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課題

解決手段

式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物を反応させることによるインデノイソキノリン派生物の調製方法。

概要

背景

インデノイソキノリン(Indeno[1,2−c]isoquinoline)は、トポイソメラーゼI (TOP 1)の阻害効果を有することが報道されている。実際、カンプトテシン(camptothecin、CPT)派生物は、常に最も良好なトポイソメラーゼI阻害剤であると認められるが、Cushman教授のインデノイソキノリンに対する大量の研究において、その派生物が新規トポイソメラーゼI阻害剤で、より一層良好な薬理学的性質及び化学的定性を有することを示している。また、インデノイソキノリンは、リーシュマニア症治療にとっても効果があり、派生物が例えばLMP−400及びLMP−776も様々な腫瘍に対する治療薬としている。一部の重要なインデノイソキノリン派生物の構造は、下記式で示される。

現在で、すでに様々な方法でインデノイソキノリン派生物を合成できる。例えば、無水フタル酸(phthalic anhydride)及びアリールメチレンジアミンベンゾ[D]インデノ[1,2−B]ピラン−5,11−ジオン(indeno[1,2−c]−isochromene−5,11−diones)及びアミン類ブロモメチルベンゾニトリル及びホモフタル酸無水物(homophthalic anhydride)の縮合反応を利用してインデノイソキノリン派生物を合成し;ベンズアミド及びベンジルシアニド開始剤とし、カップリング環化してインデノイソキノリン派生物が得られ;ベンズアミド派生物が使用され、グラブス反応(Grubbs reaction)及び光触媒反応を各々利用してインデノイソキノリン派生物が得られ;またはコバルト末端アルキンとアリールメチレンジアミンの環化反応触媒してから二酸化セレン酸化してインデノイソキノリン派生物が得られる。

しかしながら、大部分の合成戦略は、少し欠点があり、例えばマルチステップ合成、置換基の制限、開始剤入手難及び立体選択性の問題である。これに鑑み、簡単(更にはワンステップ)な製造工程によるインデノイソキノリン派生物の調製方法を提供できれば、臨床上のインデノイソキノリン派生物の合成にとって極めて大きな助けとなる。

概要

インデノイソキノリン派生物の調製方法の提供。式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物を反応させることによるインデノイソキノリン派生物の調製方法。なし

目的

本発明の主な目的は、簡単なステップでインデノイソキノリン派生物を迅速に合成できるインデノイソキノリン派生物の調製方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

下記式(I)で表されるインデノイソキノリン派生物調製方法であって、下記式、(II)で表される第1反応物及び下記式(III)で表される第2反応物を用意するステップ(A)と、式(II)で表される第1反応物及び式(III)で表される第2反応物を溶媒中に入れて反応させ、また選択的にR2NH2を添加して反応させることで、式(I)で表されるインデノイソキノリン派生物が得られるステップ(B)と、を含むことを特徴とする調製方法。〔式中、Aは、OHまたは−NHR2であり;Xは、CO、SO2、CS、SOあるいは置換もしくは無置換のC1−12アルキル基であり;環Yは、置換もしくは無置換のC6−14アリール基または置換もしくは無置換のC4−18ヘテロアリールであり;Zは、F、Cl、BrまたはIであり;nは、1〜4の整数であり;各R1は、それぞれ独立に、水素ニトロ、ハロゲンまたは置換もしくは無置換のC1−12アルコキシ基であり;あるいはnは2の場合、両隣接位置にあるR1がその結合する炭素原子一緒になって置換もしくは無置換のC3−18アルキレンオキシドを形成し;R2は水素、置換もしくは無置換のC1−12アルキル基、置換もしくは無置換のC2−12アルケニル基、置換もしくは無置換のC3−18シクロアルキル基、置換もしくは無置換のC3−18シクロアルケニル基、置換もしくは無置換のC4−18ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは無置換のC6−14アリール基、または置換もしくは無置換のC4−18ヘテロアリールである。〕〔式中、mは、1〜4の整数であり;各R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または置換もしくは無置換のC1−12アルコキシ基であり;あるいはmは、2の時、両隣接位置にあるR3が結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは無置換のC3−18アルキレンオキシドを形成する。〕

請求項2

前記溶媒は、水、MeCN、DMFDMSO、ジオキサントルエンまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。

請求項3

前記ステップ(B)において、触媒を更に添加して反応させ、前記触媒は、Cu+またはCu2+を包括することを特徴とする請求項1に記載の調製方法。

請求項4

前記触媒は、CuI、CuSO4、CuCl、CuCl2及びそれらの水和物からなる群から選択されることを特徴とする請求項3に記載の調製方法。

請求項5

前記ステップ(B)において、アルカリを更に添加して反応させることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。

請求項6

前記アルカリは、アルカリ金属を含む塩類であることを特徴とする請求項5に記載の調製方法。

請求項7

前記アルカリは、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4及びCs3PO4からなる群から選択されることを特徴とする請求項6に記載の調製方法。

請求項8

Xは、COまたはSO2であることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。

請求項9

式(II)内のZは、Iであることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。

請求項10

前記式(II)は、下記式(II−1)〜(II−3)のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。〔式中、Y1は、C、NまたはSである。〕

請求項11

前記式(II)は、下記式(II−4)〜(II−8)のいずれかであることを特徴とする請求項10に記載の調製方法。〔式中、式(II−5)〜式(II−7)において、R1は、ニトロ、Br、Cl、メトキシエトキシプロポキシまたはブトキシであり;あるいは式(II−6)において、両隣接位置にあるR1は、結合する炭素原子と一緒になってジオキソランを形成する。〕

請求項12

R2は、水素、メチルエチルプロピルブチルアリル、フェニルベンジルモルホリノエチル(morpholinoethyl)、モルホリノプロピルエチルイミダゾール、プロピルイミダゾールメトキシエチルメトキシプロピル、メトキシブチル、フェニルエチルフェニルプロピルフェニルブチルフルオロフェニルクロロフェニル、下記式(a)、または、下記式(b)であり、式中の*は結合位置を表すことを特徴とする請求項1に記載の調製方法。

請求項13

前記式(III)は、下記式(III−1)〜(III−4)のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。〔式中、式(III−2)〜(III−4)において、R3は、臭素、ニトロ、置換もしくは無置換のC1−12アルコキシ基であり;または式(III−2)において、両R3は、結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは無置換のC3−18アルキレンオキシドを形成する。〕

請求項14

前記式(III−2)〜(III−4)において、R3は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり;あるいは式(III−2)において、両隣接位置にあるR3は、結合する炭素原子と一緒になってジオキソランを形成することを特徴とする請求項13に記載の調製方法。

請求項15

AがOHの時、ステップ(B)は、前記式(II)で表される第1反応物及び前記式(III)で表される第2反応物を前記溶媒内に入れて反応させて下記式(IV)で表される中間生成物が得られるステップ(B1)と、前記式(IV)で表される中間生成物をR2NH2と反応させることで、前記式(I)で表されるインデノイソキノリン派生物が得られるステップ(B2)と、を含むことを特徴とする請求項1に記載の調製方法。

請求項16

前記ステップ(B1)において、触媒を更に添加して反応させることができ、前記触媒は、Cu+またはCu2+を包括することを特徴とする請求項15に記載の調製方法。

請求項17

前記触媒は、CuI、CuSO4、CuCl、CuCl2及びそれらの水和物からなる群から選択されることを特徴とする請求項16に記載の調製方法。

請求項18

前記ステップ(B1)において、アルカリを更に添加して反応させることを特徴とする請求項15に記載の調製方法。

請求項19

前記アルカリは、アルカリ金属を含む塩類であることを特徴とする請求項18に記載の調製方法。

請求項20

前記アルカリは、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4及びCs3PO4からなる群から選択されることを特徴とする請求項19に記載の調製方法。

