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図面 (6)

課題

亜硝酸ナトリウム等の無機亜硝酸塩を用いて急性心不全または慢性心不全治療するための方法を開示する。

解決手段

亜硝酸ナトリウムは、肉の保存剤として一般に使用される、自然に存在する化合物である。その血管拡張特性および一酸化窒素経路への関与によって、亜硝酸ナトリウムを治療薬とする。

概要

背景

亜硝酸ナトリウムは、肉の保存剤として一般に使用される、自然に存在する化合物である。その血管拡張特性および一酸化窒素経路への関与によって、薬剤開発会社および研究者は亜硝酸ナトリウムを治療薬としても研究している。肺動脈高血圧症急性心筋梗塞治療における、移植片機能不全を予防するための移植患者における、慢性下腿潰瘍に対する局所用剤としての、鎌状赤血球症脳血管攣縮抹消動脈疾患の予防における、冠動脈バイパス外科手術中の心臓保護のための作用剤としての、心停止患者蘇生、ならびにメタボリックシンドロームおよび高血圧症の治療における使用のための、無機亜硝酸塩の有効性および安全性を決定するために、無機亜硝酸塩を用いた臨床研究が実施されている。前臨床試験によって、亜硝酸ナトリウムが、ヒトにおける感染症と関連する細菌を含む細菌を殺傷するための作用剤として有用となり得ることも示されている。

心不全(HF)は、米国および他の国における主な健康問題である。米国において、HFは500万人超で発症しており、およそ50万の新たな症例が毎年発生している。HFは65以上の人の入院の主な原因である。HFは多くの潜在的原因および多様な臨床的特徴を有する。心不全の症状には、活動中または休息時の呼吸困難、白いを伴う、急速な体重増加足首、脚および腹部膨張眩暈感、疲労および脱力感頻拍または不規則心拍悪心動悸、ならびに胸痛を含むことができる。

HFの2つの臨床病型は、拡張期心不全(DHF)および収縮期心不全(SHF)である。SHFは、駆出率が低下した心不全(HFrEF)としても知られており、これは、休息時および/または労作中に組織を代謝するのに必要な速度での心臓による血液のポンピング不全をもたらす、心臓の異常を含む。DHF(駆出率が保たれた心不全(HFpEF)としても知られている)は、HFの症状および徴候、保たれた駆出率および異常な拡張機能を有する臨床的症候群である。HFrEFおよびHFpEFの臨床症状には、危険因子、患者の特徴、および病態生理において明白な差異がある。さらに、HFrEFにおいて有効であると証明された薬物治療は、HFpEFにおいて有効であると認められていない。現在、HFpEFに対する承認された治療が存在しない。

無機亜硝酸塩は一酸化窒素(NO)の生成を介して作用すると考えられているが、その作用機序は一酸化窒素と異なっているように思われる。例えば、Ingram et al. (Am J. Phsiol. 298:H331-H339 (2010))は、亜硝酸ナトリウムが低酸素であるが正常酸素圧でない対象において動脈拡張および血管拡張を引き起こすこと、ならびに、この血管拡張が血漿亜硝酸塩濃度の上昇とは直接関連していなかったことを明らかにしている。さらに、
高い肺毛細管楔入圧(PCWP)を有する患者では、吸入一酸化窒素は状態を悪化させ肺水腫を引き起こし得る。他方で、本明細書に記載されるように、吸入亜硝酸塩はPCWPを低下させるが、このことは、吸入亜硝酸塩は一酸化窒素とは異なる様式で働くことを示唆している。

概要

亜硝酸ナトリウム等の無機亜硝酸塩を用いて急性心不全または慢性心不全を治療するための方法を開示する。亜硝酸ナトリウムは、肉の保存剤として一般に使用される、自然に存在する化合物である。その血管拡張特性および一酸化窒素経路への関与によって、亜硝酸ナトリウムを治療薬とする。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

治療を必要としている対象に治療有効量の無機亜硝酸塩投与することを含む、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)を治療するための方法。

請求項2

亜硝酸塩吸入によって投与される、請求項1に記載の方法。

請求項3

亜硝酸塩が噴霧される、請求項2に記載の方法。

請求項4

亜硝酸塩が約90mg以下の放出用量で投与される、請求項3に記載の方法。

請求項5

亜硝酸塩が約45mg〜約90mgの放出用量で投与される、請求項3に記載の方法。

請求項6

亜硝酸塩が約25mg〜約80mgの放出用量で投与される、請求項3に記載の方法。

請求項7

亜硝酸塩が漸増設定用量で投与される、請求項2に記載の方法。

請求項8

亜硝酸塩が約90mg未満の一つまたは複数の用量で投与され、その後、約80mg〜約90mgの最終放出用量まで段階的に増量する一つまたは複数の用量で投与される、請求項7に記載の方法。

