、1、2、3、または4であり、
XAAのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
jは、独立して、1〜10の整数であり、
pは、独立して、1または2であり、
qのそれぞれは、独立して、0、1、または2であり、
vは、独立して、0または1であり、
wおよびzのそれぞれは、独立して、0〜100の整数であり、
yは、独立して、1〜8の整数であり、



は、単、2重、または3重結合にあたる。

0151

一部の実施形態においては、



は、2重結合にあたる。一部の実施形態においては、



は、3重結合にあたる。

0152

一部の実施形態においては、式(I)のポリペプチドは次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0153

一部の実施形態においては、式(I)のポリペプチドは次式のいずれか1つ、



またはその塩である。

0154

一部の実施形態においては、式(I)のポリペプチドは次式のいずれか1つ、



またはその塩である。

0155

一部の実施形態においては、式(I)のポリペプチドは、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0156

一部の実施形態においては、式(I)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、









またはその塩である。

0157

一部の実施形態においては、式(I)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、









またはその塩である。

0158

別の態様においては、式(P−II)の前駆体ポリペプチド、



またはその塩もしくは立体異性体が提供される。
式中、
K、L1、L2、およびMのそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、および置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる。
Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識(任意選択でリンカーによって連結される)である。このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる基である。
Rbは−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、
式中、RBのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基である。または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成する。
Rcのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロである。
Rdのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはRdはアミノ保護基であり、
Reのそれぞれは、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Gのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、または次式の基である。



式中、nは1、2、または3であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロである。あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
R3およびR4のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基(酸素原子に結合している場合)、またはアミノ保護基(窒素原子に結合している場合)である。あるいは、2つのR3基が(窒素原子に結合している場合)一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Rqのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルであり、
q1は0、1、2、3、または4であり、
XAAのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
jは、独立して、1〜10の整数であり、
pは、独立して、1または2であり、
vは、独立して、0または1であり、
sは0、1、または2であり、
t、w、およびzのそれぞれは、独立して、0〜100の整数であり、
xのそれぞれは、独立して、0、1、2、または3であり、
yは、独立して、1、2、3、または4であり、



は、2重または3重結合にあたる。

0159

一部の実施形態においては、



は2重結合にあたる。一部の実施形態においては、



は3重結合にあたる。

0160

一部の実施形態においては、式(P−II)のポリペプチドは、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0161

一部の実施形態においては、式(P−II)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0162

一部の実施形態においては、式(P−II)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0163

一部の実施形態においては、式(P−II)のポリペプチドは、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0164

一部の実施形態においては、式(II)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、






またはその塩もしくは立体異性体である。

0165

一部の実施形態においては、式(II)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、






またはその塩もしくは立体異性体である。

0166

さらに、一部の実施形態においては、式(P−II)の前駆体ポリペプチドは、閉環メタセシス(methathesis)触媒との接触によって、式(II)のステッチドポリペプチド、



またはその塩もしくは立体異性体を生ずる。
式中、
K、M、L1、およびL2のそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる。
Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識(任意選択でリンカーによって連結される)である。このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる基である。
Rbは−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、
RBのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基である。または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換の5〜6員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成する。
Rcのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Rdのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはRdはアミノ保護基であり、
Reのそれぞれは、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロである。
RKL、RLL、およびRLMのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、ニトロであり、
Gのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、



式中、
nは1、2、または3であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロである。あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
R3およびR4のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基(酸素原子に結合している場合)、またはアミノ保護基(窒素原子に結合している場合)である。あるいは、2つのR3基が(窒素原子に結合している場合)一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Rqのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルであり、
q1は0、1、2、3、または4であり、
XAAのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
jは、独立して、1〜10の整数であり、
pは、独立して、1または2であり、
qのそれぞれは、独立して、0、1、または2であり、
vは、独立して、0〜1の整数であり、
sは0、1、または2であり、
t、w、およびzのそれぞれは、独立して、0〜100の整数であり、
yは、独立して、1〜8の整数であり、



は、単、2重、または3重結合にあたる。

0167

一部の実施形態においては、



は、2重結合にあたる。一部の実施形態においては、



は、3重結合にあたる。

0168

一部の実施形態においては、式(II)のポリペプチドは、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0169

一部の実施形態においては、式(II)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0170

一部の実施形態においては、式(II)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0171

一部の実施形態においては、式(II)のポリペプチドは、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0172

一部の実施形態においては、式(II)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、






またはその塩もしくは立体異性体である。

0173

一部の実施形態においては、式(II)のポリペプチドは、次式のいずれか1つ、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0174

さらに別の態様においては、前駆体ポリペプチドの調製に有用な化合物が提供される。それらは、式(III)の化合物、



またはその塩もしくは立体異性体を含むが、それらに限定されない。式中、
pは1または2であり、
Kは、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる。
Raは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、または標識(任意選択でリンカーによって連結される)である。このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる基である。
Rbは−RB、−ORB、−N(RB)2、または−SRBであり、式中、RBのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基である。または、2つのRB基が一緒になって、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成する。
Rcのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
xは0、1、2、または3であり、



