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技術 セカンドメッセンジャーのシグナル伝達を変えるための組成物及び方法

出願人 メモリアルスローンケタリングキャンサーセンターザロックフェラーユニバーシティラトガーズ,ザステイトユニバーシティオブニュージャージーユニバーシティオブボン
発明者 ディンショウジェイ.パテルトーマストゥシュルマニュエルアスカノヤンウーイーゾウリウヴィンフリートバルヒェットギュンターハルトマントマスツィリンガーロジャージョーンズバーバラエル.ガフニープガオ
出願日 2019年5月7日 (1年1ヶ月経過) 出願番号 2019-087815
公開日 2019年8月22日 (10ヶ月経過) 公開番号 2019-137692
状態 未査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 多重環状 球体中心 ラックサーバ コミュニケーションポート 半ループ 二次レベル 有形的表現媒体 資源管理者
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題

cGAMP異性体の使用及び/または開発、並びに酵素cGASの構造に関する組成物、方法、キット及びアッセイを提供すること

解決手段

本発明は、cGAMPの異性体の使用及び/または開発、並びに酵素cGASの構造に関する組成物、方法、キット及びアッセイに関する。本発明は、とりわけ、新規の環状−GMP−AMP(cGAMP)の類似体模倣体模倣剤及び変異体を提供する。これらのcGAMPの化合物及び組成物は、とりわけ、研究ツールの設計において、研究ツールとして、及びcGASのアゴニストアンタゴニストを含む酵素調節因子のような治療手段として有用である。本発明はまた、環状−GMP−AMPシンターゼ(cGAS)の結晶学的データも提供する。

概要

背景

細菌のセカンドメッセンジャーとして環状ジヌクレオチド重要性は揺るぎないもので
あり、環状ジ−GMP(c−ジ−GMP)は今や遍在する細菌のセカンドメッセンジャー
として認識されている。この多目的な分子は、細胞周期及び分化運動性及び菌力、と同
様にバイオフィルムの形成及び分散の調節において重要な役割を担うことが示されている
。c−ジ−GMPの我々の理解の前進は、このセカンドメッセンジャーの合成及び分解に
関与する細菌酵素触媒活性の特定、構造的特徴付け及び機械的な理解と共に明らかにな
っている。遊離の状態での及びその合成と分解に関与する酵素に結合した場合のc−ジ−
GMPの結晶構造は、このセカンドメッセンジャーが単量体または二量体ビス挿入の折
り畳みを採用することができることを示している。2分子のGTPからのc−(3’,5
’)−ジ−GMPの形成は、2工程の反応及び環化反応副産物としての2分子のピロリ
ン酸による3’,5’−ホスホジエステル結合の形成を介して生じると思われる。さらに
、c−(3’,5’)−ジ−GMPが標的とする複数の受容体及びこのセカンドメッセン
ジャーを介した多様な方法の細菌のシグナルが同定されている。実際、セカンドメッセン
ジャーとしてのc−ジ−GMP研究の分野は大いに成長しており、最近25年にわたって
細菌の環状ジヌクレオチドのシグナル伝達生理学及びメカニズムの我々の理解で主要な
前進が得られている。並行した試験では、環状ジヌクレオチドが誘導するRNAのスプ
シングに関与するものを含むc−(3’,5’)−ジ−GMPに特異的なリボスイッチ
も同定されている。

細胞質にて核酸を認識し、I型インターフェロン誘導を誘発する高等後生動物の自然免
疫のセンサーの分子的な及び機能的な理解を得る方向に現在大きな興味がある。病原性
細菌またはウイルス起源の細胞質dsDNAが、及びたぶん細胞性ストレスに続いて
置き換えられた核またはミトコンドリアのDNAもそのような誘因を表す。自己核酸の認
識を含むこれらの事象は同様に、たとえば、全身性エリテマトーデス及びシェーグレン
候群のような自己免疫疾患を誘発し得る。実際、近年、DAI(IFN調節因子のDN
A−依存性活性化因子)、LRRFIP1(ロイシンリッチ反復及びフライトレス
相互作用タンパク質1)、DDX41(DEADボックスポリペプチド41)、及びAI
M2(黒色腫2に存在しない)及びIFI16(インターフェロン誘導性タンパク質
6)のようなHIN−200(造血系のインターフェロン誘導性の核タンパク質ファ
リーのメンバーを含む多数の細胞質DNAセンサーが同定されている。dsDNAを伴う
複合体の構造で反映されるようにHINドメインファミリー分子情報利用可能である
。複数のセンサーについて要求は独特細胞型に特異的な活性の反映であり得る。dsD
NAの細胞質での検出は細胞質におけるインターフェロン遺伝子刺激因子(STING
)を活性化し、それは順に、先ずキナーゼIKK(IκBキナーゼ)及びTBK1(TA
NK結合キナーゼ1)を活性化し、転写因子NF−κB(核因子κB)及びIRF3(イ
ターフロン調節因子)のリン酸化及び活性化をもたらすことによって事象のカスケー
ドを開始する。これらのリン酸化された転写因子は核に移行し、サイトカイン及びI型イ
ンターフェロンの産生をもたらす免疫遺伝子及び炎症遺伝子を標的とし、それによって宿
主の免疫応答を誘発する。従って、これらの経路におけるインターフェロン及び他の関連
する成分の誘導を調節する治療剤に対するニーズがある。

概要

cGAMP異性体の使用及び/または開発、並びに酵素cGASの構造に関する組成物、方法、キット及びアッセイを提供すること本発明は、cGAMPの異性体の使用及び/または開発、並びに酵素cGASの構造に関する組成物、方法、キット及びアッセイに関する。本発明は、とりわけ、新規の環状−GMP−AMP(cGAMP)の類似体模倣体模倣剤及び変異体を提供する。これらのcGAMPの化合物及び組成物は、とりわけ、研究ツールの設計において、研究ツールとして、及びcGASのアゴニストアンタゴニストを含む酵素調節因子のような治療手段として有用である。本発明はまた、環状−GMP−AMPシンターゼ(cGAS)の結晶学的データも提供する。

目的

本発明は、とりわけ、以下で詳細に記載されるような新規の環状−GMP−AMP(c
GAMP)の類似体、模倣体、模倣剤及び変異体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式II:(式中、環Aは、から成る群から選択され;環Bは、から成る群から選択され;X1及びX2はそれぞれ独立して−CR−または−N−であり、式中、Rはそれぞれ独立して、水素またはC1−6脂肪族であり;X3は−NH−であり;Xa及びXbは独立して−O−または−S−であり;Xa1及びXb1は−CH−であり;Xc及びXdは、独立して酸素または硫黄であり;Xe及びXfはそれぞれ−O−であり;WはそれぞれPであり;R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−ORa(式中、Raは水素またはC1−6脂肪族である)、−N(R)2(式中、Rはそれぞれ独立して水素またはC1−6脂肪族である)、並びに、ハロゲン、−OR°、及び−N(R°)2から成る群から独立して選択される1以上の置換基で任意で置換されたC1−12脂肪族から成る群から選択され、式中、R°はそれぞれ独立して水素またはC1−6脂肪族であり;R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OR(式中、Rは水素またはC1−6脂肪族である)、−SR(式中、Rは水素またはC1−6脂肪族である)、−N(R)2(式中、Rはそれぞれ独立して水素またはC1−6脂肪族である)、−C(O)N(R)2(式中、Rはそれぞれ独立して水素またはC1−6脂肪族である)、−NHC(O)R(式中、Rは水素、C1−6脂肪族、またはフェニルである)、並びに、ハロゲン、−OR°、及び−N(R°)2から成る群から独立して選択される1以上の置換基で任意で置換されたC1−12脂肪族から成る群から選択され、式中、R°はそれぞれ独立して水素またはC1−6脂肪族であり;R8及びR9がそれぞれ結合する炭素原子の下付き数字は0であり;そしてR10及びR11はそれぞれ独立して水素又はC1−2アルキルである)の化合物または薬学上許容可能なその塩、及び薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物

請求項2

Xc及びXdの少なくとも1つは硫黄である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項3

Xc及びXdが双方とも硫黄である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項4

環Aがである、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項5

環Bがである、請求項4に記載の医薬組成物。

請求項6

環Bがである、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項7

X1がそれぞれ−N−である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項8

X2がそれぞれ−N−である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項9

Xaが−O−である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項10

Xbが−O−である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項11

R1及びR2がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−NH2、及び−ORa(式中、Raは水素またはC1−6アルキルである)から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項12

R1及びR2の少なくとも1つは−OHである、請求項11に記載の医薬組成物。

請求項13

R1及びR2がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−NH2及び−ORa(式中、Raは水素またはC1−6アルキルである)から成る群から選択され;そして、R10及びR11はそれぞれ水素である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項14

R3、R4、R5、R6及びR7がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、及び−C(O)NH2から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項15

R1及びR2がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−NH2、及び−ORa(式中、Raは水素またはC1−6アルキルである)から成る群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。

請求項16

R3、R5及びR7がそれぞれ独立して水素及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項17

R3、R5及びR7がそれぞれ水素である、請求項16に記載の医薬組成物。

請求項18

R4及びR6がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、及び−NH2からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項19

R4及びR6がそれぞれ−NH2である、請求項18に記載の医薬組成物。

請求項20

R10及びR11が水素である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項21

前記化合物が、式II−aのものまたは薬学上許容可能なその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項22

前記化合物が、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、またはXVIのものまたは薬学上許容可能なその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項23

環Aが、(式中、X1はそれぞれ−N−であり、R3及びR5は水素であり、そしてR4は−NH2である)であり;Xa及びXbは−O−であり;R1及びR2は−OHであり;そしてR10及びR11は水素である、請求項21に記載の医薬組成物。

請求項24

Xc及びXdの少なくとも1つは硫黄である、請求項23に記載の医薬組成物。

請求項25

Xc及びXdが双方とも酸素である、請求項23に記載の医薬組成物。

請求項26

Xc及びXdが双方とも硫黄である、請求項23に記載の医薬組成物。

請求項27

前記化合物が、式XIVのものまたは薬学上許容可能なその塩であり、式中、R3、R5及びR7がそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり;R4及びR6がそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは−NH2であり;そしてR1及びR2がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−NH2及び−ORa(式中、Raは水素またはC1−6アルキルである)から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項28

前記化合物が、式XVIのものまたは薬学上許容可能なその塩であり、式中、R3、R5及びR7がそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり;R4及びR6がそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは−NH2であり;そしてR1及びR2がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−NH2及び−ORa(式中、Raは水素またはC1−6アルキルである)から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項29

Xc及びXdが双方とも酸素である、請求項1に記載の医薬組成物。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本発明は、そのそれぞれの内容すべてが全体として参照によって本明細書に組み入れ
れる、2013年4月29日に出願された米国仮特許出願第61/817,269号及び
2013年5月3日に出願された同第61/819,369号に対して優先権を主張する

背景技術

0002

細菌のセカンドメッセンジャーとして環状ジヌクレオチド重要性は揺るぎないもので
あり、環状ジ−GMP(c−ジ−GMP)は今や遍在する細菌のセカンドメッセンジャー
として認識されている。この多目的な分子は、細胞周期及び分化運動性及び菌力、と同
様にバイオフィルムの形成及び分散の調節において重要な役割を担うことが示されている
。c−ジ−GMPの我々の理解の前進は、このセカンドメッセンジャーの合成及び分解に
関与する細菌酵素触媒活性の特定、構造的特徴付け及び機械的な理解と共に明らかにな
っている。遊離の状態での及びその合成と分解に関与する酵素に結合した場合のc−ジ−
GMPの結晶構造は、このセカンドメッセンジャーが単量体または二量体ビス挿入の折
り畳みを採用することができることを示している。2分子のGTPからのc−(3’,5
’)−ジ−GMPの形成は、2工程の反応及び環化反応副産物としての2分子のピロリ
ン酸による3’,5’−ホスホジエステル結合の形成を介して生じると思われる。さらに
、c−(3’,5’)−ジ−GMPが標的とする複数の受容体及びこのセカンドメッセン
ジャーを介した多様な方法の細菌のシグナルが同定されている。実際、セカンドメッセン
ジャーとしてのc−ジ−GMP研究の分野は大いに成長しており、最近25年にわたって
細菌の環状ジヌクレオチドのシグナル伝達生理学及びメカニズムの我々の理解で主要な
前進が得られている。並行した試験では、環状ジヌクレオチドが誘導するRNAのスプ
シングに関与するものを含むc−(3’,5’)−ジ−GMPに特異的なリボスイッチ
も同定されている。

0003

細胞質にて核酸を認識し、I型インターフェロン誘導を誘発する高等後生動物の自然免
疫のセンサーの分子的な及び機能的な理解を得る方向に現在大きな興味がある。病原性
細菌またはウイルス起源の細胞質dsDNAが、及びたぶん細胞性ストレスに続いて
置き換えられた核またはミトコンドリアのDNAもそのような誘因を表す。自己核酸の認
識を含むこれらの事象は同様に、たとえば、全身性エリテマトーデス及びシェーグレン
候群のような自己免疫疾患を誘発し得る。実際、近年、DAI(IFN調節因子のDN
A−依存性活性化因子)、LRRFIP1(ロイシンリッチ反復及びフライトレス
相互作用タンパク質1)、DDX41(DEADボックスポリペプチド41)、及びAI
M2(黒色腫2に存在しない)及びIFI16(インターフェロン誘導性タンパク質
6)のようなHIN−200(造血系のインターフェロン誘導性の核タンパク質ファ
リーのメンバーを含む多数の細胞質DNAセンサーが同定されている。dsDNAを伴う
複合体の構造で反映されるようにHINドメインファミリー分子情報利用可能である
。複数のセンサーについて要求は独特細胞型に特異的な活性の反映であり得る。dsD
NAの細胞質での検出は細胞質におけるインターフェロン遺伝子刺激因子(STING
)を活性化し、それは順に、先ずキナーゼIKK(IκBキナーゼ)及びTBK1(TA
NK結合キナーゼ1)を活性化し、転写因子NF−κB(核因子κB)及びIRF3(イ
ターフロン調節因子)のリン酸化及び活性化をもたらすことによって事象のカスケー
ドを開始する。これらのリン酸化された転写因子は核に移行し、サイトカイン及びI型イ
ンターフェロンの産生をもたらす免疫遺伝子及び炎症遺伝子を標的とし、それによって宿
主の免疫応答を誘発する。従って、これらの経路におけるインターフェロン及び他の関連
する成分の誘導を調節する治療剤に対するニーズがある。

課題を解決するための手段

0004

本発明は、とりわけ、以下で詳細に記載されるような新規の環状−GMP−AMP(c
GAMP)の類似体模倣体模倣剤及び変異体を提供する。これらのcGAMPの化合
物及び組成物は、とりわけ、研究ツールの設計において、研究ツールとして、及びcGA
Sのアゴニストアンタゴニストを含む酵素調節因子のような治療手段として有用である
。本発明はまた、環状−GMP−AMPシンターゼ(cGAS)の結晶学的データも提供
する。これらの結晶学的データは、研究、治療及び/または診断の分野で有用であるcG
AMP化合物または小分子のような調節因子(アゴニストやアンタゴニスト)を設計する
ための基礎を提供する。