請求項9

吸入亜硝酸塩が液剤である、請求項2に記載の方法。

請求項10

吸入亜硝酸塩が噴霧される、請求項9に記載の方法。

請求項11

吸入亜硝酸塩が乾燥粉末製剤である、請求項2に記載の方法。

請求項12

亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである、請求項1または2に記載の方法。

請求項13

無機亜硝酸塩の投与が、右心房圧肺動脈圧肺毛細管楔入圧、および血管抵抗のうちの一つまたは複数の減少をもたらす、請求項1または2に記載の方法。

請求項14

無機亜硝酸塩の投与が心係数の改善をもたらす、請求項1または2に記載の方法。

請求項15

無機亜硝酸塩の投与が運動能力の上昇をもたらす、請求項1または2に記載の方法。

請求項16

HFpEFが肺高血圧症と関連している、請求項1に記載の方法。

請求項17

肺毛細管楔入圧増加、右心房圧増加および肺動脈圧増加のうちの一つまたは複数をもたらす状態を有する治療を必要としている対象における、肺毛細管楔入圧、右心房圧および肺動脈圧のうちの一つまたは複数を減少させる方法であって、治療有効用量の無機亜硝酸塩を投与することを含み、係る投与が血圧の有意な低下および心拍数の増加を引き起こさない、上記方法。

請求項18

治療される状態が、拡張期心不全と関連している肺高血圧症、収縮期心不全と関連している肺高血圧症、間質性肺疾患随伴性肺動脈高血圧症及び特発性肺動脈高血圧症を含む肺動脈高血圧症、並びに睡眠呼吸障害関連肺高血圧症のうちの一つまたは複数から選択される、請求項17に記載の方法。

請求項19

随伴性肺動脈高血圧症が結合組織病と関連している、請求項18に記載の方法。

請求項20

結合組織病が強皮症である、請求項19に記載の方法。

請求項21

治療される心不全がHFpEFおよび/またはHPrEFをさらに含む、請求項18に記載の方法。

請求項22

無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項17に記載の方法。

請求項23

対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である、請求項1に記載の方法。

請求項24

治療を必要としている対象における無機亜硝酸塩を用いた治療が可能な状態を治療するための方法であって、治療有効量の無機亜硝酸塩を投与することを含み、治療される前記対象が有機硝酸塩に対する耐性を有する、上記方法。

請求項25

無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項24に記載の方法。

請求項26

治療される状態が急性心不全または慢性心不全である、請求項24に記載の方法。

請求項27

治療される心不全が拡張機能障害、拡張期心不全、および/または収縮期心不全である、請求項26に記載の方法。

請求項28

治療を必要としている対象の運動能力を上昇させる方法であって、無機亜硝酸塩を投与することを含み、吸入無機亜硝酸塩の一つまたは複数の用量の投与の後に、前記対象が上昇した運動能力を有する、上記方法。

請求項29

無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項28に記載の方法。

請求項30

対象が、約4マイクロモーラー〜約15マイクロモーラー亜硝酸塩の血漿亜硝酸塩濃度をもたらす亜硝酸塩の用量で、ある用量の無機亜硝酸塩を投与される、請求項1、17、24、または28に記載の方法。

請求項31

吸入無機亜硝酸塩が約4マイクロモーラー〜約15マイクロモーラー亜硝酸塩の血漿中亜硝酸塩濃度をもたらす亜硝酸塩の用量で投与される、請求項25または29に記載の方法。

請求項32

治療を必要としている対象における肺高血圧症および/または肺動脈高血圧症を治療する方法であって、前記対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性であるかどうかを決定することを含み、前記対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である場合、前記対象が一つまたは複数の用量の無機亜硝酸塩を投与されることでPHおよび/またはPAHが治療される、上記方法。

請求項33

無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項32に記載の方法。

請求項34

吸入亜硝酸塩が液剤である、請求項33に記載の方法。

請求項35

無機亜硝酸塩が噴霧される、請求項34に記載の方法。

請求項36

無機亜硝酸塩が乾燥粉末である、請求項33に記載の方法。

請求項37

対象が急性心不全または慢性心不全を有する、請求項32に記載の方法。

請求項38

急性心不全または慢性心不全がHFrEFまたはHFpEFである、請求項37に記載の方法。

請求項39

治療される対象が、収縮期心不全と関連している肺高血圧症、間質性肺疾患、随伴性肺動脈高血圧症及び特発性肺動脈高血圧症を含む肺動脈高血圧症、並びに睡眠呼吸障害関連肺高血圧症を有する、請求項32に記載の方法。

請求項40

肺動脈高血圧症が結合組織病と関連している、請求項39に記載の方法。

請求項41

結合組織病が強皮症である、請求項40に記載の方法。

請求項42

PHおよび/またはPAHと関連している急性心不全または慢性心不全を治療するための方法であって、対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性であるかどうかを決定することを含み、前記対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である場合、前記対象が一つまたは複数の用量の無機亜硝酸塩を投与される、上記方法。

請求項43

無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項42に記載の方法。

請求項44

無機亜硝酸塩が液体である、請求項43に記載の方法。

請求項45

無機亜硝酸塩が乾燥粉末である、請求項43に記載の方法。

請求項46

前記液体が噴霧される、請求項43に記載の方法。

請求項47

無機亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである、請求項42に記載の方法。

請求項48

対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である、請求項1、17、または28に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願
特許協力条約(PCT)出願は、2013年2月28日に出願された米国特許仮出願番号第61/771,063号に対する優先権の利益を主張するものである。この出願はその全体が全ての目的において参照によって本明細書に組み込まれる。

0002

政府支援
本明細書における発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与されたPOHIL103455を基に、政府支援によってなされた。政府は本発明にある特定の権利を有する。

