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課題

高い美白効果を有する、化粧用及び/又は治療用新規組成物の提供。

解決手段

下記式で表されるアルキルアミドチアゾールと、芳香物質とからなる組合せ剤。前記芳香物質としては、Iso E Super、ベンジルベンゾエートヘキシルサリチレートベンジルサリチレート、リモネン純D体等が好ましい。(R1は置換されていてもよいC1〜C24の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基等;R2はH等;Xは2,4−ジヒドロキシフェニル基等;YはH等)

概要

背景

概要

高い美白効果を有する、化粧用及び/又は治療用新規組成物の提供。下記式で表されるアルキルアミドチアゾールと、芳香物質とからなる組合せ剤。前記芳香物質としては、Iso E Super、ベンジルベンゾエートヘキシルサリチレートベンジルサリチレート、リモネン純D体等が好ましい。(R1は置換されていてもよいC1〜C24の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基等;R2はH等;Xは2,4−ジヒドロキシフェニル基等;YはH等)なし

目的

本発明による調製物は、1種以上の芳香物質を含有し、その際、芳香物質の全量は、化粧用調製物を提供する

効果

実績

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請求項1

1種以上のアルキルアミドチアゾールと、1種以上の化粧用または皮膚用に適切な芳香物質とからなる作用物質組合せ物

請求項2

前記1種以上の芳香物質は、クマリンCAS番号:91−64−5)、イラルデインアルファiff(CAS番号:127−41−3)、ファルネソール(CAS番号:4602−84−0)、リリアール(CAS番号:80−54−6)、オレンジオイルビター(CAS番号:8028−48−6)、フロローサ(CAS番号:63500−71−0)、ヘキシルサリチレート(CAS番号:6259−76−3)、フェニルエチルアルコール(CAS番号:60−12−8)、ベンジルベンゾエートM(CAS番号:120−51−4)、ヒドロキシシトロネラール(CAS番号:107−75−5)、マクロリド・スープラ(CAS番号:106−02−5)、フェノキサノール(CAS番号:55066−48−3)、ゲラニオール・スープラ(CAS番号:106−24−1)、ジヒドロミルセノール(CAS番号:18479−58−8)、ケイヒアルデヒド(CAS番号:104−55−2)、リラール(CAS番号:31906−04−4)、イソオイゲノール(CAS番号:97−54−1)、アニスアルコール(CAS番号:105−13−5)、純テルピネオール(CAS番号:98−55−5)、ベルガモットオイル(CAS番号:8007−75−8)、ヘジオン(CAS番号:24851−98−7)、バニリン(CAS番号:121−33−5)、チモール(CAS番号:89−83−8)、リナリルアセテート(CAS番号:115−95−7)、リナロオールアロマ(CAS番号:78−70−6)、ヘキセノールシス−3(CAS番号:928−96−1)、テトラヒドロムグオール(CAS番号:78−69−3)、リモネン純D体(CAS番号:5989−27−5)、ベンジルサリチレート(CAS番号:118−58−1)、ベンジルシンナメート(CAS番号:103−41−3)、IsoESuper(CAS番号:54464−57−2)、シトロネロール950(CAS番号:106−22−9)、ベンジルアルコールDD(CAS番号:100−51−6)、エチルバニリン(CAS番号:121−32−4)、オイゲノール(CAS番号:97−53−0)、メチルヘプチンカーボネート(CAS番号:111−12−6)、シトラール95(CAS番号:5392−40−5)、ヘキシルケイヒアルデヒドアルファ(CAS番号:101−86−0)、ベンジルアセテート(CAS番号:140−11−4)、エチルリナロオール(CAS番号:10339−55−6)、イラルデインガンマCoeur262654(CAS番号:79−68−5)、アミルケイヒアルデヒド(CAS番号:122−40−7)、α−イソメチルイオノン(CAS番号:127−51−5)、メチルベンゾエート(CAS番号:93−58−3)、α−メチルイオノン(CAS番号:7779−30−8)、2−t−ペンチルシクロヘキシルアセテート(CAS番号:67874−72−0)、7−アセチル−1,1,3,4,4,6−ヘキサメチルテトラリン(CAS番号:1506−02−1)、アジピン酸ジエステルアミルサリチレート(CAS番号:2050−08−0)、アミルシンナミルアルコール(CAS番号:101−85−9)、アミルCブチルフェニルメチルプロピナールシンナマルベンゾイン(CAS番号:119−53−9、5928−66−5、5928−67−6)、ビターオレンジオイル(CAS番号:8008−57−9)、スイートオレンジオイル(CAS番号:8028−48−6)、カルダモンオイル(CAS番号:800−66−6)、セドロール(CAS番号:77−53−2)、シンナミルアルコール(CAS番号:104−51−1)、シトロネリメチルクロトネート(CAS番号:20770−40−5)、シトロンオイル(CAS番号:84929−31−7)、ジエチルスクシネート(CAS番号:123−25−1)、エベルニアフルフラセアエキス(CAS番号:90028−67−4)、ツノマタゴケエキス(CAS番号:90028−68−5)、グアヤコールオイル(CAS番号:9000−29−7)、ヘキシルシンナマル(CAS番号:101−86−0)、ラベンダーオイル(CAS番号:800−28−0)、レモンオイル(CAS番号:8008−26−2)、マンダリンオイル(CAS番号:8016−85−1)、メンチルPCA(CAS番号:64519−44−4/68127−22−0)、メチルヘプテノン(CAS番号:402−02−9)、ナツメグオイル(CAS番号:8008−45−5)、ローズマリーオイル(CAS番号:8000−25−7)、トンカ豆オイル(CAS番号:8046−22−8)およびトリエチルシトレート(CAS番号:77−93−0)の群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の作用物質の組合せ物。

