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課題

本発明の課題は、皮膚透過性に優れるとともに皮膚刺激性を軽減した痛みを治療及び/又は予防するための新規化合物を提供することである。

解決手段

本発明の解決手段:式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。

化1

(X:-CH2-等、Y:フェニル基等、R1:メチル基等、n:1等)

概要

背景

経皮吸収型製剤は皮膚を通して有効成分を全身循環血流送達させることを目的とした製剤である。特徴として、非侵襲的であること、持続性があること、初回通過効果を受けないこと、投薬状況目視確認できること、投薬中断が容易なことなどが挙げられる(非特許文献1)。

経皮吸収型製剤には、角層バリア機能に変化を加える吸収促進技術を必要とする方法と経皮吸収性を有する化合物経皮吸収させる貼付剤とする方法が主にある。吸収促進技術を必要とする方法には吸収促進剤を用いる方法やマイクロニードルなど角層の構造破壊による方法があるが、これらの方法は皮膚刺激性が伴うため、適用部位掻痒感や適用部位紅斑などの副作用報告されている。

吸収促進剤の配合量が上限を超えると、発赤浮腫等の要因となる皮膚への刺激性が高くなる傾向にある。吸収促進剤等をほとんど用いずに化合物を経皮吸収させる貼付剤とする方法は、主に経口投与などが困難な薬物を投与経路変更させることで用いられてきた。

このような方法で経皮吸収できる既存薬での検討が長く広くなされてきたため、今後はこのような方法で新たな化合物を見出すのは難しいといわれている。経皮吸収性に必要な物性等に着目した上で、新規に合成展開することによる経皮吸収性を付与した化合物の設計が新たな貼付剤として期待されている。

がん性疼痛及び非がん性慢性疼痛治療するための貼付剤として、現在臨床で使用されているものがいくつかある。そのような貼付剤では、強力な薬効を示す一方、嘔吐悪心便秘などの副作用を有するものが多い。また、通常、主薬皮膚透過性が低いため、経皮吸収促進剤を配合することで貼付剤として使用されていることが多く、貼付部位に掻痒感や紅斑が発生するなどの副作用が報告されている。

さらに臨床で使用されている多くの鎮痛薬はそれらの構造、物性等から皮膚透過性を示さないため、経口剤注射剤などの投与方法により使用されている。経口剤、注射剤などとして使用されている鎮痛薬と薬効が同程度で、貼付剤に適した新規化合物が、痛みの治療及び/又は予防の選択の幅を広める医薬として必要とされている。

概要

本発明の課題は、皮膚透過性に優れるとともに皮膚刺激性を軽減した痛みを治療及び/又は予防するための新規な化合物を提供することである。 本発明の解決手段:式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。(X:-CH2-等、Y:フェニル基等、R1:メチル基等、n:1等)なし

目的

経皮吸収型製剤は皮膚を通して有効成分を全身循環血流に送達させることを目的とした

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。(式中、各記号は、以下の意義を有する。X:-CH2-、又は、-C(=O)-Y:フッ素原子又は塩素原子置換されていてもよいフェニル基チエニル基シクロペンチニル基、又は、シクロヘキシル基R1:水素原子、又は、メチル基n:1又は2)

請求項2

Yが、フェニル基である、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。

請求項3

式(I)の化合物が、以下に示される化合物のいずれかである請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール2-メチル-3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール3-[1-メチル-4-(2-チエニル)-4-ピペリジル)フェノール3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール3-[4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール3-(4-シクロペンチル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール3-(4-シクロヘキシル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン

請求項4

請求項1-3のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物

請求項5

貼付剤である、請求項4に記載の医薬組成物。

請求項6

痛みを治療及び/又は予防するための、請求項4又は5に記載の医薬組成物。

請求項7

痛みの治療及び/又は予防における使用のための請求項4又は5に記載の医薬組成物。

請求項8

痛みが、がん性疼痛及び/又は非がん性慢性疼痛である請求項6又は7に記載の医薬組成物。

請求項9

請求項4又は5に記載の医薬組成物の有効量を投与する、痛みの治療及び/又は予防方法

技術分野

0001

本発明は、皮膚透過性に優れるとともに皮膚刺激性を軽減した痛みの治療及び/又は予防に用いられる新規化合物、その塩、又はそれらの水和物に関し、さらに当該化合物を含有する貼付剤に関する。

