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課題

[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシイソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸医薬製剤と、その使用方法を提供すること。

解決手段

一実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解生成物を約0.2%w/w未満(活性医薬成分(「API」)の量に対して)含む。別の実施形態では、光安定化剤は、約200から約550nmの間の波長範囲の光を遮断する。

概要

背景

[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシイソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(あるいは、本明細書では化合物Aと呼ぶ。)は、米国特許第7,323,475号に記載されているような、低酸素誘導因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤である。HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、HIFの安定性および/または活性を増大させるのに有用であり、とりわけ、貧血虚血および低酸素関連障害とを含む、HIFに関連した障害処置し予防するのに有用である。

概要

[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の医薬製剤と、その使用方法を提供すること。一実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解生成物を約0.2%w/w未満(活性医薬成分(「API」)の量に対して)含む。別の実施形態では、光安定化剤は、約200から約550nmの間の波長範囲の光を遮断する。なし

目的

要旨
本開示は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

本明細書に記載の発明。

技術分野

0001

関連出願との相互参照
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下、2013年6月6日に出願された米国仮特許出願第61/831,909に対する利益を主張し、これはその全体が参考として本明細書に援用される。

0002

本発明は、一般に、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシイソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸医薬製剤に関する。

背景技術

0003

[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(あるいは、本明細書では化合物Aと呼ぶ。)は、米国特許第7,323,475号に記載されているような、低酸素誘導因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤である。HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、HIFの安定性および/または活性を増大させるのに有用であり、とりわけ、貧血虚血および低酸素関連障害とを含む、HIFに関連した障害処置し予防するのに有用である。

課題を解決するための手段

0004

最近、化合物Aは、光に曝露された後に分解を起こすことが発見された。これまで、化合物Aの必要な光安定性をもたらす化合物Aの医薬製剤は、未だ教示されていない。

0005

要旨
本開示は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤を提供することによって、化合物Aおよびその他の光安定性を提供する必要性を満たす。一実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解生成物を約0.2%w/w未満(活性医薬成分(「API」)の量に対して)含む。別の実施形態では、光安定化剤は、約200から約550nmの間の波長範囲の光を遮断する。

0006

一実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと少なくとも1種の追加の色素とを含む。一実施形態では、光安定化剤は、約200から約550nmの間の波長範囲の光を遮断する。一実施形態では、色素は、黒色色素青色色素緑色色素赤色色素橙色色素黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態では、色素は、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

0007

一実施形態では、色素は、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ酸化鉄赤、酸化鉄黄、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

0008

一実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgから約200mg含む。別の実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mg、約50mg、または約100mg含む。

0009

一実施形態では、固体剤形は医薬製剤を含み、固体剤形は、カプセル錠剤ビーズ顆粒ペレットロゼンジ丸薬、またはガムから選択される。別の実施形態では、固体剤形は錠剤である。別の実施形態では、固体剤形はカプセルである。

0010

本開示は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む、錠剤を提供する。一実施形態では、錠剤は、錠剤コアおよびコーティングを含む。一部の実施形態では、光安定化剤は、錠剤または錠剤コアにブレンドされる。他の実施形態では、錠剤コアは、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、コーティングは光安定化剤を含む。

0011

一実施形態では、コーティングは、錠剤コアの重量に対して約3%から約8%w/wの量で、錠剤中に存在する。別の実施形態では、錠剤コアは、約22%から約28%w/wの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(錠剤コアの重量に対して)を含む。さらに別の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物微結晶質セルロースポビドンクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

0012

一実施形態では、コーティングは、約0.1%から約50%w/wの光安定化剤(コーティングの重量に対して)を含む。一部の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと、Allura Red ACアルミニウムレーキとを含む。

0013

本開示は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含むカプセルを提供する。一実施形態では、カプセルは、カプセル充填物およびカプセルシェルを含む。一実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、カプセルシェルは光安定化剤を含む。

0014

一実施形態では、カプセル充填物は、約12%から約15%w/wの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(カプセル充填物の重量に対して)を含む。別の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

0015

一実施形態では、カプセルシェルは、約1.8%から約6%w/w(カプセルシェルの重量に対して)の量で、光安定化剤を含む。一部の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと、Allura Red AC、酸化鉄赤、酸化鉄黄、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含む。

0016

別の実施形態では、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解を阻害する方法が提供される。この方法は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、有効量の光安定化剤と共に製剤化するステップを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと少なくとも1種の追加の色素とを含む。

0017

さらに別の実施形態では、少なくとも一部では低酸素誘導因子(HIF)により媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発症または進行を遅延させるための方法が提供される。この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される医薬製剤、錠剤、またはカプセルを投与するステップを含む。

0018

さらになお別の実施形態では、貧血を、処置するか、前処置するか、またはその発症または進行を遅延させるための方法が提供される。この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される医薬製剤、錠剤、またはカプセルを投与するステップを含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤であって、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解生成物を約0.2%w/w未満([(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の量に対して)含む医薬製剤。
(項目2)
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤であって、該光安定化剤が二酸化チタンおよび少なくとも1種の追加の色素を含む、医薬製剤。
(項目3)
前記光安定化剤が、約200から約550nmの間の波長範囲の光を遮断する、項目1または2に記載の医薬製剤。
(項目4)
前記色素が、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目2に記載の医薬製剤。
(項目5)
前記色素が、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目4に記載の医薬製剤。
(項目6)
前記色素が、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目4に記載の医薬製剤。
(項目7)
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgから約200mg含む、項目1から6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目8)
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mg、約50mg、または約100mg含む、項目7に記載の医薬製剤。
(項目9)
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mg含む、項目7に記載の医薬製剤。
(項目10)
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよびAllura Red ACアルミニウムレーキを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目11)
前記光安定化剤が、酸化鉄赤および二酸化チタンを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目12)
前記光安定化剤が、Allura Red AC、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目13)
前記光安定化剤が、酸化鉄赤、Allura Red AC、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目14)
前記光安定化剤が、酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目15)
前記光安定化剤が、酸化鉄黄および二酸化チタンを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目16)
項目1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む固体剤形であって、カプセル、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、ロゼンジ、丸薬、またはガムから選択される固体剤形。
(項目17)
錠剤である、項目16に記載の固体剤形。
(項目18)
カプセルである、項目16に記載の固体剤形。
(項目19)
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む錠剤。(項目20)
錠剤コアおよびコーティングを含む、項目19に記載の錠剤。
(項目21)
前記光安定化剤が、前記錠剤または前記錠剤コアにブレンドされている、項目19または20に記載の錠剤。
(項目22)
前記錠剤コアが、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および前記薬学的に許容される添加剤を含み、前記コーティングが前記光安定化剤を含む、項目20に記載の錠剤。
(項目23)
前記光安定化剤が、二酸化チタンと、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含む、項目21または22に記載の錠剤。
(項目24)
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよびAllura Red ACアルミニウムレーキを含む、項目23に記載の錠剤。
(項目25)
前記光安定化剤が、少なくとも約0.1mg/cm2の二酸化チタンと、
少なくとも約0.1mg/cm2のAllura Red AC、
少なくとも約0.1mg/cm2の、アルミニウムレーキ状Allura Red AC、
少なくとも約0.004mg/cm2の酸化鉄赤、
少なくとも約0.009mg/cm2の酸化鉄黄、
少なくとも約0.01mg/cm2のSunset Yellow FCF、および
少なくとも約0.01mg/cm2の、アルミニウムレーキ状Sunset Yellow FCF
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素と
を含み、
ここで、光安定化剤の量は該錠剤コアの表面積に対するものである、項目22に記載の錠剤。
(項目26)
前記光安定化剤が、約0.1から約2mg/cm2の二酸化チタンと、
約0.1から約0.4mg/cm2のAllura Red AC、
約0.1から約0.4mg/cm2の、アルミニウムレーキ状Allura Red AC、
約0.004から約0.4mg/cm2の酸化鉄赤、
約0.009から約0.2mg/cm2の酸化鉄黄、
約0.01から0.03mg/cm2のSunset Yellow FCF、および
約0.01から0.03mg/cm2の、アルミニウムレーキ状Sunset Yellow FCF
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素と
を含み、
ここで、光安定化剤の量は該錠剤コアの表面積に対するものである、項目22に記載の錠剤。
(項目27)
錠剤コアおよびコーティングを含む錠剤であって、該錠剤コアが[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、該コーティングが有効量の光安定化剤を含み、該コーティングが、約3%から約8%w/w(該錠剤コアの重量に対して)の量で存在する錠剤。
(項目28)
前記錠剤コアが、約22%から約28%w/wの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(該錠剤コアの重量に対して)および薬学的に許容される添加剤を含む、項目27に記載の錠剤。
(項目29)
前記薬学的に許容される添加剤が、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目28に記載の錠剤。
(項目30)
前記錠剤コアが、約20mgから約200mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含む、項目28または29に記載の錠剤。
(項目31)
前記錠剤コアが、約20mg、約50mg、または約100mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含む、項目30に記載の錠剤。
(項目32)
前記光安定化剤が、二酸化チタンと、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含む、項目27に記載の錠剤。
(項目33)
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよびAllura Red ACアルミニウムレーキを含む、項目32に記載の錠剤。
(項目34)
前記コーティングが、約0.1から約0.4mg/cm2の二酸化チタンと、約0.1から約0.4mg/cm2のアルミニウムレーキ状Allura Red ACとを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Allura Red ACの量は前記錠剤コアの表面積に対するものである、項目33に記載の錠剤。
(項目35)
前記錠剤コアが、約20mg、約50mg、または約100mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含み、前記光安定化剤が、0.1から約0.4mg/cm2の二酸化チタンおよび約0.1から約0.4mg/cm2のアルミニウムレーキ状Allura Red ACを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Allura Red ACの量は該錠剤コアの表面積に対するものである、項目27に記載の錠剤。
(項目36)
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含むカプセル。
(項目37)
カプセル充填物およびカプセルシェルを含み、該カプセル充填物が、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および前記薬学的に許容される添加剤を含み、該カプセルシェルが前記光安定化剤を含む、項目36に記載のカプセル。
(項目38)
前記光安定化剤が、二酸化チタンと、Allura Red AC、酸化鉄赤、酸化鉄黄、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含む、項目37に記載のカプセル。
(項目39)
前記光安定化剤が、酸化鉄赤および二酸化チタンを含む、項目38に記載のカプセル。(項目40)
前記光安定化剤が、Allura Red AC、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目38に記載のカプセル。
(項目41)
前記光安定化剤が、酸化鉄赤、Allura Red AC、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目38に記載のカプセル。
(項目42)
前記光安定化剤が、酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目38に記載のカプセル。
(項目43)
前記光安定化剤が、酸化鉄黄および二酸化チタンを含む、項目38に記載のカプセル。(項目44)
前記カプセルシェルが、約1.8%から約6%w/wの光安定化剤(該カプセルシェルの重量に対して)を含む、項目37に記載のカプセル。
(項目45)
前記カプセルシェルが、約2%から約3.5%w/wの光安定化剤(該カプセルシェルの重量に対して)を含む、項目37に記載のカプセル。
(項目46)
前記カプセルシェルがゼラチンシェルである、項目37に記載のカプセル。
(項目47)
カプセル充填物およびカプセルシェルを含むカプセルであって、該カプセル充填物が、約12%から約15%w/wの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(該カプセル充填物の重量に対して)および薬学的に許容される添加剤を含み、該カプセルシェルが、有効量の光安定化剤を含むカプセル。
(項目48)
前記薬学的に許容される添加剤が、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目47に記載のカプセル。
(項目49)
前記カプセル充填物が、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含む、項目47または48に記載のカプセル。
(項目50)
前記カプセルシェルが、約2%w/wから約3.5%w/wの光安定化剤(該カプセルシェルの重量に対して)を含む、項目47に記載のカプセル。
(項目51)
前記カプセル充填物が、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約2%w/wの酸化鉄赤および約0.9%w/wの二酸化チタン(該カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである、項目47に記載のカプセル。
(項目52)
前記カプセル充填物が、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約0.3%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(該カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである、項目47に記載のカプセル。
(項目53)
前記カプセル充填物が、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約0.7%w/wの酸化鉄赤、約0.3%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(該カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである、項目47に記載のカプセル。
(項目54)
前記カプセル充填物が、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約1%w/wの酸化鉄赤、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(該カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである、項目47に記載のカプセル。
(項目55)
前記カプセル充填物が、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約1%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(該カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである、項目47に記載のカプセル。
(項目56)
前記カプセル充填物が、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約2%w/wの酸化鉄赤および約1%w/wの二酸化チタン(該カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである、項目47に記載のカプセル。
(項目57)
前記カプセル充填物が、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約2%w/wの酸化鉄黄および約1%w/wの二酸化チタン(該カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである、項目47に記載のカプセル。
(項目58)
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解を阻害する方法であって、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を有効量の光安定化剤と共に製剤化するステップを含む方法。
(項目59)
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよび少なくとも1種の追加の色素を含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
少なくとも部分的に低酸素誘導因子(HIF)により媒介される状態を処置するか、前処置するか、または該状態の発症または進行を遅延させるための方法であって、それを必要とする患者に、項目1から15のいずれか一項に記載の医薬製剤、項目19から35のいずれか一項に記載の錠剤、または項目36から57のいずれか一項に記載のカプセルを投与するステップを含む方法。
(項目61)
貧血を処置するか、前処置するか、または貧血の発症または進行を遅延させるための方法であって、それを必要とする患者に、項目1から15のいずれか一項に記載の医薬製剤、項目19から35のいずれか一項に記載の錠剤、または項目36から57のいずれか一項に記載のカプセルを投与するステップを含む方法。