請求項21

前記ステップ(B2)において、酸を添加して反応させることを特徴とする請求項15に記載の調製方法。

請求項22

前記酸は、カンファースルホン酸であることを特徴とする請求項21に記載の調製方法。

請求項23

前記式(I)は、下記式(I−1)〜(I−9)のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。〔式中、Y1は、C、NまたはSであり;式(I−2)〜(I−5)、(I−7)及び(I−9)において、R3は、置換もしくは無置換のC1−12アルコキシ基であり;あるいは式(I−2)、(I−7)及び(I−9)において、両隣接位置にあるR3は、結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは無置換のC3−18アルキレンオキシドを形成する。〕

請求項24

前記式(I)は、下記式(I−10)〜(I−20)のいずれかであることを特徴とする請求項23に記載の調製方法。〔式(I−11)、(I−12)、(I−17)、(I−18)及び(I−19)において、R1は、ニトロ、Br、Cl、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシであり;あるいは式(I−12)及び(I−18)において、両相鄰位置にあるR1は、結合する炭素原子と一緒になってジオキソランを形成し;式(I−13)〜(I−18)において、R3は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり;あるいは式(I−13)、(I−17)及び(I−18)において、両相鄰位置にあるR3は、結合はする炭素原子と一緒になってジオキソランを形成する。〕

請求項25

Xは、COまたはSO2であることを特徴とする請求項24に記載の調製方法。

請求項26

R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、モルホリノエチル(morpholinoethyl)、モルホリノプロピル、エチルイミダゾール、プロピルイミダゾール、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、下記式(a)、または、下記式(b)であり、式中の*は結合位置を表すことを特徴とする請求項24に記載の調製方法。

請求項27

前記式(I)は、下記式(1)〜(46)のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。

技術分野

0001

本発明は、インデノイソキノリン派生物調製方法に関し、特に、簡単(更にはワンステップ)な製造工程でインデノイソキノリン派生物を調製する方法に関する。

背景技術

0002

インデノイソキノリン(Indeno[1,2−c]isoquinoline)は、トポイソメラーゼI (TOP 1)の阻害効果を有することが報道されている。実際、カンプトテシン(camptothecin、CPT)派生物は、常に最も良好なトポイソメラーゼI阻害剤であると認められるが、Cushman教授のインデノイソキノリンに対する大量の研究において、その派生物が新規トポイソメラーゼI阻害剤で、より一層良好な薬理学的性質及び化学的定性を有することを示している。また、インデノイソキノリンは、リーシュマニア症治療にとっても効果があり、派生物が例えばLMP−400及びLMP−776も様々な腫瘍に対する治療薬としている。一部の重要なインデノイソキノリン派生物の構造は、下記式で示される。

0003

0004

現在で、すでに様々な方法でインデノイソキノリン派生物を合成できる。例えば、無水フタル酸(phthalic anhydride)及びアリールメチレンジアミンベンゾ[D]インデノ[1,2−B]ピラン−5,11−ジオン(indeno[1,2−c]−isochromene−5,11−diones)及びアミン類ブロモメチルベンゾニトリル及びホモフタル酸無水物(homophthalic anhydride)の縮合反応を利用してインデノイソキノリン派生物を合成し;ベンズアミド及びベンジルシアニド開始剤とし、カップリング環化してインデノイソキノリン派生物が得られ;ベンズアミド派生物が使用され、グラブス反応(Grubbs reaction)及び光触媒反応を各々利用してインデノイソキノリン派生物が得られ;またはコバルト末端アルキンとアリールメチレンジアミンの環化反応触媒してから二酸化セレン酸化してインデノイソキノリン派生物が得られる。

0005

しかしながら、大部分の合成戦略は、少し欠点があり、例えばマルチステップ合成、置換基の制限、開始剤入手難及び立体選択性の問題である。これに鑑み、簡単(更にはワンステップ)な製造工程によるインデノイソキノリン派生物の調製方法を提供できれば、臨床上のインデノイソキノリン派生物の合成にとって極めて大きな助けとなる。

0006

米国特許第US5554620 A1号
欧州特許第EP1621529 A1号
世界特許第WO200448322 A1号
中国特許第201535223 A1号

先行技術

0007

A.M.Suess,M.Z.Ertem,C.J.Cramer,S.S.Stahl,JACS 2013,135,9797−9804.
N.Zhang,B.Li,H.Zhong,J.Huang,Org.Biomol.Chem.2012,10,9429−9439.
G.Toth,K.E.Kover,Synth.Commun.1995,25,3067−3074.
J.D.Enas,J.G.Garcia,C.A.Mathis,J.M.Gerdes,J.Fluorine Chem.1993, 63,233−241.5,6−Methylenedioxyindandione 2c was prepared according to the following papers:
P.V.R.Acharyulu,P.K.Dubey,P.V.V.P.Reddy,T.Suresh,Synth.Commun.2009,39,3217−3231.
P.Dallemagne,S.Rault,J.C. Pilo,M.P.Foloppe,M.Robba,Tetrahedron Lett.1991,32,6327−6328.
H.E.Zimmerman,M.−L.Viriot−Villaume,J.Am.Chem.Soc.1973,95,1274−1280.5−bromoindandione 2d was prepared according to the following papers:
Tso,S.−C.;Lou,M.;Wu, C.−Y.;Gui,W.−J.;Cuang,J.L.;Morlock,L.K.;Williams,N.S.;Wynn,R.M.;Qi,X.;Chuang,D.T.J.Med.Chem.2017,60,1142−1150.

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の主な目的は、簡単なステップでインデノイソキノリン派生物を迅速に合成できるインデノイソキノリン派生物の調製方法を提供することである。

課題を解決するための手段

0009

本発明は、下記式(I)で表されるインデノイソキノリン派生物の調製方法を提供し、

0010

0011

下記式(II)で表される第1反応物及び下記式(III)で表される第2反応物を提供するステップ(A)と、

0012

〔式中、Aは、OHまたは−NHR2であり;
Xは、CO、SO2、CS、SOあるいは置換もしくは無置換のC1−12アルキル基であり;
環Yは、置換もしくは無置換のC6−14アリール基または置換もしくは無置換のC4−18ヘテロアリールであり;
Zは、F、Cl、BrまたはIであり;
nは、1〜4の整数であり;
各R1は、それぞれ独立に、水素ニトロ、ハロゲンまたは置換もしくは無置換のC1−12アルコキシ基であり;あるいはnは2の場合、両隣接位置にあるR1がその結合する炭素原子一緒になって置換もしくは無置換のC3−18アルキレンオキシドを形成し;
R2は水素、置換もしくは無置換のC1−12アルキル基、置換もしくは無置換のC2−12アルケニル基、置換もしくは無置換のC3−18シクロアルキル基、置換もしくは無置換のC3−18シクロアルケニル基、置換もしくは無置換のC4−18ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは無置換のC6−14アリール基、または置換もしくは無置換のC4−18ヘテロアリールである。〕

0013

〔式中、mは、1〜4の整数であり;
各R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または置換もしくは無置換のC1−12アルコキシ基であり;あるいはmは、2の時、両隣接位置にあるR3が結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは無置換のC3−18アルキレンオキシドを形成する。〕
式(II)で表される第1反応物及び式(III)で表される第2反応物を溶媒中に入れて反応させ、また選択的にR2NH2を添加して反応させることで、式(I)で表されるインデノイソキノリン派生物が得られるステップ(B)と、
を含む。