図面の簡単な説明

0005

遊離の状態での及びdsDNAに結合したcGAMPシンターゼ(cGAS)の構造を示す図である。(A)遊離の状態でのcGASの2.0Åの結晶構造。リボン表示のタンパク質の主鎖は明灰色で色付けする。(B)相補性の16-bpのDNA二本鎖(各末端で1塩基の5’オーバーハング)に結合したcGASの2.1Åの結晶構造。タンパク質及びDNAは二元複合体における暗灰色で色付けする。(C)二元cGAS−DNA複合体における分子間水素結合の模式図。(D)遊離の状態でのcGAS(明灰色)及びcGAS−DNA複合体(暗灰色)の重ね合わせ構造。(E,F)遊離の状態でのcGAS(明灰色)から結合したDNAを伴う二元複合体(暗灰色)への事態推移におけるβシートパネルE)及び触媒ポケット(パネルF)断片の範囲内での大きな変化。(G)静電気表示でのタンパク質を伴う、遊離の状態でのcGASの構造における触媒ポケットへの狭い入口。(H)二元cGAS−DNA複合体の構造における触媒ポケットへの広げた入口。
cGAS、dsDNA及びATP三元複合体の構造を示す図である。(A)dsDNA及びATPに結合したcGASの三元複合体の2.4Åの結晶構造。タンパク質及びdsDNAをリボンで示し、結合したATPが空間を満たす。(B)cGASとDNAの二元複合体及びATPを加えた三元複合体の重ね合わせ構造。(C,D)二元のcGASとdsDNAの複合体からATPを加えた三元複合体へのβシート(パネルC)及び触媒ポケット(パネルD)断片の範囲内での主鎖における変化はない。(E,F)三元複合体におけるATPと触媒ポケット残基の間での分子間接触の2つの交互の図。2つのカチオンを球形として示し、水素結合点線で示す。(G)触媒ポケットにおける結合したATP、カチオンの対及び配位残基の1.2σで形成した2Fo−Fcマップ(明灰色)及び3.0σで形成した2Fo−Fcマップ(暗灰色)。このマップは一部の弱い説明されない電子密度を含有する(暗灰色)。(H)静電表示のタンパク質を伴う、触媒ポケット内で空間を満たす結合したATPの図。
結合した産物5’−pppG(2’,5’)pG及び5’−pG(2’,5’)pAを伴ったcGAS、dsDNAの三元複合体の構造を示す図である。(A)dsDNAに結合したcGASと5’−pppG(2’,5’)pGの三元複合体の1.9Åの結晶構造。タンパク質とDNAはリボンで示し、結合した5’−pppG(2’,5’)pGは空間を満たす。(B,C)三元複合体における5’−pppG(2’,5’)pGと触媒ポケット残基との間の分子間接触の2つの交互の図。2つのカチオンを球形として示し、水素結合は点線で示す。(D)三元複合体の触媒ポケットにおける結合した5’−pppG(2’,5’)pGの1.2σで形成した2Fo−Fc電子密度マップ。(E)静電表示のタンパク質を伴う、触媒ポケット内で空間を満たす結合した5’−pppG(2’,5’)pGの図。(F,G)cGAS、dsDNA及びGMP+ATPの2.3Åの三元複合体における5’−pG(2’,5’)pAと触媒ポケット残基との間の分子間接触の2つの交互の図。(H)結合した5’−pppG(2’,5’)pG(暗灰色)と5’−pG(2’,5’)pA(明灰色)の構造の重ね合わせ。
結合した産物c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]を伴ったcGAS、DNAの三元複合体の構造を示す図である。(A)dsDNAに結合したcGASと産物c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の三元複合体の2.3Åの結晶構造。タンパク質とDNAはリボンで示し、結合したc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]は空間を満たす。(B,C)三元複合体における産物c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]と触媒ポケット残基との間の分子間接触の2つの交互の図。(D)三元複合体の触媒ポケットにおける結合したc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の1.2σで形成した2Fo−Fc電子密度マップ。(E)触媒ポケットの末端に向かって位置づけられた空間を満たす結合したc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の図。(F)GpA段階での2’,5’連結及びApG段階での3’,5’連結を強調するc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の図。(G)cGASとdsDNAによる三元複合体におけるTyr421での5’−pG(2’,5’)pAのG残基の積み重ね。(H)cGASとdsDNAによる三元複合体におけるTyr421でのc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]のA残基の積み重ね。
cGASによるc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の形成の性状分析を示す図である。精製した組換え切り詰めcGAS(パネルA、結晶化試験を用いてアミノ酸147〜507)及び完全長のcGAS(パネルB〜D、アミノ酸1〜507)を用いて薄層クロマトグラフィTLC)によってc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]及び線状の産物及び中間体の生成をアッセイした。長い点線及び短い点線はそれぞれ起源及び溶媒先頭を示す。(A)示された二価のカチオン(またはEDTA)及びα32p−ATP及び−GTPを含有する反応緩衝液にてcGAS(x−y)と共に45−ntのdsDNAをインキュベートした。3’、5’の連結双方を含有する化学合成したcGAMPを試料ごとに同時スポットし、UVによって視覚化されるその移動を示す(破線輪郭)。(B)cGASを一本鎖または二本鎖のDNA、RNA、DNA/RNA二本鎖、または類似の配列の8−オキソグアニン(8−O−G)修飾したDNAと共にインキュベートし、α32p−ATPを用いてc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の形成をモニターした。(C)モノリン酸化及びジリン酸化されたアデノシン及びグアノシン基質として用いて、c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の形成の順を決定した。cGAS及びdsDNAをα32p−ATP及びGMP(5’−pGpA)またはGDP(5’−ppGpA)と共にインキュベートする場合ゆっくり移動する2’,5’連結の中間体種。(D)2’または3’のdATP及びdGTPを用いてdsDNA依存性のcGAMP反応中間体を視覚化した。TLC移動相組成を変えることによってpppGpA(レーン1)またはpppGpdA(レーン2及びレーン3)に相当するゆっくり移動する中間体種が見られる。γ32p−GTPを用いて中間体種を確認した。
cGASの酵素的産物としてのc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の最終的な同定を示す図である。(A)逆相HPLC解析からのGTP、ATP、c[G(2’,5’)pA(2’,5’)p]、c[G(3’,5’)pA(3’,5’)p]、c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]及びcGAS反応(rxn、星印)の溶液のUV260nmでのクロマト図。cGAS反応試料を単独でまたは示された参照標準の添加と共に注入した。網掛け領域はc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の溶出に相当する保持時間を示す。(B)単独で(上のトレース)注入した場合またはc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]参照化合物(真ん中のトレース)と共に同時注入した場合の溶解した結晶から得られたcGAS産物のHPLC解析のUV260nmでのクロマト図。溶解した結晶溶液には追加の同定されなかったピークが存在したが、後で溶出する。溶解した結晶溶液をカラムにかけた結果としてのc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の保持時間の変化(0.5秒)のために3つの参照cGAMP化合物を同時に注入した。(C)10mMのK2HPO4−KH2PO4(pH6.6)緩衝液での99.9%のD2OにてcGAS反応によって化学的に合成された3つのcGAMP参照化合物の糖H1’プロトン領域のNMRスペクトル。cGAS反応のNMRスペクトルはc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]参照化合物に相当する。リン酸が2’位に結合する場合H1’プロトンは二重項(3JHH=9Hz)であるが、リン酸が3’位に結合する場合一重項であるということは、結合したリン酸基の位置に応じて5員環の糖環の異なる歪みを反映する。
cGAS変異体の機能的な解析及びc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の2段階生成のモデルを示す図である。(A)完全長重量の及び示された変異体のcGASによるc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]形成のレベルをTLC解析によって比較した。長い点線及び短い点線はそれぞれ起源及び溶媒の先頭を示す。(B,C)マウスのcGASWTの発現ベクターまたはDNA結合の単一及び複数のアラニン変異を運ぶ(パネルB)及び触媒残基(パネルC)を運ぶ発現ベクターを、IFN−βGlucレポーター及び構成的なSTING及びホタルLucの発現プラスミド一緒HEK293細胞に一時的に形質移入した。この設定では、発現されたcGASは同時形質移入したDNAプラスミドによって細胞質ゾル係合される。形質移入の36時間後、3つ組にてGlucの値を測定し、ホタルLucに対して基準化し、対照プラスミドに対する倍数指示として示す(平均値±s.e.m.として)。パネルB及びCにおけるデータは各変異体について3〜5回の独立した実験の代表である。(D)cGASの単一の触媒ポケット内でのc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の2段階生成に関連する提案されたモデルの模式図。このモデルでは、第1の段階には5’−pppGpA中間体の形成に続くc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の形成が関与する。結合したリガンドがc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]形成への経路で2回のフリップオーバーを受けると考えられることにも留意のこと。
遊離の状態でのcGASの配列比較及び結晶構造及びヒトOAS1との比較を示す図である。(A)アミノ酸147〜507(C末端)にわたるマウス及びヒト(構造試験に使用された構築物)に由来するcGASの配列比較。推定上の触媒残基はボックスの中で示す。(B)遊離の状態でのcGASの構造の2つの交互の図。タンパク質の主鎖はリボン表示で示し、明灰色に色付ける。(C)遊離の状態でのcGAS(明灰色)及びヒトのオリゴアデニレート合成酵素1(OAS1)(黒色;PDB:1PX5)の重ね合わせた構造の立体図。構造間のr.m.s.d.は4.1Åだった。
遊離の状態でのcGASの配列比較及び結晶構造及びヒトOAS1との比較を示す図である。(A)アミノ酸147〜507(C末端)にわたるマウス及びヒト(構造試験に使用された構築物)に由来するcGASの配列比較。推定上の触媒残基はボックスの中で示す。(B)遊離の状態でのcGASの構造の2つの交互の図。タンパク質の主鎖はリボン表示で示し、明灰色に色付ける。(C)遊離の状態でのcGAS(明灰色)及びヒトのオリゴアデニレート合成酵素1(OAS1)(黒色;PDB:1PX5)の重ね合わせた構造の立体図。構造間のr.m.s.d.は4.1Åだった。
遊離の状態でのcGASの配列比較及び結晶構造及びヒトOAS1との比較を示す図である。(A)アミノ酸147〜507(C末端)にわたるマウス及びヒト(構造試験に使用された構築物)に由来するcGASの配列比較。推定上の触媒残基はボックスの中で示す。(B)遊離の状態でのcGASの構造の2つの交互の図。タンパク質の主鎖はリボン表示で示し、明灰色に色付ける。(C)遊離の状態でのcGAS(明灰色)及びヒトのオリゴアデニレート合成酵素1(OAS1)(黒色;PDB:1PX5)の重ね合わせた構造の立体図。構造間のr.m.s.d.は4.1Åだった。
dsDNAに結合したcGASの構造における分子認識特性及びdsDNAと2’−Datpに結合したhOAS1との比較を示す図である。(A,B)cGASとdsDNAの間での分子間接触の例。水分子は黒色の球形として示し、水素結合は点線によって示す。我々は、パネルBで示されるようにT8のArg161の側鎖とO2カルボニルの間で配列特異的な水素結合を1つ観察する。(C,D,E)遊離の状態でのcGAS(明灰色)から結合したdsDNAとの二元複合体(灰色)への事態の推移における立体構造の移動の例。複合体形成におけるβシート断片にて5.1Åの移動が観察される(パネルC)。長いα螺旋が2つの断片に分解し、一方の断片は、Arg161の側鎖を含む、複合体形成におけるdsDNAに向かって移動し、それは9.2Å移動する(パネルD)。ループ断片内での幾つかのTyr及びLys残基は複合体形成において6.7〜17.6Åの間移動する(パネルE)。(F)dsDNAに結合した状態でのcGASのタンパク質成分(明灰色)とdsDNAに結合した状態でのOAS1と2’−dATP(黒色、PDB:4IG8)の重ね合わせた構造の立体図。構造の間でのr.m.s.d.は3.2Åである。cGASに結合したdsDNA及びOAS1に結合したdsDNAは明瞭さのために図から省略する。
GTPによる結晶化の際に形成される三元複合体の触媒ポケットにおける5’−pppG(2’,5’)pGを伴ったcGAS構造を示す図である。(A)cGASのDNAとの二元複合体(灰色)と結合した5’−pppG(2’,5’)pG中間体産物との三元複合体(暗灰色)の重ね合わせた構造。(B,C)二元複合体から結合した5’−pppG(2’,5’)pGを伴った三元複合体への事態の推移においてβシート内の主鎖(パネルB)及び触媒ポケット断片(パネルC)にて最小限の変化が観察される。(D)三元複合体の触媒ポケットにおける結合した5’−pppG(2’,5’)pGの2つの交互の図。Mg2+カチオンは球形として示す。結合したリガンドの配列比較は5’−pppG(syn)p(2’,5’)pG(anti)であることに留意のこと。(E)三元複合体の触媒ポケットにおける結合した5’−pppG(2’,5’)pGの3.0σで形成されたオミットFo−Fcオミット電子密度マップの2つの交互の図。(F)cGAS及びdsDNAによる各三元複合体における結合した5’−pppG(2’,5’)pG(灰色)とATP(暗灰色)の重ね合わせた構造の2つの交互の図。(G)三元複合体の構造にて2つの結合したカチオンを同定する4σで記録されたオミットマップ。(H,I)複合体の構造にて2つの結合したカチオン回りでの8面体配位構造
GTP+ATPによる結晶化の際に形成される三元複合体の触媒ポケットにおける結合したcGAS及びc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の構造を示す図である。(A)cGAS及びDNAの二元複合体(灰色)と、結合した産物がGTP及びATPによる結晶化から得られたc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p](暗灰色)である追加したGTP+ATPによる三元複合体の重ね合わせた構造。(B,C)二元複合体から結合したc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]を伴う三元複合体への事態の推移においてβシート内の主鎖(パネルB)及び触媒ポケット断片(パネルC)にて立体構造の変化は生じなかった。(D)三元複合体の触媒ポケットにおける結合した産物cGAMPの2つの交互の図。結合したリガンドc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]はGpA段階の中で2’,5’ホスホジエステル結合を示したことに留意のこと。HPLCの比較に基づいて、c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の構造はApG段階での3’,5’連結と共に示される。G残基及びA残基の双方はそのグリコシド結合にてアンチ配列比較を採用する。(E)三元複合体の触媒ポケットにおける結合したc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の3.0σにて形成されたFo−Fc電子密度オミットマップの2つの交互の図。(F)cGAS及びdsDNA伴った各三元複合体における結合したc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p](灰色)及びATP(暗灰色)の重ね合わせた構造の2つの交互の図。
Cgampの形成をモニターするための薄層クロマトグラフィ(TLC)の条件を示す図である。(A,B)示したヌクレオチド高速シリカゲルTLCプレートでスポットにし、種々の溶媒系で分解し、UVによって視覚化した。2つの移動相条件を使用した(A及びB)。c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の検出のための大半の実験で溶媒系1を用いたのに対して、モノリン酸化及びトリリン酸化された線状中間体のさらに良好な分離には溶媒2を使用した。点線は溶媒の先頭を示す。(C)算出されたRf値
dsDNAの長さ及びcGAS活性のヌクレオチド要件を示す図である。(A)完全長のcGASを等モル量または質量基準化した量の16−、36−または45−ntのdsDNAと共にインキュベートし、次いでcGAMPの形成についてアッセイした。パネルA〜Cにおける長い点線及び短い点線はそれぞれ起源及び溶媒の先頭を示す。(B)種々の示したヌクレオチドを含有する反応緩衝液にて45bpのdsDNAと共に切り詰めた(tr)及び完全長(fl)のcGASをインキュベートした。cGAS(tr)はcGAS(fl)未満ではあるが、活性を呈する。2’−dATPまたはGTPを放射性標識した場合、2’−dATPを用いてc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]が生じるが、2’−dGTPを用いた場合、全く生じない。2’−dGTPを伴った2’−dATPがc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]を生じなかったということは、アデノシン、及びさらに重要にはグアノシンにおける2’OH位置の遮断がc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の生成を妨げたことを示している。星印(*)はどのヌクレオチドがα32P−放射性標識された形態で補完されたかを示す。dNTPはトリリン酸化された2’−デオキシヌクレオチド指し示す。(C)dsDNA及びリボヌクレオチドの示した組み合わせを含有する反応緩衝液にて完全長のcGASをインキュベートし、次いでTLCによって解析した。UTPとのα32p−ATPのまたはGTP、CTP及びUTPとのα32p−GTPのインキュベートの際、微量の環状産物が形成された。最適な産物形成にはGTP及びATPが必要とされる。UTP及びATPによって低レベルの環状産物が形成されるが、ATP単独では形成されないということは、UTPはGTP結合部位にて受け入れられ得るが、親和性及び/または活性が低下し得ることを示唆している。産物すべての移動は環状ジヌクレオチドの形成に一致する。(D)c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]のdsDNA依存性の経時的なcGAS生成のHPLC解析。単一のcGAS反応が開始され、示した時間に試料をHPLCによって解析した。(E)高度に保存された残基G198及びS199をアラニンにまたはG198をプロリンに変異させて立体柔軟性を低下させた。変異体及びWTのcGASのための発現ベクターを、IFN−βGlucレポーター及び構成的なSTING及びホタルLucの発現プラスミドと一緒にHEK293細胞に一時的に形質移入した。形質移入の36時間後、3つ組にてGlucの値を測定し、ホタルLucに対して基準化し、対照プラスミドに対する倍数指示として示す(平均値±s.e.m.として)。データは各変異体について3回の独立した実験の代表である。
cGAMPの異性体の合成を示す図である。GpA及びApG双方の段階で2’,5’連結を含有するcGAMPの合成(6)(上のパネル)。GpA段階にて2’,5’及びApG段階にて3’,5’を含有するcGAMPの合成(11)(真ん中のパネル)。GpA及びApG双方の段階で3’,5’連結を含有するcGAMPの合成(15)(下のパネル)。
cGAMPの異性体の合成を示す図である。GpA及びApG双方の段階で2’,5’連結を含有するcGAMPの合成(6)(上のパネル)。GpA段階にて2’,5’及びApG段階にて3’,5’を含有するcGAMPの合成(11)(真ん中のパネル)。GpA及びApG双方の段階で3’,5’連結を含有するcGAMPの合成(15)(下のパネル)。
MBC、COSY及びHSQCの二次元NMRスペクトルに由来するc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の共鳴割り当てを示す図である。(A)芳香族化合物と糖C1’−H1’の間の相関を示すHMBCスペクトル。(B)糖環の中で相関を示すHMBCスペクトル。(A)及び(B)において、グアニン塩基内の相関は実線によって関係付け、割り当てはそれぞれプロトンと炭素について上端と左端で特定する一方で、アデニン塩基内の相関は点線によって関係付け、割り当てはそれぞれプロトンと炭素について下端と右端で特定する。シグナルの結合した対を関係付ける青線によって大きな抑制されない1−結合C−Hカップリングが示される。(C)二重量子でフィルターをかけたCOSYスペクトルグアニンの相関は実線で関係付け、共鳴は対角線上の交差ピークで標識される。アデニンの相関は点線で関係付け、共鳴は対角線下の交差ピークで標識される。(D)糖プロトンと炭素の割り当てを要約する脂肪族HSQCスペクトル図6C及び表S4も参照のこと。
HMBC、COSY及びHSQCの二次元NMRスペクトルに由来するc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]の共鳴割り当てを示す図である。(A)芳香族化合物と糖C1’−H1’の間の相関を示すHMBCスペクトル。(B)糖環の中で相関を示すHMBCスペクトル。(A)及び(B)において、グアニン塩基内の相関は実線によって関係付け、割り当てはそれぞれプロトンと炭素について上端と左端で特定する一方で、アデニン塩基内の相関は点線によって関係付け、割り当てはそれぞれプロトンと炭素について下端と右端で特定する。シグナルの結合した対を関係付ける青線によって大きな抑制されない1−結合C−Hカップリングが示される。(C)二重量子でフィルターをかけたCOSYスペクトル。グアニンの相関は実線で関係付け、共鳴は対角線上の交差ピークで標識される。アデニンの相関は点線で関係付け、共鳴は対角線下の交差ピークで標識される。(D)糖プロトンと炭素の割り当てを要約する脂肪族HSQCスペクトル。図6C及び表S4も参照のこと。
cGAMP化合物によるマウスαインターフェロン及びヒトCXCL10のSTING依存性の誘導を示す図である。内在性のマウスαインターフェロン(m−Ifna)またはヒトCXCL10(h−CXCL10)タンパク質を定量する酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって、示されたcGAMP異性体の用量依存性の生物活性を測定した。(A,B)マウス骨髄由来マクロファージを先ずジギトニン(Dig)で処理してcGAMP添加に先立って細胞膜を透過化した(A)、または培養培地における添加によってcGAMPを細胞に受動的送達した(B)。(C)cGAMPの活性化はヒトTHP−1細胞でも測定した。データはそれぞれ3つ組で行った2回の独立した実験の代表である(誤差棒、s.e.m.)。4パラメータのS字状用量反応曲線の基づいて最大半量の有効濃度(EC50)値を概算した;95%信頼区間範囲(CI)を提供する。
cGAMP化合物によるマウスαインターフェロン及びヒトCXCL10のSTING依存性の誘導を示す図である。内在性のマウスαインターフェロン(m−Ifna)またはヒトCXCL10(h−CXCL10)タンパク質を定量する酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって、示されたcGAMP異性体の用量依存性の生物活性を測定した。(A,B)マウス骨髄由来のマクロファージを先ずジギトニン(Dig)で処理してcGAMP添加に先立って細胞膜を透過化した(A)、または培養培地における添加によってcGAMPを細胞に受動的に送達した(B)。(C)cGAMPの活性化はヒトTHP−1細胞でも測定した。データはそれぞれ3つ組で行った2回の独立した実験の代表である(誤差棒、s.e.m.)。4パラメータのS字状用量反応曲線の基づいて最大半量の有効濃度(EC50)値を概算した;95%信頼区間範囲(CI)を提供する。
コンピュータ装置及び可動性コンピュータ装置の例となるブロック図である。
多重チャンネル状況認識通信環境確立するためのネットワーク環境の例となるブロック図である。

