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図面 (20)

課題

15−PGDH活性を調節する、組織プロスタグランジンベルを調節する、15−PGDH活性および/またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、障害、または状態を治療する化合物および方法の提供。

解決手段

式(V)で示される化合物(式中、n=0〜2であり、R1はチオフェンチアゾール等である)。

概要

背景

短鎖デヒドロゲナーゼ(SCD)は、15%〜30%のみの配列同一性共有するデヒドロゲナーゼのファミリーであり、それらの類似性は主としてコエンザイム結合ドメインおよび基質結合ドメインに存在する。エタノール解毒作用におけるそれらの役割に加えて、SCDは脂肪酸ステロイド、およびいくつかのプロスタグランジンの合成と分解にも関与し、したがって、種々の障害、例えば、脂質貯蔵症筋疾患、SCD欠乏、および特定の遺伝性障害に結びつけられる。

SCDである、15−ヒドロキシ(hydroyxy)プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15−PGDH)は、多数の活性プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびヒドロキシエイコサテトラエン酸HETE)の不活化(例えば、PGE2の15−ケトプロスタグランジンE2、15k−PGEへの酸化触媒することによる)における重要な酵素である。ヒト酵素は、HPGD遺伝子によりコードされ、29kDaのサイズのサブユニットを有するホモダイマーから構成される。酵素は、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ酵素(SDR)の進化的に保存されたスーパーファミリーに属し、最近承認されたヒト酵素の命名法準拠すると、SDR36C1と呼ばれる。今までに、15−PGDHの2つの形の酵素活性、HPGD遺伝子によりコードされるI型NAD依存性15−PGDH、およびII型NADP依存性15−PGDH(カルボニルレダクターゼ1(CBR1、SDR21C1)としても知られる)が特定されている。しかし、NADPに対するCBR1の選択性およびほとんどのプロスタグランジンに対するCBR1の高いKm値は、大部分のインビボ活性が、HPGD遺伝子にコードされるI型15−PGDH(以後、および以下の記載の全体を通して、単に15−PGDHと表す)に起因する可能性があることを示唆している。

最近の研究は、15−PGDHの阻害剤および15−PGDHの活性化因子治療的価値がある可能性を示唆している。15−PGDHノックアウトマウスモデル結腸腫瘍発生率が高まることが示されている。さらに最近の研究は、トロンビン介在性細胞死における15−PGDH発現の増加を示唆している。15−PGDHは、COX−2代謝の下流生成物であるプロスタグランジンE2(PGE2)の不活性化に関与していることがよく知られている。PGE2はインビトロおよびインビボの両方で神経毒性があることが明らかになっており、したがって、PGE2放出を減らすCOX−2特異的阻害剤は、神経保護効果を示す。また、PGE2は、種々の生物学的プロセス、例えば、毛髪密度、皮膚の創傷治癒、および骨形成に有用であることも明らかになっている。

概要

15−PGDH活性を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、15−PGDH活性および/またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、障害、または状態を治療する化合物および方法の提供。式(V)で示される化合物(式中、n=0〜2であり、R1はチオフェンチアゾール等である)。

目的

生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新規化合物を作製することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

式(V):[式中、n=0〜2であり、R1は、であり、R3は、H、アルキル、−CO2H、−CO2アルキル、−CONH2、−CONH(アルキル)、−CON(アルキル)2、または−R6から選択され、R2はNまたはCHであり;R4は、HまたはNH2であり;R5は、分岐もしくは直鎖アルキル、または、[式中、n2=0〜6であり、Xは、CF3、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、OH、OAc、OMe、CN、または(n3=0〜5、m=1〜5)である]であり;それぞれのR6は、水素置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルハロシリルヒドロキシルスルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシアシル、アシルオキシ、C2−C24アルコキシカルボニル、C6−C20アリールオキシカルボニル、C2−C24アルキルカルボナト、C6−C20アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、C1−C24アルキルカルバモイルアリールカルバモイルチオカルバモイルカルバミドシアノ、イソシアノシアナトイソシアナトイソチオシアナトアジドホルミルチオホルミル、アミノ、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド、C6−C20アリールアミドスルホンアミドイミノ、アルキルイミノ、アリールイミノニトロ、ニトロソスルフォスルホナト、C1−C24アルキルスルファニルアリールスルファニル、C1−C24アルキルスルフィニル、C5−C20アリールスルフィニル、C1−C24アルキルスルホニル、C5−C20アリールスルホニル、スルホンアミド、ホスホノホスホナト、ホスフィナト、ホスフォホスフィノポリアルキルエーテルホスフェート、またはホスフェートエステルから独立して選択され、;かつ、R1が非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールであり、かつR5がブチルである場合R3は水素ではなく;R1が非置換フェニル、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールであり、かつR5が(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合R3は非置換フェニルではなく;R1が非置換チアゾールであり、かつR5がベンジルである場合R3は非置換フェニルではない]を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

請求項2

R1が5〜6個の環原子を含むヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が置換または非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾールイミダゾールピリジンピリダジン、またはフェニルである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1がチアゾールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

R2がCHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

R3が、H、アルキル、−CO2H、−CO2アルキル、−CONH2、−CONH(アルキル)、−CON(アルキル)2,である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

R3が、である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。

請求項8

R6が、H、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、または置換もしくは非置換C1−C24アルキルアミノから独立して選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

R4が、NH2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。

請求項10

R5が、分岐または直鎖C1−C6アルキル、または[式中、n2=2〜6であり、XはCF3、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、OH、OAc、OMe、またはCNである]である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

R5が、分岐または直鎖C2−C6アルキルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩。

請求項13

前記化合物は、または薬学的に許容可能なその塩である、請求項12に記載の化合物。

請求項14

前記化合物は、(+)光学異性体である、請求項13に記載の化合物。

請求項15

前記化合物は、または薬学的に許容可能なその塩である、請求項12に記載の化合物。

請求項16

前記化合物は、または薬学的に許容可能なその塩である、請求項12に記載の化合物。

請求項17

請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物

技術分野

0001

関連出願
本出願は、2013年10月15日に出願された米国仮出願第61/891,260号、2014年3月17日に出願された同61/954,202号、2014年7月1日に出願された同62/019,597号、および2014年8月29日に出願された同62/043,694号の優先権を主張する。これらの出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

0002

政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号第R01CA127306号、同R01CA127306−03S1号、同1P01CA95471−10号、および同5P50CA150964号による政府支援に基づいて行われた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。

背景技術

0003

短鎖デヒドロゲナーゼ(SCD)は、15%〜30%のみの配列同一性共有するデヒドロゲナーゼのファミリーであり、それらの類似性は主としてコエンザイム結合ドメインおよび基質結合ドメインに存在する。エタノール解毒作用におけるそれらの役割に加えて、SCDは脂肪酸ステロイド、およびいくつかのプロスタグランジンの合成と分解にも関与し、したがって、種々の障害、例えば、脂質貯蔵症筋疾患、SCD欠乏、および特定の遺伝性障害に結びつけられる。

0004

SCDである、15−ヒドロキシ(hydroyxy)プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15−PGDH)は、多数の活性プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびヒドロキシエイコサテトラエン酸HETE)の不活化(例えば、PGE2の15−ケトプロスタグランジンE2、15k−PGEへの酸化触媒することによる)における重要な酵素である。ヒト酵素は、HPGD遺伝子によりコードされ、29kDaのサイズのサブユニットを有するホモダイマーから構成される。酵素は、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ酵素(SDR)の進化的に保存されたスーパーファミリーに属し、最近承認されたヒト酵素の命名法準拠すると、SDR36C1と呼ばれる。今までに、15−PGDHの2つの形の酵素活性、HPGD遺伝子によりコードされるI型NAD依存性15−PGDH、およびII型NADP依存性15−PGDH(カルボニルレダクターゼ1(CBR1、SDR21C1)としても知られる)が特定されている。しかし、NADPに対するCBR1の選択性およびほとんどのプロスタグランジンに対するCBR1の高いKm値は、大部分のインビボ活性が、HPGD遺伝子にコードされるI型15−PGDH(以後、および以下の記載の全体を通して、単に15−PGDHと表す)に起因する可能性があることを示唆している。

0005

最近の研究は、15−PGDHの阻害剤および15−PGDHの活性化因子治療的価値がある可能性を示唆している。15−PGDHノックアウトマウスモデル結腸腫瘍発生率が高まることが示されている。さらに最近の研究は、トロンビン介在性細胞死における15−PGDH発現の増加を示唆している。15−PGDHは、COX−2代謝の下流生成物であるプロスタグランジンE2(PGE2)の不活性化に関与していることがよく知られている。PGE2はインビトロおよびインビボの両方で神経毒性があることが明らかになっており、したがって、PGE2放出を減らすCOX−2特異的阻害剤は、神経保護効果を示す。また、PGE2は、種々の生物学的プロセス、例えば、毛髪密度、皮膚の創傷治癒、および骨形成に有用であることも明らかになっている。

0006

本明細書で記載の実施形態は、短鎖デヒドロゲナーゼ(SCD)(例えば、15−PGDH)を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、および/またはSCD(例えば、15−PGDH)活性および/またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、障害、または状態を治療する化合物および方法に関する。

0007

いくつかの実施形態では、SCDのモジュレーターは、短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性を阻害するのに効果的な量で対象の組織または血液に投与できるSCD阻害剤であってよい。SCD阻害剤は、対象の組織または血液中のプロスタグランジンレベルを高めるのに効果的な量でその組織または血液に投与できる15−PGDH阻害剤であってよい。15−PGDH阻害剤は、次式(V):



[式中、n=0〜2であり;
R1およびR3は、同じであるかまたは異なり、それぞれ:



からなる群から選択され、
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、



[式中、n2=0〜6であり、Xは、CFyHz(y+z=3)、CClyHz(y+z=3)、OH、OAc、OMe、R6、OR6、CN、N(R6)2、



(n3=0〜5、m=0〜5)、および



(n4=0〜5)のいずれかである]を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され;
それぞれR6およびR7は、同じであるかまたは異なり、かつ水素置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルハロシリルヒドロキシルスルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシアシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(sulfanamido)(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリール(arlyl)またはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェートホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R1がH、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールであり、かつR5がブチルである場合は、R3は水素ではないか;またはR1がH、もしくは非置換フェニルチオフェン、もしくはチアゾールであり、かつR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合は、R3は非置換フェニルではない]を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。

0008

いくつかの実施形態では、R2はNまたはCHであってよい。R1は、5〜6個の環原子を含む置換または非置換ヘテロシクリルであってよい。例えば、R1は、置換もしくは非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾールイミダゾールピリジン、またはフェニルであってよい。R3は、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボン酸(−CO2H)、カルボキシエステル(−CO2アルキル)およびカルボキサミド[−CON(H)(アルキル)または−CO2N(アルキル)2]を含むカルボキシからなる群から選択できる。

0009

さらにその他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、式(V1):



[式中、n=0〜2であり;
R3は、



からなる群から選択され;
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、



[式中、n2=0〜6であり、Xは、CFyHz(y+z=3)、CClyHz(y+z=3)、OH、OAc、OMe、R6、OR6、CN、N(R6)2、



(n3=0〜5、m=1〜5)、および



(n4=0〜5)のいずれかである]を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され;
それぞれR6およびR7は、同じであるまたは異なり、かつ水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R5がブチルである場合は、R3は水素ではないか;またはR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合は、R3は非置換フェニルではない]を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。

0010

いくつかの実施形態では、15−PGDH阻害剤は、約5nM〜約10nMの組換え型15−PGDHの濃度で、1μM未満のIC50、または好ましくは250nM未満のIC50、またはより好ましくは50nM未満のIC50、またはより好ましくは10nM未満のIC50、またはより好ましくは5nM未満のIC50で組換え型15−PGDHの酵素活性を阻害できる。

0011

15−PGDH阻害剤を、対象の皮膚に塗布して皮膚の色素沈着および/または発毛および/または脱毛の抑制を促進および/または刺激する、および/または皮膚損傷または炎症を治療できる局所的組成物中で提供できる。

0012

また、15−PGDH阻害剤を対象に投与して創傷治癒、組織修復、および/または組織再生を促進できる。

0013

一実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象に投与して口腔潰瘍歯肉疾患、大腸炎潰瘍性大腸炎消化性潰瘍炎症性腸疾患血行障害レイノー病バージャー病糖尿病性神経障害肺動脈高血圧症心臓血管疾患、および腎疾患の内の少なくとも1種を治療できる。

0014

別の実施形態では、15−PGDH阻害剤を、プロスタグランジン応答性条件下でアゴニスト治療効果を高める目的でプロスタノイドアゴニストと組み合わせて対象に投与できる。

