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課題

準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための、及び/又は、副作用を低減するための方法及び組成物を提供する。

解決手段

本発明は、準最適治療行為によって、従来制限されていた治療薬治療効果を改善するための方法及び組成物に関する。その改善は、単一治療法効用を改良するか、副作用を減ずることによって行われる。そのような方法及び組成物は、特に、ウラシルマスタード及び、6−メチルウラシルマスタード及び6−エチルウラシルマスタードを含むそれらの類似体誘導体、またはプロドラッグのようなマスタードベースアルキル化剤に適用可能である。

概要

背景

ヒトを苦しめる多くの生命に関わる疾患に対する治療検索及び同定は、依然として、
経験的及び時には偶然過程のままである。基礎科学研究から実際的な患者管理における
改善までの多くの進歩がなされたが、特に、腫瘍炎症状態感染症、免疫系に影響する
状態、代謝性疾患及び状態、並びに他の疾患及び状態等の生命に関わる疾患に対する合理
的かつ成功した有用な治療の発見における多大な失望が、依然として残る。

ガンとの闘い」は、国立衛生研究所(NIH)の米国国立ガン研究所(NCI)によ
って、1970年代初期に開始したため、様々な戦略及びプログラムが、ガンの予防、診
断、処置及び治療のために作成及び実施されてきた。最も古くから及びほぼ間違いなく最
も成功したプログラムの一つは、腫瘍に対する生物学的活性のための小さな化学物質(1
500より小さい分子量)の合成及びスクリーニングであった。本プログラムは、化学
成及び生物学的スクリーニングから、多くのタイプの生命に関わる悪性腫瘍に対する治療
見出す目的で、ヒトでの臨床試験への論理的進行のための前臨床試験までのイベント
進行を改善及び効率化するために組織された。天然産物及び原核生物無脊椎動物、植物
採集物、及び世界中からの他の供給源からの抽出物のスクリーニングに加えて、学術的
び工業的原料からの数十万の化学化合物の合成及びスクリーニングは、潜在的に新規な及
び有用な薬剤としての新規のリード構造の同定のための主要なアプローチであったととも
に、主要なアプローチであり続ける。このことは、ワクチン治療抗体サイトカイン
リンホカイン腫瘍血管発生(血管新生阻害剤を用いてヒト免疫システム刺激するた
めに設計された生物療法、又は、腫瘍細胞遺伝的組成を変えるための遺伝子及びアンチ
センス療法、並びに、他の臨床的アプローチを含む他のプログラムに加えてである。

NCI、学術的又は工業的研究及び開発研究所における国内外の他の政府機関によって
支持される作業の結果、生物学的、化学的及び臨床的情報の特別組織が形成された。さら
に、大型の化学ライブラリ創設されるとともに、成功裏に使用されてきたインビトロ
インビボの生物学的スクリーニングに大いに特徴付けられてきた。しかしながら、これ
らのプログラムを前臨床的に及び臨床的に支持する過去30年に亘って費やされた何百億
ドルから、有効な治療薬の成功した開発をもたらしたほんの少数化合物が、同定又は発
見されてきた。それでもなお、インビトロ及びインビボの生物学的システム、及び臨床研
究に通じるさらなる動物研究を保証するために使用される「決定木{けってい ぎ}が認
証されてきた。これらのプログラム、生物学的モデル臨床試験プロトコル及び他の研究
は、任意の新規治療薬の発見及び開発にとって依然として重要である。

不運にも、前臨床試験及び臨床評価のための連邦政府規制上の要件上手く見合った
化合物の多くは、ヒトの臨床試験において失敗に終わるか、期待外れであった。多くの化
合物は、最大耐量MTD)及び副作用プロファイルを決定するために使用されるヒト臨
床第I相用漸増試験の間に発見された厄介な又は特異な副作用を有することが見出され
た。幾つかの場合において、これらの毒性又はこれらの毒性の程度は、前臨床毒性研究に
おいて同定されなかったか、予期されなかった。他の場合において、インビトロ及びイン
ビボ研究が、特定の腫瘍タイプ、分子標的又は生物学的経路に対する潜在的な固有活性
示唆した化学物質は、特定のガン兆候/タイプの特定試験が、政府が認定した(例えば、
米国食品医薬品局)、施設治験審査委員会承認した臨床試験において評価されたヒト
II相臨床試験において成功しなかった。さらに、潜在的な新規物質は、有意な臨床的
効性が示されることができなかった無作為化III相臨床試験において評価された場
合がある。そのような場合は、また、大きな失望及び期待外れの要因であった。最終的に
、多数の化合物が商品化に到達したが、それらの最終的な臨床的有用性は、単剤療法(2
5%より小さい功奏率)及び厄介な用量制限副作用グレードIII及びIV)(例えば
骨髄抑制心臓毒性胃腸毒性、又は他の有害な副作用)としての低有効性によって制
限されてきた。

多くの場合において、ヒト臨床試験への試験研究化合物の開発及び移行の多大な時間及
費用を生じ、臨床的失敗が生じた後、より良好な類似物を生成するために、異なる構造
であるが潜在的に関連した作用機序を有する薬剤を探求するために、又は、他の研究戦略
企てるために、実験室に戻る傾向が見られた。幾つかの場合において、選択された患者
又はガン兆候における副作用プロファイル又は治療効果によるある程度の改善を行う目的
で、付加的な第I相又はII相臨床試験を試みるための努力がなされてきた。そのような
場合の多くにおいて、結果は、製品登録に向けてのさらなる臨床開発を保証するための有
意に十分な改善を実現しなかった。市販品にとってさえ、それらの最終的な用途は、多く
の臨床環境における準最適な性能によって依然として制限されている。

ガン患者のために承認された治療法が極めて少ないこと、及び、ガンは、多数の病因
伴う疾患の一群であるとともに、治療的介入からの患者の応答及び生存は、疾患の兆候、
浸潤及び転移拡大の段階、患者の性別年齢健康状態治療歴又は他の疾患、患者の体
質を含む処置の成功又は失敗の役割を果たす多くの要因との複合体であるという認識に伴
って、今後短期間における治療のための機会は、実現が難しいままである。さらに、ガン
発生率は、米国ガン協会による米国内の2003年に対して予測された約4%の増加に
伴って増加し続けており、130万以上の新規のガン症例が推測されている。それに加え
て、乳がんに対するマンモグラフィ及び前立腺ガンに対するPSA(前立腺特異抗原)検
査等の診断における進歩に伴って、より多くの患者が、より若い年齢で診断されている。
ガンを治療することの困難性のために、患者の治療の選択肢は、しばしば、急速に使い
くされ、付加的な治療計画が切実に必要となっている。最も限られた患者集団にとってさ
え、任意の付加的な治療機会は、極めて価値があるであろう。本発明は、ウラシルマスタ
ード(ウラスチン)及び関連したマスタードベースアルキル化剤等のアルキル化剤を
含む準最適に投与された化学化合物の治療的有効性を改善するための発明に関する組成物
及び方法に焦点を合わせる。

関連文献として、Foye,W.O.,“Cancer Chemotherapeu
tic Agents,”American Chemical Society,19
95、及び、Dorr, R.T. and Von Hoff,D.D.,“Canc
er Chemotherepy Handbook,”Appleton and L
ange,1994が挙げられる。

概要

準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための、及び/又は、副作用を低減するための方法及び組成物を提供する。本発明は、準最適治療行為によって、従来制限されていた治療薬の治療効果を改善するための方法及び組成物に関する。その改善は、単一治療法の効用を改良するか、副作用を減ずることによって行われる。そのような方法及び組成物は、特に、ウラシルマスタード及び、6−メチルウラシルマスタード及び6−エチルウラシルマスタードを含むそれらの類似体誘導体、またはプロドラッグのようなマスタードベースのアルキル化剤に適用可能である。なし

目的

これらのリンカーは、また、カルボニル基を含
み、それによって、リンカーは、アシル又はヘテロアシル部分として置換基を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び/又は副作用を低減するための方法であって、(a)薬物療法の有効性及び/又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのファクタ又はパラメータを同定する工程と、(b)薬物療法の有効性を改善するために及び/又は副作用を低減するために、ファクタ又はパラメータを改変する工程と、を含み、薬物療法は,(i)マスタードベースアルキル化剤と、(ii)(1)内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、(2)窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む、方法。

請求項2

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤である、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記マスタードベースのアルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項2に記載の方法。

請求項4

前記マスタードベースのアルキル化剤は、(a)ウラシルマスタードと、(b)6‐メチルウラシルマスタードと、(c)6‐エチルウラシルマスタードと、(d)6‐プロピルウラシルマスタードと、(e)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチルアミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド] ピロール-2-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、(f)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-2,4-{1H,3H}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、(g)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、(h)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、(i)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、(j)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、(k)エストラムスチンと、(l)エストラムスチンの誘導体と、(m)キナクリンマスタード二塩化水素化物と、(n)キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、(o)ホスホルアミドマスタードと、(p)ホスホルアミドマスタードの誘導体と、(q)スピロスチンと、(r)スピロムスチンの誘導体と、(s)ムスタミンと、(t)ムスタミンの誘導体と、(u)フェニルアラニンマスタードと、(v)フェニルアラニンマスタードの誘導体と、(w)マンノムスチンと、(x)マンノムスチンの誘導体と、(y)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンと、(z)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンと、(aa)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンと、(ab)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンと、(ac)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-プロピルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンと、(ad)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-メチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オンと、(ae)ニトロウシルと、(af)5,6-ジヒドロ-5-ニトロウラシルと、(ag)5,6-ジヒドロ-5-ニトロ-1-(4-ニトロフェニルウラシルと、(ah)5‐ニトロ‐1‐(4-ニトロフェニル)ウラシルと、(ai)5,6-ジヒドロ-5-ニトロ-1(β-D-リボフラロンエチルエステル)ウラシルと、(aj)5‐ニトロ‐1(β-D-ボフラヌロン酸エチルエステル)ウラシルと、 (ak)5-ニトロウラシルN-オキシドと、(al)プレニムスチンと、(am)プレドニムスチンの誘導体と、(an)ニムスチンと、(ao)ニムスチンの誘導体と、(ap)ラニムスチンと、(aq)ラニムスチンの誘導体と、(ar)カルムスチンと、(as)カルムスチンの誘導体と、(at)ロムスチンと、(au)ロムスチンの誘導体と、(av)フォテムスチンと、(aw)フォテムスチンの誘導体と、(ax)リボムスチンと、(ay)リボムスチンの誘導体と、(az)システムスチンと、(ba)システムスチンの誘導体と、(bb)4‐クロロウラシルマスタードと、(bc)4‐置換ウラシルマスタード誘導体と、(bd)4‐シアノウラシルマスタードと、(be)4‐ニトロウラシルマスタードと、(bf)4‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、(bg)4‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、(bh)4‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、(bi)4‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、(bj)ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がDNAアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物(1)〜(61)の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。(以下、「代用品(1)−(62)」という

請求項5

前記マスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタード及び6‐エチルウラシルマスタードからなる群より選択される、請求項4に記載の方法。

請求項6

ファクタ又はパラメータは、以下の(a)用量変更(b)投与経路(c)投与スケジュール(d)使用適用(e)病期の選択(f)他の適用(g)患者選定(h)患者/疾患表現型(i)患者/疾患遺伝子型(j)前治療/治療後準備(k)毒性管理(l)薬物動態学的薬力学的モニタリング(m)薬物混合(n)化学増感(o)化学増強(p)処置後管理(q)代替医療/治療的サポート(r)バルク製剤改善(s)希釈システム(t)溶剤システム(u)賦形剤(v)剤形(w)用量キット及びパッケージング(x)薬物送達システム(y)薬物複合体(z)化合物類似体(aa)プロドラッグ(ab)多剤システム(ac)生物療法による強化(ad)生物療法耐性調節(ae)放射線治療強化(af)新規作用機序(ag)選択的標的細胞集団療法(ah)その活性を強化させる薬剤の使用からなる群より選択されることができる、請求項1に記載の方法。

請求項7

前記薬物療法は、過剰増殖性疾患を治療するために投与される、請求項1に記載の方法。

請求項8

前記過剰増殖性疾患はがんである、請求項7に記載の方法。

請求項9

前記癌は、慢性リンパ性白血病濾胞性リンパ腫リンパ球性リンパ腫慢性骨髄性白血病真性多血症卵巣悪性腫瘍、及び肺癌からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。

請求項10

前記改良は用量変更によってなされる、請求項1に記載の方法。

請求項11

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与である、請求項10に記載の方法。

請求項12

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項10に記載の方法。

請求項13

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与である、請求項10に記載の方法。

請求項14

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤を含む、請求項12に記載の方法。

請求項15

改善が用量変更によって行われる場合、用量変更は、(a)数時間から数日間の継続的静脈内注射、(b)隔週投与、(c)1日当たり5mg/m2より多い用量、(d)患者の耐容性に基づいた1日当たり1mg/m2からの用量の漸進的な増加、(e)14日間より多い1mg/m2より少ない用量、(f)代謝を調節するためのカフェインの使用、(g)代謝を調節するためのイソニアジドの使用、(h)用量投与の選択された及び間欠的な増加、(i)1〜5mg/m2の急速単剤及び多剤投薬、(j)複数の毎日投与(multipledailydosing)を含む経口投与、(k)マイクロドージング、(l)即時放出投与、(m)徐放投与、(n)制御放出投与、(o)0.15mg/kgの投与量、(p)0.30mg/kgの投与量、(q)0.45mg/kgの投与量、(r)0.60mg/kgの投与量、(s)1日当り0.15mg/kg〜1週間当り1mg/kgの投与量、(t)1日当り1mg〜1日当り4mgの投与量、(u)2週間毎に0.15mg/kg〜1週間当り3日間の1mg/kgの投与量、からなる群より選択される少なくとも一つの用量変更である、請求項10に記載の方法。

請求項16

改善が投与経路によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項17

準最適に投与された薬物療法はウラシルマスタードの投与を含む、請求項16に記載の方法。

請求項18

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項16に記載の方法。

請求項19

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、(2)窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む、請求項16に記載の方法。

請求項20

準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項16に記載の方法。

請求項21

改善が投与経路によって行われる場合、投与経路は、(a)局所投与と、(b)膀胱癌に対する膀胱内投与と、(c)経口投与と、(d)持続放出経口デリバリと、(e)髄腔内投与と、(f)動脈内投与と、(g)持続注入と、(h)間欠的注入と、からなる群より選択される投与経路である、請求項16に記載の方法。

請求項22

改善は投与スケジュールによって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項23

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項22に記載の方法。

請求項24

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項22に記載の方法。

請求項25

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項22に記載の方法。

請求項26

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項22に記載の方法。

請求項27

改善が投与スケジュールによって行われる場合、投与スケジュールは、(a)連日投与と、(b)毎週投与と、(c)3週間の毎週投与と、(d)2週間の毎週投与と、(e)隔週投与と、(f)1〜2週の休息期間を有する3週間の隔週投与と、(g)間欠的増加の用量投与と、(h)何週間もの間の一週間の連日投与及び一週間に一度の投与と、からなる群より選択される投与スケジュールである、請求項22に記載の方法。

請求項28

改善が使用適用で行われる、請求項1に記載の方法。

請求項29

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項28に記載の方法。

請求項30

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項28に記載の方法。

請求項31

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項28に記載の方法。

請求項32

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項28に記載の方法。

請求項33

改善が使用適用によって行われる場合、使用適用は、(a)白血病の処置のための使用と、(b)骨髄異形成症候群の処置のための使用と、(c)血管新生疾患の処置のための使用と、(d)良性前立腺肥大の処置のための使用と、(e)乾癬の処置のための使用と、(f)痛風の処置のための使用と、(g)自己免疫状態の処置のための使用と、(h)移植による拒絶反応の予防のための使用と、(i)循環器疾患における再狭窄の予防のための使用と、(j)菌状息肉腫の処置のための使用と、(k)骨髄移植における使用と、(l)抗感染症薬としての使用と、(m)AIDSの処置のための使用と、(n)一般的にリンパ腫の処置のための使用と、(o)慢性骨髄性白血病における急性転化の処置のための使用と、(p)皮膚T細胞リンパ腫の処置のための使用と、(q)細網肉腫の処置のための使用と、(r)大細胞型リンパ腫の処置のための使用と、(s)EGFR過剰発現によって特徴付けられる肺癌の処置のための使用と、(t)トポイソメラーゼI阻害剤に対する抵抗性卵巣癌の処置のための使用と、(u)卵巣癌及び肺癌を含む、白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用と、リンパ腫の処置のための使用と、からなる群より選択される使用適用である、請求項28に記載の方法。

請求項34

使用適用が慢性骨髄性白血病の治療であり、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が1以上の追加の治療薬であり、1以上の追加の治療薬はチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項33に記載の方法。

請求項35

使用適用が皮膚T細胞リンパ腫の処置のための治療であり、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が1以上の追加の治療薬であり、1以上の追加の治療薬は、デニロイキンジフチトクスベキサロテンボリノスタット及びロミデプシンである、請求項33に記載の方法。

請求項36

使用適用が大細胞型リンパ腫に対する治療であり、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が1以上の追加の治療薬であり、1以上の追加の治療薬は、NEMO結合ドメインペプチドである、請求項33に記載の方法。

請求項37

使用適用が上皮成長因子受容体(EGFR)及びそのリガンド形質転換成長因子α(TGFα)の過剰発現によって特徴づけられる肺がんであって、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が1以上の追加の治療薬であり、1以上の追加の治療薬は、ゲフィチニブおよびエルロチニブからなるグループから選択される、請求項33に記載の方法。

請求項38

肺がんは、上皮成長因子受容体(EGFR)の過剰発現によって特徴づけられる、請求項37に記載の方法。

請求項39

肺がんは、リガンドの形質転換成長因子α(TGFα)の過剰発現によって特徴づけられる、請求項37に記載の方法。

請求項40

肺がんは非小細胞肺がんである、請求項33に記載の方法。

請求項41

肺癌は、EGFRチロシンキナーゼドメイン触媒クレフトにおける、T790M位での変異によって特徴付けられる、請求項33に記載の方法。

請求項42

使用適用がトポイソメラーゼI阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌を処置であって、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が1以上の追加の治療薬であり、1以上の追加の治療薬は、トポテカンイリノテカン、9‐アミノカンプトテシンからなるグループから選択される請求項33に記載の方法。

請求項43

トポイソメラーゼI阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌は、BCRP/MXR/ABCP遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる、請求項42に記載の方法。

請求項44

使用適用が白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用であって、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が1以上の追加の治療薬であり、1以上の追加の治療薬は、シスプラチンカルボプラチンオキサリプラチンサトラプラチンピコプラチンネダプラチン、及びトリプラチン四硝酸塩からなるグループから選択される、請求項33に記載の方法。

請求項45

改善が病期の選択によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項46

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項45に記載の方法。

請求項47

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項45に記載の方法。

請求項48

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項45記載の方法。

請求項49

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項45に記載の方法。

請求項50

改善が病期の選択によって行われる場合、病期の選択は、(a)限局性ポリープ段階の結腸癌の処置のための使用と、(b)口腔内白板症のための使用と、(c)転位拡散を予防又は制限するための血管新生阻害誘導するための使用と、(d)イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に或いはイマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の投与に続いて、慢性骨髄性白血病(CML)に対する使用と、(e)リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、リンパ腫に対する使用と、(f)リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用と、からなる群より選択される、少なくとも一つの病期の選択である、請求項45に記載の方法。

請求項51

改善が他の適用によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項52

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項51に記載の方法。

請求項53

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項51に記載の方法。

請求項54

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項51に記載の方法。

請求項55

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項51に記載の方法。

請求項56

改善が他の適用によって行われる場合、他の適用は、(a)抗感染症薬としての使用と、(b)抗ウイルス薬としての使用と、(c)抗菌薬としての使用と、(d)胸水の制御のための使用と、(e)抗真菌剤としての使用と、(f)抗寄生虫剤としての使用と、(g)湿疹の処置のための使用と、(h)帯状疱疹の処置のための使用と、(i)コンジロームの処置のための使用と、(j)ヒトパピローマウイルス(HPV)の処置のための使用と、(k)AZT,DDI又は逆転写酵素阻害剤を用いたHIVに対する使用と、(l)単純疱疹ウイルス(HSV)の処置のための使用と、からなる群より選択される、請求項51に記載の方法。

請求項57

改善が患者の選択によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項58

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項57に記載の方法。

請求項59

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項57に記載の方法。

請求項60

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項57に記載の方法。

請求項61

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項57に記載の方法。

請求項62

改善が患者選定によって行われる場合、患者選定は、(a)ヒストン脱アセチル化酵素プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される高レベル代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、(b)ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される低レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、(c)血小板減少症及び好中球減少症からなる群より選択される状態に対する低感受性又は高感受性を有する患者の選定と、(d)GI胃腸)毒性に寛容でない患者の選定と、(e)jun、Gタンパク質共役受容体(GPCR’S)、シグナル伝達タンパク質血管内皮増殖因子VEGF)、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ及びテロメラーゼからなる群より選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者の選定と、(f)イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に反応できない又は抵抗を示す患者の選定と、(g)BTK阻害剤の候補ではない肝障害を有する患者の選定と、(h)クロラムブシルシクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害を有する患者の選定と、(i)抗CD20抗体に寛容でなく、候補ではなく、又は抵抗性を示す患者の選定と、からなる群より選択される基準によって実行される患者選定である、請求項57に記載の方法。

請求項63

改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項64

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項63に記載の方法。

請求項65

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項63に記載の方法。

請求項66

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項63に記載の方法。

請求項67

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項63に記載の方法。

請求項68

改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる場合、患者又は疾患表現型の分析は、(a)患者の特異的な表現型を確認するための診断ツール診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、(b)ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、VEGF(血管内皮増殖因子)、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、junの遺伝子産物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン‐3、及びカスパーゼ由来ネオエピトープからなる群より選択されるマーカーの測定のための方法の使用と、(c)代替化合物投薬と、(d)酵素状態のための低用量予備試験と、からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患表現型の分析の方法である、請求項63に記載の方法。

請求項69

改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項70

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項69に記載の方法。

請求項71

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項69に記載の方法。

請求項72

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項69に記載の方法。

請求項73

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項69に記載の方法。

請求項74

改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる場合、患者又は疾患遺伝子型の分析は、(a)患者の特異的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、(b)遺伝子チップの使用と、(c)遺伝子発現分析の使用と、(d)単一ヌクレオチド多型(SNP)分析の使用と、(e)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定と、からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患遺伝子型の分析の方法である請求項69に記載の方法。

請求項75

改善が前治療/治療後準備によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項76

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項75に記載の方法。

請求項77

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項75に記載の方法。

請求項78

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項75に記載の方法。

請求項79

改善が前治療/治療後準備によって行われる場合、前治療/治療後準備は、(a)コルヒチン又はその類似体の使用と、(b)利尿剤の使用と、(c)尿酸排泄薬の使用と、(d)ウリカーゼの使用と、(e)ニコチンアミド非経口的使用と、(f)持続放出型のニコチンアミドの使用と、(g)ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、(h)カフェインの使用と、(i)ロイコボリン救助療法の使用と、(j)感染管理と、(k)降圧薬の使用と、からなる群より選択される前治療/治療後準備の方法である、請求項75に記載の方法。

請求項80

改善が毒性管理によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項81

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項80に記載の方法。

請求項82

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項80に記載の方法。

請求項83

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項80に記載の方法。

請求項84

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項80に記載の方法。

請求項85

改善が毒性管理によって行われる場合、毒性管理は、(a)コルヒチン又はその類似体の使用と、(b)尿酸排泄薬の使用と、(c)利尿薬の使用と、(d)ウリカーゼの使用と、(e)ニコチンアミドの非経口的使用と、(f)持続放出型のニコチンアミドの使用と、(g)ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、(h)カフェインの使用と、(i)ロイコボリン救助療法の使用と、(j)持続放出型のアロプリノールの使用と、(k)アロプリノールの非経口的使用と、(l)骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液ニューポジェン(Neupogen)、G‐SCF又はGMCSFの投与と、(m)疼痛管理と、(n)抗炎症薬の投与と、(o)輸液の投与と、(p)コルチコステロイドの投与と、(q)インスリン管理薬剤の投与と、(r)解熱剤の投与と、(s)制嘔吐処置の投与と、(t)下痢止め処置の使用と、(u)N‐アセチルシステインの投与と、(v)抗ヒスタミン剤の投与と、(w)毒性の低減のための薬剤の投与と、(x)骨髄抑制を低減するための薬剤の投与と、からなる群より選択される毒性管理の方法である、請求項80に記載の方法。

