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課題

新規キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤として治療的に有用である阻害剤の提供。

解決手段

式(I)の化合物。[式中、A、Y、Z、X1、X2、X3、R1、R3は、特定の基。]これらは、疾患又は障害の治療及び予防、特に、キナーゼ酵素、特にIRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害におけるそれらの使用において有用である。

概要

背景

インターロイキン-1(IL-1)受容体関連キナーゼ-4(IRAK-4)は、Toll/IL-1受容体(TIR)によるシグナル伝達において必須の役割を果たすセリン/トレオニンキナーゼ酵素である。多様なIRAK酵素は、インターロイキン-1受容体(IL-1R)及びToll様受容体(TLR)によって媒介されるシグナル伝達経路における重要な構成成分である(非特許文献1)。哺乳動物IRAKファミリーには4つのメンバー:IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M及びIRAK-4がある。これらのタンパク質は、MyD88-ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なN末端デスドメイン及び中心に位置するキナーゼドメインにより特徴付けられる。IRAKタンパク質並びにMyD88は、IL-18受容体(非特許文献2)及びLPS受容体(非特許文献3)の活性化によってトリガーされたシグナルを含めて、IL-1R受容体由来するもの以外のシグナルを伝達する際に役割を果たすことが示された。哺乳動物IRAKファミリーの4つのメンバーのうち、IRAK-4は「マスターIRAK」であると考えられている。過剰発現条件下で、全てのIRAKは、核因子-kB(NF-kB)及びストレス誘発マイトジェン活性タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナリングカスケードの活性化を媒介することができる。しかしながら、活発キナーゼ活性を有することが示されているのはIRAK-1及びIRAK-4だけである。IRAK-1キナーゼ活性は、IL-1誘発NF-kB活性化(非特許文献4及び非特許文献5)におけるその機能に不要であり得るが、IRAK-4は、シグナル伝達のためにそのキナーゼ活性を必要とする(非特許文献6及び非特許文献7)。Toll様/IL-1Rシグナリング及び免疫学的防御におけるIRAK4の中心的役割を前提として、IRAK4阻害剤は、炎症性疾患セプシス及び自己免疫障害における貴重治療法として関与してきた(非特許文献8)。

IRAK-4を欠損しているマウス生存可能であり、IL-1、IL-18又はLPSへの応答において炎症性サイトカイン産生の完全抑止を示す(非特許文献9)。同様に、IRAK-4を欠損しているヒト患者は、重度免疫低下しており、これらのサイトカイン応答性でない(非特許文献10及び非特許文献11)。不活性IRAK4を含有するノックインマウスは、リポ多糖類誘発ショック及びCpG誘発ショックに対して完全に耐性であり(非特許文献12及び非特許文献13)、IRAK4キナーゼ活性が、TLRリガンドへの応答において、サイトカイン産生、MAPKの活性化、及びNF-κB調節遺伝子の誘発に必須であることを示している(非特許文献14)。マウスにおけるIRAK4キナーゼの不活性化(IRAK4KI)は、CNSへと浸潤する炎症細胞の減少、及び抗原特異的CD4+ T細胞媒介IL-17産生の低減により、EAEに対する耐性に至る(非特許文献15)。

結晶構造から、IRAK-4が、セリン/トレオニン及びチロシンキナーゼの両方の特徴的な構造的特色、並びに独特チロシンゲートキーパー残基を含めた追加の新規属性を含有することが明らかになった。IRAK-4の構造分析から、キナーゼファミリーとの根本相似点、つまり、2つのローブからなる配置の間に挟まれているATP結合クレフトが明らかになった。N末端ローブは、主にねじれた5本鎖逆平行ベータ-シート及び1つのアルファ-ヘリックスからなり、より大きいC末端ローブは、ほとんどアルファ-ヘリックスである。なおこの構造からは、N末端ローブにおけるN末端伸長からの追加のアルファ-ヘリックスヘリックスアルファ-Dとアルファ-Eとの間のより長いループ、及び著しく移動したヘリックスアルファG並びにそれの隣接するループを含めて、IRAK-4キナーゼの、いくつかの独特な特徴が明らかになっている。IRAK-4におけるATP結合部位は、後ろには深いポケットを有していないが、特色ある前部のポケットを有している。この独特な形状の結合ポケットは、IRAK-4阻害剤を設計するための優れた機会を提供する。

IRAK-4キナーゼ阻害剤の開発は、タンパク質結合剤のいくつかの新規なクラスを生み出し、これらとしては、チアゾール及びピリジンアミド(非特許文献16)、アミノベンズイミダゾール(非特許文献17)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン(非特許文献18及び非特許文献19)、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、並びにベンズイミダゾール-インダゾール(特許文献1;特許文献2)が挙げられる。明らかに、それらは全て、まだ早期前臨床段階にある。

しかしながら、異なるキナーゼ阻害剤の様々な開示にもかかわらず、キナーゼ酵素媒介疾患に罹る患者数の上昇で、より有効にこうした疾患を治療することができるさらに新しい薬物に対する必要性は、満たされていないと思われる。異なる様々なキナーゼ活性があることから、障害の治療においてさらに有用であるとともにより広い役割を持つことができる多標的キナーゼ阻害剤を含めたさらに新しいキナーゼ阻害剤が未だに必要とされている。それらは、その上、障害の治療のための他の治療的レジメンの一部として、単独で、又は当業者によってよく知られているタンパク質キナーゼ化合物との組合せで有用であり得る。

概要

新規キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤として治療的に有用である阻害剤の提供。式(I)の化合物。[式中、A、Y、Z、X1、X2、X3、R1、R3は、特定の基。]これらは、疾患又は障害の治療及び予防、特に、キナーゼ酵素、特にIRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害におけるそれらの使用において有用である。なし

目的

本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及びIRAK-4に関連する疾患の治療において前記組成物を使用する方法も提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体[式中、X1及びX3は、独立して、CH又はNであり、X2は、CR2又はNであり、但しX1、X2又はX3のうちの1つのみがNであり、Aは、O又はSであり、Yは、-CH2-又はOであり、環Zは、アリール又はヘテロシクリルであり、R1は、それぞれの存在について、独立して、ハロ又は任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基は、アルキルアルコキシアミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、R2は、水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基は、アルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、R3は、それぞれの存在について、アルキル又はヒドロキシルであり、Ra及びRbは、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルであり、「m」及び「n」は、独立して、0、1又は2であり、「p」は、0又は1である]。

請求項2

基がである、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体[式中、R2は、請求項1に定義されている通りである]。

請求項3

環Zがアリール又は5員もしくは6員のヘテロシクリルである、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項4

環Zが、フェニルフラニルチエニルピロリル、ピラゾリルイミダゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリル、1H-テトラゾリルオキサジアゾリルトリアゾリルピリジルピリミジニルピラジニルピリダジニルアゼチジニルオキセタニルイミダゾリジニルピロリジニルオキサゾリジニルチアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルピペラジニルテトラヒドロピラニルモルホリニルチオモルホリニル、1,4-ジオキサニルジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ジヒドロラニル又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意選択により置換されている基であり、これらの各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、Ra及びRbが、独立して、水素、アルキル又はアシルである、請求項1又は3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項5

式(IA)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項1に記載の式(I)の化合物[式中、A、Y、R1、R2、R3、「m」、「p」及び「n」は、請求項1に定義されているのと同じである]。

請求項6

式(IB)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項1に記載の式(I)の化合物[式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、請求項1に定義されているのと同じである]。

請求項7

式(IC)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項1に記載の式(I)の化合物[式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、請求項1に定義されているのと同じである]。

請求項8

YがO又はCH2である、請求項1、5、6又は7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項9

R2が水素である、請求項1、5又は6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項10

R2が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がヒドロキシル、ハロ、アルキル又はアミノである、請求項1、5、6又は7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項11

R2がシクロアルキルである、請求項1、5、6又は7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

R1が、任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、Ra及びRbが、独立して、水素又はアシルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項13

R1がピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル又はピペリジニルである、請求項12に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項14

R1がハロである、請求項1、3、4又は6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項15

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

請求項16

請求項1〜15のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物

請求項17

医薬として使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

請求項18

請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるIRAK4媒介の障害又は疾患又は状態を治療する方法。

請求項19

IRAK4媒介の障害又は疾患又は状態が、がん炎症性障害自己免疫疾患代謝障害遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害トロンビン誘発血小板凝集肝臓疾患及び心血管障害からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。

請求項20

がんが、固形腫瘍良性又は悪性腫瘍、脳、腎臓肝臓卵巣、胃腫瘍乳房膀胱結腸前立腺膵臓頸部精巣、皮膚、骨又は甲状腺癌腫;肉腫グリア芽腫神経芽細胞腫多発性骨髄腫消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖乾癬前立腺肥大新生組織形成腺腫腺癌角化棘細胞腫類表皮癌大細胞癌非小細胞肺癌リンパ腫ホジキン及び非ホジキン、乳癌濾胞腺癌、乳頭状癌精上皮腫メラノーマ;白血病びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、プラズマ細胞腫及び多発性骨髄腫から選ばれる血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。

請求項21

炎症性障害が、眼アレルギー結膜炎乾性角結膜炎春季結膜炎アレルギー性鼻炎自己免疫性血液障害(例えば、溶血性貧血再生不良性貧血、純粋な赤血球貧血及び特発性血小板減少症)、全身性ループスエリテマトーデス関節リウマチ多発性軟骨炎強皮症ウェゲナー肉芽腫症皮膚筋炎慢性活動性肝炎重症筋無力症スティーヴンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、過敏性腸症候群セリアック病歯周炎、肺硝子膜症腎臓疾患糸球体疾患アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症内分泌眼病、グレーブス病サルコイドーシス肺胞炎慢性過敏性肺臓炎原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前側及び後側)、シェーグレン症候群間質性肺線維症乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎腎炎血管炎憩室炎間質性膀胱炎糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化ネフローゼを含む)、慢性の肉芽腫性疾患、子宮内膜症レプトスピラ症腎疾患緑内障網膜疾患頭痛疼痛複合性局所疼痛症候群心肥大、筋消耗、異化障害、肥満胎児発育遅延高コレステロール血症心疾患慢性心不全中皮腫無汗性外胚葉形成不全ベーチェット病色素失調症パジェット病膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息急性肺損傷急性呼吸窮迫症候群好酸球増加症過敏症アナフィラキシー結合組織炎胃炎胃腸炎鼻副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症多発ニューロパチー白内障全身性硬化症併発筋肉炎封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎アジソン病扁平苔癬虫垂炎アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー眼瞼炎細気管支炎気管支炎滑液包炎子宮頸管炎、胆管炎胆のう炎、慢性グラフト拒絶大腸炎、結膜炎、膀胱炎涙腺炎皮膚炎若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎心内膜炎子宮内膜炎腸炎小腸結腸炎上顆炎精巣上体炎筋膜炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病肝炎化膿性汗腺炎免疫グロブリンA腎症間質性肺疾患喉頭炎乳腺炎髄膜炎脊髄炎心筋炎筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎耳炎、膵炎、耳下腺炎心膜炎腹膜炎咽頭炎胸膜炎静脈炎肺臓炎肺炎多発性筋炎直腸炎前立腺炎腎盂腎炎鼻炎卵管炎副鼻腔炎口内炎滑膜炎腱炎扁桃炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、外陰炎円形脱毛症多形紅斑疱疹状皮膚炎、強皮症、常性白斑過敏性脈管炎、じん麻疹水疱性類天疱瘡尋常性天疱瘡落葉状天疱瘡腫瘍随伴天疱瘡後天性表皮水疱症急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)及び変形性関節症からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。

請求項22

がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害の治療において使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

請求項23

がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害の治療のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。

技術分野

0001

この発明は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)に関連するがん及び炎症性疾患治療に有用な化合物、より具体的には、IRAK-4の機能をモジュレートする化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及びIRAK-4に関連する疾患の治療において前記組成物を使用する方法も提供する。