図面の簡単な説明

0019

図1は、日光への曝露前後での、化合物A粉末HPLCクロマトグラムを示す図である。詳細は実施例1を参照されたい。

0020

図2Aおよび2Bは、化合物Aを20mg(図2A)または100mg(図2B)含有する錠剤中の露光後の光分解生成物の量を示す。錠剤は、Allura Red AC/インジゴチン/二酸化チタン(図では、Allura Red AC/インジゴチンと標識される)、Allura Red AC/二酸化チタン(図では、Allura Red ACと標識される)、または赤色酸化鉄/二酸化チタン(図では、赤色酸化鉄と標識される)を含有するコーティング配合物でコーティングされている。詳細は実施例2を参照されたい。
図2Aおよび2Bは、化合物Aを20mg(図2A)または100mg(図2B)含有する錠剤中の露光後の光分解生成物の量を示す。錠剤は、Allura Red AC/インジゴチン/二酸化チタン(図では、Allura Red AC/インジゴチンと標識される)、Allura Red AC/二酸化チタン(図では、Allura Red ACと標識される)、または赤色酸化鉄/二酸化チタン(図では、赤色酸化鉄と標識される)を含有するコーティング配合物でコーティングされている。詳細は実施例2を参照されたい。

0021

図3Aおよび3Bは、化合物Aを20mg(図3A)または100mg(図3B)含有する錠剤中の露光後の光分解生成物の量を示す。錠剤は、様々なピンク/ピーチコーティング配合物でコーティングされている。詳細は実施例2を参照されたい。
図3Aおよび3Bは、化合物Aを20mg(図3A)または100mg(図3B)含有する錠剤中の露光後の光分解生成物の量を示す。錠剤は、様々なピンク/ピーチコーティング配合物でコーティングされている。詳細は実施例2を参照されたい。

0022

図4は、様々な光安定化剤を含有するゼラチンフィルムで覆われたカプセル中の、露光後の光分解生成物の量について実証する。詳細は実施例3を参照されたい。

0023

詳細な説明
定義
本明細書で使用されるとき、下記の用語は、下記の意味を有する。

0024

単数形「a」、「an」、および「the」などは、文脈がそうではないと明示しない限り、複数対象を含む。したがって例えば、「化合物(a compound)」と言う場合、単数の化合物と複数の異なる化合物との両方を含む。

0025

「約」という用語は、数値表示、例えばある範囲を含めた温度、時間、量、および濃度の前に使用される場合、±10%、±5%、または±1%変化し得る近似値を示す。

0026

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似しまたは等しい任意の方法および材料を、本発明の実施または試験に際して使用することができるが、好ましい方法、デバイス、および材料について次に記載する。本明細書に引用される全ての刊行物は、その全体が、本発明に関連して使用され得る刊行物で報告された方法、試薬、および用具を記載し開示する目的で、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書には、本発明が、先行発明のせいでそのような開示に先立つ権利を与えられていないことの自認として解釈されるべきものはない。

0027

本発明の実施に際し、他に指示しない限り、当技術分野技術範囲内で、化学生物化学分子生物学細胞生物学遺伝学免疫学、および薬科学の従来の方法が用いられる。そのような技法は、文献に十分説明されている(例えば、Gennaro, A.R.編(1990年)Remington’s Pharmaceutical Sciences、18版、Mack Publishing Co.;Colowick, S.ら編、MethodsIn Enzymology、Academic Press, Inc.;D.M. WeirおよびC.C. Blackwell編(1986年)Handbook of Experimental Immunology、I〜IV巻、Blackwell Scientific Publications;Maniatis, T.ら編(1989年)Molecular Cloning: A Laboratory Manual、2版、I〜III巻、Cold Spring Harbor Laboratory Press;Ausubel, F. M.ら編(1999年)Short Protocols in Molecular Biology、4版、John Wiley & Sons;Reamら編(1998年)Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course、Academic Press;Newton & Graham編(1997年)PCR(Introduction to Biotechniques Series)、2版、Springer Verlag;European Pharmacopoeia(Ph. Eur.)、7版;The United States Pharmacopeia (USP)and the National Formulary(NF)、USP35〜NF30参照)。

0028

「API」という用語は、「活性医薬成分(active pharmaceutical ingredient)」の略称である。本明細書で使用されるとき、APIは、化合物Aまたは[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を指す。

0029

「光を遮断する」という用語は、光を吸収、反射屈折回折、分散、および/または散乱させることによって光の透過を防止または低減することを指す。色素が、ある特定の波長範囲の光を遮断する場合、その色素は、光を吸収、反射、屈折、回折、分散、および/または散乱させることによって、その波長範囲の光の透過を防止または低減させる。

0030

「カプセル」という用語は、カプセルシェルおよびカプセル充填物を含む医薬製剤の固体剤形を指す。

0031

「カプセル充填物」という用語は、カプセルシェル内に封入された材料を指す。典型的には、カプセル充填物は、活性医薬成分(API)および1種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。カプセル充填物中のAPIの量は、カプセル充填物の全重量に対するAPIの重量パーセント(w/w%)として表すことができる。

0032

「カプセルシェル」という用語は、カプセルの外層を指す。カプセルシェルは、ゼラチン、セルロースポリマー、またはAPIの送達を可能にするその他の適切な材料を含む。カプセルシェルは、標準サイズの範囲内にある伸縮性キャップおよび本体の小片からなる硬質シェルであってもよい。キャップおよび本体の小片は、カプセル充填物を添加した後に封止されてもよい。そのような硬質シェル状カプセルは、典型的には、カプセル充填物中の乾燥した粉末状のAPIを送達するのに使用される。カプセルシェルは、カプセル充填物中の溶液または懸濁液としてのAPIを送達するのに使用される、1片の軟質シェルであってもよい。一実施形態では、カプセルシェルは、光安定化剤を含んでいてもよい。カプセルシェル内の光安定化剤の量は、カプセルシェルの全重量に対する光安定化剤の重量パーセント(%w/w)として表すことができる。一実施形態では、カプセルシェルはゼラチンを含む(ゼラチンシェル)。別の実施形態では、カプセルシェルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む(HPMCシェル)。