請求項86

改善が薬物動態学的/薬力学的モニタリングによって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項87

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項86に記載の方法。

請求項88

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項86に記載の方法。

請求項89

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項86に記載の方法。

請求項90

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項86に記載の方法。

請求項91

改善が薬物動態学的/薬力学的モニタリングによって行われる場合、薬物動態学的/薬力学的モニタリングは、(a)血漿レベル多重決定と、(b)血液又は尿中の少なくとも一つの代謝物の多重決定と、からなる群より選択される方法である、請求項86に記載の方法。

請求項92

改善が薬物混合によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項93

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項92に記載の方法。

請求項94

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項92に記載の方法。

請求項95

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項92に記載の方法。

請求項96

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項92に記載の方法。

請求項97

改善が薬物混合によって行われる場合、薬物混合は、(a)疑似ヌクレオシドとの併用と、(b)疑似ヌクレオチドとの併用と、(c)チミジル酸シンセターゼ阻害剤との併用と、(d)シグナル伝達阻害剤との併用と、(e)シスプラチン又は白金類似体との併用と、(f)アルキル化剤との併用と、(g)抗チューブリン剤との併用と、(h)代謝拮抗剤との併用と、(i)ベルべリンとの併用と、(j)アピゲニンとの併用と、(k)コルヒチン又はその類似体との併用と、(l)ゲニステインとの併用と、(m)エトポシドとの併用と、(n)シタラビンとの併用と、(o)カンプトテシンとの併用と、(p)ビンカアルカロイドとの併用と、(q)トポイソメラーゼ阻害剤との併用と、(r)5‐フルオロウラシルとの併用と、(s)クルクミンとの併用と、(t)NF‐κB阻害剤との併用と、(u)ロスマリン酸との併用と、(v)ミトグアゾンとの併用と、(w)メイソインジゴとの併用と、(x)イマチニブとの併用と、(y)ダサチニブとの併用と、(z)ニロチニブとの併用と、(aa)エピジェネティックモジュレータとの併用と、(ab)転写因子阻害剤との併用と、(ac)タキソールとの併用と、(ad)ホモハリントニンとの併用v、(ae)ピリドキサルとの併用と、(af)スピロゲルマニウムとの併用と、(ag)カフェインとの併用と、(ah)ニコチンアミドとの併用と、(ai)メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用と、(aj)Rhoキナーゼ阻害剤との併用と、(ak)1,2,4‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用v、(al)アルキルグリセロールとの併用と、(am)Mer、Ax1、又はTyro‐3受容体キナーゼの阻害剤との併用v、(an)ATRキナーゼの阻害剤との併用と、(ao)Fmsキナーゼ、Kitキナーゼ、MAP4K4キナーゼ、TrkAキナーゼ、又はTrkBキナーゼのモジュレータとの併用と、(ap)エンドキシフェンとの併用と、(aq)mTOR阻害剤との併用と、(ar)Mnk1aキナーゼ、Mkn1bキナーゼ、Mnk2aキナーゼ、又はMnk2bキナーゼの阻害剤との併用と、(as)ピルビン酸キナーゼM2のモジュレータとの併用と、(at)ホスホイノシチド3‐キナーゼのモジュレータとの併用と、(au)システインプロテアーゼ阻害剤との併用と、(av)フェンフォルミンとの併用と、(aw)シンドビスウイルスベースのベクターとの併用と、(ax)Smacの模倣物として作用し、IAP阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物との併用と、(ay)Rafキナーゼ阻害剤との併用と、(az)核輸送モジュレータとの併用と、(ba)酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用と、(bb)チロシンキナーゼ阻害剤との併用と、(bc)抗CS1抗体との併用と、(bd)プロテインキナーゼCK2の阻害剤との併用と、(be)抗グアニリルシクラーゼC(GCC)抗体との併用と、(bf)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との併用と、(bg)カンナビノイドとの併用と、(bh)グルカゴン様ペプチド‐1(GLP‐1)受容体作動薬との併用と、(bi)Bcl‐2又はBcl‐xLの阻害剤との併用と、(bj)Stat3経路阻害剤との併用と、(bk)ポロ様キナーゼ1(Plk1)の阻害剤との併用と、(bl)GBPAR1アクチベータとの併用と、(bm)セリンスレオニンプロテインキナーゼ及びポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)活性のモジュレータとの併用と、(bn)タキサンとの併用と、(bo)ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との併用と、(bp)アロマターゼの阻害剤との併用と、(bq)ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との併用と、(br)O6‐メチルグアニン‐DNA‐メチルトランスフェラーゼ(MGMT)阻害剤との併用と、(bs)CCR9阻害剤との併用と、(bt)酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用と、(bu)ペプチド模倣大環状分子との併用と、(bv)コラン酸アミドとの併用と、(bw)置換オキサザホスホリンとの併用と、(bx)抗TWEAK受容体抗体との併用と、(by)ErbB3結合タンパク質との併用と、(bz)グルタチオンS‐トランスフェラーゼ活性抗腫瘍化合物との併用と、(ca)置換ホスホロジアミデートとの併用と、(cb)MEKKプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、(cd)COX‐2阻害剤との併用と、(ce)シメチジン及びシステイン誘導体との併用と、(cf)抗IL‐6受容体抗体との併用と、(cg)抗酸化剤との併用と、(ch)チューブリン重合イソキサゾール阻害剤との併用と、(ci)PARP阻害剤との併用と、(cj)オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用と、(ck)前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの併用と、(cl)CD19結合剤との併用と、(cm)ベンゾジアゼピンとの併用と、(cn)Toll様受容体TLR)作動薬との併用と、(co)架橋二環式スルファミドとの併用と、(cp)上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との併用と、(cq)アクチン結合活性を有するT2ファミリーリボヌクレアーゼとの併用と、(cr)ミルシノン酸A又はその類似体との併用と、(cs)サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用と、(ct)p53とMDM2との間の相互作用の阻害剤との併用と、(cu)受容体チロシンキナーゼMETの阻害剤との併用と、(cv)ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用と、(cw)AKTプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、(cx)2’‐フルオロ‐5‐メチル‐β‐L‐アラビノフラノシルウリジン又はL‐デオキシチミジンとの併用と、(cy)HSP90モジュレータとの併用と、(cz)JAKキナーゼの阻害剤との併用と、(da)PDK1プロテインキナーゼの阻害剤との併用と、(db)PDE4阻害剤との併用と、(de)プロトオンコジーンc‐Metチロシンキナーゼの阻害剤との併用と、(df)インドールアミン2,3‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用と、(dg)ATDCの発現を阻害する薬剤(TRIM29)との併用と、(dh)核受容体コアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック(proteomimetic)阻害剤との併用と、(di)XIAPファミリータンパク質拮抗剤との併用と、(dj)腫瘍標的化スーパー抗原との併用と、(dk)Pimキナーゼの阻害剤との併用と、(dl)CHK1又はCHK2キナーゼの阻害剤との併用と、(dm)アンジオポエチン様4タンパク質の阻害剤との併用と、(dn)Smo拮抗剤との併用と、(do)ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤との併用と、(dp)ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併用と、(dq)アデノシンA3受容体拮抗剤との併用と、(dr)BTK阻害剤との併用と、(dsFLT‐3阻害剤との併用と、(dt)癌ワクチンとの併用と、(du)生物製剤との併用と、(dv)制吐治療剤との併用とと、(dw)シクロホスファミドとの併用と、(dx)ドキソルビシンとの併用と、(dy)(リポソーム処方物を含む)ビンクリスチンとの併用と、(dz)(遅延放出製剤を含む)プレドニゾンとの併用と、(ea)ブレオマイシンとの併用と、(eb)ダカルバジンとの併用と、(ec)塩酸ベンダムスチンとの併用と、(ed)アレムツズマブとの併用と、(ee)オファツムマブとの併用と、(ef)オビヌツズマブとの併用と、(eg)レナリドマイドとの併用と、(eh)ボリノスタットとの併用と、(ei)プララトレキサートとの併用と、(ej)パノビスタットとの併用と、(ek)ブレツキシマブベドチンとの併用と、(el)オマセタキシンとの併用と、(em)幹細胞治療との併用と、(en)置換ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤との併用と、(eo)4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イルメチル)‐N‐[4‐メチル‐3‐(4‐ピリジン‐3‐イル)ピリミジン‐2‐イルアミノフェニル)]‐ベンズアミドとの併用と、(ep)CXCR4阻害剤との併用v、(eq)トリプタミシジン(tryptamicidin)との併用と、からなる群より選択される薬物混合である、請求項92に記載の方法。

請求項98

改善が化学増感によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項99

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項98に記載の方法。

請求項100

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項98に記載の方法。

請求項101

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項98に記載の方法。

請求項102

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項98に記載の方法。

請求項103

改善が化学増感によって行われる場合、化学増感は、(a)トポイソメラーゼ阻害剤と、(b)疑似ヌクレオシドと、(c)疑似ヌクレオチドと、(d)チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、(e)シグナル伝達阻害剤と、(f)シスプラチン又は白金類似体と、(g)アルキル化剤と、(h)抗チューブリン剤と、(i)代謝拮抗剤と、(j)ベルべリンと、(k)アピゲニンと、(l)コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、(m)ゲニステインと、(n)エトポシドと、(o)シタラビンと、(p)カンプトテシンと、(q)ビンカアルカロイドと、(r)5−フルオロウラシルと、(s)クルクミンと、(t)NF−κB阻害剤と、(u)ロスマリン酸と、(u)ミトグアゾンと、からなる群より選択される薬剤との併用における化学増感剤としてのウラシルマスタード等のアルキル化剤の使用を含む、請求項98に記載の方法。

請求項104

改善が化学増強によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項105

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項104に記載の方法。

請求項106

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項104に記載の方法。

請求項107

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項104に記載の方法。

請求項108

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項104に記載の方法。

請求項109

改善が化学増強によって行われる場合、化学増強は、(a)疑似ヌクレオシドと、(b)疑似ヌクレオチドと、(c)チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、(d)シグナル伝達阻害剤と、(e)シスプラチン又は白金類似体と、(f)アルキル化剤と、(g)抗チューブリン剤と、(h)代謝拮抗剤と、(i)ベルべリンと、(j)アピゲニンと、(k)コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、(l)ゲニステインと、(m)エトポシドと、(n)シタラビンと、(o)カンプトテシンと、(p)ビンカアルカロイドと、(q)トポイソメラーゼ阻害剤と、(r)5−フルオロウラシルと、(s)クルクミンと、(t)NF−κB阻害剤と、(u)ロスマリン酸と、(v)ミトグアゾンと、からなる群より選択される薬剤との併用における化学増強としてのウラシルマスタード等のアルキル化剤の使用を含む、請求項104に記載の方法。

請求項110

改善が処置後管理によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項111

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項110に記載の方法。

請求項112

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項110に記載の方法。

請求項113

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項110に記載の方法。

請求項114

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項110に記載の方法。

請求項115

改善が処置後管理によって行われる場合、処置後管理は、(a)疼痛管理に関連した治療と、(b)栄養支援と、(c)鎮吐剤の投与と、(d)嘔吐抑制療法と、(e)抗炎症薬の投与と、(f)解熱剤の投与と、(g)免疫刺激剤の投与と、からなる群より選択される方法である、請求項110に記載の方法。

請求項116

改善が処置後管理によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項117

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項116に記載の方法。

請求項118

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項116に記載の方法。

請求項119

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項116に記載の方法。

請求項120

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項116に記載の方法。

請求項121

改善が代替医療/治療的サポートによって行われる場合、代替医療/治療的サポートは、(a)催眠と、(b)鍼治療と、(c)瞑想と、(d)合成的に又は抽出を通して生成された植物薬と、(e)応用運動学と、からなる群より選択される方法である、請求項116に記載の方法。

請求項122

代替医療/治療的サポートが植物薬であり、植物薬が合成的に又は抽出を通して生成された場合、該合成的に又は抽出を通して生成された植物薬は、(i)NF−κB阻害剤と、(ii)天然の抗炎症薬と、(iii)免疫刺激剤と、(iv)抗菌剤と、(v)フラボノイドイソフラボン又はフラボンと、からなる群よる選択される、請求項121に記載の方法。

請求項123

合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がNF−κB阻害剤である場合、NF−κB阻害剤はパルテノライド、クルクミン及びロスマリン酸からなる群より選択される、請求項122に記載の方法。

請求項124

合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が天然の抗炎症薬である場合、該天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノライドからなる群より選択される、請求項122に記載の方法。

請求項125

合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が免疫刺激剤である場合、該免疫刺激剤は、エキナセアにおいて見られる又はエキナセアから分離された生成物である、請求項122に記載の方法。

請求項126

合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が抗菌剤である場合、該抗菌剤は、ベルベリンである、請求項122に記載の方法。

請求項127

合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がフラボノイド、イソフラボン又はフラボンである場合、該フラボノイド、イソフラボン又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、6’’-O-マロニルゲニスチン、6’’-O-アセチルゲニスチン、ダイゼインダイズイン、6’’‐O‐マロニルダイズイン、6’’‐O‐アセチルゲニスチン、グリシテイングリシチン、6’’-O-マロニルグリシチン及び6−0−アセチルグリシチンからなる群より選択される、請求項122に記載の方法。

請求項128

改善がバルク製剤改善によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項129

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項128に記載の方法。

請求項130

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項128に記載の方法。

請求項131

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項128に記載の方法。

請求項132

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項128に記載の方法。

請求項133

改善がバルク製剤改善によって行われる場合、バルク製剤改善は、(a)遊離塩基形としての調製と、(b)塩の生成と、(c)同種の結晶構造としての調製と、(d)非晶構造と、(e)純異性体としての調製と、(f)増加された純度と、(g)多型と、(h)より少ない残渣溶媒容量での調製と、(i)より少ない残渣重金属容量での調製と、からなる群より選択されるバルク製剤改善である、請求項128に記載の方法。

請求項134

改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項135

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項134に記載の方法。

請求項136

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項134に記載の方法。

請求項137

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項134に記載の方法。

請求項138

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項134に記載の方法。

請求項139

改善が希釈剤の使用によって行われる場合、希釈剤は、(a)乳剤と、(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)と、(c)N‐メチルホルムアミド(NMF)と、(d)ジメチルホルムアミドDMF)と、(e)ジメチルアセトアミドDMA)と、(f)エタノールと、(g)ベンジルアルコールと、(h)注射用デキストロース含有水と、(i)クレフォアと、(j)シクロデキストリンと、(k)PEGと、からなる群より選択される希釈剤である、請求項134に記載の方法。

請求項140

改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項141

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項140に記載の方法。

請求項142

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項140に記載の方法。

請求項143

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項140に記載の方法。

請求項144

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項140に記載の方法。

請求項145

改善が溶剤システムの使用によって行われる場合、溶剤システムは、(a)乳剤と、(b)DMSOと、(c)NMFと、(d)DMFと、(e)DMAと、(f)エタノールと、(g)ベンジルアルコールと、(h)注射用デキストロース含有水と、(i)クレモフォアと、(j)PEGと、(k)塩系と、からなる群より選択される溶剤システムである、請求項140に記載の方法。

請求項146

改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項147

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項146に記載の方法。

請求項148

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項146に記載の方法。

請求項149

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項146に記載の方法。

請求項150

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項146に記載の方法。

請求項151

改善が賦形剤の使用によって行われる場合、賦形剤は、(a)マンニトールと、(b)アルブミンと、(c)エチレンジアミン四酢酸EDTA)と、(d)亜硫酸水素ナトリウムと、(e)ベンジルアルコールと、(f)炭酸塩緩衝液と、(g)リン酸緩衝液と、(h)PEGと、(i)ビタミンAと、(j)ビタミンDと、(k)ビタミンEと、(l)エステラーゼ阻害剤と、(m)チトクロームP450阻害剤と、(n)多剤耐性(MDR)阻害剤と、(o)有機樹脂と、(p)界面活性剤と、(q)ペリリルアルコール又はその類似体と、(r)チャンネル形成受容体の活性化剤と、からなる群より選択される賦形剤である、請求項146に記載の方法。

請求項152

改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項153

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項152に記載の方法。

請求項154

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項152に記載の方法。

請求項155

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項152に記載の方法。

請求項156

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項152に記載の方法。

請求項157

改善が剤形の使用によって行われる場合、剤形は、(a)錠剤と、(b)カプセルと、(c)局所ゲルと、(d)局所クリームと、(e)パッチと、(f)坐剤と、(g)凍結乾燥製剤と、(h)即効性製剤と、(i)緩効性製剤と、(j)放出制御製剤と、(k)カプセル入り液体(liquidincapsules)と、(l)1mgカプセルと、(m)5mgカプセルと、(n)10mgカプセルと、(o)1mg錠剤と、(p)5mg錠剤と、(q)10mg錠剤と、(r)コーティング錠と、(s)静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、(t)安定な液体処方物と、(u)非水担体を含む安定化された組成物と、からなる群より選択される剤形の使用である、請求項152に記載の方法。

請求項158

剤形がコーティング錠の場合、コーティング錠は、(i)フィルムコーティング錠、(ii)腸溶剤、(iii)糖衣錠、(iv)有核錠(press‐coatedtablets)(v)有核錠(dry‐coatedtablets)、(vi)ヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムポリエチレングリコール4000又は酢酸フタル酸セルロースコーティングからなる群より選択されるコーティング錠、(vii)メチルセルロースエチルセルロース/ポリエチレングリコール/オクタデカン酸マグネシウムポリビニルピロリドンカラーサスペンション(colorsuspension)を用いてコーティングされた錠剤、(viii)コリドンシェラックアラビアゴム滑石二酸化チタンからなる群より選択されるコーティング錠、(ix)酢酸フタル酸セルロースを用いた腸溶錠、(x)ヒプロメロースフタル酸ヒプロメロースを用いたコーティング錠、(xi)ゼラチンコーティング錠、(xii)ポリビニルアルコールコーティング、エチルセルロースコーティング、半透膜コーティング、メタクリル酸ポリマコーティングからなる群より選択されるコーティング錠、からなる群より選択されるコーティング錠である、請求項157に記載の方法。

請求項159

剤形がコーティング錠の場合で、且つ、コーティング錠が、ウラシルマスタード、ラクトース一水和物コーンスターチコロイド状二酸化ケイ素クロスカメルロース、ヒプロメールロース、微結晶セルロースステアリン酸マグネシウムポリビニールアルコール、二酸化チタン、マクロゴル、ポリエチレングリコール3350、および、タルクを含む、請求項157に記載の方法。

請求項160

改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項161

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項160に記載の方法。

請求項162

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項160に記載の方法。

請求項163

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項160に記載の方法。

請求項164

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項160に記載の方法。

請求項165

改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる場合、用量キット及びパッケージングは、光から保護するための琥珀小瓶の使用及び保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓の使用からなる群より選択される、請求項160に記載の方法。

請求項166

改善が薬物送達システムの使用によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項167

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項166に記載の方法。

請求項168

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項167に記載の方法。

請求項169

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項167に記載の方法。

請求項170

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項167に記載の方法。

請求項171

改善が薬物送達システムの使用によって行われる場合、薬物送達システムは、(a)経口投与剤形と、(b)ナノ結晶と、(c)ナノ粒子と、(d)共溶媒と、(e)スラリーと、(f)シロップと、(g)生体内分解性ポリマと、(h)リポソームと、(i)持続放出注射可能ゲルと、(j)ミクロスフェアと、(k)上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、(l)二重特異性抗体プレターゲティング(pretargeting)と、(m)ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、(n)薬物送達のための重合体ミセルの使用と、からなる群より選択される薬物送達システムである、請求項167に記載の方法。

請求項172

改善が薬剤結合剤形によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項173

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項172に記載の方法。

請求項174

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項172に記載の方法。

請求項175

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項172に記載の方法。

請求項176

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項172に記載の方法。

請求項177

改善が薬物複合体の使用によって行われる場合、薬物複合体は、(a)ポリマ系と、(b)ポリラクチドと、(c)ポリグリコリドと、(d)アミノ酸と、(e)ペプチドと、(f)多価リンカーと、(g)免疫グロブリンと、(h)シクロデキストリンポリマと、(i)改変トランスフェリンと、(j)疎水性又は疎水性‐親水性ポリマと、(k)ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、(l)荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、(m)リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートと、(n)抗CD49抗体とのコンジュゲートと、(o)活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、(p)標的化できる構成(targetableconstructs)とのコンジュゲートと、(q)細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、(r)一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗CD74抗体とのコンジュゲートと、(s)抗GITR抗体とのコンジュゲートと、(t)低酸素選択性の、弱塩基性2‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、(u)水溶性非ペプチドポリマとのコンジュゲートと、(v)多腕水溶性ポリエチレングリコールハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、(w)フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートと、(x)癌標的ペプチドとのコンジュゲートと(癌標的ペプチドは、PX1LX2モチーフを有し、X1は、ヒスチジン(His)又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、X2は、プロリン(Pro)、フェニルアラニン(Phe)又はトリプトファン(Trp)である)、(y)集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン(DDD)とアンカードメイン(AD)との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法(dockandlockmethodology)を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、(e)六価分子ビルディングブロック(buildingblock)とのコンジュゲートと(コラーゲンIXのNC2ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンIXのNC2ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンXのNC2ドメインはウラシルマスタード或いはその誘導体又は類似体に結合される)、からなる群より選択される薬物複合体である、請求項172に記載の方法。

請求項178

改善が化合物類似体によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項179

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項178に記載の方法。

請求項180

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項178に記載の方法。

請求項181

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項178に記載の方法。

請求項182

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項178に記載の方法。

請求項183

前記化合物類似体は、以下に記載の(a)〜(d)からなる群から選択される化合物類似体である、請求項178に記載の方法。(a)親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更;(b)反応性電子親和力及び結合能からなる群から選択される特性を変更するための付加的な化学官能性の付加;(c)塩形態の変更;及び(d)ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合。

請求項184

プロドラッグの使用によって改善が行われる、請求項1に記載の方法。

請求項185

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項184に記載の方法。

請求項186

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項184に記載の方法。

請求項187

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項184に記載の方法。

請求項188

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項184に記載の方法。

請求項189

プロドラッグ系は、以下に記載の(b)〜(g)からなる群から選択されるプロドラッグ系である、請求項184に記載の方法。(b)二量体の使用;(c)シッフ塩基の使用;(d)ピリドキサル錯体の使用;(e)カフェイン錯体の使用;(f)一酸化窒素放出プロドラッグの使用;(g)線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用。

請求項190

多剤システムの使用によって改善が行われる、請求項1に記載の方法。

請求項191

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項190に記載の方法。

請求項192

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項190に記載の方法。

請求項193

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項190に記載の方法。

請求項194

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項190に記載の方法。

請求項195

多剤システムは、以下に記載の(a)〜(m)からなる群から選択される多剤システムである、請求項190に記載の方法。(a)多剤耐性の阻害剤;(b)特定薬剤耐性阻害剤;(c)選択的酵素の特異的阻害剤;(d)シグナル伝達阻害剤;(e)メイソインジゴ;(f)イマチニブ;(g)ヒドロキシ尿素;(h)ダサチニブ;(i)カペシタビン;(j)ニロチニブ;(k)修復阻害剤;(l)副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤;及び(m)制吐剤

請求項196

生物療法による強化によって改善が行われる、請求項1に記載の方法。

請求項197

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項196に記載の方法。

請求項198

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項196に記載の方法。

請求項199

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項196に記載の方法。

請求項200

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項196に記載の方法。

請求項201

生物療法による強化は、以下に記載の(a)〜(h)からなる群から選択される治療薬又は技術であってもよい治療薬又は技術を用いた増感剤増強剤としての組み合わせで使用することによって行われる、請求項196に記載の方法。(a)生物反応修飾物質;(b)サイトカイン;(c)リンホカイン;(d)治療抗体;(e)アンチセンス療法;(f)遺伝子療法;(g)リボザイム;及び(h)RNA干渉

