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課題

親水性両親媒性固体有効成分を油相中可溶化してなる非水皮膚外用組成物の製造方法の提供。

解決手段

油相界面活性剤を溶解させて界面活性剤溶液を得る工程と、得られた界面活性剤溶液に強親水性両親媒性固体有効成分を混合し、懸濁液を得る工程と、得られた懸濁液を静置して透明な組成物を得る工程とを含む、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物の製造方法。

効果

前記方法によれば、従来のS/O型製剤調製法と異なり、乳化および凍結乾燥プロセスを経ることなく、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化させることができる。

概要

背景

水溶性または親水性固体有効成分は、物理化学的には、水への高い溶解度を持ち、水系製剤や、エマルションのような水/油から成る系では水相への分配が大きい化合物である。水溶性または親水性の固体有効成分は、このように処方上取り扱い易い化合物ではあるが、その一方で、その親水的な特性により角層を介した経皮からの吸収性が低く、機能が発揮される部位への送達には好ましくない性質を持つことが知られている。
一般に、外用基材設計に当たっては、基材−皮膚(角層)間の分配係数、基材中における成分の活量係数、および角層中の成分の拡散性を考慮する必要がある。すなわち、成分の経皮吸収を改善するためには、基材の処方設計の工夫や、化合物にアルキル鎖を修飾し親油性を付与する化学的修飾(プロドラッグ化)、さらには吸収促進剤の併用などが行われている。
しかし、その有効性相反して、化合物へのアルキル鎖の導入は、医薬品、医薬部外品および化粧品などの皮膚外用組成物品質保証の点では好ましくない結晶化や融点の上昇をもたらすことが知られている。また、アルキル鎖で修飾した化合物は、その両親媒性的な性質から、界面活性能および自己組織能等を有するため、意図しない形態をとる場合があり、基材設計の点では好ましくない性質を有することが知られている。さらに、その水系処方への配合では、化学的修飾部の加水分解により有効成分自体の安定性が低下することも知られている。
一方、水溶性または親水性の固体有効成分を界面活性剤分子膜被覆することにより油相中微細粒子として分散させるSolid−in−Oil化技術(以下「S/O」という。)を利用した製剤が知られている(例えば、特許第4349639号公報(特許文献1)および特許第4843494号公報(特許文献2))。
しかし、従来のS/O型製剤では、水溶性または親水性の固体有効成分が、界面活性剤の分子膜の内部(コア部)に存在するため、有効成分の内包量に応じて粒子径は界面活性剤単独のミセルと比較して大きくなる傾向にある。また、界面活性剤の量を増やすと粒子径は小さくなるが、界面活性剤由来のべたつき等の為使用感が悪くなり、他方、界面活性剤の量を減らすと使用感は向上するが、粒子径が大きくなる、または安定性が悪くなるというトレードオフの関係になることが知られている。

概要

強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化してなる非水系皮膚外用組成物の製造方法の提供。油相に界面活性剤を溶解させて界面活性剤溶液を得る工程と、得られた界面活性剤溶液に強親水性両親媒性固体有効成分を混合し、懸濁液を得る工程と、得られた懸濁液を静置して透明な組成物を得る工程とを含む、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物の製造方法。前記方法によれば、従来のS/O型の製剤調製法と異なり、乳化および凍結乾燥プロセスを経ることなく、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化させることができる。なし

目的

本発明によれば、従来のS/O化技術に用いられるような凍結乾燥プロセスを経ることなく、より簡便な方法で、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

(a)油相界面活性剤を溶解させて界面活性剤溶液を得る工程と、(b)工程(a)で得られた界面活性剤溶液に強親水性両親媒性固体有効成分を混合し、懸濁液を得る工程と、(c)工程(b)で得られた懸濁液を静置して透明な組成物を得る工程とを含む、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体油相中に溶解または分散してなる非水皮膚外用組成物の製造方法。

請求項2

工程(b)において、高速撹拌機または超音波撹拌機を用いて混合する、請求項1に記載の製造方法。

請求項3

非水系皮膚外用組成物において、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が、粒子径2nm〜100nmの粒子として油相中に溶解または分散している、請求項1または2に記載の製造方法。

請求項4

非水系皮膚外用組成物において、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が、強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤の分子膜のパリセード層に分布したパリセード型の粒子、または強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と混合ミセル型の粒子またはベシクルを含む自己組織体を形成して油相中に溶解または分散している、請求項1から3のいずれか一項に記載の製造方法。

請求項5

強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比が2〜50倍である、請求項1から4のいずれか一項に記載の製造方法。

請求項6

強親水性両親媒性固体有効成分が、パルミトイル−L−カルニチンパルミチン酸ヒドロキシクエン酸パルミチン酸アスコルビルリン酸、(アスコルビルトコフェリル)リン酸、環状リゾフォスファチジン酸、およびそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上である、請求項1から5のいずれか一項に記載の製造方法。

