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課題

細胞内への亜鉛の取り込みや細胞内亜鉛レベルの向上に関与する亜鉛トランスポーターZIPの発現亢進する新たな因子を見出し、亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防に有効な製剤を提供することを目的とする。

解決手段

ジュンサイ抽出物及び/又はハスの抽出物を有効成分として含有する亜鉛トランスポーターZIPの発現促進剤、細胞内への亜鉛取り込み促進剤、ならびにジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を含有する細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物。本発明は、幹細胞の増殖及び分化にも関わる亜鉛トランスポーターの発現制御を可能とするものであり、亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防に有効である。

概要

背景

亜鉛は、細胞増殖分化受精生体防御など様々な生物学的現象と関わりを有する重要な必須微量元素であり、300種類を超える酵素活性中心の形成や、様々な転写因子シグナル伝達分子立体構造の維持に関与していると考えられている。そのため、亜鉛は、ヒトの生体内に僅か0.003%程度しか存在しないにも関わらず、その欠乏味覚異常貧血口内炎男性機能異常、易感染症骨粗しょう症皮膚炎脱毛など広範かつ重篤な疾患や症状の原因となる。さらに、肝硬変糖尿病慢性炎症性腸疾患慢性腎臓病患者の多くは、血清亜鉛値が低下しており、亜鉛欠乏状態であることが指摘されている(非特許文献1)。また、現在、日本では、子供と老人及び若い女性を中心に亜鉛が不足している状況にあると考えられている(非特許文献2)。これは、近年日本の食卓で利用されることの多い加工食品に、亜鉛キレート作用の強い食品添加物が多く使われていることや、過度ダイエット等が原因として考えられている。また、老化に伴う亜鉛欠乏の原因としては、細胞内に亜鉛を取り込むために必要な遺伝子の発現下等示唆されている(非特許文献3)。単身や共働世帯の増加を背景に、加工食品への依存度は今後さらに増加し、また社会高齢化の進行も併せて、亜鉛不足は今後ますます拡大することが予測される。世界規模でみても亜鉛欠乏症の人々は発展途上国を中心に20億人存在すると推定されており(非特許文献4)、公衆衛生上の重要な問題として大規模対策が望まれている。

上述の通り、亜鉛はヒトの生体内にごく微量にしか存在していないが、その働きは非常に重要である。そのため、生体における亜鉛の恒常性は20種類を超える亜鉛トランスポーターによって厳密に制御されている。亜鉛トランスポーターは大きく分けて2つのファミリー分類される。ZIPファミリー(Zrt-, Irt-like protein, SLC39Aファミリー)は、細胞質内亜鉛イオン濃度を上昇させ、反対にZnTファミリー(Zn transporter, SLC30Aファミリー)は減少させるように機能する。これらの亜鉛トランスポーターはそれぞれ発現する組織や細胞内における局在が異なり、必要に応じて細胞内の亜鉛濃度の調節を行っている(非特許文献1)。例えば、ZIP1のように生体内の各組織に普遍的(ubiquitous)に発現したり、ZIP3のように広範な組織に発現するトランスポーターが存在する一方で、ZIP4のように小腸上皮細胞細胞膜に局在するものも存在する。ZIP4は、食品中の亜鉛の取り込みを主に制御していると考えられている。また、ZIP2は、表皮細胞の細胞膜に発現することが確認されており、細胞の分化に関わることが知られている(非特許文献5)。その他、ZIP7やZIP13等のように細胞膜ではなく、細胞内小器官の一つであるゴルジ体に局在するものも存在する(非特許文献1)。複数の先行研究から、ZIPの発現亢進は、細胞内への亜鉛の取り込みや細胞内亜鉛レベルの向上に繋がることが報告されている(非特許文献5−11)。このことから、亜鉛欠乏症の根本的な治療、予防のために亜鉛トランスポーター、中でも亜鉛の細胞内への取り込みに関与するZIPの発現を亢進する素材の探索が進められている(非特許文献12)。さらに、亜鉛やそのトランスポーターは、体性幹細胞多能性幹細胞の増殖や分化の制御にも関わっていることが近年明らかになりつつある(非特許文献13、14)。そのため、次世代医療として期待される再生医療への応用の観点からも、亜鉛トランスポーターの発現を制御するメカニズム解明や素材の探索は重要である。

ジュンサイ(学名:Brasenia schreberi J.F.G mel.)は、温帯から熱帯にかけて広く分布するスイレン科ジュンサイ属に属する多年生水草で、我国ではを椀たねや酢の物等で食する。ジュンサイの抽出物は、これまで抗酸化作用及び抗菌作用(特許文献1)、脂肪蓄積抑制作用及びセルライト形成抑制作用(特許文献2)、歯肉線維芽細胞増殖促進作用(特許文献3)等があることが知られている。ハス(学名:Nelumbo nucifera Gaertn.)は、熱帯アジア原産のスイレン科ハス属に属する多年生挺水植物であり、我が国では地下茎の部分がレンコン蓮根)として食されており、中国ではハスの雄しべ乾燥物止血強壮薬等に用いる。ハスの抽出物は、これまで活性酸素消去作用(特許文献4)、テストステロン5α−レダクダーゼの活性阻害作用(特許文献5)等があることが知られている。しかしながら、ジュンサイ、ハスの抽出物の細胞内への亜鉛取り込み促進効果については、これまで何ら知られていない。