0003

本発明は薬物療法学の分野に属する。特に、無機亜硝酸塩を用いた心肺疾患の治療の分野に属する。

背景技術

0004

亜硝酸ナトリウムは、肉の保存剤として一般に使用される、自然に存在する化合物である。その血管拡張特性および一酸化窒素経路への関与によって、薬剤開発会社および研究者は亜硝酸ナトリウムを治療薬としても研究している。肺動脈高血圧症急性心筋梗塞の治療における、移植片機能不全を予防するための移植患者における、慢性下腿潰瘍に対する局所用剤としての、鎌状赤血球症脳血管攣縮抹消動脈疾患の予防における、冠動脈バイパス外科手術中の心臓保護のための作用剤としての、心停止患者蘇生、ならびにメタボリックシンドロームおよび高血圧症の治療における使用のための、無機亜硝酸塩の有効性および安全性を決定するために、無機亜硝酸塩を用いた臨床研究が実施されている。前臨床試験によって、亜硝酸ナトリウムが、ヒトにおける感染症と関連する細菌を含む細菌を殺傷するための作用剤として有用となり得ることも示されている。

0005

心不全(HF)は、米国および他の国における主な健康問題である。米国において、HFは500万人超で発症しており、およそ50万の新たな症例が毎年発生している。HFは65以上の人の入院の主な原因である。HFは多くの潜在的原因および多様な臨床的特徴を有する。心不全の症状には、活動中または休息時の呼吸困難、白いを伴う、急速な体重増加足首、脚および腹部膨張眩暈感、疲労および脱力感頻拍または不規則心拍悪心動悸、ならびに胸痛を含むことができる。

0006

HFの2つの臨床病型は、拡張期心不全(DHF)および収縮期心不全(SHF)である。SHFは、駆出率が低下した心不全(HFrEF)としても知られており、これは、休息時および/または労作中に組織を代謝するのに必要な速度での心臓による血液のポンピング不全をもたらす、心臓の異常を含む。DHF(駆出率が保たれた心不全(HFpEF)としても知られている)は、HFの症状および徴候、保たれた駆出率および異常な拡張機能を有する臨床的症候群である。HFrEFおよびHFpEFの臨床症状には、危険因子、患者の特徴、および病態生理において明白な差異がある。さらに、HFrEFにおいて有効であると証明された薬物治療は、HFpEFにおいて有効であると認められていない。現在、HFpEFに対する承認された治療が存在しない。

0007

無機亜硝酸塩は一酸化窒素(NO)の生成を介して作用すると考えられているが、その作用機序は一酸化窒素と異なっているように思われる。例えば、Ingram et al. (Am J. Phsiol. 298:H331-H339 (2010))は、亜硝酸ナトリウムが低酸素であるが正常酸素圧でない対象において動脈拡張および血管拡張を引き起こすこと、ならびに、この血管拡張が血漿亜硝酸塩濃度の上昇とは直接関連していなかったことを明らかにしている。さらに、
高い肺毛細管楔入圧(PCWP)を有する患者では、吸入一酸化窒素は状態を悪化させ肺水腫を引き起こし得る。他方で、本明細書に記載されるように、吸入亜硝酸塩はPCWPを低下させるが、このことは、吸入亜硝酸塩は一酸化窒素とは異なる様式で働くことを示唆している。

0008

治療を必要としている対象に治療有効量の無機亜硝酸塩を投与することによって急性心不全または慢性心不全を治療するための方法が本明細書で開示される。本明細書で開示される本方法および他の方法のいくつかの実施形態では、無機亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムである。本実施形態の一態様では、亜硝酸塩は液体または乾燥粉末として吸入によって投与される。液体として、亜硝酸塩製剤は吸入のために噴霧することができる。本実施形態の別の態様では、心不全は肺高血圧症および/または肺動脈高血圧症と関連している。本実施形態のいくつかの態様では、対象は吸入一酸化窒素に対し非応答性である。

0009

本明細書で開示される方法の別の実施形態では、吸入無機亜硝酸塩等の無機亜硝酸塩の投与は、右心房圧肺動脈圧、肺毛細管楔入圧、および肺血管抵抗のうちの一つまたは複数の減少をもたらす。

0010

本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、無機亜硝酸塩の投与は、心係数および/または運動能力の改善をもたらす。

0011

別の実施形態において、治療有効用量の無機亜硝酸塩を投与することによって、肺毛細管楔入圧増加、右心房圧増加および肺動脈圧増加のうちの一つまたは複数をもたらす状態を有する対象における、肺毛細管楔入圧、右心房圧および肺動脈圧のうちの一つまたは複数を減少させる方法が本明細書で開示される。本明細書で開示される本方法および他の用法のさらなる実施形態では、無機亜硝酸塩の投与は、無機亜硝酸塩の投与後に血圧の有意な低下および心拍数の増加を伴わない。本実施形態の一態様では、亜硝酸塩は乾燥粉末または液体として吸入によって投与される。本実施形態のいくつかの態様では、前記液体は噴霧される。本実施形態のいくつかの態様では、対象は吸入一酸化窒素に対し非応答性である。