背景技術

0002

経皮吸収型製剤は皮膚を通して有効成分を全身循環血流送達させることを目的とした製剤である。特徴として、非侵襲的であること、持続性があること、初回通過効果を受けないこと、投薬状況目視確認できること、投薬中断が容易なことなどが挙げられる(非特許文献1)。

0003

経皮吸収型製剤には、角層バリア機能に変化を加える吸収促進技術を必要とする方法と経皮吸収性を有する化合物を経皮吸収させる貼付剤とする方法が主にある。吸収促進技術を必要とする方法には吸収促進剤を用いる方法やマイクロニードルなど角層の構造破壊による方法があるが、これらの方法は皮膚刺激性が伴うため、適用部位掻痒感や適用部位紅斑などの副作用報告されている。

0004

吸収促進剤の配合量が上限を超えると、発赤浮腫等の要因となる皮膚への刺激性が高くなる傾向にある。吸収促進剤等をほとんど用いずに化合物を経皮吸収させる貼付剤とする方法は、主に経口投与などが困難な薬物を投与経路変更させることで用いられてきた。

0005

このような方法で経皮吸収できる既存薬での検討が長く広くなされてきたため、今後はこのような方法で新たな化合物を見出すのは難しいといわれている。経皮吸収性に必要な物性等に着目した上で、新規に合成展開することによる経皮吸収性を付与した化合物の設計が新たな貼付剤として期待されている。

0006

がん性疼痛及び非がん性慢性疼痛を治療するための貼付剤として、現在臨床で使用されているものがいくつかある。そのような貼付剤では、強力な薬効を示す一方、嘔吐悪心便秘などの副作用を有するものが多い。また、通常、主薬の皮膚透過性が低いため、経皮吸収促進剤を配合することで貼付剤として使用されていることが多く、貼付部位に掻痒感や紅斑が発生するなどの副作用が報告されている。

0007

さらに臨床で使用されている多くの鎮痛薬はそれらの構造、物性等から皮膚透過性を示さないため、経口剤注射剤などの投与方法により使用されている。経口剤、注射剤などとして使用されている鎮痛薬と薬効が同程度で、貼付剤に適した新規化合物が、痛みの治療及び/又は予防の選択の幅を広める医薬として必要とされている。

先行技術

0008

British Journal of Pharmacology (2015) 172 2179-2209

発明が解決しようとする課題

0009

本発明者は、新規化合物を合成展開し、鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、副作用が軽減され、強い鎮痛作用を示し、薬物動態溶解性が良好で、皮膚透過性を有した皮膚刺激性を伴わない化合物であることを見出し、本発明を完成した。

課題を解決するための手段

0010

すなわち本願発明は、以下に説明するとおりである。
[1]
式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。

0011

0012

(式中、各記号は、以下の意義を有する。
X:-CH2-、又は、-C(=O)-
Y:フッ素原子又は塩素原子置換されていてもよいフェニル基チエニル基シクロペンチニル基、又は、シクロヘキシル基
R1:水素原子、又は、メチル基
n:1又は2)
[2]
Yが、フェニル基である、[1]に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
[3]
式(I)の化合物が、以下に示される化合物のいずれかである[1]に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
2-メチル-3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
3-[1-メチル-4-(2-チエニル)-4-ピペリジル)フェノール
3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-[4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-(4-シクロペンチル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-(4-シクロヘキシル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン
[4]
[1]-[3]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物
[5]
貼付剤である、[4]に記載の医薬組成物。
[6]
痛みを治療及び/又は予防するための、[4]又は[5]に記載の医薬組成物。
[7]
痛みの治療及び/又は予防における使用のための[4]又は[5]に記載の医薬組成物。
[8]
痛みが、がん性疼痛及び/又は非がん性慢性疼痛である[6]又は[7]に記載の医薬組成物。
[9]
[4]又は[5]に記載の医薬組成物の有効量を投与する、痛みの治療及び/又は予防方法

発明の効果

0013

本発明の特定の化学構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩は、様々な面からこれまでに存する鎮痛剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。

0014

また、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、鎮痛活性生物学的利用能、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬として有用である。また、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、皮膚透過性に優れた性質を有することから貼付剤として用いる場合に優れている特徴を有する。