概要

細胞内への亜鉛の取り込みや細胞内亜鉛レベルの向上に関与する亜鉛トランスポーターZIPの発現を亢進する新たな因子を見出し、亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防に有効な製剤を提供することを目的とする。ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を有効成分として含有する亜鉛トランスポーターZIPの発現促進剤、細胞内への亜鉛取り込み促進剤、ならびにジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を含有する細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物。本発明は、幹細胞の増殖及び分化にも関わる亜鉛トランスポーターの発現制御を可能とするものであり、亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防に有効である。なし

目的

本発明は、亜鉛トランスポーター発現促進剤、細胞内への亜鉛取り込み促進剤、ならびに亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防を目的とする

効果

実績

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請求項1

ジュンサイ抽出物及び/又はハスの抽出物を有効成分として含有する、亜鉛トランスポーターZIPの発現促進剤

請求項2

ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を有効成分として含有する、細胞内への亜鉛取り込み促進剤

請求項3

ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を含有する、細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物

請求項4

前記組成物が、医薬品、医薬部外品、又は化粧品である、請求項3に記載の細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物。

請求項5

前記組成物が、飲食品である、請求項3に記載の細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物。

請求項6

亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防のために用いられる、請求項3〜5のいずれか1項に記載の細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物。

技術分野

0001

本発明は、亜鉛トランスポーター発現促進剤細胞内への亜鉛取り込み促進剤、ならびに亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防を目的とする亜鉛取り込み促進用の各種組成物に関する。

背景技術

0002

亜鉛は、細胞増殖分化受精生体防御など様々な生物学的現象と関わりを有する重要な必須微量元素であり、300種類を超える酵素活性中心の形成や、様々な転写因子シグナル伝達分子立体構造の維持に関与していると考えられている。そのため、亜鉛は、ヒトの生体内に僅か0.003%程度しか存在しないにも関わらず、その欠乏は味覚異常貧血口内炎男性機能異常、易感染症骨粗しょう症皮膚炎脱毛など広範かつ重篤な疾患や症状の原因となる。さらに、肝硬変糖尿病慢性炎症性腸疾患慢性腎臓病患者の多くは、血清亜鉛値が低下しており、亜鉛欠乏状態であることが指摘されている(非特許文献1)。また、現在、日本では、子供と老人及び若い女性を中心に亜鉛が不足している状況にあると考えられている(非特許文献2)。これは、近年日本の食卓で利用されることの多い加工食品に、亜鉛キレート作用の強い食品添加物が多く使われていることや、過度ダイエット等が原因として考えられている。また、老化に伴う亜鉛欠乏の原因としては、細胞内に亜鉛を取り込むために必要な遺伝子の発現下等示唆されている(非特許文献3)。単身や共働世帯の増加を背景に、加工食品への依存度は今後さらに増加し、また社会高齢化の進行も併せて、亜鉛不足は今後ますます拡大することが予測される。世界規模でみても亜鉛欠乏症の人々は発展途上国を中心に20億人存在すると推定されており(非特許文献4)、公衆衛生上の重要な問題として大規模対策が望まれている。

0003

上述の通り、亜鉛はヒトの生体内にごく微量にしか存在していないが、その働きは非常に重要である。そのため、生体における亜鉛の恒常性は20種類を超える亜鉛トランスポーターによって厳密に制御されている。亜鉛トランスポーターは大きく分けて2つのファミリー分類される。ZIPファミリー(Zrt-, Irt-like protein, SLC39Aファミリー)は、細胞質内亜鉛イオン濃度を上昇させ、反対にZnTファミリー(Zn transporter, SLC30Aファミリー)は減少させるように機能する。これらの亜鉛トランスポーターはそれぞれ発現する組織や細胞内における局在が異なり、必要に応じて細胞内の亜鉛濃度の調節を行っている(非特許文献1)。例えば、ZIP1のように生体内の各組織に普遍的(ubiquitous)に発現したり、ZIP3のように広範な組織に発現するトランスポーターが存在する一方で、ZIP4のように小腸上皮細胞細胞膜に局在するものも存在する。ZIP4は、食品中の亜鉛の取り込みを主に制御していると考えられている。また、ZIP2は、表皮細胞の細胞膜に発現することが確認されており、細胞の分化に関わることが知られている(非特許文献5)。その他、ZIP7やZIP13等のように細胞膜ではなく、細胞内小器官の一つであるゴルジ体に局在するものも存在する(非特許文献1)。複数の先行研究から、ZIPの発現亢進は、細胞内への亜鉛の取り込みや細胞内亜鉛レベルの向上に繋がることが報告されている(非特許文献5−11)。このことから、亜鉛欠乏症の根本的な治療、予防のために亜鉛トランスポーター、中でも亜鉛の細胞内への取り込みに関与するZIPの発現を亢進する素材の探索が進められている(非特許文献12)。さらに、亜鉛やそのトランスポーターは、体性幹細胞多能性幹細胞の増殖や分化の制御にも関わっていることが近年明らかになりつつある(非特許文献13、14)。そのため、次世代医療として期待される再生医療への応用の観点からも、亜鉛トランスポーターの発現を制御するメカニズム解明や素材の探索は重要である。