0012

本明細書で開示される方法を用いて治療することができる状態は、限定はされないが、急性心不全または慢性心不全、例えば、拡張機能障害、拡張期心不全、または収縮期心不全、拡張期心不全と関連している肺高血圧症、収縮期心不全と関連している肺高血圧症、間質性肺疾患随伴性肺動脈高血圧症、特発性肺動脈高血圧症;ならびに睡眠呼吸障害関連肺高血圧症である。本実施形態のいくつかの態様では、対象は吸入一酸化窒素に対し非応答性である。

0013

いくつかの実施形態では、随伴性肺動脈高血圧症は結合組織病、例えば、限定はされないが、強皮症と関連している。

0014

別の実施形態において、治療有効量の無機亜硝酸塩を有機硝酸塩に対する耐性を有する対象に投与することによって、治療を必要としている対象における無機亜硝酸塩を用いた治療が可能な状態を治療するための方法が本明細書で開示される。前記治療が可能な状態には、限定はされないが、急性心不全または慢性心不全、例えば、拡張機能障害、拡張期心不全、および/もしくは収縮期心不全を含むことができる。本実施形態の一実施形態において、治療を必要としている対象に治療有効量の無機亜硝酸塩を投与することを含む、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)または駆出率が低下した心不全(HFrEF)を治療するための方法が本明細書で開示される。本実施形態の別の態様では、亜硝酸塩は乾燥粉末または液体として吸入によって投与される。いくつかの態様では、前記液剤は噴霧
される。いくつかの態様では、対象は吸入一酸化窒素に対し非応答性である。

0015

本明細書で開示される方法の実施形態では、吸入によって投与される無機亜硝酸塩の量は、約90mg以下、または約45mg〜90mg、または約25mg〜80mg亜硝酸塩、または約25mg〜75mgの放出用量である。前記用量は一つまたは複数の用量とすることができる。いくつかの実施形態では、前記一つまたは複数の用量は、約90mg、または約80mg、または約75mg等の最終的な最高量濃度に達する漸増用量とすることができる。いくつかの実施形態では、吸入無機亜硝酸塩は液剤または乾燥粉末化製剤とすることができる。前記液剤は投与のために噴霧することができる。

0016

本明細書で開示される方法の別の実施形態では、無機亜硝酸塩は、約4マイクロモーラー〜約15マイクロモーラー亜硝酸塩の血漿中亜硝酸塩濃度をもたらす亜硝酸塩の用量で投与される。投与様式には、限定はされないが、経腸下、非経口、吸入、例えば、経口、経鼻局所的、経皮、および直腸投与を含むことができる。

0017

対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性であるかどうかを決定し、対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である場合に、対象に、肺高血圧症(PH)および/または肺動脈高血圧症(PAH)を治療するための無機亜硝酸塩の一つまたは複数の用量を投与することによって、治療を必要としている対象におけるPHおよび/またはPAHを治療する方法が本明細書で開示される。本実施形態の一態様では、亜硝酸塩は乾燥粉末または液体として吸入によって投与される。本実施形態のいくつかの態様では、前記液剤は噴霧される。本実施形態の別の態様では、対象は、随伴性急性または慢性心不全、例えば、拡張機能障害、拡張期心不全、または収縮期心不全、例えば、HFrEFまたはHFpEFを有する。

0018

対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性であるかどうかを決定し、対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である場合に、対象に、無機亜硝酸塩の一つまたは複数の用量を投与することを含む、PHおよび/またはPAHと関連する急性心不全または慢性心不全を治療するための方法が、本明細書で開示される。本実施形態の態様では、亜硝酸塩は乾燥粉末または液体として吸入によって投与される。いくつかの態様では、前記液剤は噴霧される。

0019

本明細書で開示される実施形態では、無機亜硝酸塩を用いて治療される対象は、吸入一酸化窒素に対し非応答性であり、収縮期心不全と関連している肺高血圧症、間質性肺疾患、肺動脈高血圧症、例えば、随伴性肺動脈高血圧症、特発性肺動脈高血圧症;および睡眠呼吸障害関連肺高血圧症を有する。いくつかの態様では、PAHは結合組織病、例えば、限定はされないが、強皮症と関連している。

0020

本明細書で開示される実施形態では、無機亜硝酸塩を用いて治療される対象は、静脈エポプロステノールおよび静脈内アデノシンに対する非応答者である。

0021

一つまたは複数の本発明の実施形態の詳細が、添付図面および以下の発明を実施するための形態に記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、発明を実施するための形態および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。

0022

本明細書で引用される全ての刊行物、特許、特許出願は、それらが本明細書における開示と矛盾する場合を除き、全ての目的において参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

図面の簡単な説明

0023

図1は、表1に記載される患者における肺血管抵抗および全身血管抵抗に対する、吸入亜硝酸塩の影響を示す。
図2は、吸入亜硝酸塩が、表1に記載される患者において用量依存的に心係数を向上させたことを示す。
図3は、吸入亜硝酸塩が、表1に記載される患者において用量依存的に右心房圧を減少させたことを示す。
図4は、吸入亜硝酸塩が、表1に記載される患者において用量依存的に肺毛細管楔入圧を減少させたことを示す。
図5は、45mgおよび90mgの吸入亜硝酸ナトリウムの用量における、表1に記載される4人の対象についての、PKデータを示す。