0033

全体を通して使用されるとき、「色素」という用語は、真の色素(色化学および色素化学で定義されるとおりの)、色素レーキ、および顔料を含む。真の色素(色化学および色素の化学で定義されるとおりの)は、水および/または有機溶媒に可溶でありかつ基材に色が与えられるようにこの色素が適用される基材に対する親和性を有する、着色物質(白色を含む)である。色素レーキは、真の色素の固体水不溶性形態である。これは真の色素と、水酸化アルミニウム(一般に使用されるアルミニウムレーキ)、硫酸バリウム硫酸カルシウム酸化アルミニウムアルミナ)などの不活性材料とを混合することによって製造される。レーキ中の真の色素の量は、「色素強度」として表される。顔料は、水または有機溶媒に不溶の着色物質である。

0034

色素は、可視スペクトル(400〜700nm)の光を吸収し、可視スペクトルのその他の波長の光を透過、反射、または散乱させるので、色を出現させる。「黄色色素」は、主に青色の光を吸収し、黄色を出現させる。「橙色色素」は、主に緑青色の光を吸収し、橙色を出現させる。「赤色色素」は、主に青緑色の光を吸収し、赤色を出現させる。「青色色素」は、主に黄色の光を吸収し、青色を出現させる。「緑色色素」は、主に赤および橙色の光を吸収し、緑色を出現させる。「黒色色素」は、可視スペクトル全体の光を吸収し、黒色を出現させる。赤色色素、黄色色素、緑色色素、青色色素、および黒色色素の例を、以下の表に示す。光の吸収に加え、これらの色素は、光の反射、屈折、回折、分散、および/または散乱を通して光を遮断し得る。

0035

異なる色は、2種またはそれ超の色素を混合することによって得ることもできる。例えば、異なる色合いの橙色色素は、異なる量の赤色色素および黄色色素を混合することによって得ることができる。

0036

本出願に記載される色素は、それらの主要名によって呼ばれる。当業者なら、色素のUS名またはC.I.名(カラーインデックス名)を容易に確認できる。色素の非限定的な例を、以下の表に列挙する。

0037

「薬学的に許容される」という用語は、処置される疾患または状態とそれぞれの投与経路とを考慮して、当業者に患者への材料の投与を回避させる性質を、その材料が有さないことを示す。さらにこの材料は、ヒトまたは動物における投与に安全と考えられる。

0038

「添加剤」または「薬学的に許容される添加剤」という用語は、活性医薬成分に加えて医薬調製物に添加される、薬理学的に不活性な物質を指す。添加剤は、とりわけビヒクル希釈剤、放出、崩壊もしくは溶解変更剤、吸収増強剤安定化剤、または製造助剤の機能を有していてもよい。添加剤には、充填剤(希釈剤)、結合剤崩壊剤潤滑剤、および流動促進剤が挙げられ得る。頻繁に使用される添加剤の種類の例を、以下に列挙する。

0039

「希釈剤または充填剤」は、送達前に活性医薬成分を希釈するのに使用される物質を指す。希釈剤は、安定化剤としても働くことができる。希釈剤の非限定的な例には、デンプン、糖、二糖スクロースラクトース多糖セルロースセルロースエーテルヒドロキシプロピルセルロース糖アルコールキシリトールソルビトールマルチトール、微結晶質セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、二塩基性リン酸カルシウム脱水和物、マンニトール、微結晶質セルロース、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。

0040

「結合剤」は、凝集および離散部分が維持されるように活性成分と不活性構成成分とを一緒に結合するのに使用することができる、任意の薬学的に許容される物質を指す。結合剤の非限定的な例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、およびエチルセルロースが含まれる。

0041

崩壊物質または崩壊剤」は、固体調製物に添加することにより、投与後にその分解または崩壊を容易にし、かつ急速に溶解させるために可能な限り効率的に活性成分を放出させる物質を指す。崩壊物質の非限定的な例には、トウモロコシデンプンデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶質セルロース、改変コーンスターチナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸が含まれる。

0042

「潤滑剤」は、錠剤化またはカプセル化プロセス中に、圧密化粉末塊設備粘着するのを防ぐために、粉末ブレンドに添加される添加剤を指す。潤滑剤は、ダイから錠剤を排出させるのを助け、粉末の流動を改善することができる。潤滑剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸シリカ脂肪ステアリン酸カルシウムポリエチレングリコールステアリルフマル酸ナトリウムタルク、またはラウリン酸オレイン酸、およびC8/C10脂肪酸を含めた脂肪酸が含まれる。

0043

本明細書で使用されるとき、「流動促進剤」は、錠剤圧縮中の流動特性を改善するためにかつ固結防止効果を発揮するために、錠剤およびカプセル製剤に使用される薬剤を意味することを意図する。流動促進剤の非限定的な例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトが含まれる。

0044

「製剤化する(formulate)」または「製剤化(formulating)」という用語は、活性医薬成分と、例えば1種または複数の薬学的に許容される添加剤、安定化剤、光安定化剤、コーティング、カプセルシェルなどを含むがこれらに限定されない1種または複数のその他の構成成分とを、最終医薬製品を生成するプロセス中で組み合わせることを指す。医薬製品の例には、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、ゲルシロップスラリー、懸濁液、エアロゾルスプレー、および注射用溶液が含まれるが、これらに限定するものではない。

0045

「ゼラチン」という用語は、コラーゲンから誘導された固体物質を指し、様々な動物の副産生から得ることができる。ゼラチンは、医薬品中のゲル化剤として一般に使用される。

0046

「露光」という用語は、日光(または自然光)、屋内光、およびハーモナイゼーション国際会議(ICH:International Conference of Harmonization)の条件下での光への曝露を含めた、任意の露光を指す。「ICH露光」は、ICHオプション1またはICHオプション2であってもよいICH条件下での光への曝露を意味する。ICH条件下では、光源として以下に記載される2つのオプションの1つを使用して(ICH Q1B)、全体照度120万ルクス時以上および積算近紫外エネルギー200ワット時/平方メートル以上を提供する光に試料を曝露する。
a. ICHオプション1:
可視および紫外(UV)出力を組み合わせる人工昼光蛍光ランプキセノン、またはメタルハライドランプなど、D65/ID65放出規格に類似した出力を生成するように設計された、任意の光源。D65は、ISO 10977(1993年)で定義された、屋外昼光に関して国際的に認められた規格である。ID65は同等の屋内間接昼光基準である。320ナノメートル(nm)よりも下の大量の放射線を放出する光源の場合、そのような放射線を排除するのに適切なフィルタ複数可)を装着させてもよい。
b. ICHオプション2:
ISO 10977(1993年)で指定されたものに類似した、出力を生成するように設計された白色蛍光ランプと;
最大エネルギー放出が350nmから370nmの間である、320nmから400nmのスペクトル分布を有する近UV蛍光ランプ;UVのかなりの割合は、320から360nmおよび360から400nmの両方の帯域にあるべきである。

0047

「光安定化剤」という用語は、光(ICH条件下の光、日光、屋内光など)に曝露したときの分子の光分解または光劣化を防止または低減させる薬剤である。言い換えれば、光安定化剤は、光分解生成物の形成を防止または低減させるように機能する。典型的には、光安定化剤は、ある波長範囲内の光に対する分子の曝露を遮断することによって、感光性分子の光分解を防止または低減させる。光安定化剤の非限定的な例には、顔料、色素、および色素レーキなどが含まれる。

0048

「光分解」および「光劣化」という用語は、この開示全体を通して同義で使用される。

0049

光安定化剤の「有効量」という用語は、生成される光分解生成物(複数可)の量が、指定された光の条件下で所望の最大レベルまで制限されるよう、活性医薬成分(API)の光分解を防止または低減させるのに十分な、医薬製剤中の光安定化剤の量を指す。本明細書に記載される実施形態では、光安定化剤の有効量は、ICH条件下、生成される化合物Aの光分解生成物の量を約0.2%w/w(または2000ppm)未満の化合物Aのレベルにまで制限するのに十分な量である。一部の実施形態では、光安定化剤の有効量は、生成された化合物Aの光分解生成物の量を、約0.15%w/w未満の化合物A、約0.1%w/w未満の化合物A、または0.05%w/w未満の化合物Aのレベルにまで制限してもよい。製剤分野の当業者に明らかであるように、安定化剤の有効量は、使用される特定の薬剤に応じて変化する。本明細書の開示、特に実施例に記載される分析方法と、製剤分野での一般的知識とを使用することにより、当業者なら、光分解生成物を所望の最大レベルにまで制限するのに十分な光防護(即ち、光分解生成物の生成の低減)のレベルを達成する、任意の特定の薬剤(または薬剤の組合せ)の量を容易に決定することができる。

0050

本明細書で使用される「光分解生成物」という用語は、光への化合物Aの曝露によって化合物Aから形成された新しい分子を指す。光分解生成物は、様々な標準の分析方法(例えば、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)、液体クロマトグラフィ質量分光法(LC−MS)、ガスクロマトグラフィGC)、核磁気共鳴(NMR)、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)など)によって検出されてもよい。一実施形態では、光分解生成物は、実施例1にさらに記載されるように、HPLCによって検出され測定されてもよい。

0051

「錠剤」という用語は、APIが1種または複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドされかつ単一の固体の最終剤形に圧縮されている、医薬製剤の固体剤形を指す。錠剤は、広く様々なサイズ、形状、および表面標示で生成することができる。錠剤は、当技術分野で周知の様々な技法により、コーティングされなくてもコーティングされてもよい。典型的には、錠剤は、錠剤コアおよびコーティングを含む。