0004

ジュンサイ(学名:Brasenia schreberi J.F.G mel.)は、温帯から熱帯にかけて広く分布するスイレン科ジュンサイ属に属する多年生水草で、我国ではを椀たねや酢の物等で食する。ジュンサイの抽出物は、これまで抗酸化作用及び抗菌作用(特許文献1)、脂肪蓄積抑制作用及びセルライト形成抑制作用(特許文献2)、歯肉線維芽細胞増殖促進作用(特許文献3)等があることが知られている。ハス(学名:Nelumbo nucifera Gaertn.)は、熱帯アジア原産のスイレン科ハス属に属する多年生挺水植物であり、我が国では地下茎の部分がレンコン蓮根)として食されており、中国ではハスの雄しべ乾燥物止血強壮薬等に用いる。ハスの抽出物は、これまで活性酸素消去作用(特許文献4)、テストステロン5α−レダクダーゼの活性阻害作用(特許文献5)等があることが知られている。しかしながら、ジュンサイ、ハスの抽出物の細胞内への亜鉛取り込み促進効果については、これまで何ら知られていない。

0005

特開平1−138288号公報
特開2014−70056号公報
特開2016−124797号公報
特開平11−71234号公報
特開2003−26594号公報

先行技術

0006

亜鉛欠乏症の診療指針2016、一般社団法人 日本臨床栄養学
井三千夫、亜鉛栄養治療6巻1号、2015年
Wong CPら、J Nutr Biochem., 2013, 24: 353-9.
Prasad ASら、BMJ., 2003, 22; 326: 409-410.
Inoue Yら、 J Biol Chem., 2014, 289: 21451-62.
Dufner-Beattie Jら、 J Biol Chem., 2003, 278: 33474-33481.
Wang Fら、 Mol Genet., 2004, 13: 563-571.
Kim BEら、 J Biol Chem., 2004, 279: 4523-4530.
Mao Xら、J Biol Chem., 2007, 282: 6992-7000.
Kambe Tら、Mol Cell Biol., 2009, 29: 129-139.
Li Mら、Proc Natl Acad Sci., U S A. 2007, 104: 18636-18641.
Hashimoto Aら、Biochem J., 2015, 472: 183-93.
Ohashi W ら、PLoS Genet., 2016, e1006349.
Stefanie Pfaenderら、Neural Plast., 2016, 3760702.

発明が解決しようとする課題

0007

本発明は、上述した実情に鑑み、細胞内への亜鉛の取り込みや細胞内亜鉛レベルの向上に関与する亜鉛トランスポーターZIPの発現を亢進する新たな因子を見出し、亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防に有効な製剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物が亜鉛トランスポーターZIPの発現を促進し、細胞内亜鉛濃度を上昇させる優れた効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

0009

すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
(1)ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を有効成分として含有する、亜鉛トランスポーターZIPの発現促進剤。
(2)ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を有効成分として含有する、細胞内への亜鉛取り込み促進剤。
(3)ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を含有する、細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物
(4)前記組成物が、医薬品、医薬部外品、又は化粧品である、(3)に記載の細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物。
(5)前記組成物が、飲食品である、(3)に記載の細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物。
(6)亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防のために用いられる、(3)〜(5)のいずれかに記載の細胞内への亜鉛取り込み促進用組成物。

発明の効果

0010

本発明によれば、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を有効成分として含有する亜鉛トランスポーターZIPの発現促進剤、及び細胞内への亜鉛取り込み促進剤が提供される。ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物は、細胞における亜鉛トランスポーターZIPの発現を促進し、細胞内への亜鉛の取り込みを促進することができる。その結果、細胞内の亜鉛濃度が上昇するので、亜鉛の欠乏に関連する様々な疾患又は症状の治療又は予防に有効である。また、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物は、天然食用植物であるため、副作用がなく安全性が高い。よって、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を含む医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品は、安心して服用もしくは摂取、あるいは使用できる。

0011

以下に、本発明について詳細に述べる。
本発明に係る亜鉛トランスポーターZIPの発現促進剤は、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を有効成分として含有する。