0014

過去のインデノイソキノリン派生物の調製方法において、往々にしてマルチステップ合成、置換基の制限、開始剤の入手難及び立体選択性の問題に直面している。しかしながら、本発明の調製方法において、内醯▲アツ▼(内部アミン)(X=CO)、▲コウ▼内醯▲アツ▼(スルホラン)(X=SO2)、チオアミド(X=CS)、亞▲コウ▼▲アツ▼(スルフィンアミド)(X=SO)、▲カン▼▲アツ▼(アルキルアミン)(X=アルキル基)を含むヨードベンジル派生物を開始剤としてインダンジオン派生物と反応させると、迅速に(更にはワンステップ)インデノイソキノリン派生物を形成できる。また、本発明の調製方法において、使用するヨードベンジル派生物及びインダンジオン派生物の多くは、市販されているものを購入でき、原料入手難の問題がない。

0015

本発明の調製方法において、使用する溶媒は、水、アセトニトリル(MeCN)、DMFDMSO、ジオキサン(Dioxane)、トルエン、またはそれらの混合物である。本発明の一実施例において、溶媒は水である。本発明の別の実施例において、溶媒はアセトニトリルである。

0016

本発明の調製方法において、ステップ(B)内に触媒を更に添加して反応させることができ、該触媒は、Cu+またはCu2+を包括する。触媒は、CuI、CuSO4、CuCl、CuCl2及びそれらの水和物からなる群から選択されることができるが、本発明はこれに限られるものではない。本発明の一実施例において、触媒はCuCl2である。本発明の別の実施例において、触媒はCuSO4である。

0017

本発明の調製方法において、ステップ(B)内にアルカリを更に添加して反応させることができ、該アルカリは、アルカリ金属を含む塩類とすることができる。アルカリは、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4及びCs3PO4からなる群から選択されることができるが、本発明はこれに限られるものではない。本発明の一実施例において、使用するアルカリはCs2CO3である。

0018

本発明の一実施例において、ステップ(B)で使用する溶媒は、アセトニトリルで、触媒がCuCl2で、アルカリがCs2CO3である。本発明の別の実施例において、ステップ(B)で使用する溶媒は、水で、触媒がCuCl2で、アルカリがCs2CO3であるが、本発明はこれに限られるものではない。

0019

本発明の調製方法において、ステップ(B)の反応温度は特別制限がなく、使用する溶媒及び反応装置によって調整でき、例えば70℃〜150℃または80℃〜130℃の範囲内にあることができる。ステップ(B)で使用する反応装置も特別制限がなく、例えば常温常圧下で加熱反応させ、マイクロ波反応器で加熱反応させ、高圧チューブで反応させることができる。が、本発明はこれに限られるものではない。

0020

本発明の調製方法において、式(I)及び式(II)のXは、CO、SO2、CS、SOまたは置換もしくは無置換のC1−12アルキル基である。本発明の一実施例において、Xは、COまたはSO2である。

0021

本発明の調製方法において、R2は、水素、置換もしくは無置換のC1−12アルキル基、置換もしくは無置換のC2−12アルケニル基、置換もしくは無置換のC3−18シクロアルキル基、置換もしくは無置換のC3−18シクロアルケニル基、置換もしくは無置換のC4−18ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは無置換のC6−14アリール基、または置換もしくは無置換のC4−18ヘテロアリールであってもよい。本発明の一実施例において、R2は水素、メチルエチルプロピルブチル、アリール、フェニルベンジルモルホリノエチル(morpholinoethyl)、モルホリノプロピル(morpholinopropyl)、エチルイミダゾール(imidazolethyl)、プロピルイミダゾール(imidazolpropyl)、メトキシエチル(methoxyethyl)、メトキシプロピル(methoxypropyl)、メトキシブチル(methoxybutyl)、フェニルエチル(phenylethyl)、フェニルプロピル(phenylpropyl)、フェニルブチル(phenylbutyl)、フルオロフェニル(fluorophenyl)、クロロフェニル(chlorophenyl)、下記式(a)、または、下記式(b)であり、式中の*は結合位置を表す。

0022

本発明の調製方法において、式(II)内のZは、F、Cl、BrまたはIであってもよい。本発明の一実施例において、Zは、Iである。

0023

本発明の一実施例において、式(II)は、下記式(II−1)〜(II−3)のいずれかでもよい。

0024

〔式中、Y1は、C、NまたはSである。〕

0025

本発明の一実施例において、式(II)は、下記式(II−4)〜(II−8)のいずれかでもよい。

0026

〔式中、式(II−5)〜式(II−7)において、R1は、ニトロ、Br、Cl、メトキシ、エトキシプロポキシまたはブトキシであり;あるいは式(II−6)において、両隣接位置にあるR1は、結合する炭素原子と一緒になってジオキソランを形成する。〕

0027

本発明の一実施例において、式(III)は、下記式(III−1)〜(III−4)のいずれかでもよい。

0028

〔式中、式(III−2)〜(III−4)において、R3は、臭素、ニトロ、置換もしくは無置換のC1−12アルコキシ基であり;または式(III−2)において、両R3は、結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは無置換のC3−18アルキレンオキシドを形成する。〕本発明の別の実施例において、式(III−2)〜(III−4)において、R3は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり;あるいは式(III−2)において、両隣接位置にあるR3は、結合する炭素原子と一緒になってジオキソランを形成する。〕

0029

本発明の一実施例において、Aは、−NHR2の時、ステップ(B)においてR2NH2の添加により反応させない。

0030

本発明の別の実施例において、AがOHの時、ステップ(B)は、
式(II)で表される第1反応物及び式(III)で表される第2反応物を該溶媒内に入れて反応させて下記式(IV)で表される中間生成物が得られるステップ(B1)と、

0031

式(IV)で表される中間生成物をR2NH2と反応させることで、式(I)で表されるインデノイソキノリン派生物が得られるステップ(B2)と、
を含むことができる。

0032

ステップ(B1)において、触媒を更に添加して反応させることができ、該触媒は、Cu+またはCu2+を包括する。触媒は、CuI、CuSO4、CuCl、CuCl2及びそれらの水和物からなる群から選択されることができるが、本発明はこれに限られるものではない。本発明の一実施例において、触媒はCuCl2である。本発明の別の実施例において、触媒はCuSO4である。

0033

また、ステップ(B1)において、アルカリを更に添加して反応させることができ、該アルカリは、アルカリ金属を含む塩類とすることができる。アルカリは、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4及びCs3PO4からなる群から選択されることができるが、本発明はこれに限られるものではない。本発明の一実施例において、使用するアルカリはCs2CO3である。

0034

更に、ステップ(B2)において、酸を添加して反応させることができ、該酸は、式(IV)の中間生成物とR2NH2が酸性環境下で反応させることができる。ステップ(B2)反応のpH値は、1〜5または1〜3の範囲内にあってもよい。酸の使用量は、3〜5当量である。酸の具体例は、カンファースルホン酸(camphorsulfonic acid、CSA)を包括するが、本発明はこれに限られるものではない。

0035

本発明の一実施例において、式(I)は、下記式(I−1)〜(I−9)のいずれかでもよい。

0036

〔式中、Y1は、C、NまたはSであり;
式(I−2)〜(I−5)、(I−7)及び(I−9)において、R3は、置換もしくは無置換のC1−12アルコキシ基であり;あるいは式(I−2)、(I−7)及び(I−9)において、両隣接位置にあるR3は、結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは無置換のC3−18アルキレンオキシドを形成する。〕

0037

本発明の一実施例において、式(I)は、下記式(I−10)〜(I−20)のいずれかでもよい。

0038

〔式(I−11)、(I−12)、(I−17)、(I−18)及び(I−19)において、R1は、ニトロ、Br、Cl、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシであり;あるいは式(I−12)及び(I−18)において、両相鄰位置にあるR1は、結合する炭素原子と一緒になってジオキソランを形成し;
式(I−13)〜(I−18)において、R3は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり;あるいは式(I−13)、(I−17)及び(I−18)において、両相鄰位置にあるR3は、結合はする炭素原子と一緒になってジオキソランを形成する。〕