背景技術

0002

インターロイキン-1(IL-1)受容体関連キナーゼ-4(IRAK-4)は、Toll/IL-1受容体(TIR)によるシグナル伝達において必須の役割を果たすセリン/トレオニンキナーゼ酵素である。多様なIRAK酵素は、インターロイキン-1受容体(IL-1R)及びToll様受容体(TLR)によって媒介されるシグナル伝達経路における重要な構成成分である(非特許文献1)。哺乳動物IRAKファミリーには4つのメンバー:IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M及びIRAK-4がある。これらのタンパク質は、MyD88-ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なN末端デスドメイン及び中心に位置するキナーゼドメインにより特徴付けられる。IRAKタンパク質並びにMyD88は、IL-18受容体(非特許文献2)及びLPS受容体(非特許文献3)の活性化によってトリガーされたシグナルを含めて、IL-1R受容体由来するもの以外のシグナルを伝達する際に役割を果たすことが示された。哺乳動物IRAKファミリーの4つのメンバーのうち、IRAK-4は「マスターIRAK」であると考えられている。過剰発現条件下で、全てのIRAKは、核因子-kB(NF-kB)及びストレス誘発マイトジェン活性タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナリングカスケードの活性化を媒介することができる。しかしながら、活発キナーゼ活性を有することが示されているのはIRAK-1及びIRAK-4だけである。IRAK-1キナーゼ活性は、IL-1誘発NF-kB活性化(非特許文献4及び非特許文献5)におけるその機能に不要であり得るが、IRAK-4は、シグナル伝達のためにそのキナーゼ活性を必要とする(非特許文献6及び非特許文献7)。Toll様/IL-1Rシグナリング及び免疫学的防御におけるIRAK4の中心的役割を前提として、IRAK4阻害剤は、炎症性疾患、セプシス及び自己免疫障害における貴重治療法として関与してきた(非特許文献8)。

0003

IRAK-4を欠損しているマウス生存可能であり、IL-1、IL-18又はLPSへの応答において炎症性サイトカイン産生の完全抑止を示す(非特許文献9)。同様に、IRAK-4を欠損しているヒト患者は、重度免疫低下しており、これらのサイトカイン応答性でない(非特許文献10及び非特許文献11)。不活性IRAK4を含有するノックインマウスは、リポ多糖類誘発ショック及びCpG誘発ショックに対して完全に耐性であり(非特許文献12及び非特許文献13)、IRAK4キナーゼ活性が、TLRリガンドへの応答において、サイトカイン産生、MAPKの活性化、及びNF-κB調節遺伝子の誘発に必須であることを示している(非特許文献14)。マウスにおけるIRAK4キナーゼの不活性化(IRAK4KI)は、CNSへと浸潤する炎症細胞の減少、及び抗原特異的CD4+ T細胞媒介IL-17産生の低減により、EAEに対する耐性に至る(非特許文献15)。

0004

結晶構造から、IRAK-4が、セリン/トレオニン及びチロシンキナーゼの両方の特徴的な構造的特色、並びに独特チロシンゲートキーパー残基を含めた追加の新規属性を含有することが明らかになった。IRAK-4の構造分析から、キナーゼファミリーとの根本相似点、つまり、2つのローブからなる配置の間に挟まれているATP結合クレフトが明らかになった。N末端ローブは、主にねじれた5本鎖逆平行ベータ-シート及び1つのアルファ-ヘリックスからなり、より大きいC末端ローブは、ほとんどアルファ-ヘリックスである。なおこの構造からは、N末端ローブにおけるN末端伸長からの追加のアルファ-ヘリックスヘリックスアルファ-Dとアルファ-Eとの間のより長いループ、及び著しく移動したヘリックスアルファG並びにそれの隣接するループを含めて、IRAK-4キナーゼの、いくつかの独特な特徴が明らかになっている。IRAK-4におけるATP結合部位は、後ろには深いポケットを有していないが、特色ある前部のポケットを有している。この独特な形状の結合ポケットは、IRAK-4阻害剤を設計するための優れた機会を提供する。

0005

IRAK-4キナーゼ阻害剤の開発は、タンパク質結合剤のいくつかの新規なクラスを生み出し、これらとしては、チアゾール及びピリジンアミド(非特許文献16)、アミノベンズイミダゾール(非特許文献17)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン(非特許文献18及び非特許文献19)、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、並びにベンズイミダゾール-インダゾール(特許文献1;特許文献2)が挙げられる。明らかに、それらは全て、まだ早期前臨床段階にある。

0006

しかしながら、異なるキナーゼ阻害剤の様々な開示にもかかわらず、キナーゼ酵素媒介疾患に罹る患者数の上昇で、より有効にこうした疾患を治療することができるさらに新しい薬物に対する必要性は、満たされていないと思われる。異なる様々なキナーゼ活性があることから、障害の治療においてさらに有用であるとともにより広い役割を持つことができる多標的キナーゼ阻害剤を含めたさらに新しいキナーゼ阻害剤が未だに必要とされている。それらは、その上、障害の治療のための他の治療的レジメンの一部として、単独で、又は当業者によってよく知られているタンパク質キナーゼ化合物との組合せで有用であり得る。

0007

国際公開第2008/030579号
国際公開第2008/030584号

先行技術

0008

Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11, 2003, 293-302
Kanakaraj, et al. J. Exp. Med. 189(7):1999, 1129-38
Yang, et al., J. Immunol. 163, 1999, 639-643
Kanakaraj et al, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079
Xiaoxia Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652
Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572
Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8
Wietek C, et al, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215
Suzuki et al. Nature, 416(6882), 2002, 750-756
Medvedev et al. J. Exp. Med.,198(4), 2003, 521-531
Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079
Kim TW, et al. J Exp Med 204; 2007, 1025-36
Kawagoe T, et al. J Exp Med 204(5): 2007, 1013-1024
Koziczak-Holbro M, et al. J Biol Chem; 282(18): 2007; 13552-13560
Kirk A et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577
George M Buckley, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214
Powers JP, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845
Buckley G M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3656-3660
Buckley G, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-3295

発明が解決しようとする課題

0009

本明細書における1つの目的は、キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤としての式(I)の二環式ヘテロシクリル化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供することである。

0010

別の目的は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、例えば薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供することである。

0011

さらに別の目的は、疾患又は障害の治療及び予防のための、式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用、特に、キナーゼ酵素、より具体的には、IRAK4酵素を阻害することが有利である疾患又は障害におけるそれらの使用を提供することである。

課題を解決するための手段

0012

本発明による一態様では、それは、式(I)

0013

の二環式ヘテロシクリル誘導体又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
式中、
X1及びX3は、独立して、CH又はNであり、X2はCR2又はNであり、但しX1、X2又はX3のうちの1つのみがNであり;
Aは、O又はSであり、
Yは、-CH2-又はOであり、
環Zは、アリール又はヘテロシクリルであり、
R1は、それぞれの存在について、独立して、ハロ又は任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基は、アルキルアルコキシアミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、
R2は、水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基は、アルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
R3は、それぞれの存在について、アルキル又はヒドロキシルであり、
Ra及びRbは、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルであり、
「m」及び「n」は、独立して、0、1又は2であり、
「p」は、0又は1である。

0014

なお別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤等の少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0015

なお別の態様では、本発明は式(I)の化合物の調製に関する。

0016

本出願のなおさらなる態様では、IRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害の治療及び予防のための、式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用を提供する。

0017

より具体的には、本発明は、IRAK又はIRAK4又は他の関連キナーゼを阻害することによる、医薬としてあらゆる比におけるその混合物を含めた式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体の使用に関する。

0018

本発明の式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体は、以下に限定されないが、がん、アレルギー性疾患及び/もしくは障害、自己免疫疾患及び/もしくは障害、炎症性疾患及び/もしくは障害並びに/又は炎症及び疼痛に関連する状態、増殖性疾患造血障害血液悪性腫瘍骨障害線維症疾患及び/もしくは障害、代謝障害筋肉疾患及び/もしくは障害、呼吸器疾患及び/もしくは障害、肺疾患及び/もしくは障害、遺伝的発達疾患及び/もしくは障害、神経性及び神経変性疾患及び/もしくは障害、慢性炎症脱髄神経障害心血管、血管もしくは心疾患及び/もしくは障害、眼/眼球疾患及び/もしくは障害、創傷治癒、感染及びウイルス性疾患を含めた疾患及び/又は障害の部域に有用なIRAK又はIRAK4又は他の関連キナーゼを阻害するという治療的役割を持つ。そのため、キナーゼの1種以上の阻害は、複数の治療適応症を有する。

0019

別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び化学的用語は、本発明における対象物が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。該明細書及び添付の請求項に使用される場合、別段の指定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために、示されている意味を有する。

0020

単数形「a」、「an」及び「the」は、別段に文脈が明らかに示していない限り、複数の言及を包含する。

0021

本明細書で使用される場合、「任意選択の」又は「任意選択により」という用語は、引き続いて記載されている事象又は状況が出現し得る又は出現し得ないこと、並びに該記載には、該事象又は状況が出現する例及びそれが出現しない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択により置換されているアルキル」は、「アルキル」が置換され得ること、並びにアルキルが置換されていないことを指す。

0022

本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、容易に利用可能な出発物質から、当技術分野において知られている技法、並びに下記に説明されているような方法によって容易に合成することができる化学的に安定な化合物をもたらすように当業者によって選択することができると理解される。置換基それ自体が1個超の基で置換されているならば、これらの複数の基は、安定な構造が生ずる限り同じ炭素上又は異なる炭素上にあってよいと理解される。

0023

本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されている」という用語は、所与の構造における1個から6個の水素基を、以下に限定されないが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシアルケニルアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノアリールアミノアルキルアミノアルキルアリールアミノアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式及び脂肪族を含めて特定置換基の基と置き換えることを指す。置換基は、さらに置換され得ると理解される。

0024

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、以下に限定されないが、C1〜C10直鎖アルキル基又はC1〜C10分岐鎖アルキル基を含めた飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、C1〜C6直鎖アルキル基又はC1〜C6分岐鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、C1〜C4直鎖アルキル基又はC1〜C4分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例としては、以下に限定されないが、メチルエチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、3-ヘプチル、4-ヘプチル、1-オクチル、2-オクチル、3-オクチル又は4-オクチル等が挙げられる。「アルキル」基は任意選択により置換されていてよい。

0025

「アシル」という用語はR-CO-基を指し、ここでRは、上記で定義されているアルキル基である。「アシル」基の例は、以下に限定されないが、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-又は(CH3)2CHCO-である。

0026

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、コア構造に結合されている酸素原子に結合されている直鎖又は分岐飽和脂肪族C1〜C10炭化水素基を指す。好ましくは、アルコキシ基は1個から6個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ及び3-メチルブトキシ等が挙げられる。

0027

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲンで置換されている(上記で定義されている通りの)アルキル基を指す。モノハロアルキル基は、例えば、塩素臭素ヨウ素又はフッ素原子を有してよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じ又は異なるハロゲン原子の2つ以上を有してよい。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、クロロメチルジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルペンタフルオロエチルヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル及びジフルオロプロピル等が挙げられる。

0028

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の1個以上が1つ以上のハロゲンで置換されている基を指す。「ハロアルコキシ」基の代表例としては、以下に限定されないが、ジフルオロメトキシ(-OCHF2)、トリフルオロメトキシ(-OCF3)又はトリフルオロエトキシ(-OCH2CF3)が挙げられる。

0029

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、1個又は2個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、こうした環は縮合されていてよい。「縮合されている」という用語は、第2の環が、第1の環と共通の2個の隣接する原子を有することによって結合又は形成されることを意味する。「縮合されている(fused)」という用語は、「縮合されている(condensed)」という用語と同等である。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニルナフチルインダニル等が挙げられる。別段に特定されていない限り、本明細書に記載されている全てのアリール基は、置換又は非置換であってよい。

0030

本明細書で使用される場合、「アミノ」は-NH2基を指す。

0031

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」は、アミノ基の水素原子の1つがアルキル基で置き換えられているアミノ基を指す。