0012

本発明において用いるジュンサイとは、スイレン科ジュンサイ属ジュンサイ(Brasenia schreberi J.F.G mel.)のことであり、温帯から熱帯にかけて広く分布する多年生の水草である。本発明において、ジュンサイの抽出物とは、ジュンサイの植物体全体(全草)、あるいは、葉、、花、芽、実、種子、根等の植物体の一部またはそれらの混合物の抽出物をいうが、本発明において抽出原料として使用する部位は、特に、粘質物で覆われた葉、茎、又は芽が好ましく、芽がより好ましい。また、抽出には、これらの植物体をそのまま使用してもよく、乾燥、粉砕細切等の処理を行ってもよい。

0013

本発明において用いるハスとは、スイレン科ハス属のハス(Nelumbo nucifera Gaertn.)のことであり、アジア、オーストラリア北米に広く分布する多年生挺水植物である。本発明において、ハスの抽出物とは、ハスの植物体全体(全草)、あるいは、葉、茎、花、芽、実、種子、根等の植物体の一部またはそれらの混合物の抽出物をいうが、本発明において抽出原料として使用する部位は、特に、雄しべ又は胚芽が好ましく、雄しべがより好ましい。また、抽出には、これらの植物体をそのまま使用してもよく、乾燥、粉砕、細切等の処理を行ってもよい。

0014

ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物の抽出方法は特に限定されず、例えば、加熱抽出方法であっても良いし、常温冷温抽出方法であっても良い。抽出に使用する溶媒としては、例えば、水、低級アルコール類(メタノールエタノール1−プロパノール2−プロパノール、1−ブタノール2−ブタノール等)、液状多価アルコール類(1,3−ブチレングリコールプロピレングリコールグリセリン等)、ケトン類アセトンメチルエチルケトン等)、アセトニトリルエステル類酢酸エチル酢酸ブチル等)、炭化水素類ヘキサンヘプタン流動パラフィン等)、エーテル類エチルエーテルテトラヒドロフランプロピルエーテル等)等が挙げられる。これらの溶媒のなかでも、水、低級アルコール及び液状多価アルコールが好ましく、水、エタノールがより好ましい。これらの溶媒は1種でも2種以上を混合して用いても良く、例えば30〜70v/v%のエタノール水溶液を使用することもできる。また、上記抽出溶媒に酸やアルカリを添加して、pH調整した溶媒を使用することもできる。

0015

溶媒の使用量については、特に限定はなく、例えば上記ジュンサイ及び/又はハス(乾燥重量)に対し、10倍以上、好ましくは20倍以上であればよいが、抽出後に濃縮を行なったり、単離したりする場合の操作の便宜上100倍以下であることが好ましい。また、抽出温度や時間は、用いる溶媒の種類によるが、例えば、10〜100℃、好ましくは30〜90℃で、30分〜24時間、好ましくは1〜10時間を例示することができる。より具体的には、ジュンサイの芽、ハスの雄しべに水を加え、95〜100℃における熱水抽出を行うことで、ジュンサイ及びハスの抽出物を得ることができる。あるいは、ジュンサイの芽、ハスの雄しべに低級アルコール(例えば、エタノール等)又は液状多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等)を添加し、常温(例えば5〜35℃)で抽出を行うことで、ジュンサイ及びハスの抽出物を得ることができる。

0016

抽出物は、抽出した溶液のまま用いてもよいが、必要に応じて、その効果に影響のない範囲で、濃縮(有機溶媒減圧濃縮、膜濃縮などによる濃縮)、希釈濾過活性炭等による脱色、脱臭エタノール沈殿等の処理を行ってから用いてもよい。さらには、抽出した溶液を濃縮乾固、噴霧乾燥凍結乾燥等の処理を行い、乾燥物として用いてもよい。

0017

亜鉛トランスポーターは、細胞質から細胞外や細胞内小器官内の向きに亜鉛を輸送するZnT(Zn transporter, SLC30Aファミリー)と、細胞外や細胞内小器官内から細胞質内に亜鉛を輸送するZip(Zrt-, Irt-like protein, SLC39Aファミリー)に大別され、いずれも多回数膜貫通領域を有する膜貫通型タンパク質である。本発明の発現制御の対象となる亜鉛トランスポーターは、後者のZipトランスポーター(本発明においては「亜鉛トランスポーターZIP」と記載する)をいう。亜鉛トランスポーターZIPは、現在までのところ、ZIP1、ZIP2、ZIP3、ZIP4、ZIP5、ZIP6、ZIP7、ZIP8、ZIP9、ZIP10、ZIP11、ZIP12、ZIP13、ZIP14が同定されている。よって、本発明の亜鉛トランスポーターZIPの発現促進剤が作用するZIPは、ZIP1〜14のいずれか1種であってもよく、2種以上であってもよく、特に限定はされない。例えば、先天性の亜鉛欠乏症である腸性肢端皮膚炎原因遺伝子として同定され、食事由来の亜鉛吸収の中心的役割を果たすZIP4、亜鉛トランスポーターの発現異常と亜鉛依存的な疾患又は症状との関連が明らかとなっているZIP1〜ZIP3 (発育異常)、ZIP10(獲得免疫不全毛包表皮形成不全)、ZIP13(皮膚や骨等の組織における異常)等が、本発明による亜鉛トランスポーターZIPの発現制御の対象として好ましい。