請求項3

前記1種以上のアルキルアミドチアゾールは、一般式[式中、R1、R2、XおよびYは、異なって、部分的に同一、または完全に同一であってよく、かつ互いに独立して以下の意味を有してよい:R1は、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−C1〜C24−アルキルヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアミン(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−O−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−モルホリノ、−C1〜C24−アルキルピペリジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ−N−アルキルを意味し、R2は、H、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C24−ヒドロキシアルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)を意味し、Xは、−H、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C24−アリール(場合により−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CNで一置換または多置換されている)、−C1〜C24−ヘテロアリール(場合により、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CNで一置換または多置換されている)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−アリール(場合により、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CNで一置換または多置換されている)、−フェニル、−2,4−ジヒドロキシフェニル、−2,3−ジヒドロキシフェニル、−2,4−ジメトキシフェニル、−2,3−ジメトキシフェニルを意味し、Yは、H、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C24−アリール、−C1〜C24−ヘテロアリール、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−アリール、−フェニル、−2,4−ジヒドロキシフェニル、−2,3−ジヒドロキシフェニル、−2,4−ジメトキシフェニル、−2,3−ジメトキシフェニル、−COO−アルキル、−COO−アルケニル、−COO−シクロアルキル、−COO−アリール、−COO−ヘテロアリールを意味し、かつX、Yは、場合によりまた縮合された芳香族を意味してよく、その際、XおよびYは、互いに、n個までの環を形成する原子を有する芳香族または脂肪族同素環式または複素環式の環系を形成してよく、かつ数nは、5〜8の値を取ることができ、かつそれぞれの環系は、更にn−1個までのアルキル基ヒドロキシル基カルボキシル基アミノ基、ニトリル官能基硫黄含有置換基エステル基、および/またはエーテル基置換されていてよい]の物質であり、前記1種以上のアルキルアミドチアゾールは、遊離塩基としても、化粧用に、および皮膚用に使用可能な塩としても存在しうることを特徴とすることを特徴とする、請求項1または2に記載の作用物質の組合せ物。

請求項4

Xは、置換されたフェニル基の群から選択され、かつY、R1およびR2は、請求項3に定義される特性を有しうることを特徴とする、請求項3に記載の作用物質の組合せ物。

請求項5

Xは、置換されたフェニル基の群から選択され、特に以下の構造:を有する物質の群から選択され、その際、置換基(Z)は、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CN、アセチルの群から選択されてよく、かつ同一または異なってよく、かつY、R1およびR2は、請求項3に定義される特性を有しうることを特徴とする、請求項3に記載の作用物質の組合せ物。

請求項6

前記1種以上のアルキルアミドチアゾールは、以下の構造:を有し、その際、置換基(Z)は、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CNの群から選択されてよく、かつY、R1およびR2は、請求項3に定義される特性を有しうることを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項に記載の作用物質の組合せ物。

請求項7

前記1種以上のアルキルアミドチアゾールは、以下の構造を有し、式中、Xは、であり、Yは、Hであり、R1は、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−C1〜C24−アルキルヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアミン(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−O−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−モルホリノ、−C1〜C24−アルキル−ピペリジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ−N−アルキルを意味し、R2は、H、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)であり、Zは、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CN、アセチルであることを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1項に記載の作用物質の組合せ物。

請求項8

前記1種以上のアルキルアミドチアゾールは、以下の構造を有し、式中、Xは、であり、Yは、Hであり、R1は、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−C1〜C24−アルキルヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアミン(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−O−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−モルホリノ、−C1〜C24−アルキル−ピペリジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ−N−アルキルを意味し、R2は、Hであることを特徴とする、請求項1から7までのいずれか1項に記載の作用物質の組合せ物。

請求項9

前記1種以上のアルキルアミドチアゾールは、以下の構造:を有することを特徴とする、請求項1から8までのいずれか1項に記載の作用物質の組合せ物。

請求項10

前記1種以上のアルキルアミドチアゾールは、ハロゲン化物炭酸塩アスコルビン酸塩硫酸塩、酢酸塩、および/またはリン酸塩として存在しうることを特徴とする、請求項1から9までのいずれか1項に記載の作用物質の組合せ物。

請求項11

請求項1から10までのいずれか1項に記載の作用物質の組合せ物の含分を有する、化粧用調製物または皮膚用調製物

請求項12

請求項11に記載の調製物であって、その調製物の全質量に対して、0.000001〜10質量%の、特に0.0001〜3質量%の、殊に0.001〜1質量%の1種以上のアルキルアミドチアゾールを含有することを特徴とする調製物。

請求項13

請求項11に記載の調製物であって、芳香物質の全量は、該調製物の全質量に対して、0.00001質量%〜10質量%、好ましくは0.001質量%〜5質量%、特に0.005質量%〜3質量%であることを特徴とする調製物。

請求項14

請求項1から13までのいずれか1項に記載の調製物または作用物質の組合せ物の、ヒトの皮膚の美白のための、非治療的な化粧用の使用。

請求項15

ヒトの皮膚の治療的美白のための、請求項1から13までのいずれか1項に記載の作用物質の組合せ物および調製物。

技術分野

0001

本発明は、アルキルアミドチアゾール類と、1種以上の化粧用または皮膚用に適切な芳香物質とからなる作用物質組合せ物に関する。更に、本発明は、そのような作用物質の組合せ物の含分を有する化粧用または皮膚用の調製物および前記調製物のヒトの皮膚の美白のための使用に関する。

0002

皮膚の色素沈着の原因となるのは、表皮最下層、つまり基底層において、基底細胞以外に、皮膚のタイプに応じて散在的に存在するか、そうでなければ多かれ少なかれ固まって存在する色素形成細胞として見られるメラノサイトである。

0003

メラノサイトは、特徴的な細胞器官として、内部でメラニンが形成されるメラノソームを含む。とりわけ、紫外線による刺激によってメラニンの形成が増強される。メラニンは、生きている表皮層ケラチノサイト)を経て最終的には角質層角質細胞)へと運ばれ、そして多かれ少なかれはっきりとした帯褐色ないし黒褐色の皮膚の色を引き起こす。

0004

メラニンは、酸化的プロセスの最終段階として形成されるものであって、そのプロセスにおいては、チロシンは、酵素チロシナーゼ協力して複数の中間段階を経て褐色ないし黒褐色のユーメラニン(DHICAメラニンおよびDHIメラニン)へと変換され、または硫黄含有化合物関与のもと帯赤色のフェオメラニンへと変換される。DHICAメラニンおよびDHIメラニンは、共通の中間段階であるドーパキノンおよびドーパクロムを経て生成する。後者は、更なる酵素の関与のもと、インドール−5,6−キノンカルボン酸またはインドール−5,6−キノンへのいずれかへと転化され、そこから上述の2つのユーメラニンが生ずる。