請求項202

生物反応修飾の使用によって改善が行われる、請求項1に記載の方法。

請求項203

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項202に記載の方法。

請求項204

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項202に記載の方法。

請求項205

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項202に記載の方法。

請求項206

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項202に記載の方法。

請求項207

生物反応修飾は、以下に記載の(a)〜(h)からなる群から選択される治療薬又は技術に耐性がある腫瘍に対して使用する、請求項202に記載の方法。(a)生物反応修飾物質;(b)サイトカイン;(c)リンホカイン;(d)治療抗体;(e)アンチセンス療法;(f)遺伝子療法;(g)リボザイム;及び(h)RNA干渉。

請求項208

改善が放射線治療強化によって行われる、請求項1に記載の方法。

請求項209

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項208に記載の方法。

請求項210

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項208に記載の方法。

請求項211

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項208に記載の方法。

請求項212

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項208に記載の方法。

請求項213

放射線治療強化は、以下に記載の(a)〜(j)からなる群から選択される放射線治療強化剤又は技術である、請求項208に記載の方法。(a)低酸素細胞増感剤との併用;(b)放射線増感剤保護剤との併用;(c)光線感作物質との併用;(d)放射線修復阻害剤との併用;(e)チオール枯渇剤との併用;(f)脈管標的剤との併用;(g)放射性シードとの併用;(h)放射性核種との併用;(i)放射線標識抗体との併用;及び(j)小線源療法との併用。

請求項214

新規の作用機序によって改善が行われる、請求項1に記載の方法。

請求項215

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項214に記載の方法。

請求項216

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項214に記載の方法。

請求項217

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項214に記載の方法。

請求項218

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項214に記載の方法。

請求項219

新規の作用機序は、以下に記載の(a)〜(t)からなる群から選択される標的又は機構との治療的相互作用がある新規の作用機序である、請求項214に記載の方法。(a)ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤;(b)脈管構造に影響を与える薬剤;(c)血管拡張を促進する薬剤;(d)腫瘍標的薬剤;(e)シグナル伝達阻害剤;(f)EGFR阻害を誘導する薬剤;(g)プロテインキナーゼCの阻害を誘導する薬剤;(h)ホスホリパーゼCダウンレギュレーションを誘導する薬剤;(i)Junのダウンレギュレーションを誘導する薬剤;(j)ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤;(k)VEGFの発現を調整する薬剤;(l)オルニチンデカルボキシラーゼの発現を調整する薬剤;(m)junDの発現を調整する薬剤;(n)v‐junの発現を調整する薬剤;(o)GPCRの発現を調整する薬剤;(p)プロテインキナーゼAの発現を調整する薬剤;(q)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼの発現を調整する薬剤;(r)テロメラーゼの発現を調整する薬剤;(s)前立腺特異的遺伝子の発現を調整する薬剤;及び(t)ヒストンデアセチラーゼの発現を調整する薬剤。

請求項220

選択的標的細胞集団療法の使用により改善を行う、請求項1に記載の方法。

請求項221

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項220に記載の方法。

請求項222

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項220に記載の方法。

請求項223

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項220に記載の方法。

請求項224

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項220に記載の方法。

請求項225

選択的標的細胞集団療法の使用は、(a)放射線感受性細胞に対する使用と、(b)放射線抵抗性細胞に対する使用と、(c)エネルギ枯渇細胞に対する使用と、(d)内皮細胞に対する使用とからなる群より選択される使用である、請求項220に記載の方法。

請求項226

マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させるための薬剤との併用により改善を行う、請求項1に記載の方法。

請求項227

準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項226に記載の方法。

請求項228

準最適に投与された薬物療法は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項226に記載の方法。

請求項229

準最適に投与された薬物療法は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項226に記載の方法。

請求項230

前記準最適に投与された薬物療法は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項226に記載の方法。

請求項231

マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させる薬剤は、(a)ニコチンアミドと、(b)カフェインと、(c)テタンドリン(tetandorine)と、(d)ベルベリンとからなる群より選択される薬剤である、請求項226に記載の方法。

請求項232

準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び/又は副作用を低減するための組成物であって、該組成物は、以下に記載の(a)〜(e)からなる群から選択された代替物を含む。(a)治療的に有効量の改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。(b)以下に記載の(i)および(ii)を含む組成物。(i)治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ。(ii)少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、(a)の治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ活性又は有効性を向上させるための薬剤であって、該組成物が、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。(c)治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。(d)治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。(e)治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、未改良の治療薬が、マスタードベースのアルキル化剤、又は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、改良された治療薬が、マスタードベースのアルキル化剤、又は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、誘導体、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグ、或いは、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグであるもの。

請求項233

組成物は、癌治療の増加された有効性又は低減された副作用を有する、請求項232に記載の組成物。

請求項234

組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、ウラシルマスタードである、請求項232に記載の組成物。

請求項235

組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項232に記載の組成物。

請求項236

組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項232に記載の組成物。

請求項237

組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤である、請求項232に記載の組成物。

請求項238

組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、ウラシルマスタードの改良である、請求項232に記載の組成物。

請求項239

組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、代用品(1)−(62)からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の改良である、請求項232に組成物。

請求項240

組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の改良である、請求項232に記載の組成物。

請求項241

組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良である、請求項232に記載の組成物。

請求項242

組成物は、ウラシルマスタードの誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、又はウラシルマスタードの改良の誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項232に記載の組成物。

請求項243

組成物は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の、又は代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体又はプロドラッグを含む、請求項232に記載の組成物。

請求項244

組成物は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の、又は6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体又はプロドラッグを含む、請求項232に記載の組成物。

請求項245

組成物は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の、又は(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項232に記載の組成物。

請求項246

組成物は、(i)(1)マスタードベースのアルキル化剤と、(2)(A)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(B)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤;及び(ii)(a)疑似ヌクレオシドと、(b)疑似ヌクレオチドと、(c)チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、(d)シグナル伝達阻害剤と、(e)シスプラチン又は白金類似体と、(f)アルキル化剤と、(g)抗チューブリン剤と、(h)代謝拮抗剤と、(i)ベルベリンと、(j)アピゲニンと、(k)コルヒチン又はその類似体と、(l)ゲニステインと、(m)エトポシドと、(n)シタラビンと、(o)カンプトテシンと、(p)ビンカアルカロイドと、(q)トポイソメラーゼ阻害剤と、(r)5−フルオロウラシルと、(s)クルクミンと、(t)NF−κB阻害剤と、(u)ロスマリン酸と、(v)ミトグアゾンと、(w)メイソインジゴと、(x)イマチニブと、(y)ダサチニブと、(z)ニロチニブと、(aa)エピジェネティックモジュレータと、(ab)転写因子阻害剤と、(ac)タキソールと、(ad)ホモハリントニンと、(ae)ピリドキサルと、(af)スピロゲルマニウムと、(ag)カフェインと、(ah)ニコチンアミドと、(ai)メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンと、(aj)Rhoキナーゼ阻害剤と、(ak)1,2,4−ベンゾトリアジンオキシドと、(al)アルキルグリセロールと、(am)Mer、Ax1、又はTyro−3受容体キナーゼの阻害剤と、(an)ATRキナーゼの阻害剤と、(ao)Fmsキナーゼ、Kitキナーゼ、MAP4K4キナーゼ、TrkAキナーゼ、又はTrkBキナーゼのモジュレータと、(ap)エンドキシフェンと、(aq)mTOR阻害剤と、(ar)Mnk1aキナーゼ、Mkn1bキナーゼ、Mnk2aキナーゼ、又はMnk2bキナーゼの阻害剤と、(as)ピルビン酸キナーゼM2のモジュレータと、(at)ホスホイノシチド3−キナーゼのモジュレータと、(au)システインプロテアーゼ阻害剤と、(av)フェンフォルミンと、(aw)シンドビスウイルスベースのベクターと、(ax)Smacの模倣物として作用し、IAPを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物と、(ay)Rafキナーゼ阻害剤と、(az)核輸送モジュレータと、(ba)酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤と、(bb)チロシンキナーゼ阻害剤と、(bc)抗CS1抗体と、(bd)プロテインキナーゼCK2の阻害剤と、(be)抗グアニリルシクラーゼC(GCC)抗体と、(bf)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、(bg)カンナビノイドと、(bh)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体作動薬と、(bi)Bcl−2又はBcl−xLの阻害剤と、(bj)Stat3経路阻害剤と、(bk)ポロ様キナーゼ1(Plk1)の阻害剤と、(bl)GBPAR1アクチベータと、(bm)セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性のモジュレータと、(bn)タキサンと、(bo)ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤と、(bp)アロマターゼの阻害剤と、(bq)ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬と、(br)O6−メチルグアニン−DNA−メチルトランスフェラーゼ(MGMT)阻害剤と、(bs)CCR9阻害剤と、(bt)酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤と、(bu)ペプチド模倣大環状分子と、(bv)コラン酸アミドと、(bw)置換オキサザホスホリンと、(bx)抗TWEAK受容体抗体と、(by)ErbB3結合タンパク質と、(bz)グルタチオンS−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物と、(ca)置換ホスホロジアミデートと、(cb)MEKKプロテインキナーゼの阻害剤と、(cd)COX−2阻害剤と、(ce)シメチジン及びシステイン誘導体と、(cf)抗IL−6受容体抗体と、(cg)抗酸化剤と、(ch)チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤と、(ci)PARP阻害剤と、(cj)オーロラプロテインキナーゼ阻害剤と、(ck)前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドと、(cl)CD19結合剤と、(cm)ベンゾジアゼピンと、(cn)Toll様受容体(TLR)作動薬と、(co)架橋二環式スルファミドと、(cp)上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤と、(cq)アクチン結合活性を有するT2ファミリーのリボヌクレアーゼと、(cr)ミルシノン酸A又はその類似体と、(cs)サイクリン依存性キナーゼの阻害剤と、(ct)p53とMDM2との間の相互作用の阻害剤と、(cu)受容体チロシンキナーゼMETの阻害剤と、(cv)ラルガゾール又はラルガゾール類似体と、(cw)AKTプロテインキナーゼの阻害剤と、(cx)2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラビノフラノシルウリジン又はL−デオキシチミジンと、(cy)HSP90モジュレータと、(cz)JAKキナーゼの阻害剤と、(da)PDK1プロテインキナーゼの阻害剤と、(db)PDE4阻害剤と、(de)プロトオンコジーンc−Metチロシンキナーゼの阻害剤と、(df)インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤と、(dg)ATDCの発現を阻害する薬剤(TRIM29)と、(dh)核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック(proteomimetic)阻害剤と、(di)XIAPファミリータンパク質の拮抗剤と、(dj)腫瘍標的化スーパー抗原と、(dk)Pimキナーゼの阻害剤と、(dl)CHK1又はCHK2キナーゼの阻害剤と、(dm)アンジオポエチン様4タンパク質の阻害剤と、(dn)Smo拮抗剤と、(do)ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤と、(dp)ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、(dq)アデノシンA3受容体拮抗剤と、(dr)BTK阻害剤と、(ds)FLT−3阻害剤と、(dt)癌ワクチンと、(du)生物製剤と、(dv)制吐治療剤と、(dw)シクロホスファミドと、(dx)ドキソルビシンと、(dy)(リポソーム処方物を含む)ビンクリスチンと、(dz)(遅延放出製剤を含む)プレドニゾンと、(ea)ブレオマイシンと、(eb)ダカルバジンと、(ec)塩酸ベンダムスチンと、(ed)アレムツズマブと、(ee)オファツムマブと、(ef)オビヌツズマブと、(eg)レナリドマイドと、(eh)ボリノスタットと、(ei)プララトレキサートと、(ej)パノビノスタットと、(ek)ブレンツキシマブベドチンと、(el)オマセタキシンと、(em)置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤と、(en)4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドと、(eo)CXCR4阻害剤と、(eq)トリプタミシジン(tryptamicidin)とからなる群より選択される付加的なアルキル化剤を含む、薬物混合を含む、請求項232に記載の組成物。

請求項247

アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項246に記載の組成物。

請求項248

アルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項246に記載の組成物。

請求項249

アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項246に記載の組成物。

請求項250

組成物は、(i)(1)マスタードベースのアルキル化剤と、(2)(A)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(B)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤;及び(ii)(a)トポイソメラーゼ阻害剤と、(b)疑似ヌクレオシドと、(c)疑似ヌクレオチドと、(d)チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、(e)シグナル伝達阻害剤と、(f)シスプラチン又は白金類似体と、(g)アルキル化剤と、(h)抗チューブリン剤と、(i)代謝拮抗剤と、(j)ベルベリンと、(k)アピゲニンと、(l)コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、(m)ゲニステインと、(n)エトポシドと、(o)シタラビンと、(p)カンプトテシンと、(q)ビンカアルカロイドと、(r)5−フルオロウラシルと、(s)クルクミンと、(t)NF−κB阻害剤と、(u)ロスマリン酸と、(v)ミトグアゾンとからなる群より選択される化学増感を受けた治療薬を含む、請求項232に記載の組成物。

請求項251

前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項250に記載の組成物。

請求項252

前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択される、請求項250に記載の組成物。

請求項253

前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項250に記載の組成物。

請求項254

組成物は、(i)(1)マスタードベースのアルキル化剤と、(2)(A)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(B)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤;及び(ii)(a)トポイソメラーゼ阻害剤と、(b)疑似ヌクレオシドと、(c)疑似ヌクレオチドと、(d)チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、(e)シグナル伝達阻害剤と、(f)シスプラチン又は白金類似体と、(g)アルキル化剤と、(h)抗チューブリン剤と、(i)代謝拮抗剤と、(j)ベルベリンと、(k)アピゲニンと、(l)コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、(m)ゲニステインと、(n)エトポシドと、(o)シタラビンと、(p)カンプトテシンと、(q)ビンカアルカロイドと、(r)5−フルオロウラシルと、(s)クルクミンと、(t)NF−κB阻害剤と、(u)ロスマリン酸と、(v)ミトグアゾンとからなる群より選択される化学増強を受けた治療薬を含む、請求項232に記載の組成物。

請求項255

前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項254に記載の組成物。

請求項256

前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項254に記載の組成物。

請求項257

前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項254に記載の組成物。

請求項258

アルキル化剤はバルク製剤改善を受け、前記バルク製剤改善は、(a)遊離塩基形としての調製と、(b)塩の生成と、(c)同種の結晶構造としての調製と、(d)非晶構造と、(e)純異性体としての調製と、(f)増加された純度と、(g)多型と、(h)より少ない残渣溶媒容量での調製と、(i)より少ない残渣重金属容量での調製とからなる群より選択される、請求項232に記載の組成物。

請求項259

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項258に記載の組成物。

請求項260

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項258に記載の組成物。

請求項261

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項258に記載の組成物。

請求項262

組成物は希釈剤を含み、前記希釈剤は、(a)乳剤と、(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)と、(c)N−メチルホルムアミド(NMF)と、(d)ジメチルホルムアミド(DMF)と、(e)ジメチルアセトアミド(DMA)と、(f)エタノールと、(g)ベンジルアルコールと、(h)注射用デキストロース含有水と、(i)クレモフォアと、(j)シクロデキストリンと、(k)PEGとからなる群より選択される、請求項232に記載の組成物。

請求項263

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項262に記載の組成物。

請求項264

前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項262に記載の組成物。

請求項265

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項262に記載の組成物。

請求項266

組成物は溶剤システムを含み、前記溶剤システムは、(a)乳剤と、(b)DMSOと、(c)NMFと、(d)DMFと、(e)DMAと、(f)エタノールと、(g)ベンジルアルコールと、(h)注射用デキストロース含有水と、(i)クレモフォアと、(j)PEGと、(k)塩系とからなる群より選択される、請求項232に記載の組成物。

請求項267

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項266に記載の組成物。

請求項268

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項266に記載の組成物。

請求項269

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項266に記載の組成物。

請求項270

前記アルキル化剤は、(a)錠剤と、(b)カプセルと、(c)局所ゲルと、(d)局所クリームと、(e)パッチと、(f)坐剤と、(g)凍結乾燥製剤と、(h)即効性製剤と、(i)緩効性製剤と、(j)放出制御製剤と、(k)カプセル入り液体(liquidincapsules)と、(l)1mgカプセルと、(m)5mgカプセルと、(n)10mgカプセルと、(o)1mg錠剤と、(p)5mg錠剤と、(q)10mg錠剤と、(r)コーティング錠と、(s)静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、(t)安定な液体処方物と、(u)非水担体を含む安定化された組成物とからなる群より選択される剤形に組み込まれる、請求項232に記載の組成物。

請求項271

前記剤形は被覆タブレットであり、前記被覆タブレットは、(i)フィルムコートタブレット、(ii)腸コートタブレット、(iii)砂糖コートタブレット、(iv)プレスコートタブレット、(v)ドライコートタブレット、(vi)ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択されたコーティングを持つタブレット、(vii)メチルセルロース/エチルセルロース/ポリエチレングリコール/オクタデカン酸マグネシウム/ポリビニルピロリドン/カラーサスペンションでコーティングされたタブレット、(viii)コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンからなる群から選択された被覆剤でコーティングされたタブレット、(ix)酢酸フタル酸セルロースでコーティングされたタブレット、(x)ヒプロメロース/フタル酸ヒプロメロースでコーティングされたタブレット、(xi)ゼラチンコーティングタブレット、および(xii)ヒドロキシプロピルメチルセルロース合成高分子、シェラック、ゼイン多糖類ポリビニルアルコール、エチルセルロース、半透膜、メタクリル酸ポリマーからなる群から選択された被覆剤でコーティングされたタブレット、からなる群から選択される、請求項270に記載の組成物。

請求項272

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項270に記載の組成物。

請求項273

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項270に記載の組成物。

請求項274

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項270に記載の組成物。

請求項275

前記剤形は被覆タブレットであり、前記被覆タブレットは、ウラシルマスタード、ラクトース一水和物、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメルロースナトリウム、ヒプロメルロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴル、ポリエチレングリコール3350およびタルクを含む、請求項272に記載の組成物。

請求項276

前記マスタードベースのアルキル化剤は、光から保護するための琥珀小瓶と保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓とからなる群より選択される、用量キット及びパッケージングに組み込まれる、請求項232に記載の組成物。

請求項277

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項276に記載の組成物。

請求項278

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項276に記載の組成物。

請求項279

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項276に記載の組成物。

請求項280

組成物は、(a)経口剤形と、(b)ナノ結晶と、(c)ナノ粒子と、(d)共溶媒と、(e)スラリーと、(f)シロップと、(g)生体分解性ポリマーと、(h)リポソームと、(i)持続放出注射可能ゲルと、(j)ミクロスフェアと、(k)上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、(l)二重特異性抗体プレターゲティング(pretargeting)と、(m)ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、(n)薬物送達のための重合体ミセルとからなる群より選択される薬物送達システムを含む、請求項232に記載の組成物。

請求項281

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項280に記載の組成物。

請求項282

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項280に記載の組成物。

請求項283

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項280に記載の組成物。

請求項284

前記アルキル化剤は、(a)ポリマー系と、(b)ポリラクチドと、(c)ポリグリコリドと、(d)アミノ酸と、(e)ペプチドと、(f)多価リンカーと、(g)免疫グロブリンと、(h)シクロデキストリンポリマーと、(i)改変トランスフェリンと、(j)疎水性又は疎水性−親水性ポリマーと、(k)ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、(l)荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、(m)リンカーを介したβ−グルクロニドとのコンジュゲートと、(n)抗CD49抗体とのコンジュゲートと、(o)活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、(p)標的化できる構成(targetableconstructs)とのコンジュゲートと、(q)細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、(r)一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗CD74抗体とのコンジュゲートと、(s)抗GITR抗体とのコンジュゲートと、(t)低酸素選択性の、弱塩基性2−ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、(u)水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートと、(v)多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、(w)フェオホルビド−αコンジュゲートとのコンジュゲートと、(x)癌標的ペプチドとのコンジュゲートと(癌標的ペプチドは、PX1LX2モチーフを有し、X1は、His、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、X2は、Pro、Phe又はTrpである)、(y)集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン(DDD)とアンカードメイン(AD)との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法(dockandlockmethodology)を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、(z)六価分子ビルディングブロック(buildingblock)とのコンジュゲートと(コラーゲンIXのNC2ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンIXのNC2ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンXのNC2ドメインはウラシルマスタードに結合される)からなる群より選択される薬物複合体で組成物中に存在する、請求項232に記載の組成物。

請求項285

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項284に記載の組成物。

請求項286

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項284に記載の組成物。

請求項287

前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項284に記載の組成物。

請求項288

治療薬は、改良されたアルキル化剤であり、前記改良は、(a)親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更と、(b)反応性、電子親和力及び結合能からなる群より選択される特性を変更するための付加的な化学官能性の追加と、(c)塩形態の変更と、(d)ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合からなる群より選択される、請求項232に記載の組成物。

請求項289

前記改良されたアルキル化剤は、改良されたウラシルマスタードである、請求項288に記載の組成物。

請求項290

前記改良されたアルキル化剤は、改良された代替物(1)〜(62)から選択される改良されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項288に記載の組成物。

請求項291

前記改良されたマスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択された改良されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項288に記載の組成物。

請求項292

アルキル化剤はプロドラッグシステムの形態であり、前記プロドラックシステムは、(a)酵素感受性エステルの使用と、(b)二量体の使用と、(c)シッフ塩基の使用と、(d)ピリドキサル錯体の使用と、(e)カフェイン錯体の使用と、(f)一酸化窒素放出プロドラッグの使用と、(g)線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用、とからなる群より選択される、請求項232に記載の組成物。

請求項293

前記アルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項292に記載の組成物。

請求項294

前記アルキル化剤が、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項292に記載の組成物。

請求項295

前記アルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項292に記載の組成物。

請求項296

組成物は、多剤システムを形成するための少なくとも一つの付加的な治療薬をさらに含み、前記少なくとも一つの付加的な治療薬は、(a)多剤耐性の阻害剤と、(b)特定薬剤耐性阻害剤と、(c)選択的酵素の特異的阻害剤と、(d)シグナル伝達阻害剤と、(e)メイソインジゴと、(f)イマチニブと、(g)ヒドロキシウレアと、(h)ダサチニブと、(i)カペシタビンと、(j)ニロチニブと、(k)修復阻害剤と、(l)副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤と、(m)制吐剤とからなる群より選択される、請求項232に記載の組成物。

請求項297

マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項296に記載の組成物。

請求項298

前記アルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項296に記載の組成物。

請求項299

前記マスタードベースのアルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項296に記載の組成物。

請求項300

組成物はさらに、アルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤を含み、ここでこのアルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤は、(i)ニコチンアミド;(ii)カフェイン;(iii)テタンドリン;および(iv)ベルベリンからなる群より選択される、請求項232に記載の組成物。

請求項301

前記アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項300に記載の組成物。

請求項302

前記アルキル化剤は、代替物(1)〜(62)からなる群より選択される、マスタードベースのアルキル化剤である、請求項300に記載の組成物。

請求項303

前記アルキル化剤は、6‐メチルウラシルマスタードと、6‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項300に記載の組成物。

技術分野

0001

相互参照
本願は、2013年4月8日に出願された、Dennis M. Brownによる米
国特許仮出願第61/809,627号明細書、発明の名称免疫学的、代謝的、伝染性
、及び良性又は悪性過増殖性疾患状態の処置のためのウラシルマスタード等のアルキル
化剤を含む準最適に投与された化学化合物治療的有効性を改善するための組成物及び方
法」からの優先権を主張し、この明細書の内容は、それらの全体において参照によって本
明細書中に援用される。

0002

本発明は、ウラシルマスタード(ウラスチンとしても知られる)及び関連したマスタ
ードベースアルキル化剤を含む準最適なヒトの治療効果によって制限された化学物質
化合物及び剤形の改良された有用性のための新規方法及び組成物に焦点を合わせた、腫瘍
学を含む、免疫学的、代謝的、伝染性、及び良性又は腫瘍性過剰増殖性疾患状態の処置
の一般的分野に関する。

背景技術

0003

ヒトを苦しめる多くの生命に関わる疾患に対する治療の検索及び同定は、依然として、
経験的及び時には偶然過程のままである。基礎科学研究から実際的な患者管理における
改善までの多くの進歩がなされたが、特に、腫瘍、炎症状態感染症、免疫系に影響する
状態、代謝性疾患及び状態、並びに他の疾患及び状態等の生命に関わる疾患に対する合理
的かつ成功した有用な治療の発見における多大な失望が、依然として残る。