請求項7

界面活性剤が、ノニオン性界面活性剤である、請求項1から6のいずれか一項に記載の製造方法。

請求項8

請求項9

界面活性剤のHLB値が10以下である、請求項1から8のいずれか一項に記載の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、非水皮膚外用組成物の製造方法に関する。

背景技術

0002

水溶性または親水性固体有効成分は、物理化学的には、水への高い溶解度を持ち、水系製剤や、エマルションのような水/油から成る系では水相への分配が大きい化合物である。水溶性または親水性の固体有効成分は、このように処方上取り扱い易い化合物ではあるが、その一方で、その親水的な特性により角層を介した経皮からの吸収性が低く、機能が発揮される部位への送達には好ましくない性質を持つことが知られている。
一般に、外用基材設計に当たっては、基材−皮膚(角層)間の分配係数、基材中における成分の活量係数、および角層中の成分の拡散性を考慮する必要がある。すなわち、成分の経皮吸収を改善するためには、基材の処方設計の工夫や、化合物にアルキル鎖を修飾し親油性を付与する化学的修飾(プロドラッグ化)、さらには吸収促進剤の併用などが行われている。
しかし、その有効性相反して、化合物へのアルキル鎖の導入は、医薬品、医薬部外品および化粧品などの皮膚外用組成物の品質保証の点では好ましくない結晶化や融点の上昇をもたらすことが知られている。また、アルキル鎖で修飾した化合物は、その両親媒性的な性質から、界面活性能および自己組織能等を有するため、意図しない形態をとる場合があり、基材設計の点では好ましくない性質を有することが知られている。さらに、その水系処方への配合では、化学的修飾部の加水分解により有効成分自体の安定性が低下することも知られている。
一方、水溶性または親水性の固体有効成分を界面活性剤分子膜被覆することにより油相中微細粒子として分散させるSolid−in−Oil化技術(以下「S/O」という。)を利用した製剤が知られている(例えば、特許第4349639号公報(特許文献1)および特許第4843494号公報(特許文献2))。
しかし、従来のS/O型製剤では、水溶性または親水性の固体有効成分が、界面活性剤の分子膜の内部(コア部)に存在するため、有効成分の内包量に応じて粒子径は界面活性剤単独のミセルと比較して大きくなる傾向にある。また、界面活性剤の量を増やすと粒子径は小さくなるが、界面活性剤由来のべたつき等の為使用感が悪くなり、他方、界面活性剤の量を減らすと使用感は向上するが、粒子径が大きくなる、または安定性が悪くなるというトレードオフの関係になることが知られている。

先行技術

0003

特許第4349639号公報
特許第4843494号公報

発明が解決しようとする課題

0004

常温常圧において単独では水には溶けるが油には溶けない両親媒性(以下「強親水性両親媒性」という。)を有する固体有効成分を油相中に可溶化、すなわち溶解または分散させる方法はこれまでに知られていなかった。このような状況の下、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化してなる非水系皮膚外用組成物およびその製造方法の提供が求められている。

課題を解決するための手段

0005

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、油相中で界面活性剤を溶解させた溶液に強親水性両親媒性固体有効成分を混合して得られた懸濁液を静置することによって、油相中で溶解せずに懸濁していた強親水性両親媒性固体有効成分が可溶化することを見出した。本発明者らはさらに検討を進めたところ、この方法によれば、従来のS/O型製剤では達成できないような微細な粒子径を有する粒子を形成できることを見出した。
理論に束縛されるものではないが、この方法によれば、従来のS/O型製剤のように水溶性固体有効成分が界面活性剤の分子膜で被覆されたコア−シェル型の粒子を形成するのではなく、強親水性両親媒性固体有効成分が、ホスト−ゲスト化学的に自律的に界面活性剤のミセル中またはパリセード層に配向した混合ミセル型またはパリセード型の粒子を形成することによって、あるいは強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤が共にベシクル等の自己組織体を形成することによって、油相中に溶解または分散させることができると考えられる。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。

0006

すなわち、本発明は、以下に示す非水系皮膚外用組成物の製造方法にかかるものである。
[1](a)油相に界面活性剤を溶解させて界面活性剤溶液を得る工程と、
(b)工程(a)で得られた界面活性剤溶液に強親水性両親媒性固体有効成分を混合し、懸濁液を得る工程と、
(c)工程(b)で得られた懸濁液を静置して透明な組成物を得る工程と
を含む、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物の製造方法。
[2]工程(b)において、高速撹拌機または超音波撹拌機を用いて混合する、[1]に記載の製造方法。
[3]非水系皮膚外用組成物において、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が、粒子径1nm〜100nmの粒子として油相中に溶解または分散している、[1]または[2]に記載の製造方法。
[4]非水系皮膚外用組成物において、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が、強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤の分子膜のパリセード層に分布したパリセード型の粒子、または強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と混合ミセル型の粒子またはベシクル等の自己組織体を形成して油相中に溶解または分散している、[1]から[3]のいずれか一項に記載の製造方法。
[5]強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比が2〜50倍である、[1]から[4]のいずれか一項に記載の製造方法。
[6]強親水性両親媒性固体有効成分が、パルミトイル−L−カルニチンパルミチン酸ヒドロキシクエン酸パルミチン酸アスコルビルリン酸、(アスコルビルトコフェリル)リン酸、環状リゾフォスファチジン酸、およびそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上である、[1]から[5]のいずれか一項に記載の製造方法。
[7]界面活性剤が、ノニオン性界面活性剤である、[1]から[6]のいずれか一項に記載の製造方法。
[8]界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステルポリグリセリン脂肪酸エステルポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステルソルビタン脂肪酸エステルショ糖脂肪酸エステルポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油からなる群より選ばれる1種以上である、[1]から[7]のいずれか一項に記載の製造方法。
[9]界面活性剤のHLB値が10以下である、[1]から[8]のいずれか一項に記載の製造方法。