0018

また、亜鉛トランスポーターZIPの発現を促進する細胞は、亜鉛トランスポーターZIPを細胞膜又は細胞内小器官膜に発現し、生体組織に存在する細胞であれば特に限定はされない。例えば表皮細胞、毛母細胞消化管食道、小腸、大腸)の上皮細胞、呼吸器鼻腔咽頭気道)の上皮細胞、角膜上皮細胞リンパ球筋肉細胞線維芽細胞等が挙げられる。また、細胞は未分化多能性幹細胞であってもよく、胚性の幹細胞(ES細胞);骨髄、血液、皮膚(表皮、真皮皮下組織)、脂肪、毛包、脳、神経、肝臓膵臓腎臓筋肉やその他の組織に存在する体性の幹細胞;遺伝子導入等により人工的に作製された幹細胞(人工多能性幹細胞iPS細胞)が挙げられる。細胞の由来は、ヒト、マウスラットハムスターウサギイヌネコブタウシウマサル等の哺乳類由来の細胞が好ましい。細胞は、生体内の細胞であっても、単離された細胞であってもよい。単離された細胞は、公知の手法によって維持及び培養をすることができる。

0019

ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物は、亜鉛トランスポーターZIPの発現促進により、細胞内への亜鉛取り込みを促進することができるので、細胞内への亜鉛取り込み促進剤として使用することができる。ここで、「細胞内」とは、細胞内全体、細胞質(細胞内小器官を除く)内をいう。

0020

ジュンサイの抽出物とハスの抽出物はいずれか1種を用いてもよいが、2種を併用すると亜鉛トランスポーターZIPの発現促進効果及び細胞内への亜鉛取り込み促進効果が増強するので好ましい。ジュンサイの抽出物とハスの抽出物を併用する場合、混合比率は限定されないが、好ましくは1:10〜10:1であり、より好ましくは1:5〜5:1であり、さらに好ましくは1:2〜2:1であり、最も好ましくは1:1である。

0021

また、本発明の亜鉛トランスポーターZIPの発現促進剤又は細胞内への亜鉛取り込み促進剤は、亜鉛トランスポーターによる亜鉛輸送のメカニズム、亜鉛及び亜鉛トランスポーターが幹細胞の増殖や分化に与える影響を解明するための研究試薬として利用できる。

0022

ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物は、亜鉛トランスポーターZIPの発現促進、細胞内への亜鉛取り込み促進作用により、亜鉛の欠乏に関連する様々な疾患又は症状を治療、改善、又は予防するのに有効である。ここで、亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状には、感覚器官障害皮膚障害生殖機能の障害、免疫機能の不全、代謝障害発育障害などが知られている。具体的には、味覚障害臭覚異常、夜盲症暗順応障害)、腸性肢端皮膚炎、四肢肢端や開口部(眼、口、鼻孔耳孔外陰部等)周辺、爪周囲に発生する皮膚炎、創傷治癒遅延褥瘡等)、口内炎、脱毛症、発育障害(低身長体重増加不良等)、性腺機能不全二次性徴発達不全、精子減少症やED、不妊症月経不順等)、インスリン代謝の異常(糖尿病)、貧血、食欲低下、下痢骨粗鬆症免疫低下による易感染症、精神障害うつ病)等が挙げられるが、これらに限定はされない。

0023

ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物は、そのまま使用することも可能であるが、本発明の効果を損なわない範囲で適当な添加物とともに、上記の亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防を目的とした細胞内への亜鉛取り込み促進用の医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品等の各種組成物に配合して提供することができる。なお、本発明の医薬品には、動物に用いる薬剤、即ち獣医薬も包含されるものとする。

0024

ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を医薬品に配合する場合は、薬理学的及び製剤学的許容しうる添加物と混合し、患部に適用するのに適した製剤形態の各種製剤に製剤化することができる。薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、その剤形、用途に応じて、適宜選択した製剤用基材担体賦形剤希釈剤結合剤滑沢剤コーティング剤崩壊剤又は崩壊補助剤安定化剤保存剤防腐剤増量剤分散剤、湿潤化剤、緩衝剤溶解剤又は溶解補助剤等張化剤pH調節剤噴射剤着色剤甘味剤矯味剤香料等を適宜添加し、公知の種々の方法にて経口又は非経口的に全身又は局所投与することができる各種製剤形態に調製すればよい。本発明の医薬品を上記の各形態で提供する場合、通常当業者に用いられる製法、たとえば日本薬局方製剤総則[2]製剤各条に示された製法等により製造することができる。

0025

経口投与用製剤には、例えば、デンプンブドウ糖ショ糖果糖乳糖ソルビトールマンニトール結晶セルロース炭酸マグネシウム酸化マグネシウムリン酸カルシウム、又はデキストリン等の賦形剤;カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン、又はヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤又は崩壊補助剤;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドンアラビアゴム、又はゼラチン等の結合剤;ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウム、又はタルク等の滑沢剤;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖ポリエチレングリコール、又は酸化チタン等のコーティング剤;ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤などを用いることができるが、これらに限定はされない。