0024

治療有効用量の亜硝酸ナトリウム等の無機亜硝酸塩を用いて、治療を必要としている対象における急性心不全または慢性心不全を治療するための方法が本明細書に記載される。

0025

「治療する」または「治療」または「治療する」または「軽減する」または「軽減する」または「改善する」等の用語は、1)診断された病的状態もしくは障害の症状を治癒する、鈍化する、軽減する、および/または診断された病的状態もしくは障害の症状の進行を止める治療的処置、ならびに、2)標的とされた病的状態または障害の発生を防止する、および/または遅延させる予防的または防止的処置の両方を指す。従って、治療を必要としているものには、障害を既に有しているもの;障害を有する傾向があるもの;および障害が予防されるべきものが含まれる。治療は状態の完治をもたらす必要はなく;治療中の状態の部分的な阻害または低減がこの用語に包含される。

0026

本明細書で使用される「治療有効量」または「治療効果」は、単独または併用で投与された場合に、状態の治療において治療効果をもたらすのに十分である、または状態と関連する一つもしくは複数の症状を遅延もしくは最小化するのに十分である、無機亜硝酸塩の最小の量または濃度を指す。用語「治療有効量」は、全体的治療を改善する、症状もしくは状態の原因を低減もしくは回避する、または別の治療薬の治療効果を強化する量を包含することができる。

0027

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物、典型的にはヒト(すなわち、あらゆる年齢群男性または女性、例えば、小児科の患者(例えば、乳児小児青年)または成人患者(例えば、若年成人中年成人または高齢成人)を指す。

0028

別の実施形態では、無機亜硝酸塩が右心房圧または肺毛細管楔入圧(PCWP)の一方または両方を減少させる、無機亜硝酸塩を用いる、高い右心房圧および/またはPCWPと関連している状態を有する治療を必要としている対象を治療するための方法が、本明細書で開示される。

0029

用語「または」は、本明細書では、文脈上そうでないことが明確に指示されない限り、用語「および/または」を意味するように使用され、用語「および/または」と同義的に使用される。

0030

本明細書で開示される別の実施形態は、無機亜硝酸塩が全身血管抵抗を有意に変化させることなく肺血管抵抗(PVR)を減少させる、無機亜硝酸塩を用いる、高いPVRと関連する状態を有する治療を必要としている対象を治療するための方法である。

0031

無機亜硝酸塩が心係数の改善をもたらす、無機亜硝酸塩を用いる、治療を必要としている対象の心係数を改善するための方法が本明細書で開示される。

0032

本明細書で開示される方法は、実施例1に記載されるプロトコルを用いて対象に対して
行われた研究に基づいている。6人の対象についての対象特徴が表1に記載される。各対象についての生データが表2〜7に示される。

0033

0034

0035

0036

0037

0038

0039

0040

吸入亜硝酸ナトリウムは肺血管抵抗を減少させる:図1および表2〜7は、肺高血圧症(PH)を有する患者(WHO第1群および第3群;n=6)の肺血液動態および全身血液動態における、吸入亜硝酸塩に対する応答を示している。右心カテーテル法の間、吸入亜硝酸塩(45mgおよび90mgの用量)は、大部分の患者において全身血管抵抗(SVR)を有意に変化させることなく、肺血管抵抗(PVR)の用量依存的な減少をもたらした。各患者における個々の応答(黒)および群の平均(より大きな四角)。

0041

吸入亜硝酸ナトリウムは心係数を改善する:図2および表2〜7は、PHを有する患者(WHO第1群および第3群;n=6)の心係数における、吸入亜硝酸塩に対する応答を示している。右心カテーテル法の間、吸入亜硝酸塩(噴霧室内に配置された45mgおよび90mgの用量)は、心係数における用量依存的な改善をもたらした。各患者における個々の応答(黒)および群の平均(より大きな四角)。

0042

吸入亜硝酸ナトリウムは右心房圧を減少させる:図3および表2〜7は、PAHを有する患者(WHO第1群および第3群;n=6)のRA圧における、吸入亜硝酸塩に対する応答を示している。右心カテーテル法の間、吸入亜硝酸塩(噴霧室内に配置された45mgおよび90mgの用量)は、RA圧の用量依存的な減少をもたらした。各患者における個々の応答(黒)および群の平均(より大きな四角)。

0043

吸入亜硝酸ナトリウムは肺毛細管楔入圧を減少させる:図4および表2〜7は、PAHを有する患者(WHO第1群および第3群;n=6)における、吸入亜硝酸塩に対する応答を示している。右心カテーテル法の間、吸入亜硝酸塩(45mgおよび90mgの用量)は、PCWPの用量依存的な減少をもたらした。各患者における個々の応答(黒)および群の平均(より大きな四角)。

0044

図1〜4および表2〜7に明らかにされたデータは、吸入無機亜硝酸塩が、右心房圧増加、肺毛細管楔入圧増加、肺動脈圧増加、肺血管抵抗増加、心係数減少、および運動能力減少のうちの一つまたは複数をもたらす状態を治療するのに有用であろうことを示している。そのような状態には、限定はされないが、急性心不全または慢性心不全、例えば、拡張機能障害、拡張期心不全、収縮期心不全、拡張期心不全と関連している肺動脈高血圧症、収縮期心不全と関連している肺高血圧症、間質性肺疾患、随伴性肺動脈高血圧症、特発性肺動脈高血圧症;および睡眠呼吸障害関連肺高血圧症が含まれる。また、前記データは、試験された用量において、吸入亜硝酸塩が心拍数、体血圧メトヘモグロビン、および全身血管抵抗に有意な影響を与えないことも示している。