0015

以下に本発明について詳細に説明する。

0016

「その薬学的に許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。

0018

化合物の薬学的に許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩硝酸塩過塩素酸塩硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩メタンスルホン酸塩トリフルオロメタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩;酢酸塩リンゴ酸塩フマール酸塩、コハク酸塩クエン酸塩アスコルビン酸塩酒石酸塩蓚酸塩マレイン酸塩等の有機酸塩;又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩(特に、塩酸塩)である。

0019

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。

0020

本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体トランス体等の幾何異性体互変異性体又はd体、l体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。

0021

本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の1又は2以上の原子同位元素(例えば、2H、3H、13C、14C、35S等)で置換した化合物も含まれる。

0022

また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物に、
アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化りん酸化された化合物(例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1、3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化ピバロイルオキシメチル化された化合物等である)等を挙げることができ、化合物に、
水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例えば、その水酸基がアセチル化パルミトイル化プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。) 等を挙げることができる。また、化合物に、
カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化アミド化された化合物(例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。)等が挙げられる。

0023

本発明の式(I)の化合物は、以下に記載するA法、B法又はC法に従って製造することができる。

0024

下記A法、B法又はC法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタンヘキサンオクタン石油エーテルリグロインシクロヘキサンのような炭化水素類ホルムアミド、N、N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメチルアセトアミドN-メチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリジノンヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類ジエチルエーテルジイソプロピルエーテルテトラヒドロフラン、1、4-ジオキサン、1、2-ジメトキシエタンジエチレングリコールジメチルエーテルシクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類メタノールエタノールn-プロパノール、i-プロパノールn-ブタノール2-ブタノール2-メチル-1-プロパノール、t-ブタノールイソアミルアルコールジエチレングリコールグリセリンオクタノールシクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類スルホランのようなスルホン類アセトニトリルプロピオニトリルブチロニトリルイソブチロニトリルのようなニトリル類蟻酸エチル酢酸エチル酢酸プロピル酢酸ブチル炭酸ジエチルのようなエステル類アセトンメチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノンメチルイソブチルケトンイソホロンシクロヘキサノンのようなケトン類ニトロエタンニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;ジクロロメタン、1、2-ジクロロエタンクロロベンゼンジクロロベンゼンクロロホルム四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼントルエンキシレンのような芳香族炭化水素類酢酸蟻酸プロピオン酸ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;N-メチルモルホリン、トリエチルアミントリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2、6-ルチジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-(N、N-ジメチルアミノ)ピリジン、2、6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジンキノリン、N、N-ジメチルアニリン、N、N-ジエチルアニリン、1、5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1、4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1、8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、ピペリジンのようなアミン類;水;又は、これらの混合溶媒からなる。

0025

下記A法、B法又はC法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸リチウム炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;酢酸ナトリウム酢酸カリウム酢酸リチウム酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類;水素化リチウム水素化ナトリウム水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化バリウム水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リン酸ナトリウムリン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩類;L-プロリンナトリウム、L-プロリンカリウムのようなアルカリ金属塩類弗化ナトリウム弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類;N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2、6-ルチジン、コリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-(N、N-ジメチルアミノ)ピリジン、2、6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、キノリン、N、N-ジメチルアニリン、N、N-ジエチルアニリン、1、5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1、4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1、8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)のような有機塩基類;リチウムジイソプロピルアミドヘキサメチルジシラザンリチウムヘキサメチルジシラザンナトリウムのようなアルカリ金属アミド類;又は、プロリンのようなアミノ酸である。

0026

下記A法、B法又はC法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。

0027

下記A法、B法又はC法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿クロマトグラフィー(例えば、シリカゲルアルミナマグネシウム-シリカゲル系のフロリジル、SO3H-シリカ(富士シリシア製)のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法;セファデックスLH-20(ファルマシア社製)、アンバーライトXAD-11(ロームアンドハース社製)、ダイヤイオンHP-20(三菱化学社製)のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法;イオン交換クロマトを使用する方法;シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)を適宜組合せ、適切な溶離剤溶出する)等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。

0028

(一般合成法)
A法は、本発明の化合物(A5)を製造する方法である。
(A法)