0015

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象の組織に投与して組織幹細胞を増やすことができる。例えば、15−PGDH阻害剤を対象の骨髄に投与して対象中の幹細胞を増やすことができる。

0016

さらにその他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を組織グラフトドナー、骨髄グラフトドナー、および/または造血幹細胞ドナーに投与して、ドナー組織グラフト、ドナー骨グラフト、および/またはドナー造血幹細胞グラフトの適応度を高めることができる。例えば、15−PGDH阻害剤を対象の骨髄に投与してドナーグラフトとしての骨髄の適合度を高めること、対象の造血幹細胞調製物に投与してドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めること、対象の末梢血造血幹細胞調製物に投与してドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めること、臍帯血幹細胞調製物に投与してドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めること、および/または臍帯血幹細胞の調製物に投与して移植に必要な臍帯血の単位の数を減らすことができる。

0017

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を、放射線療法化学療法、または免疫抑制療法による対象または対象の骨髄の治療後に、組織グラフト拒絶緩和するために、組織および/または骨髄グラフト生着強化するために、骨髄グラフト生着を強化するために、対象に投与でき、放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または対象の骨髄の治療後に、前駆幹細胞グラフト、造血幹細胞グラフト、または臍帯血幹細胞グラフトの生着を強化するために、造血幹細胞グラフト、または臍帯幹細胞グラフトの生着を強化するために、対象に投与でき、および/または対象への移植に必要な臍帯血の単位の数を減らすために、対象に投与できる。

0018

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を、その他の治療または成長因子の投与を減らすために、組織グラフト移植、骨髄移植、および/または造血幹細胞移植、または臍帯幹細胞移植のレシピエントに投与できる。

0019

いくつかの実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象または対象の組織グラフトに投与して、組織グラフト拒絶を緩和すること、グラフト生着を強化すること、および/または放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または対象の骨髄の治療後のグラフト生着を強化することができる。

0020

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象または対象の骨髄に投与して、放射線への暴露毒作用または致死作用に対する抵抗性を付与すること、シトキサンの毒作用、フルダラビンの毒作用、化学療法の毒作用、または免疫抑制療法の毒作用に対する抵抗性を付与すること、放射線からの毒性を減らすこと、および/または感染を減らすことができる。

0021

さらにその他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血(hematopoetic)細胞移植後の好中球数を増やすために、化学療法投与または放射線療法後の好中球減少症(neutropia)の対象中の好中球数を増やすために、再生不良性貧血脊髄形成異常症骨髄線維症、その他の骨髄疾患に起因する好中球減少症、薬物誘発性好中球減少症、自己免疫性好中球減少症特発性好中球減少症、またはウイルス感染症後の好中球減少症の対象中の好中球数を増やすために、好中球減少症の対象中の好中球数を増やすために、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の血小板数を増やすために、化学療法投与または放射線療法後の血小板減少症の対象中の血小板数を増やすために、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄疾患に起因する血小板減少症、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、またはウイルス感染症後の血小板減少症の対象中の血小板数を増やすために、血小板減少症の対象中の血小板数を増やすために、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増やすために、化学療法投与または放射線療法後の貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増やすために、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄疾患に起因する貧血、薬物誘発性貧血、免疫媒介貧血、慢性疾患による貧血、ウイルス感染症後の貧血、または未知の原因による貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビン数を増やすために、貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増やすために、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の骨髄幹細胞を増やすために、化学療法投与または放射線療法後の対象中の骨髄幹細胞を増やすために、および/または再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄障害、薬物誘発性血球減少症免疫性血球減少症、ウイルス感染症後の血球減少症、または血球減少症の対象中の骨髄幹細胞を増やすために、対象に投与できる。

0022

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象に投与して血球減少症の存在下でのサイトカインに対する反応性を高めることができる。この場合、血球減少症は好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血のいずれかを含み、15−PGDH阻害剤により増強される高い反応性を有するサイトカインは、G−CSFGM−CSF、EPO、IL−3、IL−6、TPO、TPO−RA(トロンボポエチン受容体アゴニスト)、およびSCFのいずれかを含む。

0023

いくつかの実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象に投与して、骨密度を高めること、骨粗鬆症を治療すること、骨折治癒を促進すること、または骨手術または関節置換後の治癒を促進すること、および/または骨対骨移植、骨対人工物移植、歯科インプラント、および骨移植の治癒を促進することができる。

0024

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象または対象の腸に投与して、腸内の幹細胞または細胞増殖を増やすこと、および/または放射線への暴露の毒性または致死性作用に対する抵抗性、または化学療法による治療から生じる毒作用、致死作用、または粘膜炎作用に対する抵抗性を付与することができる。

0025

いくつかの実施形態では、15−PGDH阻害剤を、大腸炎、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患のための治療として対象または対象の腸に投与できる。

0026

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象に投与して、肝臓手術後、肝臓提供後、肝移植後、または毒素による肝臓傷害後の肝臓再生を促進すること、および/またはアセトアミノフェンおよび関連化合物を含む、肝臓毒からの回復またはそれに対する抵抗を高めることができる。

0027

さらにその他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を対象に投与して勃起不全を治療できる。

0028

さらに他の実施形態では、15−PGDH阻害剤を投与して、15−PGDH発現癌の成長、増殖、または転移の内の少なくとも1つを抑制できる。

0029

本明細書で記載のさらに他の実施形態は、細胞療法を必要としている対象を治療する方法に関する。上記方法は、本明細書で記載の15−PGDH阻害剤を投与されたヒト造血幹細胞を含む治療有効量の調製物および/またはヒト造血幹細胞および本明細書で記載の15−PGDH阻害剤を含む治療用組成物を対象に投与することを含む。

0030

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト造血幹細胞を受けているおよび/または調製物および/または治療用組成物を受けている。

0032

その他の実施形態は、虚血組織または虚血による組織損傷に関連する少なくとも1つの症状を有する対象を治療する方法に関する。方法は、本明細書で記載の15−PGDH阻害剤を投与されたヒト造血幹細胞を含む治療有効量の調製物および/またはヒト造血幹細胞および本明細書で記載の15−PGDH阻害剤を含む治療用組成物を対象に投与することを含む。

0033

いくつかの実施形態では、虚血は、急性冠症候群急性傷害(ALI)、急性心筋梗塞(AMI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、動脈閉塞症動脈硬化症関節軟骨損傷無菌性全身性炎症アテローム動脈硬化性心血管疾患自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害脳梗塞脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行うっ血性心不全結合組織損傷挫傷冠動脈疾患CAD)、重症虚血肢(CLI)、クローン病深部静脈血栓症、深創傷遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病(I型とII型)、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固DIC)、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性末梢血管拡張症(hereditary hemorrhagic telengiectasia)、虚血性血管疾患高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷間欠性跛行腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害裂傷左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血心筋梗塞心筋虚血臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫パーキンソン病末梢血行障害PAD)、末梢動脈疾患末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌肺水腫肺塞栓症再構築障害、腎虚血網膜虚血網膜症敗血症皮膚潰瘍臓器移植脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞血栓症血栓性脳虚血、組織虚血一過性脳虚血発作(TIA)、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペルリンダウ症候群、および組織または臓器への創傷、の少なくとも1種に関連してよい。