発明の効果

0007

本発明によれば、従来のS/O化技術に用いられるような凍結乾燥プロセスを経ることなく、より簡便な方法で、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物を提供することができる。

0008

以下、本発明の非水系皮膚外用組成物の製造方法について詳細に説明する。

0009

1.非水系皮膚外用組成物の製造方法
本発明の製造方法は、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物の製造方法であって、以下の工程:
(a)油相に界面活性剤を溶解させて界面活性剤溶液を得る工程、
(b)工程(a)で得られた界面活性剤溶液に強親水性両親媒性固体有効成分を混合し、懸濁液を得る工程、および
(c)工程(b)で得られた懸濁液を静置して透明な組成物を得る工程
を含むことを特徴としている。
本発明の方法は、強親水性両親媒性固体有効成分が、ホスト−ゲスト化学的に自律的に界面活性剤のミセル中またはパリセード層に配向する、あるいは強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と共にホスト−ゲスト化学的に自律的にベシクル等の自己組織体を形成するという性質を利用することにより、従来のS/O化技術に用いられるような凍結乾燥プロセスを経ることなく、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化、すなわち溶解または分散させることを可能にするものである。以下、各工程について説明する。

0010

<工程(a)>
工程(a)では、油相に界面活性剤を溶解させて界面活性剤溶液を得る。

0011

界面活性剤としては、皮膚外用剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることができる。例えば、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤カチオン性界面活性剤両性界面活性剤胆汁酸塩などが挙げられる。

0012

これらの中でも、本発明においては、HLB値が10以下である界面活性剤を用いることが好ましく、より好ましくはHLB値が8以下、さらに好ましくはHLB値が6以下である界面活性剤を用いる。HLB値が10以下である界面活性剤を用いることにより、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油相中により安定に溶解または分散させることができる。なお、「HLB値」とは親水性と疎水性バランスを示す値(Hydrophile-Lipophile Balance)である。

0013

本発明の一実施態様において、界面活性剤としてはノニオン性界面活性剤を用いることが好ましい。ノニオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルデカグリセリンエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル(例えば、ショ糖ステアリン酸エステルショ糖パルミチン酸エステルショ糖ミリスチン酸エステルショ糖オレイン酸エステルショ糖ラウリン酸エステルショ糖エルカ酸エステルおよびショ糖混合脂肪酸エステル)などを挙げることができる。
これらの中でも、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油が好ましい。特に、エルカ酸またはオレイン酸などの不飽和脂肪酸原料として用いるエステル化合物が好ましく、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、またはこれらを含むショ糖混合脂肪酸エステルがより好ましい。

0014

なお、界面活性剤は、1種で用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。

0015

油相に対する界面活性剤の質量比は、0.1〜20質量%が好ましく、より好ましくは0.5〜10質量%、さらに好ましくは1.0〜5.0質量%である。

0016

油相に用いられる油剤としては、強親水性両親媒性固体有効成分が溶解しない油剤であれば特に制限されない。2種以上の油剤を組み合わせて用いる場合は、それらの2種以上の油剤を混合しても、強親水性両親媒性固体有効成分が溶解しないものが好ましく用いられる。

0017

油剤としては、例えば、天然油炭化水素油エステル油高級アルコール脂肪酸シリコーン油などが挙げられる。

0020

エステル油としては、イソノナン酸イソノニルイソノナン酸イソデシルイソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸エチルヘキシルジイソノナン酸ネオペンチルグリコール、イソノナン酸トリシクロデカンメチルエチルヘキサン酸セチル、エチルヘキサン酸ヘキシルデシルジエチルヘキサン酸ネオペンチルグリコールトリエチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、パルミチン酸イソステアリルパルミチン酸イソプロピル、トリエチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル(トリエチルヘキサノイン)、テトラエチルヘキサン酸ペンタエリスリチルミリスチン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシルミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジエチルヘキシル、セバシン酸ジイソプロピルアジピン酸ジイソプロピルアジピン酸ジイソブチルアジピン酸ジヘキシルデシル、ネオペンタン酸イソデシルラウリン酸ヘキシルリンゴ酸ジステアリル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸2−エチルヘキシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、オレイン酸デシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソブチル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸イソステアリル、トリ(カプリル酸・カプリン酸)グリセリル、トリカプリル酸グリセリルコハク酸ジエチルヘキシルコハク酸ビスエトキシジグリコール、ジエチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコールネオペンタン酸イソステアリル等が挙げられる。