0029

0030

(式中、略号は以下に示すとおりの意義を有する。
Y:フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいフェニル基;又は、チエニル基
R1:水素原子、又は、メチル基)

0031

A-I工程
本工程は、溶媒中、化合物(A1)を、置換フェニルマグネシウムブロミド(A1’)と反応させることにより、化合物(A2)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エ-テル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、0-20℃であり、好適には、0-10℃である。
本工程における反応時間は、通常、3-24時間であり、好適には、12-24時間である。

0032

A-II工程
本工程は、溶媒中、ルイス酸の存在下、芳香族化合物を化合物(A2)と反応させることにより、化合物(A3)を製造する工程である。
本工程において溶媒として使用される芳香族化合物は、好適には、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいベンゼン、又は、チオフェンである。
本工程において使用されるルイス酸は、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸塩化アルミニウムである。
本工程における反応温度は、通常、0-20℃であり、好適には、0-10℃である。
本工程における反応時間は、通常、12-24時間であり、好適には、20-24時間である。

0033

A-III工程
本工程は、溶媒中、ホルムアルデヒド水溶液水素トリアセトキシほう素ナトリウムとを、化合物(A3)に反応させることにより、化合物(A4)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程における反応温度は、通常、0-30℃であり、好適には、10-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、20-24時間である。

0034

A-IV工程
本工程は、溶媒中、化合物(A4)を、三臭化ホウ素塩メチレン溶液と反応させることにより、化合物(A5)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程における反応温度は、通常、-78-0℃であり、好適には、-78--40℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、12-24時間である。

0035

B法は、本発明の化合物(B6)を製造する方法である。
(B法)

0036

0037

(式中、略号は以下に示すとおりの意義を有する。
R1:水素原子、又は、メチル基
n:1、又は、2)

0038

B-I工程
本工程は、溶媒中、化合物(B1)を、酸と反応させることにより、化合物(B2)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ベンゼン類であり、より好適には、トルエンである。
本工程において使用される酸は、好適には、スルホン酸類であり、より好適には、トルエンスルホン酸である。
本工程における反応温度は、通常、50-120℃であり、好適には、90-110℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、2-6時間である。

0039

B-II工程
本工程は、溶媒中、化合物(B2)を、塩基存在下、臭化アリル(B3)と反応させることにより、化合物(B4)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エ-テル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、-78-0℃であり、好適には、-78--40℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、2-12時間である。

0040

B-III工程
本工程は、溶媒中、パラジウム炭素の存在下、化合物(B4)に、水素添加を行うことにより化合物(B5)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
本工程における反応温度は、通常、20-50℃であり、好適には、20-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、1-6時間である。

0041

B-IV工程
本工程は、溶媒中、化合物(B5)を、三臭化ホウ素塩化メチレン溶液と反応させることにより、化合物(B6)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程における反応温度は、通常、-78℃-0℃であり、好適には、-78--40℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、12-24時間である。

0042

C法は、本発明の化合物(C7)を製造する方法である。
(C法)

0043

0044

(式中、略号は以下に示すとおりの意義を有する。
Z:フッ素原子、又は、塩素原子
R1:水素原子、又は、メチル基
Rc:アミノ基の保護基)

0045

C-I工程
本工程は、溶媒中、化合物(C1)を、置換フェニルマグネシウムブロミドと反応させることにより、化合物(C2)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エ-テル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、-20-20℃であり、好適には、0-10℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-12時間であり、好適には、2-6時間である。

0046

C-II工程
本工程は、溶媒中、化合物(C2)を、トリフルオロ酢酸と反応させることにより、化合物(C3)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程における反応温度は、通常、20-50℃であり、好適には、20-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、12-48時間であり、好適には、24-48時間である。

0047

C-III工程
本工程は、溶媒中、化合物(C3)を、3-クロ過安息香酸と反応させた後、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体と反応させることにより、化合物(C4)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程における反応温度は、通常、0-20℃であり、好適には、0-10℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、20-24時間である。

0048

C-IV工程
本工程は、溶媒中、パラジウム炭素の存在下、化合物(C4)に、水素添加を行うことにより、化合物(C5)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
本工程における反応温度は、通常、20-50℃であり、好適には、20-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、1-6時間である。