0032

本明細書で使用される場合、「アリールアミノ」は、水素原子の1つがアリール基で置換されているアミノ基を指す。

0033

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノアルキル」は、上記で定義されている「アルキルアミノ」基で置換されているアルキル基を指す。

0034

本明細書で使用される場合、「アリールアミノアルキル」は、アルキル基で置換されている上記で定義されている通りのアリールアミノ基を指す。

0035

本明細書で使用される場合、「ニトロ」は-NO2基を指す。

0036

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」又は「シクロアルキルアミノ」は、窒素原子がアルキル又はシクロアルキルにそれぞれ結合されている-N-基を指す。「アルキルアミノ」基及び「シクロアルキルアミノ」基の代表例としては、以下に限定されないが、-NHCH3及び-NH-シクロプロピルが挙げられる。アミノ基は、適切な基の1個以上で任意選択により置換することができる。

0037

「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子の1つ以上が、上記で定義されている通りのアミノ基で置き換えられた、上記で定義されている通りのアルキル基を指す。アミノアルキル基の代表例としては、以下に限定されないが、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2が挙げられる。アミノアルキル基は、非置換であるか又は1個以上の適切な基で置換されていてよい。

0038

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、C3〜C10飽和環式炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、3個から7個の炭素環原子を典型的に含有する単一環であり得る。単一環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル及びシクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは、代替として、多環式であるか又は1つ超の環を含有することができる。多環式シクロアルキルの例としては、架橋カルボシクリル、縮合カルボシクリル及びスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。

0039

本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は-CN基を指す。

0040

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は-OH基を指す。

0041

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、1個以上のヒドロキシル基で置換されているアルキルを意味し、ここでアルキル基は、上記で定義されている通りである。「ヒドロキシアルキル」の例としては、以下に限定されないが、ヒドロキシメチルヒドロキシエチルヒドロキシプロピル及びプロパン-2-オール等が挙げられる。

0042

本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

0043

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語には、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」の定義が含まれる。

0044

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、O、N、S、S(O)、S(O)2、NH又はC(O)から選択される少なくとも1個のヘテロ原子又はヘテロ基を有する3員から15員の非芳香族飽和又は部分飽和単環式又は多環式の環系を指し、残りの環原子は、炭素、酸素窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニルオキセタニル、イミダゾリジニルピロリジニルオキサゾリジニルチアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニルピペリジニルピペラジニルテトラヒドロピラニルモルホリニルチオモルホリニル、1,4-ジオキサニルジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ジヒドロラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アゼパニル、2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニル、及びそのN-オキシドが挙げられる。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介して出現し得る。ヘテロシクロアルキル基は、1個以上の適切な基で、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されていてよい。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル及びそのN-オキシドからなる群から選択される4員から7員の環を指す。より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」としては、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はアゼパニルが挙げられる。全てのヘテロシクロアルキルは、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されている。

0045

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、5個から20個の環原子、適切には5個から10個の環原子を含有する芳香族複素環系を指し、これは、単一環(単環式)又は一緒に縮合されているもしくは共有結合で連結されている複数環(二環式、三環式又は多環式)であってよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は5員から6員の環である。該環は、N、O及びSから選択される1個から4個のヘテロ原子を含有することができ、ここで、N又はS原子は任意選択により酸化されているか、又はN原子は任意選択により四級化されている。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置は、定義されている化学構造に共有結合で連結されていてよい。

0046

ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが:フラニル、チエニルピロリル、ピラゾリルイミダゾリルオキサゾリルシンノリニル、イソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリル、1H-テトラゾリルオキサジアゾリルトリアゾリルピリジルピリミジニルピラジニルピリダジニルベンゾオキサゾリルベンズイソキサゾリル;ベンゾチアゾリルベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニルフタラジニル、チアントレンジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリルインドリル、イソインドリル、インダゾリルキノリニルイソキノリニルキナゾリニルキノキサリニルプリニル、プテリジニル、9H-カルバゾリル、α-カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル及びアクリジニル等が挙げられる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニル、より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル及びフラニルからなる群から選択される5員から6員の環を指す。全てのヘテロアリールは、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されている。

0047

本明細書で使用される場合、「含めて(including)」並びに「含まれる(include)」、「含まれる(includes)」及び「含まれた(included)」等の他の形態の用語は、限定するものではない。

0048

「薬学的に許容される」という成句は、生理学的に忍容性があるとともに哺乳動物に投与される場合に、以下に限定されないが不調又は眩暈を含めてアレルギー性の又は同様の不都合な反応を通常生じない化合物又は組成物を指す。

0049

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸又は塩基との反応によって得られる生成物を指す。この発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、Li塩Na塩、K塩、Ca塩、Mg塩Fe塩、Cu塩、Al塩、Zn塩及びMn塩等適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられ、薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硝酸塩硫酸塩、重硫酸塩リン酸塩イソニコチン酸塩、酢酸塩乳酸塩サリチル酸塩クエン酸塩酒石酸塩パントテン酸塩酒石酸水素塩アスコルビン酸塩コハク酸塩マレイン酸塩ゲンチシン酸塩フマル酸塩グルコン酸塩グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩安息香酸塩グルタミン酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩、及び4-メチルベンゼンスルホネート塩又はp-トルエンスルホネート塩等、無機酸で形成されるアミノ基の塩である。本発明のある特定の化合物(式(I)の化合物)は、リシンアルギニングアニジンジエタノールアミン又はメトホルミン等様々な有機塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩としては、以下に限定されないが、アルミニウムカルシウムリチウムマグネシウムカリウムナトリウム又は亜鉛の塩が挙げられる。

0050

本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間における異性体の原子の配向だけが異なる式(I)の化合物の個々の化合物の全ての異性体のために使用される用語である。立体異性体という用語には、式(I)の化合物の鏡像異性体(エナンチオマー)、式(I)の化合物の鏡像異性体の混合物(ラセミ体ラセミ混合物)、式(I)の化合物の幾何(シス/トランス又はE/Z、R/S)異性体及び互いに鏡像でない1つ超のキラル中心を有する式(I)の化合物の異性体(ジアステレオ異性体)が含まれる。

0051

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定量における特定成分を含む生成物、並びに特定量における特定成分の組合せに直接的又は間接的に起因する任意の生成物を包含すると意図される。

0052

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び従来の薬学的に許容される担体を含有する組成物を指す。

0053

本発明の医薬組成物は、経口的に、例えば錠剤コーティング錠剤ピルカプセル顆粒又はエリキシルの形態で投与することができる。しかしながら、投与は、直腸的に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内に、筋肉内にもしくは皮下に、注射可能な滅菌溶液もしくは懸濁液の形態で、又は局所的に、例えば軟膏もしくはクリームの形態で、又は経皮的に、パッチの形態で、又は他のやり方で、例えばエアロゾルもしくは経鼻スプレーの形態で実施することもできる。

0054

医薬組成物は、通常、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を約1重量%から99重量%、例えば、約5重量%から75重量%、又は約10重量%から約30重量%含有する。医薬組成物における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約1mgから約1000mg、又は約2.5mgから約500mg、又は約5mgから約250mgを範囲とすることができるか、あるいは1mgから1000mgのより広い範囲内に入る又は前述されている範囲よりも高いもしくは低い任意の範囲であってよい。

0055

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水又は水/油エマルジョン等)、及び様々な型の湿潤剤等、標準医薬担体の任意のものを指す。該組成物には、安定剤及び保存料も含まれ得る。担体、安定剤及びアジュバントの例は、Martin、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15版、Mack Publ. Co.、Easton、PA [1975]のような文献に記述されている。

0056

「治療」/「治療すること」という用語は、(a)疾患を阻害すること、即ち、臨床症状の発症減速又は停止すること、及び/又は(b)疾患を緩和すること、即ち、臨床症状の後退を引き起こすこと、及び/又は(c)疾患及び/又はそれの付随する症状を軽減又は抑止することを含めて、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味する。

0057

本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患及び/又はそれの付随する症状の発病を予防する又は対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」には、疾患及び/又はそれの付随する症状の発病を遅延させること、及び疾患を獲得する対象のリスクを低減することも含まれる。

0058

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

0059

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、キナーゼ酵素、特にIRAK又はIRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害を患う特定の患者において所望の治療的応答を生ずる上で有効な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、あるいは式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む組成物の量を指す。特に、「治療有効量」という用語には、投与すると、治療されるべき疾患もしくは障害におけるプラスの変化を誘発する又は対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の1つ以上の発症を予防するもしくはある程度軽減するのに充分である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量が含まれる。化合物の治療的量に関しては、対象の治療のために使用される化合物の量であって、健全医学的判断の範囲内において過度の又は重度の副作用を回避するのに十分低い量も考えることもできる。該化合物又は組成物の治療有効量は、治療されているその特定の状態、治療又は予防されている状態の重症度、治療の持続期間、併用治療性質最終使用者年齢及び健康状態、用いられる特定の化合物又は組成物、及び利用されるその特定の薬学的に許容される担体に応じて変更される。

0060

一実施形態では、本発明は、式(I)

0061

の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、
式中、
X1及びX3は、独立して、CH又はNであり、X2はCR2又はNであり、但しX1、X2又はX3のうちの1つのみがNであることが条件であり、
Aは、O又はSであり、
Yは、-CH2-又はOであり、
環Zは、アリール又はヘテロシクリルであり、
R1は、それぞれの存在について、独立して、ハロ又は任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、
R2は、水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基は、アルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
R3は、それぞれの存在について、アルキル又はヒドロキシルであり、
Ra及びRbは、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルであり、
「m」及び「n」は、独立して、0、1又は2であり、
「p」は、0又は1である。

0062

一実施形態では、基

0063

0064

である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
[式中、R2は、式(I)の化合物に定義されている通りである]。

0065

別の実施形態では、環Zがアリール又は5員もしくは6員のヘテロシクリルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

0066

別の実施形態では、環Zが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル,1,4-ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェ二ル又はジヒドロピラニルであり、これらの各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、Ra及びRbが、独立して、水素、アルキル又はアシルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

0067

別の実施形態では、環Zがフェニル、オキサゾリル、フラニル、チエニル又はピリジルであり、これらの各々が、1つ以上のR1で任意選択により置換されている、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

0068

別の実施形態では、

0069

0070

である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
[式中、R3及び「m」は、式(I)の化合物に定義されている]。

0071

別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA)

0072

の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、A、Y、R1、R2、R3、「m」、「p」及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。

0073

別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IB)

0074

の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。

0075

なお別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IC)

0076

の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、A、Y、R1、R2、R3及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。

0077

下記の実施形態は、本発明の例示であり、例証されている特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するものではない。

0078

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、YがO又はCH2である、式(I)又は(IA)又は(IB)又は(IC)の化合物である。

0079

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1が、任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、Ra及びRbが、独立して、水素、アルキル又はアシルである、式(I)の化合物である。

0080

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1がピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、これらの各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、Ra及びRbが、独立して、水素又はアシルである、式(I)の化合物である。

0081

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が水素である、式(I)の化合物である。

0082

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているシクロアルキルである、式(I)の化合物である。

0083

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2がシクロプロピルである、式(I)の化合物である。

0084

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がアルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルである、式(I)の化合物である。

0085

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2がピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、アゼパニル又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、ここで置換基がアルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルである、式(I)の化合物である。

0086

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているアリールであり、ここで置換基がハロである、式(I)の化合物である。

0087

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているフェニルであり、ここで置換基がフルオロである、式(I)の化合物である。

0088

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が-NRaRbであり、ここでRa及びRbが、独立して、水素又はヘテロシクリルである、式(I)の化合物である。

0089

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が-NRaRbであり、ここでRa及びRbが、独立して、水素又はピロリジニルである、式(I)の化合物である。

0090

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、AがO又はSであり、Yが-CH2-又はOであり、R1がハロ、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルであり、これらの各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、R2が水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基がアルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、Ra及びRbが、独立して、水素又はアルキルである、式(IA)の化合物である。