0045

別の実施形態では、有機硝酸塩による治療に耐性を有し、且つ右心房圧増加、肺毛細管楔入圧増加、肺動脈圧増加、肺血管抵抗増加、心係数減少、および運動能力減少のうちの一つまたは複数をもたらす状態を有する患者を、無機亜硝酸塩を用いて治療するための方法が本明細書で開示される。

0046

心不全等の運動能力減少を伴う状態では、吸入無機亜硝酸塩による運動能力の改善は、6分間歩行等の試験を用いて決定することができ、この試験では、治療前に治療を必要としている対象によって6分間の間に歩行された距離を、無機亜硝酸塩による治療後に対象によって6分間の間に歩行された距離と比較することができる。

0047

吸入無機亜硝酸塩の投与は、液剤または乾燥粉末製剤のいずれかを用いて達成することができる。一実施形態では、亜硝酸塩は噴霧器を介して投与される。別の実施形態では、亜硝酸塩は、例えば、破砕粉末送達系を用いて、乾燥粉末製剤の形態で投与される。異なる装置(例えば、異なる噴霧器)は異なる量の生成物を送達することから、本明細書で開示される用量は、送達された量、すなわち、肺に到達し「放出用量(emitted dose)」と
して示される量である。例えば、放出用量は、約90mg以下の無機亜硝酸塩、または約80mg以下の亜硝酸塩、または約70mg以下の亜硝酸塩または約25mg〜約90mgの亜硝酸塩、または約25mg〜約80gの亜硝酸塩、または約30mg〜約90mgの亜硝酸塩、または約40mg〜約90mgの亜硝酸塩、または約45mg〜約90mgの亜硝酸ナトリウム、または約45mg〜約80mgの亜硝酸塩とすることができる。

0048

また投与は、最高用量まで増加する用量漸増を用いても実行することができる。

0049

また投与は、亜硝酸塩の吸入後の標的血漿中亜硝酸塩濃度にも基づくことができる。図5は、亜硝酸塩の吸入後の血漿亜硝酸塩濃度を示しており、等価用量の吸入亜硝酸塩において健常志願者と同様であることが分かった:45mg用量については5〜7マイクロモーラー亜硝酸塩;90mg用量については8〜10マイクロモーラー。従って、これらのデータに基づくと、標的血漿中亜硝酸塩濃度は、例えば、約15マイクロモーラー以下の血漿中亜硝酸塩、または約12マイクロモーラー以下の血漿中亜硝酸塩、または約8マイクロモーラー以下の血漿中亜硝酸塩、または約5〜8マイクロモーラーの血漿中亜硝酸塩、または約7〜10マイクロモーラーの血漿中亜硝酸塩とすることができる。概して、標的血漿中亜硝酸塩濃度は、ベースラインよりも大きく、15マイクロモーラーの亜硝酸塩〜約5マイクロモーラーの血漿中亜硝酸塩よりも低くなる。

0050

本明細書で開示される実施形態が、以下の実施例を参照してさらに説明されることとなるが;本明細書で開示される実施形態は係る実施例に限定されないことを理解されたい。

0051

実施例1:試験デザイン
単一施設盲検II相試験によって、右心カテーテル法を受けている肺高血圧症を有する対象の肺血管抵抗(PVR)における変化に対する、用量漸増的に送達された吸入亜硝酸塩の効果を評価した。

0052

肺高血圧症の確定診断を有し、全ての選択規準/除外規準を満たしている合計6人の対象を、単一右心カテーテル法を伴う試験に登録した。試験集団は、用量漸増パラダイムを受けた、WHO第I群PAHを有する対象(n=3)およびWHO第III群PHを有する対象(n=3)から成っていた:

0053

各対象に、肺血管抵抗応答および忍容性に基づいて、開始用量の45mg吸入亜硝酸塩(噴霧亜硝酸塩)、それに続いて、予定された用量漸増の90mg吸入亜硝酸塩を投与した。

0054

スクリーニング(0日目):
試験対象候補は通例の基準に従った。理学的検査病歴、および臨床検査室評価を含む一次スクリーニング評価を実施することで、試験適格性を決定した。選択規準を満たし、且つ除外規準のいずれにも該当しなかった対象を試験に組み入れた。

0055

実験操作(1日目):
治験来院は、対象が臨床上必要な右心カテーテル法を予定された日と同日、すなわち、研究に志願した対象がこの特定の治験のための右心カテーテル法を予定された日と同日になされた。経口バックグラウンドPAH治療(ETRAまたはPDE5A阻害剤)に対するWHO第I群PAH対象に、治験来院の当日に、一定の投与計画を受けるように指示した。PDE5A阻害剤に対してである場合、投与は、亜硝酸塩の投与の45分前に設定した。