0039

本発明の一実施例において、式(I)は、下記式(1)〜(46)のいずれかでもよい。

0040

0041

本発明の調製方法において、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレンオキシド、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリールは、選択的に置換基で置換又は非置換されてもよく、該置換基がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール、エステル基アミノ、あるいはカルボキシルとしてもよいが、アルキル基はアルキル基で置換されない。

0042

本発明の意味での「ハロゲン」は、フッ素塩素、臭素及びヨウ素を含む。

0043

本発明の意味での「アルキル基」は、直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基を含み、例えば直鎖状及び分枝鎖状のC1−12アルキル基、C1−8アルキル基またはC1−6アルキル基が挙げられ;かつその具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基、ブチル、イソブチル、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル、ネオペンチル基及びヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0044

本発明において、「アルコキシ基」とは、本発明内で定義するアルキル基が酸素原子に結合して形成された分子群を意味し、例えば直鎖状及び分枝鎖状のC1−12アルコキシ基、C1−8アルコキシ基またはC1−6アルコキシ基が挙げられ;かつその具体例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

0045

本発明の意味での「アルケニル基」は、二重結合を少なくとも1個有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を含み、例えば二重結合を少なくとも1個有する直鎖状または分枝鎖状のC2−12炭化水素基、C2−8炭化水素基あるいはC2−6炭化水素基が挙げられ;かつその具体例として、エチレンプロピレン及びブチレンが挙げられる。

0046

本発明において、「シクロアルキル基」とは、1価又は2価の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、3〜18個の炭素原子(C3−C18)、3〜12個の炭素原子(C3−C12)または3〜8個の炭素原子(C3−C8)が挙げられ;かつその具体例として、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクタ、及びアダマティン基(adamantine)が挙げられるが、これらに限定されない。

0047

本発明において、「アルキレンオキシド」とは、本発明内で定義するシクロアルキル基が少なくとも1個の酸素原子に結合して形成した分子群を意味し、例えば、3〜18個の炭素原子(C3−C18)、3〜12個の炭素原子(C3−C12)または3〜8個の炭素原子(C3−C8)及び1あるいは2個の酸素原子が挙げられ;かつその具体例として、ジオキソランが挙げられるが、これらに限定されない。

0048

本発明において、「シクロアルケニル基」とは、1価又は2価の環状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、二重結合1つ以上及び3〜18個の炭素原子(C3−C18)、3〜12個の炭素原子(C3−C12)または3〜8個の炭素原子(C3−C8)が挙げられ;かつその具体例として、シクロペンテニルシクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0049

本発明において、「ヘテロシクロアルキル基」とは、本発明内で定義するシクロアルキル基のうちの少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換され、環内に含まれている各ヘテロ原子がO、S及びNから選択され;かつその具体例として、テトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。

0050

本発明の意味での「アリール基」は、6員炭素単環、10員炭素双環、14員三環芳香族環系を含み;かつその具体例として、フェニル、ナフチルピレンアントリル及びフェナントリルが挙げられるが、これらに限定されない。

0051

本発明において、「ヘテロアリール」とは、環内に少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜8員単環、8〜12員双環あるいは11〜14員三環ヘテロ芳香環を意味し、環内に含まれている各ヘテロ原子がO、S及びNから選択され;かつその具体例として、ピリジル(pyridyl)、ピリミジニル(pyrimidinyl)、フリル(furyl)、チアゾリル(thiazolyl)、イミダゾリル(imidazolyl)、及びチエニル(thienyl)が挙げられるが、これらに限定されない。

実施例

0052

以下は、特定の具体的実施例を介して本発明の実施形態を説明し、当該技術を熟知する者なら誰でも本明細書に開示されている内容から本発明その他の利点及び効果を容易に理解できる。本発明もその他の異なる具体的実施例を介して実施または応用でき、本明細書内の各詳細も異なる観点及び応用について本発明の精神を脱しない範囲内で各種の修飾や変更を加えることができる。
分析機器

0053

核磁気共鳴スペクトル(NMRSpectroscopy)
Bruker Avance 400またはBruker Avance III HD 400の核磁気共鳴分光計測定機器とし、試料の溶媒がクロロホルム−d1(chloroform−d1,CDCl3)またはジメチルスルホキシド−d6(dimethylsulfoxide−d6、DMSO−d6)とする。核磁気共鳴スペクトルの化学シフト(chemical shift)は、ppmを単位とし、1H−NMRスペクトルの化学シフトがクロロホルム−d1の残留クロロホルム(chloroform)の水素吸収ピーク内部標準としてその化学シフトが各々δ=7.26ppmと定義する。1H−NMRスペクトルの分裂パターン(splitting pattern)は、s:単一線(singlet);d:二重線(doublet);t:三重線(triplet);q:四重線(quartet);quint:五重線(quintet);m:多重線(multiplet)と定義される。結合定数(coupling constant)は、Jで表され、単位がHzである。スペクトルデータの記録順は、化学シフト(分裂パターン、結合定数、水素数)とする。13C−NMRスペクトルは、同種機器で操作し、化学シフトがクロロホルム−d1の残留クロロホルムの炭素吸収ピークを内部標準としてその化学シフトを各々δ=77.23ppmと定義する。

0054

薄層クロマトグラフィープレートTLC
Merck silica gel 60 F254を使用したアルミニウムシート展開した後、紫外線ランプまたは呈色液で薄層クロマトグラフィープレートを検出確認する。

0055

カラムクロマトグラフィー(column chromatography)
Merck Geduran(登録商標) Si 60(230−400mesh)を充填剤として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(flash column chromatography)により、Stillの操作方法によって分離する。

0056

高分解能マススペクトル(HRMS)
Finnigan MAT 95S、Finnigan MAT−95XLまたはFinnigan/Thermo Quest MATの高分解能質量分析計(中央研究院)で測定し、質量/電荷(m/z)が記録される。

0057

融点
固体サンプルキャピラリカラム内に入れ、Mel−Temp融点測定器で測定し、この機器が校正されていなかった。

0058

薬剤
実験に使用する反応試薬、溶媒及び乾燥剤は、特別明記している場合を除き、均しくMerck社、TCI社、Acros社、Aldrich社、Show社またはLancaster社から購入され、精製を行わずに直接使用し;核磁気共鳴分析用の重水素を含む溶媒は、Merck社及びAldrich社から購入された。

0059

また、溶離液(eluent)及び抽出に使用する溶媒、例えばジクロルメタン、クロロホルム、酢酸エチルノルマルヘキサン及びメタノールは、ACS等級とし、または工業用溶媒で蒸留精製して得られた。

0060

開始剤の2−ヨードベンズアミド(2−iodobenzamide)及び1,3−インダンジオン(1,3−indandione)派生物の多くは、直接購入できる。また、更に文献を参考して2−ヨード安息香酸から2−ヨードベンズアミド派生物〔(a)非特許文献1(b)非特許文献2)〕を合成し;またベンズアルデヒド派生物から1,3−インダンジオン派生物〔(a)特許文献1(b)非特許文献3(c)非特許文献4(d)非特許文献5(e)特許文献2(f)特許文献3(g)非特許文献6(h)非特許文献7(i)非特許文献8(j)特許文献4)〕を合成した。

0061

2−ヨードベンズアミド派生物及び1,3−インダンジオン派生物の調製方法は、以下工程Iで示される。

0062

<工程I>

0063

[実施例1]