0006

VSP−1(Vibrio第7パンデミックアイランド−1)遺伝子が新規のクラスの
ジヌクレオチドシクラーゼをコードすることが示されており、それは環状GMP−AMP
(指名されたcGAMP)分子を優先的に合成し、それによって我々の知識の範囲が環状
GAジヌクレオチドに拡大している(Daviesら.2012)。さらに最近、環状G
MP−AMPシンターゼ(cGAS、公式なヒトの遺伝子記号はMB21D1)が、セカ
ドメッセンジャーcGAMPを合成することによってI型インターフェロン経路を活性
化する細胞質DNAセンサーとして同定された(Sunら.2013;Wuら.2013
)。cGASはヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーのメンバーであり、dsD
NA(しかしdsRNAではない)の存在下でGTP及びATPから試験管内でcGAM
Pを生成することが可能であることが示された一方で、3’,5’連結を含有する化学的
に合成されたcGAMPは10nMほどの低い濃度でTHP1細胞及びRaw264.7
細胞にてインターフェロンの産生を刺激することが示された。著者らはcGASの過剰発
現またはノックダウンが関与する実験を介して、cGAMPがSTINGに結合し、それ
を活性化して転写因子IRF3の活性化及びその後のインターフェロンの誘導を生じるこ
とも明らかにした(Sunら.2013;Wuら.2013)。

0007

これらの研究における決定的な前提は、上記で要点を述べたように、細菌系におけるc
−ジ−GMPについて以前報告されたものに一致して、cGAMPが3’,5’連結の対
を含有するということだった(Sunら.2013;Wuら.2013)。本発明はSu
n及びWuによって以前与えられたcGAMPの構造が間違っていたという認識を包含
る。従って、本発明の態様の1つは、cGAMPの構造の誤認の以前未知の問題を特定す
ることである。本開示は、構造アッセイ、化学アッセイ、試験管内の生化学アッセイ及び
生体内細胞アッセイを組み合わせて、このセカンドメッセンジャーが予想外にGpA段
階で2’,5’連結を及びApG段階で3’,5’連結を含有する{指定されたc[G(
2’,5’)pA(3’,5’)p]}ので、細胞質DNAに応答したI型インターフェ
ロンの誘導を調節する後生動物のセカンドメッセンジャーの新しいファミリーの創始メン
バーを正しく、初めて同定する。

0008

特定の実施形態では、本発明は2’,5’連結(GpA段階にて)を含有する環状GA
−ジヌクレオチドc[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]を含む化合物を提供する
。一部の実施形態では、そのような化合物は後生動物における細胞のシグナル伝達及び免
監視の研究に有用である。一部の実施形態では、そのような化合物は薬物療法における
障害、疾患または状態の治療、診断または予防に有用である。一部の実施形態では、その
ような化合物は免疫応答に関与する標的を調節するのに有用である。一部の実施形態では
、本発明の化合物及び/または組成物は研究ツール及び/または試薬として、特に生物
究または化学研究のためのキット及びアッセイにて有用である。

0009

本発明はcGASの調節因子の設計に有用な結晶学データも提供する。特定の実施形態
では、本発明はcGASとの適当な結合相互作用を形成する特徴を含むcGASの調節因
子を提供する。一部の実施形態では、そのような調節因子はcGAMPに結合する標的と
の適当な結合相互作用を形成する特徴を含む。

0010

定義
本発明の化合物には上記で一般に記載されるものが含まれ、本明細書で開示されるクラ
ス、サブクラス及び種によってさらに説明される。本明細書で使用されるとき、特に指示
されない限り、以下の定義が適用されるべきである。本発明の目的では、化学元素はTh
e Periodic Table of the Elements, CAS ve
rsion, Handbook of Chemistry and Physics
, 第75版 Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、その内容
全体が参照によって本明細書に組み入れられる“Organic Chemistry”
,Thomas Sorrell,University Science Books
,Sausalito:1999、並びに“March’s Advanced Org
anic Chemistry”,第5版,Ed.:Smith,M.B.及びMarc
h,J.,John Wiley & Sons,New York:2001にて記載
されている。

0011

本明細書で使用される略語は化学技術及び生物学技術の範囲内での従来の意味を有する
。本明細書で述べられる化学構造及び化学式は化学技術で既知化学価数の標準規則に従
って構成される。

0012

特に言及されない限り、本明細書で描かれる構造は、構造の異性体(たとえば、エナン
チオマー、ジアステレオマー、及び幾何(または立体構造))形態のすべて;たとえば、
不斉中心についてのR及びSの配置、Z及びEの二重結合異性体、並びにZ及びEの立
体構造異性体も含むこととする。従って、単一の立体化学異性体と同様に本化合物のエナ
ンチオマー、ジアステレオマー及び幾何(または立体構造)の混合物は本発明の範囲内に
ある。特に言及されない限り、本発明の化合物の互変異性体形態すべては本発明の範囲内
にある。さらに特に言及されない限り、本明細書で描かれる構造は、1以上の同位体を濃
縮した原子の存在のみで異なる化合物も含むこととする。たとえば、重水素若しくは三重
水素による水素の置換、または13C若しくは14Cを濃縮した炭素による炭素の置換を
含む本構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。そのような化合物は、たとえば、分
析ツールとして、生物アッセイにおけるプローブとして、または本発明に係る治療剤とし
て有用である。

0013

提供される化合物は1以上の糖部分を含み得る。特に特定されない限り、D−及びL−
の立体構造、及びそれらの混合物は本開示の範囲内にある。特に特定されない限り、α−
及びβ−連結の実施形態及びそれら混合物は本開示によって熟考される。

0014

たとえば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが所望であるならば、それは、不斉
合成、キラルクロマトグラフィによって、またはキラル補助剤による導出によって調製さ
れてもよく、その際、得られるジアステレオマー混合物は分離され、補助基を切断して純
粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子がアミノのような基礎官能基または
カルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性のある酸または塩基に
よってジアステレオマー塩が形成され、その後、こうして形成されたジアステレオマーの
当該技術で周知の分画結晶化またはクロマトグラフィの手段による分解、及び純粋なエナ
ンチオマーのその後の回収が続く。

0015

用語「アシル」は本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるようなカルボニル
基を介して親分子基に連結される本明細書で定義されるような水素またはアルキル基(た
とえば、ハロアルキル基)を表し、ホルミル(すなわち、カルボキシアルデヒド基)、ア
セチルプロピオニルブタノイル等によって例示される。例となる非置換のアシル基
1〜7、1〜11または1〜21の炭素を含む。一部の実施形態では、アルキル基はさら
に本明細書で記載されるような1、2、3または4の置換基で置換される。

0016

用語「脂肪族の」または「脂肪族基」は本明細書で使用されるとき、完全に飽和される
または1以上の単位の不飽和を含有する直鎖(すなわち、非分枝)若しくは分枝鎖の置換
された若しくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和される若しくは1以上の単位の不
飽和を含有するが、芳香族(本明細書では「炭素環式」、「シクロ脂肪族」または「シク
ロアキル」とも呼ばれる)ではなく、分子の残りに対する単一点の連結を有する単環式
炭化水素若しくは二環式炭化水素を意味する。特に特定されない限り、脂肪族基は1〜6
脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は1〜5の脂肪族炭素原子
を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は1〜4の脂肪族炭素原子を含有する。一部
の実施形態では、脂肪族基は1〜3の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では
、脂肪族基は1〜2の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「シクロ脂肪族
」(または「炭素環式」または「シクロアルキル」)は、完全に飽和されるまたは1以上
の単位の不飽和を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りに対する単一点の連結を有す
る単環式のC3〜C6の炭化水素を指す。好適な脂肪族基には、直鎖または分枝鎖の飽和
または不飽和のアルキル基、アルケニル基アルキニル基、及びたとえば、(シクロアル
キル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル
ようなそれらのハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。

0017

用語「ヘテロ原子」は、酸素イオウ窒素リンまたはケイ素(窒素、イオウ、リン
またはケイ素の酸化形態塩基性窒素四級化形態;たとえば、N(3,4−ジヒドロ
2H−ピロリルのような)、NH(ピロリジニルのような)若しくはNR+(N置換のピ
ロリジニルのような)複素環の置換可能な窒素を含む)の1以上を意味する。

0018

用語「不飽和の」は本明細書で使用されるとき、部分が1以上の単位の不飽和を有する
ことを意味する。

0019

用語「アルキル」は本明細書で使用されるとき、1〜6の間の炭素原子を含有する脂肪
族部分から単一の水素原子の取り外しによって導出される飽和の直鎖または分枝鎖の炭化
水素ラジカルを指す。特に特定されない限り、アルキル基は1〜12の炭素原子を含有す
る。特定の実施形態では、アルキル基は1〜8の炭素原子を含有する。特定の実施形態で
は、アルキル基は1〜6の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は1〜
5の炭素原子を含有し、一部の実施形態では、アルキル基は1〜4の炭素原子を含有し、
一部の実施形態では、アルキル基は1〜3の炭素原子を含有し、一部の実施形態では、ア
ルキル基は1〜2の炭素原子を含有する。アルキルラジカルの例には、メチルエチル
n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、sec−ペン
チル、イソペンチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチルn−ヘキシル
sec−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチルn−デシル、n−ウンデシル、ドデシ
ル等が挙げられるが、これらに限定されない。

0020

用語「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、単一の水素原子の取り外しによって
少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分に由来する
一価の基を意味する。特に特定されない限り、アルケニル基は2〜12の炭素原子を含有
する。特定の実施形態では、アルケニル基は2〜8の炭素原子を含有する。特定の実施形
態では、アルケニル基は2〜6の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル
基は2〜5の炭素原子を含有し、一部の実施形態では、アルケニル基は2〜4の炭素原子
を含有し、一部の実施形態では、アルケニル基は2〜3の炭素原子を含有し、一部の実施
形態では、アルケニル基は2の炭素原子を含有する。アルケニル基には、たとえば、エテ
ニル、プロペニルブテニル、1−メチル−2−ブテン−1イル等が挙げられる。

0021

用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、単一の水素原子の取り外しによっ
て少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分に由来す
る一価の基を意味する。特に特定されない限り、アルキニル基は2〜12の炭素原子を含
有する。特定の実施形態では、アルキニル基は2〜8の炭素原子を含有する。特定の実施
形態では、アルキニル基は2〜6の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキニ
ル基は2〜5の炭素原子を含有し、一部の実施形態では、アルキニル基は2〜4の炭素原
子を含有し、一部の実施形態では、アルキニル基は2〜3の炭素原子を含有し、一部の実
施形態では、アルキニル基は2の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、エチ
ニル、2−プロピニルプロパルギル)、1−プロピニル等が挙げられるが、これらに限
定されない。

0022

用語「アルキレン」は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基
すなわち、−(CH2)n−であり、その際、nは正の整数、好ましくは1〜6、1〜4
、1〜3、1〜2または2〜3である。置換されたアルキレン鎖は1以上のメチレンの水
素原子が置換基で置き換えられるポリメチレン基である。好適な置換基には置換された脂
肪族基について以下で記載されるものが挙げられる。

0023

用語「アルケニレン」は二価のアルケニル基を指す。置換されたアルケニレン鎖は1以
上の水素原子が置換基で置き換えられる、少なくとも1つの二重結合を含有するポリメチ
レン基である。好適な置換基には以下で記載されるものが挙げられる。

0024

用語「ハロ」は本明細書で使用されるとき、臭素塩素ヨウ素またはフッ素から選択
されるハロゲンを表す。

0025

用語「ハロゲン」はF、Cl、BrまたはIを意味する。

0026

用語「ハロアルコキシ」は本明細書で使用されるとき、ハロゲン基(すなわち、F、C
l、BrまたはI)によって置換された、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を表
す。ハロアルコキシは1、2、3の、または2以上の炭素のアルキル基の場合、4のハロ
ゲンで置換され得る。ハロアルコキシ基には、パーフルオロアルコキシ(たとえば、−O
CF3)、−OCHF2、−OCH2F、−OCCl3、−OCH2CH2Br、−OC
H2CH(CH2CH2Br)CH3、及び−OCHICH3が挙げられる。一部の実施
形態では、ハロアルコキシ基はアルキル基について本明細書で記載されるような1、2、
3または4の置換基でさらに置換することができる。