0056

対象を病歴についてさらに評価した。理学的検査および基礎実験室内試験を行って、適格基準を確認した。ベースライン肺動脈血行動態評価、右心室収縮期圧推定および左心室収縮および拡張機能の評価のためのTRV記述を伴う心エコー図、ならびに微小検圧法により測定される同時圧力および流速シグナルを、吸入亜硝酸塩処置の前に行った。非レブリーザーフェイスマスクを介した亜硝酸塩噴霧の前に、40ppmの吸入NOに対する応答を測定して、血管拡張剤応答性を評価した。この試験において、何人かの患者が、吸入NOに対し非応答性であるが、吸入亜硝酸塩に対しては応答性であることが分かり、例えば、このような対象は、ベースラインからの、RAまたはPCWPの有意な減少を示さなかった。いくつかの症例では、PCWPはNOの吸入後にベースラインと比較して増加した。

0057

対象は、肺血管抵抗応答および忍容性に基づいて漸増される噴霧亜硝酸塩用量を受けた。

0058

吸入亜硝酸塩の用量は、10〜15分間にわたって電子噴霧器を介して送達した。この試験中、右心/肺動脈血行動態を測定し、非観血的体血圧モニタリングおよび同時のRV心エコー検査を行った。対象を、ゼロ時点、各噴霧投与の完了の15分後、30分後および45分後の時点での、右心カテーテル法によって測定される、熱希釈心拍出量測定を用いる、肺血管抵抗(PVR)における変化について試験した。

0059

試験中の血圧の変化について、対象を綿密にモニタリングした。50mmHg以下のMAP、または初期MAPが50mmHg未満である場合はベースラインを20%下回るMAPによって定義される全身性低血圧の存在は、試験処置の中止に繋がり、その次のより高い用量の吸入亜硝酸塩は投与されない。対象に対し、10分毎に2時間、綿密なモニタリングを継続した。

0060

用量投与前および投与後4時間にわたって、パルスオキシメーターによって測定される酸素飽和度および連続的な経皮的COオキシメトリーによってモニタリングされるメトヘモグロビンレベルを厳密にモニターした。

0061

各用量の亜硝酸塩の後に血液試料を得た:投与前0分、15分、30分、および45分。最後の投与の後、亜硝酸塩PK分析用に、60分および120分の時点で血液を採取した。最高用量の亜硝酸塩の終わりに、環状グアノシン一リン酸cGMP)濃度決定のために、単一の血液試料を採取した。ベースライン(投与前)および最大投与可能量におけるPCWプルバック試料を用いて混合静脈血の測定を行った。

0062

有害事象臨床検査異常、および生命徴候の変化について、対象を注意深くモニタリングした。有害事象は、NCI有害事象共通用語基準(CTCAE)第4.0版に概要が示される基準に従って評価した。

0063

試験処置の後、対象を、30日目に外来患者として追跡した。電話による追加の経過観察評価を、心臓カテーテル法の24時間以内および3日目に行った。

0064

試験処置:
右心カテーテル法の後、患者を20分間安定化させた。ベースライン血液採取および血行動態計測を行い、その後、反復血行動態計測を行いながら、40ppmの吸入NOガスによる処置を10分間行った。

0065

予め定められた用量で、患者がバックグラウンドのシルデナフィル治療中であった場合、吸入NOガスを止めた後、単回投与量のシルデナフィルを投与した。シルデナフィル投
与の45分後、ベースライン血行動態を行った。その後、吸入亜硝酸塩を以下の通りに送達した。

0066

全てのベースライン評価が完了した後、各対象に、肺血管抵抗応答および忍容性に基づいて、開始用量の吸入亜硝酸塩、それに続いて、予定された用量漸増の吸入亜硝酸塩を投与した。対象を、試験処置中および試験処置後に注意深くモニタリングした。

0067

試験は、ピッツバーグ大学医療センター(UPMC)のプレスビテリア病院の第三FLカテーテル室で行った。15分間の40ppmの吸入NOの後、ベースライン血管反応性を記録した。対象に、開始用量の噴霧亜硝酸塩(45mg)、それに続いて、忍容性に基づく90mgまでの予定された用量漸増を投与した。噴霧亜硝酸塩の用量は、形態型、高効率であり、高率の呼吸用量送達、吸入中の薬剤の環境への最小損失、および10〜15分にわたる末端肺樹)への薬剤の最適な送達のための再現性のある粒径分布を可能にする、継続振動型メッシュエアロゾル生成技術を利用する、電子噴霧器系によって送達した。対象に、噴霧室内に霧が形成されない限り、可能な限り穏やかに深く呼吸するように指示した。また対象に、試験薬剤を肺の深くに到達させるために、吸入後のおよそ10秒間息を止めるように指示した。

0068

選択規準:WHO第I群PAH(n=20)
・RHCによって確認されたWHO第I群PAHの診断
突発性原発性または家族性の肺動脈高血圧症(IPAH、PPH、またはFPAH)。
・以下の結合組織病のうちの1つと関連したPAH:
i.全身性硬化症(強皮症)
ii.限局全身性強皮症
iii.混合結合組織病
iv.全身性エリテマトーデス
v.重複症候群;
・薬剤および毒素(例えば、食欲抑制因子、L−トリプトファン有毒ナタネ油)への暴露と関連したPAH
・承認されたPDE5−Iおよび/またはETRAを用いて目下治療中の場合、用量は、単独療法として、またはプロスタサイクリン類似体の皮下もしくは静脈内へのあらゆる連続投与との併用における、添付文書により推奨される投与量である
・治療中の場合、少なくとも3ヶ月間の安定なPAH