0052

「錠剤コア」という用語は、所望の形状に圧縮された、APIと1種または複数の薬学的に許容される添加剤とを含有するがコーティングを含まない錠剤の内側部分を指す。錠剤コア中のAPIの量は、錠剤コアの全重量に対するAPIの重量パーセント(%w/w)として表すことができる。

0053

「コーティング」という用語は、錠剤の外側部分を指す。本明細書に記載される錠剤の場合、コーティングは、錠剤コアの外面に適用され、典型的にはそこに接着される。コーティングは、下記の性質:とりわけ、矯味、光分解からのAPI(複数可)の保護、投与の容易さ、API(複数可)の放出の調節、粉塵防護、または独自の外観(色)の、1つまたは複数を提供してもよい。コーティング材料の非限定的な例には、ポリビニルアルコール系化合物ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。一実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール系コーティングである。錠剤コアの外面に適用されたコーティングの量は、錠剤コアの重量に対するコーティングの重量パーセント(%w/w)として表すことができる。一実施形態では、コーティングは、色素などの光安定化剤を含んでいてもよい。コーティング中の色素の量は、コーティングの重量に対する色素の重量パーセント(%w/w)として表すことができる。あるいは、コーティング中の色素の量は、錠剤コアの単位表面積当たりに適用された色素の量(mg/cm2)として表すことができる。

0054

本明細書で使用されるとき、「貧血」という用語は、血液中の低い酸素レベルをもたらす、ヘモグロビンまたはエリスロイトにおける任意の異常を指す。貧血は、エリスロサイトおよび/またはヘモグロビンの異常な生成、プロセシング、または性能に関連する可能性がある。貧血という用語は、正常な血中レベルに対する、血液中の赤血球の数および/またはヘモグロビンのレベルの任意の低減を指す。貧血は、急性または慢性腎疾患、感染、炎症、がん照射毒素糖尿病、および手術などの状態に起因して生じる可能性がある。感染は、例えば、ウイルス、細菌、および/または寄生虫などに起因する可能性がある。炎症は、感染、自己免疫障害、例えば関節リウマチなどに起因する可能性がある。貧血は、例えば胃潰瘍十二指腸潰瘍または大腸のがん、外傷、損傷、外科処置などに起因した失血に関連する可能性もある。貧血はさらに、放射線療法化学療法、および腎臓透析に関連する。貧血は、アジドチミジンジドブジン)またはその他の逆転写酵素阻害剤による処置を受けているHIV感染患者にも関連し、例えば環状シスプラチンまたは非シスプラチン含有化学療法薬による化学療法を受けているがん患者において発達する可能性がある。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は、エリスロサイトの少ない生成をもたらす骨髄不全に関連する疾患である。さらに貧血は、小球性貧血低色素性貧血などを含めた障害におけるような、不完全なまたは異常なヘモグロビンまたはエリスロサイトから生じる可能性がある。貧血は、鉄分の輸送、プロセシング、および利用における障害から生じる可能性があり、例えば鉄芽球性貧血などを参照されたい。

0055

「障害」、「疾患」、および「状態」という用語は、本明細書では包括的に使用され、正常から逸脱した任意の状態を指す。

0056

「処置(treatment)」、「処置している(treating)」、および「処置する(treat)」は、疾患、障害、または状態の有害なまたは任意のその他の望ましくない作用および/またはその症状を低減させまたは改善するための、薬剤による、疾患、障害、または状態に対する作用と定義される。本発明で使用されるとき、処置は、ヒト患者の処置を包含し:(a)疾患になり易いと決定されたがその状態を有しているとはまだ診断されていない患者に、その状態が発生するリスクを低減させること、(b)その状態の発達を妨げること、および/または(c)その状態を軽減させること、即ちその状態の退行を引き起こしかつ/またはその状態の1つもしくは複数の症状を軽減させることを含む。

0057

「投与」は、薬剤を患者に導入することを指す。処置をする医師などにより決定され得る、治療上の量を投与することができる。経口投与経路が化合物Aには好ましい。「投与する」および「〜の投与」という関連する用語および文言は、化合物または医薬製剤(および文法上の均等物)に関連して使用される場合、医療専門家によるまたは患者による自己投与による患者への投与であり得る直接投与、および/または薬物を処方する行為であり得る間接投与の、両方を指す。例えば、薬物を自己投与することを患者に指示しかつ/または患者に薬物の処方箋を与える医師は、患者に薬物を投与している。いずれにせよ、投与は、患者への薬物の送達を伴う。

0058

低酸素誘導因子(HIF)は、細胞中酸素濃度の変化に応答して遺伝子発現の変化を媒介する、ベーシックヘリックスループヘリックス(bHLHbasichelix−loop−helix)PAS(Per/Arnt/Sim)転写活性化因子である。HIFは、酸素調節αサブユニット(HIFα)と、恒常的に発現するβサブユニット(HIFβ/ARNT)とを含有するヘテロダイマーである。酸素化した(正常酸素圧の)細胞において、HIFαサブユニットは、von Hippel−Lindau腫瘍抑制因子(pVHL)E3リガーゼ複合体によるユビキチン化に関わるメカニズムによって急速に分解する。低酸素条件下、HIFαは分解せず、活性HIFα/β複合体が核内に蓄積され、糖分解酵素グルコース輸送体エリスロポエチン(EPO)、および血管内皮成長因子VEGF)を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化させる(Jiangら(1996年)J. Biol. Chem.271巻:17771〜17778頁;Iliopoulusら(1996年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA、93巻:10595〜10599頁;Maxwellら(1999年)Nature 399巻:271〜275頁;Sutterら(2000年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97巻:4748〜4753頁;Cockmanら(2000年)J. Biol. Chem.275巻:25733〜25741頁;およびTanimotoら(2000年)EMBO J.19巻:4298〜4309頁)。

0059

「HIF関連状態」および「HIFによって少なくとも部分的に媒介される状態」という用語は、包括的に使用され、HIFの標準未満の、異常な、または不適切な調節に関連付けることができる任意の状態を指す。HIF関連状態として、HIFレベルの上昇が治療上の利益をもたらす任意の状態が挙げられる。HIF関連状態として、貧血状態および虚血または低酸素状態に関連した組織の損傷または障害が挙げられる。

0060

「HIFプロリルヒドロキシラーゼ」、「PHD」、「EGLN」、および「HIF PH」という用語は、1つまたは複数のプロリン残基ヒドロキシル化によってHIFタンパク質アルファサブユニットを修飾する任意の酵素を指す。HIF PHとして、Taylor(2001年、Gene 275巻:125〜132頁)によって記載され、AravindおよびKoonin(2001年、Genome Biol 2巻:RESEARCH 0007)、Epsteinら(2001年、Cell 107巻:43〜54頁)、ならびにBruickおよびMcKnight(2001年、Science 294巻:1337〜1340頁)によって特徴付けられた、Egl−Nine(EGLN)遺伝子ファミリーメンバーが挙げられる。本明細書に記載される(下記)例示的なアッセイで使用されるHIF PH2は、任意のHIF PH2であってよく、これはPHD2とも呼ばれ、例えばヒトEGLN1(GenBank受託番号AAG33965;Dupuyら(2000年)Genomics 69巻:348〜54頁)、マウスEGLN1(GenBank受託番号CAC42515)、ラットEGLN1(GenBank受託番号P59722)などであってもよい。あるいは、別のHIF PHをアッセイで使用してもよい。そのようなHIF PH酵素として、PHD1とも呼ばれるHIF PH1、例えば、ヒトEGLN2アイソフォーム1(GenBank受託番号CAC42510;Taylor、上掲)、ヒトEGLN2アイソフォーム3(GenBank受託番号NP_542770)、マウスEGLN2(GenBank受託番号CAC42516)、およびラットEGLN2(GenBank受託番号AAO46039)など;ならびにPDH3とも呼ばれる任意のHIF PH3、例えば、ヒトEGLN3(GenBank受託番号CAC42511;Taylor、上掲)、マウスEGLN3(GenBank受託番号CAC42517)、およびラットEGLN3(SM−20)(GenBank受託番号AAA19321)が挙げられるがこれらに限定するものではない。本開示の他の実施形態では、EGLNとして、Caenorhabditis elegans EGL−9(GenBank受託番号AAD56365)およびDrosophila melanogasterCG1114遺伝子産物(GenBank受託番号AAF52050)が挙げられ得る。
医薬製剤

0061

化合物[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(化合物A)は、低酸素誘導因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤であり、下式



を有する。

0062

本明細書の実施例で記載されるように、化合物Aは、光分解生成物に変換されるよう露光された後に光劣化を受けることが最近発見された。本発明は、化合物Aの光分解を防止しまたはその量を低減させかつ光分解生成物の量を制限する、組成物(製剤)および方法を提供する。

0063

本明細書に記載される医薬製剤は、化合物Aが光分解するのを防止する。したがって一実施形態では、本発明は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤であって、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解生成物を約0.2%w/w未満(API、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の量に対して)含む医薬製剤を提供する。

0064

一実施形態では、医薬製剤は、ICH条件下で光にこの製剤を曝露した後に、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解生成物を約0.2%w/w未満(2000ppmと同等、APIの量に基づく)含む。光分解生成物の量は、通常の分析方法を使用して、本発明の開示に基づき当業者が容易に決定することができる。光分解生成物の量を多数回決定する場合、多数回の決定から得た光分解生成物の量の平均値は、約0.2%w/w以下である。露光の条件(光源の種類、光源の電力、および露光の持続時間)は、本明細書で定義されるICH条件である。生成された光分解生成物の量は、本明細書に記載される方法によって、特にHPLC法によって容易に決定される。製剤分野の当業者なら、本明細書に提示される指針および実施例に基づいて、光分解生成物の量を制限するのに十分な光安定化剤の有効量を容易に決定することができる。