0005

フェオメラニンの生成は、とりわけ中間生成物であるドーパキノンとシステイニルドーパを経て進行する。メラニン合成酵素の発現は、特定の転写因子小眼球症関連転写因子MITF)によって制御される。メラニン合成の前記の酵素的プロセスの他に、メラノソーム中では、なおも更なるタンパク質メラニン形成のために重要である。ここで一つの重要な役割は、いわゆるp−タンパク質に付随するものと思われるが、その正確な機能はまだ明らかになっていない。

0006

メラノサイトにおけるメラニン合成の前記プロセスの他に、皮膚の色素沈着において、メラノソームの移動、表皮におけるメラノソームの残留、ならびにメラノソームの分解およびメラニンの分解が決定的な重要性を有している。メラノソームのメラノサイトからケラチノサイトへの輸送のためにはPAR−2受容体が重要であると判明している(M. Seibergら, 2000, J. Cell. Sci., 113:3093-101)。

0007

更に、メラノソームの大きさと形状は、その光散乱特性に影響を及ぼし、従って皮膚の色相に影響を及ぼす。ここで、アフリカ系黒人では、極めて大きな個別に存在する球状のメラノソームが見られるが、一方で白人では、どちらかといえばより小さい群をなして存在するメラノソームが見られる。

0008

皮膚の色素沈着過剰での問題は、多岐にわたる原因があり、または多くの生物学的事象、例えば紫外線(例えばそばかす、Ephelides)、遺伝的素因創傷治癒もしくは創傷瘢痕化に際しての皮膚の色素沈着不足炎症後色素沈着過剰症)、または皮膚の老化(例えば老人性色素斑)の随伴現象である。

0009

炎症性反応の後に、皮膚の色素沈着システムは、部分的に相反する反応で反応する。それは、炎症後の色素沈着過剰と色素沈着減少のいずれも引き起こすことがある。それは、炎症後の色素沈着過剰と色素沈着減少のいずれも引き起こすことがある。炎症後色素沈着減少症は、とりわけ頻繁に、アトピー紅斑性狼瘡、および乾癬と結びついて発生する。炎症現象の結果としてのヒトの皮膚の色素沈着システムの種々の反応型は非常に不完全にのみ理解されているにすぎない。

0010

炎症後色素沈着過剰での問題は、しばしばより濃い色の皮膚タイプの場合に起きる。有色人種男性では特に、毛嚢炎の問題が知られており、それは、化粧用に望ましくない色素沈着不足を伴うか、またはこの結果を招く。また、特にアジア女性において顔や胸元の領域に生ずる黒皮症の形と同様に、様々な皮膚の不規則な色素沈着の形も、炎症後色素沈着過剰に含まれる。更に、濃い色の目のくまも、炎症後色素沈着過剰の一つの形と見なされる。その際、基礎となる炎症は大抵は無症状で進行する。

0011

多くの場合に、そのような炎症後色素沈着不足は、日光紫外光)の影響によって、紫外線誘発型の炎症(日焼け)を引き起こすことなく更に強められる。

0012

皮膚の色素沈着に対抗する作用物質および調製物は知られている。実際の使用においては、ヒドロキノンを基礎とする調剤であるが、それは、一方では何週間も使用した後にはじめてその作用を示し、その過度に長い使用はその一方で毒物学的な理由から問題である。Albert Kligmanらによって、0.1%のトレチノイン、5.0%のヒドロキノン、0.1%のデキサメタゾンからなる組合せ物である、いわゆる「Triformula」が開発された(A. Kligman, 1975, Arch. Dermatol., 111:40-48)。しかしまた、この配合物は、皮膚の色素沈着システムにおける潜在的な不可逆的な変化のため多くの議論が行われている。

0013

更に、皮膚を剥がす方法(化学的な、および機械的な「ピーリング」)が使用されるが、それはしばしば炎症反応を結果として招き、その後に生ずる炎症後色素沈着過剰に基づき、色素沈着の低下ではなく、より強い色素沈着さえも引き起こすことがある。炎症後色素沈着過剰の治療のためにも使用される全てのこれらのよく行われる方法は、決定的な副作用を特徴とする。

0014

更に、皮膚の美白作用が謳われる多様な別の物質が知られている。とりわけ、ここでは、ヘキサデセン−1,16−ジカルボン酸コウジ酸および誘導体アルブチンアスコルビン酸および誘導体、フラボノイドエラグ酸および誘導体、トラネキサム酸および種々のレゾルシノール誘導体、例えば4−n−ブチルレゾルシン、4−n−ヘキシルレゾルシンならびに4−(1−フェニルエチルベンゼン−1,3−ジオールが挙げられる。

0015

J.M. Readyは、刊行物(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 17 (2007) 6871-6875)において、とりわけ置換されたチアゾール誘導体マッシュルームチロシナーゼ阻害のための作用を記載している。

0016

資生堂社の特許出願(WO2009099195)においては、置換されたチアゾールアミンまたはヒドロチアゾールアミンが皮膚の美白のために記載されている。

0017

上述の従来技術に記載される物質は、穏やかな作用を有する。

0018

目のくまは、同様に色素沈着障害の結果として生ずることもあり、更に目のくまは、例えば睡眠不足などの一般的なストレスに対する反応としても、または単純に目の酷使によって現れる。若者の場合、症状は十分な眠りにより再び見えなくなるが、より長い時間をかけて、その状態は慢性的になることがあり、該当する人にとっては非常に厄介なものになる。そのような皮膚現象に対しても、十分に有望な作用物質および治療可能性を欠いている。