0021

高級アルコールとしては、炭素数22以下のものが好ましく、炭素数8〜18のものがより好ましい。例えば、イソステアリルアルコールオクチルドデカノールオレイルアルコール、デシルテトラデカノールヘキシルデカノール等が挙げられる。
脂肪酸としては、炭素数22以下のものが好ましく、炭素数6〜20のものがより好ましい。例えば、オレイン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、イソステアリン酸、水添ヤシ脂肪酸等が挙げられる。

0023

油剤は、1種で用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。

0024

これらの中でも、非極性または低極性の油剤が好ましく、特に天然油、炭化水素油、エステル油、シリコーン油が好ましい。

0025

油相に含まれる油剤の割合は、例えば60〜100質量%が好ましい。なお、油剤には、場合によって油剤抽出による植物抽出物等が含まれていてもよい。
また、油相には、油剤のほか、必要に応じて、任意の油溶性添加剤が含まれていてもよい。

0026

工程(a)では、油相に界面活性剤を添加した後、必要に応じて撹拌等することにより、界面活性剤を油相に溶解させることが好ましい。

0027

<工程(b)>
工程(b)では、工程(a)で得られた界面活性剤溶液に強親水性両親媒性固体有効成分を混合し、懸濁液を得る。

0028

強親水性両親媒性固体有効成分としては、化学構造的に親水基親油基の両方を有し、両親媒的な性質を示し、常温常圧において水には溶けるが油には溶けない生理活性を有する成分であれば特に制限なく用いることができる。
これらの中でも、本発明においては、親油基の炭素数が8以上である強親水性両親媒性固体有効成分を用いることが好ましく、より好ましくは親油基の炭素数が12以上、さらに好ましくは炭素数が16以上である親水性両親媒性固体有効成分を用いる。本発明の一実施態様において、親油基は、飽和もしくは不飽和の、直鎖状分岐状、環状またはそれらの組み合わせからなる炭素数が8以上、12以上、さらには16以上の炭化水素基を含むことが好ましい。ここで、炭化水素基としては、例えば、アルキル基アルケニル基アルキニル基、アルキルジエニル基アリール基アルキルアリール基アリールアルキル基シクロアルキル基シクロアルケニル基アルキルシクロアルキル基などが挙げられる。
さらに、本発明においては、IOB値が1以上である強親水性両親媒性固体有効成分を用いることが好ましく、より好ましくはIOB値が1〜5、さらに好ましくはIOB値が1.2〜3、特に好ましくはIOB値が1.2〜1.5である親水性両親媒性固体有効成分を用いる。親油基の炭素数が8以上でIOB値が1以上である強親水性両親媒性固体有効成分を用いることにより、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油相中により安定に溶解または分散させることができる。なお、「IOB値」とは、化合物の官能基無機性値(Inorganic Value:IV)と有機性値(Organic Value:OV)を用い、IV/OVの式から算出されるもので、無機性有機性のバランスの指標とされる値である。
強親水性両親媒性固体有効成分の具体例としては、パルミトイル−L−カルニチン、パルミチン酸ヒドロキシクエン酸、パルミチン酸アスコルビルリン酸、(アスコルビル/トコフェリル)リン酸、環状リゾフォスファチジン酸、およびそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上が好ましく挙げられるが、これらに制限されない。
中でも、強親水性両親媒性固体有効成分としては、パルミトイル−L−カルニチンクロリド、パルミチン酸ヒドロキシクエン酸、パルミチン酸アスコルビルリン酸3Na、(アスコルビル/トコフェリル)リン酸Kおよび環状リゾフォスファチジン酸などが好ましい。
強親水性両親媒性固体有効成分は、1種で用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。

0029

本発明においては、工程(b)で用いる強親水性両親媒性固体有効成分に対する工程(a)で用いる界面活性剤の質量比は2〜50倍であることが好ましく、より好ましくは5倍以上、さらに好ましくは10倍以上であり、また、より好ましくは20倍以下、さらに好ましくは15倍以下である。さらには、5〜20倍であることが好ましく、10〜15倍であることがより好ましい。本発明の好ましい態様によれば、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比を50倍以下に低減することができるので、界面活性剤の使用に伴うべたつきなどの好まれない感触を軽減することができる。また、強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤とをこの量比で用いることにより、後の工程(c)において、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を効率よく製造することができる。

0030

界面活性剤溶液に強親水性両親媒性固体有効成分を添加した後は、必要に応じてホモジナイザー等の高速攪拌機または超音波撹拌機を用いて撹拌混合することで懸濁液を得ることができる。本発明においては、より均一な懸濁液が得られることから、高速撹拌機または超音波撹拌機を用いて撹拌混合することが好ましい。