0004

ガンとの闘い」は、国立衛生研究所(NIH)の米国国立ガン研究所(NCI)によ
って、1970年代初期に開始したため、様々な戦略及びプログラムが、ガンの予防、診
断、処置及び治療のために作成及び実施されてきた。最も古くから及びほぼ間違いなく最
も成功したプログラムの一つは、腫瘍に対する生物学的活性のための小さな化学物質(1
500より小さい分子量)の合成及びスクリーニングであった。本プログラムは、化学
成及び生物学的スクリーニングから、多くのタイプの生命に関わる悪性腫瘍に対する治療
見出す目的で、ヒトでの臨床試験への論理的進行のための前臨床試験までのイベント
進行を改善及び効率化するために組織された。天然産物及び原核生物無脊椎動物、植物
採集物、及び世界中からの他の供給源からの抽出物のスクリーニングに加えて、学術的
び工業的原料からの数十万の化学化合物の合成及びスクリーニングは、潜在的に新規な及
び有用な薬剤としての新規のリード構造の同定のための主要なアプローチであったととも
に、主要なアプローチであり続ける。このことは、ワクチン治療抗体サイトカイン
リンホカイン腫瘍血管発生(血管新生阻害剤を用いてヒト免疫システム刺激するた
めに設計された生物療法、又は、腫瘍細胞遺伝的組成を変えるための遺伝子及びアンチ
センス療法、並びに、他の臨床的アプローチを含む他のプログラムに加えてである。

0005

NCI、学術的又は工業的研究及び開発研究所における国内外の他の政府機関によって
支持される作業の結果、生物学的、化学的及び臨床的情報の特別組織が形成された。さら
に、大型の化学ライブラリ創設されるとともに、成功裏に使用されてきたインビトロ
インビボの生物学的スクリーニングに大いに特徴付けられてきた。しかしながら、これ
らのプログラムを前臨床的に及び臨床的に支持する過去30年に亘って費やされた何百億
ドルから、有効な治療薬の成功した開発をもたらしたほんの少数の化合物が、同定又は発
見されてきた。それでもなお、インビトロ及びインビボの生物学的システム、及び臨床研
究に通じるさらなる動物研究を保証するために使用される「決定木{けってい ぎ}が認
証されてきた。これらのプログラム、生物学的モデル臨床試験プロトコル及び他の研究
は、任意の新規治療薬の発見及び開発にとって依然として重要である。

0006

不運にも、前臨床試験及び臨床評価のための連邦政府規制上の要件上手く見合った
化合物の多くは、ヒトの臨床試験において失敗に終わるか、期待外れであった。多くの化
合物は、最大耐量MTD)及び副作用プロファイルを決定するために使用されるヒト臨
床第I相用漸増試験の間に発見された厄介な又は特異な副作用を有することが見出され
た。幾つかの場合において、これらの毒性又はこれらの毒性の程度は、前臨床毒性研究に
おいて同定されなかったか、予期されなかった。他の場合において、インビトロ及びイン
ビボ研究が、特定の腫瘍タイプ、分子標的又は生物学的経路に対する潜在的な固有活性
示唆した化学物質は、特定のガン兆候/タイプの特定試験が、政府が認定した(例えば、
米国食品医薬品局)、施設治験審査委員会承認した臨床試験において評価されたヒト
II相臨床試験において成功しなかった。さらに、潜在的な新規物質は、有意な臨床的
有効性が示されることができなかった無作為化III相臨床試験において評価された場
合がある。そのような場合は、また、大きな失望及び期待外れの要因であった。最終的に
、多数の化合物が商品化に到達したが、それらの最終的な臨床的有用性は、単剤療法(2
5%より小さい功奏率)及び厄介な用量制限副作用グレードIII及びIV)(例えば
骨髄抑制心臓毒性胃腸毒性、又は他の有害な副作用)としての低有効性によって制
限されてきた。

0007

多くの場合において、ヒト臨床試験への試験研究化合物の開発及び移行の多大な時間及
費用を生じ、臨床的失敗が生じた後、より良好な類似物を生成するために、異なる構造
であるが潜在的に関連した作用機序を有する薬剤を探求するために、又は、他の研究戦略
企てるために、実験室に戻る傾向が見られた。幾つかの場合において、選択された患者
又はガン兆候における副作用プロファイル又は治療効果によるある程度の改善を行う目的
で、付加的な第I相又はII相臨床試験を試みるための努力がなされてきた。そのような
場合の多くにおいて、結果は、製品登録に向けてのさらなる臨床開発を保証するための有
意に十分な改善を実現しなかった。市販品にとってさえ、それらの最終的な用途は、多く
の臨床環境における準最適な性能によって依然として制限されている。

0008

ガン患者のために承認された治療法が極めて少ないこと、及び、ガンは、多数の病因
伴う疾患の一群であるとともに、治療的介入からの患者の応答及び生存は、疾患の兆候、
浸潤及び転移拡大の段階、患者の性別年齢健康状態治療歴又は他の疾患、患者の体
質を含む処置の成功又は失敗の役割を果たす多くの要因との複合体であるという認識に伴
って、今後短期間における治療のための機会は、実現が難しいままである。さらに、ガン
発生率は、米国ガン協会による米国内の2003年に対して予測された約4%の増加に
伴って増加し続けており、130万以上の新規のガン症例が推測されている。それに加え
て、乳がんに対するマンモグラフィ及び前立腺ガンに対するPSA(前立腺特異抗原)検
査等の診断における進歩に伴って、より多くの患者が、より若い年齢で診断されている。
ガンを治療することの困難性のために、患者の治療の選択肢は、しばしば、急速に使い
くされ、付加的な治療計画が切実に必要となっている。最も限られた患者集団にとってさ
え、任意の付加的な治療機会は、極めて価値があるであろう。本発明は、ウラシルマスタ
ード(ウラムスチン)及び関連したマスタードベースのアルキル化剤等のアルキル化剤を
含む準最適に投与された化学化合物の治療的有効性を改善するための発明に関する組成物
及び方法に焦点を合わせる。

0009

関連文献として、Foye,W.O.,“Cancer Chemotherapeu
tic Agents,”American Chemical Society,19
95、及び、Dorr, R.T. and Von Hoff,D.D.,“Canc
er Chemotherepy Handbook,”Appleton and L
ange,1994が挙げられる。

課題を解決するための手段

0010

本発明は、免疫疾患代謝疾患、感染症、又はガンを含む過増殖性疾患を罹患する患者
における準最適な性能を有する化学物質の有用性を改善するための新規組成物及び方法に
関する。本発明は、新規改良物薬剤成分、剤形、賦形剤溶媒希釈剤薬物送達シス
テム、防腐剤、より正確な薬剤投与、改良された用量決定及びスケジュール、毒性モニタ
リング及び改善(Ameliorization)、毒性を回避する又は低減するための
技術又は薬剤、診断キットの使用、或いは、薬物動態又は代謝モニタリングアプローチを
介した表現型又は遺伝子型の使用による治療薬を用いたより良好な結果を有するような患
者を同定/予測するための技術及びツールを記載する。本発明は、また、薬物送達システ
ム、新規プロドラッグポリマ複合体、新規投与経路、化合物の活性を増強するか、準最
適な細胞効果又は亜致死障害修復を抑制するための、或いは、アポトーシス等のより破
壊的な細胞相中に細胞を「押し込む」ための他の薬剤の使用に関する。幾つかの場合にお
いて、これらの準最適な治療法の使用は、放射線照射又は他の従来の化学療法剤、或いは
、抗体、ワクチン、サイトカイン、リンホカイン等の生物学的薬物、遺伝子およびアンチ
センス療法、もしくは、他の生物学的薬物と一緒に、新規アプローチ及び有意な改善を提
供するであろう。

0011

本発明の組成物及び方法において、用語「準最適な治療法」は、第I相毒性試験が、さ
らなるヒトの臨床評価を除外した薬剤を含む。この用語は、また、制限された(25%よ
り小さい功奏率)又は有意差のない腫瘍反応が同定された第II相試験からのそのような
薬剤を含む。また、準最適な治療法は、第III臨床試験の主題である、その結果が、単
剤療法としての臨床成績(すなわち、反応率)が25%未満であるか、副作用が広範な有
用性を制限するのに十分に重篤製品化又は市販薬に対する政府機関による提出書類又は
承認を保証するために、医学的に又は統計的に重要ではないそのような薬剤を含む。準最
適な臨床活性を有する薬剤として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない;ウラシルマスタード、並びにその類似体及び誘導体を含む、マスタードベース
のアルキル化剤。より具体的には、本発明の方法及び組成物は、また、ウラシルマスター
ド、並びにその類似体及び誘導体を含む、マスタードベースのアルキル化剤のための改善
に焦点を合わせる。

0012

本発明の一局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び/又は
副作用を低減するための方法であって、以下の工程;
(1)薬物療法の有効性及び/又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのフ
ァクタ又はパラメータを同定する工程と、
(2)薬物療法の有効性を改善するために及び/又は副作用を低減するために、ファ
タ又はパラメータを改変する工程と、
を含み、
薬物療法は,(i)マスタードベースのアルキル化剤と、(ii)(1)内部にニト
ウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素共有結合されるが酸素に結合されない一つ
ハロアルキル部分か、(2)窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを
有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む。

0013

一態様において、薬物療法は、ウラシルマスタード(ウラムスチン)の投与を含む。他
の態様において、薬物療法は、ウラシルマスタードの誘導体又は類似体の投与を含む。ウ
シルマスタードの誘導体又は類似体は、6‐メチルウラシルマスタード及び6‐エチル
ウラシルマスタードからなる群より選択されることができる。

0014

さらに他の態様において、薬物療法は、
(1)ウラシルマスタードと、
(2)6‐メチルウラシルマスタードと、
(3)6‐エチルウラシルマスタードと、
(4)6‐プロピルウラシルマスタードと、
(5)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチ
ル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-2-カ
ルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド] ピロール-2-カルボキサミド]プロピオン
ジン塩酸塩と、
(6)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチ
ル)アミノ-2,4-{1H,3H}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-2-
カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
(7)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエ
チル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-2
-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
(8)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロ
エチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロー
ル-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
(9)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエ
チル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-
2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩と、
(10)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロ
エチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロー
ル-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
(11)エストラムスチンと、
(12)エストラムスチンの誘導体と、
(13)キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
(14)キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
(15)ホスホルアミドマスタードと、
(16)ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
(17)スピロムスチンと、
(18)スピロムスチンの誘導体と、
(19)ムスタミンと、
(20)ムスタミンの誘導体と、
(21)フェニルアラニンマスタードと、
(22)フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
(23)マンノムスチンと、
(24)マンノムスチンの誘導体と、
(25)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-ピリミジン-2,4(1H,
3H)-ジオンと、
(26)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-メチルピリミジン-2,
4(1H,3H)-ジオンと、
(27)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-1-メチルピリミジン-2,4
(1H,3H)-ジオンと、
(28)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン
-2,4(1H,3H)-ジオンと、
(29)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-プロピルピリミジン-2
,4(1H,3H)-ジオンと、
(30)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-メチル-2-チオキソ-2
,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オンと、
(31)ニトロウラシルと、
(32)5,6-ジヒドロ-5-ニトロウラシルと、
(33)5,6-ジヒドロ-5-ニトロ-1-(4-ニトロフェニル)ウラシルと、
(34)5‐ニトロ‐1‐(4-ニトロフェニル)ウラシルと、
(35)5,6-ジヒドロ-5-ニトロ-1(β-D-リボフラロンエチルエステル)ウラ
シルと、
(36)5‐ニトロ‐1(β-D-ボフラヌロン酸エチルエステル)ウラシルと、
(37)5-ニトロウラシルN-オキシドと、
(38)プレニムスチンと、
(39)プレドニムスチンの誘導体と、
(40)ニムスチンと、
(41)ニムスチンの誘導体と、
(42)ラニムスチンと、
(43)ラニムスチンの誘導体と、
(44)カルムスチンと、
(45)カルムスチンの誘導体と、
(46)ロムスチンと、
(47)ロムスチンの誘導体と、
(48)フォテムスチンと、
(49)フォテムスチンの誘導体と、
(50)リボムスチンと、
(51)リボムスチンの誘導体と、
(52)システムスチンと、
(53)システムスチンの誘導体と、
(54)4‐クロロウラシルマスタードと、
(55)4‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
(56)4‐シアノウラシルマスタードと、
(57)4‐ニトロウラシルマスタードと、
(58)4‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
(59)4‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
(60)4‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
(61)4‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
(62)ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がDNAアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物(1)〜(61)の誘導体又は類似
体、並びに、その誘導体、活性代謝物生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物からなる群
より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む。

0015

ファクタ又はパラメータは、以下の
(a)用量変更
(b)投与経路
(c)投与スケジュール
(d)使用適用
(e)病期の選択
(f)他の適用
(g)患者選定
(h)患者/疾患表現型
(i)患者/疾患遺伝子
(j)前治療/治療後準備
(k)毒性管理
(l)薬物動態学的薬力学的モニタリング
(m)薬物混合
(n)化学増感
(o)化学増強
(p)処置後管
(q)代替医療/治療的サポート
(r)バルク製剤改善
(s)希釈システム
(t)溶剤システム
(u)賦形剤
(v)剤形
(w)用量キット及びパッケージング
(x)薬物送達システム
(y)薬物複合体
(z)化合物類似体
(aa)プロドラッグ
(ab)多剤システム
(ac)生物療法による強化
(ad)生物療法耐性調節
(ae)放射線治療強化
(af)新規の作用機序
(ag)選択的標的細胞集団療法
(ah)その活性を強化させる薬剤の使用
からなる群より選択されることができる。

0016

薬物療法は、ガン等の、過剰増殖性疾患を治療するために投与されることができる。癌
は、慢性リンパ性白血病濾胞性リンパ腫リンパ球性リンパ腫慢性骨髄性白血病、真
多血症卵巣悪性腫瘍、及び肺癌からなる群より選択されることができる。他の癌は、
また、本発明に係る薬物療法の投与によって処置されることができる。

0017

本発明の他の曲面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び/又
は副作用を低減するための組成物であって、該組成物は、
(i)治療的に有効量の改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改
良された治療薬のプロドラッグと、該改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治
療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的
有効性又は低減された副作用を有し、
(ii)組成物であって、
(a)治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療
薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、
(b)少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた
治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬、改良された治
療薬又は誘導体、類似体、或いは、(a)の治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ
活性又は有効性を向上させるための薬剤と、を含み、該組成物は、未改良の治療薬に比し
、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する組成物と、
(iii)治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、
剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、該治療薬、改良され
た治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬
のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作
用を有し、
(iv)治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用
量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ
と、
該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージ
グに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し
、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
(v)治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バル
ク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改
良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良さ
れた治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減
された副作用を有することと、
未改良の治療薬は、マスタードベースのアルキル化剤、又は、(1)内部にニトロソウ
レア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合され
ない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアル
ル部分を有するアルキル化剤であり、改良された治療薬は、、マスタードベースのアルキ
ル化剤、又は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の
窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)
窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良であり、誘導
体、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又は
プロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、(1)内部にニトロソウレア
分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一
つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分
を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグ、或いは、(1)内部に
ニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素
に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つの
ハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグである
こと、
からなる群より選択される代替物を含む。

実施例

0018

本発明は、ガン患者、並びに代謝疾患、免疫疾患及び感染症を含む、他の疾患及び状態
を有する患者に対する準最適な性能を有するウラシルマスタード又は他のマスタードベー
スのアルキル化剤を含む化学物質の有用性を改善するための新規組成物及び方法に関する
。本発明は、新規開発の改良された薬剤成分、剤形、賦形剤、溶媒、希釈剤、薬物送達シ
ステム、防腐剤、より正確な薬剤投与、改良された用量決定及びスケジュール、毒性モニ
タリング及び改善(Ameliorization)、毒性を回避する又は低減するため
の技術又は薬剤、診断キットの使用、或いは、薬物動態又は代謝モニタリングアプローチ
を介した表現型又は遺伝子型の使用による治療薬を用いたより良好な結果を有するような
患者を同定/予測するための技術及びツール、薬物送達システム、新規プロドラッグ、ポ
リマ複合体、新規投与経路、化合物の活性を増強するための、又は、準最適な細胞効果又
は亜致死障害の修復を抑制するための、或いは、アポトーシス等のより破壊的な細胞相中
に細胞と「押し込む」ための他の薬剤の使用を記載する。幾つかの場合において、本発明
の実施例として、放射線、他の従来の化学療法剤、又は、抗体、ワクチン、サイトカイン
、リンホカイン等の生物学的薬物、遺伝子及びアンチセンス療法、或いは、他の生物学的
薬物と併用したこれらの準最適な治療法の使用が挙げられる。

0019

定義によれば、用語「準最適な治療法」は、第I相毒性試験が、さらなるヒトの臨床評
価を除外した薬剤を含む。この用語は、また、制限された又は有意差のない腫瘍反応が同
定された第II相試験からのそのような薬剤を含む。さらに、準最適な治療法は、また、
第III臨床試験の主題である、その結果が、単剤療法としての反応率が25%未満であ
るか、副作用が広範な有用性を制限するのに十分に重篤な製品化又は市販薬に対する政府
機関による提出書類又は承認を保証するために、医学的に又は統計的に重要ではないその
ような薬剤を含む。準最適な活性を有する薬剤として、以下のウラシルマスタードが挙げ
られるが、これに限定されるものではない。より具体的には、本発明の方法及び組成物は
、また、ウラシルマスタード並びにその類似体及び誘導体を含むマスタードベースのアル
キル化剤のための改善に焦点を合わせる。その類似体及び誘導体を含む、他のマスタード
ベースのアルキル化剤については、後述する。

0020

ウラシルマスタードは、ウラムスチンとしても知られ、組織名5‐[ビス(2‐クロロ
エチル)アミノ]‐1H‐ピリミジン‐2,4‐ジオン、及び以下の式(1)の構造を有
する。

0021

ウラシルマスタードは、細胞周期特異的ではない多官能性アルキル化剤である。ウラシ
ルマスタードは、DNAと共有結合して、DNA合成阻害し、それによって、細胞死
誘導する。(R.T. Dorr & D.D. Von Hoff,“Cancer Che
motherapy Handbook”(第2版, 1994, Appleton&L
ange), 945頁, 参照することによって本明細書中に援用される)。

0022

ウラシルマスタードは、ナイトロジェンマスタードに対して特有のDNAアルキル化に
おける配列特異性を示す(W.B.Mattes et al.,“DNA Sequenc
e Selectiity of Guanine‐N7 Alkylation by
Nitrogen Mustards,” Nucl. Acids Res. 14:
2971‐2987(1986), 参照することによって本明細書中に援用される)。
ナイトロジェンマスタードは、二本鎖DNAにおけるグアニンN7位置をほとんど排他
にアルキル化すること(P.D. Lawley et al.,“Interstrand
Cross‐Linking of DNA by Difunctional A
lkylating Agents,” J. Mol. Biol. 25:143−16
0(1967) 参照することによって本明細書中に援用される; B. Singer,
“The Chemical Effects of Nucleic Acid Al
kylation and Their Relation to Mutagenes
is and Carcinogenesis,” Prog. Nucl. Acid
Res. Mol. Biol. 15:219−284(1975), 参照することによ
って本明細書中に援用される)及びオリゴグアニン(oligoguanine)配列に
おけるグアニンを優先的にアルキル化すること(Mattes et al.(1986
),上記参照)で知られている。この観察は、B型DNA中のグアニンN7位置の近傍に
おける分子静電ポテンシャル上の最近傍の塩基対の影響によって説明されてきた(K.W.
Kohn et al.,“Mechanisms of DNA Sequence
Selective Alkylation of Guanine‐N7 Posi
tions by Nitrogen Mustards,”Nucl. Acid Re
s. 15:10531-10548(1987), 参照することによって本明細書中に援
用される; Mattes et al.(1986),上記参照; A. Pullman
&B. Pullman,“Molecular Electrostatic Pot
ential of the Nucleic Acids,”Quart. Rev.
Biophys. 14:289-380(1981), 参照することによって本明細書
中に援用される)。ウラシルマスタードによるDNAアルキル化の配列特異性は、静電学
のみによって説明されることができないさらなる詳細(5’‐YGC-3’)を示す。コ
ピュータモデル研究によって、観察された特異性に対する可能な説明として、ウラシル
‐O4と3’‐CのNHとの間の相互関係が示唆されてきた(Kohn et al.(1
987), 上記参照)。

0023

ウラシルマスタードによるDNAアルキル化の配列特異性は、HASL、すなわち、仮
活性部位光子(hypothetical active site lattice
)として知られる新規の三次元SAR法を用いて調査された(A.M. Doweyko,
“The Hypothetical Active Site Lattice. A
n Approach to Modelling Active Sites fro
m Data on Inhibitor Molecules,” J. Med. C
hem. 31:1396‐1406(1988), 参照することによって本明細書中に
援用される)。プラスミドpBR322及びSV40から得られた種々の四量体配列の構
造は、それらのウラシルマスタードによるグアニンN7位置のアルキル化の程度に関連性
があった。得られる相関関係は、標的グアニンヌクレオチドの3’側の塩基からの重要な
寄与を示すことが見出された。52のグアニン含油四量体配列の解析から得られたHAS
Lモデルは、特異性を決定するのに最も重要であることが見出された好ましいTGCC配
列中のそれらの原子特徴(atomic feature)を強調するために使用された
。標的グアニンの3’側の二つのCG塩基対において存在するNH2‐Oシステムは、ウ
ラシルマスタードによるアルキル化の程度と有意に相関があることが見出された。この知
見は、主溝に沿ったこれらの部位と、ウラシルマスタードO2/O4システムとの間に生
じるプレアルキル化結合事象に一致している(A.M. Doweyko&W.B. Ma
ttes,“An Application of 3D‐QSAR to the A
nalysis of the Sequence Specificity of D
NA Alkylation by Uracil Mustard,” Bioche
mistry 31:9388‐9392(1992), 参照することによって本明細書
中に援用される)。

0024

ウラシルマスタードは、3か月より長い間、持続的に、1日当り1mgの用量で投与さ
れることができる。高用量での用量制限毒性は、典型的な骨髄抑制又は胃腸効果である。

0025

以前に、ウラシルマスタードは、徴候性の慢性リンパ性白血病の対症療法濾胞型又は
リンパ球リンパ腫の対症療法、幾つかの形態のホジキン病の対症療法において、そして
可能であれば、細網肉腫リンパ芽球性リンパ腫及び菌状息肉腫を有する患者の対症療法
において、有効であると考えられた。ウラシルマスタードは、また、慢性骨髄性白血病を
有する患者の対症療法において、何とか有効であると考えられたが、急性転化において又
急性白血病を有する患者において無効であると言われていた。ウラシルマスタードは、
また、白血病又は骨髄線維症の進行前の、真性赤血球増加症初期段階の対症療法におい
て、何とか有効であると言われていた。ウラシルマスタードは、また、肺癌又は卵巣癌
有する患者の補助的な処置において何とか有益であると言われていた。

0026

ウラシルマスタードは、慢性リンパ性白血病に活性があることが示されてきた(B.J.
Kennedy&A. Theologides,“Uracil Mustard,
a New Alkylating Agent for Oral Adminis
tration in the Management of Patients wi
th Leukemia and Lymphoma,”New Engl. J. Me
d. 264:790‐793(1961), 参照することによって本明細書中に援用さ
れる)。ウラシルマスタードは、ホジキンリンパ腫に活性があることが示されてきた(G
.L. Gold et al.,“The Use of Mechlorethamin
e, Cyclophosphamide, and Uracil Mustard
in Neoplastic Disease:A Cooperative Stud
y,” J. Clin. Pharmacol. 10:110‐120(1970) 参
照することによって本明細書中に援用される)。ウラシルマスタードは、また、非ホジキ
ンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び慢性リンパ性白血病に活性があることが示されてきた
(B.J. Kennedy et al., “Uracil Mustard Re
visited,”Cancer 85: 2265‐2272(1999), 参照す
ることによって本明細書中に援用される)。