0049

C-V工程
本工程は、溶媒中、ホルムアルデヒド水溶液と水素化トリアセトキシほう素ナトリウムとを、化合物(C5)と反応させることにより、化合物(C6)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程における反応温度は、通常、0-30℃であり、好適には、10-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、20-24時間である。

0050

C-VI工程
本工程は、溶媒中、化合物(C6)を、三臭化ホウ素塩化メチレン溶液と反応させることにより、化合物(C7)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程における反応温度は、通常、-78-0℃であり、好適には、-78--40℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、12-24時間である。

0051

化合物(A1)、化合物(B1)及び化合物(C1)は、公知化合物であるか、又は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。

0052

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、種々の形態で投与することができる。

0053

その投与は錠剤丸剤、力プセル剤、頼粒剤散剤液剤等による経口投与、又は、関節、静脈筋肉内等の注射剤、坐剤点眼剤眼軟膏経皮用液剤、軟膏剤、貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

0054

経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられるが、このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖マンニトールブドウ糖ヒドロキシプロピルセルロース微結晶セルロースデンプンポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合して製造される。

0055

その組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や力ルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤安定化剤溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は溶性若しくは腸溶性物質フィルム被膜してあってもよい。

0056

経口投与のための液体組成物は、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤湿潤剤、懸濁剤のような補助剤甘味剤風味剤芳香剤防腐剤を含有していてもよい。

0057

非経口投与のための注射剤は、
無菌水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコールポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。

0058

外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤クリーム剤ゼリー剤パップ剤噴霧剤ローション剤、点眼剤、眼軟膏、貼付剤等を包含する。これらの製剤では、一般に用いられる軟膏基剤ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリンサラシミツロウポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノステアリン酸グリセリンステアリルアルコールセチルアルコールラウロマクロゴールセスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。

0059

貼付剤の場合、担体として、例えば、非水系基材を用いることができる。具体的には、ゴム系粘着剤アクリル系粘着剤シリコーン系粘着剤等が挙げられる。

0060

ゴム系粘着剤のゴム成分としては、天然ゴムポリイソプレンスチレンイソプレンスチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴムおよびポリイソブチレンが挙げられる。

0061

非水系基材には、さらに可塑剤粘着付与剤透過促進剤および/または安定化剤を含有することができる。

0062

可塑剤としては、特に限定されず、例えば、石油系オイルパラフィン系プロセスオイルナフテン系プロセスオイル芳香族系プロセスオイル等)、スクワランスクワレン植物系オイル(オリーブ油、ツバキ油ヒマシ油トール油ラッカセイ油等)、シリコンオイル二塩基酸エステルジブチルフタレートジオクチルフタレート等)、液状ゴムポリブテン液状イソプレンゴム等)、液状脂肪酸エステルミリスチン酸イソプロピルラウリン酸ヘキシルセバシン酸ジエチルセバシン酸ジイソプロピル等)、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールトリアセチンクエン酸トリエチルクロタミトン等が挙げられる。これらの可塑剤の中でも、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルおよびラウリン酸ヘキシルが好ましく、流動パラフィンが特に好ましい。

0063

粘着付与剤としては、特に限定されず、例えば、ロジン誘導体ロジン、ロジンのグリセリンエステル水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタリストールエステル等)、脂環族飽和炭化水素樹脂脂肪族系炭化水素樹脂テルペン樹脂等、マレイン酸レジン等が挙げられる。

0064

透過促進剤としては、皮膚における透過促進作用が認められている化合物であれば特に限定されず、具体的には、炭素数6-20の脂肪酸脂肪族アルコール脂肪酸エステル、アミドまたはエーテル芳香族有機酸芳香族アルコール、芳香族有機酸エステルまたはエーテル等が挙げられる。

0065

安定化剤としては、抗酸化剤紫外線吸収剤等を用いることができる。

0067

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイス噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。

0068

乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

0069

(投与量)
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくは0.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経皮剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

0070

(併用)
本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。

0071

(製剤例)
以下の成分より、本発明の貼付剤を製造した:
有効成分:実施例1の化合物10重量%
ゴム系粘着剤のゴム成分:スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体20%
可塑剤:流動パラフィン40重量%
粘着付与剤:ロジン30重量%
150℃で上記成分を溶融練合し、その溶解練合物ペットフィルム展延し、次いでポリエステル布を貼り合せた後、所望の大きさに切断して、貼付剤を得た。