0027

用語「ハロアルキル」は本明細書で使用されるとき、ハロゲン基(すなわち、F、Cl
、BrまたはI)によって置換された、本明細書で定義されるようなアルキル基を表す。
ハロアルキル基は1、2、3の、または2以上の炭素のアルキル基の場合、4のハロゲン
で置換され得る。ハロアルキル基には、パーフルオロアルキル(たとえば、−CF3)、
−CHF2、−CH2F、−CCl3、−CH2CH2Br、−CH2CH(CH2CH
2Br)CH3、及び−CHICH3が挙げられる。一部の実施形態では、ハロアルキル
基はアルキル基について本明細書で記載されるような1、2、3または4の置換基でさら
に置換することができる。

0028

単独で使用されるまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシ
アルキル」にあるようなさらに大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、
合計5〜10の環員を有する単環式及び二環式の環系を指し、その際、系における少なく
とも1つの環が芳香族であり、系における各環が3〜7の環員を含有する。用語「アリ
ル」は用語「アリール環」と相互交換可能に使用され得る。一部の実施形態では、8〜1
0員環の二環式アリール基は任意で置換されたナフチル環である。本発明の特定の実施形
態では、「アリール」は芳香族環系を指し、それには、フェニルビフェニル、ナフチル
アントラシル等が挙げられるが、これらに限定されず、それらは1以上の置換基を担い
得る。本明細書で使用されるとき、用語「アリール」の範囲内に含められるのはまた、た
とえば、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラ
ドロナフチルのような、芳香族環が1以上の非芳香族環縮合する基である。

0029

単独で使用されるまたはさらに大きな部分、たとえば、「ヘテロアラルキル」若しくは
ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロ
リ−」は5〜10の環原子、好ましくは5、6または9の環原子を有し;環状配置共有
される6、10または14のπ電子を有し;炭素原子に加えて1〜5のヘテロ原子を有す
る基を指す。ヘテロアリール基には限定しないで、チエニルフラニル、ピロリル、イミ
ダゾリルピラゾリルトリアゾリル、テトラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリル
オキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジルピリ
ジニル、ピリミジニルピラジニルインドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及び
プテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ−」には本明細書
で使用されるとき、ヘテロ芳香族環が1以上のアリール環、環状脂肪族環またはヘテロシ
クリル環に縮合し、結合のラジカルまたは点がヘテロ芳香族環上である基も挙げられる。
非限定例には、インドリルイソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベン
ゾフラニル、インダゾリルベンズイミダゾリルベンズチアゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニル、4H−キノリジ
ニル、カルバゾリルアクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジ
ル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、及びピリド[2,3−b]
−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は単環式であ
ってもまたは二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は用語「ヘテロアリール環
」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」と相互交換可能に使用されてもよく、
用語のいずれかは任意で置換される環を含む。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリー
ルによって置換されたアルキル基を指し、その際、アルキル及びヘテロアリールの部分は
独立して任意で置換される。

0030

本明細書で使用されるとき、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル
」及び「複素環式環」は相互交換可能に使用され、特に特定されない限り、窒素、酸素及
びイオウから成る群から独立して選択される1、2、3または4のヘテロ原子を含有する
5−、6−または7−員環を指す。5員環は0〜2の二重結合を有し、6員環及び7員環
は0〜3の二重結合を有する。例となる非置換のヘテロシクリル基は1〜12(たとえば
、1〜11、1〜10、1〜9、2〜12、2〜11、2〜10または2〜9)の炭素の
ものである。用語「ヘテロシクリル」はまた、1以上の炭素及び/またはヘテロ原子が単
環式の環の2つの隣接しないメンバーを架橋する架橋された多重環状構造を有する複素環
化合物、たとえば、キヌクリニル基も表す。用語「ヘテロシクリル」には、上記の複素
環式環が、1、2または3の炭素環式環、たとえば、アリール環、シクロヘキサン環、シ
クロヘキセン環、シクロペンタン環シクロペンテン環、または他の単環式複素環式環、
たとえば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル
、ベンゾチエニル等に縮合する二環式、三環式及び四環式の基が含まれる。縮合ヘテロシ
クリルの例にはトロパン及び1,2,3,5,8,8a−ヘキサヒドロインドリジンが挙
げられる。複素環には、そのジヒドロ形態及びテトラヒドロ形態を含めて、ピロリル、ピ
ロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル
イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニルホモピペリジニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル
、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニルチオモルフォリニル、チ
アゾリルチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリ
ニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル(たとえば、1,2,3−オキサ
アゾリル)、プリニル、チアジアゾリル(たとえば、1,2,3−チアジアゾリル)、テ
トラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジ
ヒドロインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリ
ル、ジヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラ
ル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル等が挙げられ、その際、1以上の二重結合が減
らされ、水素によって置き換えられる。さらに他の例となるヘテロシクリルには、2,3
,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−オキサゾリル;2,3−ジヒドロ−2−オキソ−
1H−イミダゾリル;2,3,4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−1H−ピラゾリル(
たとえば、2,3,4,5−テトラヒドロ−2−フェニル−5−オキソ−1H−ピラゾリ
ル);2,3,4,5−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−1H−イミダゾリル(たとえ
ば、2,3,4,5−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−5−メチル−5−フェニル−1
H−イミダゾリル);2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−1,3,4−オキサジアゾリル
(たとえば、2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−5−フェニル−1,3,4−オキサジア
ゾリル);4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−トリアゾリル(たとえば、4,5−ジ
ヒドロ−3−メチル−4−アミノ5−オキソ−1H−トリアゾリル);1,2,3,4−
テトラヒドロ−2,4−ジオキソピリジニル(たとえば、1,2,3,4−テトラヒドロ
−2,4−ジオキソ−3,3−ジエチルピリジニル);2,6−ジオキソ−ピペリジニル
(たとえば、2,6−ジオキソ−3−エチル−3−フェニルピペリジニル);1,6−ジ
ヒドロ−6−オキソピリジミニル;1,6−ジヒドロ−4−オキソピリミジニル(たとえ
ば、2−(メチルチオ)−1,6−ジヒドロ−4−オキソ−5−メチルピリミジン−1−
イル);1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソピリミジニル(たとえば、1
,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−3−エチルピリミジニル);1,6−
ジヒドロ−6−オキソ−ピリダジニル(たとえば、1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−
エチルピリダジニル);1,6−ジヒドロ−6−オキソ−1,2,4−トリアジニル(た
とえば、1,6−ジヒドロ−5−イソプロピル−6−オキソ−1,2,4−トリアジニル
);2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−インドリル(たとえば、3,3−ジメチル
2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−インドリル及び2,3−ジヒドロ−2−オキソ−
3,3’−スピロプロパン−1H−インドール−1−イル);1,3−ジヒドロ−1−オ
キソ−2H−イソ−インドリル;1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソ−イ
ンドリル;1H−ベンゾピラゾリル(たとえば、1−(エトキシカルボニル)−1H−ベ
ンゾピラゾリル);2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリル(たとえ
ば、3−エチル−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリル);2,3
−ジヒドロ−2−オキソ−ベンズオキサゾリル(たとえば、5−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−2−オキソ−ベンズオキサゾリル);2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンズオキサ
ゾリル;2−オキソ−2H−ベンゾピラニル;1,4−ベンゾジオキサニル;1,3−ベ
ンゾジオキサニル;2,3−ジヒドロ−3−オキソ,4H−1,3−ベンゾチアジニル;
3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3H−キナゾリニル(たとえば、2−メチル−3,4−
ジヒドロ−4−オキソ−3H−キナゾリニル);1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソ−3H−キナゾリル(たとえば、1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−2,4−ジオキソ−3H−キナゾリル);1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジ
オキソ−7H−プリニル(たとえば、1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジメチル
−2,6−ジオキソ−7H−プリニル);1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオ
キソ−1H−プリニル(たとえば、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,7−ジメチル−
2,6−ジオキソ−1H−プリニル);2−オキソベンズ[c,d]インドリル;1,1
−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−c,d]イソチアゾリル;及び1,8−ナフチレン
ジカルボキサミドが挙げられる。追加の複素環には、3,3a,4,5,6,6a−ヘキ
サヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、及び2,5−ジアザビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、ホモピペラジニル(またはジアゼパニル)、テト
ラヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、オキセパニル、チ
エパニル、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。

0031

本明細書で使用されるとき、用語「部分的に不飽和の」は少なくとも1つの二重結合ま
たは三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和の」は複数部位の不飽和を有す
る環を包含するように意図されるが、本明細書で定義されるようなアリールまたはヘテロ
アリールの部分を含むようには意図されない。

0032

本明細書で記載されるように、本発明の化合物は特定される場合、「任意で置換された
」部分を含有し得る。一般に、用語「置換された」は用語「任意で」が先行しようとすま
いと、指定された部分の1以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。
特に指示されない限り、「任意で置換された」基は、基の各置換可能な位置にて好適な置
換基を有してもよく、所与の構造における1を超える位置が特定された基から選択される
1を超える置換基で置換され得る場合、置換基は位置ごとに同一であってもよいし、異な
っていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは好ましくは、安定なま
たは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。用語「安定な」は本明細書で
使用されるとき、その製造、検出を可能にする条件、及び特定の実施形態では、その回収
、精製、及び本明細書で開示される目的の1以上での使用を可能にする条件に供された場
合、実質的に変化しない化合物を指す。

0033

「任意で置換された」基の置換可能な炭素原子上での好適な一価の置換基は独立して、
ハロゲン;R°で置換され得る−(CH2)0-4R°;−(CH2)0-4OR°;−O
(CH2)0−4Ro,−O−(CH2)0-4C(O)OR°;−(CH2)0-4CH
(OR°)2;−(CH2)0-4SR°;−(CH2)0-4Ph;R°で置換され得る
−(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph;R°で置換され得る−CH=CHPh;R°
で置換され得る−(CH2)0-4O(CH2)0-1−ピリジル;−NO2;−CN;−
N3;−(CH2)0-4N(R°)2;−(CH2)0-4N(R°)C(O)R°;−
N(R°)C(S)R°;−(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2;−N(R°
)C(S)NR°2;−(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°;−N(R°)N(
R°)C(O)R°;−N(R°)N(R°)C(O)NR°2;−N(R°)N(R°
)C(O)OR°;−(CH2)0-4C(O)R°;−C(S)R°;−(CH2)0-
4C(O)OR°;−(CH2)0-4C(O)SR°;−(CH2)0-4C(O)OS
iR°3;−(CH2)0-4OC(O)R°;−OC(O)(CH2)0-4SR−,S
C(S)SR°;−(CH2)0-4SC(O)R°;−(CH2)0-4C(O)NR°
2;−C(S)NR°2;−C(S)SR°;−SC(S)SR°,−(CH2)0-4
OC(O)NR°2;−C(O)N(OR°)R°;−C(O)C(O)R°;−C(O
)CH2C(O)R°;−C(NOR°)R°;−(CH2)0-4SSR°;−(CH
2)0-4S(O)2R°;−(CH2)0-4S(O)2OR°;−(CH2)0-4O
S(O)2R°;−S(O)2NR°2;−(CH2)0-4S(O)R°;−N(R°
)S(O)2NR°2;−N(R°)S(O)2R°;−N(OR°)R°;−C(NH
)NR°2;−P(O)2R°;−P(O)R°2;−OP(O)R°2;−OP(O)
(OR°)2;SiR°3;−(C1-4直鎖または分枝鎖のアルキレン)O−N(R°
)2;または−(C1-4直鎖または分枝鎖のアルキレン)C(O)O−N(R°)2で
あり、その際、各R°は、以下で定義されるように置換されてもよく、独立して水素、C
1-6の脂肪族化合物、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、−CH2−(5−6員
環のヘテロアリール環)、または飽和、部分不飽和の5−6員環、または窒素、酸素若し
くはイオウから独立して選択される0〜4のヘテロ原子を有するアリール環であり、また
は上記の定義にもかかわらず、その介在原子と一緒にR°の2つの独立した存在は、以下
で定義されるように置換されてもよい、窒素、酸素若しくはイオウから独立して選択され
る0〜4のヘテロ原子を有する3−12員環の飽和、部分不飽和のまたはアリールの単環
式若しくは二環式の環を形成する。

0034

R°(またはその介在原子と一緒にR°の2つの独立した存在を利用して形成される環
)上での好適な一価の置換基は独立してハロゲン、−(CH2)0-2R●、−(ハロR
●)、−(CH2)0-2OH、−(CH2)0-2OR●、−(CH2)0-2CH(O
R●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0-2C(O)R●、−(
CH2)0-2C(O)OH、−(CH2)0-2C(O)OR●、−(CH2)0-2S
R●、−(CH2)0-2SH、−(CH2)0-2NH2、−(CH2)0-2NHR●
、−(CH2)0-2NR●2、−NO2、−SiR●3、−OSiR●3、−C(O)
SR●、−(C1-4直鎖または分枝鎖のアルキレン)C(O)OR●、または−SSR
●であり、その際、各R●は、非置換であり、または「ハロ」が先行する場合、1以上の
ハロゲンによってのみ置換され、独立してC1-4の脂肪族化合物、−CH2Ph、−O
(CH2)0-1Ph、または飽和、部分不飽和の5−6員環、または窒素、酸素若しく
はイオウから独立して選択される0〜4のヘテロ原子を有するアリール環である。R°の
飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には=O及び=Sが挙げられる。

0035

「任意で置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、以下:=O、=
S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)
2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R*2))2-3O−、または−S(C(R
*2))2-3S−が挙げられ、R*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるよう
に置換され得るC1-6の脂肪族化合物、または飽和、部分不飽和の非置換5−6員環、
または窒素、酸素若しくはイオウから独立して選択される0〜4のヘテロ原子を有するア
リール環から選択される。「任意で置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合する
好適な二価の置換基には−O(CR*2)2-3O−が挙げられ、その際、R*の各独立
した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1-6の脂肪族化合物、また
は飽和、部分不飽和の非置換5−6員環、または窒素、酸素若しくはイオウから独立して
選択される0〜4のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。

0036

R*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、
−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、
−NHR●、−NR●2、または−NO2が挙げられ、その際、各R●は非置換であり、
または「ハロ」が先行する場合、1以上のハロゲンによってのみ置換され、独立してC1
-4の脂肪族化合物、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、または飽和、部分不飽和
の5−6員環、または窒素、酸素若しくはイオウから独立して選択される0〜4のヘテロ
原子を有するアリール環である。

0037

「任意で置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−R†、−NR†2
、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(
O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR†2、−C(S)NR†2、−C(NH
)NR†2、または−N(R†)S(O)2R†が挙げられ、その際、各R†は独立して
水素、以下で定義されるように置換され得るC1-6の脂肪族化合物、非置換の−Oph
、または飽和、部分不飽和の非置換5−6員環、または窒素、酸素若しくはイオウから独
立して選択される0〜4のヘテロ原子を有するアリール環であり、または上記の定義にも
かかわらず、その介在原子と一緒にR†の2つの独立した存在は、窒素、酸素若しくはイ
オウから独立して選択される0〜4のヘテロ原子を有する非置換の3−12員環の飽和、
部分不飽和のまたはアリールの単環式若しくは二環式環を形成する。

0038

R†の脂肪族基上の好適な置換基は独立してハロゲン、R●、−(ハロR●)、−OH
、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2
、−NHR●、−NR●2、または−NO2であり、その際、R●は非置換であり、また
は「ハロ」が先行する場合、1以上のハロゲンによってのみ置換され、独立してC1-4
の脂肪族化合物、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、または飽和、部分不飽和の
5−6員環、または窒素、酸素若しくはイオウから独立して選択される0〜4のヘテロ原
子を有するアリール環である。

0039

別の態様では、本開示は「薬学上許容可能な」組成物を提供し、それは、1以上の薬学
許容可能なキャリア添加剤)及び/または希釈剤と一緒に製剤化される、本明細書で
記載される、治療上有効な量の化合物の1以上を含む。詳細に記載されるように、本開示
医薬組成物は、以下:経口投与、たとえば、水薬水性または非水性の溶液または懸濁
液)、錠剤、たとえば、内、下及び全身性の吸収を目的としたもの、ボーラス粉剤
顆粒剤、舌に適用するためのペースト;たとえば、無菌の溶液または懸濁液または徐放
性製剤のような皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外の注射による非経口投与;たとえば、
皮膚、または口腔に適用するためのクリーム軟膏または徐放性貼付剤またはスプレ
ーのような局所投与;たとえば、ペッサリー、クリームまたは泡状物のような膣内また
直腸内に;舌下で;眼内に;皮内に;または内に、肺に及び他の粘膜表面適合させる
ものを含む、固体形態または液体形態での投与のために特に製剤化され得る。

0040

語句「薬学上許容可能な」は、理に適った利益/リスクの比と釣り合って、過度の毒性
、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症が起きないで、健康な医学的判断
の範囲内でヒト及び動物組織との接触に使用するのに好適なそれら化合物、物質、組成
物及び/または剤形を指すのに本明細書で採用される。