0091

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、AがO又はSであり、Yが-CH2-又はOであり、R1がピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルであり、これらの各々が、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、Ra及びRbが、独立して、水素であり、R2が水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基がアルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、Ra及びRbが、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルである、式(IB)の化合物である。

0092

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「n」が0、1又は2である、式(IA)、(IB)及び(IC)の化合物である。

0093

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「p」が0又は1である、式(IA)及び(IB)の化合物である。

0094

一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「m」が0又は2である、式(IA)及び(IB)の化合物である。

0095

なおさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体を調製するためのプロセスに関する。

0096

なおさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。

0097

さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるIRAK4媒介障害又は疾患又は状態を治療する方法を提供する。

0098

さらなる実施形態では、IRAK4-媒介障害又は疾患又は状態は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集肝臓疾患及び心血管障害からなる群から選択される。

0099

さらなる実施形態では、がんは、固形腫瘍良性又は悪性腫瘍、脳、腎臓肝臓、胃、卵巣、胃腫瘍乳房膀胱結腸前立腺膵臓頸部精巣、皮膚、骨又は甲状腺癌腫;肉腫グリア芽腫神経芽細胞腫多発性骨髄腫消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖乾癬前立腺肥大新生組織形成腺腫腺癌角化棘細胞腫類表皮癌大細胞癌非小細胞肺癌リンパ腫ホジキン及び非ホジキン、乳癌濾胞腺癌、乳頭状癌精上皮腫メラノーマ;白血病びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、プラズマ細胞腫及び多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍からなる群から選択される。

0100

さらなる実施形態では、炎症性障害は、眼アレルギー結膜炎乾性角結膜炎春季結膜炎アレルギー性鼻炎自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血再生不良性貧血、純粋な赤血球貧血及び特発性血小板減少症)、全身性ループスエリテマトーデス関節リウマチ多発性軟骨炎強皮症ウェゲナー肉芽腫症皮膚筋炎慢性活動性肝炎重症筋無力症スティーヴンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病)、過敏性腸症候群セリアック病歯周炎、肺硝子膜症腎臓疾患糸球体疾患アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症内分泌眼病、グレーブス病サルコイドーシス肺胞炎慢性過敏性肺臓炎原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前側及び後側)、シェーグレン症候群間質性肺線維症乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎腎炎血管炎憩室炎間質性膀胱炎糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化ネフローゼを含める)、慢性の肉芽腫性の疾患、子宮内膜症レプトスピラ症腎疾患緑内障網膜疾患頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群心肥大、筋消耗、異化障害、肥満胎児発育遅延高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全中皮腫無汗性外胚葉形成不全ベーチェット病色素失調症パジェット病膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息急性の肺損傷、急性の呼吸窮迫症候群好酸球増加症過敏症アナフィラキシー結合組織炎胃炎胃腸炎鼻副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症多発ニューロパチー白内障全身性硬化症併発筋肉炎封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎アジソン病扁平苔癬虫垂炎アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー眼瞼炎細気管支炎気管支炎滑液包炎子宮頸管炎、胆管炎胆のう炎、慢性グラフト拒絶大腸炎、結膜炎、膀胱炎涙腺炎皮膚炎若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎心内膜炎子宮内膜炎腸炎小腸結腸炎上顆炎精巣上体炎筋膜炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病肝炎化膿性汗腺炎免疫グロブリンA腎症間質性肺疾患喉頭炎乳腺炎髄膜炎脊髄炎心筋炎筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎耳炎、膵炎、耳下腺炎心膜炎腹膜炎咽頭炎胸膜炎静脈炎肺臓炎肺炎多発性筋炎直腸炎前立腺炎腎盂腎炎鼻炎卵管炎副鼻腔炎口内炎滑膜炎腱炎扁桃炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、外陰炎円形脱毛症多形紅斑疱疹状皮膚炎、強皮症、常性白斑過敏性脈管炎、じん麻疹水疱性類天疱瘡尋常性天疱瘡落葉状天疱瘡腫瘍随伴天疱瘡後天性表皮水疱症、急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、並びに変形性関節症からなる群から選択される。

0101

さらなる実施形態では、本発明は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、及び心血管障害の治療のための使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

0102

さらなる実施形態では、本発明は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、及び心血管障害の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用に関する。

0103

さらなる実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症ハンチントン病外傷性損傷によって引き起こされる脳虚血及び神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性低酸素症てんかん、並びにグラフト対宿主病からなる群から選択される。

0104

本発明の実施形態は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる、式(I)に従ったIRAK4阻害剤化合物を提供する。典型的な又は好ましい実験条件(即ち、反応温度、時間、試薬モル溶媒等)が与えられている場合、別段に明記されていない限り他の実験条件も使用され得ると理解される。最適な反応条件は、特別な反応物又は使用される溶媒で変動し得るが、こうした条件は、ルーチン的最適化手順を使用して、当業者によって決定することができる。さらに、詳細に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において請求されている本発明の追加の化合物を調製することができる。全ての温度は、別段に注記されていない限り摂氏温度(℃)である。

0105

さらなる実施形態では、本発明の化合物は、こうした化合物を構成する原子の1個以上で、非天然割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、該化合物の1個以上の原子が、本来該原子について通常見出される優勢原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという点以外は、本明細書に引用されているものと同一である本発明の同位体標識変異形も包含する。特定されている通りの任意の特別な原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例証的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を代用することによって、本明細書において下記のスキーム及び/又は実施例に開示されているものに類似した手順に従うことにより調製することができる。

0106

実施例に提供されているMS(質量スペクトル)データは、装置-
API 2000 LC/MS/MS/Triplequad、
Agilent (1100) Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad、及び
ShimadzuLCMS-2020/Singlequad
を使用して得られた。

0107

実施例に提供されているNMRデータは、装置- 1H-NMR: Varian -300,400及び600MHzを使用して得られた。

0108

明細書全体に使用されている略語は、それらの特別な意味とともに本明細書において下記に要約され得る。

0109

℃(摂氏);δ(デルタ);%(百分率);Ac2O(無水酢酸);(BOC)2O(boc無水物);bs(ブロードシングレット);CDCl3(重水素化クロロホルム);CH2Cl2/DCM (ジクロロメタン);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DIPEA/DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄);DMAP(ジメチルアミノピリジン);DMSO-d6(重水素化DMSO);d(ダブレット);dd(ダブレットのダブレット);EDCI.HCl(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-カルボジイミド塩酸塩);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);Fe(鉄粉);g (グラム); H又はH2(水素);H2O(水);HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート); HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);H2SO4(硫酸);HCl(塩酸又は塩酸塩);h又はhr(時間);Hz(ヘルツ);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);J(カップリング定数);K2CO3(炭酸カリウム);KOAc(酢酸カリウム);KNO3(硝酸カリウム);LiOH(水酸化リチウム);NaHMDS(ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド);MeOH/CH3OH(メタノール);mmol(ミリモル);M(モル濃度);ml(ミリリットル);mg(ミリグラム);m(マルチプレット);mm(ミリメートル);MHz(メガヘルツ);MS(ES)(質量分析-エレクトロスプレー);min(分);NaH(水素化ナトリウム);NaHCO3(重炭酸ナトリウム);Na2SO4(硫酸ナトリウム);NH4Cl(塩化アンモニウム);N2(窒素);NMR(核磁気共鳴分光法);Pd(PPh3)2Cl2(ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド);Pd(OAc)2(二酢酸パラジウム);Pd(dppf)Cl2(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド;RT(室温);S(シングレット);TBAF(テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド);TEA(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);TLC(薄層クロマトグラフィー);THF(テトラヒドロフラン);TFA(トリフルオロ酢酸);t(トリプレット);及びZn(CN)2 (シアン化亜鉛)。

0110

この発明の化合物は、実施例が本明細書に示されている合成化学プロセスによって作製することができる。該プロセスにおけるステップ順序は変動され得ること、試薬、溶媒及び反応条件は、具体的に記述されているものに代用され得ること、並びに脆い部分は、必要に応じて保護及び脱保護され得ることが理解されると意味される。

0111

一般式(ix)の化合物のいくつかの合成のための一般の手法は、下記スキームに図示されている。本明細書で使用される場合、下記スキームにおいて、Z、Y、R1、R2、R3、m、n及びpという用語は、式(I)に開示されている通りの、全ての可能な置換を表す。

0112

0113

一般式(ix)の化合物の合成のための第1の一般手法は、スキーム-1に図示されている。式(ii)の化合物は、式(i)の化合物から、より高い温度にてピリジンのような適切な溶媒中でエチルキサントゲン酸カリウムと反応させることによって得ることができる。式(ii)の化合物を、炭酸カリウムのような塩基を使用しヨウ化メチルアルキル化することによって、式(iii)の化合物が得ることができ、これを、適切な求核試薬を用いる求核置換かけられることで、式(iv)の化合物を得ることができる。式(iv)の化合物を、ニトロ化することによって式(v)の化合物を得ることができる。式(v)の化合物を、鈴木反応にかけることで式(vi)の化合物を得ることができ、これを、Zn及び塩化アンモニウムのような適切な還元試薬を用いて還元することによって、式(vii)の化合物を得ることができる。文献上で知られている標準的アミドカップリング試薬を使用することによって、式viiの化合物を、式(viii)の化合物である適切な酸とアミドカップリングすると、式(ix)の化合物を得ることができる。

0114

中間体
中間体1:tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメートの合成

0115

ステップ1:tert-ブチル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメートの調製
DCM(50mL)中の5-ブロモピリジン-2-アミン(5.0g、28.901mmol)の溶液に、DMAP(5.28g、43.351mmol)及びBoc無水物(7.56g、34.682mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.5g、69.62%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.327-8.320 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.92-7.89 (d, 1H), 7.76-7.73 (dd, 1H), 1.55 (s, 9H).LCMS: m/z: 217.0 (M-Boc)+.
ステップ2:tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメートの調製
密封管内で、tert-ブチル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(5.0g、0.18315mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.02g、23.8mmol)及び酢酸カリウム(5.38mg、54.945mmol)を1,4-ジオキサン(50mL)に入れ、アルゴンで10分間パージした。Pd(dppf)Cl2(669mg、0.915mmol)を添加し、100℃で2時間加熱した。溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.0g、85.32%)を得た。

0116

中間体2:tert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの合成

0117

ステップ1:6-ブロモピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(10mL)中のEDCI.HCl(2.8g、14.851mmol)、HOBt(2.0g、14.851mmol)及びDIPEA(3.8g、29.750mmol)を使用して、6-ブロモピコリン酸(2g、9.9mmol)を塩化アンモニウム(787mg、14.851mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(2.0g、100%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.18-8.16 (d, 1H), 7.7.63-7.5656-7.63 (m, 2H), 5.80-5.60 (bs, 2H).
ステップ2:tert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の炭酸ナトリウム(3.2g、29.85mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(363mg、0.5mmol)を使用して、6-ブロモピコリンアミド(2.0g、9.95mmol)をtert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(中間体1)(3.8g、11.94mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.8g、90.3%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.908-8.901 (d, 1H), 8.30-8.26 (dd, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 8.09-8.06 (d, 1H), 7.97-7.68 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 5.70-5.60 (s, 1H), 1.55 (s, 9H).LCMS: m/z: 259.1 (de-t-ブチル).-

0118

中間体3:
6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の合成

0119

ステップ1:メチル6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の炭酸ナトリウム(1.324g、12.49mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(339mg、0.416mmol)を使用して、6-ブロモピコリン酸メチル(900mg、4.166mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.39g、5mmol)とカップリングさせ、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(450mg、38%)を得た。LCMS: m/z: 288.1 (M+1)+.
ステップ2:6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の調製
THFメタノール/H2O(10mL/4ml/1ml)中のメチル6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネート(450mg、1.567mmol)及び水酸化リチウム(500mg、7.839mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物クエン酸酸性化し、DCM(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、表題化合物(300mg、70%)を得た。LCMS: m/z: 274.3 (M+1) +.