0019

従って、以下の本発明の目的は、従来技術の欠点を取り除くことを成し遂げることであった。

0020

前記課題は、アルキルアミドチアゾール類と、1種以上の化粧用または皮膚用に適切な芳香物質とからなる作用物質の組合せ物によって解決される。

0021

また、本発明の好ましい態様は、そのような作用物質の組合せ物の含分を有する化粧用または皮膚用の調製物および前記調製物のヒトの皮膚の美白のための使用である。

0022

好ましくは本発明による調製物は、1種以上の芳香物質を含有し、その際、芳香物質の全量は、化粧用調製物を提供するためには、該調製物の全質量に対して、例えば0.000001質量%〜30質量%、好ましくは0.001〜15質量%、特に0.01〜5.0質量%である。

0023

本発明の範囲における好ましい芳香物質は、クマリンCAS番号:91−64−5)、イラルデインアルファiff(CAS番号:127−41−3)、ファルネソール(CAS番号:4602−84−0)、リリアール(CAS番号:80−54−6)、オレンジオイルビター(CAS番号:8028−48−6)、フロローサ(CAS番号:63500−71−0)、ヘキシルサリチレート(CAS番号:6259−76−3)、フェニルエチルアルコール(CAS番号:60−12−8)、ベンジルベンゾエートM(CAS番号:120−51−4)、ヒドロキシシトロネラール(CAS番号:107−75−5)、マクロリド・スープラ(CAS番号:106−02−5)、フェノキサノール(CAS番号:55066−48−3)、ゲラニオール・スープラ(CAS番号:106−24−1)、ジヒドロミルセノール(CAS番号:18479−58−8)、ケイヒアルデヒド(CAS番号:104−55−2)、リラール(CAS番号:31906−04−4)、イソオイゲノール(CAS番号:97−54−1)、アニスアルコール(CAS番号:105−13−5)、純テルピネオール(CAS番号:98−55−5)、ベルガモットオイル(CAS番号:8007−75−8)、ヘジオン(CAS番号:24851−98−7)、バニリン(CAS番号:121−33−5)、チモール(CAS番号:89−83−8)、リナリルアセテート(CAS番号:115−95−7)、リナロオールアロマ(CAS番号:78−70−6)、ヘキセノールシス−3(CAS番号:928−96−1)、テトラヒドロムグオール(CAS番号:78−69−3)、リモネン純D体(CAS番号:5989−27−5)、ベンジルサリチレート(CAS番号:118−58−1)、ベンジルシンナメート(CAS番号:103−41−3)、Iso E Super(CAS番号:54464−57−2)、シトロネロール950(CAS番号:106−22−9)、ベンジルアルコールDD(CAS番号:100−51−6)、エチルバニリン(CAS番号:121−32−4)、オイゲノール(CAS番号:97−53−0)、メチルヘプチンカーボネート(CAS番号:111−12−6)、シトラール95(CAS番号:5392−40−5)、ヘキシルケイヒアルデヒドアルファ(CAS番号:101−86−0)、ベンジルアセテート(CAS番号:140−11−4)、エチルリナロオール(CAS番号:10339−55−6)、イラルデインガンマCoeur262654(CAS番号:79−68−5)、アミルケイヒアルデヒド(CAS番号:122−40−7)、α−イソメチルイオノン(CAS番号:127−51−5)、メチルベンゾエート(CAS番号:93−58−3)、α−メチルイオノン(CAS番号:7779−30−8)、2−t−ペンチルシクロヘキシルアセテート(CAS番号:67874−72−0)、7−アセチル−1,1,3,4,4,6−ヘキサメチルテトラリン(CAS番号:1506−02−1)、アジピン酸ジエステルアミルサリチレート(CAS番号:2050−08−0)、アミルシンナミルアルコール(CAS番号:101−85−9)、アミルCブチルフェニルメチルプロピナールシンナマルベンゾイン(CAS番号:119−53−9、5928−66−5、5928−67−6)、ビターオレンジオイル(CAS番号:8008−57−9)、スイートオレンジオイル(CAS番号:8028−48−6)、カルダモンオイル(CAS番号:800−66−6)、セドロール(CAS番号:77−53−2)、シンナミルアルコール(CAS番号:104−51−1)、シトロネリメチルクロトネート(CAS番号:20770−40−5)、シトロンオイル(CAS番号:84929−31−7)、ジエチルスクシネート(CAS番号:123−25−1)、エベルニアフルフラセアエキス(CAS番号:90028−67−4)、ツノマタゴケエキス(CAS番号:90028−68−5)、グアヤコールオイル(CAS番号:9000−29−7)、ヘキシルシンナマル(CAS番号:101−86−0)、ラベンダーオイル(CAS番号:800−28−0)、レモンオイル(CAS番号:8008−26−2)、マンダリンオイル(CAS番号:8016−85−1)、メンチルPCA(CAS番号:64519−44−4/68127−22−0)、メチルヘプテノン(CAS番号:402−02−9)、ナツメグオイル(CAS番号:8008−45−5)、ローズマリーオイル(CAS番号:8000−25−7)、トンカ豆オイル(CAS番号:8046−22−8)およびトリエチルシトレート(CAS番号:77−93−0)である。