図面の簡単な説明

0034

A−C。種々の濃度にて化合物SW033291、SW054384、およびSW145753で処理された細胞(この細胞は、15−PGDHの最終コードエキソンへのウミシイタケルシフェラーゼ標的遺伝子ノックインにより作製された15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現している)のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。活性は、全て15−PGDHルシフェラーゼ融合体を含むように操作された3種の異なる結腸癌細胞株で示されている。これらの細胞株は、Vaco−9m(V9m)、LS174T、Vaco503(V503)である。
7.5μMのSW033291、SW054384、およびSW145753で48時間処理された細胞株V9M、LS174T、およびV503中の15−PGDHタンパク質のレベルを示すウェスタンブロットである。未処理FET細胞は、15−PGDH発現に対する陽性対照となる。
A−C。SW124531(特定のパネルで、TGF−B(10ng/ml、48時間)で処理されたFET細胞は15−PGDH発現の陽性対照として使用される)で処理された結腸細胞株中の15−PGDHタンパク質レベルを示すウェスタンブロットである。
5μMのSW124531で処理されたV400−M3−2−32細胞中cDNA発現ベクターから発現した15−PGDHタンパク質(wt−PGDH)のレベル、およびSW124531で処理されたV400−S3−2−72細胞中のcDNA発現ベクターから発現した触媒的に不活性な変異体15−PGDH(mu−PGDH)のタンパク質レベルも示すウェスタンブロットである。
A−B。免疫蛍光法(上2段)およびウェスタンブロット(下段パネル)によりアッセイしたSW124531で処理されたV503中の15−PGDHタンパク質レベルを示す。
A−F。SW033291で処理した結腸癌細胞株中の15−PGDHのmRNAレベルを示すグラフである。
A−C。SW033291で処理した結腸癌細胞株中の15−PGDHのmRNAレベルを示すグラフである。
A−C。SW054384およびSW145753で処理した結腸癌細胞株中の15−PGDHのmRNAレベルを示すグラフである。
A−I。5μMのSW124531で処理した結腸癌細胞株中の15−PGDHのmRNAレベルを示すグラフである。
A−C。SW033291、SW054384、およびSW145753で処理した細胞株中の15−PGDH活性を示すグラフである。活性はpmol PGE2/分/百万細胞として測定される。
A−D。様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートした組換え型15−PGDHタンパク質(15−PGDH−GST融合タンパク質)の活性を示す表およびプロットである。
A−D。SW033291およびSW054384で処理された組換え型15−PGDHタンパク質の活性を示すプロットである。パネル12AおよびCは放射標識PGE2基質からのトリチウム移行の測定であり、パネル12BおよびDは、蛍光によるNADHの生成の測定である。
SW124531で処理された細胞中(上段パネル)およびSW124531で処理された組換え型15−PGDHタンパク質中(下段パネル)の放射標識PGE2基質からのトリチウムの移行を追跡することにより測定された15−PGDH活性を示す表およびプロットである。
A−B。タンパク質の融解温度シフトにより測定した、組換え型15−PGDHタンパク質に直接結合する異なる化合物の能力を示す融解曲線および表である。
A−B。試験化合物で処理された触媒的に不活性な変異体15−PGDHタンパク質の融解曲線の温度を示す。
A−B。試験化合物と共に、IL1−βにより23時間刺激されたA549細胞の培地中でアッセイされたPGE2のレベルを示すグラフである。
IL1−β処理A549細胞からのPGE2生成に対するSW033291の用量反応効果を示すグラフである。
A−B。Vaco−503細胞の培地中へのPGE2の添加後にPGE2レベルとして反映される、化合物(2.5μM)によるPGDH活性のインビボ調節を示すグラフである。
48時間にわたる処理で観察されたHaCaT細胞の単分子層中の引っ掻き傷からなるモデル創傷の治癒を加速するSW033291の活性を示す画像である。
対照、SW033291(2.5μM)処理細胞、およびTGF−β(1ng/ml)処理細胞における0および48時間での引っ掻き傷の幅の定量化を示すグラフである。
(A)異なる15−PGDH濃度で行われる15−PGDH阻害剤SW033291の滴定を用いるPGDHの%阻害、および(B)15−PGDH阻害剤SW033291のIC50対15−PGDH濃度、を示すプロットである。
A−B。SW033291が15−PGDHの不可逆的阻害剤に極めて類似してふるまい、15−PGDHタンパク質を透析により効率的に除去できないことを示す。
A−B。SW033291の様々な濃度での15−PGDHの反応率および相対的反応速度を示すプロットである。
(A)PGE−2の存在下におけるSW033291による15−PGDHの阻害、および(B)15−PGDHに対するSW033291のIC50対PGE2濃度を示すプロットである。
SW033291の類似体対それらの15−PGDHに対するIC50の構造活性相関を示す模式図である。
SW033291の追加の類似体を示す模式図である。
A−C。2.5μMおよび7.5μMの図26の化合物で処理された結腸癌細胞株V503、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
図26の化合物による15−PGDH活性の%阻害を示すグラフである。
A−B。SW033291およびSW0206980の15−PGDHに対するIC50を示すプロットである。
A−B。15−PGDHに結合するSW0206890の融解プロファイルを示すプロットである。
A−C。SW033291、SW206980、およびSW206992による15−PGDH活性の%阻害を示すプロットである。
A−C。種々の濃度のSW033291で処理された結腸癌細胞株V503、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
A−C。種々の濃度のSW0206980で処理された結腸癌細胞株V503、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
A−C。種々の濃度のSW0206992で処理された結腸癌細胞株V503、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
A−B。15−PGDHに結合するSW206992、SW0206890およびSW033291の融解プロファイルを示すプロットである。
A−B。15−PGDHに結合するSW206992、SW0206890およびSW033291の融解プロファイルを示すプロットである。
A−C。SW206992、SW0206890およびSW033291の、IL1−βで刺激されたA549細胞中のPGE−2の調節に対する効果を示すグラフである。
A−C。SW206992、SW0206890およびSW033291の、IL1−βで刺激後のA549細胞中の細胞数に対する効果を示すグラフである。
SW033291の追加の類似体の構造式である。
A−C。2.5μMおよび7.5μMの図39の化合物で処理された結腸癌細胞株V9M、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
図40の化合物による15−PGDH活性の%阻害を示すグラフである。
図40の化合物による15−PGDH活性の%阻害を示すグラフである。
V9m細胞株バックグラウンド中の15−PGDH−ルシフェラーゼ融合遺伝子レポーターの誘導に対するSW033291、SW208064、SW208065、SW208066、およびSW208067の用量反応曲線である。
IL1−βで刺激したA549細胞の培地中のPGE2レベルに対する効果を測定するアッセイにおける、15−PGDH阻害剤化合物滴定曲線を示す。
SW033291で処理されたFVBマウス体重変化を示すプロットである。
(A)全体骨髄細胞充実性、(B)野生型対PGDH−/−マウスのSK集団、および(C)野生型対PGDH−/−マウス(PGDH−/−またはPGDHのいずれかとして表記する)における平均CFUカウントを示すグラフである。
SW033291およびPGE−2で処理された野生型骨髄中のCFUカウントを示すグラフである。
(A)SW033291で処理されたマウスの骨髄細胞充実性、(B)SW033291で処理されたマウスの全骨髄中のSKL%、および(C)SW033291で処理されたマウスでのCFUカウントを示すグラフである。
(A)SW033291またはビークルで処理されたドナーマウスからの骨髄移植で救われた致死量照射C57BL/6Jマウス中のCD45.2抗原標識細胞を追跡した模式図、ならびに(B)このような処理後のドナーB細胞、骨髄細胞、およびT細胞のキメラ現象を示すグラフである。
C57BL/61マウスに0日目に11GYを照射し続いてSW033291で処理する試験計画を示す模式図である。
部分肝切除の概略図である。
A−D。マウス肝臓手術前および手術後の観察を示す写真である。
A−D。マウス肝臓の肝切除後の観察(左側)および手術後7日目でのマウス肝臓の再生(右側)を示す写真である。
A−B。SW033291および対照ビークルを投与したマウスの肝切除後マウス肝臓の顕微鏡写真である。矢印は有糸分裂の形状を示す。
SW033291処理マウス対対照マウスの肝臓における有糸分裂を示すグラフである。
対照対SW033291処理C57B1/6Jマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝対体重比を示すグラフである。
対照対SW033291で1日2回処理したC57B1/6Jマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝対体重比を示すグラフである。
対照対SW033291処理C57B1/6Jマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝対体重比を再現するグラフである。
A−B。1匹の対照マウス対1匹のSW033291で処理したマウスにおける、部分肝切除後のALTレベルを示すグラフおよびプロットである。
対照マウスおよびSW033291で処理したマウスにおける、部分肝切除後の血清ビリルビンレベルを示すグラフである。
対照対SW033291処理FVBマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝対体重比を示すグラフである。
対照対SW033291処理FVBマウスにおける、手術前体重を示すグラフである。
SW033291またはビークル対照のいずれかで処理され、肝臓再生のアッセイを行ったマウスから切除された肝臓セグメントの重量を示すグラフである。
SW033291および対照マウスにおける、部分肝切除(heptatectomy)後に得られた肝臓重量を示すグラフである。
SW033291処理および対照マウスにおける、部分肝切除後に得られた肝対体重比を示すグラフである。
手術後4日目での、SW033291処理および対照FVBマウスの部分肝切除後の肝対体重比を比較する「箱ひげ」図である。
手術後7日目での、SW033291処理および対照FVBマウスの部分肝切除後の肝対体重比を比較する「箱ひげ」図である。
手術後4日目での、SW033291処理および対照FVBマウスの部分肝切除後の肝対体重比を比較する「箱ひげ」図である。
SW033291処理およびビークル処理対照マウスの肝臓における、手術後2日目での部分肝切除後のS期細胞の写真である。
図69試験から得られる代表的な視野の高倍率(40X)観察を示す写真である。
部分肝切除後の手術後2日目での、SW033291処理対ビークル対照処理マウスの肝臓における、BrdU陽性細胞パーセントを比較する「箱ひげ」図である。
対照対SW033291処理マウス(全て飲料水中の2%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)で処理した)のコホートベースライン重量からの平均変化を示すグラフである。
対照対SW033291処理マウス(全て飲料水中の2%DSSで処理した)のコホートの毎日疾患活動性指数のグラフである。
対照ビークル対SW033291を投与されたDSS処理マウスのコホートのベースライン重量からの平均変化を示すグラフである。
(A)対照ビークル対SW033291を投与されたDSS処理マウスの結腸中の潰瘍の数を示すグラフ、および(B)対照(左)またはSW033291(右)を投与されたDSS処理マウスの潰瘍を示す写真である。
DSS処理マウスの15日目での潰瘍量の定量化を示すグラフである。
A−B。対照ビークルまたはSW033291を投与されたDSS処理マウスに対する、大腸内視鏡所見を示す写真および大腸炎の重症度(MEIC)のマウスの内視鏡的活動性指数を示す。
対照ビークルまたはSW033291を投与されたDSS処理マウスのMEICSスコアを示すグラフである。
対照マウス、SW033291処理マウス(処理)および15−PGDHノックアウトマウス(KO)からのDSSプロトコルの8日目での中位結腸からの高倍率視野の顕微鏡写真ならびにDSS処理プロトコルの1日目、8日目、および15日目での、対照(Cn)、SW033219処理マウス(Tx)、および15−PGDHノックアウトマウス(KO)の遠位+中位結腸における、BrdU陽性細胞/陰窩平均数のまとめを示すグラフである。
対照ビークルまたはSW033291を投与されたDSS処理マウスの、22日目での結腸の長さを示すグラフである。
骨髄移植を受けかつ15−PGDH阻害剤SW033291の投与も受けたマウスでの生存上昇の試験計画を示す模式図である。
100,000個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線図である。
200,000個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線図である。
500,000個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線図である。
試験30日目の試験中の全マウスに関する生存データの表である。
(A)移植後5日目の血液および骨髄の測定を示す模式図、(B)SW033291処理マウスが有意に高い総白血球数を有することを示すグラフ、(C)SW033291処理マウスが有意に高い総血小板数を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
(A)移植後8日目の血液および骨髄の測定を示す模式図、および(B)SW033291処理マウスが対照より有意に高い血小板数を有し、39,500個の血小板を有する対照マウスに比べて、薬物処理マウスは77,000個の血小板を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
(A)移植後12日目の血液および骨髄の測定を示す模式図、(B)SW033291処理マウスが有意に高い好中球数を有し、薬物処理マウスが125個の好中球を有する対照マウスに比べて、332個の好中球を有することを示すグラフ、(C)移植後12日目に、SW033291処理マウスが対照より有意に高いヘモグロビン数を有し、薬物処理マウスが11.58のヘモグロビンレベルを有し、対照マウスが8.3のヘモグロビンレベルを有することを示すグラフ、および(D)SW033291処理マウスが対照マウスに比べて有意に高い総白血球数を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
移植後18日目の血液および骨髄の測定を示す模式図である。
SW033291処理マウスが有意に高い白血球数(図85B)を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
SW033291処理マウスが有意に高いリンパ球数図85C)を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
SW033291処理マウスが有意に高い好中球数(図85D)を有し、薬物処理マウスが835個の好中球を有し、対照マウスが365個の好中球(図85D)を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
18日目に処理マウスが対照マウスに比べて有意に高い血小板数を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
薬物処理マウスが対照マウスよりほぼ4倍増加したSKL標識骨髄幹細胞のパーセンテージ図85F)を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
薬物処理マウスが対照マウスよりほぼ4倍増加したSKL標識骨髄幹細胞の総数図85G)を有することを示すグラフである。星印は、P<0.05を示す。
(A)10mg/kgでのSW033291のIP注射後の経時的な、4種の異なるマウス組織(結腸、骨髄、肝臓、肺)におけるPGE2(pgのPGE2/mg組織タンパク質)の測定、および(B)ビークルのみを注射した対照マウスでのPGE2の経時変化を示すグラフである。
マウスが致死量照射(IR)され12時間後にCFS色素標識した骨髄細胞(BM)の移植(BMT)を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植細胞の数が移植16時間後にFACSにより測定される実験を示す模式図である。
図87に示すように処理されたマウスの骨髄にホーミングしたCFSE色素標識細胞のパーセントを示すグラフである。
マウスが致死量照射され(IR)12時間後にCFSE色素標識した骨髄細胞(BM)の移植(BMT)を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植細胞の数が移植16時間後にFACSにより測定される実験を示す模式図である。
図89に示すように処理されたマウスの骨髄にホーミングしたCFSE色素標識細胞のパーセントを示すグラフである。
マウスがSW033291の10mg/kg、1日2回のIP注射を5回受ける実験を示す模式図である。
SW033291処理マウスの(A)骨髄SKL細胞および(B)骨髄間質細胞における遺伝子発現の誘導を示すグラフである。
免疫不全NSGマウスが致死量照射(IR)され12時間後にヒト臍帯血(UCB)由来のCFSE色素標識軟膜細胞の移植を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植細胞の数が移植16時間後にFACSにより測定される実験を示す模式図である。
上記模式図の通りに処理されたマウスの骨髄にホーミングしたCFSE色素標識ヒト臍帯軟膜細胞のパーセントを示すグラフである。
SW033291の異性体および代表的な分析用HPLC結果を示す図である。
SYPRO Orangeを使う示差走査蛍光定量法を用いた組換え型15−PGDHタンパク質の熱変性を示す図である。
A−C。SW033291ステレオジェニック異性体AおよびBによる組換え型15−PGDHタンパク質酵素活性の阻害を示す図である。
Vaco−9M(V9M)細胞株バックグラウンドでの15−PGDH−ルシフェラーゼ融合タンパク質レポーター活性の誘導における、SW033291異性体AおよびBの活性を示すグラフである。
PGDHの活性部位に結合したSW209415のコンフォメーションを示す画像である。
SW033291の類似体を示す図である。
図100に示すSW033291の類似体による15−PGDHタンパク質の阻害のプロットである。
IL1−β処理A549細胞からのPGE2生成に対する図100に示すSW033291類似体の用量反応効果を示すグラフである。
種々の用量の図100に示すSW033291類似体で処理された結腸癌細胞V9mのルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
種々の用量の図100に示すSW033291類似体で処理されたLS174T細胞のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
種々の用量の図100に示すSW033291類似体で処理されたV503細胞のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
2.5μMおよび7.5μMでの図100に示すSW033291の類似体による15−PGDH活性のパーセント阻害を示すグラフである。
SW209271〜SW209283の範囲の個別化合物名称を有するセット20と命名された、SW033291に構造的に関連する、一連の13種の化合物の化学構造を示す図である。それぞれの化合物に対し、分子量、tPSA、およびCLogPも示されている。
インビトロアッセイでの組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性の阻害におけるSW209271〜SW209283のそれぞれの化合物の活性を示すプロットである。Y軸はパーセント阻害、X軸は化合物濃度(nM)のLogである。それぞれの化合物のIC50をプロットする。
インビトロアッセイでの組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性の阻害におけるSW209271〜SW209283のそれぞれの化合物の活性を示すプロットである。Y軸はパーセント阻害、X軸は化合物濃度(nM)のLogである。それぞれの化合物のIC50をプロットする。
最初にIL−1βで活性化されたA549細胞の培地中でアッセイした場合のPGE2の誘導における、4nM、20nM、100nM、500nM、および2500nMの濃度での化合物SW209271〜SW209283の活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、19.5nM、39.0635nM、78.124nM、156.25nM、312.5nM、625nM、および1250nMの濃度での化合物SW209271〜SW209283の活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、19.5nM、39.0635nM、78.124nM、156.25nM、312.5nM、625nM、および1250nMの濃度での化合物SW209271〜SW209283の活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、19.5nM、39.0635nM、78.124nM、156.25nM、312.5nM、625nM、および1250nMの濃度での化合物SW209271〜SW209283の活性を示すグラフである。
SW209239〜SW209333の範囲の個別の化合物名称を有するセット21と命名された、SW033291に構造的に関連する、一連の5種の化合物に加えて、2種の以前に記載された化合物、SW209125およびSW208436の化学構造を示す図である。それぞれの化合物に対し、分子量、tPSA、およびCLogPも示されている。
インビトロアッセイでの組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性の阻害における化合物SW209125、SW208436およびSW209239〜SW209333の範囲のセット21化合物の活性を示すプロットである。Y軸はパーセント阻害、X軸は化合物濃度(nM)のLogである。それぞれの化合物のIC50をプロットする。
SW209415〜SW209420の範囲の個別化合物名称を有する、セット23と命名された、SW033291に構造的に関連する、一連の6種の化合物の化学構造を示す図である。それぞれの化合物に対し、分子量、tPSA、およびCLogPも示されている。
インビトロアッセイでの組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性の阻害におけるSW209415〜SW209420の範囲のセット23化合物の活性を示すプロットである。Y軸はパーセント阻害、X軸は化合物濃度(nM)のLogである。それぞれの化合物のIC50をプロットする。
最初にIL−1βで活性化されたA549細胞の培地中でアッセイした場合のPGE2の誘導における、4nM、20nM、100nM、500nM、および2500nMの濃度での選択されたSW209239〜SW2093332の範囲のセット21化合物およびSW209415〜SW209420の範囲のセット23化合物の活性を示すグラフである。
レポーター細胞中のルシフェラーゼ活性の誘導における、19.5nM、39.0635nM、78.124nM、156.25nM、312.5nM、625nM、および1250nMの濃度でのSW209125、SW208436、およびSW209239〜SW209333の範囲のセット21化合物の活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、19.5nM、39.0635nM、78.124nM、156.25nM、312.5nM、625nM、および1250nMの濃度でのSW209125、SW208436およびSW209239〜SW209333の範囲のセット21化合物の活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、19.5nM、39.0635nM、78.124nM、156.25nM、312.5nM、625nM、および1250nMの濃度でのSW209125、SW208436およびSW209239〜SW209333の範囲のセット21化合物の活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、39.0625nM、78.125nM、156.25nM、312.5nM、625nM、1250nM、および2500nMの濃度でのSW209415〜SW209420の範囲のセット23化合物の活性を示すグラフである。
LS174T結腸癌細胞株(この細胞株中では、15−PGDH−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセット内在性15−PGDH遺伝子の最終コードエキソンを標的にしている)から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、SW209415〜SW209420の範囲のセット23化合物の活性を示す図である。このアッセイでは、SW033291の活性も示される。グラフは、レポーター細胞をDMSOでまたは39.0625nM、78.125nM、156.25nM、312.5nM、625nM、1250nM、および2500nMの濃度の化合物で処理した結果である。
レポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、39.0625nM、78.125nM、156.25nM、312.5nM、625nM、1250nM、および2500nMの濃度でのSW209415〜SW209420の範囲のセット23化合物の活性を示すグラフである。
SW209125、セット20化合物SW209279、ならびにセット23化合物SW209415およびSW209418の構造を示す。
最初にIL−1βで活性化されたA549細胞の培地中でアッセイした場合のPGE2の誘導における、SW209125、セット20化合物SW209279、ならびにセット23化合物SW209415およびSW209418の4nM、20nM、100nM、500nM、および2500nMの濃度での活性を示すグラフである。
アラキドン酸を補充した培地中のDLD1細胞の培地中でアッセイした場合のPGE2の誘導における、SW209125、セット20化合物SW209279、ならびにセット23化合物SW209415およびSW209418の4nM、20nM、100nM、500nM、および2500nMの濃度での活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、SW033291、SW209125、セット20化合物SW209279、ならびにセット23化合物SW209415およびSW209418の2.4nM〜2500nMの範囲(右から左へ)の濃度での活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、SW033291、SW209125、セット20化合物SW209279、ならびにセット23化合物SW209415およびSW209418の2.4nM〜2500nMの範囲(右から左へ)の濃度での活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、SW033291、SW209125、セット20化合物SW209279、ならびにセット23化合物SW209415およびSW209418の2.4nM〜2500nMの範囲(右から左へ)の濃度での活性を示すグラフである。
SW209427〜SW209513の範囲の個別化合物名称を有する、セット24と命名された、SW033291に構造的に関連する、一連の7種の化合物の化学構造を示す。それぞれの化合物に対し、分子量、tPSA、およびCLogPも示されている。また、SW209415の繰返し構造も示されている。
インビトロアッセイでの組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性の阻害における、SW209427〜SW209513の化合物番号を有するセット24のそれぞれの化合物の活性を示すプロットである。Y軸はパーセント阻害、X軸は化合物濃度(nM)のLogである。それぞれの化合物のIC50をプロットする。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、19.5nM、39.0635nM、78.125nM、156.25nM、312.5nM、625nM、および1250nMの濃度でのSW209427〜SW209513の範囲の化合物番号を有するセット24化合物の活性を示すグラフである。
レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、19.5nM、39.0635nM、78.125nM、156.25nM、312.5nM、625nM、および1250nMの濃度でのSW209427〜SW209513の範囲の化合物番号を有するセット24化合物の活性を示すグラフである。
組換え型15−PGDHの酵素活性の阻害(Y軸)対ラセミSW209415(A)、またはSW209415の(−)異性体(B)、またはSW209415の異性体(C)のnM濃度のlogの用量反応曲線を示す。
SW209415の鏡像異性体に対するHPLC分離条件を示す。
A549細胞の細胞培養培地中分泌されるPGE2の誘導を示すグラフである。A549細胞は、DMSO単独;IL1−β単独;IL1−β+ラセミSW209415(SW209415と標識);IL1−β+(−)SW209415(SW209415(−)と標識);IL1−β+(+)SW209415(SW209415(+)と標識);またはIL1−β+SW033291(SW033291と標識)で処理される。
A−D。10mg/kgでのSW209415のIP注射後、4種の異なるマウス組織(結腸、骨髄、肝臓、肺)におけるPGE2(pgのPGE2/mg組織タンパク質)の経時的測定を示すグラフである。
C57BL/6J雌マウスが致死量照射(IR)され12時間後にドナーC57BL/6J雌マウス由来のCFSE色素標識骨髄細胞の移植を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植細胞の数が移植16時間後にFACSにより測定される実験の模式図である。
図139に記載の模式図の通りに処理されたレシピエントマウスの骨髄にホーミングしたCFSE色素標識ドナー骨髄細胞のパーセントを示すグラフである。
マウス組織中のPGE2の増加における(+)SW209415の活性を示す。