0120

中間体4:6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の合成

0121

ステップ1:メチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(20mL)中の炭酸ナトリウム(5.177g、48.846mmol)及びPd(dppf)Cl2(1.328g、1.628mmol)を使用して、6-ブロモピコリン酸メチル(3.5g、16.28mmol)を1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(4.06g、19.53mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.2g、33.9%)を得た。LCMS: m/z: 218.2 (M+1) +.
ステップ2:6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール(8/2mL)中の水酸化リチウム(696mg、16.58mmol)を使用して、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(1.2g、5.529mmol)を加水分解して、表題化合物(900mg、80.3%)を得た。LCMS: m/z: 204.0 (M+1)+.

0122

中間体5:3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸の合成

0123

ステップ1:メチル3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾエートの調製
実施例12のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、トルエン(5mL)中の炭酸セシウム(209mg、0.643mmol)、キサントホス(14mg、0.025mmol)及びPd2(dba)3(8mg、0.0085mmol)を使用して、メチル3-ブロモ-5-フルオロベンゾエート(100mg、0.429mmol)をtert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバメート(110mg、0.515mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(110mg、70.06%)を得た。LCMS: 94.13%, m/z = 367.5 (M+1)+.
ステップ2:3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸の調製
メチル3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾエート(110mg、0.02mmol)、水酸化リチウム(5mg、0.104mmol)、メタノール(3mL)、THF(2mL)及び水(1mL)の溶液を、室温で1時間撹拌し、2N HClで酸性化し、溶媒を蒸留し、固体濾過して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(105mg、100%)を得た。LCMS: m/z: 353.4 (M+1)+.

0124

中間体6:2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸の合成

0125

ステップ1:メチル2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾエートの調製
実施例11のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、90℃で終夜、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(1.289mg、9.3mmol)を使用して、メチル2,5-ジフルオロベンゾエート(1g、4.6mmol)をtert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバメート(803mg、4.6mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(300mg、20%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.90-6.85 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13-3.10 (d, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.64-2.58 (t, 2H), 1.67-1.64 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.09 (m, 2H).LCMS: m/z: 367.3 (M+1)+.
ステップ2:2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/H2O(5mL/1ml/0.5ml)中の水酸化リチウム(172mg、4.098mmol)を使用して、メチル2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾエート(300mg、0.819mmol)を加水分解して、表題化合物(220mg、77%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.01 (bs, 1H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.93-2.89 (t, 2H), 1.87-1.83 (d, 2H), 1.70-1.60 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H). LCMS: m/z: 353.4 (M+1)+.

0126

中間体7:2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0127

ステップ1:エチル2-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(15/3mL)中の炭酸ナトリウム(451mg、4.25mmol)及びPd(PPh3)4(289mg、0.332mmol)を使用して、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(200mg、1.41mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(298mg、1.70mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、59.8%)を得た。
ステップ2:2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/水(5/1/2mL)中の水酸化リチウム(160mg、3.91mmol)を使用して、エチル2-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(300mg、0.127mmol)を加水分解して、表題化合物(160mg、57.3%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 13.5-12.5 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.26-8.23 (dd, 1H), 7.02-6.99 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H).LCMS: m/z = 221.1 (M+1) +.

0128

中間体8:2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0129

ステップ1:エチル2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(30/6mL)中の炭酸ナトリウム(2.25g、21.2mmol)及びPd(dppf)Cl2(289mg、0.332mmol)を使用して、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1g、7.09mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(1.86g、0.851mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1g、59.8%)を得た。
ステップ2:2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(25/4mL)中の水酸化リチウム(542mg、12.9mmol)を使用して、エチル2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(1g、4.3mmol)を加水分解して、表題化合物(550mg、62.5%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64-8.62 (dd, 1H), 8.32-8.03 (dd, 1H), 7.47-7.44 (q, 1H), 2.86 (s, 3H).LCMS: m/z = 205.0 (M+1) +.

0130

中間体9:2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0131

ステップ1:エチル2-(2-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(25/4mL)中の炭酸ナトリウム(902mg、8.51mmol)及びPd(dppf)Cl2(115mg、0.141mmol)を使用して、(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(400mg、2.83mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(596mg、3.40mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(400mg、60.6%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.38-4.33 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H).
ステップ2:2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(10/2mL)中の水酸化リチウム(213mg、5.07mmol)を使用して、エチル2-(2-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(400mg、1.69mmol)を加水分解して、表題化合物(250mg、71.6%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.3-12.9 (bs, 1H), 12.4-12.2 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20-8.17 (dd, 1H), 7.68-7.66 (dd, 1H), 6.41-6.37 (t, 1H).LCMS: m/z = 207.1 (M+1) +.

0132

中間体10:2-(2-ヒドロキシピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0133

中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(2/2mL)中の水酸化リチウム(400mg、10.3mmol)を使用して、エチル2-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(中間体7のステップ1の生成物)(400mg、1.69mmol)を加水分解して、粗表題化合物(300mg)を得た。LCMS: m/z = 207.1 (M+1)+.

0134

中間体11:2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0135

表題化合物は、中間体7の合成に記載した手順に従って同様の条件及び試薬を使用することにより調製した。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 8.38 (s, 1H) 8.34-8.32 (d, 1H) 7.53-7.52 (d, 1H) 7.33 (s, 1H) 3.91 (s, 3H).LCMS: m/z = 221.1 (M+1)+.
以下の中間体は、中間体8に示した上記プロトコールに従って適切な試薬を使用することにより調製した。

0136

0137

中間体14: (S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0138

ステップ1:エチル(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
エチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(100mg、0.5698mmol)、tert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(127mg、0.6837mmol)、DIPEA(0.284mL、1.4245mmol)及びDMF(5mL)の混合物を、120℃で2時間加熱した。反応塊氷水クエンチし、DCMで抽出した。溶媒を留去して、表題化合物(170mg、91.89%)を得た。LCMS: m/z = 270.1 (M-t-ブチル+1) +.
ステップ2:(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で12時間、THF/メタノール/水(10/1/2mL)中の水酸化リチウム(33mg、0.7837mmol)を使用して、エチル(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(170mg、0.5224mmol)を加水分解して、表題化合物(150mg、96.77%)を得た。LCMS: m/z = 242.0 (M-t-ブチル+1)+.

0139

中間体15:(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0140

ステップ1:エチル(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
中間体14のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(10mL)中の炭酸ナトリウム(453mg、4.2735mmol)を使用して、エチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(500mg、2.8490mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(298mg、3.4188mmol)と反応させて、表題化合物(535mg、83.07%)を得た。
LCMS: m/z = 227.1 (M+1)+.
ステップ2:エチル(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(429mg、2.8407mmol)、イミダゾール(396mg、5.8072mmol)及びDMAP(29mg、0.2367mmol)を使用して、エチル(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(535mg、2.3672mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(520mg、64.5%)を得た。LCMS: m/z = 341.2 (M+1) +.
ステップ3:(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(97mg、2.2941mmol)を使用して、エチル(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(520mg、1.5294mmol)を加水分解して、表題化合物(350mg、73.37%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.88 (s, 1H), 4.55-4.50(s, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.5-3.4 (d, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 0.9 (s, 9H). LCMS: m/z = 313.1 (M+1) +.

0141

中間体16:2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0142

ステップ1:エチル2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(5/1mL)中の炭酸ナトリウム(283mg、2.676mmol)及びPd(dppf)Cl2(65mg、0.089mmol)を使用して、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(273mg、0.982mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(125mg、0.892mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、43.9%)を得た。LCMS: m/z = 292.3 (M+1) +.
ステップ2:2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で1時間、THF/メタノール/水(5/2/1mL)中の水酸化リチウム(50mg、1.176mmol)を使用して、エチル2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(200mg、0.784mmol)を加水分解して、表題化合物(206mg、100%)を得た。LCMS: m/z = 263.9 (M+1) +.

0143

中間体17:5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の合成

0144

ステップ1:メチル5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同様の反応条件を使用し、ジオキサン/水(10/3mL)中の炭酸カリウム(576mg、4.17mmol)、TBAB(100mg、0.310mmol)及びPd(dppf)Cl2(108mg、0.1538mmol)を使用して、メチル5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(460mg、2.08mmol)を2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(680mg、3.10mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(552mg、91%)を得た。LCMS: m/z = 234.0 (M+1)+.
ステップ2:5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、50℃で15分間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(200mg、4.72mmol)を使用して、5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(550mg、2.36mmol)を加水分解して、表題化合物(501mg、97%)を得た。LCMS: m/z = 220.0 (M+1)+.

0145

中間体18:5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の合成

0146

ステップ1:メチル5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同様の反応条件を使用し、ジオキサン/水(10/3mL)中の炭酸カリウム(288mg、2.08mmol)、TBAB(50mg、0.156mmol)及びPd(dppf)Cl2(54mg、0.078mmol)を使用して、メチル5-ブロモフラン-2-カルボキシレート(214mg、1.0406mmol)を2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(340mg、1.561mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(301mg、89%)を得た。LCMS: 100%, m/z = 217.8 (M+1)+.
ステップ2:5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、50℃で0.25時間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(116mg、2.76mmol)を使用して、メチル5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシレート(300mg、1.38mmol)を加水分解して、表題化合物(260mg、92.8%)を得た。LCMS: 100%, m/z = 204.1 (M+1)+.

0147

中間体19:2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0148

ステップ1:エチル2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(10/5mL)中の炭酸ナトリウム(373mg、3.5131mmol)及びPd(dppf)Cl2(43mg、0.0585mmol)を使用して、tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(487mg、1.5223mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(165mg、1.1710mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、43.9%)を得た。LCMS: m/z = 278.0 (M+1-t-ブチル)+.
ステップ2:2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で10分間、THF/メタノール/水(10/5/2mL)中の10%水酸化ナトリウム溶液(1mL)を使用して、エチル2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(145mg、0.4349mmol)を加水分解して、表題化合物(75mg、56.81%)を得た。LCMS: m/z: 250.0 (M+1-de-t-ブチル)+.

0149

中間体20:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0150

ステップ1:エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(30/5mL)中の炭酸ナトリウム(106mg、21.2mmol)及びPd(dppf)Cl2(259mg、0.354mmol)を使用して、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(2.78g、10.04mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(1g、7.09mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(680mg、36%)を得た。LCMS: m/z:276.3 (M+1)+.
ステップ2:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で4時間、THF/メタノール/水(10/1/5mL)中の水酸化リチウム(84mg、2mmol)を使用して、エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(500mg、1.81mmol)を加水分解して、表題化合物(360mg、81.08%)を得た。LCMS: m/z:248.1 (M+1)+.

0151

中間体21:2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成

0152

中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で4時間、THF/メタノール/水(30/1/5mL)中の水酸化リチウム(329mg、7.85mmol)を使用して、エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(中間体20のステップ1の生成物)(900mg、3.27mmol)を加水分解して、表題化合物(750mg、96%)を得た。LCMS: m/z:206.2 (M+1)+.

0153

中間体22:5-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の合成

0154

ステップ1:メチル5-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシレートの調製 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、80℃で3時間、1,2-ジメトキシエタン/水(20/4mL)中の炭酸ナトリウム(1.54g、14.61mmol)及びPd(dppf)Cl2(178mg、0.243mmol)を使用して、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.91g、7.317mmol)をメチル5-ブロモフラン-2-カルボキシレート(1g、4.87mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中35%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(451mg、35.6%)を得た。LCMS: m/z: 261.1 (M+1)+.
ステップ2:5-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(73mg、1.73mmol)を使用して、エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(450mg、1.73mmol)を加水分解して、表題化合物(396mg、93.17%)を得た。LCMS: m/z: 247.2 (M+1)+.