0064

化合物(1)の調製は、下記工程IIに基づいて行う。

0065

<工程II>

0066

0067

有機溶媒による調製
2−ヨードベンズアミド1a(0.261g、1mmol)、1,3−インダンジオン2a(0.219g、1.5mmol)、炭酸セシウム(0.39g、1.2mmol)を50mLの丸底フラスコにとり、アセトニトリル10〜15mLを加え、90℃に予め加熱した油浴中で5分加熱した後、塩化銅(6.7mg、5mol%)を加えると共に還流管を設け、TLCプレートで反応の終了の有無を検出する。反応終了後、室温まで回復させ、飽和食塩水1〜2mLを加え、回転濃縮によりアセトニトリルを除去した。その後冷たい飽和食塩水の固形生成物を加え、重力ろ過し、水洗して純生成物の化合物(1)を得た(199mg、収率76%)。

0068

水溶媒による調製
2−ヨードベンズアミド1a(0.261g、1mmol)、1,3−インダンジオン2a(0.161g、1.1mmol)、炭酸セシウム(0.39g、1.2mmol)及び硫酸銅(II)五水和物(1.25mg、5μmol)を100mLの高圧チューブにとり、水5mLを加えた後密封し、130℃に予め加熱した油浴中で高速撹拌し、TLCプレートで反応の終了の有無を検出する。反応終了後、室温まで回復させ、遠心機遠心し、生成物を水洗し、遠心管オーブンで乾燥させて純生成物の化合物(1)を得た(214mg、収率82%)。
[実施例2〜31]

0069

化合物(2)〜(31)の調製は、実施例1に述べた有機溶媒または水溶媒の製備方法によるものとする。有機溶媒の調製方法において、少数の反応は、アセトニトリルを除去した後粘性グリースが得られ、少量の酢酸エチルまたはアセトンを加えて生成物の固化アシストすることができる。
[実施例32]

0070

化合物(32)の調製は、下記工程IIIに基づいて行った。有機溶媒でインデノイソキノリン派生物を合成する調製方法は、実施例1と同じであるため、ここでその説明を省略した。

0071

<工程III>

0072

[実施例33]

0073

化合物(33)の調製は、下記工程IVに基づいて行った。有機溶媒でインデノイソキノリン派生物を合成する調製方法は、実施例1と同じであるため、ここでその説明を省略した。

0074

<工程IV>

0075

[実施例34]

0076

化合物(34)の調製は、下記工程Vに基づいて行った。有機溶媒でインデノイソキノリン派生物を合成する調製方法は、実施例1と同じであるため、ここでその説明を省略した。

0077

<工程V>

0078

0079

化合物(34)は、更にヘック反応(Heck reaction)及び還元的環化(reductive cyclization)反応させると、多環式化合物(4a)が得られる。化合物(34)(0.116g、0.25mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(PdCl2(PPh3)2,9mg、0.0125mL)及び酢酸ナトリウム(0.041g、0.25mmol)を窒素ガス雰囲気10mLの丸底フラスコにとり、ジメチルアセトアミド4mLを加えた後、120℃まで加熱して16時間反応させた。粗生成物カラムクロマトグラフィー法で精製して赤色の固体化合物(4a)を得た(0.035g、収率42%)。
[実施例35]

0080

化合物(35)の調製は、下記工程VIに基づいて行った。有機溶媒でインデノイソキノリン派生物を合成する調製方法は、実施例1と同じであるため、ここでその説明を省略した。

0081

<工程VI>

0082

0083

化合物(35)は、更にヘック反応(Heck reaction)及び還元的環化(reductive cyclization)反応させると、多環式化合物(5a)が得られる。化合物(35)(0.092g、0.25mmol)、鉄粉(0.07g、1.25mmol)及び酢酸4mLの混合物を80℃まで加熱して2時間反応させる。反応終了後、粗生成物を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、洗液を回転濃縮して固体粗生成物が得られ、酢酸エチルで洗浄して赤色の固体化合物(5a)得た(0.066g、収率83%)。
[実施例36〜39]

0084

化合物(36)〜(39)の調製は、実施例1に述べた水溶媒の調製方法によるため、ここでその説明を省略する。
[実施例40]

0085

化合物(40)の調製は、下記工程VIIに基づいて行った。

0086

<工程VII>

0087

0088

N−メチル−2−ヨードベンゼンスルホンアミド(0.297g、1mmol)、1,3−インダンジオン(0.160g、1.1mmol)及び炭酸セシウム(0.391g、1.2mmol)を50mLの高圧チューブにとり、水4mLを加えた後密封し、100℃まで加熱して2時間反応させる。室温まで回復させた後、水4mLを加えて希釈し、激しい撹拌下で1Mトルエンスルホン酸水溶液5mLをゆっくりと滴下し、そして50℃までゆっくりと加熱して1日反応させ、TLCプレートで反応の終了の有無を検出する。反応終了後遠心機で遠心し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で生成物を順次洗浄し、遠心チューブを60℃のオーブンに入れて乾燥させて純生成物(40)を得た(137mg、収率46%)。

0089

前記化合物(1)〜(40)、(4a)及び(5a)の命名、反応時間、生成物の重量、収率、外観、融点を下表1及び表2に示した。表1は、有機溶媒で反応させたデータで、表2が水溶媒で反応させたデータである。

0090

0091

[実施例41]

0092

本実施例において、下記工程VIIIに基づいて化合物(6)を調製した。

0093

<工程VIII>

0094

0095

この反応は、ワンポット反応であり、0.5mmolのジヨードサリチル酸、0.6mmolの1,3−インダンジオン(1,3−indandione)、1mmolの硫酸銅(II)五水和物及び0.75mmolの炭酸セシウムを順次加え、最後に2mLの水を加え、また100℃条件下で2時間反応させる。こうして中間生成物が得られ、その収率が83%であった。ステップ1の反応を終えた後、まず温度を室温に下げる。そして1.5eq.のアニリン(aniline)をとって容器内にゆっくりと滴下してから4eq.のCSA水溶液を反応缶内にゆっくりと滴下する。全部を添加した後、pH試験紙でそのpH値が1になったかを確認した後、100℃まで加熱して反応を継続し;12時間反応を経た後、化合物(6)が得られる。
[実施例42〜48]

0096

化合物(5)、(26)、(42)〜(46)の調製は、実施例41で示される工程VIIIと近似し、また反応状態に応じて反応物の使用量及び反応時間を調整した。

0097

実施例41〜48で得られた化合物(5)、(6)、(26)、(42)〜(46)の命名、反応時間、生成物の重量、収率、外観、融点を下表3に示した。

0098

0099

前記化合物(1)〜(46)、(4a)及び(5a)の核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル及び融点の試験データは、下記の通り示す。

0100

化合物(1):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),7.75−7.71(m,1H),7.68−7.63(m,2H),7.49−7.41(m,3H),4.08(s,3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.7,163.7,156.3,137.9,135.4,134.1,133.3,132.4,131.3,128.8,127.4,123.7,123.6,123.5,123.0,108.6,32.5;HRMS(ESI)m/z計算値C17H12NO2 (M++H)262.0868,実測値262.0869.

0101

化合物(2):1H−NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.87−7.73(m,2H),7.54−7.41(m,4H);13C−NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ 190.2,164.6,157.7,137.6,135.1,134.1,133.6,131.8,128.3,126.7,124.5,122.9,122.5,121.2,105.9;HRMS(ESI)m/z計算値C16H10NO2(M++H)248.0706,実測値248.0705.

0102

化合物(3):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=8.1Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.74−7.70(m,1H),7.63(d,J=6.7Hz,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1H),7.48−7.38(m,3H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),1.55(t,J=7.1Hz,3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.7,163.5,155.7,137.3,135.5,134.0,133.4,132.5,131.2,128.6,127.4,123.8,123.7,123.5,122.7,108.8,40.2,14.7;HRMS(ESI)m/z計算値C18H14NO2(M++H)276.1025,実測値276.1026.