0024

殊に好ましくは、本発明による調製物は、前記1種以上の芳香物質が、クマリン(CAS番号:91−64−5)、イラルデインアルファiff(CAS番号:127−41−3)、ファルネソール(CAS番号:4602−84−0)、リリアール(CAS番号:80−54−6)、オレンジオイルビター(CAS番号:8028−48−6)、フロローサ(CAS番号:63500−71−0)、ヘキシルサリチレート(CAS番号:6259−76−3)、フェニルエチルアルコール(CAS番号:60−12−8)、ベンジルベンゾエートM(CAS番号:120−51−4)、ヒドロキシシトロネラール(CAS番号:107−75−5)、マクロリド・スープラ(CAS番号:106−02−5)、フェノキサノール(CAS番号:55066−48−3)、ゲラニオール・スープラ(CAS番号:106−24−1)、ジヒドロミルセノール(CAS番号:18479−58−8)、ケイヒアルデヒド(CAS番号:104−55−2)、リラール(CAS番号:31906−04−4)、イソオイゲノール(CAS番号:97−54−1)、純テルピネオール(CAS番号:98−55−5)、バニリン(CAS番号:121−33−5)、チモール(CAS番号:89−83−8)、リナリルアセテート(CAS番号:115−95−7)、リナロオールアロマ(CAS番号:78−70−6)、リモネン純D体(CAS番号:5989−27−5)、ベンジルサリチレート(CAS番号:118−58−1)、Iso E Super(CAS番号:54464−57−2)、シトロネロール950(CAS番号:106−22−9)、ベンジルアルコールDD(CAS番号:100−51−6)、オイゲノール(CAS番号:97−53−0)、シトラール95(CAS番号:5392−40−5)、エチルリナロオール(CAS番号:10339−55−6)、イラルデインガンマCoeur262654(CAS番号:79−68−5)、α−イソメチルイオノン(CAS番号:127−51−5)、メチルベンゾエート(CAS番号:93−58−3)、α−メチルイオノン(CAS番号:7779−30−8)、ビターオレンジオイル(CAS番号:8008−57−9)、スイートオレンジオイル(CAS番号:8028−48−6)、シトロンオイル(CAS番号:84929−31−7)、ツノマタゴケエキス(CAS番号:90028−68−5)、ヘキシルシンナマル(CAS番号:101−86−0)、メンチルPCA(CAS番号:64519−44−4/68127−22−0)、ローズマリーオイル(CAS番号:8000−25−7)およびトリエチルシトレート(CAS番号:77−93−0)の群から選択されることを特徴とする。

0025

好ましくは本発明による調製物は、1種以上の芳香物質を含有し、その際、芳香物質の全量は、化粧用調製物を提供するためには、該調製物の全質量に対して、例えば0.000001質量%〜30質量%、好ましくは0.001〜15質量%、特に0.01〜5.0質量%である。

0026

好ましくは、特に本発明による調製物または使用は、該調製物が、その調製物の全質量に対して、0.000001〜10質量%の、特に0.0001〜3質量%の、殊に0.001〜1質量%の1種以上のアルキルアミドチアゾールを含有することを特徴とする。

0027

本発明の意味において好ましいアルキルアミドチアゾールは、一般式



[式中、
R1、R2、XおよびYは、異なって、部分的に同一、または完全に同一であってよく、かつ互いに独立して以下の意味を有してよい:
R1は、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−C1〜C24−アルキルヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアミン(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−O−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−モルホリノ、−C1〜C24−アルキルピペリジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ−N−アルキルを意味し、
R2は、H、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C24−ヒドロキシアルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)を意味し、
Xは、−H、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C24−アリール(場合により−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CNで一置換または多置換されている)、−C1〜C24−ヘテロアリール(場合により、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CNで一置換または多置換されている)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−アリール(場合により、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CNで一置換または多置換されている)、−フェニル、−2,4−ジヒドロキシフェニル、−2,3−ジヒドロキシフェニル、−2,4−ジメトキシフェニル、−2,3−ジメトキシフェニルを意味し、
Yは、H、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C24−アリール、−C1〜C24−ヘテロアリール、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−アリール、−フェニル、−2,4−ジヒドロキシフェニル、−2,3−ジヒドロキシフェニル、−2,4−ジメトキシフェニル、−2,3−ジメトキシフェニル、−COO−アルキル、−COO−アルケニル、−COO−シクロアルキル、−COO−アリール、−COO−ヘテロアリールを意味し、
かつX、Yは、場合によりまた縮合された芳香族を意味してよく、
その際、XおよびYは、互いに、n個までの環を形成する原子を有する芳香族または脂肪族同素環式または複素環式の環系を形成してよく、かつ数nは、5〜8の値を取ることができ、かつそれぞれの環系は、更にn−1個までのアルキル基ヒドロキシル基カルボキシル基アミノ基、ニトリル官能基硫黄含有置換基エステル基、および/またはエーテル基で置換されていてよい]の物質である。

0028

上述のチアゾールは、遊離塩基としても、塩としても、例えばフッ化物塩化物臭化物ヨウ化物硫酸塩、炭酸塩アスコルビン酸塩酢酸塩、またはリン酸塩としても存在してよい。特に、ハロゲン塩、例えば塩化物および臭化物として存在してよい。

0029

更に、本発明の好ましい態様は、1種以上の上述のアルキルアミドチアゾールの有効含量を有する化粧用または皮膚用の調製物にある。

0030

本発明によれば、更に、上述のアルキルアミドチアゾールの、不所望な皮膚の色素沈着の治療および/または予防のための使用である。

0031

その場合に、不所望な皮膚の色素沈着の治療および/または予防は、化粧品の枠内でも医薬品の枠内でも行うことができる。

0032

その場合に、医薬品治療(または皮膚科学的治療)は、まず第一に病的な皮膚状態の場合と解釈されるが、それに対して、不所望な皮膚の色素沈着の化粧用の治療および/または予防はまず第一に健康な皮膚に関するものである。

0033

好ましくは、Xは、置換されたフェニルの群から選択され、その際、置換基(Z)は、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CN、アセチルの群から選択することができ、かつそれらは同一または異なってよい。

0034

0035

特に好ましくは、Xは、1つ以上のヒドロキシ基で置換されたフェニル基の群から選択され、その際、置換基(Z)は、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CN、アセチルの群から選択でき、以下の一般構造



[式中、Y、R1およびR2は、先に定義した特性を有してよい]が好ましい。

0036

特に、そのような化合物であって、その式中、
Xは、



であり、
Yは、Hであり、
R1は、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−C1〜C24−アルキルヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアミン(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−O−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−モルホリノ、−C1〜C24−アルキル−ピペリジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ−N−アルキルを意味し、
R2は、H、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)であり、
Zは、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OMe、−NH2、−CN、アセチルである化合物が好ましい。

0037

そのような化合物であって、その式中、
Xは、



であり、
Yは、Hであり、
R1は、−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルケニル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C8−シクロアルキル、−C1〜C8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−C1〜C24−アルキルヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアミン(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキルヘテロアリール(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−O−C1〜C24−アルキル(直鎖状および分枝鎖状)、−C1〜C24−アルキル−モルホリノ、−C1〜C24−アルキル−ピペリジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ、−C1〜C24−アルキル−ピペラジノ−N−アルキルを意味し、
R2は、Hである化合物が好ましい。