0155

中間体23:2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成

0156

DMF中の2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(WO2011/043371)(0.25g、1.22mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(0.131g、2.45mmol)、EDCI.HCl(0.351g、1.83mmol)、HOBT(0.248g、1.83mmol)及びDIPEA(0.790g、6.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、EtOAcで希釈し、ブライン洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(0.180g、75%)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.55 (s, 3H); MS (ES): m/z: 204 (M+1)+;HPLC: 93.5%

0157

[実施例1]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド

0158

ステップ1:オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
ピリジン(50mL)中の2-アミノピリジン-3-オール(5.0g、45.45mmol)及びエチルキサントゲン酸カリウム(8.0g、49.99mmol)の溶液を、110℃で終夜加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水を添加し、濃HClで酸性化した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物(6.0g、86.95%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 8.24-8.22 (d, 1H), 7.90-7.87 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H).LCMS: m/z: 153.0 (M+1) +.
ステップ2:2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
酢酸エチル(30mL)中のオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(3.0g、19.73mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.81g、27.62mmol)及びヨウ化メチル(3.08g、21.71mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(3.0g、93.75%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.46-8.44 (d, 1H), 7.71-7.68 (d, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 2.81 (s, 3H). LCMS: m/z: 167.0(M+1)+.
ステップ3:2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
THF(5mL)中の2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(2.0g、12.12mmol)の溶液に、モルホリン(5mL)を添加し、75℃で終夜加熱した。溶媒を留去して、表題化合物(2.0g、83.3%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.20-8.10 (d, 1H), 7.80-7.70 (d, 1H), 7.15-7.00 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 4H). LCMS: m/z: 206.5 (M+1) +.
ステップ4:2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
酢酸(10mL)中の2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(1.0g、4.854mmol)の溶液に、発煙硝酸(6mL)を添加し、100℃で4時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、を添加し、固体を濾過して、表題化合物(800mg、66.6%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.11-9.10 (d, 1H), 8.567-8.560 (d, 1H), 3.75 (s, 8H). LCMS: m/z: 250.9(M+1) +.
ステップ5:2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
THF中の2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(700mg、2.8mmol)の溶液に、水(5mL)中塩化アンモニウム(2.37g、44.80mmol)及び亜鉛末(1.82g、28.0mmol)を添加し、50℃で1時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)に通して濾過し、DCM(2×100mL)で抽出し、溶媒を留去して、表題化合物(600mg、97.4%)を得た。LCMS: m/z: 221.1 (M+1) +.
ステップ6:6-ブロモ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
DMF(5mL)中の2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(600mg、2.727mmol)、6-ブロモピコリン酸(661mg、3.27mmol)、EDCI.HCl(797mg、4.09mmol)、HOBt(552mg、4.09mmol)、DIPEA(1.05g、8.181mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、化合物を酢酸エチル(2×25mL)中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより濾過し、化合物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用して溶出して、表題化合物(350mg、31.8%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.46-8.45 (d, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 8.26-8.23 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 3.85-3.67 (m, 8H). LCMS: m/z: 405.6 (M+1) +.ステップ7:tert-ブチル(6-((2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの調製
密封管に、1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(2mL)中の6-ブロモ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(350mg、0.866mmol)、tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(360mg、1.126mmol)(中間体1)、炭酸ナトリウム(275mg、2.598mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、Pd(PPh3)2Cl2(31mg、0.043mmol)を添加し、95℃で終夜加熱した。溶媒を留去した。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(300mg、67.11%)を得た。LCMS: m/z: 517.7(M+1) +.
ステップ8:6'-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド
TFA(5mL)を、DCM(1mL)中のtert-ブチル(6-((2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(300mg、0.580mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応の完了後、次いでこれを分取HPLCにより精製して、表題化合物(34mg、14.05%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.06 (s, 1H), 8.96-8.95 (d, 1H), 8.58-8.44 (d, 1H), 8.44-8.40 (dd, 1H), 8.31-8.30 (d, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 6.59-6.56 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 8H). LCMS: 98.20%, m/z = 418.1 (M+1) +. HPLC: 98.32%.

0159

[実施例2]
6'-アミノ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド塩酸塩

0160

ステップ1:2-アミノ-6-クロロピリジン-3-オールの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-クロロ-2-ニトロピリジン-3-オール(35mg、0.201mmol)を、THF(2mL)中の亜鉛末(65mg、1.005mmol)及び塩化アンモニウム(54mg、1.005mmol)で還元して、表題化合物(25mg、89%)を得た。
LCMS: m/z: 145.2 (M+1) +.
ステップ2:5-クロロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、ピリジン(1mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(33mg、0.208mmol)を使用して、2-アミノ-6-クロロピリジン-3-オール(25mg、0.173mmol)を環化して、表題化合物(25mg、78%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 7.94-7.90 (d, 1H), 7.38-7.35 (d, 1H). LCMS: m/z: 187.1(M+1) +.
ステップ3:5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、酢酸エチル(10mL)中の炭酸カリウム(689mg、4.99mmol)及びヨウ化メチル(567mg、3.99mmol)を使用して、5-クロロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(620mg、3.33mmol)をメチル化して、表題化合物(720mg、90%)を得た。LCMS: m/z: 201.1 (M+1) +.
ステップ4:5-クロロ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、モルホリン(2mL)及びTHF(10mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンを置換して、表題化合物(750mg、88%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.82-7.80 (d, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H), 3.74-3.64 (m, 8H). LCMS: m/z: 240.2(M+1) +.
ステップ5:5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で2時間、酢酸(0.2mL)及び発煙硝酸(0.1mL)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(50mg)をニトロ化して、表題化合物(25mg、43%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.60 (s, 1H), 3.72 (s, 8H) +.
ステップ6:5-シクロプロピル-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、キシレン(2mL)中の炭酸カリウム(24mg、0.176mmol)及びPd(PPh3)4(5mg、0.004mmol)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(25mg、0.088mmol)をシクロプロピルボロン酸(9mg、0.105mmol)とカップリングさせて、粗生成物(50mg)を得た。LCMS: m/z: 291.1 (M+1) +.
ステップ7:5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製 実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-シクロプロピル-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(220mg、0.758mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/1ml/0.5mL)中の亜鉛末(394mg、6.068mmol)及び塩化アンモニウム(327mg、6.068mmol)で還元して、表題化合物(160mg、84%)を得た。LCMS: m/z: 261.0 (M+1) +.
ステップ8:6-ブロモ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(110mg、0.576mmol)、HOBt(77mg、0.576mmol)、TEA(0.22mL、1.538mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.384mmol)を6-ブロモピコリン酸(85mg、0.423mmol)とカップリングさせて、表題化合物(75mg、44%)を得た。LCMS: m/z: 444.2(M+1) +.
ステップ9:tert-ブチル(6-((5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(5mL)中の炭酸ナトリウム(53mg、0.507mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(7mg、0.0084mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(75mg、0.169mmol)をtert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(65mg、0.203mmol)(中間体1)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(50mg、54%)を得た。LCMS: m/z: 558.2 (M+1) +.
ステップ10:6'-アミノ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、tert-ブチル(6-((5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(50mg、0.089mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、90%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.78 (s, 1H), 9.059-9.055 (d, 1H), 8.93-8.90 (dd, 1H), 8.40-8.25 (bs, 2H), 8.21-8.20 (d, 1H), 8.15-8.11 (t, 1H), 8.07-8.05 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12-7.09 (d, 1H), 3.71-3.60 (m, 8H), 2.20-2.16 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 4H).
LCMS: 96.48%, m/z = 458.2 (M+1) +. HPLC: 98.7%.

0161

[実施例3]
N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩

0162

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(66mg、0.396mmol)、HOBt(46mg、0.396mmol)、TEA(0.13mL、0.923mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例2のステップ7の生成物)(60mg、0.23mmol)を2-(2-メチル-ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(71mg、0.396mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(20mg、20%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 10.22 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.71-3.59 (m, 8H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 4H).LCMS: 93.91%, m/z = 447.1 (M+1) +. HPLC: 99.0%.

0163

[実施例4]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩

0164

ステップ1:5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、ピペリジン(8mL)及びTHF(30mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ3の生成物)(3g、14.95mmol)を置換して、表題化合物(3g、90%)を得た。
LCMS: m/z = 238.1 (M+1)+.
ステップ2:5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製 実施例20のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で3時間、硝酸カリウム(3.4g、337mmol)及び濃硫酸(20mL)を使用して、5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(4g、168mmol)をニトロ化して、粗表題化合物(4g)を得た。LCMS: m/z = 283.0 (M+1)+.
ステップ3:6-ニトロ-2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(300mg、1.056mmol)の混合物を、ピペリジン(3mL)と共に100℃で2時間加熱した。反応物を氷水でクエンチし、固体を濾過して、表題化合物(300mg、86%)を得た。LCMS: m/z: 332.1(M+1) +.
ステップ4:2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-ニトロ-2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、0.90mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/1mL/0.5mL)中の亜鉛末(468mg、7.207mmol)及び塩化アンモニウム(389mg、7.207mmol)で還元して、表題化合物(250mg、92%)を得た。LCMS: m/z: 302.4 (M+1) +.
ステップ5:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(94mg、0.495mmol)、HOBt(66mg、0.495mmol)、TEA(0.2mL、1.324mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.33mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体3)(108mg、0.396mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(100mg、55%)を得た。LCMS: m/z: 557.4 (M+1)+.
ステップ6:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HClを使用して、N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(100mg、0.179mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、50%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 3.62 (s, 4H), 2.94 (s, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.62-1.55 (m, 8H).
LCMS: 97.91%, m/z = 473.5 (M+1)+.HPLC: 96.5%.

0165

[実施例5]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0166

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(94mg、0.495mmol)、HOBt(66mg、0.495mmol)、TEA(0.2mL、1.324mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(100mg、0.33mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(74mg、0.363mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、20%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.91-8.89 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H), 3.61 (m, 7H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.61 (s, 7H).LCMS: 100%, m/z = 488.2 (M+1)+. HPLC: 92.1%.

0167

[実施例6]
N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド

0168

ステップ1:2-モルホリノ-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
THF(2mL)中の5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ-5の生成物)(30mg、0.1056mmol)の溶液に、ピペリジン(11mg、0.126mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、表題化合物(30mg、89%)を得た。LCMS: m/z: 334.5 (M+1)+.
ステップ2:2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、2-モルホリノ-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、0.900mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/1mL/0.5mL)中の亜鉛末(468mg、7.207mmol)及び塩化アンモニウム(389mg、7.207mmol)で還元して、表題化合物(260mg、96%)を得た。LCMS: m/z: 304.1 (M+1)+.
ステップ3:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(85mg、0.445mmol)、HOBt(60mg、0.445mmol)、TEA(0.2mL、1.188mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(90mg、0.297mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体3)(97mg、0.356mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(60mg、38%)を得た。LCMS: m/z: 559.6 (M+1) +.
ステップ4:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(2mL)を使用して、N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(60mg、0.107mmol)を脱保護して、表題化合物(50mg、90%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 10.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.05-7.93 (m, 3H), 3.76-3.62 (m, 8H), 2.98 (s, 4H), 1.76 (s, 4H), 1.54 (s, 2H). LCMS: 92.69%, m/z = 475.5 (M+1)+.HPLC: 90.31%.

0169

[実施例7]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0170

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(94mg、0.496mmol)、HOBt(66mg、0.496mmol)、TEA(0.2mL、1.302mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(100mg、0.331mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(81mg、0.397mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(35mg、22%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 9.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90-8.88 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 3.72-3.61 (m, 8H), 2.96 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.81 (s, 4H), 1.63 (s, 2H).LCMS: 81.6%, m/z = 490.2 (M+1)+.HPLC: 94.3%.

0171

[実施例8]
6-クロロ-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド

0172

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(66mg、0.347mmol)、HOBt(46mg、0.347mmol)、TEA(0.2mL、0.926mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.2317mmol)を6-クロロピコリン酸(44mg、0.278mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(35mg、35%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15-8.14 (t, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 8H), 2.93-2.10 (t, 4H), 1.81 (s, 4H), 1.58 (s, 2H).LCMS: 99.3%, m/z = 443.2 (M+1)+.HPLC: 93.0%.