実施例

0035

便宜上、明細書、実施例、および添付の請求項で採用される特定の用語をここにまとめる。特に断らなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本出願が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

0036

詞の「a」および「an」は、1つの、または1つを超える(すなわち、少なくとも1つの)、その冠詞の文法的対象を意味するものとして本明細書で使用される。例えば、「an element」は、1つの要素または1を超える要素を意味する。

0037

「含む(comprise)」「含んでいる(comprising)」「含有する(include)」「含有している(including)」「有する(have)」および「有している(having)」という用語は追加の要素が含まれ得ることを意味する包括的な、非限定的な意味で使用される。本明細書で使用される場合、「など(such as)」、「例えば(e.g.)」という用語は非限定的であり、例示を目的としているにすぎない。「含む(including)」および「含むが、それらに限定はされない(including but not limited to)」は同じ意味で使用される。

0038

「または(or)」という用語は、本明細書では、文脈により明確に別義が示されない限り、「および/または(and/or)」を意味すると理解されるべきである。

0039

本明細書で使用される場合、「約(about)」または「約(approximately)」という用語は、基準の量(quantity)、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量(amount)、重量または長さに対する15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%または1%程度で変動する量(quantity)、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量(amount)、重量または長さを意味する。一実施形態では、「約(about)」または「約(approximately)」という用語は、量(quantity)、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量(amount)、重量または長さ±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、または±1%の範囲の量(quantity)、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量(amount)、重量または長さを意味する。

0040

本出願のいくつかの化合物の構造は不斉キラル炭素または硫黄原子を含むことに留意されたい。したがって、特に指示がない限り、このような不斉性から生じる異性体が本明細書に含まれることを理解されたい。このような異性体は、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。本出願の化合物は立体異性体型で存在してよく、そのため、個々の立体異性体として、また混合物として作製され得る。

0041

「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間における配列が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間における配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。お互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ばれる。4つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれ、一方、3つまたは4つの異なる置換基(substitutent)に結合した硫黄、例えばスルホキシドまたはスルフィンイミド、も同様に「キラル中心」と呼ばれる。

0042

「キラル異性体」という用語は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。キラル異性体は反対のキラリティーの2つの鏡像異性体型を有し、個々の鏡像異性体として、あるいは鏡像異性体の混合物として存在してよい。等しい量の反対のキラリティーの個々の鏡像異性体型を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。1を超えるキラル中心を有する化合物は2n−1の鏡像異性体対を有し、ここで、nはキラル中心の数である。1を超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してよい。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)により特徴付けることができる。あるいは、1つまたは複数のキラル中心が存在する場合、立体異性体は(+)または(−)として特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配列を意味する。考慮しているキラル中心に結合した置換基は、Cahn、IngoldおよびPrelogの順位規則に従いランク付けされる(Cahn et al,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;errata 511;Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413:Cahn and Ingold,J Chem.Soc.1951(London),612;Cahn et al.,Experientia 1956,12,81;Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)。

0043

幾何異性体」という用語は、それらの存在が二重結合周り回転障害に起因するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、それらの名称において、接頭辞cisおよびtrans、またはZおよびEにより識別され、これは、基が、Cahn−Ingold−Prelog規則に従い、分子中の二重結合の同じまたは反対側に存在することを示す。さらに、本出願で考察される構造および他の化合物はその全てのアトロプ異性体を含む。

0044

「アトロプ異性体」という用語は、2つの異性体の原子が空間で異なって配置される一つの型の立体異性体である。アトロプ異性体の存在は、中心結合周りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限に起因する。このようなアトロプ異性体は典型的には、混合物として存在するが、しかしながらクロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、特定のケースでは2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。

0045

結晶多形」または「多形」または「結晶形」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配列(全て、同じ元素組成を有する)で結晶化できる結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、異なるX線回折パターン赤外スペクトル融点密度硬度結晶形状光学および電気特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子により、1つの結晶形が支配的になる場合がある。化合物の結晶多形は、異なる条件下で結晶化することにより調製できる。

0046

誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書で記載の様々な基で置換されている化合物を意味する。

0047

生物学的等価体」という用語は、1つの原子または原子の一群の、別の、広義に類似の、原子または原子の一群との交換により得られる化合物を意味する。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新規化合物を作製することである。生物学的等価性置換は、物理化学またはトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸生物学的等価体の例としては、アシルスルホンイミドテトラゾールスルホネート、およびホスホネートが挙げられる。例えば、Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147−3176(1996)を参照されたい。

0048

非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は当該技術分野において承認されている用語であり、経腸および局所投与以外の投与様式、例えば、限定はされないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、下、くも膜下脊髄内および胸骨内(intrastemal)注射ならびに注入を含む注射が挙げられる。

0049

「治療する」という用語は当該技術分野において承認されており、対象において疾患、障害または状態を抑制する、例えば、その進行を妨害する;および疾患、障害または状態を軽減する、例えば、疾患、障害および/または状態の退行を引き起こすことを含む。疾患または状態を治療することは、根底にある病態生理が影響を受けなくても、特定の疾患または状態の少なくとも1つの症状を寛解させることを含む。

0050

「防止する」という用語は当該技術分野において承認されており、疾患、障害および/または状態に罹る可能性があるが、まだ、それに罹患していると診断されていない疾患、障害または状態が対象において起こるのを中止させることを含む。疾患に関連する状態を防止することは、疾患が診断されされた後、状態が診断される前に、その状態が起こらないようにすることを含む。

0051

医薬組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態の、開示された化合物を含む配合物を意味する。好ましい実施形態では、医薬組成物は大容量でまたは単位剤形の形態である。単位剤形は様々な形態のいずれかであり、例えば、カプセルIVバッグ錠剤エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルが挙げられる。単位用量の組成物中の有効成分(例えば、開示された化合物またはその塩の配合物)の量は、有効量であり、含まれる特定の治療に従い変動する。当業者は、患者年齢および状態によって投与量を日常的に変えることが必要な場合があることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路に依存する。様々な経路が意図され、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入などが挙げられる。本明細書で記載される化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末噴霧剤軟膏剤ペーストクリームローションゲル溶液パッチ噴霧化化合物、および吸入薬が挙げられる。好ましい実施形態では、活性化合物無菌条件下で薬学的に許容可能なキャリア、および必要とされる任意の保存剤緩衝剤、または噴射剤と混合される。