0026

非経口投与用製剤には、蒸留水生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴールミョウバン水植物油等の溶剤;ブドウ糖、塩化ナトリウム、D−マンニトール等の等張化剤;無機酸、有機酸無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤などを用いることができるが、これらに限定はされない。

0027

本発明の医薬品の形態としては、特に制限されるものではないが、例えば錠剤糖衣錠剤カプセル剤トローチ剤顆粒剤散剤液剤丸剤乳剤シロップ剤懸濁剤エリキシル剤などの経口剤注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、座剤、軟膏剤ローション剤点眼剤噴霧剤経皮吸収剤経粘膜吸収剤、貼付剤などの非経口剤などが挙げられる。また、使用する際に再溶解させる乾燥生成物にしてもよく、注射用製剤の場合は単位投与量アンプル又は多投与容器の状態で提供される。また、亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状で、前記皮膚関連の疾患又は症状を治療、改善、又は予防するための医薬品として用いる場合に適した形態は外用製剤であり、例えば、軟膏剤、クリーム剤ゲル剤、液剤、貼付剤(パップ剤プラスター剤)、フォーム剤スプレー剤、噴霧剤などが挙げられる。軟膏剤は、均質半固形状の外用製剤をいい、油脂性軟膏乳剤性軟膏水溶性軟膏を含む。ゲル剤は、水不溶性成分の抱水化合物水性液に懸濁した外用製剤をいう。液剤は、液状の外用製剤をいい、ローション剤、懸濁剤、乳剤、リニメント剤等を含む。

0028

本発明の医薬品の投与量は、疾患の種類、投与対象年齢性別、体重、症状の程度などに応じて適宜決定することができる。例えば、成人経口投与する場合には、一日の投与量は、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物として0.1〜1000mg、好ましくは1〜500mg、より好ましくは5〜300mgである。

0029

ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を化粧品や医薬部外品に配合する場合は、その剤形は、水溶液系可溶化系乳化系粉末系、粉末分散系油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油二層系、又は水−油−粉末三層系等のいずれでもよい。また、当該化粧品や医薬部外品は、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物とともに、皮膚外用組成物において通常使用されている各種成分、添加剤、基剤等をその種類に応じて選択し、適宜配合し、当分野で公知の手法に従って製造することができる。その形態は、液状、乳液状、クリーム状、ゲル状、ペースト状、スプレー状等のいずれであってもよい。皮膚外用組成物の配合成分としては、例えば、油脂類オリーブ油ヤシ油月見草油ホホバ油ヒマシ油硬化ヒマシ油等)、ロウ類ラノリンミツロウカルナウバロウ等)、炭化水素類(流動パラフィン、スクワレンスクワラン、ワセリン等)、脂肪酸類ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸ステアリン酸ベヘニン酸等)、高級アルコール類(ミリスチルアルコールセタノールセトステアリルアルコールステアリルアルコールベヘニルアルコール等)、エステル類(ミリスチン酸イソプロピルパルミチン酸イソプロピルオクタン酸セチルトリオタン酸グリセリン、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸オクチル、ステアリン酸ステアリル等)、有機酸類クエン酸乳酸、α-ヒドロキシ酢酸ピロリドンカルボン酸等)、糖類(マルチトール、ソルビトール、キシロビオース、N-アセチル-D-グルコサミン等)、蛋白質及び蛋白質の加水分解物アミノ酸類及びその塩、ビタミン類、植物・動物抽出成分、種々の界面活性剤保湿剤紫外線吸収剤抗酸化剤、安定化剤、防腐剤、殺菌剤、香料等が挙げられる。

0030

化粧品や医薬部外品の種類としては、例えば、化粧水、乳液、ジェル美容液、クリーム、パックマスク洗顔料化粧石鹸ファンデーションおしろい浴用剤ボディローションボディシャンプーヘアシャンプーヘアコンディショナー育毛剤等が挙げられる。

0031

本発明の医薬品、医薬部外品、化粧品におけるジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物の含有量は特に限定されないが、製剤(組成物)全重量に対して、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物の乾燥物に換算して、0.001〜30重量%が好ましく、0.01〜10重量%がより好ましい。上記の量があくまで例示であって、組成物の種類や形態、一般的な使用量、効能・効果などを考慮して適宜設定・調整すればよい。また、製剤化における有効成分の添加法については、予め加えておいても、製造途中で添加してもよく、作業性を考えて適宜選択すればよい。