0173

[実施例9]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド

0174

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(72mg、0.372mmol)、HOBt(51mg、0.372mmol)、DIPEA(0.17mL、0.9933mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ2の生成物)(75mg、0.2483mmol)を6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体4)(61mg、0.298mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(41mg、33.0%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 10.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.02 (t, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.92-7.91 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 4H), 2.94 (s, 4H), 1.76 (s, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.55 (s, 2H).LCMS: 98.9%, m/z = 487.2 (M+1)+. HPLC: 94.0%.

0175

[実施例10]
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0176

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(72mg、0.372mmol)、HOBt(51mg、0.372mmol)、DIPEA(0.17mL、0.9933mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ2の生成物)(75mg、0.2483mmol)を2-(2-クロロピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(71mg、0.298mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(62mg、45.9%)を得た。
1HNMR(CD3OD, 400MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 3.81 (s, 8H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.79 (s, 8H).LCMS: 84.1%, m/z = 508.2 (M+1)+. HPLC: 97.6%.

0177

[実施例11]
(S)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0178

ステップ1:(S)-tert-ブチル3-((2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
DMF(2mL)中の5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、1.0563mmol)、(S)-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(237mg、1.267mmol)及び炭酸カリウム(292mg、2.112mmol)の溶液を、100℃で2時間加熱した。反応物を氷水でクエンチし、固体を濾過した。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(350mg、76.25%)を得た。LCMS: m/z: 435.4 (M+1)+.
ステップ2:(S)-tert-ブチル3-((6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、(S)-tert-ブチル3-((2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(350mg、0.806mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(422mg、6.451mmol)及び塩化アンモニウム(691mg、12.903mmol)で還元して、表題化合物(240mg、71.8%)を得た。LCMS: m/z: 405.2 (M+1)+.
ステップ3:(S)-tert-ブチル3-((6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(82mg、0.426mmol)、HOBt(58mg、0.426mmol)、DIPEA(0.199mL、1.138mmol)を使用して、(S)-tert-ブチル3-((6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(115mg、0.284mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(70mg、0.341mmol)とカップリングさせて、表題化合物(100mg、59.52%)を得た。LCMS: m/z: 591.4 (M+1)+.
ステップ4:(S)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、(S)-tert-ブチル3-((6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.169mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(9mg、10.84%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 9.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.04-4.03 (d, 4H), 3.30-3.00 (m, 7H), 2.70 (s, 3H), 2.40-1.80 (m, 4H), 1.00-0.08 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 491.3 (M+1)+.

0179

[実施例12]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド

0180

ステップ1:3-アミノ-6-クロロピリジン-2-オールの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-オール(1.0g、5.747mmol)を、THF/メタノール/H2O(20m/4mL/2mL)中の亜鉛末(3.0g、45.977mmol)及び塩化アンモニウム(4.92g、91.952mmol)で還元して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中10%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(500mg、60.97%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 6.84-6.81 (d, 1H), 6.55-6.52 (d, 1H).LCMS: m/z: 145.0(M+1)+.
ステップ2:5-クロロオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、ピリジン(8mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(1.1g、6.875mmol)を使用して、3-アミノ-6-クロロピリジン-2-オール(900mg、6.25mmol)を環化して、表題化合物(1.0g、86.2%)を得た。LCMS: m/z: 185.0 (M-1)+.
ステップ3:5-クロロ-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジンの調製
5-クロロオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(550mg、2.956mmol)、モルホリン(5mL)の混合物を、110℃で終夜加熱した。溶媒を留去した。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、28.5%)を得た。LCMS: m/z: 240.0 (M+1)+.
ステップ4:6'-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの調製
密封管内に、トルエン(5mL)中の5-クロロ-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジン(76mg、0.316mmol)、tert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(100mg、0.316mmol)(中間体2)及び炭酸セシウム(257mg、0.79mmol)を入れ、アルゴンで10分間パージした。X-Phos(15mg、0.32mmol)を添加し、110℃で終夜加熱した。溶媒を留去した。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(11mg、10.0%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.81 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.77-3.62 (m, 8H). LCMS: 72.3%, m/z = 418.2 (M+1)+.HPLC: 96.1%.

0181

[実施例13]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド

0182

ステップ-1:6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオンの合成
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、150℃で8時間、DMF(25mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(2.55g、15mmol)を使用して、4,6-ジクロロピリジン-3-アミン(1.3g、7mmol)を環化して、表題化合物(1.3g、86.6%)を薄褐色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6): δ 14.2-14.0 (b, 1H), 8.274 (s, 1H), 7.931 (s, 1H);LCMS: 100%, m/z = 201.3 (M+1)+.
ステップ-2:4-(6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)モルホリンの合成
DCM(4mL)中の6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(0.3g、1.16mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.2mL、2.38mmol)及びDMF(1.5mL)を0℃で添加した。得られた混合物をゆっくりと室温に加温し、そこで1時間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.66mL、4.76mmol)及びモルホリン(0.13mL、1.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質カラムクロマトグラフィー(EtOAc/n-ヘキサン3:7)により精製して、表題化合物(0.14g、39.6%)を薄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 4H); LCMS: m/z = 256.1 (M+1)+.
ステップ-3:6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの合成
実施例12のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、トルエン:ジオキサン(2:2mL)中の炭酸セシウム(0.21g、0.64mmol)、キサントホス(0.028g、0.047mmol)及びPd2(dba)3(0.015mg、0.015mmol)を使用して、4-(6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)モルホリン(0.081g、0.32mmol)をtert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(中間体2)(0.1g、0.32mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.01g、6%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22-8.13 (m, 4 H), 7.09 (d, 1H), 3.73 (t, 4H), 3.58 (t, 4H). LCMS: 100%, m/z = 434.2 (M+1)+.

0183

[実施例14]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド

0184

ステップ1:5-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、150℃で終夜、NMP(40mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(9.81g、61mmol)を使用して、2,6-ジクロロピリジン-3-アミン(5g、30mmol)を環化して、表題化合物(5.5gr、92%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 14.10 (bs, 1H), 7.66-7.62 (d, 1H), 7.53-7.48 (d, 1H).LCMS: m/z: 202.9 (M+1)+.
ステップ2:4-(5-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例4のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、モルホリン(40mL)を使用して、5-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(5.5g、27.22mmol)を置換して、表題化合物(4gr、58%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.83-7.80 (d, 1H), 7.42-7.39 (d, 1H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 4H). LCMS: m/z: 256.0(M+1)+.
ステップ3:6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの調製
実施例12のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、トルエン(5mL)中の炭酸セシウム(514mg、1.582mmol)、X-Phos(30mg、0.063mmol)及びPd2(dba)3(28mg、0.031mmol)を使用して、6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド(200mg、0.632mmol)をtert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(中間体2)(177mg、0.692mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(13mg、5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.06 (s, 1H), 9.17-9.16 (d, 1H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, 1H), 8.04-7.99 (t, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.80-7.69 (m, 4H), 3.75-3.72 (t, 4H), 3.55-3.52 (t, 4H). LCMS: 96.5%, m/z = 434.4 (M+1)+. HPLC: 95.1%.

0185

[実施例15]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0186

ステップ1:チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、150℃で終夜、NMP(40mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(9.24gr、57mmol)を使用して、3-ブロモピリジン-2-アミン(5gr、28mmol)を環化して、表題化合物(4.2gr、88%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.32-7.28 (q, 1H)LCMS: m/z: 169.1(M+1)+.
ステップ2:4-(チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例4のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、モルホリン(20mL)を使用して、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(4.2gr、25mmol)を110℃で置換して、表題化合物(3g、55%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.32-8.30 (dd, 1H), 8.22-8.18 (dd, 1H), 7.07-7.03 (q, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 4H). LCMS: m/z: 222.3 (M+1)+.
ステップ3:4-(6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で終夜、酢酸(5mL)及び発煙硝酸(10mL)を使用して、4-(チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(2.5g、11.3mmol)をニトロ化して、表題化合物(1.5g、50%)を得た。1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.15-9.09 (m, 2H), 3.70-3.60 (bs, 8H).
ステップ4:2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(500mg、1.879mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(977mg、15.03mmol)及び塩化アンモニウム(812mg、15.03mmol)で還元して、表題化合物(430mg、97%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.75-7.74 (d, 1H), 7.36-7.35 (d, 1H), 5.10-5.05 (bs, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.48-3.34 (m, 4H). LCMS: m/z: 237.4 (M+1)+.
ステップ5:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(133mg、0.699mmol)、HOBt(94mg、0.69mmol)、DIPEA(0.2mL、1.165mmol)を使用して、2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(110mg、0.466mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(95mg、0.466mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製物を分取HPLCによりさらに精製して、表題化合物(28mg、15%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.45 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70-8.63 (d, 1H), 8.65-8.62 (dd, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.75 (d, 1H), 3.77-3.72 (t, 4H), 3.62-3.60 (t, 4H), 2.60 (s, 3H).
LCMS: 100%, m/z = 423.2 (M+1)+. HPLC: 96.9%.

0187

[実施例16]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド

0188

ステップ1:6-ブロモ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(698mg、5.4mmol)、HOBt(239mg、1.76mmol)、DIPEA(338mL、1.76mmol)を使用して、2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例15のステップ4の生成物)(320mg、1.35mmol)を6-ブロモピコリン酸(356mg、1.76mmol)とカップリングさせて、表題化合物(250mg、43.9%)を得た。LCMS: m/z: 421.6 (M+1)+.
ステップ2:tert-ブチル(6-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(8mL)中の炭酸ナトリウム(188mg、1.77mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(22mg、0.029mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(250mg、0.59mmol)をtert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(151mg、0.71mmol)(中間体1)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてクロロホルム中0.2〜2.0%メタノールを使用するCombiflashにより精製して、表題化合物(120mg、37.8%)を得た。LCMS: m/z: 534.2(M+1)+.
ステップ3:6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA(12mL)を使用して、tert-ブチル(6-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(120mg、0.22mmol)を脱保護して、表題化合物(80mg、82%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 10.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45-8.42 (d, 1H), 8.08-7.95 (m, 3H), 6.59-6.56 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.76-3.74 (t, 4H), 3.63-3.62 (t, 4H). LCMS: 98.9%, m/z = 434.1 (M+1)+.HPLC: 95.9%.

0189

[実施例17]
N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド

0190

実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(5mL)中の炭酸ナトリウム(151mg、1.431mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.0477mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(実施例16のステップ1の生成物)(200mg、0.477mmol)を4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(111mg、0.572mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(14mg、8%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.2 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.70-8.60 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 3H), 3.76-3.74 (t, 4H), 3.62-3.60 (t, 4H).LCMS: 100%, m/z = 408.1 (M+1)+. HPLC: 97.9%.

0191

[実施例18]
3-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド

0192

ステップ1:tert-ブチル((1-(3-フルオロ-5-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(72mg、0.381mmol)、HOBt(52mg、0.381mmol)、DIPEA(98mg、0.762mmol)を使用して、2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例15のステップ4の生成物)(60mg、0.254mmol)を3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸(中間体5)(98mg、0.279mmol)とカップリングさせて、表題化合物(130mg、90.2%)を得た。LCMS: m/z: 571.2(M+1)+.
ステップ2:3-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(4.7mL)を使用して、tert-ブチル((1-(3-フルオロ-5-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(130mg、0.228mmol)を脱保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(55mg、47.8%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 10.74 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.14-7.01 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 6H), 2.83-2.73 (m, 5H), 2.27 (s, 1H), 1.85-1.81 (m, 4H), 1.30-1.23 (m, 3H). LCMS: 100%, m/z = 471.5(M+1)+. HPLC: 97.9%.

0193

[実施例19]
2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド

0194

ステップ1:tert-ブチル((1-(4-フルオロ-2-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(121mg、0.65mmol)、HOBt(85mg、0.635mmol)、TEA(0.3mL、1.694mmol)を使用して、2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例15のステップ4の生成物)(100mg、0.423mmol)を2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸(中間体6)(164mg、0.466mmol)とカップリングさせて、表題化合物(50mg、21%)を得た。LCMS: m/z: 571.3 (M+1)+.
ステップ2:2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(4.7mL)を使用して、tert-ブチル((1-(4-フルオロ-2-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(50mg、0.087mmol)を脱保護して、表題化合物(40mg、90%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 11.93 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.20-7.98 (m, 3H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.77-3.75 (t, 4H), 3.75-3.67 (t, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 3H), 1.40-1.36 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 471.3 (M+1)+.HPLC: 96.8%.