0031

<工程(c)>
工程(c)では、工程(b)で得られた懸濁液を静置して透明な組成物を得る。工程(c)では、油相中で溶解せずに懸濁していた強親水性両親媒性固体有効成分が、界面活性剤と共に、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を形成し、油相中に溶解または分散することによって透明な組成物を得ることができる。ここで「透明な」とは、懸濁液中の懸濁粒子や沈殿物あるいは浮遊物目視で確認しえなくなった状態をいう。

0032

懸濁液を静置する時間は、強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と共に複合体を形成して油相中に可溶化するのに要する時間であり、強親水性両親媒性固体有効成分および界面活性剤の種類によって異なるので特に制限されないが、通常1〜14日であり、好ましくは2〜10日、より好ましくは3〜5日である。

0033

このように、本発明の好ましい態様によれば、凍結乾燥工程を経ることなく、工程(b)で得られた懸濁液を静置しておくことのみで、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物を得ることができる。

0034

ここで「強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体」とは、強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤が一体となっているものであれば特に制限されない。

0035

本発明の好ましい態様によれば、強親水性両親媒性固体有効成分は、ホスト−ゲスト化学的に自律的に界面活性剤のミセル中またはパリセード層に配向し、混合ミセル型またはパリセード型の複合体粒子を形成して、あるいは強親水性両親媒性固体有効成分は、ホスト−ゲスト化学的に自律的に界面活性剤と共にベシクル等の自己組織体を形成して油相中に溶解または分散することができる。このように、本発明においては、従来のS/O型製剤のように界面活性剤の分子膜で被覆されたコア−シェル型の粒子を形成するのではなく、強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤のミセル中またはパリセード層に配向した混合ミセル型またはパリセード型の粒子を形成して、あるいは強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と共にベシクル等の自己組織体を形成して油相中に溶解または分散しているため、従来のS/O型製剤よりも粒子の粒子径を小さくすることができると考えられる。

0036

本発明の好ましい態様によれば、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体は、界面活性剤が単独で形成するミセルと同等の粒子径を有する粒子(ミセル)として油相中に溶解または分散することができる。強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径は、好ましくは1nm〜100nmであり、より好ましくは5nm以上、さらに好ましくは10nm以上であり、また、より好ましくは80nm以下、さらに好ましくは50nm以下である。さらには、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径は、好ましくは5nm〜80nmであり、より好ましくは10nm〜50nmである。強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径が上記の範囲であると、皮膚への浸透性がより高まるものと期待される。ここで、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径は、動的光散乱法を用いて測定した数値である。強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子が真球状でない場合は、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径は、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径の平均値を意味する。

0037

このように、本発明によれば、特別な装置を必要とすることなく、通常の撹拌操作を行うことにより、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化させることができる。また、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化させるために用いる界面活性剤の使用量を低減することができるため、界面活性剤の使用に伴うべたつきなどの好ましくない感触を軽減することができる。

0038

本発明の方法で得られた非水系皮膚外用組成物は、必要に応じて油剤をさらに添加することにより、油相中に含まれる強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の量を調整してもよい。
油相中に含まれる強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の量は、目的や用途に応じて適宜選択すればよく、特に制限されない。

0039

本発明の方法で得られた非水系皮膚外用組成物は、所望により、本発明の目的および効果を損なわない範囲で、上記以外の成分を任意に含むことができる。例えば、医薬品、医薬部外品または化粧品等の皮膚外用組成物に配合可能な成分を含むことができる。

0040

本発明に用いることができる任意成分としては、例えば、粉末成分、界面活性剤、コサーファクタント保湿剤皮膜剤増粘剤ゲル化剤無機鉱物類、金属イオン封鎖剤多価アルコール単糖オリゴ糖アミノ酸、植物抽出物、有機アミン高分子エマルジョン酸化防止剤酸化防止助剤皮膚栄養剤ビタミン類血流促進剤殺菌剤消炎抗炎症)剤、細胞(皮膚)賦活化剤角質溶解剤清涼剤収斂剤美白剤紫外線吸収剤褪色防止剤防腐剤緩衝剤香料等を必要に応じて適宜配合することができる。これらの任意成分は、目的とする剤形および用途等に応じて適宜選択すればよい。

0041

粉末成分としては、例えば、無機粉末(例えば、タルクカオリン雲母絹雲母セリサイト)、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母バーミキュライト炭酸マグネシウム炭酸カルシウムケイ酸アルミニウムケイ酸バリウムケイ酸カルシウムケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウムタングステン酸金属塩シリカゼオライト硫酸バリウム硫酸マグネシウム焼成硫酸カルシウム焼セッコウ)、リン酸カルシウム弗素アパタイトヒドロキシアパタイトセラミックパウダー金属石鹸(例えば、ミリスチン酸亜鉛パルミチン酸カルシウムステアリン酸アルミニウムステアリン酸マグネシウム)、窒化ホウ素等);有機粉末(例えば、ポリアミド樹脂粉末ナイロン粉末)、ポリエチレン粉末ポリメタクリル酸メチル粉末ポリスチレン粉末スチレンアクリル酸共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化エチレン粉末、セルロース粉末等);金属粉末顔料(例えば、アルミニウムパウダーカッパーパウダー等);ジルコニウム、バリウムまたはアルミニウムレーキ等の有機顔料天然色素(例えば、クロロフィル、β−カロチン等)等が挙げられる。なお、粉末成分は、疎水化処理されていてもよい。