0027

この背景を考慮して、ウラシルマスタードのための多数の可能な指標がある。しかしな
がら、以下に提供されるように、これらの可能な指標は、ウラシルマスタード、その類似
体及び誘導体のための唯一の可能な指標ではない。

0028

慢性リンパ性白血病(CLL)は、機能的に不全のリンパ球によって特徴付けられる。
白血病リンパ球は、モノクローナル期限を有する。CLLは、西洋諸国において最も共通
の白血病である。再発された疾患に対する標準治療はない。ヌクレオシド類似体、アレム
ツズマブ及びベンダムスチンが使用される。

0029

濾胞性リンパ腫は、最も共通の緩慢性リンパ腫である。濾胞性リンパ腫において、悪性
細胞は、CD10,CD19,CD20及びCD22に対して陽性である。二回目又はそ
れより多い再発のために、標準治療は、単剤の使用又は併用、移植、又は放射免疫療法
含むことができる。

0030

菌状息肉腫は、T細胞起源リンパ節外の無痛性疾患である。菌状息肉腫は、当初、皮
膚に関連するが、最終的に、リンパ節、血液及び内蔵に関連する。再発された疾患に対し
て、
IVA1MF段階で、標準治療は、皮膚を標的とした治療(skin−directed
therapy)を用いる又は用いない全身治療を含む。再発された疾患に対して、I
VA2MF段階で、標準治療は、ロミデプシンデニロイキンジフチトクス、又は全身化
学療法を含む。

0031

慢性骨髄性白血病(CML)は、全く正常な分化を有する顆粒球の無制限増殖によって
特徴付けられる。慢性骨髄性白血病(CML)は、二つの遺伝子、すなわち、BCL‐A
BL融合遺伝子となるBCR(22番染色体上)及びABL1(9番染色体上)の融合
と関連付けられる。再発された疾患に対して、標準治療は、第二世代チロシンキナーゼ
阻害剤(TKI)である。

0032

ナイトロジェンマスタードの細胞障害能及び抗腫瘍効果は、一般的に、DNA中又はD
NAとタンパク質との間の架橋形成許容する、二機能性を要する。ナイトロジェンマス
タードは、モノ付加物又は架橋を形成するグアニンのN7位置でDNAと優勢に反応する
。架橋は、同じ鎖(鎖内架橋)における、逆鎖(鎖間架橋、ISC)において、又はDN
Aとタンパク質との間(DNA‐タンパク質架橋、DPC)で、二つの隣接するグアニン
環で生じ得る。

0033

ウラシルマスタードは、ウラシルマスタードが他のナイトロジェンマスタードより効率
的にISCを誘導する5’‐YGC‐3’をアルキル化するための珍しい配列優先性を示
すことが見出された。メチル基がウラシルマスタードのC6位に添加される場合、5’‐
YGC‐3’位に対するウラシルマスタードのこの特異的なアルキル化優先性は、廃止
れる。

0034

ウラシルマスタードの誘導体としては、(1)P.M. O‘Connor & K.
W. Kohn,“Comparative Pharmacokinetics of
DNA Lesion Formation and Removal Followi
ng Treatment of L1210 Cells with Nitroge
n Mustards,”Cancer Commun. 2:387−394(1990
)(参照することによって本明細書中に援用される)中に記載され、以下の式(II)の
構造を有する、6‐メチルウラシルマスタードと、

0035

(3)ウラシル部分の6位のメチル基を置換するエチル基を有する6‐メチルウラシル
マスタードの同族体である、6‐エチルウラシル マスタードと、(4)ウラシル部分
の6位のメチル基を置換するピロピル基を有する6‐メチルウラシル マスタードの同族
体である、6‐ピロピルウラシル マスタードと、(5)P.G. Baraldi e
t al.,“Design, Synthesis, and Biological
Activity of Hybrid CompoundsBetween Ur
amustine and DNA Minor Groove Binder Dis
tamycin A,” J. Med. Chem. 45:3630‐3638(2
002)(参照することによって本明細書中に援用される)中に記載され、3‐[1‐メ
チル‐4‐[1‐メチル‐4‐[1‐メチル‐4‐[N1‐[5-ビス(2-クロロエチル
)アミノ‐2,4‐(1H,3H)ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール‐2
‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩、3‐[1‐メチル−4‐[1‐メチル‐4‐[1‐メチル−4
‐[N1‐[5‐ビス(2-クロロエチル)アミノ‐2,4‐(1H,3H)ピリミジン
ジオン]プロパノールアミノ]‐ピロール‐2‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カルボ
キサミド]ピロール‐2‐カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩、3‐[1‐メチ
ル−4‐[1‐メチル−4‐[1‐メチル−4‐[N1‐[5‐ビス(2-クロロエチル
)アミノ‐2,4‐(1H,3H)ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール‐
2‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カルボキサミド]
プロピオンアミジン塩酸塩、3‐[1‐メチル‐4‐[1-メチル−4‐[1‐メチル−
4‐[N1‐[5‐ビス(2-クロロエチル)アミノ‐2,4‐(1H,3H)ピリミジ
ンジオン]ペンタノイルアミノ]‐ピロール‐2‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カル
ボキサミド]ピロール‐2‐カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩、3‐[1‐メ
チル‐4‐[1‐メチル−4‐[1‐メチル−4‐[N1‐[5‐ビス(2-クロロエチ
ル)アミノ‐2,4‐(1H,3H)ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]‐ピロー
ル‐2‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カルボキサミ
ド]カルボキサミド]、及び3‐[1‐メチル−4‐[1‐メチル−4‐[1‐メチル−
4‐[N1‐[5‐ビス(2-クロロエチル)アミノ‐2,4‐(1H,3H)ピリミジ
ンジオン]ヘプタノイルアミノ]‐ピロール‐2‐カルボキサミド]ピロール‐2‐カル
ボキサミド]ピロール‐2‐カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩、を含むDNA
副溝結合ジスタマイシンAに結合されたウラシルマスタードの誘導体と、が挙げられる。

0036

本発明の範囲内であるさらなるマスタードベースのアルキル化剤としては、(1)以下
の式(III)に示されるとともに、Fexらによる米国特許第3,299,104号に
記載され、参照することによって本明細書中に援用される、それをアルキル化剤にするナ
イトロジェンマスタードカルバミン酸エステル部分を有するエストロゲン(特に、エス
ラジオール)誘導体である、エストラムスチンと、

0037

(2)式(IV)のエストラムスチンの誘導体と、式中、R1、R2及びR3のそれぞ
れは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、R4,R
5,R6,R7,R8及びR9のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロ
キシからなる群より選択され、X1及びX2のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ
ヨードからなる群より選択され、エストラムチン自身に対して、R1、R2及びR3の
それぞれは、水素であり、R4,R5,R6,R7,R8及びR9のそれぞれは、水素で
あり、X1及びX2のそれぞれは、クロロであり、

0038

(3)以下の式(V)に示される構造を有する、キナクリンマスタード二塩酸塩と、

0039

(4)式(VI)のキナクリンマスタード二塩酸塩誘導体と、式中、R1,R2,R3
,R4,R5及びR6のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシから
なる群より選択され、R7は、低級アルキルであり、R8は、水素及び低級アルキルから
なる群より選択され、Qは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、X1及
びX2のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、キ
クリンマスタード二塩酸塩自身に対して、R1,R2,R3,R4,R5及びR6のそ
れぞれは、水素であり、R7は、メチルであり、R8は、水素であり、Qは、クロロであ
り、X1及びX2のそれぞれは、クロロであり、

0040

(5)以下の式(VII)に示される構造を有する、ホスホルアミドマスタードと、

0041

(6)式(VIII)のホスホルアミドマスタードの誘導体と、式中、X1及びX2の
それぞれは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、

0042

(7)以下の式(IX)に示される構造を有する、スピロムスチンと、

0043

(8)式(X)のスピロムスチンの類似体と、式中、R1,R2,R3,R4及びR5
のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、
X1及びX2は、それぞれ、独立して、クロロ、ブロモ及びアルキルからなる群より選択
され、スピロムスチン自身に対して、R1,R2,R3,R4及びR5のそれぞれは、水
素であり、X1及びX2のそれぞれは、クロロであり、

0044

(9)以下の式(XI)に示される構造を有する、ムスタミン(NSC 364989
)と、

0045

(10)式(XII)のムスタミンの類似体と、式中、R1及びR2のそれぞれは、独
立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、X1及びX2のそれぞれは、独
立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ムスタミン自身に対して、
R1及びR2のそれぞれは、水素であり、X1及びX2のそれぞれは、クロロであり、

0046

(11)以下の式(XIII)に示される構造を有する、フェニルアラニンマスタード
メルファラン)と、

0047

(12)式(XIV)のフェニルアラニンマスタードの類似体と、式中、R1,R2,
R3及びR4のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群よ
り選択され、R5は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、R6及びR7のそ
れぞれは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、X1及びX2のそ
れぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、フェニルアラ
ニンマスタード自身に対して、R1,R2,R3及びR4のそれぞれは、水素であり、R
5は、水素であり、R6及びR7のそれぞれは、水素であり、X1及びX2のそれぞれは
、クロロであり、

0048

(13)以下の式(XV)に示される構造を有する、マンノムスチンと、

0049

(14)式(XVI)のマンノムスチンとの類似体と、式中、R1,R2,R3及びR
4のそれぞれは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、X1及びX
2のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、マン
ムスチン自身に対して、R1,R2,R3及びR4のそれぞれは、水素であり、X1及び
X2のそれぞれは、クロロであり、

0050

(15)以下の式(XVII)に示される構造を有する、ニトロウラシル(5‐ニトロ
ウラシル又は、2,4‐ジヒドロキシ−5‐ニトロピリミジン)と、

0051

(16)5,6‐ジヒドロ‐5‐ニトロウラシル、5,6‐ジヒドロ‐5‐ニトロ‐1
‐(4‐ニトロフェニル)ウラシル、5‐ニトロ‐(4‐ニトロフェニル)ウラシル、5,
6‐ジヒドロ‐5‐ニトロ‐1(β‐D‐リボフラヌロン酸エチルエステル)ウラシル
、及び5‐ニトロ‐1(β‐D‐リボフラヌロン酸 エチルエステル)ウラシル(R.A.
Long et al.,“Synthesis and Antimicrobial
Evaluation of Substituted 5,6‐Dihydro‐5
‐Nitrouracils,”J. Med. Chem. 19:1072‐1074
(1976, 参照することによって本明細書中に援用される))、及びLiらによる米国
特許第8,324,200号に開示され、参照することによって本明細書中に援用される
、5位にニトロ基を有するさらなるピリミジン誘導体を含む、還元反応生成物を含む、ニ
トロウラシルの誘導体及び類似体と、
(17)式(XVIII)に示される構造を有する、5‐ニトロウラシル N‐オキシ
ドと、

0052

(18)式(XIX)に示される構造を有する、プレドニムスチン(Mateucci
らによる米国特許第8,299,088号、参照することによって本明細書中に援用され
る)と、

0053

(19)式(XXII)のプレドニムスチンの誘導体と、式中、R1及びR2は、それ
ぞれ、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、R3,R4,R5及び
R6は、それぞれ、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから
なる群より選択され、X1及びX2は、それぞれ、独立して、クロロ、ブロモ及びヨード
からなる群より選択され、プレドニムスチン自身に対して、R1及びR2は、それぞれ、
水素であり、R3,R4,R5及びR6は、それぞれ、水素であり、X1及びX2は、そ
れぞれ、クロロであり、

0054

(20)式(XXI)中に示される構造を有するニトロソウレアアルキル化剤である、
ニムスチンと、

0055

(21)式(XXII)のニムスチンの誘導体と、式中、R1,R2及びR3のそれぞ
れは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Xは、クロロ、ブロモ
及びヨードからなる群より選択され、ニムスチン自身に対して、R1,R2及びR3のそ
れぞれは、水素であり、Xは、クロロであり、

0056

(22)式(XXIII)の構造を有する、ラニムスチンと、

0057

(23)式(XXIV)のラニムスチンの誘導体と、式中、R1は、低級アルキルであ
り、R2,R3及びR4のそれぞれは、独立して、ヒドロキシ及び低級アルコキシからな
る群より選択され、R5は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Xは、クロ
ロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ラニムスチン自身に対して、R1は、メ
チルであり、R2,R3及びR4のそれぞれは、水素であり、R5は、水素であり、Xは
、クロロであり、

0058

(24)式(XXV)の構造を有する、カルムスチンと、

0059

(25)式(XXVI)のカルムスチンの誘導体と、式中、R1は、水素及び低級アル
キルからなる群より選択され、X1及びX2のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及
びヨードからなる群より選択され、カルムスチン自身に対して、R1は、水素であり、X
1及びX2のそれぞれは、クロロであり、

0060

(26)式(XXVII)の構造を有する、ロムスチンと、

0061

(27)式(XXVIII)のロムスチンの誘導体と、式中、R1は、水素及び低級ア
ルキルからなる群より選択され、R2,R3,R4,R5及びR6のそれぞれは、独立し
て、水素、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選択され、Xは
、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ロムスチン自身に対して、R1は
、水素であり、R2,R3,R4,R5及びR6のそれぞれは、水素であり、Xは、クロ
ロであり、

0062

(28)二つの立体異性体中に存在し、RSラセミ混合物として一般的に投与され、式
(XXIX)の(両エナンチオマを示す)構造を有する、フォテムスチンと、

0063

(29)(各エナンチオマに対して、両エナンチオマが式(XXX)に示される)式(
XXX)の構造を有する、フォテムスチンの誘導体と、式中、R1は、水素及び低級アル
キルからなる群より選択され、Xは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され
、フォテムスチン自身に対して、R1は、水素であり、Xは、クロロであり、

0064

(30)式(XXXI)の構造を有する、リボムスチンと、

0065

(31)式(XXXII)のリボムスチンの誘導体と、式中、R1は、水素及び低級ア
ルキルからなる群より選択され、X1及びX2のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ
及びヨードからなる群より選択され、リボムスチン自身に対して、R1は、水素であり、
X1及びX2のそれぞれは、クロロであり、

0066

(32)式(XXXIII)の構造を有する、システムスチン(N’‐(2‐クロロエ
チルl)‐N‐(2‐(メチルスルホニル)‐エチル)‐N’‐ニトロソウレア)と、

0067

(33)式(XXXIV)の構造のシステムスチンの誘導体と、式中、R1は、水素及
び低級アルキルからなる群より選択され、Xは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群よ
り選択され、システムスチン自身に対して、R1は、水素であり、Xは、クロロであり、

0068

本発明の範囲内であるさらに付加的なマスタードベースのアルキル化剤は、S. Fa
brissin et al.,“Synthesis and Anticancer
Activity of 5‐Diethylaminoethyl Derivative
s and Nitrogen Mustardsof Uracil and 2‐
Thiouracils,”J. Med. Chem. 19:639‐642(1976
)に開示され、参照することによって本明細書中に援用される化合物である。これらの化
合物は、以下の式(XXXV),式(XXXVI),式(XXXVII),式(XXXV
III),式(XXXIX)及び式(XL)の化合物である。

0069

0070

0071

0072

0073

0074

式(XXXV)の化合物は、5‐((ビス(2‐クロロエチル)アミノ)メチル)‐ピ
リミジン‐2,4(1H,3H)‐ジオンであり、式(XXXVI)の化合物は、5‐(
(ビス(2‐クロロエチル)アミノ)メチル)‐6‐メチルピリミジン‐2,4(1H,3
H)‐ジオンであり、式(XXXVII)の化合物は、‐((ビス(2‐クロロエチル)
アミノ)メチル)‐1‐メチルピリミジン‐2,4(1H,3H)‐ジオンであり、式(X
XXVIII)の化合物は、5‐((ビス(2‐クロロエチル)アミノ)メチル)‐1,
3‐ジメチルピリミジン‐2,4(1H,3H)‐ジオンであり、式(XXXIX)の化
合物は、5‐((ビス(2‐クロロエチル)アミノ)メチル)‐6‐プロピルピリミジン
‐2,4(1H,3H)‐ジオンであり、式(XL)の化合物は、5‐((ビス(2-2‐ク
ロロエチル)アミノ)メチル)‐6‐メチル‐2‐チオキソ‐2,3‐ジヒドロピリミジン
‐4(1H)‐ワンである。

0075

本発明の範囲内であるさらに他のアルキル化剤としては、(1)内部にニトロソウレア
部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロア
ルキル部分か、(2)窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するア
ルキル化剤が挙げられる。

0076

さらなるマスタードベースのアルキル化剤としては、4‐クロロウラシルマスタード、
4‐置換型ウラシルマスタード、4‐シアノウラシルマスタード、及び4‐ニトロウラシ
ルマスタードが挙げられる。

0077

4‐クロロウラシルマスタードの合成について、以下の反応スキームAに示す。

0078

反応スキームAにおいて、開始物質は、2,4,6‐トリクロロピリミジンである。開
始物質2,4,6‐トリクロロピリミジンは、4‐クロロ‐5‐ニトロウラシル(A1)
に変換される(R.M. Cresswell & H.C.S. Wood, J.
Chem. Soc. 4768‐4775(1960) 参照することによって、本明
細書中に援用される)。ニトロ基の還元は、亜ジチオン酸ナトリウムとの反応によって達
成されることができ、生成物A2を生じる(A. Talukdar et al.,
Bioorg. Med. Chem. 18: 3518‐3534(2010) 参
照することによって、本明細書中に援用される)。次に、生成物A2のアミノ基のクロロ
エチル化は、Chenらによる米国特許出願第2011/0190509号に記載され、
参照することによって、本明細書中に援用される手順を用いることによって達成されるこ
とができ、4‐クロロウラシルマスタード(式(XLI))が生成される。

0079

4‐置換型ウラシルマスタードの合成について、以下の反応スキームBに示す。

0080

反応スキームBにおいて、4‐クロロ‐5‐ニトロウラシル(A1)は、鈴木カップ
ングを受けることができ(N. Miyaura&A. Suzuki, Chem. Re
v. 95:2457‐2483(1995) 参照することによって、本明細書中に援
用される)、式A3の化合物が生成される。式中、Rは、アリールヘテロアリール、ア
ルケニルアルキニル、アルキル、ヒドロキシアリールヒドロキシヘテロアリール、ヒ
ロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアリール、ハロ
ヘテロアリール、ハロアルケニルハロアルキニル、及びハロアルキルからなる群より選
択され、それら自身が、さらに必要に応じて置換され得る。一般的に、アリール又はヘテ
ロアリール基上の任意の置換のために、以下の置換基が用いられ得る;C6‐C10アリ
ール、N,O及びSから選択される1‐4ヘテロ原子を含むヘテロアリール、C1‐C1
0アルキル、C1‐C10アルコキシ、シクロアルキル、F、アミノ(NR1R2)、ニ
トロ、‐SR、‐S(O)R、‐S(O2)R、‐S(O2)NR1R2、及び‐CON
R1R2。一般的に、アルキル、アルケニル及びアルキニル基基上の任意の置換のために
、以下の置換基が用いられ得る;C6‐C10アリール、N,O及びSから選択される1
‐4ヘテロ原子を含むヘテロアリール、C1‐C10アルキル、C1‐C10アルコキシ
、シクロアルキル、F、アミノ(NR1R2)、ニトロ、‐SR、‐S(O)R、‐S(
O2)R、‐S(O2)NR1R2、及び‐CONR1R2。潜在的な任意の置換基のさ
らなる説明については、後述する。A3のニトロ基の還元は、亜ジチオン酸ナトリウムと
の反応によって達成され得、生成物A4を生じる(A. Talukdar et al
., Bioorg. Med. Chem. 18: 3518‐3534(2010
),参照することによって本明細書中に援用される)。
次に、生成物A4のクロロエチル化は、Lyttleによる米国特許第2,969,36
4号に記載された手順を用いることによって達成されることができ、4‐置換型ウラシル
マスタード(反応スキームB中のP2)が生成される。

0081

4‐置換型ウラシルマスタードは、式(XLII)に示される構造を有する。

0082

式中、Rは、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロ
キシアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロアルケニル、ハロア
ルキニル、及びハロアルキルからなる群より選択される。

0083

上述のように、及び以下でより一般的に述べるように、ウラシルマスタードの誘導体及
び類似体は、誘導体又は類似体の薬理活性に実質的に影響しない一以上の基で任意に置換
されることができる。これらの基は、当該分野において一般的に知られている。任意の置
換基として使用されることができる多数の共通基のための定義を、以下に示す。しかしな
がら、これらの定義からの任意の基の省略は、任意の置換基にたいする化学的及び薬理学
的要求が満たされている限り、任意の置換基として使用されることができないという意味
解釈されることができない。

0084

本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、任意に置換されることができる
1〜12個の炭素原子の、分岐されていない、分岐された、又は環状飽和ヒドロカルビル
残基或いはその組合せをいう。置換されない場合、アルキル残基は、炭素及び水素のみを
含む。一般的に、分岐されていない又は分岐された飽和ヒドロカルビル残基は、1〜6個
の炭素原子であり、「低級アルキル」として本明細書中で言われている。アルキル残基が
環状であり、環を含む場合、ヒドロカルビル残基は、環を形成するための最小数である少
なくとも三つの炭素原子を含むことが理解される。本明細書中で使用されるように、用語
「アルケニル」は、一以上の炭素‐炭素二重結合を有する分岐されていない、分岐された
、又は環状飽和ヒドロカルビル残基をいう。本明細書中で使用されるように、用語「アル
キニル」は、一以上の炭素‐炭素三重結合をを有する分岐されていない、分岐された、又
は環状飽和ヒドロカルビル残基をいう。残基は、また、一以上の二重結合を含むことがで
きる。「アルケニル」又は「アルキニル」の使用に関して、複数の二重結合の存在は、芳
香環を生成することができない。本明細書中で使用されるように、用語「ヒドロキシアル
キル」、「ヒドロキシアルケニル」及び「ヒドロキシアルキニル」は、それぞれ、置換基
として一以上のヒドロキシル基を含むアルキル、、アルケニル又はアルキニルをいう。以
下で詳述するように、さらなる置換基は、任意に含まれることができる。本明細書中で使
用されるように、用語「アリール」は、周知の芳香性の特徴を有する単環式又は融合され
二環式部分をいう。例としては、フェニル及びナフチルが挙げられ、必要に応じて置換
されることができる。本明細書中で使用されるように、用語「ヒドロキシアリール」は、
置換基として一以上のヒドロキシル基を含むアリール基をいう。さらに以下で詳述するよ
うに、さらなる置換基は、任意に含まれることができる。本明細書中で使用されるように
、用語「ヘテロアリール」は、芳香性の特徴を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される
一以上のヘテロ原子を含む単環式又は融合された二環式系をいう。ヘテロ原子の含有によ
って、五員環及び六員環における芳香性が許容される。典型的な複素芳香族系としては、
ピリジルピリミジルピラジニルチエニルフラニルピロリル、ピラゾリルチア
リルオキサゾリルトリアゾリル、トリアジニルテトラゾリル及びイミダゾリル
の、単環式のC5〜C6ヘテロ芳香族基、並びに、フェニル環を有する、或いは、インド
リル、ベンズイミダゾリルインダゾリルベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノ
ル、ベンゾチアゾリルベンゾフラニル、ピラゾリルピリジル、キナゾリニル、キノキサ
リニル、シノリニル、及び当該分野で公知の他の環系等の、C8〜C10二環式基を形成
するための任意のヘテロ芳香族単環基を有する、これらの単環式ヘテロ芳香族基の一つを
融合することによって形成される融合された二環式部分が挙げられる。環系を通じて非局
在化された電子分布の観点で芳香性の特徴を有する任意の単環式又は融合された二環式系
は、この定義内に含まれる。この定義は、また、分子の残余直接結合される少なくとも
環が、芳香性の特徴である非局在化された電子分布を含む、芳香性の特徴を有する二環式
基を含む。芳香環は、nが整数である4n+2π電子を含む非局在化されたπ電子系を有
する。芳香環は、5,6,7,8,9又は9より多い原子から形成されることができる。
芳香族化合物は、必要に応じて置換されることができる。さらなる限定がなければ、用語
芳香族」は、炭素環式アリール(例えば、フェニル)及び複素環式アリール(「ヘテロ
アリール」)基(例えば、ピリジン)の両方を含む。さらなる限定がなければ、用語「芳
香族」は、また、単環式及び縮合環多環式基(すなわち、隣接対の炭素原子を共有する環
)の両方を含む。一般的に、環系は、5〜12員環原子及び4個までのヘテロ原子を含む
。ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。しばしば、単環式ヘテ
ロアリールは、5〜6員環及び窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される3個までの
ヘテロ原子を含む。しばしば、二環式ヘテロアリールは、8〜10員環及び窒素、酸素及
び硫黄からなる群より選択される4個までのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール環構造中
のヘテロ原子の数及び配置は、既知の芳香性及び安定性の制限に従っており、安定性は、
迅速分解することなく生理的温度で水に曝されるのに十分に安定なヘテロ芳香族基を要す
る。本明細書中で使用されるように、用語「キドロキシヘテロアリール」は、置換基とし
て一以上のヒドロキシル基を含むヘテロアリール基をいう。以下でさらに詳述するように
、さらなる置換基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるよう
に、用語「ハロアリール」及び「ハロヘテロアリール」は、それぞれ、少なくとも一つの
ハロ基で置換された、アリール及びヘテロアリール基をいい、「ハロ」は、フッ素塩素
臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンをいう。一般的に、ハロゲンは、塩
素、臭素及びヨウ素からなる群より選択される。以下に詳述されるように、さらなる置換
基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるように、用語「ハロ
アルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、少なくとも一つ
のハロ基で置換された、アルキル、アルケニル及びアルキニル基をいい、「ハロ」は、フ
ッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンをいう。一般的に、ハロ
ゲンは、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択される。以下に詳述されるように、さ
らなる置換基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるように、
基に追加される接尾辞「ene(エン)」は、そのような基が、ジラジカルであることを
示す。例えば、限定されるものではないが、メチレンは、メチル基のジラジカルであり、
‐CH2‐構造を有し、エチレンは、エチル基のジラジカルであり、‐CH2CH2‐構
造を有する。