0041

語句「薬学上許容可能なキャリア」は本明細書で使用されるとき、1つの臓器または体
の一部から別の臓器または体の一部に主題の化合物を運ぶまたは輸送するのに含まれる、
薬学上許容可能な物質、組成物またはビヒクル、たとえば、液体または固体充填剤、希
釈剤、賦形剤または溶媒を被包する物質を意味する。各キャリアは、製剤の他の成分と適
合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
薬学上許容可能なキャリアとして役立つことができる物質の一部の例には、たとえば、ラ
クトース、グルコース及びスクロースのような糖類;たとえば、コーンスターチ及びジャ
ガイデンプンのようなデンプン;たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体粉末化
トラガカント麦芽ゼラチンタルク;たとえば、ココアバター及び坐薬ワックスのよ
うな賦形剤;たとえば、ピーナッツ油綿実油ベニバナ油ゴマ油オリーブ油、コー
ン油及び大豆油のような油;たとえば、プロピレングリコールのようなグリコール;たと
えば、グリセリンソルビトールマンニトール及びポリエチレングリコールのようなポ
リオール;たとえば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル寒天
たとえば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤アルギン酸;発
熱物質を含まない水;等張生理食塩水リンガー溶液エチルアルコール;pH緩衝化
液;ポリエステルポリカーボネート及び/またはポリ無水物;及び医薬製剤で採用され
る他の非毒性の適合性の物質が挙げられる。

0042

本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、理に適った利益/リスク
の比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等が起きないで、健康な医学的判
断の範囲内でヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに好適なそれらの塩を指す。
薬学上許容可能な塩は当該技術で周知である。たとえば、S.M.Bergeらは、参照
によって本明細書に組み入れられるJ.Pharmaceutical Science
s,1977,66,1−19にて薬学上許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の
薬学上許容可能な塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる
。薬学上許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、たとえば、塩酸臭化水素酸、リン酸、硫
酸及び過塩素酸のような無機酸と共にまたはたとえば、酢酸シュウ酸マレイン酸、酒
石酸、クエン酸コハク酸またはマロン酸のような有機酸と共に形成される、またはイオ
交換のような当該技術で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ
基の塩である。他の薬学上許容可能な塩には、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコル
酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩
酪酸塩樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩、ジ
グルコン酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプ
タン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩
ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホ
ン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸
リン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩コハク酸塩硫酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げ
られる。

0043

適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩アルカリ土類金属塩アンモニウム塩
及びN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカ
土類金属塩には、ナトリウムリチウムカリウムカルシウムマグネシウム等が挙
げられる。さらなる薬学上許容可能な塩には、適宜、非毒性のアンモニウム、四級アンモ
ニウム及び、たとえば、ハロゲン化合物水酸化物カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸
低級アルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸のような対イオンを用いて形成されるア
ミンカチオンが挙げられる。

0044

特定の実施形態では、化合物の中性形態は、塩を塩基または酸に接触させ、従来の方法
親化合物を単離することによって再生される。一部の実施形態では、化合物の親形態は
特定の物性、たとえば、極性溶媒における溶解性で種々の塩の形態とは異なる。

0045

本明細書で記載されるような合成法は種々の保護基を利用することを当業者は十分に理
解するであろう。本明細書で使用されるとき、用語「保護基」によって特定の官能部分
たとえば、O、SまたはNが覆い隠されるまたは遮断されて、所望であれば、多官能性
合物における別の反応部位で反応が選択的に行われることを可能にすることを意味する。
好適な保護基は当該技術で周知であり、それにはその全体が参照によって本明細書に組み
入れられるProtecting Groups in Organic Synthe
sis,T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,第3版,John Wile
y & Sons,1999にて詳細に記載されたものが挙げられる。特定の実施形態で
は、保護基は良好な収率で選択的に反応して予測される反応に対して安定である保護され
た基質を提供し;保護基は好ましくは、他の官能基を攻撃しない容易に利用できる、好ま
しくは非毒性の試薬によって選択的に取り外し可能であり;保護基は分離可能な誘導体を
形成し(さらに好ましくは新しい立体中心を生成することなく);且つ保護基は好ましく
は最小限の追加の官能性を有して反応のさらなる部位を回避する。本明細書で詳述するよ
うに酸素、イオウ、窒素及び炭素の保護基が利用され得る。非限定例の目的で、ヒドロキ
シル保護基には、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、
t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリルメトキシメチルSMOM)、ベン
ルオキシメチル(BOM)、p−メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4−
メトキシフェノキシ)メチル(p−AOM)、グアイアコルメチル(GUM)、t−ブト
シメチル、4−ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2−メトキシ
トキシメチル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエ
トキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒド
ロピラニル(THP)、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、
1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4−メ
トキシテトラヒドロチオピラニル、S,S−二酸化4−メトキシテトラヒドロチオピラニ
ル、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル
(CTMP)、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチ
オフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメ
チル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル、1−エトキシエチル、1−(2−クロロ
エトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ
エチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロ
ロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル
、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベ
ンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p
−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル
、p−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−
オキシドジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリ
ル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフ
ニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル
)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’
,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタリミドフェニル)メチル、4,4’,4’’−
トリス(レブノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(ベンゾイル
オキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イル)ビス(4’,4’’−ジメト
キシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル
、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オ
キソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、S,S−二酸化ベンズイソチ
アゾリル、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピ
ルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロ
ピルシリル(DEIPS)、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル(TB
DMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ−p
キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t−ブ
チルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、酢酸塩、クロ
ロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩メトキシ酢酸塩、
トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、p−クロロフェノキシ酢酸塩、3−フ
ェニルプロピオン酸塩、4−オキソペンタン酸塩(レブリン酸塩)、4,4−(エチレン
ジチオ)ペンタン酸塩(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロン酸塩、アダマントエ
ート、クロトン酸塩、4−メトキシクロトン酸塩、安息香酸塩、p−フェニル安息香酸塩
、2,4,6−トリメチル安息香酸塩(メシトエート)、アルキルメチル炭酸塩、9−フ
ルオレニルメチル炭酸塩(Fmoc)、アルキルエチル炭酸塩、アルキル2,2,2−ト
クロロエチル炭酸塩(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチル炭酸塩(TMSE
C)、2−(フェニルスルホニル)エチル炭酸塩(Psec)、2−(トリフェニルホス
フォニオ)エチル炭酸塩(Peoc)、アルキルイソブチル炭酸塩、アルキルビニル炭酸
塩、アルキルアリル炭酸塩、アルキルp−ニトロフェニル炭酸塩、アルキルベンジル炭酸
塩、アルキルp−メトキシベンジル炭酸塩、アルキル3,4−ジメトキシベンジル炭酸塩
、アルキルo−ニトロベンジル炭酸塩、アルキルp−ニトロベンジル炭酸塩、アルキルS
−ベンジルチオ炭酸塩、4−エトキシ−1−ナフトチル炭酸塩、メチルジチオ炭酸塩、2
ヨード安息香酸塩、4−アジド酪酸塩、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸塩、o−(
ジブロモメチル)安息香酸塩、2−ホルミルベンゼンスルホン酸塩、2−(メチルチオメ
トキシ)エチル、4−(メチルチオメトキシ)酪酸塩、2−(メチルチオメトキシメチル
)安息香酸塩、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸塩、2,6−ジクロロ−4
−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸塩、2,4−ビス(1,1−
ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸塩、クロロジフェニル酢酸塩、イソ酪酸塩モノコハ
ク酸塩、(E)−2−メチル−2−ブテン酸塩、o−(メトキシカルボニル)安息香酸塩
、α−ナフトエ酸塩、硝酸塩、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジア
デート、アルキルN−フェニルカルバメート、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル
、アルキル2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩(メ
レート)、ベンジルスルホン酸塩、及びトシレート(Ts)が挙げられる。1,2−ま
たは1,3−ジオールを保護することについては、保護基には、メチレンアセタール、エ
チリデンアセタール、1−t−ブチルエチリデンケタール、1−フェニルエチリデンケタ
ール、(4−メトキシフェニル)エチリデンアセタール、2,2,2−トリクロロエチリ
デンアセタールアセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール
、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、p−メトキシアセタール、3
,4−ジメトキシベンジリデンアセタール、2−ニトロベンジリデンアセタール、メトキ
シメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、α−メトキシベンジリデンオルソ
エステル、α−(N,N’−ジメチルアミノベンジリデン誘導体、2−オキサシクロペ
ンチリデンオルソエステル、ジ−t−ブチルシリレン基(DTBS)、1,3−(1,1
,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体(TIPDS)、環状炭酸塩
、環状ボロン酸塩、エチルボロン酸塩、及びフェニルボロン酸塩が挙げられる。例となる
保護基を本明細書で詳述するが、本発明はこれらの保護基に限定されるように意図される
のではなく、むしろ上記の基準を用いて種々の追加の同等の保護基を容易に特定すること
ができ、本発明の方法で利用することができることが十分に理解されるであろう。さらに
、種々の保護基はGreene及びWuts(上記)によって記載されている。

0046

記号




は、未知のまたは混合された立体化学を描くための結合として使用される場合を除いて、
分子または化学式の残りに対する化学部分の結合の点を示す。

0047

本明細書で使用されるとき、用語「単離される」は、(1)当初生成されたとき(自然
であろうと及び/または実験の設定であろうと)それが会合していた成分の少なくとも一
部から分離されている、及び/または(2)ヒトの手によって設計され、作製され、調製
され、及び/または製造されている物質及び/または実体を指す。単離された物質及び/
または実体は、それらが当初会合していた他の成分の約10%、約20%、約30%、約
40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約
93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%から、または約
99%を上回って分離され得る。一部の実施形態では、単離された化学物質は、約80%
、約85%、約90%、約91%、92%、約93%、約94%、約95%、約96%、
約97%、約98%、約99%純粋であり、または約99%を上回って純粋である。本明
細書で使用されるとき、物質は、それが実質的に他の成分を含まなければ「純粋」である
。一部の実施形態では、当業者によって理解されるであろうように、物質は1以上のキャ
リアまたは賦形剤(たとえば、緩衝液、溶媒、水等)のような特定の他の成分と組み合わ
せた後、「単離された」または「純粋」であるとさえ見なされ;そのような実施形態では
、物質の単離または純粋の比率はそのようなキャリアまたは賦形剤を含めないで算出され
る。一部の実施形態では、単離には共有結合崩壊が関与するまたはそれが必要とされる
(たとえば、さらに長いポリペプチドからポリペプチドドメインを単離するために及び/
またはオリゴヌクレオチドまたは核酸からヌクレオチド配列要素を単離するために)。

0048

用語「調節因子」は、調節因子が存在しない場合さもなければ匹敵する条件下で認めら
れるものと比べて、当該活性が認められる系の存在がその活性のレベル及び/または性質
における変化と相関する実体を指すのに使用される。一部の実施形態では、調節因子は、
調節因子が存在しない場合さもなければ匹敵する条件下で認められるものと比べて、その
存在下で活性が上昇するという点で活性化因子またはアゴニストである。一部の実施形態
では、調節因子は、調節因子が存在しない場合さもなければ匹敵する条件と比べて、その
存在下で活性が低下するという点で阻害剤またはアンタゴニストである。一部の実施形態
では、調節因子は、その活性に興味がある標的実体と直接相互作用する。一部の実施形態
では、調節因子は、その活性に興味がある標的実体と間接的に(すなわち、標的実体と相
互作用する中間体物質と直接)相互作用する。一部の実施形態では、調節因子は当該標的
実体のレベルに影響を及ぼし;代わりにまたはさらに、一部の実施形態では、調節因子は
標的実体のレベルに影響を及ぼすことなく当該標的実体の活性に影響を及ぼす。一部の実
施形態では、調節因子は当該標的実体のレベル及び活性の双方に影響を及ぼすので、活性
において認められる差異は、レベルにおいて認められる差異によってすべて説明されるわ
けではなくまたはそれとすべて同じというわけではない。本明細書で使用されるとき、「
活性」は分子、化合物、細胞、組織または臓器によって実行される任意の過程である。そ
のような過程は触媒的であってもよいし、非触媒的であってもよい。たとえば、本発明の
cGAS分子は酵素として作用してもよく、そのようなものとして酵素活性を有し得る。

0049

用語「核酸」はその最も広い意味で、ヌクレオチドのポリマーを含む化合物及び/また
は物質を含む。これらのポリマーはポリヌクレオチドと呼ばれることが多い。本発明の例
となる核酸またはポリヌクレオチドには、リボ核酸(RNA)、デオキシリボ核酸(DN
A)、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、ペプチド核酸(PNA)
ロックド核酸(LNA、β−D−リボ配置を有するLNA、α−L−リボ配置を有する
α−LNA(LNAのジアステレオマー)、2’−アミノ官能化を有する2’−アミノ−
LNA、及び2’−アミノ官能化を有する2’−アミノ−α−LNAを含む)またはそれ
らのハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。

0050

本開示は修飾されたヌクレオシド及びヌクレオチドを提供する。本明細書で記載される
ように、「ヌクレオシド」は、有機塩基(たとえば、プリンまたはピリミジン)またはそ
の誘導体(本明細書では「核酸塩基」とも呼ばれる)との組み合わせで糖分子(たとえば
ペントースまたはリボース)またはその誘導体を含有する化合物として定義される。本
明細書で記載されるように、「ヌクレオチド」はリン酸基を含むヌクレオシドとして定義
される。修飾されたヌクレオチドは本明細書で記載されるように、普通の方法によって(
たとえば、1以上の修飾されたまたは非天然のヌクレオチドを含むように化学的に、酵素
的にまたは組換えで)合成され得る。

0051

修飾されたヌクレオチドの塩基対合は、標準のアデノシン−チミン、アデノシン−ウラ
シルまたはグアノシン−シトシンの塩基対合だけでなく、ヌクレオチドと非標準のまたは
修飾された塩基を含む修飾されたヌクレオチドとの間で形成される塩基対合も包含し、そ
の際、水素結合ドナー水素結合アクセプターの配置は非標準の塩基と標準の塩基の間、
または2つの相補性の非標準の塩基構造間の水素結合を可能にする。そのような非標準の
塩基対合の例は、修飾されたヌクレオチド、イノシンとアデニン、シトシンまたはウラシ
ルとの間での塩基対合である。

0052

修飾されたヌクレオシド及びヌクレオチドは修飾された核酸塩基を含むことができる。
RNAにて見いだされる核酸塩基の例にはアデニン、グアニン、シトシン及びウラシル
挙げられるが、これらに限定されない。DNAにて見いだされる核酸塩基の例にはアデニ
ン、グアニン、シトシン及びチミンが挙げられるが、これらに限定されない。

0053

文脈から明瞭であるように、一部の実施形態では、「核酸」は個々の核酸残基(たとえ
ば、ヌクレオチド及び/またはヌクレオシド)を指し、一部の実施形態では、「核酸」は
個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態では、「核酸」はR
NAでありまたはRNAを含み;一部の実施形態では、「核酸」はDNAでありまたはD
NAを含む。一部の実施形態では、核酸は1以上の天然の核酸残基である、それを含む、
またはそれから成る。一部の実施形態では、核酸は1以上の核酸類似体である、それを含
む、またはそれから成る。一部の実施形態では、核酸類似体はそれがホスホジエステル
鎖を利用しないという点で核酸とは異なる。たとえば、一部の実施形態では、核酸は「ペ
プチド核酸」であり、それを含み、またはそれから成り、それは当該技術で既知であり、
主鎖にてホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有し、本発明の範囲内であると
見なされる。代わりにまたはさらに、一部の実施形態では、核酸はホスホジエステル結合
ではなく1以上のホスホロチオエート結合及び/または5’−N−ホスホロアミダイト
合を有する。一部の実施形態では、核酸は1以上の天然のヌクレオシド(たとえば、アデ
ノシン、チミジン、グアノシン、シチジンウリジンデオキシアデノシンデオキシ
ジンデオキシグアノシン及びデオキシシチジン)である、それを含む、またはそれか
ら成る。一部の実施形態では、核酸は1以上のヌクレオシド類似体(たとえば、2−アミ
ノアデノシン、2−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、3−メチルアデノ
ン、5−メチルシチジン、C−5プロピニル−シチジン、C−5プロピニル−ウリジン、
2−アミノアデノシン、C5−ブロモウリジン、C5−フルオロウリジン、C5−ヨード
ウリジン、C5−プロピニル−ウリジン、C5−プロピニル−シチジン、C5−メチルシ
チジン、2−アミノアデノシン、7−デアザアデノシン、7−デアザグアノシン、8−オ
キソアデノシン、8−オキソグアノシン、O(6)−メチルグアニン、2−チオシチジン
メチル化塩基、挿入塩基、及びそれらの組み合わせ)である、それを含む、またはそれ
から成る。一部の実施形態では、核酸は、天然の核酸におけるものに比べて1以上の修飾
された糖(たとえば、2’−フルオロリボース、リボース、2’−デオキシリボース、ア
ラビノース及びヘキソース)を含む。一部の実施形態では、核酸はRNAまたはタンパク
質のような機能的な遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。一部の実施形態
では、核酸は、天然供給源からの単離、相補性の鋳型に基づく重合による酵素的合成(生
体内または試験管内)、組換え細胞または組換え系における複製、及び化学的な合成の1
以上によって調製される。一部の実施形態では、核酸は少なくとも2(ジヌクレオチドま
たはジヌクレオシド)、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、
35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、1
00、110、120、130、140、150、160、170、180、190、2
0、225、250、275、300、325、350、375、400、425、45
0、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000
、2500、3000、3500、4000、4500、5000以上の残基の長さであ
る。