0195

[実施例20]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0196

ステップ1:5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、165℃で終夜、NMP(5mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(2.35g、14.71mmol)を使用して、3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-アミン(1.8g、8.653mmol)を環化して、粗生成物(2.0g)を得た。
LCMS: m/z: 202.9 (M+1)+.
ステップ2:5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、酢酸エチル(10mL)中の炭酸カリウム(2.71g、19.7mmol)及びヨウ化メチル(2.1g、14.775mmol)を使用して、5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(2g、9.850mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(500mg、23.8%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.02-8.00 (d, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
ステップ3:4-(5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、モルホリン(1mL)及びTHF(1mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(500mg、2.314mmol)を置換して、表題化合物(450mg、76.2%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.82-7.80 (d, 1H), 7.04-7.01 (d, 1H), 3.84-3.83 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 4H). LCMS: m/z: 256.0 (M+1)+.
ステップ4:4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
硝酸カリウム(266mg、2.64mmol)を、濃硫酸(5mL)中の4-(5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(450mg、1.764mmol)の溶液に添加し、室温で終夜撹拌した。氷水を反応混合物に添加し、固体を濾過して、表題化合物(450mg、86.0%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.06 (s, 1H), 3.75 (s, 8H). LCMS: m/z: 301.0 (M+1)+.ステップ5:4-(6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で2時間、THF(5mL)中のピペリジン(0.5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(450mg、1.50mmol)を置換して、表題化合物(450mg、85.7%)を得た。LCMS: m/z: 350.1 (M+1)+.
ステップ6:2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(400mg、1.142mmol)を、THF/メタノール/H2O(10/2mL/1mL)中の亜鉛末(600mg、9.136mmol)及び塩化アンモニウム(1.0g、18.272mmol)で還元して、粗生成物(400mg)を得た。LCMS: m/z: 320.25 (M+1)+.
ステップ7:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(90mg、0.47mmol)、HOBt(64mg、0.47mmol)、DIPEA(101mg、0.782mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.313mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(64mg、0.313mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、47.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.80 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.90-8.88 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 3.73-3.72 (t, 4H), 3.60-3.58 (t, 4H), 3.03-2.90 (t, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.88-1.79 (t, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H). LCMS: 90.4%, m/z = 506.3 (M+1)+. HPLC: 92.6%.

0197

[実施例21]
N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド

0198

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(90mg、0.47mmol)、HOBt(64mg、0.47mmol)、DIPEA(101mg、0.782mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(100mg、0.313mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体3)(90mg、0.313mmol)とカップリングさせて、粗カップリング生成物を得た。実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、上記粗生成物を脱保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、43.5%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 10.80 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.05-7.98 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 8H), 2.99-2.90 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.54-1.48 (m, 2H).
LCMS: 85.0%, m/z = 491.3 (M+1)+. HPLC: 95.7%.

0199

[実施例22]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド

0200

ステップ1:5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で2時間、ピペリジン(1mL)及びTHF(mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(450mg、2.314mmol)を置換して、粗生成物(500mg)を得た。LCMS: m/z: 254.0 (M+1)+。
ステップ2:5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
硝酸カリウム(71mg、2.657mmol)を、濃硫酸(5mL)中の5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(450mg、1.771mmol)の溶液に添加し、室温で終夜撹拌した。氷水を反応混合物に添加し、固体を濾過して、表題化合物(400mg、75.5%)を得た。LCMS: m/z: 299.0 (M+1)+.
ステップ3:6-ニトロ-2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で30分間、THF(5mL)中のピペリジン(2.0mL)を使用して、5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(400mg、1.337mmol)を置換して、粗生成物(400mg)を得た。LCMS: m/z: 348.1 (M+1)+.
ステップ4:2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-ニトロ-2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(400mg、1.149mmol)を、THF(10mL)中の亜鉛末(597mg、9.192mmol)及び塩化アンモニウム(974mg、18.384mmol)で還元して、粗生成物(320mg)を得た。LCMS: m/z: 318.1(M+1)+.
ステップ5:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(90mg、0.472mmol)、HOBt(63mg、0.472mmol)、DIPEA(101mg、0.787mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.315mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体3)(77mg、0.378mmol)とカップリングさせて、粗生成物(140mg)を得た。LCMS: m/z: 573.3 (M+1)+.
ステップ6:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(140mg、0.244)を脱保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、32.3%)を得た。
1HNMR(CD3OD, 400MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.17-8.03 (m, 3H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 10H), 1.69-1.68 (m, 2H). LCMS: 99.0%, m/z = 489.5 (M+1)+.
HPLC: 96.2%.

0201

[実施例23]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0202

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(90mg、0.472mmol)、HOBt(63mg、0.472mmol)、DIPEA(101mg、0.787mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例22のステップ4の生成物)(100mg、0.315mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(77mg、0.378mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(45mg、26.5%)を得た。
1HNMR(CD3OD, 400MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.96-8.94 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 12H).
LCMS: 80.0%, m/z = 504.2 (M+1)+. HPLC: 98.4%.

0203

[実施例24]
N-(2,5-ジモルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0204

ステップ1:2,5-ジモルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例4のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(175mg、0.6147mmol)を、モルホリン(2mL)と共に110℃で3時間加熱した。溶媒を蒸留して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(190mg、92.23%)を得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.14 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 12H), 3.49-3.45 (m, 4H).LCMS: m/z = 336.0 (M+1)+.
ステップ2:2,5-ジモルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、2,5-ジモルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(190mg、0.5666mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(297mg、4.5329mmol)及び塩化アンモニウム(485mg、9.0659mmol)で還元して、表題化合物(150mg、86.70%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.97 (s, 1H), 3.87-3.66 (m, 14H), 3.12-3.10 (t, 4H). LCMS: m/z = 306.1 (M+1)+.
ステップ3:N-(2,5-ジモルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(66mg、0.343mmol)、HOBt(47mg、0.343mmol)、DIPEA(0.16mL、0.917mmol)を使用して、2,5-ジモルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(70mg、0.229mmol)を2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(56mg、0.275mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これをメタノール性HClで処理して、表題化合物(61mg、50.41%)を得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.90-8.88 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 3.99-3.95 (t, 4H), 3.84-3.83 (t, 4H), 3.78-3.76 (t, 4H), 3.20-3.18 (t, 4H), 2.92 (s, 3H). LCMS: m/z = 492.0 (M+1)+.HPLC: 95.10%.

0205

[実施例25]
N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0206

ステップ1:5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例4のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(175mg、0.6147mmol)を、N-メチルピペラジン(185mg、1.844mmol)と共に75℃で3時間加熱した。溶媒を蒸留して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、93.45%)を得た。m/z = 349.3 (M+1)+。
ステップ2:5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(200mg、0.5747mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(301mg、4.5977mmol)及び塩化アンモニウム(492mg、9.1954mmol)で還元して、表題化合物(150mg、81.96%)を得た。LCMS: m/z = 319.4 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(64mg、0.3298mmol)、HOBt(45mg、0.3298mmol)、DIPEA(0.145mL、0.8794mmol)を使用して、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(70mg、0.2198mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(54mg、0.2638mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(50mg、42.01%)を得た。
1HNMR(CD3OD, 400MHz): δ 8.91 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 2H), 3.85-3.82 (t, 4H), 3.76-3.74 (t, 4H), 3.67-3.30 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). m/z = 505.3 (M+1)+. HPLC: 97.92%.

0207

[実施例26]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0208

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.3476mmol)、HOBt(47mg、0.3476mmol)、DIPEA(0.162mL、0.9271mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(70mg、0.2317mmol)を2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(62mg、0.2781mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(10mg、8.54%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 9.77 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.85-8.84 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27-8.24 (dd, 1H), 7.10-7.07 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.60 (t, 4H), 2.94-2.91 (t, 4H), 1.90 (s, 4H), 1.77-1.50 (s, 8H).LCMS: m/z = 504.2 (M+1)+. HPLC: 97.23%.

0209

[実施例27]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0210

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.3476mmol)、HOBt(47mg、0.3476mmol)、DIPEA(0.162mL、0.9271mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(70mg、0.2317mmol)を2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体8)(57mg、0.2781mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(50mg、44.24%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 9.79 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.639-8.631 (d, 2H), 8.33-8.30 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.88 (t, 4H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 8H).LCMS: m/z = 488.2 (M+1)+. HPLC: 97.55%.

0211

[実施例28]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0212

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.348mmol)、HOBt(47mg、0.348mmol)、DIPEA(75mg、0.581mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(70mg、0.232mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体9)(48mg、0.232mmol)とカップリングさせて、表題化合物(75mg、66.3%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.4 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 6.45-6.42 (t, 1H), 3.62 (s, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 8H).LCMS: m/z = 490.1 (M+1)+.HPLC: 90.22%.

0213

[実施例29]
2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0214

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.348mmol)、HOBt(47mg、0.348mmol)、DIPEA(75mg、0.581mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.232mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体9)(48mg、0.232mmol)とカップリングさせて、表題化合物(65mg、57.5%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24-8.13 (d, 1H), 7.70-7.64 (d, 1H), 6.50-6.30 (t, 1H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.63-3.62 (m, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 2H).LCMS: m/z = 492.0 (M+1)+.HPLC: 90.53%.

0215

[実施例30]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0216

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(70mg、0.371mmol)、HOBt(50mg、0.371mmol)、DIPEA(0.2mL、0.99mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(75mg、0.247mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体10)(61mg、0.297mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(25mg、21%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.30 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14-8.02 (d, 1H), 7.98-7.88 (d, 1H), 6.68-6.53 (d, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.94-2.92 (t, 4H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 8H).LCMS: m/z = 490.2 (M+1)+. HPLC: 93.74%.

0217

[実施例31]
2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0218

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.346mmol)、HOBt(47mg、0.346mmol)、DIPEA(0.161mL、0.929mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.230mmol)を2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体11)(57mg、0.276mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(7mg、6.03%)を得た。
1HNMR(CDCl3 , 400MHz): δ 10.0 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38-8.33 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80-3.70 (d, 8H), 3.05 (s, 4H), 1.89-1.82 (m, 4H), 1.65-1.63 (bs, 2H).LCMS: m/z = 506.2 (M+1)+. HPLC: 95.81%.

0219

[実施例32]
2-(2-メチルピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0220

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.346mmol)、HOBt(47mg、0.346mmol)、DIPEA(0.161mL、0.929mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.230mmol)を2-(2-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体8)(57mg、0.276mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(7mg、6.03%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.78-8.77 (d, 1H), 8.65-8.62 (m, 2H), 7.76-7.75 (t, 1H), 3.73-3.61 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.94-2.75 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 2H).LCMS: m/z = 490.2 (M+1)+. HPLC: 96.28%.

0221

[実施例33]
2-(3-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0222

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(77mg、0.397mmol)、HOBt(38mg、0.278mmol)、DIPEA(0.12mL、0.927mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(54mg、0.265mmol)を2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体12)(80mg、0.265mmol)とカップリングさせて、表題化合物(121mg、93%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75-8.60 (m, 3H), 7.95-7.86 (d, 1H), 3.80-3.52 (m, 8H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 2H).
LCMS: m/z = 490.4 (M+1)+.HPLC: 95.93%.

0223

[実施例34]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

0224

実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(77mg、0.397mmol)、HOBt(38mg、0.278mmol)、DIPEA(0.12mL、0.927mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(54mg、0.265mmol)を2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体12)(80mg、0.265mmol)とカップリングさせて、表題化合物(117mg、91%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68-8.60 (m, 2H), 7.90-7.85 (d, 1H),3.70-3.60 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 8H).LCMS: 98.99%, m/z = 488.4 (M+1)+.HPLC: 97.00%.

0225

[実施例35]
2-(6-メチルピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド

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