0072

以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

0073

実施例中、カラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。

0074

カラム用シリカゲルはメルク社製のシリカゲルSK-85(230〜400メッシュ)、山善社製のシリカゲル(Hi-FlashTMColumn、INJECT COLUMNTM)、バイオタージ社製のシリカゲル(SNAP、SNAP Ultra)あるいは富士シリシア化学社製のシリカゲル(FL100B、クロマトレックス-SO3H)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置(YFLC-5405-FC-GRII、WPrep 2XY)、及びバイオタージ社の自動クロマトグラフィー装置(Isolera、SP-1)を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg:ミリグラム、g:グラム、mL:ミリリットルMHz:メガヘルツ、Hz:ヘルツ

0075

以下の実施例において、核磁気共鳴(以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシラン標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。

0076

測定溶媒は、CDCl3:重クロロホルム、MeOH-d4:重メタノールあるいは、DMSO-d6:重ジメチルスルホキシドを用いた。

0077

分裂パターン一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、五重線をquint、六重線をsext、七重線をhept、多重線をm、ブロードをbrで示した。

0078

質量分析(以下、MS)は、APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)法、FAB(Fast Atom Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI(Electron Spray Ionization)法で行った。また、一部測定にはイオン化法としてESIとAPCIを自動で使い分け測定している機種を用いた。

0079

(実施例1)
3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール

0080

0081

(1-a)
4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tertブチル(1.00g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下、1M 3-メトキシフェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液(6.5mL)を氷冷滴下し、室温で1時間攪拌した。
飽和塩アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(1.33g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.29 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.04-7.03 (2H, m), 6.83-6.81 (1H, m), 4.03 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.24 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.74-1.71 (2H, m), 1.48 (9H, s).

0082

(1-b)
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-4-フェニルピペリジン
4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg)をベンゼン(4mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(1mL)を氷冷下加え、室温で24時間攪拌した。ならびに2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。
残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、酢酸(0.15mL)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.5mL)ならびに水素化トリアセトキシほう素ナトリウム(551mg)を室温で加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、メタノール/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(0.31g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.30-7.26 (4H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.16-7.12 (1H, m), 6.86-6.82 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz), 3.76 (3H, s), 2.47 (8H, m), 2.22 (3H, s).

0083

(1-c)
3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-4-フェニルピペリジン(260mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、-78℃に冷却後、1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(2.7mL)を窒素雰囲気下、滴下した。反応混合物を-78℃で3時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。
メタノール(5mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製することで、標記化合物(68mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.22 (4H, m), 7.17-7.07 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.65 (1H, br, s), 6.57 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 2.56-2.43 (8H, m), 2.17 (3H, s). MS (APCI) m/z: 268(M+H)+.

0084

(実施例2)
2-メチル-3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール

0085

0086

3-ブロモ-2-メチルアニソール(5.00g)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tertブチル(4.46g)を出発原料とし、実施例1に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 7.28-6.98 (m, 7H), 6.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).MS (APCI) m/z: 282(M+H)+.

0087

(実施例3)
3-[1-メチル-4-(2-チエニル)-4-ピペリジル)フェノール

0088

0089

4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g)とチオフェン(10mL)を出発原料とし、実施例1に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(193mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.75-2.33 (m, 8H), 2.23 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 274(M+H)+.

0090

(実施例4)
3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール

0091

0092

4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g)とフルオロベンゼン(8mL)を出発原料とし、実施例1に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(141mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.33-7.11 (m, 3H), 7.11-6.88 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 2.72-2.35 (m, 8H), 2.23 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 286(M+H)+.

0093

(実施例5)
3-[4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル]フェノール

0094

0095

4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g)とクロロベンゼン(8mL)を出発原料とし、実施例1に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(25mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.30-7.25 (m, 4H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.71(m, 1H), 6.59 (d, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 2.62-2.30 (m, 8H), 2.21 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 302(M+H)+.

0096

(実施例6)
3-(4-シクロヘキシル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール

0097

0098

(6-a)
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-ピペリジン-4-オール(6.81g)をトルエン(50mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸-水和物(8.70g)を加え、5時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(3.90g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93-6.92 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.07-6.05 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.12-3.10 (2H, m), 2.68-2.65 (2H, m), 2.59-2.58 (2H, m), 2.41 (3H, s).