0032

また、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物は、飲食品にも配合できる。本発明において、飲食品とは、一般的な飲食品のほか、医薬品以外で健康の維持や増進を目的として摂取できる食品、例えば、健康食品、機能性食品保健機能食品、又は特別用途食品を含む意味で用いられる。健康食品には、栄養補助食品、健康補助食品サプリメント等の名称で提供される食品を含む。保健機能食品は食品衛生法又は健康増進法により定義され、特定の保健の効果や栄養成分の機能、疾病リスクの低減などを表示できる、特定保健用食品及び栄養機能食品、ならびに科学的根拠に基づいた機能性について消費者長官に届け出た内容を表示できる機能性表示食品が含まれる。また特別用途食品には、特定の対象者や特定の疾患を有する患者に適する旨を表示する病者用食品、高齢者用食品乳児用食品妊産婦用食品等が含まれる。ここで、飲食品に付される特定の保健の効果や栄養成分の機能等の表示は、製品の容器、包装説明書添付文書などの表示物、製品のチラシパンフレット新聞雑誌等の製品の広告などにすることができる。

0033

飲食品の形態は、食用に適した形態、例えば、固形状、液状、顆粒状、粒状、粉末状、カプセル状、クリーム状、ペースト状のいずれであってもよい。特に、上記の健康食品等の場合の形状としては、例えば、タブレット状、丸状、カプセル状、粉末状、顆粒状、細粒状トローチ状、液状(シロップ状、乳状、懸濁状を含む)等が好ましい。

0034

飲食品の種類としては、パン類麺類菓子類乳製品水産畜産加工食品、油脂及び油脂加工食品調味料、各種飲料(清涼飲料炭酸飲料美容ドリンク、栄養飲料、果実飲料乳飲料など)及び該飲料の濃縮原液及び調整用粉末等が挙げられるが、これらに限定はされない。

0035

本発明の飲食品は、その種類に応じて通常使用される添加物を適宜配合してもよい。添加物としては、食品衛生法上許容されうる添加物であればいずれも使用できるが、例えば、ブドウ糖、ショ糖、果糖、異性化液糖アスパルテームステビア等の甘味料;クエン酸、リンゴ酸酒石酸等の酸味料;デキストリン、デンプン等の賦形剤;結合剤、希釈剤、香料、着色料、緩衝剤、増粘剤ゲル化剤、安定剤、保存剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤などが挙げられる。

0036

本発明の飲食品が一般的な飲食品の場合は、その飲食品の通常の製造工程においてジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物を添加する工程を含めることによって製造することができる。また健康食品の場合は、前記の医薬品の製造方法に準じればよく、例えば、タブレット状のサプリメントでは、ジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物に、賦形剤等の添加物を添加、混合し、打錠機等で圧力をかけて成形することにより製造することができる。また、必要に応じてその他の材料(例えば、ビタミンCビタミンB2、ビタミンB6等のビタミン類、カルシウムなどのミネラル類食物繊維等)を添加することもできる。

0037

本発明の飲食品におけるジュンサイの抽出物及び/又はハスの抽出物の配合量は、細胞内への亜鉛取り込み促進効果を発揮できる量であればよいが、対象飲食品の一般的な摂取量、飲食品の形態、効能・効果、呈味性嗜好性及びコストなどを考慮して適宜設定すればよい

0038

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。

0039

[実施例1]
ジュンサイ、ハスの抽出物を以下のとおり製造した。

0040

(製造例1)ジュンサイの芽の熱水抽出物の調製
ジュンサイの芽100gに水を2L加え、90〜100℃で2時間抽出した。得られた抽出液を濾過した後、その濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりジュンサイの芽の熱水抽出物を1.8g得た。

0041

(製造例2)ジュンサイの芽の50%エタノール抽出物の調製
ジュンサイの芽100gに50%(v/v)エタノール水溶液を2L加え、常温で1週間抽出した。得られた抽出液を濾過した後、その濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりジュンサイの芽の50%エタノール抽出物を1.6g得た。

0042

(製造例3)ジュンサイの芽のエタノール抽出物の調製
ジュンサイの芽100gにエタノールを2L加え、常温で1週間抽出した。得られた抽出液を濾過した後、その濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりジュンサイの芽のエタノール抽出物を1.4g得た。

0043

(製造例4)ハスの雄しべの熱水抽出物の調製
ハスの雄しべ100gに水を2L加え、90〜100℃で2時間抽出した。得られた抽出液を濾過した後、その濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりハスの雄しべの熱水抽出物を12.5g得た。

0044

(製造例5)ハスの雄しべの50%エタノール抽出物の調製
ハスの雄しべ100gに50%(v/v)エタノール水溶液を2L加え、常温で1週間抽出した。得られた抽出液を濾過した後、その濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりハスの雄しべの50%エタノール抽出物を8.3g得た。

0045

(製造例6)ハスの雄しべのエタノール抽出物の調製
ハスの雄しべ100gにエタノールを2L加え、常温で1週間抽出した。得られた抽出液を濾過した後、その濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりハスの雄しべのエタノール抽出物を7.0g得た。

0046

(製造例7)ハスの胚芽の熱水抽出物の調製
ハスの胚芽100gに水を2L加え、90〜100℃で2時間抽出した。得られた抽出液を濾過した後、その濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりハスの胚芽の熱水抽出物を25.0g得た。