0103

化合物(4):1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.73−7.70(m,1H),7.58(d,J=6.2Hz,1H),7.47−7.44(m,2H),7.40−7.33(m,2H),6.14−6.08(m,1H),5.30(d,J=10.4Hz,1H),5.20−5.16(m,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ190.7,163.3,156.0,137.1,135.3,134.1,133.3,13.5,131.6,131.1,128.8,127.4,123.7,123.7,123.3,123.1,117.6,108.8,46.6;HRMS(ESI)m/z計算値C19H14NO2(M++H)288.1025,実測値288.1024.

0104

化合物(5):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=8.1Hz,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),7.79−7.75(m,1H),7.62−7.60(d,J=6.8Hz,1H),7.51−7.48(m,1H),7.37−7.23(m,8H),5.80(s,2H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.5,164.7,156.3,137.0,135.0,134.9,133.9,132.8,131.5,129.4,128.9,128.1,128.1,125.9,123.9,123.4,109.9,48.9;HRMS(ESI)m/z計算値C23H16NO2(M++H)338.1181,実測値338.1183.

0105

化合物(6):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=7.9Hz,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),7.80(m,1H),7.65−7.64(m,3H),7.56−7.44(m,4H),7.26−7.21(m,1H),7.01−6.98(m,1H),5.49(d,J=7.5Hz,1H);13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ190.8,163.8,155.5,137.7,137.3,135.0,134.4,132.9,132.9,130.9,130.3,128.9,128.9,127.5,124.2,123.9,123.0,122.6,108.4;HRMS(ESI)m/z計算値C22H14NO2(M++H)324.1025,実測値324.1027.

0106

化合物(7):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J=8.2Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.75−7.68(m,2H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.49−7.44(m,2H),7.42−7.39(m,1H),4.69(t,J=7.6Hz,2H),3.74(t,J=4.6Hz,4H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),2.62(t,J=4.6Hz,4H);13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ190.6,163.5,155.8,137.4,135.4,134.1,133.5,132.5,131.2,128.6,127.5,123.7,123.6,123.5,122.6,108.9,67.2,56.9,54.2,42.6;HRMS(ESI)m/z計算値C22H21N2O3(M++H)361.1552,実測値361.1553.

0107

化合物(8):1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),7.73−7.70(m,2H),7.61(d,J=7.0 Hz,1H),7.47−7.42(m,2H),7.38−7.36 (m,1H),4.71(t,J=6.4Hz,2H),3.85(t,J=6.4Hz,2H),3.38(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ190.8,163.8,156.4,137.7,135.3,134.1,133.3,132.6,131.1,128., 127.4,123.8,123.6,123.5,123.3,108.9,70.1,59.5,44.8;HRMS(ESI)m/z計算値C19H16NO3(M++H)306.1130,実測値306.1130.

0108

化合物(9):1H−NMR(400MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ9.21(s,1H),8.86(d,J=8.9Hz,1H),8.58(d,J=8.9Hz,1H),7.80(d,J=7.1Hz,1H),7.76(d,J=7.1Hz,1H),7.62−7.54(m,2H),4.19(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.2,163.9,146.3,137.0,136.8,135.0,134.5,133.0,128.6,125.3,125.2,124.8,124.5,123.0,108.5,33.5;HRMS(ESI)m/z計算値C17H11N2O4(M++H)307.0719,実測値307.0716.

0109

化合物(10):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J=8.7Hz,1H),8.50(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.68−7.64(m,2H),7.46−7.40(m,2H),4.07(s,3H);13C−NMR (150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.7,163.7,156.4,138.1,137.3,134.7,134.3,132.1,131.3,131.1,125.4,124.5,124.4,123.7,122.0,109.4,33.4;HRMS(ESI)m/z計算値C17H11BrNO2(M++H)339.9973,実測値339.9970.

0110

化合物(11):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=8.5Hz,1H),8.34(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.37−7.21(m,8H),5.79(s,2H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.5,162.7,156.3,137.1,135.3,135.1,134.8,133.6,131.3.131.0,129.4,128.4,128.0,125.9,125.5,124.9,123.6,123.2,108.6,48.5;HRMS(ESI)m/z計算値C23H15ClNO2(M++H)372.0791,実測値372.0789.

0111

化合物(12):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.64−7.55(m,2H),7.41−7.33(m,3H),4.06(s,3H),3.93(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ190.8,163.4,159.2,154.0,138.3,135.3,133.3,130.8,126.5,125.4,125.1,124.4,123.5,122.5,109.0,108.8,55.8,32.6;HRMS(ESI)m/z計算値C18H14NO3(M++H)292.0974,実測値292.0973.

0112

化合物(13):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.62−7.58(m,2H),7.43−7.34(m,2H),4.07(s,3H),4.05(s,3H),4.00(s,3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.9,162.8,155.1,154.8,149.7,138.2,135.4,133.3,130.9,128.1,123.4,122.7,117.9,108.5,103.7,56.5,56.3,32.5;HRMS(ESI)m/z計算値C19H16NO4(M++H)322.1079,実測値22.1079.

0113

化合物(14):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.73(s,1H),7.56(d,J=6.6Hz,1H),7.37−7.33(m,2H),7.28−7.22(m,6H),5.79(s,2H),4.09(s,3H),3.99(s,3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ191.1,162.9,155.3,154.9,149.8,137.6,135.8,135.3,133.4,130.7,129.3,128.4,127.8,126.0,123.2,122.7,118.0,108.9,108.7,103.8,56.6,56.3,48.3;HRMS(ESI)m/z計算値C25H20NO4(M++H)398.1392,実測値398.1390.

0114

化合物(15):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.69(s,1H),7.63−7.60(m,2H),7.44−7.35(m,2H),6.10(s,2H),4.04(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ190.8,165.4,159.2,154.0,138.3,135.3,133.3,130.8,126.5,125.4,125.1,124.4,123.5,122.5,109.0,108.8,55.8,32.6;HRMS(ESI)m/z計算値C18H12NO4(M++H)306.0766,実測値306.0765.

0115

化合物(16):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.70(s,1H),7.57(d,J=6.4Hz,1H),7.35−7.33(m,2H),7.26−7.21(m,6H),6.11(s,2H),5.76(s,2H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.8,162.8,154.9,153.7,148.3,137.3,135.7,135.2,133.5,130.8,130.2,129.3,128.3,127.9,125.9,123.4,122.8,119.6,109.1,106.8,102.2,102.0,48.3;HRMS(ESI)m/z計算値C24H16NO4(M++H)382.1079,実測値382.1079.

0116

化合物(17):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),7.70−7.66(m,1H),7.42−7.39(m,1H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.97(s,3H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ192.7,156.1,152.6,151.2,135.2,132.8,131.4,128.6,128.4,127.8,123.3,122.5,108.9,108.8,57.0,56.7,33.2;HRMS(ESI)m/z計算値C19H16NO4(M++H)322.1079,実測値322.1078.

0117

化合物(18):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=8.1Hz,1H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),7.77−7.73(m,1H),7.49−7.45(m,1H),7.40−7.36(m,2H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,2H),7.17(s,1H),6.78(s,1H),5.81(s,1H),3.93(s,3H),3.61(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ190.6,163.8,156.3,151.9,150.6,135.9,134.1,132.9,130.3,129.4,128.9,128.5,127.9,126.8,125.5,123.2,123.0,108.4,108.0,107.4,56.5,56.4,48.2;HRMS(ESI)m/z計算値C25H20NO4(M++H)398.1392,実測値398.1391.

0118

化合物(19):1H−NMR(500MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ9.11(s,1H),8.69(d,J=9.0Hz,1H),8.46(d,J=9.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),4.09(s,3H),4.03(s,3H),4.00(s,3H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ;190.7,163.7,159.5,152.8,152.3,145.7,137.0,130.1,129.0,128.5,125.4,124.6,122.0,109.2,108.6,107.6,57.0,56.8,33.2;HRMS(ESI)m/z計算値C19H15N2O6(M++H)367.0930,実測値367.0926.