0085

本明細書中で使用されるように、用語「任意に置換される」は、任意に置換されると言
われる特定の基又は複数の基が、非水素置換基を有さないか、任意に置換されると言われ
る特定の基又は複数の基が、結果として生じる分子の化学活性及び薬理活性と一致する一
以上の非水素置換基を有することを示す。特記のない限り、存在するそのような置換基の
総数は、記載されている基の非置換形態状に存在する水素原子の総数に等しい(そのよう
な置換基の最大数より少ないものが存在する)。任意の置換基がカルボニル酸素(C=O
)等の、二重結合を介して結合される場合、その基は、任意の置換基が結合される炭素原
子上の二つの利用可能な原子価を要し、その結果、含まれ得る置換基の総数は、利用可能
な原子価の数に応じて減少される。本明細書中で使用されるように、用語「置換される」
は、「任意に置換される」の部分として使用されるかどうかに拘らず、特定の基、部分又
ラジカルを修飾するために使用される場合、一以上の水素原子は、それぞれ、互いに独
立して、同様の又は異なる置換基或いは複数の置換基で置換されることを意味する。

0086

特定の基、部分又はラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基として、
‐Za,=O,‐OZb,‐SZb,=S-,‐NZcZc,=NZb,=N-OZb,トリハロ
メチル,‐CF3,‐CN,‐OCN,‐SCN,‐NO,-NO2,=N2,‐N3,‐S
(O)2Zb,‐S(O)2NZb,‐S(O2)O-,‐S(O2)OZb,‐OS(O2)OZ
b,‐OS(O2)O-,-OS(O2)OZb,‐P(O)(O-)2,‐P(O)(OZb)
(O-),‐P(O)(OZb)(OZb),‐C(O)Zb,‐C(S)Zb,‐C(NZb
)Zb,‐C(O)O-,‐C(O)OZb,‐C(S)OZb,‐C(O)NZcZc,‐C
(NZb)NZcZc,—OC(O)Zb,—OC(S)Zb,—OC(O)O-,—OC(O
)OZb,‐OC(S)OZb,‐NZbC(O)Zb,-NZbC(S)Zb,‐NZbC(O
)O-,—NZbC(O)OZb,—NZbC(S)OZb,—NZbC(O)NZcZc,-N
ZbC(NZb)Zb,-NZbC(NZb)NZcZcが挙げられるが、これらに限定されるも
のではなく、Zaは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロヘテロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる
群より選択され、各Zbは、独立して、水素又はZaであり、各Zcは、独立して、Zbで
あるか、或いは、二つのZcは、それらが、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択され
る1〜4の同様の又は異なるヘテロ原子を任意に含み得る4,5,6又は7員環シクロヘ
テロアルキル環を形成するために結合される窒素原子と一緒にまとめられてもよい。具体
例として、‐NZcZcは、‐NH2, ‐NH-アルキル、-N-ピロリジル及び-N-モル
ホリニルを含むことを意味するが、それらの特定の代替物に限定されるものではなく、当
該分野において公知の他の代替物を含む。同様に、他の具体的として、置換されたアルキ
ルは、アルキレン‐O‐アルキル、‐アルキレン-ヘテロアリール、‐アルキレン-シクロ
ヘテロアリール、‐アルキレン‐C(O)OZb、‐アルキレン‐C(O)NZbZb及び
‐CH2‐CH2‐C(O)‐CH3を含むことを意味するが、それらの特定の代替物に限
定されるものではなく、当該分野において公知の他の代替物を含む。一以上の置換基は、
それらが結合される原子と一緒に、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルを含むが、
これらに限定されない環式リングを形成し得る。

0087

同様に、特定の基、部分又はラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換
基として、‐Za、ハロ、‐O-、‐OZb、‐SZb、‐S、‐NZcZc、トリハロメチ
ル、‐CF3、‐CN、‐OCN、‐SCN、‐NO、‐NO2、‐N3、‐S(O)2Z
b、‐S(O2)O-、‐S(O2)OZb、‐OS(O2)OZb、‐OS(O2)O-、
‐P(O)(O—)2、‐P(O)(OZb)(O-)、‐P(O)(OZb)(OZb)、‐
C(O)Zb、‐C(S)Zb、‐C(NZb)Zb、‐C(O)O-、‐C(O)OZb、‐
C(S)OZb、‐C(O)NZcZc、‐C(NZb)NZcZc、‐OC(O)Zb、‐O
C(S)Zb、‐OC(O)O-、‐OC(O)OZb、-OC(S)OZb、‐NZbC(O
)OZb、‐NZbC(S)OZb、‐NZbC(O)NZcZc、‐NZbC(NZb)Zb及
び‐NZbC(NZb)NZcZcが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、Za
、Zb及びZcは、上述のように定義される。

0088

同様に、ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するため
に有用な置換基として、‐Za、ハロ、‐O-、‐OZb、‐SZb、‐S-、‐NZcZc、
トリハロメチル、‐CF3、‐CN、-OCN、‐SCN、‐NO、‐NO2、‐S(O
)2Zb、‐S(O2)O-、‐S(O2)OZb、‐OS(O2)OZb、‐OS(O2)
O-、‐P(O)(O-)2、‐P(O)(OZb)(O-)、‐P(O)(OZb)(OZb
)、‐C(O)Zb、‐C(S)Zb、‐C(NZb)Zb、‐C(O)OZb、‐C(S)
OZb、‐C(O)NZcZc、‐C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb
、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、‐NZbC(O)Zb、‐NZbC(S)Zb、‐
NZbC(O)OZb、‐NZbC(S)OZb、‐NZbC(O)NZcZc、‐NZbC(
NZb)Zb及び‐NZbC(NZb)NZcZcが挙げられるが、これらに限定されるもので
はなく、Za、Zb及びZcは、上述のように定義される。

0089

本明細書中に記載される化合物は、一以上のキラル中心及び/又は二重結合を含み得る
ため、二重結合異性体(すなわち、E及びZ等の幾何異性体)、エナンチオマ又はジアス
テレオマ等の、立体異性体として存在し得る。本発明は、単離された立体異性形態(例え
ば、鏡像異性的に純粋な異性体、E及びZ異性体、及び立体異性体のための他の代替物)
、並びに、ラセミ混合物、ジアステレオマの混合物、及びE及びZ異性体の混合物のそれ
ぞれを含む、様々な程度のキラル純度又はE及びZの割合における立体異性体の混合物を
含む。従って、本明細書中に記載される化学構造は、エナンチオマ及び立体異性的に純粋
な形態(例えば、幾何異性的に純粋な、鏡像異性的に純粋な又はジアステレオマとして純
粋な)、鏡像異性の及び立体異性の混合物を含む例示された化合物の全ての可能なエナン
チオマ及び立体異性体を包含する。鏡像異性の及び立体異性の混合物は、当業者に周知の
分離技術又はキラル合成技術を用いて、それらの構成要素のエナンチオマまたは立体異性
体内に溶解されることができる。本発明は、単離された立体異性形態及びラセミ混合物を
含めて、種々の程度のキラル純度における立体異性体の混合物のそれぞれを含む。本発明
は、また、種々のジアステレオマを包含する。他の構造は、特定の異性体を示すように思
われるが、それは単に便宜上のためであり、示されたオレフィン異性体に本発明を限定す
ることを意図されない。化学名が化合物の異性体形態を特定しない場合、化学名は、化合
物の可能な異性体形態又はそれらの異性体形態の混合物の何れか一つを示す。

0090

化合物は、また、幾つかの互変異性型で存在し得、一つの互変異性体の明細書中の記載
は、便宜上のためのみであり、また、示される形態の他の互変異性体を包含することが理
解される。従って、本明細書中に記載される化学構造は、例示される化合物の全ての可能
な互変異性型を包含する。本明細書中で使用される、用語「互変異性体」は、それらが平
衡状態で一緒に存在することができるように、極めて容易に互いへ変化する異性体をいう
平衡状態は、安定性の考察に依存して、互変異性体の一つを強く支持する。例えば、ケ
トン及びエノールは、一つの化合物の二つの互変異性型である。

0091

本明細書中で使用されるように、用語「溶媒和化合物」は、溶媒和溶媒分子と、溶質
の分子又はイオンとの組合せ)、或いは、溶質イオン又は分子からなる集合体、すなわち
、一以上の溶媒分子を有する、本発明の化合物によって形成される化合物を意味する。水
が溶媒である場合、対応する溶媒和化合物は、「水和物」である。水和物の例として、半
水和物、一水和物二水和物三水和物六水和物、及び他の水含有腫が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。本化合物の薬理学的に許容される塩及び/またはプロ
ドラッグは、また、溶媒和化合物の形態で存在し得ることは、当業者に理解されるべきで
ある。、溶媒和化合物は、一般的に、本化合物の調製の部分としての又は本発明の無水
合物による水分の自然吸収を介しての水和によって形成される。

0092

本明細書中で使用されるように、用語「エステル」は、分子の任意の−COOH基が、
COOR基によって置換される本化合物の任意のエステルを意味し、エステルのR部分
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル、及びその置換誘
導体を含むが、これらに限定されない安定エステル部分を形成する任意の炭素含有基であ
る。本化合物の加水分解性エステルは、カルボキシル基が、加水分解性エステル基の形態
で存在する化合物である。すなわち、これらのエステルは、薬理学的に許容されるととも
に、in vivoで対応するカルボキシル酸加水分解されることができる。

0093

上述の置換基に加えて、アルキル、アルケニル及びアルキニル
基は、代わりに又はさらに、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10
アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクリル、又はC5〜C10ヘ
テロアリールによって置換されることができ、その夫々は、任意に置換されることができ
る。また、さらに、5〜8員環を有する環を形成することが可能な二つの基が、同じ又は
隣接する原子上に存在する場合、二つの基は、それらがそのような環に結合される置換基
中の原子又は複数の原子と、必要に応じて一緒にまとめられることができる。

0094

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」等は、対応する
ヒドロカルビル(アルキル、アルケニル及びアルキニル)基と同様に定義されるが、用語
「ヘテロ」は、骨格基内部に1〜3個の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子或いはその組合
せを含む基をいう。そのため、対応するアルキル、アルケニ又はアルキニル基の少なくと
も一つの炭素原子は、特定のヘテロ原子の一つによって置換され、それぞれ、ヘテロアル
キル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル基を形成する。化学的安定性の理由のため
に、また、特記のない限り、そのような基は、オキソ基が、ニトロ基又はスルホニル基
の窒素又は硫黄上に存在する場合を除いて、二つ以上の隣接するヘテロ原子を含まないこ
とが、理解される。

0095

本明細書中に使用される「アルキル」がシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル
基を含む場合、用語「シクロアルキル」は、環炭素原子を介して結合される炭素環式非芳
香族基を記載するために、本明細書中に使用され得る。用語「シクロアルキルアルキル」
は、アルキルリンカを介して分子に結合される炭素環式非芳香族基を記載するために使用
され得る。

0096

同様に、「ヘテロシクリル」は、環部材として(典型的には、窒素、酸素及び硫黄から
選択される)少なくとも一つのヘテロ原子を含むとともに、炭素(炭素に結合された)又
は窒素(窒素に結合された)、環原子を介して分子に結合される非芳香族環基を記載する
ために使用され得る。「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して他の分子に結合
されるそのような基を記載するために使用され得る。ヘテロシクリルは、完全に飽和され
るか部分的に飽和されるが、非芳香族であり得る。シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、ヘテロシクリル基及びヘテロシクリルアルキル基のために適するサイズ及び置
換基は、アルキル基に対して上述されたサイズ及び置換基と同様である。ヘテロシクリル
基は、一般的に、環部材として窒素、酸素及び硫黄から選択される、1,2又は3個のヘ
テロ原子を含み、窒素又は硫黄は、複素環系におけるこれらの原子上に共通に見られる基
で置換され得る。本明細書中で使用されるように、これらの用語は、また、結合される環
が芳香環でない限り、二重結合又は二つを含む環を含む。置換されたシクロアルキル基及
びヘテロシクリル基は、また、基の付着点が、芳香環/ヘテロ芳香環に対してよりむしろ
シクロアルキル環又はヘテロシクリル環に対してである場合、芳香環又はヘテロ芳香環
縮合されるシクロアルキル環又は複素環を含む。

0097

本明細書中で使用されるように、「アシル」は、カルボニル炭素原子の二つの可能な原
子価位置の一つに結合されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリール
アルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも
一つの炭素が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によって置換された対応す
る基をいう。

0098

アシル基及びヘテロアシル基は、それらが、カルボニル炭素原子の開放原子価を介して
結合される任意の基又は分子に結合される。一般的に、それらは、ホルミルアセチル
ピバロイル及びベンゾイルを含むC1〜C8個のアシル基であるとともに、メトキシアセ
チル、エトキシカルボニル及び4‐ピリジノイルを含むC2〜C8個のヘテロアシル基で
ある。

0099

同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、置換された又は非
置換の、飽和された又は不飽和の、環式又は非環式リンカーを含む、アルキレン等の結合
基を介してそれらの付着点に結合される芳香環系及びヘテロ芳香環系をいう。一般的に、
リンカーは、C1〜C8アルキルである。これらのリンカーは、また、カルボニル基を含
み、それによって、リンカーは、アシル又はヘテロアシル部分として置換基を提供するこ
とが可能となる。アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基中のアリール又はヘテ
ロアリール環は、アリール基のために上述されたのと同様の置換基で置換され得る。好ま
しくは、アリールアルキル基は、アリール基のために上述された基、並びに、置換されて
いない、又は1又は2個のC1〜C4アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されたC1
〜C4アルキレンで任意に置換されたフェニル環を含み、アルキル基又はヘテロアルキル
基は、シクロプロパンジオキソラン又はオキサシクロペンタン等の環を形成するために
、任意に環化することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、ア
リール基、並びに、置換されていない、又は1又は2個のC1〜C4アルキル基又はヘテ
ロアルキル基で置換されたC1〜C4アルキレン上の典型的な置換基として上述された基
で任意に置換されるC5〜C6単環ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリールアルキル基
は、任意に置換されたフェニル環又はC5〜C6単環ヘテロアリール、並びに、置換され
ていない、又は1又は2個のC1〜C4アルキル又はヘテロアルキル基で置換されたC1
〜C4ヘテロアルキレン含み、アルキル基又はヘテロアルキル基は、シクロプロパン、ジ
オキソラン又はオキサシクロペンタン等の環を形成するために、任意に環化することがで
きる。

0100

アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基が、任意に置換されると記載されてい
る場合、置換基は、基のアルキル又はヘテロアルキル部分の何れかにあり得るか、又は、
アリール又はヘテロアリール部分にあり得る。アルキル又はヘテロアルキル部分上に任意
に存在する置換基は、一般的にアルキル基に対して上述された置換基と同様である。アリ
ール又はヘテロアリール部分上に任意に存在する置換基は、一般的にアリール基に対して
上述された置換基と同様である。

0101

本明細書中に使用される「アリールアルキル」基は、それらが置換されていない場合、
ヒドロカルビル基であり、環及びアルキレン又は同様のリンカー中の炭素原子の総数によ
って記載される。従って、例えば、ベンジル基は、C7‐アリールアルキル基であり、フ
ェニルエチル基は、C8‐アリールアルキル基である。

0102

上述の「ヘテロアリールアルキル」は、結合基を介して結合されるアリール基を含む部
分をいい、結合基中のアリール部分の少なくとも一つの環原子又は一原子が、窒素、酸素
及び硫黄から選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」と異なる。ヘテロ
アリールアルキル基は、組み合わされる環及びリンカー中の原子の総数に従って本明細書
中に記載され、それらは、ヘテロアルキルリンカーを介して結合されるアリール基と、ア
キレン等のヒドロカルビルリンカーを介して結合されるヘテロアリール基と、ヘテロア
ルキルリンカーを介して結合されるヘテロアリール基と、を含む。従って、例えば、C7
‐ヘテロアリールアルキルとしては、ピリジルメチルフェノキシ及びN‐ピロリルメト
キシが挙げられる。

0103

本明細書中で使用される「アルキレン」は、二価のヒドロカルビル基をいう。アルキレ
ンは二価であるため、二つの他の基を一緒に結合することができる。一般的に、アルキレ
ンは、‐(CH2)n−をいい、nは、1〜8であり、好ましくは、nは、1〜4であり
、特定されているが、アルキレンは、また、他の基によって置換されることができ、他の
長さであることができ、開放原子価は、鎖の反対端である必要はない。

0104

一般的に、置換基中に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ア
リール又はアリールアルキル基は、それ自身、付加的な置換基によって任意に置換され得
る。これらの置換基の性質は、置換基が特に記載されなければ、主要な置換基に関して記
載された性質と同様である。

0105

本明細書中で使用される「アミノ」は、‐NH2をいうが、アミノは、「置換される」
又は「任意に置換される」ものとして記載され、アミノは、N,R’,R’’を含み、各
R’及びR’’は、独立して水素であるか、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル
、アリール又はアリールアルキル基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル
、アリール又はアリールアルキル基のそれぞれは、対応する基に適するように本明細書中
に記載される置換基で任意に置換される。R’及びR’’基並びにそれらが結合される窒
素原子は、飽和された、不飽和の又は芳香環であり得、員環として窒素、酸素及び硫黄か
ら独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、アルキル基のために適するように記
載される置換基で任意に置換される、3〜8員環を必要に応じて形成することができる。
N,R’,R’’が芳香族基である場合、それは、ヘテロアリール基のために典型的であ
るように記載される置換基で任意に置換される。

0106

本明細書で使用されるように、用語「炭素環式化合物」、「カルボシクリル」又は「炭
素環式」は、環内に炭素原子のみを含む環状リングをいうが、用語「複素環」又は「複素
環式」は、ヘテロ原子を含むリングをいう。カルボシクリルは、完全に飽和されるか部分
的に飽和されるが、非芳香族であり得る。例えば、カルボシクリルは、シクロアルキルを
包含する。炭素環式及び複素環式構造は、単環系、二環系又は多環系を有する化合物を包
含する。そのような系は、芳香環、複素環及び炭素環を混合し得る。混合された環系は、
記載されている化合物の残りに結合される環に従って記載される。

0107

本明細書で使用されるように、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄等の、炭素
又は水素ではない任意の原子をいう。ヘテロ原子が鎖又は環の骨格鎖又は骨格の部分であ
る場合、ヘテロ原子は、少なくとも二価でなければならず、典型的には、窒素、酸素、リ
ン及び硫黄から選択され、より典型的には、窒素、酸素及び硫黄から選択される。

0108

本明細書で使用されるように、用語「アルカノイル」は、カルボニル(C=O)基と共
有結合されるアルキル基をいう。用語「低級アルカノイル」は、アルカノイル基のアルキ
ル部分がC1からC6であるアルカノイル基をいう。アルカノイル基のアルキル部分は、
上述のように任意に置換されることができる。用語「アルキルカルバノイル」は、代わり
に使用されることができる。同様に、用語「アルケニルカルバノイル」及び「アルキニル
カルバノイル」は、それぞれ、カルボニル基に結合されたアルケニル基又はアルキニル基
をいう。

0109

本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、酸素原子と共有結合されたアル
キル基をいう。アルキル基は、ヒドロキシル基の水素原子と置換するものと考えられるこ
とができる。用語「低級アルコキシル」は、アルコキシ基のアルキル部分がC1からC6
であるアルコキシ基をいう。アルコキシ基のアルキル部分は、上述のように任意に置換さ
れることができる。本明細書で使用されるように、用語「ハロアルコキシ」は、アルキル
部分が一以上のハロ基で置換されるアルコキシ基をいう。

0110

本明細書で使用されるように、用語「スルホ」は、スルホン酸(‐SO3H)置換基を
いう。

0111

本明細書で使用されるように、用語「スルファモイル」は、‐S(02)NH2の構造
を有する置換基をいい、スルファモイル基のNH2部分の窒素は、上述のように任意に置
換されることができる。

0112

本明細書で使用されるように、用語「カルボキシル」は、−C(O2)Hの構造の基を
いう。

0113

本明細書で使用されるように、用語「カルバミル」は、−C(O2)NH2の構造の基
をいい、カルバミル基のNH2部分の窒素は、上述のように任意に置換されることができ
る。

0114

本明細書で使用されるように、用語「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキル
アミノアルキル」は、‐Alk1‐NH−ALk2及び‐ALk1‐N(ALk2)(A
lk3)の構造の基をいい、Alk1,ALk2及びAlk3は、上述のアルキル基をい
う。

0115

本明細書で使用されるように、用語「アルキルスルホニル」は、‐S(O)2‐Alk
の構造の基をいい、Alkは、上述のアルキル基をいう。用語「アルケニルスルホニル
及び「アルキニルスルホニル」は、類似して、それぞれ、アルケニル基及びアルキニル基
と共有結合されるスルホニル基をいう。用語「アリールスルホニル」は、‐S(O)2‐
Arの構造の基をいい、Arは、上述のアリール基をいう。用語「アリールオキシアルキ
ルスルホニル」は、‐S(O)2‐Alk‐O‐Arの構造の基をいい、Alkは、上述
のアルキル基であり、Arは、上述のアリール基である。用語「アリールアルキルスルホ
ニル」は、‐S(O)2‐AlkArの構造の基をいい、Alkは、上述のアルキル基で
あり、Arは、上述のアリール基である。

0116

本明細書で使用されるように、用語「アルキルオキシカルボニル」は、アルキル基を含
エステル置換基をいい、カルボニル炭素は、分子に対する付着点である。例として、C
H3CH2OC(O)‐で示されるエトキシカルボニルが挙げられる。同様に、用語「ア
ルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」及び「シクロアルキルカ
ルボニル」は、それぞれ、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基を含む同様
のエステル置換基をいう。同様に、用語「アリールオキシカルボニル」は、アリール基を
含むエステル置換基をいい、カルボニル炭素は、分子に対する付着点である。同様に、用
語「アリールオキシアルキルカルボニル」は、アルキル基を含むエステル置換基をいい、
アルキル基は、それ自身、アリールオキシ基によって置換される。

0117

置換基の他の組合せは、当該分野において公知であり、例えば、Jungらによる、米
国特許第8,344,162号に記載され、参照することによって本明細書中に援用され
る。例えば、用語「チオカルボニル」及び「チオカルボニル」を含む置換基の組合せとし
て、二重結合された硫黄が、基内で通常の二重結合された酸素と置き換わるカルボニル基
が挙げられる。用語「アルキリデン」及び同様の用語は、特定されると、単一の炭素原子
から除去された二つの水素原子を有する、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又は
シクロアルキル基をいい、その結果、その基は、その構造の残余と二重結合される。