0054

用語「ポリペプチド」は本明細書で使用されるとき一般に、互いにペプチド結合で連結
された少なくとも3つのアミノ酸のポリマーという当該技術で認識された意味を有する。
一部の実施形態では、その用語はポリペプチドの特定の機能的なクラス、たとえば、受容
体、酵素、シグナル伝達タンパク質、構造タンパク質自己抗原ポリペプチド、ニコチン
アセチルコリン受容体ポリペプチド、同種抗原ポリペプチド等を指すのに使用される。
そのようなクラスのそれぞれについて、本明細書は、クラス内の既知の例となるポリペプ
チドのアミノ酸配列の幾つかの例を提供する;一部の実施形態では、そのような既知のポ
ペプチドはクラスのための参照ポリペプチドである。一部の例では、コードされるポリ
ペプチドは約50アミノ酸より小さく、そのとき、ポリペプチドはペプチドと呼ばれる。
ポリペプチドがペプチドであるならば、それは少なくとも約2、3、4または少なくとも
5のアミノ酸残基の長さである。従って、ポリペプチドには、遺伝子産物、天然に存在す
るポリペプチド、合成のポリペプチド、前述のホモログオルソログパラログ、断片及
び他の同等物、変異体及び類似体が含まれる。ポリペプチドは単一分子であってもよいし
、たとえば、二量体、三量体若しくは四量体のような多重分子複合体であってもよい。そ
れらはまた単鎖またはたとえば、抗体若しくはインスリンのような多連鎖のポリペプチド
であってもよく、会合してもよくまたは連結されてもよい。最も一般的なジスルフィド
合は多連鎖ポリペプチドにて見いだされる。用語、ポリペプチドは1以上のアミノ酸残基
が相当する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学類似体であるアミノ酸ポリマーにも適
用され得る。一部の実施形態では、用語「ポリペプチド」は関連する参照ポリペプチドと
の有意な配列の相同性または同一性を示すクラスの任意のメンバーを指す。多数の実施形
態では、そのようなメンバーは参照ポリペプチドと有意な活性も共有する。たとえば、一
部の実施形態では、メンバーのポリペプチドは、少なくとも約30〜40%であり、50
%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96
%、97%、98%、99%以上であることが多い参照ポリペプチドとの配列の相同性ま
たは同一性の全体的な程度を示し、及び/または90%またはさらに95%、96%、9
7%、98%、または99%を上回ることが多い非常に高い配列同一性を示す少なくとも
1つの領域(すなわち、特徴的な配列要素を含むことが多い保存された領域)を含む。そ
のような保存された領域は普通、少なくとも3〜4、及び20以上までが多いアミノ酸を
包含し;一部の実施形態では、保存された領域は少なくとも2、3、4、5、6、7、8
、9、10、11、12、13、14、15以上の連続するアミノ酸の少なくとも1つの
ストレッチを包含する。一部の実施形態では、本明細書で記載されるような有用なポリペ
プチドは親ポリペプチドの断片を含み得るまたはそれから成り得る。一部の実施形態では
、本明細書で記載されるような有用なポリペプチドは、複数の断片を含んでもよくまたは
それから成ってもよく、そのそれぞれは、当該ポリペプチドで見いだされる互いに対して
異なる空間配置にて同じ親ポリペプチドにて見いだされる(たとえば、親にて直接連結さ
れる断片は当該ポリペプチドにて空間的に離れてもよく、逆も同様であり、及び/または
親におけるよりも当該ポリペプチドにて断片が異なる順で存在し得る)ので、当該ポリペ
プチドはその親ポリペプチドの誘導体である。

0055

用語「ポリペプチド変異体」はネイティブのまたは参照の配列とはアミノ酸配列で異な
る分子を指す。アミノ酸配列の変異体は、ネイティブのまたは参照の配列と比べて、アミ
ノ酸配列内にて特定の位置で置換、欠失及び/または挿入を持ち得る。普通、変異体はネ
ティブのまたは参照の配列に対して少なくとも約50%の同一性(相同性)を持ち、好
ましくはそれらは、ネイティブのまたは参照の配列に対して少なくとも約80%、さらに
好ましくは少なくとも約90%同一性(相同性)であるであろう。

0056

一部の実施形態では、「変異体模倣体」が提供される。本明細書で使用されるとき、用
語「変異体模倣体」は活性化された配列を模倣する1以上のアミノ酸を含有するものであ
る。たとえば、グルタミン酸塩はホスホロ−スレオニン及び/またはホスホロ−セリン
模倣体として役立ち得る。或いは、変異体模倣体は模倣体を含有する脱活性化産物または
不活化産物を生じてもよく、たとえば、フェニルアラニンチロシンについて不活化する
置換として作用してもよく;またはアラニンはセリンについて不活化する置換として作用
してもよい。

0057

アミノ酸配列に適用するとき「相同性」は、配列を並べ、必要に応じてギャップを導入
最大比率の相同性を達成した後、第2の配列のアミノ酸配列における残基と同一である
候補アミノ酸配列における残基の比率として定義される。配列比較のための方法及びコン
ピュータプログラムは当該技術で周知である。相同性は同一性比率の算出に依存するが、
算出に導入されるギャップ及びペナルティのために値が異なり得ることが理解される。

0058

「ホモログ」によって、それがポリペプチド配列に適用されるとき、第2の種の第2の
配列に対して実質的な同一性を有する他の種の相当する配列を意味する。

0059

ポリペプチドの文脈における「類似体」は、1以上のアミノ酸の変化、たとえば、アミ
酸残基の置換、付加または欠失によって異なり、親ポリペプチドまたは出発ポリペプチ
ドの特性の1以上を依然として維持するポリペプチド変異体を含むことにする。

0060

本明細書で使用されるとき、用語「タンパク質」は、ポリペプチド(すなわち、互いに
ペプチド結合によって連結される少なくとも2つのアミノ酸の列)を指す。タンパク質は
、アミノ酸以外の部分を含んでもよく(たとえば、糖タンパク質プロテオグリカン等で
あってもよい)、及び/またはさもなければ、処理されてもよくまたは修飾されてもよい
。当業者は、「タンパク質」が細胞によって産生されるとき完全なポリペプチド鎖である
ことができ(シグナル配列を伴ったまたは伴わない)、またはその特徴的な部分であるこ
とができることを十分に理解するであろう。当業者は、タンパク質が時には、たとえば、
1以上のジスルフィド結合によって連結されるまたは他の手段によって会合する1を超え
るポリペプチド鎖を含むことができることを十分に理解するであろう。ポリペプチドはL
−アミノ酸、D−アミノ酸または双方を含有してもよく、当該技術で既知の種々のアミノ
酸修飾または類似体のいずれかを含有してもよい。有用な修飾には、たとえば、末端のア
セチル化、アミド化、メチル化等が挙げられる。一部の実施形態では、タンパク質は天然
のアミノ酸、非天然のアミノ酸、合成のアミノ酸、及びそれらの組み合わせを含み得る。
用語「ペプチド」は一般に、約100未満のアミノ酸、約50未満のアミノ酸、20未満
のアミノ酸または10未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを指すのに使用される
。一部の実施形態では、タンパク質は抗体、抗体断片、生物学的に活性のあるその一部、
及び/または特徴的なその一部である。

0061

語句「非経口投与」及び「非経口で投与される」は本明細書で使用されるとき、腸投与
及び局所投与以外の、普通注射による投与の方式を意味し、それには限定しないで静脈内
、筋肉内、クモ膜下、嚢内眼窩内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関
節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、及び胸骨下の注射及び注入が挙げられる。

0062

語句「全身性投与」、「全身性に投与される」、「末梢性投与」及び「末梢性に投与さ
れる」は本明細書で使用されるとき、中枢神経系に直接投与する以外の化合物、薬剤また
は他の物質の投与、たとえば、皮下投与を意味し、それが患者の系に入り、従って代謝及
び他の類似の過程の対象となる。

0063

用語「苦痛緩和」は疾患の症状及び/または治療計画副作用の緩和に焦点を絞るが、
治癒的ではない治療を指す。

0064

用語「治療剤」または「治療法」は対象に投与すると、治療効果、診断効果及び/また
予防効果を有し、及び/または所望の生物学的な効果及び/または薬学上の効果を引き
出す任意の化学物質を指す。

0065

本明細書で使用されるとき、「治療上有効な量」は治療計画の一部として投与した場合
、所望の生物反応を引き出す物質(たとえば、治療剤、組成物及び/または製剤)の量を
意味する。一部の実施形態では、物質の治療上有効な量は、疾患、障害及び/または状態
を患っているまたはそれに感受性である対象に投与した場合、その疾患、障害及び/また
は状態を治療するのに十分である量である。当業者によって十分に理解されるように、物
質の有効量は、所望の生物学的な評価項目、送達される物質、標的の細胞または組織等の
ような因子に応じて変化し得る。たとえば、疾患、障害及び/または状態を治療するのに
有効な製剤における化合物の量は、その疾患、障害及び/または状態の1以上の症状また
は特徴を緩和する、改善する、和らげる、抑制する、予防する、その発症を遅らせる、そ
重症度を軽減する及び/またはその発生を減らす量である。一部の実施形態では、治療
上有効な量は単回用量で投与され;一部の実施形態では、治療上有効な量を送達するのに
複数の単位用量が必要とされる。

0066

本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」または「治療すること」は、
部分的にまたは完全に、疾患、障害及び/または状態の1以上の症状または特徴を緩和す
る、改善する、和らげる、抑制する、予防する、その発症を遅らせる、その重症度を軽減
する及び/またはその発生を減らすのに使用される方法を指す。治療は、疾患、障害及び
/または状態の兆候を呈さない対象に投与され得る。一部の実施形態では、治療は、疾患
、障害及び/または状態に関連する病的状態を発生するリスクを減らす目的で、疾患、障
害及び/または状態の早期の兆候のみを呈する対象に投与され得る。

0067

表現「単位用量」は本明細書で使用されるとき、治療される対象に適する製剤の物理
別個の単位を指す。しかしながら、本発明の製剤の1日の総使用量健全な医学的判断
の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。特定の対象または生物
のための特定の有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度;採用される特定
活性化合物の活性;採用される特定の化合物;対象の年齢、体重、全身状態性別及び
食事;投与の時間;採用される特定の活性化合物の排泄の速度;治療の持続時間;採用さ
れる特定の化合物との併用でまたはそれと同時に使用される薬剤及び/または追加の治療
剤、並びに医療技術で周知の類似の因子を含む種々の因子に左右され得る。特定の単位用
量は治療上有効な量の治療剤を含有してもよいし、または含有しなくてもよい。

0068

本明細書で使用されるとき、用語「患者」または「対象」は治療が投与されるヒトまた
非ヒト動物(たとえば、マウス、ラットウサギイヌネコウシブタヒツジ
ウマまたは霊長類)を指す。多数の実施形態では、患者はヒトである。ヒトは出生前及び
出生後の形態を含む。一部の実施形態では、患者は疾患、障害及び/または状態の診断ま
たは治療のために医療提供者提示しているヒトである。一部の実施形態では、患者は疾
患、障害及び/または状態の1以上の症状または特徴を提示する。一部の実施形態では、
患者は疾患、障害または状態の症状または特徴を提示しない。一部の実施形態では、患者
は疾患、障害または状態に対する感受性に特徴的な1以上の特徴またはそのリスクを持つ
誰かである。

0069

本明細書で使用されるとき、用語「試料」または「生物試料」は、その組織、細胞また
は成分部分(たとえば、血液、粘液リンパ液滑液脳脊髄液唾液羊水羊膜臍帯
血、尿、液及び精液)のサブセットを指す。試料にはさらに、生物全体または組織のサ
ブセットから調製されるホモジネート溶解物または抽出物、たとえば、血漿血清、脊
髄液、リンパ液、皮膚、呼吸器、腸及び消化管の外部切片涙液、唾液、乳、血液細胞
腫瘍、組織を含むが、これらに限定されない細胞または成分の一部、または分画またはそ
の一部が挙げられる。試料はさらに、たとえば、タンパク質または核酸の分子のような細
胞性の成分を含有し得る栄養ブロスまたはゲルのような培地を指す。

0070

本明細書で使用されるとき、「安定な」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの
単離を乗り切るのに十分に堅牢であり、好ましくは有効な治療剤に製剤化することが可能
である化合物または分子を指す。或いは、化合物または分子は、それが選択される時点、
事象または局在化に先立って実質的な分解を受けることなく任意の処理、損傷または利用
に耐えるのに十分に堅牢であれば安定であると言われ得る。

0071

本明細書で使用されるとき、用語「安定化する」、「安定化された」、「安定化された
領域」は安定にするまたは安定になることを意味する。

0072

疾患、障害及び/または状態を「患って」いる個体はその疾患、障害及び/または状態
の1以上の症状があると診断されている及び/またはそれを提示する。

0073

疾患、障害及び/または状態に「感受性」である個体はその疾患、障害及び/または状
態であるとは診断されていない。一部の実施形態では、疾患、障害及び/または状態に感
受性である個体はその疾患、障害及び/または状態の症状を呈し得る。一部の実施形態で
は、疾患、障害及び/または状態に感受性である個体はその疾患、障害及び/または状態
の症状を呈さなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害及び/または状態に感受性
である個体はその疾患、障害及び/または状態を発症するであろう。一部の実施形態では
、疾患、障害及び/または状態に感受性である個体はその疾患、障害及び/または状態を
発症しないであろう。

0074

用語「コンピュータ読み取り可能な媒体」は本明細書で使用されるとき、電源を入れ
ない場合でさえ、デジタルデータを保持する不揮発性(すなわち、二次保存)のコンピュ
タデータの保存及び/またはメモリを指す。コンピュータで読み取り可能な媒体の例に
は、ハードディスクフロッピー登録商標ディスクフラッシュメモリ(すなわち、
固体状態のメモリ)、強誘電体RAM(F−RAM)、磁気抵抗性RAM(MRAM)、
光学ディスク独立型RAMディスク、ZIPデバイス磁気テープ及びホログラムメモ
リが挙げられるが、これらに限定されない。

0075

用語「コンピュータシステム」または「コンピュータ」は本明細書で使用されるとき、
本開示にて記載される技法を実施するのに使用することができるコンピュータ装置を指す
。例となるコンピュータ装置2500及び可動式コンピュータ装置を図S11にて示す。

0076

本明細書で使用されるとき、組成物の、用語「結晶構造」は組成物の原子についての三
次元位置情報(すなわち、配位)の描写が保存されるコンピュータで読み取り可能な媒体
を意味するべきである。

0077

本明細書で使用されるとき、用語「ドッキング」は、距離配置またはエネルギーに基づ
いて結合ポケット、ドメイン、分子または分子複合体またはその一部にて化学物質を配向
する、回転する、変換することを指す。ドッキングは、結合ポケット、ドメイン、分子ま
たは分子複合体またはその一部の球体中心のセットに一致する化学物質の原子のセットを
見いだす距離配置法によって実施され得る。Mengら.J.Comp.Chem.4:
505−524(1992)を参照のこと。球体中心は結合ポケット、ドメイン、分子ま
たは分子複合体またはその一部にて原子(水素原子を除外して)からの所与の長さの追加
区域を提供することによって生成される。化学物質を配向させてドッキングを促進しなが
ら、リアルタイム相互作用のエネルギー計算、エネルギーの最小化または剛体最小化(G
schwendら,J.Mol.Recognition、9:175−186(199
6))を行うことができる。たとえば、相互作用ドッキング実験は最小抵抗の経路を追跡
するように設計することができる。相互作用ドッキング実験におけるユーザーエネルギ
ーを増やすように行動を起こせば、系はその行動に抵抗するであろう。しかしながら、ユ
ーザーがエネルギーを減らすように行動を起こせば、系は高い応答性によってその行動の
方を好むであろう(Cohenら,J.Med.Chem.33:889−894(19
90))。ドッキングは、分子親和性ポテンシャルを用いた迅速なエネルギー評価にMo
nte Carlo検索法を組み合わせることによっても実施することができる。Goo
dsell及びOlson,Proteins:Structure,Function
and Genetics 8:195−202(1990)を参照のこと。分子親和
性ポテンシャルを用いた迅速エネルギー評価にMonte Carlo検索法を組み合わ
せることによってもドッキングを実施することができる。GoodsellおよびOls
on,Proteins:Structure,Function and Genet
ics、8:195−202(1990)を参照のこと。ドッキング機能を実施するソフ
トウエアのプログラムにはMATCHMOL(Coryら,J.Mol.Graphic
s、2:39(1984);MOLFIT(Redington,Comput.Che
m.16:217(1992))及びDOCK(Mengら,上記)が挙げられるが、こ
れらに限定されない。