0065

一実施形態では、光安定化剤は、化合物Aの光分解を防止または低減するように選択される。一実施形態では、光安定化剤は、光を効果的に遮断することによって、光分解を防止または低減させる。一実施形態では、光安定化剤は、約100から約800nm、約150から約700nm、約200から約550nm、または約360から約440nmの波長範囲の光を効果的に遮断することによって光分解を防止または低減させる。一実施形態では、本発明は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤であって、光安定化剤が二酸化チタンおよび少なくとも1種の追加の色素を含む医薬製剤を提供する。一実施形態では、色素は、約100から約800nm、約150から約700nm、約200から約550nm、または約360から約440nmの波長範囲の光を遮断する。

0066

一部の実施形態では、光安定化剤は、可溶性色素、色素レーキ、顔料、またはこれらの組合せを含む。一実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンおよび少なくとも1種の追加の色素を含む。一実施形態では、色素は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、紫色色素すみれ色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態では、色素は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、色素は、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

0067

別の実施形態では、追加の色素は、カラメル、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、カルミンエリスロシンベータカロテンまたはカロテンの混合物クルクミン、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、タルトラジンクロロフィルおよびクロロフィリンまたはこれらのCu錯体、Fast Green FCF、Brilliant Blue FCF、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

0068

一実施形態では、追加の色素は、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、カルミン、エリスロシン、ベータカロテンまたはカロテンの混合物、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、クロロフィルおよびクロロフィリンまたはこれらのCu錯体、Fast Green FCF、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

0069

一実施形態では、追加の色素は、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、カルミン、ベータカロテンまたはカロテンの混合物、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

0070

別の実施形態では、追加の色素は、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

0071

一実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンおよびAllura Red ACアルミニウムレーキを含む。一実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤および二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は、Allura Red AC、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤、Allura Red
AC、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄黄および二酸化チタンを含む。

0072

一部の実施形態では、光安定化剤は二酸化チタンを含む。一部の実施形態では、光安定化剤は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、紫色色素、すみれ色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される色素を含む。別の実施形態では、光安定化剤は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される色素を含む。さらに別の実施形態では、光安定化剤は、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される色素を含む。

0073

一実施形態では、光安定化剤は、カラメル、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、カルミン、エリスロシン、ベータカロテンまたはカロテンの混合物、クルクミン、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、タルトラジン、クロロフィルおよびクロロフィリンまたはこれらのCu錯体、Fast Green
FCF、Brilliant Blue FCF、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される色素を含む。

0074

一実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約1mgから約400mg含む。別の実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgから約200mg含む。別の実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、または約400mg含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mg、約50mg、または約100mg含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mg含む。

0075

一実施形態では、医薬製剤は、約1%から約90%w/wの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、約0.1%から約50%w/wの光安定化剤を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、約1%から約7%w/wの光安定化剤を含む。各実施形態では、医薬製剤は、薬学的に許容される添加剤を含む。薬学的に許容される添加剤には、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含めた糖などの充填剤;例えば、トウモロコシデンブン、小麦デンプン米デンプンジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガムメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶質セルロース、および/またはポリビニルピロリドンPVPまたはポビドン)などのセルロース調製物架橋ポリビニルピロリドン寒天、クロスカルメロースナトリウム、もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤、およびドデシル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含めてもよい。一実施形態では、医薬製剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムから選択される1種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。

0076

一実施形態では、固体剤形は医薬製剤を含み、固体剤形は、カプセル、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、ロゼンジ、丸薬、またはガムから選択される。別の実施形態では、固体剤形は錠剤である。別の実施形態では、固体剤形はカプセルである。
錠剤

0077

本開示は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む錠剤を提供する。一実施形態では、錠剤は、錠剤コアおよびコーティングを含む。

0078

一部の実施形態では、光安定化剤を、錠剤または錠剤コアにブレンドする。錠剤または錠剤コアは、APIと、充填剤(希釈剤)、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、および流動促進剤などの1種または複数の添加剤とを混合し;次いで混合物を圧縮することによって調製される。光安定化剤が錠剤または錠剤コアにブレンドされる実施形態では、光安定化剤は、APIおよび添加剤と混合(ブレンド)され、次いで混合物を圧縮して錠剤または錠剤コアを形成する。そのような圧縮された錠剤および錠剤コアを調製する方法は、医薬分野で周知である。

0079

一実施形態では、錠剤は錠剤コアおよびコーティングを含み、ここで、錠剤コアは、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、コーティングは、光安定化剤を含む。

0080

本明細書に提示される記載および実施例と、製剤分野での通常の実践とに基づき、当業者なら、光安定化を得るための密度および厚さに関し、光安定化剤を含有するコーティングの適切な量を決定することができる。一実施形態では、コーティングは、錠剤コアの重量に対して約3%から約8%w/wの量で錠剤中に存在する。例えば、コーティング約7%から約8%w/wを80mgの錠剤コアに適用することができ;コーティング約5%から約6%w/wを200mgの錠剤コアに適用することができ;またはコーティング約4%から約5%w/wを400mgの錠剤コアに適用することができる。これらのコーティング中の光安定化剤の量は、変えてもよく、本明細書に記載される(例えば、実施例2参照)。コーティングの非限定的な例には、ポリビニルアルコール系、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースコーティングが含まれる。一実施形態では、コーティングはポリビニルアルコール系コーティングである。

0081

一実施形態では、錠剤中の光安定化剤は、二酸化チタンと、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンとAllura Red ACアルミニウムレーキとを含む。

0082

当業者なら、光分解を防止または低減させるのに必要な光安定化剤の有効量を決定できる。コーティング中の光安定化剤の量は、コーティング重量に対する光安定化剤の%w/w、重量パーセントとして記載することができる。一実施形態では、コーティングは、約0.1%から約50%w/wの光安定化剤(コーティング重量に対して)を含む。別の実施形態では、コーティングは、約0.5%から約40%w/wの光安定化剤(コーティング重量に対して)を含む。別の実施形態では、コーティングは、約2%から約35%の光安定化剤(コーティング重量に対して)を含む。

0083

コーティング中の光安定化剤の量は、錠剤コアの単位表面積当たりに適用する光安定化剤の重量(mg/cm2)として記載することもできる。光分解を防止または低減させるのに必要な光安定化剤の量を決定するために、錠剤コアを、様々な量のコーティングでコーティングすることができ、各コーティングは、異なる色素を異なる量で含有していてもよい。光分解は、露光後の(ICH条件下または日光)、存在する場合には光分解生成物の出現によって、モニタすることができる。実施例2は、異なる色素組成を有する様々なコーティングと、それらの光安定化の結果について記載する。コーティングにおいて、色素がそのアルミニウムレーキの形態で存在する場合、色素の量は、そのアルミニウムレーキ中の純粋な色素の総量を指し、アルミニウムレーキのその他の構成成分を含まない。

0084

一実施形態では、コーティング中の光安定化剤は、少なくとも約0.1mg/cm2の二酸化チタンと:
少なくとも約0.1mg/cm2のAllura Red AC;
少なくとも約0.1mg/cm2の、アルミニウムレーキ状Allura Red AC;
少なくとも約0.004mg/cm2の酸化鉄赤;
少なくとも約0.009mg/cm2の酸化鉄黄;
少なくとも約0.01mg/cm2のSunset Yellow FCF;および
少なくとも約0.01mg/cm2の、アルミニウムレーキ状Sunset Yellow FCF
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含み、ここで光安定化剤の量は、錠剤コアの表面積に対するものである。

0085

別の実施形態では、コーティング中の光安定化剤は、約0.1から約2mg/cm2の二酸化チタンと:
約0.1から約0.4mg/cm2のAllura Red AC;
約0.1から約0.4mg/cm2の、アルミニウムレーキ状Allura Red AC;
約0.004から約0.4mg/cm2の酸化鉄赤;
約0.009から約0.2mg/cm2の酸化鉄黄;
約0.01から0.03mg/cm2のSunset Yellow FCF;および
約0.01から0.03mg/cm2の、アルミニウムレーキ状Sunset Yellow FCF
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含み、ここで光安定化剤の量は、錠剤コアの表面積に対するものである。

0086

なお別の実施形態では、コーティング中の光安定化剤は、錠剤コアの表面積に対して、約0.1から約2mg/cm2、または約0.1から約0.4mg/cm2の二酸化チタンと、約0.1から約0.4mg/cm2のAllura Red ACまたはアルミニウムレーキ状Allura Red ACとを含む。

0087

錠剤コアに適用される光安定化剤の様々な適切な量のさらなる例を、実施例2に示す。

0088

一部の実施形態では、錠剤コアは、約1%から約90%w/w、約5%から約80%w/w、約5%から約40%w/w、約11%から約30%w/w、20%から約30%w/w、または約22%から約28%w/wの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸と、薬学的に許容される添加剤とを含む。

0089

一部の実施形態では、錠剤コアは、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約1mgから約400mg、または約20mgから約200mgと、薬学的に許容される添加剤とを含む。他の実施形態では、錠剤コアは、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、または約400mgと、薬学的に許容される添加剤とを含む。他の実施形態では、錠剤コアは、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mg、約50mg、または約100mgと、薬学的に許容される添加剤とを含む。

0090

適切な添加剤は、例えば、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含めた糖などの充填剤;例えばトウモロコシデンブン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶質セルロース、および/またはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)などのセルロース調製物である。望む場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、クロスカルメロースナトリウム、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加してもよい。また、ドデシル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が含まれていてもよい。