0042

界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、親油型ノニオン性界面活性剤および親水型ノニオン性界面活性剤などが挙げられる。

0043

アニオン性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン(例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等);高級アルキル硫酸エステル塩(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムラウリル硫酸カリウム等);アルキルエーテル硫酸エステル塩(例えば、POE−ラウリル硫酸トリエタノールアミン、POE−ラウリル硫酸ナトリウム等);N−アシルサルコシン酸(例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム等);高級脂肪酸アミドスルホン酸塩(例えば、N−ミリストイル−N−メチルタウリンナトリウムヤシ油脂肪酸メチルタウリドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等);リン酸エステル塩(POE−オレイルエーテルリン酸ナトリウム、POE−ステアリルエーテルリン酸等);スルホコハク酸塩(例えば、ジ−2−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウムモノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等);アルキルベンゼンスルホン酸塩(例えば、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等);高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩(例えば、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリル硫酸ナトリウム等);N−アシルグルタミン酸塩(例えば、N−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、N−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、N−ミリストイル−L−グルタミン酸モノナトリウム等);硫酸化油(例えば、ロート油等);POE−アルキルエーテルカルボン酸;POE−アルキルアリルエーテルカルボン酸塩α−オレフィンスルホン酸塩;高級脂肪酸エステルスルホン酸塩;二級アルコール硫酸エステル塩;高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩;ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム;N−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン;カゼインナトリウム等が挙げられる。

0045

両性界面活性剤としては、例えば、イミダゾリン系両性界面活性剤(例えば、2−ウンデシル−N,N,N−(ヒドロキシエチルカルボキシメチル)−2−イミダゾリンナトリウム、2−ココイル−2−イミダゾリニウムヒドロキサイド−1−カルボキシチロキシ2ナトリウム塩等);ベタイン系界面活性剤(例えば、2−ヘプタデシル−N−カルボキシメチル−N−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタインラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタインアミドベタインスルホベタイン等)等が挙げられる。

0046

親油型ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類(例えば、ソルビタンモノオレエートソルビタンモノイソステアレートソルビタンモノラウレートソルビタンモノパルミテートソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートソルビタントリオレエートペンタ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等);グリセリンポリグリセリン脂肪酸類(例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α,α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等);プロピレングリコール脂肪酸エステル類(例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等);硬化ヒマシ油誘導体グリセリンアルキルエーテルステアレス−2等が挙げられる。

0047

親水型ノニオン性界面活性剤としては、例えば、POE−ソルビタン脂肪酸エステル類(例えば、POE−ソルビタンモノオレエート、POE−ソルビタンモノステアレート、POE−ソルビタンモノオレエート、POE−ソルビタンテトラオレエート等);POEソルビット脂肪酸エステル類(例えば、POE−ソルビットモノラウレート、POE−ソルビットモノオレエート、POE−ソルビットペンタオレエート、POE−ソルビットモノステアレート等);POE−グリセリン脂肪酸エステル類(例えば、POE−グリセリンモノステアレート、POE−グリセリンモノイソステアレート、POE−グリセリントリイソステアレート等);POE−脂肪酸エステル類(例えば、POE−モノオレエート、POE−ジステアレート、POE−モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等);POE−アルキルエーテル類(例えば、POE−ラウリルエーテル、POE−オレイルエーテル、POE−ステアリルエーテル、POE−ベヘニルエーテル、POE−2−オクチルドデシルエーテル、POE−コレスタノールエーテル等);プルロニック型類(例えば、プルロニック等);POE・POP−アルキルエーテル類(例えば、POE・POP−セチルエーテル、POE・POP−2−デシルテトラデシルエーテル、POE・POP−モノブチルエーテル、POE・POP−水添ラノリン、POE・POP−グリセリンエーテル等);ステアレス−21等が挙げられる。