0099

(6-b)
4-シクロヘキシ-2-エン-1-イル-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-2、3-ジヒドロピリジン
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(1.90g)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、窒素雰囲気下、1.6Mn-ブチルリチウムヘキサン溶液(12.0mL)を-78℃で滴下後、-15℃で30分間攪拌した。3-ブロモシクロヘキセン(1.6mL)を-15℃で滴下し、室温で3時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(952mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.00-6.92 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.71-5.66 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.48 (1H , dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 3.81 (3H, s), 2.79-2.74 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.51-2.45 (2H, m), 2.19-2.12 (1H, m), 2.06-2.01 (1H, m), 1.93-1.90 (2H, m), 1.75-1.72 (2H, m), 1.52-1.40 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m).

0100

(6-c)
4-シクロヘキシル-4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-ピペリジン
4-シクロヘキシ-2-エン-1-イル-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-2、3-ジヒドロピリジン(920mg)をメタノール(30mL)に溶解し、窒素置換後、10%パラジウム炭素(800mg、wet)を加えた。水素雰囲気下(50psi)室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し減圧下で濃縮した後、標記化合物(560mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.25 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79-6.70 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s), 2.67-2.64 (2H, m), 2.33-2.30 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.02-1.97 (2H, m), 1.85-1.78 (2H, m), 1.71-1.65 (4H, m), 1.55-1.52 (1H, m), 1.28-1.22 (1H, m), 1.18-1.06 (2H, m), 0.98-0.86 (1H, m), 0.73-0.64 (2H, m).

0101

(6-d)
3-(4-シクロヘキシル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
4-シクロヘキシル-4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-ピペリジン(460mg)、1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(4.8mL)及び塩化メチレン(8mL)を用い、実施例1cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(426mg)を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.22 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.31 (1H, s), 3.25-3.22 (2H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.50-2.45 (2H, m), 2.32-2.25 (2H, m), 1.69-1.66 (2H, m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.36-1.26 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m), 0.95-0.87 (2H, m), 0.73-0.64 (2H, m). MS (APCI) m/z: 274 (M+H)+.

0102

(実施例7)
3-(4-シクロペンチル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール

0103

0104

4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(2.20g)と3-ブロモシクロペンテン(2.35g)を出発原料とし、実施例6に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(29mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, m), 6.66 ( 1H, d, J = 8.0 Hz), 5.30 (1H, s), 2.70-2.67 (2H, m), 2.27-2.23 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.09-2.04 (2H, m), 1.91-1.85 (4H, m), 1.50-1.47 (2H, m), 1.38 (3H, m), 1.16-1.08 (2H, m). MS (APCI) m/z: 260 (M+H)+.

0105

(実施例8)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン

0106

0107

(8-a)
4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
4-ベンゾイルピペリジン塩酸塩(1.00g)を1,4-ジオキサンに懸濁し、水(10mL)、炭酸カリウム(1.53g)ならびにクロロギ酸ベンジル(0.70mL)を氷冷下加え、一晩攪拌した。
飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(1.43g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.95-7.93 (2H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.52-7.46 (2H, m), 7.42-7.34 (4H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 5.14 (2H, s), 4,24 (2H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 3.00 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.79-1.67 (2H, m).

0108

(8-b)
4-[ヒドロキシ-(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.43g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、1M 3-メトキシフェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液(5.8mL)を窒素雰囲気下、氷冷下加え、一晩攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(1.93g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.48-7.45 (2H, m), 7.38-7.36 (2H, m), 7.34-7.28 (6H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.14-5.10 (2H, m), 4.24 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.00-2.79 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 1.79-1.70 (1H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.42-1.33 (2H, m).

0109

(8-c)
4-[(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチレン]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-[ヒドロキシ-(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.93g)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、一晩攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(0.98g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.26 (7H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.65-6.64 (1H, m), 5.14 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.54-3.52 (4H, s), 2.35 (4H, m).