0078

本明細書で使用されるとき、用語「設計される」は、(i)その構造がヒトの手によっ
て選択されるまたは選択された;(ii)ヒトの手を必要とする過程によって製造される
及び/または(iii)天然の物質及び他の既知の化学物質とは異なる化学物質を指す。

0079

本明細書で使用されるとき、用語「保存環境」は二次保存、すなわち、長期の持続する
保存を含む環境を含む。一部の実施形態では、保存環境はコンピュータで読み取り可能な
媒体を含む。一部の実施形態では、保存環境は多重チャンネルのコンテクストアウェア
報通信環境(すなわち、クラウド演算)を確立するためのネットワーク環境を含む。たと
えば、図S11は多重チャンネルのコンテクストアウェア情報通信環境を確立するための
ネットワーク環境のブロック図である。

0080

本明細書で使用されるとき、用語「実質的に」は、当該特徴または当該特性の全体のま
たはほぼ全体の範囲または程度を示す量的な状態を指す。生物学的技術分野における当業
者は、生物学的な及び化学的な現象が、仮にあるとしても稀にしか完了せず及び/または
完全性に向かわず、または全体的な結果を達成しない若しくは回避しないことを理解する
であろう。従って、用語「実質的に」は多数の生物学的な及び化学的な現象において固有
の完全性の潜在的な欠如を捉えるために本明細書で使用される。

0081

本発明の化合物及び組成物
当該技術の開示に反して驚くべきことに、細胞質DNAに反応してI型インターフェロ
ン誘導を生じる後生動物の環状ジヌクレオチドのセカンドメッセンジャーのファミリーの
創始メンバーは従来知られていなかった独特の特徴を含むことが発見されている。これら
洞察は今や、特定された分子の類似体、模倣体及び/または模倣剤を設計し、親分子ま
たは親分子の構造に基づいて設計される分子を研究及び開発にてさらに使用する機会を提
供する。

0082

cGAMPの類似体、模倣体、模倣剤及び修飾体
cGAMPまたは環状GAMPと呼ばれるセカンドメッセンジャーのファミリーは、少
なくとも1つのグアニン(G)及び1つのアデニン(A)ヌクレオチドを有し、環状の方
式で連結されると定義される環状構造の1以上を含む。2つのヌクレオチド間の連結には
主鎖結合形成に対する糖が関与する。本発明によれば、cGAMPファミリーの4つの一
次親メンバーが存在する。これらには、[c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]
]、[c[G(2’,5’)pA(2’,5’)p]]、[c[G(3’,5’)pA(
2’,5’)p]]、及び[c[G(3’,5’)pA(3’,5’)p]]が挙げられ
る。さらに、対のヌクレオチドのそれぞれはsynまたはantiのグリコシドねじれ
向性を採用し得る。

0083

本明細書で使用されるとき、用語「cGAMP」は考えられるねじれ配向性のいずれか
と同様にファミリーの親分子のいずれかを指す。ファミリーの個々のメンバーは糖/主鎖
の結合の形態と呼ばれてもよく、たとえば、新しく発見されたセカンドメッセンジャー[
c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]]は糖/主鎖の結合を形成する糖環の位置
を参照して「2−プライム−3’プライム」異性体と呼ばれてもよい。他の異性体も同様
に命名され得る。まとめて、cGAMPファミリーの野生型、類似体、模倣体または模倣
化した型である本発明の化合物は「cGMP化合物」の群と呼ばれる。

0084

本明細書で提供される教示によって、当業者は今や、cGAS酵素のアゴニストまたは
アンタゴニストである調節因子として使用するために、及び最終的にはインターフェロン
のシグナル伝達に関連する生理的事象の下流の調節因子として使用するために親分子のい
ずれかに対する類似体、模倣体または修飾体を設計し得る。線状型もcGAS酵素活性ま
たはインターフェロンのシグナル伝達に関連するcGASまたは下流のシグナル伝達事象
のアゴニスト、アンタゴニストまたは競合阻害剤としても設計され得る。

0085

本発明は、変異体及び誘導体を含む核酸に基づいた幾つかの型の化合物または組成物を
熟考する。これらには、置換、挿入、欠失及び共有結合の変異体及び誘導体が含まれる。
用語「誘導体」は用語「変異体」と同義に使用されるが、参照分子または出発分子に比べ
て多少なりとも修飾されている及び/または変化している分子を一般に指す。

0086

本明細書で使用されるとき、「類似体」は、親分子または出発分子の特性の1以上を依
然として維持する、1以上の変化、たとえば、置換、付加または欠失によって異なるcG
AMP変異体を含むことにする。類似体は通常、本明細書で記載されるもののような構造
/活性の関係(SAR)を用いて設計される。

0087

cGASのタンパク質、変異体、誘導体及び突然変異体
ネイティブの及び種々の結合状態での幾つかのタンパク質結晶構造を手中にして、cG
AS酵素の変異体、誘導体または突然変異体を設計することによってこれらのタンパク質
の構造を活用することが可能である。そのようなものとして、cGAS酵素ポリペプチド
はその変異体、誘導体及び突然変異体を含めて本発明の化合物と見なされる。これらの変
異体、誘導体及び突然変異体は研究ツールとして、たとえば、キットまたはアッセイにて
、または治療法の供給源として有用である。この目的で、抗体の作出のための抗原として
、または断片が活性に関連する構造要素を維持する場合、結合、触媒若しくは輸送が酵素
自体の調節因子としてまたはdsDNAの代理としても使用されようがされまいが、cG
ASポリペプチドまたは変異体、誘導体及び突然変異体の断片または一部が使用され得る
。まとめて、cGASの野生型、変異体、誘導体または突然変異体である本発明の化合物
は「cGAS分子」の群と呼ばれる。cGAS分子は、cGAS分子の一部若しくは断片
を含んでもよく、または本明細書で開示される結晶構造によって定義されるような異なる
構造から生じるcGAS分子に由来する混合されたドメインまたは断片を含んでもよい。

0088

本発明は、変異体及び誘導体を含むポリペプチドに基づく幾つかの型の組成物を熟考す
る。これらには、置換、挿入、欠失及び共有結合の変異体及び誘導体が含まれる。用語「
誘導体」は用語「変異体」と同義に使用されるが、参照分子または出発分子に比べて多少
なりとも修飾されている及び/または変化している分子を一般に指す。

0089

そのようなものとして、参照配列、特に本明細書で開示されるポリペプチド配列に関し
て置換、挿入及び/または付加、欠失及び共有結合の修飾を含有するポリペプチドをコー
ドするcGASは本発明の範囲内に含められる。たとえば、配列タグまたは1以上のリジ
ンのようなアミノ酸を本発明のペプチド配列に付加することができる(たとえば、N末端
またはC末端にて)。配列タグはペプチドの精製または局在判定に使用することができる
リジンを用いてペプチドの溶解性を高め、またはビオチン化を可能にすることができる
。或いは、ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列のカルボキシ末端またはアミノ末端
の領域に位置するアミノ酸残基を任意で欠失させて切り詰めた配列を提供する。配列の使
用に応じて、たとえば、可溶性であるまたは固体支持体に連結されるさらに大きな配列の
一部としての配列の発現に応じて特定のアミノ酸(たとえば、C末端またはN末端の残基
)を代わりに欠失させ得る。

0090

置換変異体」はポリペプチドを指す場合、ネイティブな配列または出発配列における
少なくとも1つのアミノ酸残基を取り外している及び異なるアミノ酸を同じ位置でその場
所に挿入しているものである。置換は、分子におけるたった1つのアミノ酸が置換されて
いる単一であってもよく、またはそれらは2以上のアミノ酸が同一分子で置換されている
複数であってもよい。

0091

本明細書で使用されるとき、用語「保存的なアミノ酸置換」は、類似のサイズ、電荷
たは極性を持つ異なるアミノ酸による配列にて正常に存在するアミノ酸の置換を指す。保
存的置換の例には、イソロイシンバリン及びロイシンのような非極性疎水性)残基の
別の非極性残基についての置換が挙げられる。同様に、保存的置換の例には、アルギニン
及びリジンの間、アルギニンとリジンの間、グルタミンアスパラギンの間、及びグリ
ンとセリンの間のような、1つの極性残基親水性)の別への置換が挙げられる。さらに
、リジン、アルギニン若しくはヒスチジンのような塩基性残基の別の残基についての置換
、またはアスパラギン酸若しくはグルタミン酸のような酸性残基の別の残基についての置
換は、保存的置換の追加の例である。非保存的置換の例には、イソロイシン、バリン、ロ
イシン、アラニン、メチオニンのような非極性(疎水性)アミノ酸残基のシステイン、グ
ルタミン、グルタミン酸若しくはリジンのような極性(親水性)残基についての置換、及
び/または極性残基の非極性残基についての置換が挙げられる。

0092

挿入変異体」はポリペプチドを指す場合、ネイティブ配列または出発配列における特
定の位置でのアミノ酸にすぐ隣接して挿入される1以上のアミノ酸を伴うものである。「
すぐ隣接して」はアミノ酸のαカルボキシまたはαアミノの官能基に接続してを意味する

0093

欠失変異体」はポリペプチドを指す場合、ネイティブ配列または出発配列における1
以上のアミノ酸が取り外されたものである。普通、欠失変異体は分子の特定の領域で欠失
させられた1以上のアミノ酸を有するであろう。

0094

共有結合性誘導体」はポリペプチドを指す場合、有機タンパク質様または非タンパク
質様の誘導体化剤によるネイティブタンパク質または出発タンパク質の修飾及び/または
翻訳後修飾を含む。共有結合性の修飾は従来、選択された側鎖または末端残基と反応する
ことが可能である有機誘導体化剤とタンパク質の標的アミノ酸残基を反応させることによ
って、または選択された組換え宿主細胞で機能する翻訳後修飾のメカニズムを利用するこ
とによって導入される。得られる共有結合性誘導体は、生物活性、免疫アッセイ、または
組換え糖タンパク質免疫親和性精製のための抗タンパク質抗体の調製のために重要な残
基を特定することに向けられるプログラムで有用である。そのような修飾は当該技術の普
通の技量の範囲内であり、過度の実験を行うことなく実施される。

0095

特定の翻訳後修飾は発現されたポリペプチドに対する組換え宿主細胞の作用の結果であ
る。グルタミニル残基及びアスパラギニル残基は相当するグルタミル残基及びアスパル
ル残基に翻訳脱アミド化されることが多い。或いは、これらの残基は穏やかな酸性条件
下で脱アミド化される。これらの残基のいずれかの形態が本発明に従って作出されるポリ
ペプチドに存在し得る。

0096

他の翻訳後修飾には、プロリン及びリジンのヒドロキシル化セリル残基またはスレオ
ニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン及びヒスチジンの側鎖のαア
ミノ基のメチル化が挙げられる(その内容が全体として参照によって組み入れられるT.
E.Creighton,Proteins:Structure and Molec
ular Properties,W.H.Freeman & Co.,San Fr
ancisco,pp.79−86(1983))。

0097

「特徴」はポリペプチドを指す場合、分子の異なるアミノ酸配列に基づく部分として定
義される。本発明によってコードされるcGASポリペプチドの特徴には、表面表示、局
所立体構造形状、折り畳み、ループ、半ループ、ドメイン、半ドメイン、部位、末端、ま
たはそれらの組み合わせが挙げられる。

0098

ポリペプチドを指す場合、本明細書で使用されるとき、用語「表面表示」は最外部表面
に現れるタンパク質のポリペプチドに基づく部分を指す。

0099

ポリペプチドを指す場合、本明細書で使用されるとき、用語「局所立体構造形状」はタ
ンパク質の定義できる空間内に局在するタンパク質のポリペプチドに基づく構造表示を意
味する。

0100

ポリペプチドを指す場合、本明細書で使用されるとき、用語「折り畳み」はエネルギー
最小化の際のアミノ酸配列の得られる立体構造を指す。折り畳みは折り畳み過程の二次ま
たは三次のレベルで生じ得る。二次レベルの折り畳みの例にはβシート及びα螺旋が挙げ
られる。三次折り畳みの例にはエネルギー力の凝集または分離のために形成されるドメイ
ン及び領域が挙げられる。この方法で形成される領域には疎水性ポケット及び親水性ポケ
ット等が挙げられる。

0101

本明細書で使用されるとき、用語「旋回」はそれがタンパク質の立体構造に関するとき
、ペプチドまたはポリペプチドの主鎖の方向を変える屈曲を意味し、1、2、3以上のア
ミノ酸残基が関与し得る。

0102

ポリペプチドを指す場合、本明細書で使用されるとき、用語「ループ」は、ペプチドま
たはポリペプチドの主鎖の方向を反転するのに役立ち得るポリペプチドの構造的な特徴を
指す。ループがポリペプチドで見いだされ、主鎖の方向を変えるだけである場合、それは
4以上のアミノ酸残基を含み得る。Olivaらは少なくとも5つのクラスのタンパク質
ループを特定している(J.Mol.Biol.266(4):814−830;199
7)。ループは開放されてもよいし、閉鎖されてもよい。閉鎖されたループまたは「環状
」のループは架橋された部分間で2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超
えるアミノ酸を含み得る。そのような架橋部分はジスルフィド結合を有するポリペプチド
にて典型的なシステイン−システイン架橋(Cys−Cys)を含んでもよく、または代
わりに架橋部分は、たとえば、本明細書で使用されるジブロモジリルのような非タンパク
質に基づき得る。

0103

ポリペプチドを指す場合、本明細書で使用されるとき、用語「半ループ」は、それが由
来するループの少なくとも半分の数のアミノ酸残基を有する特定されたループの一部を指
す。ループは常に偶数のアミノ酸残基を含有するとは限らないことが理解される。従って
、ループが奇数のアミノ酸を含有する場合または含むと特定される場合、奇数の数のルー
プの半ループは整数部分を含む、またはループの次の整数部分(ループのアミノ酸の数/
2±0.5アミノ酸)を含むであろう。たとえば、7アミノ酸ループとして特定されたル
ープは3アミノ酸または4アミノ酸の半ループを生じ得る(7/2=3.5±0.5=3
または4)。

0104

ポリペプチドを指す場合、本明細書で使用されるとき、用語「ドメイン」は、1以上の
特定可能な構造上のまたは機能的な特徴または特性(たとえば、結合能、タンパク質−タ
ンパク質の相互作用のための部位として役立つ)を有するポリペプチドのモチーフを指す

0105

ポリペプチドを指す場合、本明細書で使用されるとき、用語「半ドメイン」は、それが
由来するドメインとしてのアミノ酸残基の数の少なくとも半分を有する特定されたドメイ
ンの一部を意味する。ドメインは常に偶数のアミノ酸残基を含有し得るとは限らないこと
が理解される。従って、ドメインが奇数のアミノ酸を含有する場合または含むと特定され
る場合、奇数の数のドメインの半ドメインは整数部分を含む、またはドメインの次の整数
部分(ドメインのアミノ酸の数/2±0.5アミノ酸)を含むであろう。たとえば、7ア
ミノ酸ドメインとして特定されたドメインは3アミノ酸または4アミノ酸の半ドメインを
生じ得る(7/2=3.5±0.5=3または4)。サブドメインはドメインまたは半ド
メインの範囲内で特定されてもよく、これらのサブドメインは、それらが由来するドメイ
ンまたは半ドメインで特定される構造的または機能的な特性のすべて未満を持つことも理
解される。本明細書のドメイン型のいずれかを含むアミノ酸がポリペプチドの主鎖に沿っ
て連続する必要がないことも理解される(すなわち、非隣接アミノ酸は構造的に折り畳ん
でドメイン、半ドメインまたはサブドメインを作出し得る)。