0038

以下の化合物

0039

0040

は、本発明により好ましい化合物である。

0041

驚くべきことに、本発明によるアルキルアミドチアゾールは、本発明による芳香物質と組み合わせると高められた作用を示すことが判明した。

0042

効性調査の方法の説明
チアゾールの有効性は、L−ドーパヒトチロシナーゼによるL−ドーパキノンへの転化を測定した酵素試験裏付けた。この文献公知の方法(Winder, A.J.およびHarris, H.、チロシナーゼのおよびドーパオキシダーゼ活性のための新たなアッセイ(New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidwase activities of tyrosinase). Eur. J. Biochem. (1991)、198、317〜26)では、反応生成物のL−ドーパキノンは、MBTH(3−メチル−2−ベンゾチアゾリンヒドラゾン)と反応してピンク色の物質に変わり、その増大を経時的に490nmの吸収によって測定する。表中に、特許請求の範囲に記載の物質の幾つかについての有効性データが例示されている。そのデータから、本発明による物質は極めて有効な色素沈着阻害物質であると推定できる。

0043

0044

例として選択されたアルキルアミドチアゾールの合成法
2−ブロモ−2’,4’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノン

0045

Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters, 1995。

0046

60g(369ミリモル)の2,4−ジヒドロキシアセトフェノンおよび186mlのトリエチルアミンを900mlのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を、0℃に冷却し、そして400mlのテトラヒドロフラン中の93mlのクロロギ酸メチルエステルをゆっくりと滴加した。白色の沈殿物が形成される。室温で3時間撹拌した後に、反応を停止させる(DCコントロール)。沈殿物を吸引分離し、たくさんのテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を回転濃縮乾涸させ、酢酸エチル中に取り、1NのHClおよびNaCl溶液飽和)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、硫酸マグネシウムから濾過し、酢酸エチルを回転蒸発器濃縮した。105gの2,4−ビス−メトキシカルボニルオキシアセトフェノンが得られた。

0047

1H NMR(DMSO-D6): 8.05 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.86 (d, 6H)。

0048

その生成物を更なる精製を行わずに使用した。105gの2,4−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンをクロロホルム(1000ml)中に溶かした溶液に、450mlのクロロホルム中の63g(392ミリモル)の臭素を3時間以内で滴加した。その後に反応を、室温で更に15分間撹拌し、溶剤を回転濃縮した。残留物を酢酸エチル/n−ヘキサン中でかき混ぜ、生じた沈殿物を吸引分離した。酢酸エチル/n−ヘキサンからの再結晶化により、100gの2−ブロモ−2’,4’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンが得られた。

0049

1H NMR(DMSO-D6): 8.11 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm;融点73〜74℃。

0050

N−(4−(2,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イルピバルアミド

0051

126g(1.66ミリモル)のチオ尿素を、トルエン(1000ml)中に供し、100g(829ミリモル)のピバロイルクロリドを滴加した。該反応溶液を、3時間にわたり還流下で沸騰させることで、2相が生じた。上相デカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した無色の針状物を吸引分離し、そしてシクロヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量:64g。

0052

1H NMR(DMSO-D6): 10.27 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 1.19 (s, 9H) ppm。

0053

107.7g(310ミリモル)の2−ブロモ−2’,4’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、49.7g(13.6ミリモル)のN−ピバロイルチオ尿素および39.2g(466ミリモル)のNaHCO3を1.2lのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で0.5時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに50.6g(1.27モル)のNaOHを250mlの水中に入れたものを加えた。室温で30分間撹拌した後に、反応溶液を300mlの水に入れ、2NのHClで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール/水から再結晶化させた。80gのチアゾールが得られた。

0054

1H NMR(DMSO-D6): 11.77 (bs, 1H), 11.02 (bs, 1H), 9.47 (bs, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 1.27 (s, 9H) ppm;融点257〜259℃。

0055

N−(4−(2,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イル)イソブチルアミド

0056

114g(1.5モル)のチオ尿素を、トルエン(800ml)中に供し、80g(0.75モル)のイソブチルクロリドを滴加した。該反応溶液を、3時間にわたり還流下で沸騰させることで、2相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した白色の結晶を吸引分離し、そしてトルエンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量:62g。

0057

1H NMR(DMSO-D6): 11.03 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.03 (2, 6H) ppm。

0058

89g(260ミリモル)の2−ブロモ−2’,4’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、37.5g(260ミリモル)のN−イソブチリルチオ尿素および32g(380ミリモル)のNaHCO3を1000mlのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で0.5時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに41g(0.93モル)のNaOHを250mlの水中に入れたものを加えた。室温で30分間撹拌した後に、反応溶液を300mlの水に入れ、2NのHClでpH=3に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール/水から再結晶化させた。56gのチアゾールが得られた。

0059

1H NMR(DMSO-D6): 12.16 (bs, 1H), 10.88 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.32 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (d, 6H) ppm;融点243〜245℃。

0060

N−(4−(2,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イル)ブチルアミド

0061

143g(1.88モル)のチオ尿素を、トルエン(1000ml)中に供し、100g(0.93モル)のn−ブチリルクロリドを滴加した。該反応溶液を、3時間にわたり還流下で沸騰させることで、2相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した明るい帯黄色の結晶を吸引分離し、そしてトルエンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量:88g。

0062

1H NMR(DMSO-D6): 11.03 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 2.33 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.86 (t, 3H) ppm;融点:115〜188℃。

0063

92g(265ミリモル)の2−ブロモ−2’,4’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、38.75g(265ミリモル)のN−ブチリルチオ尿素および34g(397ミリモル)のNaHCO3を900mlのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で0.5時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに37g(0.93モル)のNaOHを300mlの水中に入れたものを加えた。室温で30分間撹拌した後に、反応溶液を300mlの水に入れ、2NのHClで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール/水から再結晶化させた。67gのチアゾールが得られた。

0064

1H NMR(DMSO-D6): 12.18 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.65 (1 arom. H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (2 arom. H), 2.43 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)ppm;融点227〜229℃。