は、単、2重、または3重結合にあたる。

0175

一部の実施形態においては、



は2重結合にあたる。一部の実施形態においては、



は3重結合にあたる。

0176

一部の実施形態においては、式(III)の化合物は、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0177

一部の実施形態においては、式(III)の化合物は、次式のいずれか1つ、



またはその塩である。

0178

一部の実施形態においては、式(III)の化合物は、次式のいずれか1つ、



またはその塩である。

0179

一部の実施形態においては、式(III)の化合物は、次式、



またはその塩もしくは立体異性体である。

0180

一部の実施形態においては、式(III)の化合物は、次式のいずれか1つ、



またはその塩である。

0181

一部の実施形態においては、式(III)の化合物は、次式のいずれか1つ、



またはその塩である。

0182

基K、L、L1、L2、およびM
上で一般に定義された通り、K、L、L1、L2、およびMのそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる。

0183

本明細書において用いられる場合、「1つ以上の組み合わせ」からなる基の言及は、挙げられたジビニル部分の1、2、3、4つ、またはより多くの組み合わせを含む(compring)基を指す。例えば、当該基は、ヘテロアルキレンに取り付けられたアルキレンからなり得、これは、さらに任意選択で、別のアルキレンに取り付けられ得る。本明細書において用いられる場合、「少なくとも1つ」は、挙げられた部分の1、2、3、または4つを指す。

0184

一部の実施形態においては、Kは結合である。

0185

一部の実施形態においては、Kは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる基である。

0186

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C1−6アルキレン、置換もしくは無置換C1−2アルキレン、置換もしくは無置換C2−3アルキレン、置換もしくは無置換C3−4アルキレン、置換もしくは無置換C4−5アルキレン、または置換もしくは無置換C5−6アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えばメチレン−CH2−、エチレン−(CH2)2−、n−プロピレン−(CH2)3−、n−ブチレン−(CH2)4−、n−ペンチレン−(CH2)5−、およびn−ヘキシレン−(CH2)6−を含む。一部の実施形態においては、Kは−CH2−である。一部の実施形態においては、Kは−(CH2)2−である。一部の実施形態においては、Kは−(CH2)3−である。

0187

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも1つ、例えば置換もしくは無置換C2−6アルケニレン、置換もしくは無置換C2−3アルケニレン、置換もしくは無置換C3−4アルケニレン、置換もしくは無置換C4−5アルケニレン、あるいは置換もしくは無置換C5−6アルケニレンを含む。

0188

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C2−6アルキニレン、置換もしくは無置換C2−3アルキニレン、置換もしくは無置換C3−4アルキニレン、置換もしくは無置換C4−5アルキニレン、または置換もしくは無置換C5−6アルキニレンを含む。

0189

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC1−6アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC1−2アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば−(CH2)2−O(CH2)2−、−OCH2−、−O(CH2)2−、−O(CH2)3−、−O(CH2)4−、−O(CH2)5−、および−O(CH2)6−を含む。一部の実施形態においては、Kは−CH2O−である。式中、Oは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、CH2は「



」に結合されている。一部の実施形態においては、Kは−(CH2)2O−であり、式中、Oは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、CH2は「



」に結合されている。一部の実施形態においては、Kは−(CH2)3O−であり、式中、Oは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、CH2は「



」に結合されている。

0190

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC2−6アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルケニレンを含む。

0191

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC2−6アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルキニレンを含む。

0192

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C3−6カルボシクリレン、置換もしくは無置換C3−4カルボシクリレン、置換もしくは無置換C4−5カルボシクリレン、または置換もしくは無置換C5−6カルボシクリレンを含む。

0193

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C3−6ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換C3−4ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換C4−5ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換C5−6ヘテロシクリレンを含む。

0194

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換フェニレンを含む。

0195

一部の実施形態においては、Kは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロアリーレンを含む。

0196

一部の実施形態においてはLは結合である。

0197

一部の実施形態においては、Lは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる基である。

0198

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C1−6アルキレン、置換もしくは無置換C1−2アルキレン、置換もしくは無置換C2−3アルキレン、置換もしくは無置換C3−4アルキレン、置換もしくは無置換C4−5アルキレン、または置換もしくは無置換C5−6アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えばメチレン−CH2−、エチレン−(CH2)2−、n−プロピレン−(CH2)3−、n−ブチレン−(CH2)4−、n−ペンチレン−(CH2)5−、およびn−ヘキシレン−(CH2)6−を含む。一部の実施形態においては、Lは−CH2−である。一部の実施形態においては、Lは−(CH2)2−である。一部の実施形態においては、Lは−(CH2)3−である。一部の実施形態においては、Lは−(CH2)4−である。一部の実施形態においては、Lは−(CH2)5−である。一部の実施形態においては、Lは−(CH2)6−である。