0110

(8-d)
4-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-4-フェニル-アゼパン-1-カルボン酸ベンジル
4-[(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチレン]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(500mg)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、3-クロロ過安息香酸(306mg)を氷冷下加え、室温で4時間攪拌した。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(0.70mL)を氷冷下加え、1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ならびにチオ硫酸ナトリウムを加え、10分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(0.49g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.39-7.34 (5H, m), 7.32-7.26 (4H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, m), 5.16 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.76-3.61 (4H, m), 2.79 (2H, m), 2.67 (2H, m).

0111

(8-e)
5-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン
4-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-4-フェニル-アゼパン-1-カルボン酸ベンジル(485mg)をメタノール(10mL)に溶解し、窒素置換後、10%パラジウム炭素(200mg、wet)を加えた。水素雰囲気下(1atm)室温で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し減圧下で濃縮した。
残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.40mL)ならびに水素化トリアセトキシほう素ナトリウム(475mg)を室温で加え、一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、メタノール/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(248mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.29-7.18 (6H, m), 6.83-6.77 (3H, m), 3.74 (3H, s), 2.83-2.78 (2H, m), 2.75-2.62 (4H, m), 2.57-2.56 (2H, m), 2.33 (3H, s).

0112

(8-f)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン
5-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン(200mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、-78℃に冷却後、1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(2.0mL)を窒素雰囲気下、滴下した。反応混合物を-78℃で3時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。メタノール(5mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製することで、標記化合物(139mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.24 (2H, m), 7.22-7.19 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73-6.70 (2H, m), 2.84-2.68 (5H, m), 2.66 (3H, m), 2.31 (3H, s). MS (APCI) m/z: 296 (M+H)+.

0113

(試験例1)
(1)試験物質の調製
実施例に記載の化合物をミリスチン酸イソプロピル(IPM)に3.84mmol/Lの濃度になるように、溶解あるいは縣濁し、試験物質とした。
(2)へアレスマウス皮膚透過試験
凍結ヘアレスマウス皮膚(HR-1系、雄性、7週齢、日本エスエルシー)は、室温で解凍し、余分な皮下脂肪がある場合は、ハサミ切除した。横型拡散セルは、セルの外部ジャケット恒温循環水槽(37℃)の水を流すことで、セルの温度を一定に保った。ヘアレスマウス皮膚はφ24mmに打ち抜き、横型拡散セルに挟み、真皮側(レシーバー側)に40%ポリエチレングリコール400を含んだMcIlvaine bufferを0.9mL、角質層側(ドナー側)に試験物質を0.9mL加えた。
ドナー液適用後、任意の時間(適用後2、4、6、8、24時間)に0.45mLのレシーバー液を採取し、同量の新しいレシーバー液を追加した。採取したレシーバー液は、-80℃で保管した。なお、各群における例数は3例とした。
(3)皮膚透過性試験解析
皮膚透過性試験サンプル中の化合物を定量した。得られた結果は、平均値±S.D.(N=3)で示した。各時点で得られたレシーバー液中薬物濃度に基づき、累積透過量(mmol/cm2) - 時間(hr)プロファイルグラフ上にプロットした。
プロファイルより定常時における回帰直線の傾きおよびX軸切片からそれぞれ皮膚透過速度(flux、mmol/cm2/hr)およびLag time(hr)を算出し、皮膚透過性の指標とした。皮膚透過性試験の結果を表1に示す。

0114

0115

(試験例2)マウスのTail Flick試験における鎮痛スコアの評価
Tail Flick式鎮痛効果測定装置(Ugo Brasile)と成体マウス(C57BL/6JJmsSlc、 日本エスエルシー)を評価に用いた。Tail Flick試験では、動物の尾へ熱刺激を与え、尾を動かす逃避反射の潜時(単位:秒)を測定した。火傷を防ぐため、最長照射時間を10秒とした。
動物に実施例に記載の化合物をCaptisolに溶解あるいは懸濁させて試験物質として調整した後、それを適宜選択した濃度で皮下投与(10mL/kg)し、逃避反射の潜時を測定した。試験物質投与前の逃避反射の潜時を[投与前測定値]として、鎮痛スコア(%)を [([測定値]-[投与前測定値])/(10-[投与前測定値])] ×100 として算出した。
鎮痛スコアが50%となる用量を算出することでED50を決定した。本試験の結果を表2に示す。

0116

実施例

0117

上記2つの試験において、本発明の化合物は、優れた皮膚透過性及び強い鎮痛作用を示した。

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