0091

一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

0092

本開示は、錠剤コアおよびコーティングを含む錠剤であって、錠剤コアが[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、コーティングが有効量の光安定化剤を含み、このコーティングが約3%から約8%w/wの量(錠剤コアの重量に対して)で存在する錠剤を提供する。

0093

一実施形態では、錠剤コアは、約22%から約28%w/wの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(錠剤コアの重量に対して)と、薬学的に許容される添加剤とを含む。一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態では、錠剤コアは、約20mgから約200mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含む。別の実施形態では、錠剤コアは、約20mg、約50mg、または約100mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含む。

0094

一実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと、Allura Red AC、Allura Red ACアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Sunset Yellow FCF、Sunset Yellow FCFアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンおよびAllura Red ACアルミニウムレーキを含む。さらに別の実施形態では、コーティングは、約0.1から約0.4mg/cm2の二酸化チタンと、約0.1から約0.4mg/cm2のアルミニウムレーキ状Allura Red ACとを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Allura Red ACの量は、錠剤コアの表面積に対するものである。

0095

本開示は、錠剤コアおよびコーティングを含む錠剤であって、錠剤コアが[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、コーティングが有効量の光安定化剤を含み、コーティングが、約3%から約8%w/wの量(錠剤コアの重量に対して)で存在し、錠剤コアが、約20mg、約50mg、または約100mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含み、光安定化剤が、0.1から約0.4mg/cm2の二酸化チタンと、約0.1から約0.4mg/cm2のアルミニウムレーキ状Allura Red ACとを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Allura Red ACの量は錠剤コアの表面積に対するものである、錠剤を提供する。
カプセル

0096

本開示は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含むカプセルを提供する。一実施形態では、カプセルはカプセル充填物およびカプセルシェルを含み、ここで、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、カプセルシェルは、光安定化剤を含む。

0097

一部の実施形態では、カプセル充填物は、光安定化剤、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、および薬学的に許容される添加剤を含む。これらの実施形態では、カプセル充填物は、光安定化剤とAPIおよび添加剤とを混合(ブレンド)することによって調製される。

0098

一部の実施形態では、カプセル中の光安定化剤は、二酸化チタンと、Allura Red AC、酸化鉄赤、酸化鉄黄、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の追加の色素とを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤および二酸化チタンを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤、Allura Red
AC、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。さらに別の実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。さらになお別の実施形態では、光安定化剤は、Allura Red AC、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。さらになお別の実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄黄および二酸化チタンを含む。

0099

本明細書の開示および通常の実験に基づいて、当業者なら、カプセル中の化合物Aの光分解を防止または低減させるのに必要な光安定化剤の有効量を、容易に決定することができるであろう。カプセルシェル中の光安定化剤の量は、カプセルシェル重量に対する光安定化剤の%w/w、重量パーセントとして記載することができる。化合物Aの光分解を防止または低減させるのに必要な光安定化剤の量を決定するために、異なる色素を異なる量で含有するカプセルシェルを有するカプセルを、光安定化に関して試験することができる。代替例として、化合物Aを含有するカプセル充填物を、異なる色素を異なる量で含有するゼラチンフィルムで覆うことができ、化合物Aの光分解は、存在する場合には露光後(ICH条件下または日光)にモニタすることができる。実施例3は、様々な色素組成を有するいくつかのゼラチンフィルムとそれらの光安定化の結果について記載する。

0100

一実施形態では、カプセルシェルは、約1%w/wから約7%w/w、約1.8%w/wから約6%w/w、約2%w/wから約4%w/w、または約2%w/wから約3.5%w/wの光安定化剤(カプセルシェルの重量に対して)を含む。別の実施形態では、カプセルシェルは、約1.8%w/wから約6%w/wの光安定化剤(カプセルシェルの重量に対して)を含む。別の実施形態では、カプセルシェルは、約2%w/wから約3.5%w/wの光安定化剤(カプセルシェルの重量に対して)を含む。

0101

一実施形態では、カプセルシェルはゼラチンシェルである。別の実施形態では、カプセルシェルはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)シェルである。

0102

一実施形態では、カプセルシェルは、約2%w/wの酸化鉄赤および約0.9%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して);または約0.3%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して);または約0.7%w/wの酸化鉄赤、約0.3%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して);または約1%w/wの酸化鉄赤、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して);または約1%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して);または約2%w/wの酸化鉄赤および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して);または約2%w/wの酸化鉄黄および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して)を含む。

0103

一部の実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、約1%から約90%w/w、約5%から約80%w/w、約5%から約40%w/w、約8%から約30%w/w、10%から約30%w/w、または約12%から約15%w/w(カプセル充填物の重量に対して)の量で含み;かつ薬学的に許容される添加剤を含む。

0104

一部の実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約1mgから約400mg、約5mgから約250mg、約20mgから約200mg、約20mgから約100mg、または約20mgから約50mg;および薬学的に許容される添加剤を含む。他の実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、または約400mg;および薬学的に許容される添加剤を含む。他の実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、約20mgまたは約50mg;および薬学的に許容される添加剤を含む。

0105

適切な添加剤は、例えば、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖などの充填剤;例えばトウモロコシデンブン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶質セルロース、および/またはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)などのセルロース調製物である。望む場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、クロスカルメロースナトリウム、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加してもよい。また、ドデシル硫酸ナトリウムなど湿潤剤またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含めてもよい。

0106

一実施形態では、カプセル中の薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

0107

本開示は、カプセル充填物およびカプセルシェルを含むカプセルであって、カプセル充填物が約12%から約15%w/wの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(カプセル充填物の重量に対して)と薬学的に許容される添加剤とを含み、カプセルシェルが有効量の光安定化剤を含む、カプセルを提供する。一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態では、カプセル充填物は、約20mgまたは約50mgの[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含む。さらに別の実施形態では、カプセルシェルは、約2%w/wから約3.5%w/wの光安定化剤(カプセルシェルの重量に対して)を含む。

0108

一実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mgと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み;カプセルシェルは、約2%w/wの酸化鉄赤と約0.9%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して)とを含むゼラチンシェルである。

0109

一実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mgと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み;カプセルシェルは、約0.3%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである。

0110

一実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mgと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み;カプセルシェルは、約0.7%w/wの酸化鉄赤、約0.3%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである。

0111

一実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mgと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み;カプセルシェルは、約1%w/wの酸化鉄赤、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである。

0112

一実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mgと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み;カプセルシェルは、約1%w/wのAllura Red AC、約1%w/wの酸化鉄黄、および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである。

0113

一実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mgと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み;カプセルシェルは、約2%w/wの酸化鉄赤および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである。

0114

一実施形態では、カプセル充填物は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を約20mgまたは約50mgと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み;カプセルシェルは、約2%w/wの酸化鉄黄および約1%w/wの二酸化チタン(カプセルシェルの重量に対して)を含むゼラチンシェルである。
投与経路

0115

適切な投与経路として、例えば、経口、直腸、経粘膜経鼻、または腸内投与と、筋肉内、皮下、内注射を含めた非経口送達、ならびに髄腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、内、または眼内注射が挙げられ得る。医薬製剤は、全身にではなく局所的に投与されてもよい。例えば医薬製剤は、注射を介してまたは標的薬物送達ステムで(デポーまたは徐放性製剤など)送達することができる。一実施形態では、投与経路は経口である。医薬製剤が経口的に投与される場合、その製剤は錠剤またはカプセルとして投与されてもよい。

0116

本開示の医薬製剤は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水簸乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによるものなど、当技術分野で周知の方法のいずれによって製造されてもよい。上述のように、組成物は、医薬用途のために活性分子の調製物への加工を容易にする、1種または複数の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。

0117

適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。例えば注射の場合、組成物は、水溶液中で、好ましくは、Hanks液、Ringer液または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中に製剤化されてもよい。経粘膜または経鼻投与の場合、透過させる障壁に適切な浸透液が、製剤において使用される。そのような浸透液は、当技術分野で一般に公知である。本開示の一実施形態では、医薬製剤は経口投与を目的とする。経口投与の場合、この製剤は、化合物Aと、当技術分野で周知の薬学的に許容される添加剤とを組み合わせることによって、容易に製剤化することができる。そのような添加剤は、対象による経口摂取のための、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液などとして化合物Aを製剤化するのを可能にする。医薬製剤は、例えばココアバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐薬基材を含有する坐薬または停留浣腸など、直腸用組成物に製剤化されてもよい。

0118

経口使用のための医薬調製物は、錠剤または錠剤コアを得るために、固体添加剤を使用して、任意選択で得られた混合物を粉砕し、必要な場合には適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工することによって、得ることができる。適切な添加剤は、当技術分野では周知であり、本明細書の他の箇所で記載する。

0119

経口投与のための医薬調製物として、ゼラチン、HPMC、およびその他の適切な材料で作製された押込み嵌めカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで作製された軟質の封止カプセルが挙げられる。押込み嵌めカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意選択で安定化剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟質カプセルにおいて活性成分は、脂肪油液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解しても懸濁させてもよい。さらに、安定化剤を添加してもよい。

0120

医薬製剤は、デポー調製物として製剤化されてもよい。そのような長時間作用性製剤は、埋込み(例えば、皮下または筋肉内に)によってまたは筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、医薬製剤は、適切なポリマーもしくは疎水性材料(例えば、許容される油の中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂とともに、または僅かに可溶性誘導体として、例えば僅かに可溶性の塩として、製剤化されてもよい。