0118

4‐シアノウラシルマスタードの合成について、以下に示される反応スキームCに示す

0119

反応スキームCにおいて、4‐シアノ‐5‐ニトロウラシルは、A. Anbaras
an et al., Chem. Soc. Rev. 40:5049‐5067(20
11)に記載され、参照することによって本明細書中に援用される、Zn(CN)2及び
Pd(PPh3)4を用いたラジウム触媒反応によって合成されることができ、反応スキ
ームCにおける生成物A5が生成される。亜ジチオン酸ナトリウムを用いた生成物A5中
のニトロ基の還元(A. Talukdar et al., Bioorg. Med.
Chem. 18:3518‐3534(2010), 参照することによって本明細書中
に援用される)によって、生成物A6が生成される。次に、生成物A6中のアミノ基のク
ロロエチル化は、米国特許第2,969,364号に記載の手順によって達成されること
ができ、4‐シアノウラシルマスタード(反応スキームCにおけるP3)が生成される。

0120

4‐シアノウラシルマスタードの構造を、式(XLIII)に示す。

0121

最終的に、4‐ニトロウラシルマスタードの合成について、反応スキームDに示す。

0122

反応スキームDにおいて、4‐ニトロウラシルマスタード(P4)は、M.A. Za
jac et al., Synth. Commun. 33:3291‐3297(20
03))に記載され、参照することによって本明細書中に援用される手順に従って、ウラ
シルマスタードのニトロ化によって調製される。4‐ニトロウラシルマスタードを調製す
るために、0℃で固形のウラシルマスタード(10ミリモル)に対して、濃硫酸(20ミ
リットル)をゆっくり添加する。次に、混合物を、室温まで加温し、30分間撹拌する
。そして、混合物を、0℃まで再冷却し、発煙硝酸(5ミリリットル)をゆっくり添加す
る。混合物を室温まで徐々に加温し、室温で2時間、撹拌する。次に、混合物を、(1
00グラム)中に移し、30分間撹拌する。そして、沈殿物を、濾過によって回収し、高
真空下で乾燥させて、4‐ニトロウラシルマスタードを生成する。

0123

4‐ニトロウラシルマスタードの構造を、式(XLIV)に示す。

0124

さらに、本発明の範囲内であるマスタードベースのアルキル化剤として、以下の式(X
LV),(XLVI),(XLVII)及び(XLVIII)に示される、4‐クロロウ
ラシルマスタード、4‐置換ウラシルマスタード、4‐シアノウラシルマスタード及び4
‐ニトロウラシルマスタードの誘導体が挙げられる。式(XLV),(XLVI),(X
LVII)及び(XLVIII)の誘導体において、X1及びX2は、それぞれ独立して
、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、Q1及びQ2は、それぞれ、水素
及び低級アルキルなる群より選択される。

0125

0126

0127

0128

本発明の範囲内である他のマスタードベースのアルキル化剤は、当該分野において公知
であり、以下に述べる本発明に係る方法及び組成物において使用されることができる。

0129

従って、以下のマスタードベースのアルキル化剤は、本発明の範囲内である;
(1)ウラシルマスタード、
(2)6‐メチルウラシルマスタード、
(3)6‐エチルウラシルマスタード、
(4)6‐プロピルウラシルマスタード、
(5)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチ
ル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-2-カ
ルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド] ピロール-2-カルボキサミド]プロピオンア
ミジン塩酸塩、
(6)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチ
ル)アミノ-2,4-{1H,3H}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-2-
カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩、
(7)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエ
チル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-2
-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
(8)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロ
エチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロー
ル-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩、
(9)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエ
チル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-
2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩、
(10)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロ
エチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロー
ル-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩、
(11)エストラムスチン、
(12)エストラムスチンの誘導体、
(13)キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
(14)キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体、
(15)ホスホルアミドマスタード、
(16)ホスホルアミドマスタードの誘導体、
(17)スピロムスチン、
(18)スピロムスチンの誘導体、
(19)ムスタミン、
(20)ムスタミンの誘導体、
(21)フェニルアラニンマスタード、
(22)フェニルアラニンマスタードの誘導体、
(23)マンノムスチン、
(24)マンノムスチンの誘導体、
(25)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-ピリミジン-2,4(1H,
3H)-ジオン、
(26)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-メチルピリミジン-2,
4(1H,3H)-ジオン、
(27)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-1-メチルピリミジン-2,4
(1H,3H)-ジオン、
(28)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン
-2,4(1H,3H)-ジオン、
(29)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-プロピルピリミジン-2
,4(1H,3H)-ジオン、
(30)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-メチル-2-チオキソ-2
,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン、
(31)ニトロウラシル、
(32)5,6-ジヒドロ-5-ニトロウラシル、
(33)5,6-ジヒドロ-5-ニトロ-1-(4-ニトロフェニル)ウラシル、
(34)5‐ニトロ‐1‐(4-ニトロフェニル)ウラシル、
(35)5,6-ジヒドロ-5-ニトロ-1(β-D-リボフラヌロン酸エチルエステル)ウラ
シル、
(36)5‐ニトロ‐1(β-D-ボフラヌロン酸エチルエステル)ウラシル、
(37)5-ニトロウラシルN-オキシド、
(38)プレドニムスチン、
(39)プレドニムスチンの誘導体、
(40)ニムスチン、
(41)ニムスチンの誘導体、
(42)ラニムスチン、
(43)ラニムスチンの誘導体、
(44)カルムスチン、
(45)カルムスチンの誘導体、
(46)ロムスチン、
(47)ロムスチンの誘導体、
(48)フォテムスチン、
(49)フォテムスチンの誘導体、
(50)リボムスチン、
(51)リボムスチンの誘導体、
(52)システムスチン、
(53)システムスチンの誘導体、
(54)4‐クロロウラシルマスタード、
(55)4‐置換ウラシルマスタード誘導体、
(56)4‐シアノウラシルマスタード、
(57)4‐ニトロウラシルマスタード、
(58)4‐クロロウラシルマスタードの誘導体、
(59)4‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体、
(60)4‐シアノウラシルマスタードの誘導体、
(61)4‐ニトロウラシルマスタードの誘導体、
(62)ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がDNAアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物(1)〜(61)の誘導体又は類似
体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物。

0130

他の治療的に有効な薬剤との共役を含む、ウラシルマスタードのさらに他の誘導体又は
類似体は、本発明の範囲内である。

0131

(1)準最適な治療法
一般的に、準最適な治療活性を有する化合物の例として、以下のクラスの化合物が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない;DNA/核酸結合/反応薬、トポイソメラ
ーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、シグナル伝達阻害剤タンパク質合成阻害剤、DNA転
酵素の阻害剤、DNA/RNA挿入剤、DNA副溝結合剤ステロイドホルモン作用を
阻害する薬剤、光化学的に活性な薬剤、免疫修飾剤低酸素選択的サイトトキシン、化学
放射線増感剤及び保護剤アンチセンス核酸オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオ
ド治療薬、免疫修飾剤、抗癌性抗生物質、及び抗悪性、抗増殖性又は免疫系修飾活性を有
する他のクラスの治療薬。具体的な例としては、フルオロピリミジン、チオプリン、ヌク
レオシド二リン酸レダクターゼの阻害剤、2’‐デオキシリボヌクレオシド類似体、ヌク
レオシド、葉酸類似体、メトトレキサート、6‐ジアゾ‐5‐オキソ‐ノルロイシン、L
アスパラギナーゼ、N‐(ホスホアセチル)‐L‐アスパラギン酸、ナイトロジェンマ
スタード、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、エス
トラムスチン、白金錯体、ニトロソウレア、ビスクロロエチルニトロソウレア(BCNU
)、ロムスチン(CCNU)、ストレプトゾトシンスルホン酸アルキルブスルファン
クロメソン(Clomesone)、トリアゼニルイミダゾール(triazenyl
imidazole)及び関連トリアゼンミトゾロミド、テモゾロミドテモダール
アジリジントリス(1‐アジリジニル)ホスフィンスルフィド、アジリジニルホスフ
ィン、3,6‐ジアジリジニル‐2,5‐ビス(カルボエゾキシアミノ)‐1,4‐ベン
キノン(ジアジクオン)(AZQ)、AZQ類似体、プロカルバジンヘキサメチル
ミン、トポイソメラーゼI阻害剤カンプトテシンカンプトテシン類似体、トポイソメ
ラーゼII阻害剤アントラサイクリンドキソルビシンエピルビシンエトポシド
DNA挿入剤、アムサクリンCI-921、アムサクリンの1’-カルバミン酸類似体、
9-アミノアクリジン−4‐カルボキサミド、アクリジンカルボキサミド三環式カルボ
キサミド、1‐ニトロアクリジン、アクリジン誘導体、ジアクリジン、トリアクリジン、
ポドフィロトキシンエリプチシンメルバロン、ベンジソキノリンジオン(benzi
soquinolinediones)、エトポシド、テニポシド、アミノアントラキノ
ン、DNA転写酵素の阻害剤、転写阻害剤、複製阻害剤、RNA複製阻害剤、ポリメラ
ゼ阻害剤、リファマイシンアクチノマイシン、DNA副溝結合化合物、Hoechst
33258、マイトマイシン、CC‐1065、ミトラマイシン、クロロマイシン(C
hloromycin)、オリボマイシン、フタルアニリド、アントラマイシン、抗有糸
分裂剤、ビンカアルカロイドビンブラスチン及び類似体、ビンクリスチン及び類似体、
ナベルビンコルヒチン及び類似体、ブレオマイシン及び類似体、エストラムスチン、ア
マターゼ阻害剤、タモキシフェン黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤及び類似体、
ポルフィマ、ヘマトポルフィリン電子親和性酸素模倣薬、ニトロ芳香族、ニトロ複素環
ニトロイミダゾールチラパザミン、マイトマイシン、メナジオン及び類似体、ナフト
キノン、アジリドキノン、アミンオキシド、N-オキシド、金属錯体生体還元性薬物
生体還元性アルキル化剤、金属錯体、放射線増感剤、放射線保護剤、アンチセンス薬剤
抗原性薬剤、転写因子阻害剤オリゴデオキシヌクレオチドODN)複合体、リボザイ
ム、二本鎖RNA、抗癌性抗生物質、アシビシンアクラルビシン(aclararub
icin)、アコダゾール、アクニシンアドレシン、アラノシンアロプリノール
、アルトレタミンアミノグルテチミド、アモナフィド、アムサクリン、アンドロゲン
アングイジン、アフィジコリングリシナート、アサリー(asaley)、5‐アザシチ
ジン、アザチオプリンベーカーズアンチフォール(Baker‘s Antifol)
、β‐2'‐デオキシチオグアノシン塩酸サントレン硫酸ブレオマイシンブス
ファンブチオニンスルホキシミンBSO)、BWA 773U82、塩酸BW 50
2U83、メシル酸BW 7U85、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カル
ムスチン、クロラムブシル、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロゾトシン、クロ
モマイシンA3、シスプラチンクラドリビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロ
ーダミン化合物、コルチコステロイド、CPT‐11、クリスタノール(cristan
ol)、シクロシチジン、シクロホスファミド、シタラビン、シテムベナ、ダビスマレア
ート、ダカルバジンダクチノマイシン塩酸ダウノルビシンデアザウリジンデク
ラゾキサンジアンヒドロガラクチトール(DAG)、ジアジクオン(AZQ)、ジブ
ズルシトールジデムニンB、ジエチルジチオカルバミン酸ジグリコアルデヒド、ジ
ヒドロ‐5-アザシチジン、ドキソルビシン、エキノマイシンエダトレキサート、エデ
ホシン、エフロルニチン、エルサミトルシン、エピルビシン、エソルビシン、リン酸
ストラムスチン、エストロゲン、エタニダゾール、エチオホス、エトポシド、ファドラ
ール、ファザラビンフェンレチニドフィナステリドフラボン酢酸フロクスウリジ
ン、リン酸フルダラビン5-フルオロウラシルフルタミド硝酸ガリウム、ゲムシ
ビン、酢酸ゴセレリン、ヘプスルファム、ヘキサメチレンビスアセタミド、アモナフィド
硫酸ヒドラジン、4−ヒドロキシアンドロステンジオンヒドロキシウレア、塩酸イダ
ルビシン、イホスファミド、4‐イポメアノール、イプロプラチン、イソトレチノイン
酢酸ロイプロリドレバミゾールリポソームダウノルビシン、リポソームドキソルビシ
ン、ロムスチン、ロニダミンメイタンシン、塩酸メクロエタミン、メルファラン、メノ
ガリル、6-メルカプトプリンメスナ、メトトレキサート、N‐メチルホルムアミド
ミフェプリストン、ミトグアゾン、マイトマイシンCミトタン塩酸ミトキサントロン
ナビロン、ナホキシジン、ネオカルチノスタチン酢酸オクトレオチドオルマプラチ
ン、オキサリプラチン、パクリタキセルパラ(pala)、ペントスタチン、ピペラ
ンジオン、ピポブロマンピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロンプリ
カマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレジムスチン(predimustine)、
プロカルバジン、プロゲスチンピラゾフリン、ラゾキサン、サルグラモスチム、セム
チン、スピロゲルマニウムストレプトニグリンストレプトゾシン、スロフェヌル、ス
ラミンナトリウム、タモキシフェン、タキソテールテガフール、テニポシド、テレフタ
ルアミジン、テロキシロンチオグアニンチオテパチミジンチアゾフリン、トポテ
カントレミフェン(tormifene)、トレチノイン、トリフルオロペラジン塩酸
塩、トリフルリジン、トリメトレキサート、ウラシルマスタード、硫酸ビンブラスチン
硫酸ビンクリスチンビンデシンビノレルビン、ビンゾリジン、Yoshi 864、
ゾルビシン、2‐クロロ‐2’デオキシアデノシン、3‐デアザウリジン、4‐ニトロエ
ストロン(4‐nitroestrone)、6−メチルメルカプトプリンリボシド、9
アミノカンプトテシン、ニトロカンプトテシン、イリノテカン、CPT‐11、アシビ
シン、塩酸アコダゾール、ADR‐529、ICRF−187、アマサクリン、アミノチ
アジアゾール、ADTA、抗生物質FR901228、アフィジコリングリシナート、ア
シチジン、AZT、ビゼレシン、ブレフェルジン、ウォルトマンニンカンタリジン
ブロモデオキシウリジンブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン(BSO)、CA
I、カラセミド、クロロスルファキノキサリン、クロメソン(Clomesone)、ジ
アジクオン、フラボン酢酸、スルホンアミド、シクロシチジン塩酸塩、シクロジソン、シ
クロペンテニルシトシンデオキシスペルグアリン、DHAC、ジデムニンB、ジデオキ
シ‐β‐フルオロウラシルジデオキシアデノシンジデオキシイノシン、ジヒドロトリ
アジンベンゼンスルホニルフルオライド、ドラスタチン10、エクテイナシジン743
、エタニダゾール、エチオホス(WR‐2721)、ファザラビン、フラボピリドール
リン酸フルダラビン、フォストリエシン、ゲニステイン、ヘプスルファム(hepsul
fam)、ヘキサメチレンビスアセトアミド(HMBA)、アモナフィド、硫酸ヒドラ
ンヨードデオキシウリジン、イポメアノール、KNI−272、ロイコボリンカルシウム
、レバミゾール、メノガリル、メルバロン、メトトレキサート、ミソニダゾール、ミトグ
アゾン、塩酸ミトキサントロン、ミトゾロミド、N‐メチルホルムアミド、O6‐ベンジ
ルグアニン、PALA、パンクラチスタチンペンクロメジン、塩酸ペンタメチルメラミ
ン、イセチオン酸ペンタミジン、ペントスタチン、ペリリルアルコール、フィラントシド
(phyllanthoside)、塩酸ピベンジモール、ピロキサントロン、ピラジン
ジアゾヒドロキシドピラゾロアクリジン、キノカルマイシン、レベッカマイシン、リゾ
キシン、セムスチン(メチル‐CCNU)、スラミンナトリウムタキソール、テレフタ
ルアミジン、テロキシロン(teroxirone)、チオグアニン、チミジン、チアゾ
フリン、TMCA、トポテカン、5‐フルオロウラシル、メトトレキサート、シクロフォ
スファミド、ras阻害剤、ファルネシル化阻害剤、ブロモデオキシウリジン、テトラ
イクリン化合物、三酸化ヒ素コンブレタスタチン、2‐メトキシエストラジオール、サ
リドマイド及び類似体、セファロタキシン誘導体、トリブチリン(stributyri
n)、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、UCN−01、7‐ヒドロキシスタウ
スポリン、ウリジン、リキュリウム(lycurium)、リトロスルファン、アルテ
ミシニン、アルテスナート、ロニダミン、メスナ、ブロモマンニトール、硫酸ヒドラジン
、シテムベナ、スピロゲルマニウム、テレフタルアミジン、ブファリンゲムシタビン
FMDC、コルヒチン、チオコルヒチン、コルヒチン類似体、黄体形成ホルモン放出ホル
モン類似体、パクリタキセル、MGBG、メイソインジゴインジルビン類似体、メトホ
ルミン、フロリジン、及びホモハリントニン(HHT)を含む、他の化合物が挙げられる

0132

特に、本発明は、マスタードベースのアルキル化剤に関する。一つの特に好ましい実施
形態において、マスタードベースのアルキル化剤
は、ウラシルマスタード(ウラムスチン)である。他の実施形態において、マスタードベ
ースのアルキル化剤は、
(1)ウラシルマスタードと、
(2)6‐メチルウラシルマスタードと、
(3)6‐エチルウラシルマスタードと、
(4)6‐プロピルウラシルマスタードと、
(5)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチ
ル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-2-カ
ルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド] ピロール-2-カルボキサミド]プロピオンア
ミジン塩酸塩と、
(6)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエチ
ル)アミノ-2,4-{1H,3H}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-2-
カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
(7)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエ
チル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-2
-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
(8)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロ
エチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロー
ル-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
(9)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロエ
チル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-
2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩と、
(10)3-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[1-メチル-4-[N1-[5-ビス(2-クロロ
エチル)アミノ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロー
ル-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]ピロール-2-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
(11)エストラムスチンと、
(12)エストラムスチンの誘導体と、
(13)キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
(14)キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
(15)ホスホルアミドマスタードと、
(16)ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
(17)スピロムスチンと、
(18)スピロムスチンの誘導体と、
(19)ムスタミンと、
(20)ムスタミンの誘導体と、
(21)フェニルアラニンマスタードと、
(22)フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
(23)マンノムスチンと、
(24)マンノムスチンの誘導体と、
(25)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-ピリミジン-2,4(1H,
3H)-ジオンと、
(26)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-メチルピリミジン-2,
4(1H,3H)-ジオンと、
(27)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-1-メチルピリミジン-2,4
(1H,3H)-ジオンと、
(28)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン
-2,4(1H,3H)-ジオンと、
(29)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-プロピルピリミジン-2
,4(1H,3H)-ジオンと、
(30)5-((ビス(2-クロロエチル)アミノ)メチル)-6-メチル-2-チオキソ-2
,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オンと、
(31)ニトロウラシルと、
(32)5,6-ジヒドロ-5-ニトロウラシルと、
(33)5,6-ジヒドロ-5-ニトロ-1-(4-ニトロフェニル)ウラシルと、
(34)5‐ニトロ‐1‐(4-ニトロフェニル)ウラシルと、
(35)5,6-ジヒドロ-5-ニトロ-1(β-D-リボフラヌロン酸エチルエステル)ウラ
シルと、
(36)5‐ニトロ‐1(β-D-ボフラヌロン酸エチルエステル)ウラシルと、
(37)5-ニトロウラシルN-オキシドと、
(38)プレドニムスチンと、
(39)プレドニムスチンの誘導体と、
(40)ニムスチンと、
(41)ニムスチンの誘導体と、
(42)ラニムスチンと、
(43)ラニムスチンの誘導体と、
(44)カルムスチンと、
(45)カルムスチンの誘導体と、
(46)ロムスチンと、
(47)ロムスチンの誘導体と、
(48)フォテムスチンと、
(49)フォテムスチンの誘導体と、
(50)リボムスチンと、
(51)リボムスチンの誘導体と、
(52)システムスチンと、
(53)システムスチンの誘導体と、
(54)4‐クロロウラシルマスタードと、
(55)4‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
(56)4‐シアノウラシルマスタードと、
(57)4‐ニトロウラシルマスタードと、
(58)4‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
(59)4‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
(60)4‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
(61)4‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
(62)ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がDNAアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、
代替物(1)〜(61)の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物
学的等価体、塩及び溶媒和化合物(本明細書中で「代替物(1)〜(62)」という)か
らなる群より選択される。

0133

DNAアルキル化活性は、当該分野において公知であり、例えば、参照することによっ
て本明細書中に援用される、S.D. Mertins et al., “In Vitr
o Evaluation OF Dimethane Sulfonate Anal
ogues with Potential Alkylating Activity
and Selective Renal Cell Carcinoma Toxi
city,”Mol. Cancer Ther. 3:849‐860(2004)に記
載される方法によって決定されることができる。

0134

さらに他の代替において、治療薬は、(1)内部にニトロソウレア部分を有するととも
に、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル
部分を有するか、(2)窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル
化剤である。

0135

本発明の一局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び/又は
副作用を低減するための方法であって、以下の工程;
(1)薬物療法の有効性及び/又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのフ
ァクタ又はパラメータを同定する工程と、
(ii)薬物療法の有効性を改善するために及び/又は副作用を低減するために、ファ
クタ又はパラメータを改変する工程と、
を含む。

0136

ファクタ又はパラメータは、以下の
(1)用量変更
(2)投与経路
(3)投与スケジュール
(4)使用適用
(5)病期の選択
(6)他の適用
(7)患者選定
(8)患者/疾患表現型
(9)患者/疾患遺伝子型
(10)前治療/治療後準備
(11)毒性管理
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング
(13)薬物混合
(14)化学増感
(15)化学増強
(16)処置後患者管理
(17)代替医療/治療的サポート
(18)バルク製剤改善
(19)希釈システム
(20)溶剤システム
(21)賦形剤
(22)剤形
(23)用量キット及びパッケージング
(24)薬物送達システム
(25))薬物複合体
(26)化合物類似体
(27)プロドラッグ
(28)多剤システム
(29)生物療法による強化
(30)生物療法耐性調節
(31)放射線治療強化
(32)新規の作用機序
(33)選択的標的細胞集団療法
(34)その活性を向上させるための薬剤との併用
からなる群より選択されることができる。

0137

(II)用量変更
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物が投与される時間の変更、化合物の代謝率を制御する用量変更薬物の使用、正常組織
保護剤の使用、及び他の変更によって行われる。一般的な例として、輸液スケジュール(
例えば、急速静脈内投与対持続輸液)の変更、改善された免疫反応のために又は骨髄抑制
剤によって生じた貧血を予防するために、白血球数を増加させるためのリンホカイン(例
えば、G‐CSFGM‐CSF,EPO)の使用、或いは、5‐FU処置に対するロイ
コボリン又はシスプラチン処置に対するチオ硫酸塩等の救出薬(rescue agen
ts)の使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明
に関する例として、数時間から数日間の継続的静脈内注射隔週投与、1日当たり5mg
/m2より多い用量、患者の耐容性に基づいた1日当たり1mg/m2からの用量の漸進
的な増加、14日間より多い1mg/m2より少ない用量、代謝を調節するためのカフェ
インの使用、代謝を調節するためのイソニアジドの使用、用量投与の選択された及び間欠
的な増加、1〜5mg/m2の急速単剤及び多剤投薬、複数の毎日投与(multipl
e daily dosing)を含む経口投与即時放出投与、徐放投与、制御放出
与、0.15mg/kgの投与量、0.30mg/kgの投与量、0.45mg/kgの
投与量、0.60mg/kgの投与量、1週間当り0.15mg/kg〜1週間当り1m
g/kgの投与量、1日当り1mg〜1日当り4mgの投与量、2週間毎に2mg/kg
〜1週間当り3日間の1mg/kgの投与量が挙げられる。