0052

フラッシュドーズ(flash dose)」という用語は、迅速に剤形を分散する化合物製剤を意味する。

0053

「即放性」という用語は、比較的短い期間での、一般に約60分までの期間での、剤形からの化合物の放出として定義される。「放出調節」という用語は、遅延放出持続放出、およびパルス放出を含むように定義される。「パルス放出」という用語は、剤形からの薬物の一連の放出として定義される。「徐放」または「持続放出」という用語は、長期にわたる、剤形からの化合物の連続放出として定義される。

0054

「薬学的に許容可能な」という語句は当該技術分野において承認されている。特定の実施形態では、この用語は組成物、ポリマーおよび他の材料および/または剤形を含み、それらは、健全医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適で、妥当な利益/リスク比に見合っている。

0055

「薬学的に許容可能なキャリア」という語句は、当該技術分野において承認されており、例えば、任意の対象組成物を1つの器官、または身体の一部から別の器官、または身体の一部へ運搬または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビークル、例えば液体もしくは固体フィラー希釈剤賦形剤溶媒または封入材料を含む。各キャリアは、対象組成物の他の材料成分適合し患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは非発熱性である。薬学的に許容可能なキャリアとして機能し得るいくつかの材料としては、下記が挙げられる:(1)糖類、例えばラクトースグルコースおよびスクロース;(2)デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;(3)セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロースおよび酢酸セルロース;(4)トラガント末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ろう;(9)油類、例えばピーナッツ油綿実油ひまわり油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油および大豆油;(10)グリコール、例えばプロピレングリコール;(11)ポリオール、例えばグリセリンソルビトールマンニトールおよびポリエチレングリコール;(12)エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝溶液;および(21)医薬製剤で使用される他の無毒性適合物質

0056

本出願の化合物はさらに塩を形成できる。これらの形態もまた全て本明細書で意図されている。

0057

化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。例えば、塩は酸付加塩であってよい。酸付加塩の一実施形態は塩酸塩である。薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離の酸または塩基型のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはこれら2種の混合物中で反応させることにより調製でき、通常、エーテル酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.(Mack Publishing Company,1990)において見出される。

0058

また、本明細書で記載される化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容可能なエステルとして調製できる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換できる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテートプロピオネート、または他のエステルに変換できる。

0059

本明細書で記載される化合物はまた、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容可能なプロドラッグとしても調製できる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は本明細書では同じ意味で使用され、活性親薬物をインビボで放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい特性(例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など)を高めることが知られているので、化合物は、プロドラッグ形態で送達され得る。よって、本明細書で記載される化合物は、ここで請求される化合物のプロドラッグ、これを送達する方法およびこれを含む組成物を含むことが意図されている。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、活性親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合キャリアを含むことが意図されている。プロドラッグは、修飾がルーチン操作でまたはインビボで分解されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで分解されてそれぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成できる任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグは、活性なもしくはより活性な薬理作用のある物質または本明細書で記載の活性化合物になる前に代謝プロセスにより化学変換を受ける、本明細書で記載の化合物の前駆物質先駆物質(forerunner))であってもよい。

0060

プロドラッグの例としては、化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル(例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェート、およびベンゾエート誘導体)およびカルバメート(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官能基エステル基(例えば、エチルエステルモルホリノエタノールエステル)、アミノ官能基のN−アシル誘導体(例えば、N−アセチル)N−マンニッヒ塩基シッフ塩基およびエナミノンケトンおよびアルデヒド官能基オキシムアセタールケタールおよびエノールエステルなど、ならびに酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成するスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。

0061

保護基」という用語は、分子中の反応基に結合されると、その反応性をマスクし、低減しまたは防止する一群の原子を意味する。保護基の例は、Green and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,(Wiley,2nd ed.1991);Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1−8(John Wiley and Sons,1971−1996);およびKocienski,Protecting Groups,(Verlag,3rd ed.2003)において見出すことができる。

0062

アミン保護基」という用語は、アミンアミド、または他の窒素含有部分を、特定の化学反応の条件に対し実質的に不活性な異なる化学基に変換する官能基を意味すると意図されている。アミン保護基は好ましくは、分子の他の官能基に影響を与えない条件下にて良好な収率で容易にかつ選択的に除去される。アミン保護基の例としては、ホルミル、アセチル、ベンジル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、p−メトキシベンジルメトキシメチルトシルトリフルオロアセチルトリメチルシリルTMS)、フルオレニルメチルオキシカルボニル、2−トリメチルシリルエチルオキシ(ethyoxy)カルボニル、1−メチル−1−(4−ビフェニリルエトキシカルボニルアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、2−トリメチルシリルエタンスルホニルSES)、トリチルおよび置換トリチル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ニトロベラトリルオキシカルボニル(NVOC)などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者なら、他の好適なアミン保護基を見つけることができる。

0063

代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基アシル化またはアルキル化されたもの、例えば、ベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテルテトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。

0064

加えて、本明細書で記載される化合物の塩は、水和または未水和(無水)型として、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在してよい。水和物の非限定的な例としては一水和物二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物アセトン溶媒和物などが挙げられる。

0065

「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は結晶固体状態で一定モル比の溶媒分子をトラップする傾向を有し、それにより溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1つまたは複数の水分子と物質の1つとの組み合わせにより形成され、その中で水はH2Oとしてその分子状態を保持しており、そのような組み合わせは、1つまたは複数の水和物を形成できる。

0066

本明細書で記載される化合物、塩およびプロドラッグはいくつかの互変異性体型で、例えばエノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物で存在してよい。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常1つの互変異性体が優位を占める。1つの互変異性体が記載されている場合であっても、本出願は本化合物の全ての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡状態で存在しておりある異性体型から他の異性体型に容易に変換される2つ以上の構造異性体の1つである。この反応によって、隣接する共役二重結合切り替えを伴う水素原子左右対称な移動がもたらされる。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比は温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化と相互交換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。

0067

起こりうる種々の型の互変異性の内、2つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。

0068

互変異性化は、塩基の:1.脱プロトン化;2.非局在化アニオンの形成(例えば、エノラート);3.アニオンの異なる位置でのプロトン化により;酸の:1.プロトン化;2.非局在化カチオンの形成;3.カチオンに隣接した異なる位置での脱プロトン化により、触媒できる。

0069

「類似体」という用語は、他のものと構造的に類似するが、組成がわずかに異なる化学化合物を意味する(異なる元素の原子による1つの原子の置換または特定の官能基の存在、あるいは別の官能基による1つの官能基の置換などの場合)。したがって、類似体は、機能および外観において参照化合物と同様または同等であるが、構造または起源においてはそうでない化合物である。

0070

当該方法により治療される「患者」、「対象」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば哺乳類鳥類爬虫類、または両生類のいずれかを意味してよい。したがって、本明細書で開示される方法の対象はヒト、非ヒト霊長類ウマブタウサギイヌヒツジヤギ雌ウシネコモルモットまたはげ歯類であってよい。この用語は特定の齢または性を表すものではない。したがって、雄であれ雌であれ、成体および新生対象、ならびに胎児包含することが意図されている。一態様では、対象は哺乳類である。患者は、疾患または障害に苦しむ対象を意味する。

0071

「予防的」または「治療的」処理は当該技術分野において承認されており、宿主への当該1種または複数種の組成物の投与を含む。望まれない状態(例えば、宿主動物の疾患または他の望まれない状態)の臨床徴候前にそれが投与されるならば処理は予防的であり、すなわち、これは、宿主を望まれない状態の発症に対し保護し、一方、望まれない状態の徴候後にそれが投与されるならば、処理は治療的である(すなわち、既存の望まれない状態またはその副作用減弱、寛解、または安定化させることが意図される)。

0072

治療薬」、「薬物」、「薬剤」および「生理活性物質」という用語は当該技術分野において承認されており、患者または対象において局所的または全身的に作用して疾患または状態を治療する、生物学的に、生理的に、または薬理学的に活性な物質である分子および他の作用物質を含む。これらの用語は、限定はされないが、その薬学的に許容可能なそれらの塩およびプロドラッグを含む。そのような作用物質は酸性、塩基性、または塩であってよく;それらは水素結合ができる中性分子極性分子、または分子複合体であってよく;それらは、患者または対象に投与されると生物学的に活性化される、エーテル、エステル、アミドなどの形態のプロドラッグであってよい。

0073

「治療的有効量」または「薬学的有効量」という語句は当該技術分野において承認されている用語である。特定の実施形態では、これらの用語は、任意の医学的処理に適用可能な妥当な利益/リスク比で、ある程度の所望の効果を生じる治療薬の量を意味する。特定の実施形態では、これらの用語は、特定の治療法の標的を排除、低減または維持するのに必要なまたは十分なその量を意味する。有効量は、治療されている疾患または状態、投与されている特定の標的構築物、対象のサイズあるいは疾患または状態の重症度などの因子によって変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を経験的に決定できる。ある一定の実施形態では、インビボ使用のための治療薬の治療的有効量は、次記を含む多くの因子に依存する可能性がある:ポリマーマトリクスからの作用物質の放出速度(これは一部には、ポリマーの化学的および物理的特性に依存するであろう);作用物質の固有の特性;投与の様式および方法;および作用物質に加えてポリマーマトリクス中に組み込まれる任意の他の材料。

0074

「ED50」という用語は当該技術分野において承認されている。特定の実施形態では、ED50は、その最大応答または効果の50%を生じる薬物の用量、あるいは、試験対象または試料の50%において予め決められた応答を生じる用量を意味する。「LD50」という用語は当該技術分野において承認されている。特定の実施形態では、LD50は、試験対象の50%において致死的である薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は当該技術分野において承認されている用語であり、LD50/ED50として定義される、薬物の治療指数を意味する。

0075

「IC50」という用語または「50%阻害濃度」は、生物学的プロセス、またはプロセスの構成要素、例えばタンパク質、サブユニット、オルガネラリボヌクレオタンパク質などの50%阻害に必要な、物質(例えば、化合物または薬物)の濃度を意味すると意図されている。

0076

任意の化学化合物に関しては、本出願は、本化合物において起こる、原子の全ての同位体を含むことが意図されている。同位体としては、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般的な例としては、限定されないが、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体はC−13およびC−14を含む。

0077

置換基への結合が、環中の2つの原子を連結する結合を横切るように表されている場合、このような置換基は、環中の任意の原子に結合できる。置換基が、与えられた式の化合物の残りにそのような置換基がそれを介して結合される原子を示さずに列挙される場合、このような置換基は、そのような置換基内の任意の原子を介して結合される。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。

0078

原子または化学部分下付き文字数値範囲を伴う場合(例えば、C1−6)、範囲内の各数字ならびに全ての中間範囲を含むことを意味する。例えば、「C1−6アルキル」は、1、2、3、4、5、6、1−6、1−5、1−4、1−3、1−2、2−6、2−5、2−4、2−3、3−6、3−5、3−4、4−6、4−5、および5−6個の炭素を有するアルキル基を含むことを意味する。

0079

「アルキル」という用語は、分枝(例えば、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル)、直鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、ノニルデシル)の両方、およびシクロアルキル(例えば、脂環式)基(例えば、シクロプロピルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含むことが意図されている。このような脂肪族炭化水素基指定数の炭素原子を有する。例えば、C1−6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキル基を含むことが意図されている。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、炭素鎖の主鎖中に1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルキル」はさらに、1個または複数個炭化水素鎖炭素原子に置き換わる酸素窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖内に6個以下の炭素原子を有し(例えば、直鎖ではC1−C6、分枝鎖ではC3−C6)、例えば4個以下の炭素原子を有する。同様に、特定のシクロアルキルは、それらの環構造内に3〜8個の炭素原子を有し、例えば、環構造内に5または6個の炭素を有する。

0080

置換アルキル」という用語は、炭化水素主鎖の1個または複数個の炭素上の水素に置き換わる置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基としては、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシアリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノなど)、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。シクロアルキルはさらに、例えば、上記置換基で置換できる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分はアリールで置換されたアルキルである(例えば、フェニルメチル(ベンジル))。別に示されない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルを含む。