0119

化合物(20):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47−8.44(m,2H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(s,1H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),3.97(s,3H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ190.7,163.0,156.2,152.4,151.3,137.5,131.1,128.4,124.8,123.7,120.8,108.5,108.1,107.8,56.9,56.6,32.8;HRMS(ESI)m/z計算値C19H14BrNO4(M++H)399.0106,実測値399.0109.

0120

化合物(21):1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),6.08(s,2H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),3.96(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ193.1,155.2,153.8,152.8,150.8,149.2,131.8,131.4,128.2,125.2,109.4,108.9,105.6,102.8,101.2,56.9,56.7,33.5;HRMS(ESI)m/z計算値C20H16NO6(M++H)366.0978,実測値366.0976.

0121

化合物(22):1H−NMR(500MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ8.03(s,1H),7.63(s,1H),7.39−7.36(m,2H),7.33−7.30(m,1H),7.24(s,1H),7.17(d,J=7.4Hz,2H),6.73(s,1H),6.15(s,2H),5.82(s,2H),3.91(s,3H),3.59(s,3H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ192.9,164.4,155.1,154.7,152.7,150.5,149.0,134.6,131.5,130.8,129.7,128.5,127.9,125.3,118.3,110.3,108.9,106.2,102.7,101.3,56.6,56.5,49.3;HRMS(ESI)m/z計算値C26H20NO6(M++H)442.1291,実測値442.1292.

0122

化合物(23):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.71−7.67(m,1H),7.43−7.39(m,1H),7.19(s,1H),7.13(s,1H),6.10(s,2H),4.00(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.1,155.5,152.3,149.9,135.1,132.9,132.6,129.9,128.6,127.8,123.3,122.3,109.5,106.5,106.2,103.3,33.1;HRMS(ESI)m/z計算値C18H12NO4(M++H)306.0766,実測値306.0763.

0123

化合物(24):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=8.5Hz,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.75−7.71(m,1H),7.46−7.42(m,1H),7.38−7.34(m,2H),7.30−7.20(m,3H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),6.00(s,2H),5.73(s,2H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.0,155.3,152.3,149.8,135.2,132.8,132.3,130.7,130.0,128.7,127.8,123.4,122.5,118.1,109.6,106.3,106.2,103.1,47.2;HRMS(ESI)m/z計算値C24H16NO4(M++H)382.1079,実測値382.1079.

0124

化合物(25):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=8.5Hz,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.72−7.69(m,1H),7.44−7.41(m,1H),7.11(s,1H),7.00(s,1H),6.18−6.03(m,3H),5.33(d,J=10.4Hz,1H),5.20−5.11(m,3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ189.5,163.3,151.5,149.3,134.1,132.7,132.3,131.5,130.7,128.8,126.9,123.3,123.0,117.6,105.8,105.6,103.9,102.8,46.3;HRMS(ESI)m/z計算値C20H14NO4(M++H)322.0923,実測値332.0923.

0125

化合物(26):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.32(d,J=7.7Hz,1H),7.73−7.70(m,1H),7.46−7.42(m,1H),7.35(s,1H),7.14(s,1H),6.13(s,2H),4.66(t,J=5.9Hz,2H),3.87(t,J=6.2Hz,2H),3.40(s,3H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ190.9,155.4,152.3,49.7,135.2,132.8,132.8,130.1,128.4,127.7,123.4,109.8,106.4,106.1,103.2,70.0,60.0,45.0;HRMS(ESI)m/z計算値C20H16NO5(M++H)350.1028,実測値350.1026.

0126

化合物(27):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48−8.45(m,2H),7.76(d,J=9.8Hz,1H);7.19(s,1H),7.13(s,1H),6.11(s,2H),4.00(s,3H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ190.6,163.9,155.7,152.4,150.0,138.1,132.8,131.2,131.1,130.0,124.9,123.7,121.4,108.8,106.6,106.2,103.3,33.2;HRMS(ESI)m/z計算値C18H11BrNO4(M++H)383.9871,実測値383.9866.

0127

化合物(28):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=8.8Hz,1H);7.7(s,1H),7.31−7.26(m,2H),7.13(s,1H),7.09(s,1H),6.08(s,2H),3.99(s,3H),3.91(s,1H);13C−NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ192.2,159.3,153.2,152.7,149.6,133.6,129.4,127.3,126.4,125.1,108.2,106.9,106.1,103.3,55.9,33.4;HRMS(ESI)m/z計算値C19H14NO5(M++H)336.0872,実測値336.0868.

0128

化合物(29):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),6.09(s,2H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.99(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.2,156.0,153.8,152.4,149.8,149.6,133.3,129.8,129.2,116.8,109.6,108.0,106.5,105.9,103.2,103.0,56.6,56.3,33.2;HRMS(ESI)m/z計算値C20H16NO6(M++H)366.0978,実測値366.0978.

0129

化合物(30):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.65(s,1H),7.43(s,1H),7.09(s,1H),6.10(s,1H),4.55−4.48(m,2H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.79−3.92(m,4H),2.60−2.48(m,6H),2.06−1.97(m,2H);13C−NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.2,152.9,152.5,150.1,150.0,131.9,129.6,129.4,116.3,110.4,107.5,106.7,104.8,103.5,103.2,64.2,56.7,56.2,55.5,52.9,42.0,24.3;HRMS(ESI)m/z計算値C26H27N2O7(M++H)479.1818,実測値479.1820.

0130

化合物(31):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.66(s,1H),7.64−7.59(m,1H),7.19−7.13(m,1H),7.08(s,1H),7.07−7.03(m,1H),6.43(s,1H),6.09(s,2H),4.47(t,J=6.8Hz,2H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),4.05(s,3H),4.00(s,3H),2.39−2.32(m,2H);13C−NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.8,156.5,153.1,152.8,150.1,135.3,132.2,129.8,129.6,121.9,121.0,116.4,110.5,107.7,107.1,104.9,103.6,103.3,56.7,56.3,47.5,42.1,30.3;HRMS(ESI)m/z計算値C25H22N3O6(M++H)460.1509,実測値460.1507.

0131

化合物(32):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=7.3Hz,1H),7.69−7.64(m,4H),7.53−7.47(m,3H),7.32−7.28(m,1H),7.06−7.02(m,1H),5.56(d,J=7.6Hz,1H),3.01(s,3H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ189.8,166.0,160.7,151.3,143.0,141.0,138.1,135.8,135.6,135.2,135.1,134.8,132.1,131.3,130.5,129.9,128.0,127.7,127.0,126.2,125.3,118.2,99.7,16.0;HRMS(ESI)m/z計算値C26H17N2O2(M++H)389.1290,実測値389.1288.

0132

化合物(33):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=5.2Hz,1H),7.86(d,J=5.2Hz,1H),7.37−7.22(m,7H),5.81(s,2H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ189.1,159.5,156.6,140.3,137.7,136.8,135.4,134.9,133.6,131.1,129.4,128.8,128.0,126.0,123.8,123.2,123.0,110.2,47.9;HRMS(ESI)m/z計算値C21H14NO2S(M++H)344.0745,実測値344.0745.

0133

化合物(34):1H−NMR(500MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ8.74(d,J=8.1Hz,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.83−7.80(m,1H),7.59−7.53(m,2H),7.32−7.21(m,3H),7.03−7.00(m,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),5.65(s,2H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.5,164.4,156.0,140.2,136.6,135.1,134.7,134.1,132.8,131.5,129.8,129.3,129.0,128.2,125.9,124.0,123.3,123.0,116.0,113.7,110.0,96.7,54.4;HRMS(ESI)m/z計算値C23H15INO2(M++H)464.0147,実測値464.0151.