0048

増粘剤としては油溶性増粘剤を用いることができる。例えば、固形ワックス類(例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスワセリンオゾケライトセレシンポリエチレンカルナウバロウキャンデリラロウコメヌカロウ、鯨ロウミツロウセラックロウ);金属石鹸類(例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛);デキストリン誘導体類(例えば、パルミチン酸デキストリン、(パルミチン酸/エチルヘキサン酸)デキストリン、(パルミチン酸/ヘキシルデカン酸)デキストリン、ミリスチン酸デキストリン、イソステアリン酸デキストリン);イヌリン誘導体類(例えば、ステアリン酸イヌリン);アミノ酸誘導体類(例えば、ジブチルエチルヘキサノイルグルタミド、ジブチルラウロイルグルタミド);コレステロール誘導体類(例えば、ステアリン酸コレステリル、脂肪酸(C10−30)(コレステロールラノステロールエステルズ);シロキサン結合を主鎖とし、シリコーンやポリオキシエチレンでの架橋長鎖炭化水素を側鎖に導入したシリコーン誘導体類(例えば、(ジメチコン/ビニルジメチコン)クロスポリマー、(ジメチコン/フェニルビニルジメチコン)クロスポリマー、(ビニルジメチコン/ラウリルジメチコン)クロスポリマー);2本鎖長鎖アルキルリン酸エステルアルミニウム塩類(例えば、リン酸ジヘキサデシルアルミニウム塩);レシチン類非晶質シリカ類;12−ヒドロキシステアリン酸等を使用できる。

0049

また、増粘剤として有機変性粘土鉱物類等の粘土鉱物を用いてもよい。

0050

多価アルコールとしては、例えば、2価のアルコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ペンチレングリコールトリメチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、2−ブテン−1,4−ジオールヘキシレングリコールオクチレングリコール等);3価のアルコール(例えば、グリセリン、トリメチロールプロパン等);4価アルコール(例えば、1,2,6−ヘキサントリオール等のペンタエリスリトール等);5価アルコール(例えば、キシリトール等);6価アルコール(例えば、ソルビトールマンニトール等);多価アルコール重合体(例えば、ジエチレングリコールジプロピレングリコールトリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール等);2価のアルコールアルキルエーテル類(例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルエチレングリコールモノエチルエーテル等);2価アルコールアルキルエーテル類(例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテルジエチレングリコールモノエチルエーテルジエチレングリコールモノブチルエーテル等);2価アルコールエーテルエステル(例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテートエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート等);グリセリンモノアルキルエーテル(例えば、キミルアルコールセラキルアルコールバチルアルコール等);糖アルコール(例えば、ソルビトール、マルチトールマルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトールグルコースフルクトースデンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等)等が挙げられる。

0051

酸化防止剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル、グルコシドアスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウムリン酸アスコルビルナトリウム、ソルビン酸アスコルビルなどのアスコルビン酸およびその誘導体
酢酸トコフェロール、ソルビン酸トコフェロール、その他のトコフェロールのエステルなどのトコフェロールおよびその誘導体;ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびブチルヒドロキシアニソール(BHA);没食子酸エステルが挙げられる。

0052

本発明の組成物は、さらに有機日焼け防止剤および/または無機日焼け防止剤を含んでいてもよい。
有機日焼け防止剤としては、ブチルメトキシジベンゾイルメタンなどのジベンゾイルメタン誘導体(HOFFMANN LA ROCHEより「Parsol 1789」の名称で市販されているものなど);メトキシケイヒ酸オクチルなどのケイヒ酸誘導体(HOFFMANN LA ROCHEより「Parsol MCX」の名称で市販されているものなど);サリチル酸塩パラアミノ安息香酸;β,β’−ジフェニルアクリレート誘導体;ベンゾフェノン誘導体テレフタリリデンジカンファースルホン酸などのベンジリデンカンファー誘導体;フェニルベンジイミダゾール誘導体;トリアジン誘導体;フェニルベンゾトリアゾール誘導体アントラニル酸誘導体などが挙げられる。これらは被覆またはカプセル化されていてもよい。
無機日焼け防止剤としては、顔料あるいは金属酸化物を任意に被覆してなるナノ顔料などが挙げられる。ナノ顔料としては、例えば、酸化チタン酸化鉄酸化亜鉛酸化ジルコニウムまたは酸化セリウムなどが挙げられる。これらの化合物はいずれもUV光防御剤としてよく知られている。

0054

その他、本発明の組成物に用いられる任意成分としては、パーソナルケア製品評議会(Personal Care Products Council)より発行されている「International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook」(第13版、2010年)に収載されているものを使用することができる。
これらの任意成分の配合量は、本発明の目的を損なわない範囲であれば特に制限されない。

0055

本発明の方法で得られた非水系皮膚外用組成物は、医薬品、医薬部外品または化粧品等の分野において好適に用いることができる。本発明の方法で得られた非水系皮膚外用組成物は、強親水性両親媒性固体有効成分を微細な状態で配合することができることから、本発明の方法で得られた非水系皮膚外用組成物を用いることにより、強親水性両親媒性固体有効成分の皮膚への浸透性をさらに高めることができるものと期待される。例えば、本発明の方法で得られた非水系皮膚外用組成物を軟膏または化粧料として用いることで、少量の配合量であっても強親水性両親媒性固体有効成分が有する効果を最大限に引き出すことができると考えられる。

0056

本発明の方法で得られた非水系皮膚外用組成物の製品形態は任意に選択することができる。例えば、軟膏;洗顔料美容液乳液クリームパック美容オイル等のフェイシャル化粧料、医薬部外品および外用医薬品;ファンデーション口紅アイシャドー等のメーキャップ化粧料ボディー化粧料、医薬部外品および外用医薬品;芳香化粧料等に用いることができる。