0081

「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜約24個の炭素原子の直鎖、分枝または環状炭化水素基、例えば、エテニル、n−プロペニルイソプロペニル、n−ブテニルイソブテニルオクテニル、デセニルテトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロオクテニルなどを意味する。一般に、これも必須ではないが、アルケニル基は2〜約18個の炭素原子、より具体的には2〜12個の炭素原子を含んでよい。「低級アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子のアルケニル基を意味し、「シクロアルケニル」という特定の用語は、好ましくは5〜8個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。「置換アルケニル」という用語は、1個または複数個の置換基で置換されたアルケニルを示し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換された、アルケニルまたはヘテロシクロアルケニル(例えば、ヘテロシクロヘキセニル)を意味する。別に示されない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニルを意味する。

0082

「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの三重結合を含む、2〜24個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素基、例えば、エチニル、n−プロピニルなどを意味する。一般に、これも必須ではないが、アルキニル基は2〜約18個の炭素原子を含んでよく、より具体的には2〜12個の炭素原子を含んでよい。「低級アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子のアルキニル基を意味する。「置換アルキニル」という用語は、1個または複数個の置換基で置換されたアルキニルを意味し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキニルを意味する。別に示されない限り、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルを含む。

0083

「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、ジラジカルである、すなわち、2つの結合点を有する部分を含むことを意味する。ジラジカルであるこのようなアルキル部分の非限定的例は−CH2CH2−、すなわち、各末端炭素原子を介して分子の残りに共有結合されるC2アルキル基である。

0084

「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合されるアルキル基を意味し;すなわち、「アルコキシ」基は、−O−アルキルとして表すことができ、ここでアルキルは上記で定義されている通りである。「低級アルコキシ」基は1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、t−ブチルオキシなどが挙げられる。本明細書で「C1−C6アルコキシ」または「低級アルコキシ」として特定される好ましい置換基は1〜3個の炭素原子を含み、特に好ましいこのような置換基は1または2個の炭素原子を含む(すなわち、メトキシおよびエトキシ)。

0085

「アリール」という用語は、単一の芳香環または、一緒縮合され、直接結合され、または間接的に結合された(それにより、異なる芳香環が共通の基、例えば、メチレンまたはエチレン部分に結合される)複数の芳香環を含む芳香族置換基を意味する。アリール基は5〜20個の炭素原子を含んでよく、特に好ましいアリール基は、5〜14個の炭素原子を含んでよい。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロールフラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジンピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。さらに、「アリール」という用語は多環式アリール基、例えば、三環二環、例えば、ナフタレンベンゾキサゾールベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾールベンゾイミダゾールベンゾチオフェンメチレンジオキシフェニルキノリンイソキノリンナフチリジン(napthridine)、インドールベンゾフランプリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基はまた、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶことができる。芳香環は、1つまたは複数の環位置で、上記の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換できる。アリール基はまた、脂環式環またはヘテロ環(芳香族ではない)と縮合または架橋して、多環系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル)を形成できる。別に示されない限り、「アリール」という用語は、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。

0086

「アルカリル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を意味し、「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を意味し、ここで、「アリール」および「アルキル」は上記で定義された通りである。代表的なアラルキル基は6〜24個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は6〜16個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、4−フェニルシクロヘキシル、4−ベンジルシクロヘキシル、4−フェニルシクロヘキシルメチル, 4−ベンジルシクロヘキシルメチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アルカリル基としては、例えば、p−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、p−シクロヘキシルフェニル、2,7−ジメチルナフチル、7−シクロオクチルナフチル、3−エチルシクロペンタ−1,4−ジエンなどが挙げられる。

0087

「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は閉環構造、例えば、3〜10員環、または4〜7員環を含み、これらは1個または複数個のヘテロ原子を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。

0088

ヘテロシクリル基飽和もしくは不飽和であってよく、ピロリジンオキソランチオラン、ピペリジンピペラジンモルホリンラクトンラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノンスルタム、およびスルトンが挙げられる。ピロールおよびフランなどのヘテロ環基は芳香族特性を有していてよい。それらは、キノリンおよびイソキノリンなどの縮合環構造を含む。ヘテロ環基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。ヘテロ環は1つまたは複数の位置で、上記の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換できる。ヘテロ環基はまた、1個または複数個の構成原子の位置で、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−CF3、または−CNなどで置換できる。

0089

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロクロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、小さな、負電荷を持つ種、例えば、フッ化物塩化物臭化物ヨウ化物水酸化物、アセテート、およびスルフェートを表すために使用される。スルホキシドという用語は、2個の異なる炭素原子および1つの酸素に結合した硫黄を意味し、S−O結合は、二重結合(S=O)、電荷のない一重結合(S−O)または電荷のある一重結合[S(+)−O(−)]で図式表現できる。

0090

「置換アルキル」、「置換アリール」などにおける「置換」という用語は、前記定義のいくつかにおいて示唆されるように、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素(または他の)原子に結合された少なくとも1つの水素原子が1つまたは複数の非水素置換基に置き換えられることを意味する。このような置換基の例としては、官能基、例えばハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、モノ−(C1−C24アルキル)置換カルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、ジ−(C1−C4アルキル)置換カルバモイル(−(CO)−N(C1−C24アルキル)2)、モノ−置換アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−ON+C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、モノ−およびジ−(C1−C24アルキル)置換アミノ、モノ−およびジ−(C5−C20アリール)置換アミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH、式中、R=水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、など)、アリールイミノ(−CR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、およびホスフィノ(−PH2);ならびにヒドロカルビル部分C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、およびC6−C24アラルキル、が挙げられるが、これらに限定されない。

0091

加えて、前記官能基は、特定の基が許容する場合、さらに1個または複数個の追加の官能基または1個または複数個のヒドロカルビル部分、例えば、上記で具体的に列挙されたもので置換できる。同様に、上記ヒドロカルビル部分はさらに、1個または複数個の官能基または追加のドロカルビル部分、例えば、具体的に列挙されたもので置換できる。

0092

「置換」という用語が可能な置換基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図されている。例えば、「置換アルキル、アルケニル、およびアリール」という語句は、「置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。同様に、「ヘテロ原子含有」という用語が可能なヘテロ原子含有基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図されている。例えば、「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、およびアリール」という語句は、「ヘテロ原子含有アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。

0093

「任意の」または「任意選択で」は、その後に記載される状況が起きても起こらなくてもよく、したがって、その記載はその状況が起きた場合および起きなかった場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されてもよい」というは、非水素置換基が所定の原子上に存在してもしなくてもよく、したがって、その記載は非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含むことを意味する。

0094

「安定な化合物」および「安定な構造」という用語は、単離、および必要に応じて、反応混合物からの精製、および効果的な治療薬への製剤化を生き残るのに十分頑強である化合物を示すことを意図している。

0095

遊離化合物」という用語は、非結合状態にある化合物を記載するために本明細書で使用される。

0096

記載全体を通して、組成物が、特定の構成成分を有する、含有する、または含むとして記載される場合、組成物はまた、記載された構成成分から本質的になる、または、これらからなることが意図されている。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含有する、または含むとして記載される場合、プロセスはまた、記載されたプロセスステップから本質的になる、またはこれらからなる。さらに、ステップの順序またはある特定の動作を実施する順序は、本明細書で記載される組成物および方法が操作可能である限り重要でないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上のステップまたは動作は同時に実施できる。

0097

「小分子」という用語は当該技術分野において承認されている用語である。特定の実施形態では、この用語は、約2000amu未満、または約1000amu未満、さらには約500amu未満の分子量を有する分子を意味する。

0098

本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、別段の指示がない限り、重量による。

0099

新生物」という用語は、新生組織形成の結果としてのなんらかの異常な細胞または組織の塊を意味する。新生物は、良性、潜在的に悪性前癌性)、または悪性(癌性)である。腺腫は新生物の一例である。

0100

「腺腫」、「結腸腺腫」および「ポリープ」という用語は、結腸の任意の前癌性新生物を説明するために本明細書で使用される。

0101

本明細書で使用される場合、「結腸」という用語は、右結腸(盲腸を含む)、横行結腸、左結腸および直腸を含むことが意図されている。

0102

結腸直腸癌」および「結腸癌」という用語は、結腸(上記で定義されるように直腸を含む)のなんらかの癌性新生物を指すために本明細書では同じ意味で使用される。

0103

「遺伝子発現」または「タンパク質発現」という用語は、試料中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報、ならびに遺伝子またはタンパク質が産生され、または蓄積し、または分解される速度についての情報(例えば、レポーター遺伝子データ、核ランオフ実験からのデータ、パルスチェイスデータなど)を含む。特定の種類のデータは、遺伝子およびタンパク質発現の両方と関連すると見なすことができよう。例えば、細胞中のタンパク質レベルはタンパク質のレベルならびに転写のレベルを反映し、このようなデータは「遺伝子またはタンパク質発現情報」という語句に含まれることが意図されている。このような情報は、単位のない測定値で表される、細胞当たりの量、対照遺伝子またはタンパク質に対する量などの形態で与えられ;「情報」という用語は、表現のいずれかの特定の表現手段に限定されず、関連情報を提供する任意の表現を意味することが意図されている。「発現レベル」という用語は、データが遺伝子転写物蓄積またはタンパク質蓄積またはタンパク質合成速度などに関連するかどうかに関係なく、遺伝子またはタンパク質発現データに反映される、または発現データから誘導できる量を意味する。

0104

「健康な」および「正常な」という用語は、疾患状態のない(少なくとも検出限界以下の)対象または特定の細胞もしくは組織を指すために本明細書では同じ意味で使用される。

0105

核酸」という用語は、ポリヌクレオチド、例えば、デオキシリボ核酸(DNA)、該当する場合には、リボ核酸(RNA)を意味する。この用語はまた、ヌクレオチド類似体から作製されるRNAまたはDNAのいずれかの類似体、および、記載されている実施形態に適用可能な場合には、一本鎖センスまたはアンチセンスなど)および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「核酸」は、阻害核酸を意味する。阻害核酸化合物のいくつかのカテゴリには、アンチセンス核酸RNAi構築物、および触媒核酸構築物が含まれる。このような核酸のカテゴリは当技術分野でよく知られている。

0106

本明細書で記載される実施形態は、SCD活性(例えば、15−PGDH活性)を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、および/または15−PGDH活性および/またはプロスタグランジンレベルを調節することが所望される疾患、障害または状態を治療する化合物および方法に関する。

0107

15−PGDH発現または15−PGDH活性の「阻害剤」、「活性化剤」および「モジュレーター」は、それぞれ、15−PGDH発現または15−PGDH活性についてインビトロおよびインビボアッセイを用いて特定される阻害的分子、活性化分子、または調節分子、例えば、リガンド、アゴニスト、アンタゴニスト、ならびにそれらの相同体および模倣物を示すために使用される。「モジュレーター」という用語は阻害剤および活性化剤を含む。阻害剤は、例えば、15−PGDHの発現を阻害するまたは結合して、部分的にまたは全体的に刺激をブロックする、活性化を減少させる、防止する、遅延させる、15−PGDHの活性を不活化する、脱感作する、または下方制御する作用物質、例えば、アンタゴニストである。活性化剤は、例えば、15−PGDHの発現を誘導もしくは活性化するまたは結合して、活性化を刺激する、安定化させる、増加させる、開放する、活性化する、促進する、または増強する、15−PGDHの活性を感作するもしくは上方制御する作用物質、例えば、アゴニストである。モジュレーターは天然のおよび合成のリガンド、小化学分子などを含む。

0108

本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、組織中のプロスタグランジンレベルを上昇させるための薬理学的方法を提供できる。プロスタグランジンの公知の活性は、発毛を促進すること、皮膚色素沈着を促進すること、および皮膚の黒ずみまたは皮膚の日焼け出現を促進することを含む。プロスタグランジンの公知の活性はまた、肺動脈高血圧を寛解させることを含む。本明細書で記載される15−PGDH阻害剤はまた、放射線による組織損傷に対する抵抗性を増加させる、放射線への環境曝露に対する抵抗性を増加させる、骨髄または他の型の移植の適応度を高めるために幹細胞数を増加させる(移植組織採取前に幹細胞数を増加させるための本明細書で記載される15−PGDH阻害剤へのインビボ曝露、またはレシピエント宿主中への移植前採取組織エクスビボ曝露、またはグラフトレシピエントの処理により)ことを含み得る目的で組織幹細胞数を増加させるために使用できる。本明細書で記載される15−PGDH阻害剤はまた、肝臓再生、例えば肝臓切除後の肝臓再生、および毒性傷害(例えば、アセトアミノフェン過剰投与の毒性傷害であってよい)後の肝臓再生を促進することを含み得る目的のために使用されてもよい。プロスタグランジンのシグナル伝達はまた、創傷治癒を促進し、潰瘍形成から保護し、胃および腸の潰瘍の治癒を促進することが知られている。加えて、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、ケラチノサイト細胞培養物全体での引っ掻き傷の「治癒」において、ヒトケラチノサイトの活性を促進できる。したがって、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、他の組織、例えば、限定されないが、皮膚の潰瘍、および、例えば、限定されないが、糖尿病性潰瘍を治癒させるためにも使用できる。さらに、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は勃起不全の治療のために使用できる。