0121

本明細書に具体化される様々な処置で使用される任意の組成物に関し、有効用量(または治療有効用量)は、当技術分野で周知の様々な技法を使用して最初に推定することができる。例えば、細胞培養アッセイでは、細胞培養で決定された場合のIC50を含む血中濃度範囲を達成するために、ある用量を動物モデルで製剤化することができる。ヒト対象に適切な投薬範囲は、例えば、細胞培養アッセイおよびヒト以外の動物試験から得られたデータを使用して決定することができる。一実施形態では、投薬量は、0.05mg/kgから約700mg/kgであってもよい。典型的には、投薬量は、約0.05mg/kgから約500mg/kg;約0.1mg/kgから約250mg/kg;約0.2mg/kgから約100mg/kg;約0.3mg/kgから約10mg/kg;約0.5mg/kgから約5mg/kg;または約1mg/kgから約2mg/kgであってもよい。例えば投薬量は、約0.5mg/kg;約0.7mg/kg;1.0mg/kg;約1.2mg/kg;約1.5mg/kg;約2.0mg/kg;約2.5mg/kg;約3.0mg/kg;約3.5mg/kg;約4.0mg/kg;約4.5mg/kg;または約5.0mg/kgであってもよい。投薬量は、様々な間隔で、例えば毎日、1日おき、1週間に1、2、または3回などで投与されてもよい。典型的には、投薬量は、1週間に2または3回投与される。

0122

化合物の治療有効用量は、対象の症状の改善または生存延長をもたらす化合物の量を指す。そのような分子の毒性および治療有効性は、細胞培養物または実験用動物における標準的な医薬手順により、例えば、LD50(集団の50%を死に至らしめる用量)およびED50(集団の50%において治療上有効な用量)を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との用量比は、比LD50/ED50として表すことができる治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。

0123

投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くなく、ED50を含む血中濃度範囲内に包含される。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変えてもよい。正確な製剤化、投与経路、および投薬量が、対象の状態の詳細に鑑み当技術分野で公知の方法に従い選択されるべきである。

0124

投薬の量および間隔は、所望のパラメータ、例えば内因性エリスロポエチン血漿中レベル、即ち最小有効濃度(MEC)を調節するのに十分な、活性部分の血漿中レベルが得られるように、個々に調整されてもよい。MECは、各化合物ごとに変わるが、例えばin
vitroデータから推定することができる。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連しなくてもよい。あるいは、所望のパラメータの調製、例えば内因性エリスロポエチンの刺激は、1)負荷用量の投与およびその後の維持用量の投与、2)目標範囲内で、所望のパラメータ、例えばエリスロポエチンレベルを素早く達成するための、誘導用量の投与と、その後の、所望の目標範囲内に、例えばヘマトクリットを維持するための、より低い維持用量の投与、または3)断続的な投薬の繰り返しによって達成されてもよい。

0125

投与される化合物または組成物の量は、当然ながら、処置される対象の性別年齢、および体重、苦痛重症度、投与の手法、および処方医の判断を含めた様々な要因に依存する。

0126

本組成物は、望む場合には、活性成分を含有する1種または複数の単位剤形を含有する、パックまたは吐出デバイスで提示されてもよい。そのようなパックまたはデバイスは、例えば、ブリスターパックなど、金属またはプラスチック箔を含んでいてもよい。パックまたは吐出デバイスには、投与のための説明書が添えられていてもよい。適合する医薬添加剤中に製剤化された本開示の医薬製剤は、適切な容器内に入れられかつ指示された状態の処置についてラベルが付されて調製されてもよい。ラベル上に指示された適切な状態は、貧血が主な徴候である状態、障害、または疾患の処置を含んでいてもよい。
方法

0127

本開示は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(化合物A)の光分解を阻害する(防止および/または低減する)方法を提供する。一実施形態では、この方法は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、有効量の光安定化剤と共に製剤化するステップを含む。光安定化剤の有効量は、ICH条件下、生成される化合物Aの光分解生成物の量を約0.2%w/w未満の化合物A(または2000ppm)のレベルにまで制限するのに十分な量である。一実施形態では、光安定化剤は二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は色素を含む。一部の実施形態では、この方法は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、二酸化チタンおよび少なくとも1種の追加の色素と共に製剤化するステップを含む。さらなる実施形態では、光安定化剤は、約220から約550nmの間の波長範囲の光を遮断する。他の実施形態では、色素は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態では、色素は、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。本発明は、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(化合物A)の光分解を阻害(防止および/または低減)する方法であって、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、有効量の光安定化剤および薬学的に許容される添加剤と共に製剤化するステップを含む方法をさらに提供する。光安定化剤を含む様々な製剤は、本明細書に記載される。

0128

化合物Aは、任意の従来の手法で、例えば化合物Aと光安定化剤とを一緒に均質乾燥粉末に混合またはブレンドし、固体錠剤形態に圧縮し、カプセルに充填することなどにより、光安定化剤と共に製剤化することができる。あるいは、化合物Aは、化合物Aを含む錠剤コアを、光安定化剤を含むコーティングでコーティングすることによって、または化合物Aを含むカプセル充填物を、光安定化剤を含むカプセルシェル内に封入することによって、光安定化剤と共に製剤化することができる。

0129

他の実施形態では、化合物Aの光分解を阻害する方法は、光安定化製剤の代替または追加として、光安定化パッケージによって達成することができる。錠剤またはカプセル用の光安定化パッケージの例には、不透明な容器または包み、例えば褐色の瓶、黒色の裏打ちがされた瓶、琥珀色バイアル、不透明なブリスターパック、光安定化剤を含有するブリスターフィルムから作製されたブリスターパック、および箔が裏打ちされたパッケージが含まれるが、これらに限定するものではない。

0130

本開示の一態様は、本明細書に記載される様々な状態または障害の処置における使用のための医薬を製造するための、医薬製剤の使用を提供する。本開示の一態様は、本明細書に記載される様々な状態または障害の進行または発症を処置し、前処置し、または遅延させる、医薬製剤またはその組成物もしくは医薬を使用する方法も提供する。

0131

医薬または組成物は、HIFの安定性および/または活性を調節し、それによってHIF調節遺伝子発現を活性化するのに使用することができる。一態様では、医薬または組成物は、HIFヒドロキシラーゼ酵素、特にHIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素、例えば、Taylor(2001年、Gene 275巻:125〜132頁)によって記載されかつAravindおよびKoonin(2001年、Genome Biol 2巻:RESEARCH0007)、Epsteinら(2001年、Cell 107巻:43〜54頁)、ならびにBruickおよびMcKnight(2001年、Science 294巻:1337〜1340頁)によって特徴付けられた、EGLN1、EGLN2、およびEGLN3(それぞれPHD2、PHD1、およびPHD3としても公知である。)の活性を阻害または低減させるのに使用することができる。

0132

本明細書に記載される医薬製剤は、貧血、虚血、および低酸素状態を含むがこれらに限定されないHIFに関連した状態を処置するか、前処置するか、またはその進行または発症を遅延させる方法で使用することができる。様々な実施形態では、医薬製剤は、急性虚血、例えば心筋梗塞肺塞栓症、腸梗塞虚血性発作、および腎虚血再潅流傷害を生成する状態の直後に投与される。別の実施形態では、医薬製剤は、慢性虚血、例えば心臓性肝硬変黄斑変性、肺塞栓症、急性呼吸器不全新生児呼吸促迫症候群、およびうっ血性心不全の発達に関連した状態であると診断された患者に投与される。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、外傷または損傷の直後に投与される。他の実施形態では、医薬製剤は、素因的状態、例えば高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、Raynaud病、慢性皮膚潰瘍肝硬変、うっ血性心不全、および全身性硬化症に基づいて、対象に投与することができる。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、虚血または低酸素に関連した組織損傷の発達を減少させまたは予防するために対象を前処置するのに投与されてもよい。他の実施形態では、医薬製剤および組成物は、様々な形態の大腸炎(例えば、潰瘍性大腸炎)およびCrohn病を含めた炎症性腸疾患の進行を処置または遅延させる方法で使用することができる。

0133

医薬製剤および組成物は、それを必要とする対象の貧血を処置し、血中ヘモグロビンレベルを増加させ、かつ/またはヘマトクリットを増加させるような方法で使用することができる。一態様では、医薬製剤および組成物は、慢性腎疾患または末期腎障害を有する対象の貧血を処置し、血中ヘモグロビンレベルを増加させ、かつ/またはヘマトクリットを増加させるような方法で使用することができる。一態様では、医薬製剤および組成物は、慢性疾患の貧血を有する対象の貧血を処置し、血中ヘモグロビンレベルを増加させ、かつ/またはヘマトクリットを増加させるような方法で使用することができる。

0134

医薬製剤および組成物は、グルコース代謝を調節しかつグルコース恒常性を達成するための方法で使用することもできる。対象において、血中グルコースレベルを減少させ、インスリン抵抗性を低減させ、糖化ヘモグロビンレベルを減少させ、血中トリグリセリドレベルを減少させ、血糖コントロールを改善するための方法も、本明細書に記載される製剤または組成物を投与することによって実現される。糖尿病に関連した状態、例えば糖尿病のリスク要因である状態または糖尿病と並行してもしくは糖尿病の結果として発達する状態を処置または予防するための方法のように、糖尿病、高血糖症、および高い血中グルコースレベルに関連したその他の状態を処置または予防するための方法が提供される。

0135

医薬製剤は、内因性エリスロポエチン(EPO)を増加させるのに使用することもできる。医薬製剤は、例えば貧血および神経学的障害に関連した状態を含めたEPO関連の状態を予防、前処置、または処置するために投与することができる。貧血に関連した状態には、急性または慢性腎疾患、糖尿病、がん、潰瘍、ウイルス、例えばHIV、細菌、または寄生虫による感染;炎症などの障害が含まれる。貧血状態として、例えば放射線療法、化学療法、透析、および手術を含めた手順または処置に関連したものをさらに挙げることができる。貧血に関連した障害は、小球性貧血、低色素貧血、再生不良性貧血などの障害で見出されるような、異常なヘモグロビンおよび/またはエリスロサイトをさらに含む。