0047

[実施例2]
実施例1で調製したジュンサイ、ハスの1種の抽出物、又は2種の抽出物の混合物を用いてZIP遺伝子発現促進効果及び細胞内への亜鉛取り込み促進効果の試験を次のとおり行った。なお、2種の抽出物の混合物を用いる場合、その比率は1:1(重量比)とした。

0048

実験例1)各種ZIP遺伝子発現促進効果の評価
市販の正常ヒト表皮角化細胞クラボウ社製)を12well plateに1x104個ずつ播種し、Keratinocyte-SFM(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて4日間培養した。その際、実施例1で調製した各種抽出物(製造例1〜7の抽出物、製造例1と製造例4の抽出物の等量混合物)を最終濃度が0.01%になるように添加した。培養後、細胞を回収し、PBS(-)にて2回洗浄し、Trizol Reagent(Invitrogen)によって細胞からRNAを抽出した。2-STEPリアルタイムPCRキット(Applied Biosystems社製)を用いて、抽出したRNAをcDNA逆転写した後、ABI7300(Applied Biosystems)により、下記のプライマーセットを用いてリアルタイムPCR(95℃:15秒間、60℃:30秒間、40cycles)を実施し、ZIP1、ZIP2、ZIP3の遺伝子発現を確認した。その他の操作は定められた方法に従った。

0049

[ZIP1遺伝子用プライマーセット]
フォワードプライマー:5'-GCGCCTACCCTCATACCTAT-3'(配列番号1)
リバースプライマー:5'- GAGGCCAGAGAAGATACCAAA -3'(配列番号2)
[ZIP2遺伝子用プライマーセット]
フォワードプライマー:5'- GGTCATCACCGGCGAGTC -3'(配列番号3)
リバースプライマー:5'- TCCAGGGCTTCAGCAGTCATA-3'(配列番号4)
[ZIP3遺伝子用プライマーセット]
フォワードプライマー:5'-CGGGAGTTGCTGGACTGAGA -3'(配列番号5)
リバースプライマー:5'- CCAAGTCCCACGATGTGCTAC -3'(配列番号6)
[内部標準グリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)遺伝子用プライマーセット]
フォワードプライマー:5'-CCGTGTTCCTACCCCCAAT-3'(配列番号7)
リバースプライマー:5'-TGCCTGCTTCACCACCTTCT-3'(配列番号8)

0050

ZIP遺伝子発現促進効果は、試料添加群表皮角化細胞におけるZIP遺伝子発現量の内部標準であるGAPDH遺伝子発現量に対する割合として算出したZIP遺伝子相対発現量(ZIP遺伝子発現量/GAPDH 遺伝子発現量)を1とし、これに対し、試料添加群の表皮角化細胞における各ZIP遺伝子の同相対発現量を算出して評価した。これらの試験結果を以下の表1に示す。

0051

0052

表1に示されるように、ジュンサイの抽出物、ハスの抽出物、ジュンサイ及びハスの抽出物の混合物の全てに、顕著なZIP遺伝子発現促進効果が認められた。特に、ジュンサイ及びハスの抽出物を混合した場合に、その効果はより顕著であった。

0053

(実験例2)亜鉛取り込み促進効果の評価
市販の正常ヒト表皮角化細胞(クラボウ社製)を6cmディッシュに5x104個ずつ播種し、Keratinocyte-SFM(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて4日間培養した。その際、実施例1で調製した各種抽出物(製造例1〜7の抽出物、製造例1と製造例4の抽出物の等量混合物)を最終濃度が0.01%になるように添加した。培養後、トリプシン処理により細胞を回収し、PBS(-)中で亜鉛検出用蛍光指示薬FluoZin-3(最大励起波長λex:494nm、最大蛍光波長λem:516nm、Molecular Probes社製)で1時間反応させた(125nM濃度)。反応後、細胞をPBS(-)で洗浄し、未反応の指示薬を除去し、最終的にPBS(-)に懸濁した。次に、細胞懸濁液をフローサイトメーターFACSAria:BD社製)を用いて解析し、FluoZin-3陽性細胞の割合を求めた。ここで、「FluoZin-3陽性細胞」とは、蛍光指示薬FluoZin-3で細胞を染色した結果、当該指示薬で未染色の細胞の示す自家蛍光の強度を指標に設定した基準値よりも高い蛍光強度を示す細胞をいう。これらの試験結果を以下の表2に示す。

0054

実施例

0055

表2に示すように、ジュンサイの抽出物、ハスの抽出物、ジュンサイ及びハスの抽出物の混合物の全てに、顕著な細胞内への亜鉛取り込み促進効果が認められた。特に、ジュンサイ及びハスの抽出物を混合した場合に、その効果はより顕著であった。

0056

本発明は、亜鉛の欠乏に関連する疾患又は症状の治療又は予防を目的とした医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品の製造分野において利用できる。

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