0109

本明細書で記載される15−PGDH活性化剤は、細胞中の15−PGDHタンパク質のレベルを増加させることができ、細胞中の15−PGDH酵素活性のレベルを増加させることができる。組織の15−PGDHレベルの増加により、組織のプロスタグランジンレベルを減少させることができる。組織のプロスタグランジンを減少させる化合物と関連する活性は、ヒト腫瘍の発症を減少させること、特にヒト結腸腫瘍の発症を減少させることを含む。したがって、組織の15−PGDH活性を増加させる化合物は、結腸腫瘍および他の腫瘍の発症のリスクを低下させることができる。15−PGDH活性を増加させる化合物はまた、結腸腫瘍および他の腫瘍を治療するために使用できる。15−PGDHを増加させる化合物は、単独で与えられる場合、あるいはシクロオキシゲナーゼ−1および/またはシクロオキシゲナーゼ−2酵素の阻害剤と組み合わせて与えられる場合、あるいは他の治療薬と組み合わせて与えられる場合、腫瘍を治療または防止するために使用できる。

0110

本明細書で記載される15−PGDH阻害剤および活性化剤は、推定のモジュレーター化合物が15−PGDH発現細胞に適用され、その後、15−PGDH活性に対する機能的効果が決定されるアッセイを用いて特定できる。潜在的な活性化剤、阻害剤、またはモジュレーターで処理される15−PGDHを含む試料またはアッセイは、阻害剤、活性化剤、またはモジュレーターなしの対照試料と比較され、効果の程度が確認される。対照試料(モジュレーターで処理されていない試料)には、100%の相対15−PGDH活性値割り当てられる。15−PGDHの阻害は、対照に対する15−PGDH活性値が約80%、任意選択で、50%または25%、10%、5%または1%であると、達成される。15−PGDHの活性化は、対照に対する15−PGDH活性または発現値が105%、任意選択で110%、任意選択で125%、任意選択で150%、任意選択で200%、300%、400%、500%、または1000〜3000%あるいはそれを超えると、達成される。

0111

SCD(例えば、15−PGDH)のモジュレーターとして試験される作用物質は任意の小化学分子または化合物であってよい。典型的には、試験化合物は小化学分子、天然物、またはペプチドである。アッセイは、アッセイステップを自動化し、任意の好都合な起源由来の化合物をアッセイに供することにより大きな化合物ライブラリースクリーニングするように設計され、これらは典型的には並行して実行される(例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタープレート上でのマイクロタイターフォーマットで)。モジュレーターはまた、15−PGDHmRNAのレベルまたはmRNAからの翻訳のレベルを増加させるように設計された作用物質を含む。

0112

いくつかの実施形態では、SCD(例えば、15−PGDH)のモジュレーターは次式(V):



[式中、n=0〜2であり、
R1およびR3は、同じであるかまたは異なり、それぞれ、



からなる群から選択され、
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、



[式中、n2=0〜6であり、Xは、CFyHz(y+z=3)、CClyHz(y+z=3)、OH、OAc、OMe、R6、OR6、CN、N(R6)2、



(n3=0〜5、m=1〜5)、および



(n4=0〜5)のいずれかである]を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され;
それぞれR6およびR7は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R1がH、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールでありかつR5がブチルである場合R3は水素ではない;またはR1がH、もしくは非置換フェニル、チオフェン、もしくはチアゾールでありかつR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合はR3は非置換フェニルではない]を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む15−PGDH阻害剤であってよい。

0113

いくつかの実施形態では、R2はNまたはCHであってよい。R1は、5〜6個の環原子を含む置換または非置換ヘテロシクリルであってよい。例えば、R1は、置換もしくは非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルであってよい。R3は、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボン酸(−CO2H)、カルボキシエステル(−CO2アルキル)およびカルボキサミド[−CON(H)(アルキル)または−CO2N(アルキル)2]を含むカルボキシからなる群から選択できる。

0114

さらにその他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、式(V1):



[式中、n=0〜2であり、
R3は、



からなる群から選択され、
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、



[式中、n2=0〜6であり、Xは、CFyHz(y+z=3)、CClyHz(y+z=3)、OH、OAc、OMe、R6、OR6、CN、N(R6)2、



(n3=0〜5、m=1〜5)、および



(n4=0〜5)のいずれかである]を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され;
それぞれR6およびR7は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(−CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R5がブチルである場合はR3は水素ではないか;またはR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合はR3は非置換フェニルではない]を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。

0115

式(V)を有する15−PGDH阻害剤の例としては、次の化合物:











および薬学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。

0116

さらにその他の実施形態では、R6およびR7は、独立に、水溶解度を改善する基、例えば、リン酸エステル(−OPO3H2)、リン酸エステル(−OPO3H2)に結合したフェニル環、1個または複数個のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、またはモルホリン、またはこのような基で置換されたアリールまたはヘテロアリール環であってよい。

0117

さらに他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は次式(X):



[式中、nは0〜2であり;
R1およびR11は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
X10、X11、X12、X13、およびX14は独立に、NまたはCRcであり、ここでRcがHまたは直鎖、分枝、もしくは環式であり非置換または置換のC1−8アルキルであり、X11、X12、X13、およびX14の内の少なくとも1つがCRcであり;
Z2はO、S、CRaRbまたはNRaであり、ここでRaおよびRbが独立に、Hまたは直鎖、分枝、または環状であり非置換、または置換のC1−8アルキルである]
を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。

0118

式(X)を有する15−PGDH阻害剤の例としては、次の化合物:



および薬学的に許容可能なそれらの塩を挙げることができる。

0119

特定の実施形態では、ia)2.5μM濃度で、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対する2倍のレポーター出力を示すスケールを用いる)、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するVaco503レポーター細胞株を刺激でき;iia)2.5μM濃度で、75を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するV9mレポーター細胞株を刺激でき;iiia)7.5μM濃度で、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するLS174Tレポーター細胞株を刺激でき;およびiva)7.5μM濃度で、20を超えるレベルまで、TK−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細細胞株を活性化することなく;ならびにva)1μM未満のIC50で組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性を阻害する、式(V)、(V1)、および(X)を有する15−PGDH阻害剤を選択できる。

0120

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、ib)2.5μM濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するVaco503レポーター細胞株を刺激でき;iib)2.5μM濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するV9mレポーター細胞株を刺激でき;iiib)7.5μM濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するLS174Tレポーター細胞株を刺激でき;ivb)7.5μM濃度で、バックグラウンドより20%を超えるルシフェラーゼレベルまで、TK−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞株を活性化することなく;ならびにvb)1μM未満のIC50で組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性を阻害できる。

0121

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、約5nM〜約10nMの組換え型15−PGDHの濃度にて、1μM未満のIC50で、または好ましくは250nM未満のIC50で、またはより好ましくは50nM未満のIC50で、またはより好ましくは10nM未満のIC50で、または5nM未満のIC50で組換え型15−PGDHの酵素活性を阻害できる。

0122

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、適切な作用物質、例えばIL1−βによるA459の刺激後、PGE−2の細胞レベルを増加させることができる。

0123

いくつかの実施形態では、式(V)を有する15−PGDH阻害剤は次式(XIII):



を有する化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。

0124

有利なことに、式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤は、i)酵素濃度が約6nMであった場合に、組換え型15−PGDHを3nMの濃度で阻害する;ii)約20nMのEC50で細胞株によるPGE2産生を増加させる;iii)広範なpH領域の水溶液中で化学的に安定である;iv)マウス、ラットおよびヒト肝抽出物とインキュベートした場合安定である;v)マウスにIP注射した場合、33分の血漿半減期を示す;viii)マウスに50mg/kg体重でIP注射した場合、24時間にわたり速発毒性を示さない;およびix)水(pH=3)中へ1mg/mLで溶解可能である;ix)10mg/kg体重のIP投与後、結腸、肺、肝臓および骨髄中のPGE2レベルを高める;x)10mg/kg体重で投与した場合、マウスへの骨髄移植後、造血幹細胞のホーミングを増加させることが明らかになった。

0125

他の実施形態では、式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤は次式(XIIIa):



を有する化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。

0126

さらにその他の実施形態では、式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤は次式(XIIIb):



を有する化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。

0127

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)または(−)光学異性体を含んでよい。さらに他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)または(−)光学異性体の少なくとも1つの混合物を含んでよい。例えば、15−PGDH阻害剤は、下記の混合物を含んでよい:50重量%未満の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体および50重量%超の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体、25重量%未満の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体および75重量%超の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体、10重量%未満の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体および90重量%超の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体、1重量%未満の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体および99重量%超の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体、50重量%超の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体および50重量%未満の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体、75重量%超の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体および25重量%未満の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体、90重量%超の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体および10重量%未満の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体、または99重量%超の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体および約1重量%未満の式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体。

0128

またさらなる実施形態では、15−PGDH阻害剤は、式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(+)光学異性体から本質的に構成でき、またはそれから構成できる。さらに別の実施形態では、PGDH阻害剤は式(XIII)を有する15−PGDH阻害剤の(−)光学異性体から本質的に構成でき、またはそれから構成できる。

0129

本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、15−PGDHおよび/または減少したプロスタグランジンレベルと関連する疾患の予防または治療のために、および/または対象においてプロスタグランジンレベルを増加させることが望ましい場合に、使用できる。例えば、上記で考察したように、プロスタグランジンは発毛において重要な役割を果たすことが知られている。特に、毛包の様々なコンパートメントまたはそれらの隣接する皮膚環境における様々な型(A2、F2a、E2)のプロスタグランジンの内部貯蔵が、毛髪密度を維持し、増加させるのに必須であることが示されている(Colombe L et.al,2007,Exp.Dermatol,16(9),762−9)。 プロスタグランジンの分解に関与する15−PGDHが、毛包皮膚乳頭中に存在し、プロスタグランジン、とりわけ、PGF2aおよびPGE2を不活性化して、頭皮損傷および脱毛症を引き起こすことが報告されている(Michelet J F et.al.,2008,Exp.Dermatol,17(10),821−8)。したがって、プロスタグランジンを分解する15−PGDHに対して抑制的または阻害的活性を有する本明細書で記載される化合物は、頭皮損傷を改善し、脱毛症を防止し、発毛を促進でき、ならびに脱毛症の予防および発毛の促進のための医薬組成物に使用できる。

0130

他の実施形態では、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、皮膚および/または皮膚付属器の色素沈着を促進するおよび/または誘導するおよび/または刺激するための医薬組成物中で、および/または皮膚および/または皮膚付属器の色素脱失および/または白化を防止するおよび/または制限する作用物質として、特にしらがを防止するおよび/または制限するための作用物質として使用できる。

0131

いくつかの実施形態では、15−PGDH阻害剤を、皮膚の色素沈着および/または発毛を促進するおよび/または刺激する、脱毛を抑制する、および/または、物理的または化学的刺激物および/またはUV暴露により引き起こされる皮膚損傷などの、皮膚損傷または炎症を治療するために、例えば、局所投与により対象の皮膚に適用できる。

0132

さらに他の実施形態では、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、心臓血管疾患および/または血行障害の疾患、例えば、レイノー病、バージャー病、糖尿病性神経障害、および肺動脈高血圧症の予防または治療のための医薬組成物中で使用できる。体内で産生されるプロスタグランジン同族体を含むプロスタグランジンは、血管壁の適正な作用を維持し、特に血流のための血管拡張に関与すると知られており、血小板凝集を防止して、血管壁を取り囲む平滑筋の増殖を調節している(Yan.Cheng et.al.,2006,J.Clin.,Invest)。加えて、プロスタグランジン産生の抑制またはそれらの活性の低下は、血管壁内の内皮変性、血小板凝集および平滑筋における細胞メカニズム機能障害を引き起こす。とりわけ、血管におけるプロスタグランジンの産生は、肺動脈高血圧症を含む高血圧患者で減少していることが示された。