0136

一態様では、医薬製剤および組成物は、対象において高いまたは完全な赤血球新生を誘発させるための方法で使用することができる。

0137

本開示は、貧血性障害;卒中、外傷、てんかん、および神経変性疾患の場合を含めた神経学的障害および/または損傷;心筋梗塞およびうっ血性心不全を含むがこれらに限定されない心虚血;心臓性肝硬変を含むがこれに限定されない肝虚血;急性腎不全および慢性腎不全を含むがこれらに限定されない腎虚血;末梢血管障害、潰瘍、熱傷、および慢性創傷;肺塞栓症;および虚血再潅流傷害からなる群から選択される障害に関連した状態を処置するか、前処置するか、またはその発症を遅延させるための医薬製剤の使用も対象とする。一態様では、製剤および組成物は、多発性硬化症を処置しかつ/またはニューロン新生を増大させるための方法で有用である。

0138

さらなる態様では、製剤および組成物は、腎疾患を有する対象を含むがこれに限定されない任意の対象の、血圧を低減させまたは血圧の上昇を予防するための、および高血圧または高血圧前症を処置または予防するための方法で使用することができる。

0139

別の実施形態では、本発明は、低酸素誘導因子(HIF)ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤を対象に投与するステップを含む、損なわれた腎機能を有しまたは有するリスクがある対象の腎機能を改善するための方法における、製剤および組成物の使用を提供する。

0140

別の態様では、製剤および組成物は、鉄分のプロセシングを調節し、鉄分の欠乏および/または鉄分のプロセシングに関連した状態の処置/予防をするための方法で使用することができる。ある特定の態様では、本発明は、対象において、血清中の鉄分を増加させ、トランスフェリン飽和を増大させ、可溶性トランスフェリン受容体レベルを上昇させ、血清中フェリチンレベルを上昇させるための方法における製剤および組成物の使用を企図する。

0141

別の態様では、製剤および組成物は、総コレステロールの血中レベルを低減させることによって、特に低密度リポタンパク質コレステロールおよび/または超低密度リポタンパク質コレステロールの血中レベルを低減させることによって、かつ/または高密度リポタンパク質コレステロール/低密度タンパク質コレステロールの比を増大させることによって、高コレステロールを処置するための方法で使用することができる。

0142

様々な状態および障害を処置するために、HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、特に化合物Aを使用する方法は、米国特許出願公開第2003/0176317号、第2003/0153503号、第2004/0204356号、第2004/0235082号、第2005/0020487号、第2007/0042937号、第2007/0004627号、第2006/0276477号、第2007/0293575号、第2012/0149712号、第2007/0259960号、第2007/0292433号、第2011/0039878号、第2011/0039885号、第2010/0144737号、第2011/0039879号、および第2011/0263642号;PCT公開番号WO2012/097329、WO2012/097331、およびWO2013/070908;国際特許出願番号PCT/US2013/029851を含めた数多くの刊行物に記載されている。

0143

本開示は、低酸素誘導因子のアルファサブユニットを修飾する少なくとも1種のヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法も対象とする。HIFヒドロキシラーゼ酵素は、Taylor(2001年、Gene 275巻:125〜132頁)によって記載されかつAravindおよびKoonin(2001年、Genome Biol 2巻:RESEARCH0007)、Epsteinら(2001年、Cell 107巻:43〜54頁)、ならびにBruickおよびMcKnight(2001年、Science 294巻:1337〜1340頁)によって特徴付けられた、EGLN1、EGLN2、およびEGLN3(それぞれPHD2、PHD1、およびPHD3としても公知である。)からなる群を含むがこれに限定されないプロリルヒドロキシラーゼであってもよい。この方法は、酵素と化合物Aとを接触させるステップを含む。一部の実施形態では、HIFヒドロキシラーゼ酵素は、アスパラギニルヒドロキシラーゼまたはプロリルヒドロキシラーゼである。他の実施形態では、HIFヒドロキシラーゼ酵素は、HIF、ヒトEGLN1、EGLN2、またはEGLN3を阻害する因子である。

0144

本開示を、特定の実施形態および例と併せて記載してきたが、具体的に開示された材料および方法の均等物も本開示に適用可能であり、そのような均等物が下記の特許請求の範囲内に含まれることを意図することは、その技術および本開示に関心を持つ当業者に明らかである。

0145

(実施例1)
化合物Aの固体状態日光曝露
化合物A乾燥粉末約500mgを、1ガロンポリエチレンバッグに入れ、連続して2カ月間、日中に日光に曝露した。粉末を、非常に薄い層にし、バッグを頻繁に振盪させて、最上層だけでなく全ての粉末が日光に確実に曝露されるようにした。化合物A粉末の対照試料を、比較の目的で、同じ時間にわたり、暗所で琥珀色のバイアル内に貯蔵した。2カ月後、2つの試料の目視検査は、黄色であった対照試料に比べ、露光試料オフホワイトになったことを示した。露光試料および対照試料を、HPLCにより分析して、それらの組成の相違を評価した。HPLC法では、逆相Zorbax Eclipse XDB−C8、3.5μm、4.6×150mmカラムを使用した。移動相は、トリフルオロ酢酸酸性化させた水とアセトニトリルとの混合物から構成した。アセトニトリルを増加させることによるグラジエント溶離で、230nmでのUV検出により、化合物Aの対照試料(図1、露光前)および化合物Aの露光試料(図1、露光後)のクロマトグラムを提供した。露光試料のHPLCは、図1中に「光分解生成物」と示す、新しいピークの出現を示す。

0146

日光に曝露する前、化合物A粉末は、逆相HPLCにより測定した場合に99.1%の純度値を有しており、0.2%w/w(2000ppm)よりも高いレベルでは、不純物が全く存在しなかった。日光に曝露した後、化合物A粉末は、98.4%という僅かに低い純度値を有していた。日光への曝露後、新しいピークがクロマトグラムに出現し、これは新しい分子を証明していた。新しいピークは0.34%の面積を有していた。化合物Aの面積パーセントが日光への曝露によって減少し、かつ新しい分子が出現したことは、化合物Aの一部が新しい分子、光分解生成物に変換されることを示唆する。

0147

(実施例2)
錠剤の光安定化コーティング
[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含む錠剤は、光に曝露されると光分解することが見出された。錠剤中の化合物Aの光分解を低減させるため、様々なコーティングを、それらの光安定化特性に関して試験した。

0148

試験をしたピンク/ピーチコーティング配合物は、
配合物1:酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタン(「ピンク/ピーチ#1」);
配合物2:Sunset Yellow FCF、酸化鉄赤、および二酸化チタン(「ピンク/ピーチ#2」);または
配合物3:酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタン(「ピンク/ピーチ#3」)
を含むコーティングを含んだ。

0149

試験をした赤色コーティング配合物は、
配合物4:Allura Red ACおよびインジゴチンアルミニウムレーキ、および二酸化チタン(「Allura Red AC/インジゴチン」);
配合物5:Allura Red ACアルミニウムレーキおよび二酸化チタン(「Allura Red AC」);または
配合物6:酸化鉄赤および二酸化チタン(「赤色酸化鉄」)
を含むコーティングを含んだ。

0150

[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を20mgまたは100mgのいずれかで含む錠剤を、照明が少ない状態で、コーティングパン内で、錠剤表面積当たり異なる量(mg/cm2)の光安定化剤を含む均等に分布した層でコーティングした。表1は、異なるコーティング配合物を使用した様々なレベルでの錠剤コーティングの例をリストする。3%、4%、4.5%、または7.5%のコーティングレベルは、コーティングされる錠剤コアの重量に対するコーティング材料の重量のパーセンテージである。

0151

コーティングされた錠剤を光に曝露し(ICHオプション2)、逆相HPLCを使用することによって存在する光分解生成物の量を測定することにより、光分解に関して試験をした。暗所対照は、アルミ箔に包んだ。光分解生成物を定量するのに使用した逆相HPLC法は、0.25%または2500ppmの定量上限を有していた。0.25%または2500ppmよりも高い値が報告された場合、定量上限がより高く感度がより低い改変した逆相HPLC法を使用した。表2および3は、試験をしたそれぞれの赤色コーティング錠剤のバッチに関する、光分解生成物の平均値(n=10)(化合物Aに対するppm)を示す。「ND」は、決定されなかったことを指す。「NA」は、該当なしを指す。

0152

これらの結果を、図2A(20mg強度錠剤)および2B(100mg強度錠剤)にグラフで示す。

0153

3%または4%のコーティングレベル(錠剤コアの重量に対して)において、ピンク/ピーチ配合物でコーティングした錠剤に関する、ICHオプション2条件に曝露した後の光分解の結果を、20mg強度錠剤に関しては図3Aおよび表4に、100mg強度錠剤に関しては図3Bおよび表5に示す。

0154

(実施例3)
光安定化ゼラチンカプセル
ゼラチンカプセル中の化合物Aも、露光による光分解を示す。様々な色素の組合せを含有するゼラチンフィルムコーティングを、それらの光安定化特性に関して試験をした。

0155

無色透明硬質ゼラチンカプセルシェル中に、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を含むゼラチンカプセルを、様々な光安定化剤を含むゼラチンフィルムで覆い、本明細書に記載されるICHオプション2の下で光に曝露し、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の光分解に関して実施例1で記載した逆相HPLCを使用して、光分解生成物の量を測定することにより試験をした。結果は、10個のカプセルで測定された光分解生成物の平均値を示す。

0156

試験をした硬質ゼラチンフィルムの組成を、以下の表6に示す。

実施例

0157

表7および図4に示されるように、橙色色素は、硬質ゼラチンカプセルにおいて化合物Aの最良の光安定化をもたらした。

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