0069

WHO第I群II PH(n=10)
・WHO機能分類クラスIII〜IV症状を有する
・以下の値を有する、心臓カテーテルによって確認されたPHの診断を有した:
25mmHg以上の平均肺動脈圧(mPAP)(休息時)
15mmHg以下の肺毛細管楔入圧(PCWP)または左室拡張末期圧(PAHと診断された場合)
3mmHg/L/分以上または240ダイン・秒/cm5以上の肺血管抵抗(PVR)

0070

WHO第I群PAHおよびWHO第III群PHの両方
・18〜75歳
・右心カテーテル法に参加可能
・対象(または法的代理人)が試験の全ての関連側面を知らされていることを示す個人署名および日付を有するインフォームドコンセント文書証拠
・予定来院、治療計画、臨床検査、および他の試験手順に応じる意思があり、それが可能
である対象

0071

除外規準:
・18歳未満または75歳を超える年齢
・50mmHg未満のMAPと定義される、ベースライン全身性低血圧;
・試験参加前30日以内の静脈内変力物質の必要;
・スクリーニング時の160mmHgより大きい座位収縮期血圧または100mmHgより大きい座位拡張期血圧によって明らかにされる、無制御全身性高血圧を有する;
・中程度〜重篤肝障害チャイルド・ピュー分類B〜C)として定義される、門脈圧亢進症または慢性肝疾患、例えばB型肝炎および/またはC型肝炎(最近の感染および/または活性ウイルス複製の所見がある)の病歴を有する;
・スクリーニング時の2.5mg/dLより多い血清クレアチニンによって定義される慢性腎不全を有する、または透析サポートを必要とする;
・スクリーニング時に9g/dL未満のヘモグロビン濃度を有する;
心房中隔開口の経歴
修復済みまたは未修復の先天性心疾患(CHD);
心膜収縮;
拘束型心筋症またはうっ血性心筋症;
・多関門集積スキャン(MUGA)、血管造影または心エコーによる左室駆出率40%;・明白な虚血を伴う症候性疾患;
・治験参加もしくは治験薬投与に関連する危険性を増加させ得る、または治験結果解釈および治験責任医師の判断を妨げ得る他の重篤な急性または慢性の医学的または検査所見の異常は、対象の本治験への参加を不適切なものとする;
・本治験に参加するためのインフォームドコンセントを与える能力を損なう、精神障害常習性障害または他の障害を有する。
これには、治験スクリーニング1日目の30日前および治験期間中のアルコールまたは違法薬物の最近の乱用歴を有する対象が含まれる;
・吸入BDに応答して70%未満のFEV1が予測される(BDによるFEV1の15%超の増加)活発喘鳴および/または咳によって定義される、管理不良の喘息
・治験責任医師、治験スタッフまたはそれらの近親;
・治験薬投与前4週間以内の、臨床的に有意な併発疾患(例えば、下気道感染症)または臨床的に有意な外科手術;
先天性メトヘモグロビン血症または後天性メトヘモグロビン血症の個人歴または家族歴
RBCCYP B5還元酵素欠損の個人歴;
既知の、または疑いがある、亜硝酸ナトリウムまたはサッカリンに対する過敏症またはアレルギー反応
グルコース−6−リン酸塩脱水素酵素(G6PD)欠損の個人歴またはメチレンブルーを摂取することに対するあらゆる禁忌
・複数の薬剤クラ由来の薬剤に対する過敏症または特異体質反応の経歴;
・女性である場合、妊娠中もしくは授乳中である、または投与前の陽性の尿または血液妊娠検査結果を有する;
・治験薬の初回投与前15日間(またはより長い方の、薬剤の5半減期)の期間以内の治験薬もしくは治験用機器受け取り、または薬剤調査研究への参加;
・治験薬の投与前の、90日以内の550mL超失血もしくは献血または14日以内の500mL超の成分献血;
・臨床的に望ましい右心カテーテル法が2週間未満

0073

本治験の一次結果指標は、亜硝酸塩の噴霧投与完了の15分後のピーク効果と比較した、ゼロ時点からの、右心カテーテル法によって測定される肺血管抵抗における変化である。

0074

二次エンドポイント:
二次エンドポイント指標:
・最大PVR減少までの時間;
・吸入開始から、ならびに噴霧後15分、30分、45分および60分の時点において算出された、PVR変化における曲線下面積(AUC)。
・吸入開始から、ならびに噴霧終了後15分、30分、45分および60分の時点において算出された、PVR変化についての反復測定分散分析(RM−ANOVA
・平均肺動脈圧、肺内勾配および心拍出量(CO)/心係数(CI)における変化、
・体血圧における変化、
・SVR、RV収縮機能(dP/dtmax/IP、PWRmax/EDV、RV EF、TAPSE)、RV拡張機能(dP/dtmin、Tau)における変化、
・肺血管インピーダンス音波強度における変化、
・特定の時点における混合静脈血中の血漿中亜硝酸塩濃度における変化、
・ピーク亜硝酸塩用量と比較した、ベースラインにおける、肺動脈閉塞毛細管)プルバック亜硝酸塩および血漿中cGMPの変化

実施例

0075

いくつかの実施形態が本明細書に記載された。しかし、当然のことながら、開示された実施形態の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更をすることができる。従って、他の実施形態も以下の特許請求の範囲に含まれる。

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