0133

他の実施形態では、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、口腔、腸および/または胃腸傷害または疾患、または炎症性腸疾患、例えば、口腔潰瘍、歯肉疾患、胃炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍の予防または治療のための医薬組成物中で使用できる。胃腸疾患の代表である胃炎および胃潰瘍は、胃腸粘膜胃酸により消化されて潰瘍が形成される状態として定義される。一般に粘膜粘膜下層筋肉層および漿膜からなる胃壁では、胃潰瘍はさらに粘膜下層および筋肉層にダメージを与えるが、一方、胃炎は粘膜のみにダメージを与える。胃炎および胃潰瘍の罹患率は比較的高いが、その理由はまだ明らかになっていない。これまでに、それらは攻撃因子防御因子の間の不均衡により引き起こされることが知られており、すなわち、攻撃因子の増加、例えば胃酸またはペプシン分泌の増加、または防御因子の減少、例えば胃粘膜の構造的または形態的欠損粘液および重炭酸イオンの分泌の減少、プロスタグランジン産生の減少などである。

0134

胃炎および胃潰瘍のための現在入手可能な治療薬は、防御因子を強化するための様々な薬物、例えば制酸薬(これは、胃酸分泌に影響を与えないが、すでに産生された胃酸を中和する)、胃酸分泌の阻害剤、プロスタグランジン分泌の促進剤、および胃壁のためのコーティング剤を含む。特に、プロスタグランジンは、胃粘膜を保護および防御するためのメカニズムを維持するのに必須であることが知られている(Wallace J L.,2008,Physiol Rev.,88(4),1547−65,S.J.Konturek et al.,2005,Journal of Physiology and Pharmacology,56(5))。上記を考慮すると、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は15−PGDH(胃粘膜を保護するプロスタグランジンを分解する)に対し抑制的または阻害的活性を示すので、それらは胃腸疾患、とりわけ、胃炎および胃潰瘍の防止または治療に有効であり得る。

0135

さらに、15−PGDH阻害剤は、放射線由来の毒性、化学療法由来の毒性、および化学療法が誘導する粘膜炎を含むそのほかの形の腸傷害から保護することも予測されるであろう。

0136

腎臓において、プロスタグランジンは腎血流を調節し、腎血管効果および細尿管効果の両方による尿形成を制御する働きをし得る。臨床研究では、PGE1は、慢性腎疾患を有する患者におけるクレアチニンクリアランスを改善する、腎臓移植患者におけるグラフト拒絶およびシクロスポリン毒性を防止する、糖尿病性腎症を有する患者における尿中アルブミン排出速度およびN−アセチル−β−D−グルコサミニダーゼレベルを低減させるために使用されてきた(Porter,Am.,1989,J.Cardiol.,64:22E−26Eを参照されたい)。さらに、米国特許第5,807,895号は、PGE1、PGE2およびPGI2などのプロスタグランジンの静脈内投与により腎機能不全を予防する方法を開示している。さらに、プロスタグランジンは腎臓において血管拡張薬として機能し、したがって、腎臓におけるプロスタグランジン産生の阻害により腎機能不全となることが報告されている(Hao.CM,2008,Annu Rev Physiol,70,357.about.77)。

0137

したがって、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、プロスタグランジンを分解する15−PGDHに対する抑制的または阻害的活性を有しており、腎機能不全に関連する腎疾患の予防または治療に有効である可能性がある。

0138

本明細書で使用される場合、「腎機能不全」という用語は、下記のような徴候を含む:クレアチニンクリアランスが正常値より低い、遊離水クリアランスが正常値より低い、血中尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンレベルが正常値より高い、腎臓酵素、例えば、γグルタミルシンテターゼアラニンホスファチダーゼ、N−アセチル−β−D−グルコサミニダーゼ、またはβ−w−ミクログロブリンの活性の変化;およびマクロアルブミン尿の正常レベルを超える増加。

0139

PGE1、PGE2およびPGF2αを含むプロスタグランジンはまた、骨吸収および骨形成を刺激して骨の容積および強度を増加させることが示されている(H.Kawaguchi et.al.,Clinical Orthop.Rel.Res.,313,1995; J.Keller et al.,Eur.Jr.Exp.Musculoskel et al Res.,1,1992,8692)。以上で言及されるように15−PGDHがプロスタグランジンの活性を阻害することを考慮すると、15−PGDH活性の阻害は、15−PGDHにより阻害される骨吸収および骨形成の促進に繋がる可能性がある。したがって、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、15−PGDH活性を阻害することによる骨吸収および骨形成の促進に有効である可能性がある。15−PGDH阻害剤を使って骨密度を高め、骨粗鬆症を治療し、骨折の治癒を促進し、または骨手術もしくは関節置換後の治癒を促進し、または骨対骨移植、骨対人工物移植、歯科インプラント、および骨移植の治癒を促進できる。

0140

さらに他の実施形態では、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、15−PGDH発現癌の治療に有効である可能性がある。15−PGDHの阻害は、15−PGDH発現癌の成長、増殖、および転移を抑制できる。

0141

さらにその他の実施形態では、本明細書で記載される15−PGDH阻害剤は、創傷治癒に有効である可能性がある。様々なプロスタグランジンの中で、PGE2は創傷治癒のためのメディエーターとして機能することが知られている。したがって、皮膚が創傷または火傷により損傷される場合、15−PGDH活性の阻害は、PGE2による創傷または熱傷の治療効果をもたらすことができる。

0142

加えて、上記で考察したように、プロスタグランジンレベルの増加は、増加したβカテニンに媒介される転写活性によりWntシグナル伝達経路を介するシグナル伝達を刺激することが示されている。Wntシグナル伝達は、組織幹細胞により使用される重要な経路であることが知られている。したがって、本明細書で記載の15−PGDH阻害剤を利用して、肝臓、結腸、および骨髄を含む器官の組織再生または修復の促進などを目的として、組織幹細胞数を増加させることができる。加えて、本明細書で記載の15−PGDH阻害剤を利用して、限定されないが、脳、目、角膜網膜、肺、心臓、胃、小腸膵臓膵ベータ細胞、腎臓、骨、軟骨末梢神経を含む追加の器官中の組織再生または修復を促進できる。

0143

症候群状態、外傷性障害慢性状態医療介入、または組織損傷の原因となりまたは組織損傷および組織修復の必要と関連し、したがって本明細書記載の方法を使った治療または回復に適するその他の状態としては、限定されないが、下記が挙げられる:急性冠症候群、急性肺傷害(ALI)、急性心筋梗塞(AMI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨損傷、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患(CAD)、重症虚血肢(CLI)、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病(I型とII型)、糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固(DIC)、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性末梢血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害、裂傷、左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢血行障害(PAD)、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、再構築障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作(TIA)、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器への創傷。

0144

遺伝性障害、症候群状態、外傷性障害、慢性状態、医療介入、または組織損傷の原因となりまたは組織損傷および組織修復の必要と関連し、したがって本明細書記載の方法を使った治療または回復に適するその他の状態としては、手術、化学療法、放射線療法または細胞、組織、または臓器移植もしくはグラフトから生じた虚血が挙げられる。

0145

種々の実施形態では、本発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、虚血肢(CLI)、心筋虚血(特に慢性心筋虚血)、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸管虚血などの治療に適する。

0146

いくつかの実施形態では、虚血は、急性冠症候群、急性肺傷害(ALI)、急性心筋梗塞(AMI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨損傷、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患(CAD)、重症虚血肢(CLI)、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病(I型とII型)、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固(DIC)、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害、裂傷、左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢血行障害(PAD)、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、再構築障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作(TIA)、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器への創傷、の少なくとも1つと関連している。

0147

いくつかの実施形態では、15−PGDH阻害剤は、ドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、または移植に必要な臍帯血液の単位数を減少させるために、対象の末梢血造血幹細胞または臍帯幹細胞などの、造血幹細胞の調製物に投与できる。

0148

造血幹細胞は、骨髄(例えば、単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球好酸球赤血球巨核球/血小板、樹状細胞)、およびリンパ系(例えば、T細胞、B細胞、NK細胞)、およびその他の当該技術分野において既知のもの(Fei,R.,et al,米国特許第5,635,387号;McGlave,et al,同第5,460,964号;Simmons,P.,et al,同第5,677,136号;Tsukamoto,et al,同第5,750,397号;Schwartz,et al,同第5,759,793号;DiGuisto,et al,同第5,681,599号;Tsukamoto,et al,同第5,716,827号を参照されたい)を含む生物体の全ての血液細胞型を発生させる多能性幹細胞である。造血幹細胞(HSC)は、生物体の寿命のあいだ全レパートリー成熟血液細胞を生成することができるコミット造血前駆細胞(HPC)を発生させる。

0149

造血幹細胞および造血前駆細胞は、別段の定めがある場合を除き、一般的に、造血幹細胞として本明細書で記載され、抗原性マーカーCD34(CD34+)の存在により特定される細胞または集団を意味してよい。いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、抗原性のマーカーCD34の存在および系統(lin)マーカーの不存在により特定でき、したがって、CD34+/lin−細胞として特徴付けられる。

0150

本明細書に記載される方法で使われる造血幹細胞は、任意の好適な造血幹細胞および前駆細胞源から得ることができ、高精製された造血幹細胞集団として、または約0.01%〜約100%の造血幹細胞を含む組成物として提供できる。例えば、造血幹細胞は、未分画の骨髄(造血幹細胞が骨髄細胞集団の約1%未満を占める)、臍帯血、胎盤血、胎盤、胎児血液胎児肝臓、胎児脾臓、ワルトン膠質、または動員末梢血などの組成物として提供できる。

0151

適切な造血幹細胞源は、造血起源の細胞を含む身体の器官から単離または取得できる。単離細胞は、それらの元の環境から取り出される細胞を含んでよい。例えば、ある細胞は、その天然の状態で通常付随する構成成分の一部または全部から分離されている場合、単離されている。例えば、本明細書で使用される場合、「単離細胞集団」、「単離細胞源」、または「単離造血幹細胞」などは、それらの天然の細胞環境からの、および組織または器官の他の構成成分との会合からの、1個または複数個の細胞のインビトロまたはエクスビボ分離を意味する。すなわち、それはインビボ物質とは強く会合していない。

0152

造血幹細胞は成人の骨髄から取得または単離でき、成人の骨髄は、大腿骨股関節肋骨、胸骨、およびその他の骨を含む。造血幹細胞を含む骨髄穿刺液は、針およびシリンジを使って股関節から直接に取得または単離できる。そのほかの造血幹細胞源としては、臍帯血、胎盤血、動員末梢血、ワルトン膠質、胎盤、胎児血液、胎児肝臓、または胎児脾臓を挙げることができる。特定の実施形態では、治療用途における使用のために十分な量の造血幹細胞を採取するには、ドナー中で幹細胞および前駆細胞を動員することが必要な場合がある。

0153

「造血幹細胞の動員」は、幹細胞移植の前の、白血球除去輸血を目的とする骨髄から末梢血循環への幹細胞の放出を意味する。ドナーから採取される幹細胞の数を増やすことにより、治療用途に利用できる幹細胞の数を大きく改善できる。造血因子、例えば、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)または化学療法剤を使用して動員を刺激する場合が多い。市販幹細胞動員薬が存在し、G−CSFと組み合わせて使用して、対象への移植用に十分な量の造血幹細胞および前駆細胞を動員できる。例えば、G−CSFおよびMozobil(Genzyme Corporation)をドナーに投与して、移植用に十分な数の造血細胞を採取できる。その他の造血幹細胞動員方法は当業者に明らかであろう。

0154

いくつかの実施形態では、造血幹および前駆細胞(HSPC)は臍帯血から取得される。臍帯血は当該技術分野において既知の技術により採取できる(例えば、このような方法のために参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,147,626号および同第7,131,958号を参照されたい)。

0155

一実施形態では、HSPCは多能性幹細胞源、例えば、誘導多能性幹細胞(iPSC)および胚性幹細胞ESC)から取得できる。本明細書で使用される場合、「誘導多能性幹細胞」または「iPSC」という用語は、多能性状態に再プログラムされた非多能性細胞を意味する。対象の細胞が多能性状態に再プログラムされると、その細胞はその後所望の細胞型、例えば、造血幹細胞または前駆細胞にプログラムできる。本明細書で使用される場合、「再プログラミング」という用語は、より低い分化状態へと細胞の能力を高める方法を意味する。本明細書で使用される場合、「プログラミング」という用語は、細胞の能力を下げるまたはより分化された状態へと細胞を分化させる方法を意味する。

0156

いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、エクスビボで1種または複数種の本明細書で記載の15−PGDH阻害剤と投与されまたは接触されて、治療用組成物を形成できる。一実施形態では、治療用組成物は、1種または複数種の15−PGDH阻害剤でエクスビボ処理された造血幹細胞の集団を含んでよい。特定の実施形態では、強化されたHSPCを含む治療用組成物は全骨髄、臍帯血、または動員末梢血である。

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