0065

N−(4−(2,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イル)アセトアミド

0066

4.71g(13.6ミリモル)の2−ブロモ−2’,4’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、1.61g(13.6ミリモル)のN−アセチルチオ尿素および1.72g(20.4ミリモル)のNaHCO3を45mlのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で0.5時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに2.0g(50ミリモル)のNaOHを20mlの水中に入れたものを加えた。0℃で20分間撹拌した後に、反応溶液を30mlの水に入れ、半濃縮HClで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール/水から再結晶化させた。2.73gの生成物が得られた。

0067

1H NMR(DMSO-D6): 12.20 (b, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm;融点264〜264℃。

0068

N−(4−(2,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イル)−4−(ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボキサミド

0069

文献(万有製薬株式会社、EP2072519A1、2009)と同様に実施した。収率:96%。

0070

1H NMR(DMSO-D6): 12.03 (bs, 1H), 3.85, 3.82 (2 x d, 2H), 2.50, 2.47 (2 x m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.95-1.90 (m, 9H) ppm。

0071

0072

95g(0.47モル)の4−アセトキシメチルシクロヘキサンカルボン酸を、350mlのチオニルクロリド中で還流下に2時間加熱した。真空中で過剰のチオニルクロリドを除去した後に、残留物を1lのトルエン中に取り、そして71g(0.94モル)のチオ尿素を添加した。該反応溶液を、3時間にわたり還流下で沸騰させ、引き続き加熱濾過した。母液を冷却した後に、生成した白色の結晶を吸引分離し、トルエンで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。収量:59g。

0073

1H NMR(DMSO-D6): 11.03, 10.97 (2 x s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 3.93, 3.82 (2 x d, 2H), 2.61, 2.42 (2 x m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (m, 8H), 1.35, 0.94 (2 x m, 1H) ppm。

0074

79g(228ミリモル)の2−ブロモ−2’,4’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、59g(228ミリモル)のN−(4−アセトキシメチルシクロヘキシルカルボニル)チオ尿素および29g(340ミリモル)のNaHCO3を1000mlのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で0.5時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに73g(1.8モル)のNaOHを300mlの水中に入れたものを加えた。室温で30分間撹拌した後に、反応溶液を300mlの水に入れ、2NのHClでpH=3に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール/水から再結晶化させた。47gのチアゾールが得られた。

0075

1H NMR(DMSO-D6): 12.15, 12.10 (2 x s, 1H), 10.96 (2 x s, 1H), 9.47 (br, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (br, 1H), 3.32, 3.23 (2 x d, 2H), 2.65, 2.44 (2 x m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 0.94 (m, 1 H) ppm;融点:152〜160℃。

0076

N−(4−(2,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド:

0077

52g(0.68モル)のチオ尿素を、トルエン(500ml)中に供し、50g(0.34モル)のシクロヘキサノイルクロリドを滴加した。該反応溶液を、3時間にわたり還流下で沸騰させることで、2相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した結晶を吸引分離し、トルエンで洗浄し、そしてメタノールから再結晶化させた。収量:35g。

0078

1H NMR(DMSO-D6): 10.98 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 2.49 (t, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.18 (m, 5H) ppm。

0079

92g(265ミリモル)の2−ブロモ−2’,4’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、49.4g(265ミリモル)のN−シクロヘキサノイルチオ尿素および34g(397ミリモル)のNaHCO3を900mlのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で0.5時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに37g(930ミリモル)のNaOHを300mlの水中に入れたものを加えた。室温で30分間撹拌した後に、反応溶液を300mlの水に入れ、2NのHClで中和させた。エタノールを、回転蒸発器で十分に除去した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール/水から再結晶化させた。70gのチアゾールが得られた。

0080

1H NMR(DMSO-D6): 12.14 (bs, 1H), 11.00 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.64 (1 arom. H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (2 arom. H), 2.49 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 3H) ppm;融点:262〜266。

0081

N−(4−(2,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アセトアミド:

0082

文献(万有製薬株式会社、EP2072519A1、2009)と同様に実施した。収率:76%。

0083

1H NMR(DMSO-D6): 12.31 (bs, 1H), 7.26 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。

0084

0085

3.7g(18ミリモル)の4−アセトキシメチルフェニル酢酸を、40mlのチオニルクロリド中で還流下に2時間加熱した。真空中で過剰のチオニルクロリドを除去した後に、残留物を70mlのトルエン中に取り、そして2.7g(36ミリモル)のチオ尿素を添加した。該反応溶液を、3時間にわたり還流下で沸騰させ、引き続き溶剤を真空中で除去した。精製は、カラムクロマトグラフィーによってシクロヘキサン/酢酸エステル(1/1)を用いてシリカゲル上で行った。収量:2.7g。

0086

1H NMR(DMSO-D6): 1.29 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.30 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。

0087

3.5g(10ミリモル)の2−ブロモ−2’,4’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、2.7g(10ミリモル)のN−[2−(4−アセトキシメチルフェニル)アセチル]チオ尿素および1.3g(15ミリモル)のNaHCO3を50mlのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で0.5時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに4.0g(0.1モル)のNaOHを20mlの水中に入れたものを加えた。60℃で2時間撹拌した後に、反応溶液を100mlの水に入れ、2NのHClでpH=3に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール/水から再結晶化させた。1.3gのチアゾールが得られた。

0088

1H NMR(DMSO-D6): 12.44 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.32 (m, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.77 (s, 2H) ppm;融点:254〜256℃。

0089

アルキルアミドチアゾールの含量を有する化粧用もしくは皮膚用の調製物、または前記調製物の、不所望な皮膚の色素沈着の治療および/もしくは予防のための使用は、同様に本発明の好ましい形態である。

0090

特に、そのような調製物が、その調製物の全質量に対して、0.000001〜10質量%の、特に0.0001〜3質量%の、殊に0.001〜1質量%の1種以上の本発明により使用されるアルキルアミドチアゾールを含有することが好ましい。