0134

化合物(35):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J=8.1Hz,1H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.94−7.86(m,3H),7.82−7.79(m,1H),7.61−7.58(m,2H),7.53−7.49(m,1H),7.04−7.00(m,1H),5.57(d,J=7.1Hz,1H);13C−NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ191.5,154.6,146.4,137.7,136.7,135.6,135.4,134.4,133.6,133.1,132.1,131.8,131.6,131.2,129.1,128.3,126.8,124.5,124.1,124.0,123.5,121.2,110.2;HRMS(ESI)m/z計算値C22H13N2O4(M++H)369.0875,実測値369.0876.

0135

化合物(36):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J=8.1Hz,1H),8.36(d,J=7.6Hz,1H),7.78−7.65(m,4H),7.53−7.45(m,3H),7.16(s,1H),5.11(s,1H),3.92(s,3H),3.39(s,3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ192.6,155.1,152.0,150.6,136.8,135.6,133.4,131.0,130.9,130.7,129.0,128.9,127.9,127.7,123.5,108.4,107.8,56.6,55.9;HRMS(ESI)m/z計算値C24H18NO4(M++H)384.1236,実測値384.1239.

0136

化合物(37):1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=7.9Hz,1H),8.35(d,J=7.3Hz,1H),7.77(d,J=1.4Hz,1H),7.74−7.72(m,1H),7.55(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.50−7.47(m,2H),4.05(s,3H).13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ189.4,163.5,155.0,139.8,134.2,133.9,133.9,132.1,128.9,127.8,126.4,124.5,123.9,123.8,109.3,32.5;HRMS(ESI)m/z計算値C17H11NO2Br(M++H)339.9973,実測値339.9976.

0137

化合物(38):1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.73−7.70(m,2H),7.57(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.51−7.46(m,2H),4.03(s,3H);13C−NMR(150MHz,CDCl3)δ189.0,163.5,156.0,137.1,136.5,135.6,134.2,132.1,128.9,127.7,127.0,125.8,124.1,123.7,123.7,108.6,32.5;HRMS(ESI)m/z計算値C17H11NO2Br(M++H)339.9973,実測値339.9976.

0138

化合物(39):1H−NMR(400MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ8.66(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=7.5Hz,1H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.68−7.64(m,1H),7.61−7.57(m,2H),4.16(3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ185.0,165.0,153.7,146.3,139.6,135.5,135.3,131.8,129.2,128.8,125.7,125.6,125.1,124.0,123.5,110.6,33.5;HRMS(ESI)m/z計算値C17H11N2O4(M++H)307.0719,実測値307.0721.

0139

化合物(40):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=8.7Hz,1H),7.92−7.90(m,1H),7.72−7.68(m,1H),7.63−7.61(m,1H),7.52−7.40(m,4H),3.89(s,3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.5,157.7,137.8,134.0,133.5,133.4,131.6,129.2,128.1,127.7,125.3,123.5,122.4,122.3,110.0,33.1.

0140

化合物(4a):1H−NMR(400MHz,CDCl3+(CD3)2SO)δ8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.57−7.53(m,1H),7.30−7.27(m,2H),7.08−7.00(m,4H),6.88−6.85(m,2H),5.55(d,J=7.4Hz,1H);13C−NMR(100MHz,CDCl3+(CD3)2SO)δ190.4,162.6,155.9,141.0,136.6,134.1,133.8,132.9,132.5,130.9,130.5,129.0,128.3,126.8,124.2,123.8,123.1,122.2,121.9,120.7,118.7,108.2;HRMS(ESI)m/z計算値C23H14NO2(M+)336.1025,実測値336.1026.

0141

化合物(5a):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J=8.0Hz,1H),8.41(d,J=7.5Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.76−7.71(m,3H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.56−7.52(m,2H),7.50−7.46(m,2H),5.46(s,2H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ189.5,163.0,137.2,136.3,135.7,135.5,134.1,134.0,132.9,132.6,132.2,131.7,131.6,129.9,129.5,129.2,128.6,127.1,124.7,123.8,122.8,107.5,47.9;HRMS(ESI)m/z計算値C22H13N2O(M+)321.1028,実測値321.1028.

0142

化合物(42):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.0Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.45−7.42(m,2H),7.33(t,J=8.4Hz,2H),7.27−7.23(m,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),5.6(d,J=7.5Hz,1H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.5,164.5,163.6,162.0,155.2,137.0,134.7,134.3,133.4,133.3,132.7,132.6,130.8,130.6,130.5,128.7,127.4,124.0,123.7,122.9,122.2,117.3,117.1,108.4;HRMS(ESI)m/z計算値C22H13NO2F(M++H)342.0930,実測値342.0932.

0143

化合物(43):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.76(t,J=7.5Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=7.0Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.27−7.23(m,1H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),5.65(d,J=7.5Hz,1H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.5,163.5,154.9,136.9,136.2,135.9,134.6,134.3,132.8,132.7,130.9,130.3,130.1,128.7,127.4,123.9,123.7,123.0,122.2,108.4;HRMS(ESI)m/z計算値C22H13NO2Cl(M++H)358.0635,実測値358.0625.

0144

化合物(44):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.71(td,J=8.1,1.1Hz,1H),7.61(d,J=6.7Hz,1H),7.45(td,J=7.3,1.2Hz,3H),7.39(qd,J=14.22,1.5Hz,1H),4.49(t,J=8.0Hz,2H),1.94−1.86(m,2H),1.56−1.40(m,4H),0.96(t,J=7.1Hz,3H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.4,163.3,155.6,137.2,135.3,133.8,133.2,132.3,131.0,128.4,127.1,123.5,123.2,122.3,108.5,44.7,29.1,29.0,22.4,14.0;HRMS(ESI)m/z計算値C21H20NO2(M++H)318.1494,実測値318.1495.

0145

化合物(45):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=8.1Hz,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.69(td,J=8.3,1.3Hz,1H),7.61−7.57(m,1H),7.44(td,J=8.2,1.1Hz,1H),7.37−7.26(m,6H),7.21−7.17(m,2H),4.49(t,J=7.5Hz,2H),2.73(t,J=7.1Hz,2H),1.97−1.82(m,4H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.4,163.4,141.6,137.1,135.2,133.8,133.2,132.3,130.9,128.5,128.4,127.2,126.0,123.5,123.2,122.2,108.5,44.5,35.3,28.9,28.4;HRMS(ESI)m/z計算値C26H22NO2(M++H)380.1651,実測値380.1656.

0146

化合物(46):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=8.2Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.72(td,J=8.2,1.2Hz,1H),7.61(d,J=7.3Hz,1H),7.48−7.42(m,2H),7.38(t,J=7.3Hz,1H),4.66−4.62(m,2H),3.61(t,J=5.53Hz,2H),3.42(s,3H),2.21−2.14(m,2H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ190.6,163.5,155.8,137.0,135.2,133.8,133.4,132.4,130.9,128.3,127.1,123.5,123.4,123.3,123.2,108.5.70.1,59.0,42.9,29.5;HRMS(ESI)m/z計算値C20H18NO3(M++H)320.1287,実測値320.1287.

0147

上記実験結果により、本発明に係る調製方法は、温和反応条件下で、迅速かつ効果的に臨床医薬品のインデノイソキノリン派生物を調製できることを実証した。例えば、本発明で合成した化合物(29)は、すなわち、臨床医薬品NSC314622で、化合物(30)が、すなわち、臨床医薬品LMP−400で、化合物(31)が、すなわち、臨床医薬品LMP−776である。本発明に係る調製方法は、少量の銅含有触媒試薬のみを必要とすると、インデノイソキノリン派生物を合成できる。特に、本発明に係る調製方法は、水を溶媒として合成反応させた時、更に有機溶媒の使用を必要としないため、反応の環境に対する汚染を軽減できる。

0148

上記実施例は、あくまでも本発明の技術内容を明らかにするものであるため、本発明が主張する権利範囲は特許請求の範囲に記載されていることに準じ、上記実施例に限定されるものではない。

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