0138

(III)投与経路
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物が投与される経路における変更によって行われる。一般的な例として、経口投与から
静脈内投与及び静脈内投与から経口投与への経路の変更、又は、皮下、筋肉内、動脈内、
腹腔内、病巣内リンパ管内、腫瘍内、髄腔内、即時及び制御放出を含む経口投与、小胞
内、頭蓋内等の特定経路の使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤
のための特に発明に関する例として、局所投与膀胱癌に対する小胞内投与、経口投与、
持続放出経口送達髄腔内投与、動脈内投与、持続注入、又は、間欠的注入が挙げられる

0139

(IV)投与スケジュール
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物が投与される時間の変更によって行われる。一般的な例として、毎月投与から毎週
与又は毎日投与への変更、すなわち、スケジュールの変更が挙げられる。ウラシルマスタ
ード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、連日投与、毎週投与、3
週間の毎週投与、2週間の毎週投与、隔週投与、1〜2週の休息期間を有する3週間の隔
週投与、間欠的増加の用量投与、或いは、1週間の連日投与、次に何週間もの間の1週間
に1度の投与が挙げられる。

0140

(V)使用適用
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、疾
患のタイプ、化合物が投与される疾患の臨床病期の変更によって行われる。一般的な例と
して、白血病に対する固形腫瘍剤の使用、及びその逆、乾癬又は良性前立腺肥大症等の良
性過剰増殖性疾患の治療のための抗腫瘍薬の使用、代謝疾患、免疫疾患又は感染症が挙げ
られる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、
白血病の処置のための使用、骨髄異形成症候群の処置のための使用、血管新生疾患の処置
のための使用、良性前立腺肥大症の処置のための使用、乾癬の処置のための使用、痛風
処置のための使用、自己免疫状態の処置のための使用、移植による拒絶反応の予防のため
の使用、循環器疾患における再狭窄の予防のための使用、菌状息肉腫の処置のための使用
骨髄移植における使用、抗感染症薬としての使用、AIDSの処置のための使用、一般
的にリンパ腫の処置のための使用、慢性骨髄性白血病(CML)における急性転化の発生
に対する治療のための使用、皮膚T細胞リンパ腫に対する治療のための使用、細網肉腫に
対する治療のための使用、大細胞型リンパ腫に対する治療のための使用、EGFRの過剰
発現によって特徴付けられる肺癌に対する治療のための使用、トポイソメラーゼI阻害剤
に対する抵抗性によって特徴付けられる卵巣癌に対する治療のための使用、卵巣癌及び
癌等の白金含有化学療法剤に対する抵抗性によって特徴付けられる癌に対する治療のため
の使用、が挙げられる。

0141

(VI)病期
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物が投与される診断/経過時の病期の変更によって行われる。一般的な例として、切除
不能な局所性疾患のための化学療法の使用、転移拡散の予防、疾患の進行の抑制又はより
悪性の病期への転換の抑制のための予防的使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置
換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、局所ポリープ段階の結腸癌の治療の
ための使用、口腔内白板症の治療のための使用、転移拡散を予防又は抑制するための血
新生阻害を誘導するための使用、イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナ
ゼ阻害剤と一緒に或いはイマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤
投与に続いて、慢性骨髄性白血病(CML)に対する使用、リツキシマブ又はベンダムス
チンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、リンパ腫に対する
使用、もしくは、リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベン
ダムスチンの投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用、が挙げられる。

0142

(VII)他の適用
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、非
悪性疾患及び状態に対する化合物を使用することによって行われる。一般的な例として、
前癌状態、良性過剰増殖状態、感染症の治療、寄生虫の治療、疼痛緩和のための使用、
水の制御が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関
する例として、抗感染薬としての使用、抗ウイルス薬としての使用、抗菌剤としての使用
胸水の制御のための使用、抗真菌剤としての使用、抗寄生虫剤としての使用、湿疹の治
療のための使用、帯状疱疹の治療のための使用、コンジロームの治療のための使用、抗ヒ
パピローマウイルス(HPV)剤としての使用、AZT,DDI又は逆転写酵素阻害剤
を用いたHIVに対する使用、或いは、抗単純疱疹ウイルス(HPV)剤としての使用が
挙げられる。

0143

(VIII)患者選定
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物の使用から最も寛容な又は利益を得る患者のタイプへの変更によって行われる。一般
的な例として、高齢の患者のための小児薬用量の使用、肥満患者のための変更された用量
の使用、糖尿病肝硬変等の合併症疾患状態、又は、化合物の特徴を独自に引き出すかも
しれない他の状態の活用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のため
の特に発明に関する例として、ヒストン脱アセチル化酵素プロテインキナーゼ、オルニ
チンデカルボキシラーゼ等の高レベル代謝酵素を有する疾患状態の患者、ヒストン脱ア
セチル化酵素、プロテインキナーゼ又はオルニチンデカルボキシラーゼ等の低レベルの代
謝酵素、を有する疾患状態の患者、血小板減少症又は好中球減少症に対する低感受性又は
高感受性を有する患者、GI(胃腸)毒性に寛容でない患者、jun、Gタンパク質共役
受容体(GPCR’S)及びシグナル伝達タンパク質、血管内皮増殖因子VEGF)、
前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ又はテロメラーゼ過剰発現又は過少発現によ
って特徴付けられる患者、イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻
害剤に反応できない又は抵抗を示す患者、BTK阻害剤の候補ではない肝障害を有する患
者、クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害を有
する患者、抗CD20抗体に寛容でなく、候補ではなく、抵抗性を示す患者、が挙げられ
る。

0144

(IX)患者/疾患表現型
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物の使用に耐える、代謝する及び有効に活かす患者の能力のより正確な同定によって行
われる。一般的な例として、化学療法剤を処理/代謝するための患者の能力、又は、潜在
的に特異的な細胞系、代謝系又は器官系表現型によって生じる毒性に対する患者の感受性
をより特徴付けるための診断ツール及びキットの使用が挙げられる。ウラシルマスタード
等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、患者の特異的な表現型を確認
するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用、ヒストン脱アセチル
化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、血管内皮増殖因子(VEGF)、前立腺特異的
遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、jun、プロテインキナーゼ、デスモグレイン
及びカスパーゼ由来ネオエピトープの遺伝子産物であるタンパク質からなる群より選択
されるマーカー測定方法の使用、代替化合物投与(surrogate compou
nd dosing)、或いは、酵素状態のための低用量薬物予備試験が挙げられる。

0145

(X)患者/疾患遺伝子型
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有
効性、毒性、代謝、或いは置換アルキル化剤に対する又は置換アルキル化剤の代謝物質
対する反応性に関連する他の因子を予測するために価値があるかもしれない独特の特徴の
ための患者の遺伝子型を試験及び分析することによって行われる。一般的な例として、遺
伝子標的に対する特定薬剤の使用を特に調整又は監視するためにも取られる及び分析され
るかもしれない腫瘍又は正常組織(例えば、白血球)の生検標本、特有の腫瘍遺伝子発現
パターン、有効性を向上させるための又は特異的な薬剤感受性のある正常組織毒性を回避
するための、SNP(単一ヌクレオチド多型)又はSNPsのパターンが挙げられる。ウ
ラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、患者の特異
的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査、遺伝子
タンパク質発現チップ及び分析、単一ヌクレオチド多型(SNPs)評価、ヒストン脱
アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、Gタンパク質共役受容体(GPCR’
S)、プロテインキナーゼ、テロメラーゼ、及びjunに対するSNPs、或いは代謝酵
素及び代謝物の同定及び測定が挙げられる。

0146

(XI)前治療/治療後準備
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
療法剤の使用前又は使用後の患者の特殊な調製によって行われる。一般的な例として、
代謝酵素の誘導又は阻害、感受性のある正常組織又は器官系の特異的予防が挙げられる。
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、コルヒチ
ン又は類似体の使用、利尿剤の使用、プロベネシド等の尿酸排泄薬の使用、ウリカーゼ
使用、ニコチンアミド非経口的使用、持続放出型のニコチンアミドの使用、ポリADP
リボースポリメラーゼの阻害剤の使用、カフェインの使用、ロイコボリン救助療法の使用
、感染管理又は降圧剤の使用が挙げられる。

0147

(XII)毒性管理
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、可
能性のある副作用又は毒性を予防又は低減するための付加的な薬剤又は処置の使用によっ
て行われる。一般的な例として、鎮吐剤、嘔吐抑制剤の使用、好中球減少、貧血又は血小
板減少を制限又は予防するための血液学的支持剤の使用、ビタミン剤の使用、抗鬱剤の使
用、性的不全に対する処置、或いは、可能性のある副作用又は毒性を低減させるための他
の薬剤又は方法が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発
明に関する例として、コルヒチン又は類似体の使用、プロベネシド等の尿酸排泄薬の使用
利尿薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口的使用、持続放出型のニコ
チンアミドの使用、ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤の使用、カフェインの使用
、ロイコボリン救助療法の使用、持続放出型のアロプリノールの使用、アロプリノールの
非経口的使用、骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン(Neupogen
)、G‐SCF又はGM‐CSFの投与、疼痛管理、抗炎症薬の投与、輸液の投与、コル
コステロイドの投与、インスリン管理薬剤の投与、解熱剤の投与、制嘔吐処置の投与、
下痢止め処置の使用、N‐アセチルシステインの投与、抗ヒスタミン剤の投与、毒性の
低減のための薬剤の投与、又は骨髄抑制を低減するための薬剤の投与が挙げられる。

0148

(XIII)薬物動態学的/薬力学的モニタリング
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、患
者の薬物血漿中濃度最大限にするとともに、毒性代謝物の生成を監視するための、投与
後の薬物濃度の監視、及び、薬物‐薬物相互作用の観点から有効であるか又は有害である
可能性のある補助薬物の監視の使用によって行われる。一般的な例として、薬物血漿タン
パク結合の監視、特定の代謝物質又は分解生成物の監視、或いは他の生体内変化の生成物
の監視が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関す
る例として、薬物血漿濃度の多量決定、或いは血中又は尿中の代謝物の多量決定が挙げら
れる。

0149

(XIV)薬物混合
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有
効性又は副作用管理における追加的又は相乗的以上の改善を提供するかもしれない独自の
薬物混合を利用することによって行われる。一般的な例として、アルキル化剤と代謝拮抗
剤との混合、トポイソメラーゼ阻害剤と抗チューブリン剤との混合が挙げられる。ウラシ
ルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、トポイソメラー
ゼ阻害剤との併用、疑似ヌクレオシドとの併用、疑似ヌクレオチドとの併用、チミジル酸
シンテターゼ阻害剤との併用、シグナル伝達阻害剤との併用、シスプラチン又は白金類似
体との併用、アルキル化剤との併用、抗チューブリン剤との併用、代謝拮抗剤との併用、
ベルべリンとの併用、アピゲニンとの併用、コルヒチン及び類似体との併用、ゲニステイ
ンとの併用、エトポシドとの併用、シタラビンとの併用、カンプトテシンとの併用、ビン
カアルカロイドとの併用、5‐フルオロウラシルとの併用、NF‐κB阻害剤との併用、
ロスマリン酸との併用、ミトグアゾンとの併用、メイソインジゴとの併用、イマチニブと
の併用、ダサチニブとの併用、ニロチニブとの併用、エピジェネティックモジュレータ
の併用、転写因子阻害剤との併用、タキソールとの併用、ホモハリントニンとの併用、ピ
リドキサルとの併用、スピロゲルマニウムとの併用、カフェインとの併用、ニコチンアミ
ドとの併用、メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用、Rhoキナーゼ
害剤との併用、1,2,4‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用、アルキルグリセロール
との併用、Mer、Ax1、又はTyro‐3受容体キナーゼの阻害剤との併用、ATR
キナーゼの阻害剤との併用、Fmsキナーゼ、Kitキナーゼ、MAP4K4キナーゼ、
TrkAキナーゼ、又はTrkBキナーゼのモジュレーターとの併用、エンドキシフェン
との併用、mTOR阻害剤との併用、Mnk1aキナーゼ、Mkn1bキナーゼ、Mnk
2aキナーゼ、又はMnk2bキナーゼの阻害剤との併用、ピルビン酸キナーゼM2のモ
ジュレータとの併用、ホスホイノシチド3‐キナーゼのモジュレータとの併用、システイ
プロテアーゼ阻害剤との併用、フェンフォルミンとの併用、シンドビスウイルスベース
ベクターとの併用、Smacの模倣物として作用し、IAPを阻害してアポトーシスを
促進するペプチド模倣物との併用、Rafキナーゼ阻害剤との併用、核輸送モジュレータ
との併用、酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用、チロシンキナー
ゼ阻害剤との併用、抗CS1抗体との併用、プロテインキナーゼCK2の阻害剤との併用
、抗グアニリルシクラーゼC(GCC)抗体との併用、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
の併用、カンナビノイドとの併用、グルカゴン様ペプチド‐1(GLP‐1)受容体作動
薬との併用、Bcl‐2又はBcl‐xLの阻害剤との併用、Stat3経路阻害剤との
併用、ポロ様キナーゼ1(Plk1)の阻害剤との併用、GBPAR1アクチベータとの
併用、セリンスレオニンプロテインキナーゼ及びポリ(ADP‐リボース)ポリメラー
ゼ(PARP)活性のモジュレータとの併用、タキサンとの併用、ジヒドロ葉酸還元酵素
の阻害剤との併用、アロマターゼの阻害剤との併用、ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍
薬との併用、O6‐メチルグアニン‐DNA‐メチルトランスフェラーゼ(MGMT)阻
害剤との併用、CCR9阻害剤との併用、酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用、
ペプチド模倣大環状分子との併用、コラン酸アミドとの併用、置換オキサザホスホリン
の併用、抗TWEAK受容体抗体との併用、ErbB3結合タンパク質との併用、グル
チオンS‐トランスフェラーゼ活性抗腫瘍化合物との併用、置換ホスホロジアミデート
との併用、MEKKプロテインキナーゼの阻害剤との併用、COX‐2阻害剤との併用、
シメチジン及びシステイン誘導体との併用、抗IL‐6受容体抗体との併用、抗酸化剤
の併用、チューブリン重合イソキサゾール阻害剤との併用、PARP阻害剤との併用、
オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用、前立腺特異的膜抗原に結合するペプチド
の併用、CD19結合剤との併用、ベンゾジアゼピンとの併用、Toll様受容体TL
R)作動薬との併用、架橋二環式スルファミドとの併用、上皮成長因子受容体キナーゼの
阻害剤との併用、アクチン結合活性を有するT2ファミリーリボヌクレアーゼとの併用
ミルシノン酸A又はその類似体との併用、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用
、p53とMDM2との間の相互作用の阻害剤との併用、受容体チロシンキナーゼMET
の阻害剤との併用、ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用、AKTプロテイン
ナーゼの阻害剤との併用、2’‐フルオロ‐5‐メチル‐β‐L‐アラビノフラノシル
リジン又はL‐デオキシチミジンとの併用、HSP90モジュレータとの併用、JAKキ
ナーゼ、特に、JAK‐2の阻害剤との併用、PDK1プロテインキナーゼの阻害剤との
併用、PDE4阻害剤との併用、プロトオンコジーンc‐Metチロシンキナーゼの阻害
剤との併用、インドールアミン2,3‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用、ATDCの
発現を阻害する薬剤(TRIM29)との併用、核受容体コアクチベーターペプチド
の相互作用のプロテオミメチック(proteomimetic)阻害剤との併用、XI
APファミリータンパク質の拮抗剤との併用、腫瘍標的化スーパー抗原との併用、Pim
キナーゼの阻害剤との併用、CHK1又はCHK2キナーゼの阻害剤との併用、アンジオ
エチン様4タンパク質の阻害剤との併用、Smo拮抗剤との併用、ニコチン性アセチル
コリン受容体拮抗剤との併用、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併
用、アデノシンA3受容体拮抗剤との併用、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害
剤との併用、FLT‐3阻害剤との併用、癌ワクチンとの併用、生物製剤との併用、制吐
治療剤との併用、シクロホスファミドとの併用、ドキソルビシンとの併用、(リポソーム
処方物を含む)ビンクリスチンとの併用、(遅延放出製剤を含む)プレドニゾンとの併用
、ブレオマイシンとの併用、ダカルバジンとの併用、塩酸ベンダムスチンとの併用、アレ
ムツズマブとの併用、オファツムマブとの併用、オビヌツズマブとの併用、リツキシマブ
との併用、レナリドマイドとの併用、ポマリドマイドとの併用、アプレニラスト(apr
nilast)との併用、ボリノスタットとの併用、プララトレキサートとの併用、パ
ノビスタットとの併用、ブレンツキシマブベドチンとの併用、フルダラビンとの併用、
幹細胞治療との併用、置換ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン等のサイクリン依存性キナ
ーゼ阻害剤との併用、4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イルメチル)‐N‐[4‐メチ
ル‐3‐(4‐ピリジン‐3‐イル)ピリミジン‐2‐イルアミノ]フェニル)]‐ベン
ズアミドとの併用、CXCR4阻害剤との併用、トリプタミシジン(tryptamic
idin)との併用、が挙げられる。ワクチン、生物製剤、BTK阻害剤、JAK‐2阻
害剤又はFLT‐3阻害剤の場合、置換アルキル化剤は、ワクチン、生物製剤、BTK阻
害剤、JAK‐2阻害剤又はFLT‐3阻害剤と同時に、或いは、ワクチン、生物製剤、
BTK阻害剤、JAK‐2阻害剤又はFLT‐3阻害剤の投与に続いて、投与されること
ができる。

0150

(XV)化学増感
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、単
剤で使用される時には測定可能な活性が観察されないが、他の治療と併用される時に、有
効性における追加的又は相乗的以上の改善が観察される化学増感剤として、それらを使用
することによって行われる。一般的な例として、ミソニダゾールとアルキル化剤との併用
、又は、チラパザミンとシスプラチンとの併用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置
換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、トポイソメラーゼ阻害剤との併用に
おける化学増感剤としての使用、疑似ヌクレオシドとの併用における化学増感剤としての
使用、、疑似ヌクレオチドとの併用における化学増感剤としての使用、チミジル酸シンテ
ターゼ阻害剤との併用における化学増感剤としての使用、シグナル伝達阻害剤との併用に
おける化学増感剤としての使用、シスプラチン又は白金類似体との併用における化学増感
剤としての使用、アルキル化剤との併用における化学増感剤としての使用、抗チューブ
ン剤との併用における化学増感剤としての使用、代謝拮抗剤との併用における化学増感剤
としての使用、ベルべリンとの併用における化学増感剤としての使用、アピゲニンとの併
用における化学増感剤としての使用、コルヒチン又はコルヒチン類似体との併用における
化学増感剤としての使用、ゲニステインとの併用における化学増感剤としての使用、エト
ポシドとの併用における化学増感剤としての使用、シタラビンとの併用における化学増感
剤としての使用、カンプトテシンとの併用における化学増感剤としての使用、ビンカアル
カロイドとの併用における化学増感剤としての使用、トポイソメラーゼ阻害剤との併用に
おける化学増感剤としての使用、5‐フルオロウラシルとの併用における化学増感剤とし
ての使用、クルクミンとの併用における化学増感剤としての使用、NF‐κB阻害剤との
併用における化学増感剤としての使用、ロスマリン酸との併用における化学増感剤として
の使用、又はミトグアゾンとの併用における化学増感剤としての使用が挙げられる。

0151

(XVI)化学増強
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、単
剤では最小限の治療活性が観察されるが、他の療法と併用される時に、有効性における追
加的又は相乗的以上の改善が観察される化学増強として、それらを使用することによって
行われる。一般的な例として、ウラシルマスタードとシスプラチン又は5‐FUとの併用
が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例と
して、トポイソメラーゼ阻害剤との併用における化学増強としての使用、疑似ヌクレオシ
ドとの併用における化学増強としての使用、疑似ヌクレオチドとの併用における化学増強
としての使用、チミジル酸シンテターゼ阻害剤との併用における化学増強としての使用、
シグナル伝達阻害剤との併用における化学増強としての使用、シスプラチン又は白金類似
体との併用における化学増強としての使用、他のアルキル化剤との併用における化学増強
としての使用、抗チューブリン剤との併用における化学増強としての使用、代謝拮抗剤と
の併用における化学増強としての使用、ベルべリンとの併用における化学増強としての使
用、アピゲニンとの併用における化学増強としての使用、コルヒチン又はコルヒチン類似
体との併用における化学増強としての使用、ゲニステインとの併用における化学増強とし
ての使用、エトポシドとの併用における化学増強としての使用、シタラビンとの併用にお
ける化学増強としての使用、カンプトテシンとの併用における化学増強としての使用、ビ
ンカアルカロイドとの併用における化学増強としての使用、5‐フルオロウラシルとの併
用における化学増強としての使用、クルクミンとの併用における化学増強としての使用、
NF−κB阻害剤との併用における化学増強としての使用、ロスマリン酸との併用におけ
る化学増強としての使用、又はミトグアゾン、テトランドリンとの併用における化学増強
としての使用が挙げられる。

0152

(XVII)処置後管理
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物を用いて処置された患者に対する最大限の利点を許容するための薬剤、処置及び診断
によって行われる。一般的な例として、疼痛管理、栄養補給、鎮吐剤、嘔吐抑制療法、抗
貧血療法、抗炎症薬が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特
に発明に関する例として、疼痛管理に関連した療法との併用、栄養補給、鎮吐剤、嘔吐抑
制療法、抗貧血療法、抗炎症薬、解熱剤、免疫刺激剤が挙げられる。

0153

(XVIII)代替医療/治療的サポート
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有
効性を向上させるための又は副作用を低減させるための、未承認/非従来的な療法又は方
法の使用によって行われる。一般的な例として、催眠鍼治療瞑想植物薬及び抽出物
、応用運動学が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明
に関する例として、催眠、鍼治療、瞑想、NF−κB阻害剤(例えば、パルテノライド
クルクミン、ロスマリン酸)を含む合成的に又は抽出を通して生成された植物薬、(レイ
ン、パルテノライドを含む)天然の抗炎症薬、免疫刺激剤(例えば、エキナセアにおいて
見られる免疫刺激剤)、抗菌剤(例えば、ベルベリン)、フラボノイド及びフラボン(例
えば、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、6’’-O-マロニルゲニスチン、6’
’-O-アセチルゲニスチン、ダイゼインダイズイン、6’’‐O‐マロニルダイズイン
、6’’‐O‐アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、6’’-O-マロニルグ
リシチン及び6‐0‐アセチルグリシチン)、又は応用運動学が挙げられる。

0154

(XIX)バルク製剤改善
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、バ
ルク薬剤物質における変更によって行われる。一般的な例として、塩の生成、同種の結晶
構造、純異性体が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発
明に関する例として、遊離塩基、塩の生成、同種の結晶構造非晶構造、純異性体、増加
された純度、又は、より少ない残渣溶媒及び重金属が挙げられる。

0155

(XX)希釈システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、投
与用の化合物を可溶化及び送達/提示するために使用される希釈剤における変更によって
行われる。一般的な例として、水に溶けにくい化合物のためのクレフォア‐EL、シク
デキストリンが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発
明に関する例として、乳剤ジメチルスルホキシド(DMSO)、N‐メチルホルムアミ
ド(NMF)、ジメチルホルムアミドDMF)、ジメチルアセトアミドDMA)、エ
タノール、ベンジルアルコール注射用デキストロース含有水、クレモフォア、シクロデ
キストリン、又はポリエチレングリコール(PEG)の使用が挙げられる。

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  • 武田薬品工業株式会社の「 複素環化合物およびその用途」が 公開されました。( 2019/10/03)

    【課題】オレキシン2型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供すること。【解決手段】式(I):[式中、各記号は明細書記載のとおりである。]で表される化合物またはその塩は、オレキシン2型受容体作動活性を... 詳細

  • ファイザー・インクの「 ピリドピリミジノンCDK2/4/6阻害剤」が 公開されました。( 2019/10/03)

    【課題・解決手段】本発明は、一般式(I)の化合物および薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、qおよびrは、本明細書で定義さ... 詳細

  • 不二製油株式会社の「 アスコルビン酸製剤」が 公開されました。( 2019/09/19)

    【課題】 本発明は、簡易な方法で調製が可能で、異味が少なく、着色も抑制された、アスコルビン酸製剤を提供することを課題とする。【解決手段】 油中水型の乳化物であって、水相のpHが4以上であり、水相の... 詳細

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