0091

本発明による化粧用および皮膚用の調製物は、種々の形で存在してよい。ここで前記調製物は、例えば、溶液、水不含調製物、油中水型(W/O)もしくは水中油型(O/W)のエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン多重エマルジョン、例えば水中油中水型(W/O/W)の多重エマルジョン、ゲルスティック軟膏、またはエアロゾルであってよい。また本発明によれば、本発明により使用される物質および/またはその誘導体は、カプセル化された形の、例えばコラーゲンマトリクスおよび別の慣用カプセル化材料中にカプセル化された形の剤形であることが好ましく、例えばセルロースカプセル化として、ゼラチン中で、またはリポソームによりカプセル化されていることが好ましい。

0092

本発明の意味においては、本発明により使用される物質および/またはその誘導体を、皮膚および毛髪の洗浄のための水性系または界面活性剤調製物中に混ぜることができる。

0093

本発明による化粧用および皮膚用の調製物は、化粧用助剤、例えばそのような調製物中で通常使用されるような助剤、例えば保存剤殺細菌剤香料起泡を抑える物質、着色剤、着色作用を有する顔料増粘剤表面活性物質乳化剤可塑化物質、湿潤化物質、および/または保湿化物質、脂肪、油、ワックスまたは化粧用もしくは皮膚用の配合物の別の慣用の成分、例えばアルコール、ポリオールポリマー、起泡安定剤、電解質、有機溶剤またはシリコーン誘導体を含有してよい。

0094

脂質相は、好ましくは以下の物質群
鉱油鉱蝋
− 油、例えばカプリン酸またはカプリル酸トリグリセリド、更に天然油、例えばヒマシ油
−脂肪、ならびに別の天然および合成の脂肪体、好ましくは脂肪酸と少ない炭素数のアルコールとのエステル、例えばイソプロパノールプロピレングリコールもしくはグリセリンとのエステル、または脂肪アルコールと少ない炭素数のアルカン酸もしくは脂肪酸とのエステル
アルキルベンゾエート
シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサンジエチルポリシロキサンジフェニルポリシロキサン、ならびにそれらの混合形から選択することができる。

0095

本発明の意味におけるエマルジョン、オレオゲルもしくは水性分散液または油性分散液油相は、好ましくは、3〜30個の炭素原子鎖長の飽和および/または不飽和の、分枝鎖状および/または非分枝鎖状アルカンカルボン酸と3〜30個の炭素原子の鎖長の飽和および/または不飽和の分枝鎖状および/または非分枝鎖状のアルコールとからなるエステルの群から、芳香族カルボン酸と3〜30個の炭素原子の鎖長の飽和および/または不飽和の分枝鎖状および/または非分枝鎖状のアルコールとからなるエステルの群から選択される。その際、そのようなエステル油は、好ましくは、イソプロピルミリステートイソプロピルパルミテートイソプロピルステアレートイソプロピルオレエート、n−ブチルステアレート、n−ヘキシルラウレートn−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、2−エチルヘキシルパルミテート、2−エチルヘキシルラウレート、2−ヘキシルデシルステアレート、2−オクチルドデシルパルミテート、オレイルオレエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケートならびにそのようなエステルの合成、半合成および天然の混合物、例えば、ホホバ油の群から選択することができる。

0096

本発明による調製物の水相は、場合により好ましくは保湿剤、例えばプロピレングリコール、パンテノールまたはヒアルロン酸と同様に、特に1種以上の増粘剤を含有し、前記増粘剤は、好ましくは二酸化ケイ素ケイ酸アルミニウムヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはポリアクリレート、例えばCarbopoleタイプ980の群から選択でき、それぞれ単独でもまたは組み合わせであってよい。

0097

特に、上述の溶剤の混合物が使用される。アルコール性溶剤の場合には、水はその他の成分であってよい。

0098

本発明によるエマルジョンは、好ましく、かつ例えば上述の脂肪、油、蝋、および別の脂肪体、ならびに水および乳化剤、例えばそのような配合物の種類のために通常使用される乳化剤を含有する。

0099

本発明によるゲルは、通常は、少ない炭素数のアルコール、例えばエタノール、プロピレングリコールおよび水または上述の油を、増粘剤の存在下に含有し、前記増粘剤は、油−アルコール性ゲルの場合には、二酸化ケイ素またはケイ酸アルミニウムが好ましく、水−アルコール性もしくはアルコール性ゲルの場合には、ポリアクリレートが好ましい。

0100

本発明による、エアロゾル容器から噴霧可能な調製物用の噴射剤としては、通常の公知の易揮発性液化された噴射剤、例えば炭化水素プロパンブタンイソブタン)が適しており、それらは、単独で、または互いに混合して使用することができる。また圧縮空気の使用も好ましい。

0101

好ましくは、本発明による調製物は、更に、紫外線をUV−B領域で吸収する物質を含有してよく、その際、フィルタ物質の全量は、毛髪または皮膚を紫外線の全領域から保護する化粧用調製物を提供するために、該調製物の全質量に対して、例えば0.01質量%〜30質量%、好ましくは0.05質量%〜20質量%、特に0.1〜15.0質量%である。前記調製物は、毛髪または皮膚用の遮光剤としても用いることができる。

0102

そのうえ、好ましくは本発明による調製物は、更に、保存のために用いられる物質を含有してよく、その際、保存剤の全量は、化粧用調製物を提供するためには、該調製物の全質量に対して、例えば0.001質量%〜30質量%、好ましくは0.05〜10質量%、特に0.1〜5.0質量%である。

0103

以下の実施例は、本発明を明確にすべきものであって、本発明を制限するものではない。全ての量の表記、割合、および百分率は、特に記載がない限り、質量および全量に対するものであり、もしくは調製物の全質量に対するものである。

0104

処方例

0105

0106

0107

0108

0109

0110

0111

0112

0113

0114

0115

0116

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0118

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0120

0121

0122

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0124

0125

0126

0127

0128

0129

0130

0131

0132

0133

0134

0135

0136

0137

それぞれの成分を一緒に混合することによって得られる液相を、プロパン−ブタン混合物(2.7)と一緒に39:61の比率でエアロゾル容器中に充てんする。

0138

0139

0140

0141

0142

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