0199

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C2−6アルケニレン、置換もしくは無置換C2−3アルケニレン、置換もしくは無置換C3−4アルケニレン、置換もしくは無置換C4−5アルケニレン、または置換もしくは無置換C5−6アルケニレンを含む。

0200

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C2−6アルキニレン、置換もしくは無置換C2−3アルキニレン、置換もしくは無置換C3−4アルキニレン、置換もしくは無置換C4−5アルキニレン、または置換もしくは無置換C5−6アルキニレンを含む。

0201

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC1−6アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC1−2アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルキレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば−(CH2)2−O(CH2)2−、−OCH2−、−O(CH2)2−、−O(CH2)3−、−O(CH2)4−、−O(CH2)5−、および−O(CH2)6−を含む。

0202

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC2−6アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルケニレンを含む。

0203

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC2−6アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルキニレンを含む。

0204

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C3−6カルボシクリレン、置換もしくは無置換C3−4カルボシクリレン、置換もしくは無置換C4−5カルボシクリレン、または置換もしくは無置換C5−6カルボシクリレンを含む。

0205

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C3−6ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換C3−4ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換C4−5ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換C5−6ヘテロシクリレンを含む。

0206

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換フェニレンを含む。

0207

一部の実施形態においては、Lは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換5−6員ヘテロアリーレンを含む。

0208

一部の実施形態においては、L1は結合である。

0209

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる。

0210

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C1−6アルキレン、置換もしくは無置換C1−2アルキレン、置換もしくは無置換C2−3アルキレン、置換もしくは無置換C3−4アルキレン、置換もしくは無置換C4−5アルキレン、または置換もしくは無置換C5−6アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば、メチレン−CH2−、エチレン−(CH2)2−、n−プロピレン−(CH2)3−、n−ブチレン−(CH2)4−、n−ペンチレン−(CH2)5−、およびn−ヘキシレン−(CH2)6−を含む。一部の実施形態においては、L1は−CH2−である。一部の実施形態においては、L1は−(CH2)2−である。一部の実施形態においては、L1は−(CH2)3−である。一部の実施形態においては、L1は−(CH2)4−である。一部の実施形態においては、L1は−(CH2)5−である。一部の実施形態においては、L1は−(CH2)6−である。

0211

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C2−6アルケニレン、置換もしくは無置換C2−3アルケニレン、置換もしくは無置換C3−4アルケニレン、置換もしくは無置換C4−5アルケニレン、あるいは置換もしくは無置換C5−6アルケニレンを含む。

0212

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C2−6アルキニレン、置換もしくは無置換C2−3アルキニレン、置換もしくは無置換C3−4アルキニレン、置換もしくは無置換C4−5アルキニレン、あるいは置換もしくは無置換C5−6アルキニレンを含む。

0213

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC1−6アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC1−2アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルキレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば−(CH2)2−O(CH2)2−、−OCH2−、−O(CH2)2−、−O(CH2)3−、−O(CH2)4−、−O(CH2)5−、および−O(CH2)6−を含む。

0214

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC2−6アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルケニレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルケニレンを含む。

0215

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロC2−6アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC2−3アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC3−4アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロC4−5アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロC5−6アルキニレンを含む。

0216

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C3−6カルボシクリレン、置換もしくは無置換C3−4カルボシクリレン、置換もしくは無置換C4−5カルボシクリレン、または置換もしくは無置換C5−6カルボシクリレンを含む。

0217

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C3−6ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換C3−4ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換C4−5ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換C5−6ヘテロシクリレンを含む。

0218

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換フェニレンを含む。

0219

一部の実施形態においては、L1は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換5〜6員ヘテロアリーレンを含む。

0220

一部の実施形態においては、L2は結合である。

0221

一部の実施形態においては、L2は基であり、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の1つ以上の組み合わせからなる。

0222

一部の実施形態においては、L2は基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C1−6アルキレン、置換もしくは無置換C1−2アルキレン、置換もしくは無置換C2−3アルキレン、置換もしくは無置換C3−4アルキレン、置換もしくは無置換C4−5アルキレン、または置換もしくは無置換C5−6アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えばメチレン−CH2−、エチレン−(CH2)2−、n−プロピレン−(CH2)3−、n−ブチレン−(CH2)4−、n−ペンチレン−(CH2)5−、およびn−ヘキシレン−(CH2)6−を含む。一部の実施形態においては、L2は−CH2−である。一部の実施形態においては、L2は−(CH2)2−である。一部の実施形態においては、L2は−(CH2)3−である。一部の実施形態においては、L2は−(CH2)4−である。一部の実施形態においては、L2は−(CH2)5−である。一部の実施形態においては、L2は−(CH2)6−である。

0223

一部の実施形態においては、L2は基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも1つ、例えば、置換もしくは無置換C2−6アルケニレン、置換もしくは無置換C2−3アルケニレン、置換もしくは無置換C3−4アルケニレン、置換もしくは無置換C4−5アルケニレン、または置換もしくは無置換C5−6アルケニレンを含む。

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