0106

ポリペプチドを指す場合、本明細書で使用されるとき、用語「部位」はアミノ酸に基づ
く実施形態に関するとき、「アミノ酸残基」及び「アミノ酸側鎖」と同義で使用される。
部位は、本発明のポリペプチドに基づく分子の範囲内で修飾され、操作され、変化させ、
誘導体化させ、または変えさせてもよいペプチドまたはポリペプチドの中での位置を表す

0107

本明細書で使用されるとき、用語「末端(複数)」または「末端(単数)」はポリペプ
チドを指す場合、ペプチドまたはポリペプチドの先端を指す。そのような先端はペプチド
またはポリペプチドの最初の部位または最後の部位のみに限定されないが、末端領域の追
加のアミノ酸を含み得る。本発明のポリペプチドに基づく分子は、N末端(遊離のアミノ
基(NH2)を持つアミノ酸によって終結する)及びC末端(遊離のカルボキシル基(C
OOH)を持つアミノ酸によって終結する)の双方を有することを特徴とする。本発明の
タンパク質は場合によっては、ジスルフィド結合または非共有結合力によって一緒にされ
る複数のポリペプチド鎖で構成される(多量体オリゴマー)。これらの種類のタンパク
質は複数のN末端及びC末端を有するであろう。或いは、ポリペプチドの末端は、場合に
よっては、有機抱合体のような非ポリペプチド系の部分によってそれらが開始するまたは
終了するように修飾され得る。

0108

特徴のいずれかがいったん、本発明のポリペプチドの所望の成分として特定されるまた
は定義されると、移動させること、交換すること、反転すること、欠失させることまたは
複製することによってこれらの特徴の幾つかの操作及び/または修飾のいずれかが実施さ
れ得る。さらに特徴の操作は本発明の分子に対する修飾と同じ結果を生じ得ることが理解
される。たとえば、ドメインを欠失させることが関与した操作は、完全長未満の分子をコ
ードする核酸の修飾と同じように分子の長さに変化を生じる。

0109

修飾及び操作は、たとえば、部位特異的変異誘発のような、しかし、これに限定されな
い当該技術で既知の方法によって達成することができる。次いで、たとえば、本明細書で
記載されるものまたは当該技術で既知の他の好適なスクリーニング法のような試験管内ま
たは生体内のアッセイを用いて、得られる修飾された分子を活性について調べ得る。

0110

本発明によれば、ポリペプチドは何回もの実験を介して発見されるコンセンサス配列
含み得る。本明細書で使用されるとき、「コンセンサス」配列は1以上の部位で変動性
可能にする配列の共有する集団を代表する単一の配列である。

0111

当業者によって認識されるように、タンパク質断片、機能的なタンパク質ドメイン及び
相同性のタンパク質は本発明の当該ポリペプチドの範囲内にあるとも見なされる。たとえ
ば、本明細書で提供されるのは、参照タンパク質、長さ10、20、30、40、50、
60、70、80、90、100または100を超えるアミノ酸の任意のタンパク質断片
(参照ポリペプチド配列より少なくともアミノ酸残基1つ短い、しかし、さもなければ同
一であるポリペプチド配列を意味する)である。別の例では、本明細書で記載される配列
のいずれかに対して約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約
95%または約100%同一である約20、約30、約40、約50、または約100ア
ミノ酸のストレッチを含む任意のタンパク質を本発明に従って利用することができる。特
定の実施形態では、本発明に従って利用されるポリペプチドは、本明細書で提供されるま
たは参照される配列のいずれかで示されるように2、3、4、5、6、7、8、9、10
またはそれを超える突然変異を含む。

0112

抗体
一部の実施形態では、cGAMP化合物またはcGAS分子を用いて抗体を生成し得る
。そのようなものとして、そのように生成される抗体は本発明のさらなる化合物及び組成
物と見なされる。本明細書で使用されるとき、用語「抗体」には、モノクローナル抗体
免疫グロブリンFc領域を有する完全長の抗体を含む)、多エピトープ特異性を持つ抗体
組成物、多重特異性抗体(たとえば、二重特異性抗体ダイアボディ、及び単鎖抗体)と
同様に抗体断片が含まれる。用語「免疫グロブリン」(Ig)は本明細書では「抗体」と
相互交換可能に使用される。本明細書で使用されるとき、用語「モノクローナル抗体」は
実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗
体は、軽微な量で存在し得る考えられる天然に存在する突然変異及び/または翻訳後修飾
(たとえば、異性体化、アミド化)を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特
異的であり、単一の抗原部位に向けられる。

0113

本明細書のモノクローナル抗体は、重鎖及び/または軽鎖の一部が特定の種に由来する
または特定の抗体のクラス若しくはサブクラスに属する抗体における相当する配列と同一
であるまたは相同である一方で、鎖の残りが別の種に由来するまたは別の抗体のクラス若
しくはサブクラスに属する抗体における相当する配列と同一であるまたは相同である「キ
メラ」抗体(免疫グロブリン)、並びに所望の生物活性を示す限りそのような抗体の断片
を特に含む。本明細書の当該キメラ抗体には、非ヒト霊長類(たとえば、旧世界サル、類
等)に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒトの定常領域配列を含む「霊長類化
」抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

0114

「抗体断片」はインタクトな抗体の一部、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域
及び/または可変領域を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab’、F(ab’)2、
及びFv断片、ダイアボディ、線状抗体、ナノ抗体、単鎖抗体分子及び抗体断片から形成
される多重特異性抗体が挙げられる。

0115

それぞれα、δ、ε、γ及びμと命名された重鎖を含む免疫グロブリンIgAIgD
IgEIgG及びIgMの5つのクラスのいずれかが本発明の化合物または分子によ
って生成され得る。

0116

理論によって束縛されることを望まないが、本明細書で開示されるcGAMP化合物ま
たはcGAS分子を用いて生成される抗体は改善された治療有効性を生じると考えられる

0117

本発明の抗体を利用して、たとえば、血液、循環器CNS中毒抗毒素を含む)、
皮膚科学内分泌学消化器医用画像筋骨格腫瘍学免疫学、炎症、呼吸感覚
び抗感染のような、しかし、これらに限定されない多数の治療領域にて状態または疾患を
治療し得る。

0118

一実施形態では、抗体の変異体には、置換変異体、保存的アミノ酸置換、挿入変異体、
欠失変異体及び/または共有結合性の誘導体も挙げられ得るが、これらに限定されない。

0119

ワクチン
本明細書で使用されるとき、「ワクチン」は特定の疾患または感染性因子に対する免疫
を改善する生物製剤である。本発明によれば、及び理論によって束縛されることを望まな
いが、本発明のcGAMP化合物またはcGAS分子の利用をワクチンとしてまたはワク
チンアジュバントとして使用し得ると考えられる。

0120

本発明のワクチンを利用して、たとえば、循環器、CNS、皮膚科学、内分泌学、腫瘍
学、免疫学及び自己免疫、炎症、呼吸及び抗感染のような、しかし、これらに限定されな
い多数の治療領域にて状態または疾患を治療し得る。

0121

ALB化合物
一部の実施形態では、本発明は以下の特徴:
A−−−L−−−B
を含む構造を有するcGAMPを結合するポリペプチドの調節因子を提供するが、
式中、
AはcGASのアデノシン結合部位に適合する部分でありまたはそれを含み;
BはcGASのグアノシン結合部位に適合する部分でありまたはそれを含み;
任意でLは、AとBが適当な相互作用を採用してcGASを結合するのを可能にする方法
でAとBを連結するリンカー部分である。

0122

一部の実施形態では、cGAMPを結合するポリペプチドはcGASである。一部の実
施形態では、cGAMPを結合するポリペプチドはSTINGである。

0123

一部の実施形態では、Aは以下で定義されるような環Aであり、単一で及び組み合わせ
で本明細書のクラス及びサブクラスにて記載される。一部の実施形態では、Aは任意で、
Ser199、Ser420、Lys402、Glu211、Asp213、Asp30
7、Tyr421、Arg364、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される1
以上の部位にてcGASとの1以上の相互作用を行う。一部の実施形態では、Aは任意で
、Tyr421、Asp213、Asp307、Arg364及びそれらの組み合わせか
ら成る群から選択される1以上の部位にてcGASとの1以上の相互作用を行う。

0124

一部の実施形態では、Bは以下で定義されるような環Bであり、単一で及び組み合わせ
で本明細書のクラス及びサブクラスにて記載される。一部の実施形態では、Bは任意で、
Tyr421、Thr197、Ser366、Ser368、Arg364及びそれらの
組み合わせから成る群から選択される1以上の部位にてcGASとの1以上の相互作用を
行う。

0125

一部の実施形態では、リンカー部分は、AとBを共有結合させるのに好適な、AとBが
適当な相互作用を採用してcGASを結合するのを可能にするリンカーである。一部の実
施形態では、リンカーはA及び/またはBと一緒に1以上のリン酸基を任意で含有するヌ
クレオシドを含む。一部の実施形態では、リンカーはA及びBと一緒に1以上のリン酸基
を任意で含有する環状ジヌクレオシドを含む。一部の実施形態では、調節因子は環状GM
P-AMP類似体である。

0126

一部の実施形態では、リンカー部分は1以上のリボースまたはリン酸基を含む。一部の
実施形態では、そのようなリボース及びリン酸基は環AまたはBと共にリボヌクレオチド
を形成する。一部の実施形態では、調節因子は1以上の修飾されたリボヌクレオチドを含
む。修飾されたリボヌクレオチドは当該技術分野で周知であり、それにはリン酸基、リボ
ース基、ヌクレオチド塩基の基及びそれらの組み合わせへの修飾が挙げられる。本発明は
、本明細書で記載される調節因子及び化合物のための考えられる修飾されたリボヌクレオ
チドすべてを熟考する。一部の実施形態では、これらの修飾は生体内で化合物の安定性
高める。一部の実施形態では、修飾はホスホジエステラーゼに対する化合物の復元力を高
める。

0127

一部の実施形態では、リンカーは修飾されたホスホジエステル基を含む。そのような修
飾は当該技術分野で既知であり、限定しないで、ホスホロチオエート、キラルホスホロチ
オエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノ−アルキルホスホトリエ
テル、3’−アルキレンホスホネート、5’−アルキレンホスホネート及びキラルホス
ホネートを含むメチル及び他のアルキルホスホネート、ホスフィネート、3’−アミノホ
スホルアミデート及びアミノアルキルホスホルアミデートを含むホスホルアミデート、チ
オノホスホルアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエス
テル、セレノホスフェートボラノホスフェート及びそれらの組み合わせによるホスホジ
エステルの置換が挙げられる。一部の実施形態では、ホスホジエステルはホスホルアミデ
ートに修飾される。好適なホスホルアミデートには限定しないで、その内容全体が参照に
よって本明細書に組み入れられるwww.glenresearch.com/Refe
rence/StructureListing.phpにて利用可能な列記されたもの
が挙げられる。

0128

一部の実施形態では、リンカーはリンを含まない。一部の実施形態では、リンカーは、
短鎖アルキルまたはシクロアルキルヌクレオシド間結合、混合ヘテロ原子及びアルキルま
たはシクロアルキルヌクレオシド間結合、または1以上の短鎖ヘテロ原子のまたは複素環
のヌクレオシド間結合を含む。これらには、モルフォリノ結合を有するもの(ヌクレオシ
ドの糖部分から部分的に形成される);シロキサン部分;硫化物スルホキシド及びスル
ホンの部分;アミドカルボキシレート、ホルムアセチル及びチオホルムアセチルの部分
;メチレンホルムアセチル及びチオホルムアセチルの部分;リボアセチル部分;アルケン
含有部分;スルファメート部分;メチレンイミノ及びメチレンヒドラジノ部分;スルホネ
ート及びスルホンアミド部分;アミド部分;及び混合されたN、O、S及びCH2の成分
部分を有するその他が挙げられる。

0129

加えて、ホスホジエステルリンカーを修飾して化合物の安定性を改善し得る。たとえば
、特定の例では、P=O結合を生体内でのヌクレアーゼによる分解に感受性ではないP=
S結合に変更する。特定の例では、ヌクレオチドの糖部分のC−2ヒドロキシル基をアル
キルエーテルまたはヘテロアルキルエーテルに変換する。この修飾はオリゴヌクレオチド
核酸分解する傾向を少なくする。

0130

追加のホスホジエステル修飾は、その内容全体が参照によって本明細書に組み入れられ
るDellingerら.Curr.Protoc.Nucleic Acid Che
m.2004、Oct;Chapter 4:Unit 4;Marshallら.Sc
ience.1993、Mar.12;259(5101):1564−70によって記
載されている。

0131

リンカー部分は1以上の修飾されたリボース部分も含み得る。一部の実施形態では、リ
ンカーは、2’または3’位での以下:OH;F;O−、S−、またはN−アルキル;O
−、S−、またはN−アルケニル;O−、S−またはN−アルキニル;またはO−アルキ
ル−O−アルキルの1つで修飾されたリボースを含み、その際、アルキル、アルケニル及
びアルキニルは置換されたまたは非置換のC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アル
ケニル及びアルキニルであり得る。一部の実施形態では、2’または3’の修飾には2’
−O−Me、2’−O−MOE、2’−O−アリル、2’−O−ジニトロホスフェート、
2’−フルオロ、2’−チオ、2’−アミノエチル、2’−グアニジノプロピルが挙げら
れる。一部の実施形態では、2’または3’の修飾にはO[(CH2)nO]mCH3、
O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)
nONH2、及びO(CH2)nON[(CH2)CH3]2が挙げられ、その際、n及
びmは1〜約10である。一部の実施形態では、リンカーは、2’または3’位にてC1
〜C10低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル
、アラルキル、O−アルカリルまたはO−アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、
Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、
NH2、ヘテロシクロアルキルヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリ
アルキルアミノ、置換されたシリル、RNA−切断基、レポーター基挿入剤、オリゴヌ
クレオチドの薬物動態特性を改善する基、またはオリゴヌクレオチドの薬物動力学特性を
改善する基、及び類似の特性を有する他の置換基によって修飾されたリボースを含む。一
部の実施形態では、修飾には2’−O−メトキシエチル(2’−O-CH2CH2OCH
3、2’−O−(2−メトキシエチル)または2’−メトキシエトキシまたは2’−MO
Eとしても知られる)(Martinら,Helv.Chim.Acta,1995,7
8,486−504)、すなわち、アルコキシアルコキシ基が挙げられる。さらに好まれ
る修飾には、2’−ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわち、2’−DMAOEとして
も知られるO(CH2)2ON(CH3)2基、及び2’−ジメチルアミノ−エトキシエ
トキシ(2’−O−ジメチル−アミノ−エトキシ−エチルまたは2’−DMAEOEとし
ても当該技術分野で知られる)、すなわち、2’−O−CH2−O−CH2−N(CH3
)2が挙げられる。リンカーリボースに対する他の修飾には、2’−メトキシ(2’−O
−CH3)、2’−アミノプロポキシ(2’−OCH2CH2CH2NH2)、2’−ア
リル(2’−CH2−CH=CH2)、2’−O−アリル(2’−O−CH2−CH−C
H2)及び2’−フルオロ(2’−F)が挙げられる。2’−修飾はアラビノ(上)位ま
たはリボ(下)位であり得る。一部の実施形態では、2’−アラビノ修飾は2’−Fであ
る。

0132

類似の修飾は、オリゴヌクレオチドの他の位置、特に3’末端ヌクレオチドの糖の3’
位、及び5’位にても行い得る。オリゴヌクレオチドはペントフラノシル糖の代わりにシ
クロブチル部分のような糖部分も有し得る。

0133

一部の実施形態では、リンカーリボースは、2’−ヒドロキシル基が糖環の3’または
4’炭素原子に連結され、それによって二環式の糖部分を形成するロックド核酸(LNA
)に修飾される。結合は好ましくは、2’酸素原子と4’炭素原子を架橋するメチレン(
−CH2−)n基であり、nは1または2である。LNA及びその調製は、その内容全体
が参照によって本明細書に組み入れられる国際特許出願WO98/39352及びWO9
9/14226にて記載されている。一部の実施形態では、LNAは
部分:




を形成する。

0134

特定の実施形態では、リンカーはヘキソース部分を含む。一部の実施形態では、ヘキソ
ースはグルコースまたはマンノースである。特定の例では、リボース糖部分はシクロヘキ
セニル基または多環式ヘテロアルキル環で置き換えられる。一部の実施形態では、リボー
ス糖部分はモルフォリノ基で置き換えられる。追加のリボース修飾は、その内容全体が参
照によって本明細書に組み入れられるEngels,New Biotechnolog
y,Vol.30,3,p.302(2013)によって議論されている。

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