0057

以下、本発明を実施例および比較例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、組成比は、質量比に基づいている。

0058

[実施例1]
次のようにして、表1に示す組成を有する非水系皮膚外用組成物を調製した。なお、試験実施前に、パルミトイル−L−カルニチンクロリド(昭和電工株式会社製「Hi−カルニチン」;親油基炭素数16、IOB値1.36)が水に溶解し、ミリスチン酸イソプロピルに溶解しないことを確認した。
(a)ミリスチン酸イソプロピル5mLに、ショ糖エルカ酸エステル(三菱化学フーズ株式会社製「リョートーシュガーエステルER−290」;HLB値2)を溶解させて界面活性剤溶液を得た。
(b)工程(a)で調製した界面活性剤溶液に、パルミトイル−L−カルニチンクロリド (昭和電工株式会社製「Hi−カルニチン」)を混合し、懸濁液を得た。
(c)工程(b)で調製した懸濁液を20分間超音波処理した後、室温で1〜2週間静置し、透明な非水系皮膚外用組成物を調製した。

0059

[1]粒子径測定
調製後1週間後の非水系皮膚外用組成物に含まれる粒子の粒子径を動的光散乱法により測定した。具体的には、ナノ粒子解析ステムマルバーン社製ゼータサイザーナノZSP型)を用い、Number Mode基準により測定した。結果を表1に示す。
なお、パルミトイル−L−カルニチンクロリドを用いないことを除いて工程(a)ないし(c)と同様の処理を行って得た、界面活性剤であるショ糖エルカ酸エステル単独の粒子を含む非水系皮膚外用組成物の粒子径は凡そ2.5nmであった。

0060

[2]安定性評価
得られた非水系皮膚外用組成物の安定性を目視により評価した。評価基準は以下のとおりとした。
A:調製後7日後も透明性を維持していた。
B:調製後7日後に内容物が沈殿した。
結果を表1に示す。

0061

0062

表1に示されるとおり、強親水性両親媒性固体有効成分であるパルミトイル−L−カルニチンクロリドと、界面活性剤であるショ糖エルカ酸エステルとの複合体は、パルミトイル−L−カルニチンクロリドとショ糖エルカ酸エステルとの量比を調整することで、ショ糖エルカ酸エステル単独の粒子と同等の粒子径を有することがわかった(実施例1−1〜1−4)。このことから、実施例1−1〜1−4では、従来のS/O型製剤のようにコア−シェル型のミセルを形成するのではなく、パリセード型または混合ミセル型の粒子またはベシクル様の自己組織体を形成していると考えられる。また、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比を従来のS/O型製剤よりも低減できることから、界面活性剤の使用に伴うべたつきなどの好まれない感触を軽減することができる。

0063

[実施例2]
ミリスチン酸イソプロピルに替えて、化粧品、医薬部外品および医薬品に使用される油剤を用いて実施例1群と同様な操作を行い、得られた非水系皮膚外用組成物について粒子径および安定性を評価した。結果を表2に示す。

0064

表2に示されるとおり、スクワランおよびホホバ油などのミリスチン酸イソプロピル以外の化粧品に汎用の油剤を用いた場合も、界面活性剤であるショ糖エルカ酸エステルとの量比を調整することで、強親水性両親媒性固体有効成分とショ糖エルカ酸エステルとが複合化して微細な粒子を形成することがわかった(実施例2−1〜2−6)。このことから、実施例2−1〜2−6においても、強親水性両親媒性固体有効成分とショ糖エルカ酸エステルは、従来のS/O型製剤のようにコア−シェル型のミセルを形成するのではなく、パリセード型または混合ミセル型の粒子またはベシクル様の自己組織体を形成して油相中に溶解または分散していると考えられる。
また、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比を従来のS/O型製剤よりも低減できることから、界面活性剤の使用に伴うべたつきなどの好まれない感触を軽減することができる。

0065

[実施例3]
パルミトイル−L−カルニチンクロリドに替えて、化粧品、医薬部外品および医薬品に使用される強親水性両親媒性固体有効成分を用いて実施例1群と同様な操作を行い、得られた非水系皮膚外用組成物について粒子径および安定性を評価した。結果を表3に示す。

実施例

0066

表3に示されるとおり、パルミトイル−L−カルニチンクロリド以外の強親水性両親媒性固体有効成分を用いた場合も、界面活性剤であるショ糖エルカ酸エステルとの量比を調整することで、強親水性両親媒性固体有効成分とショ糖エルカ酸エステルとが複合化して微細な粒子を形成することがわかった(実施例3−1〜3−13)。このことから、実施例3−1〜3−13においても、強親水性両親媒性固体有効成分とショ糖エルカ酸エステルは、従来のS/O型製剤のようにコア−シェル型のミセルを形成するのではなく、パリセード型または混合ミセル型の粒子またはベシクル様の自己組織体を形成して油相中に溶解または分散していると考えられる。
また、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比を従来のS/O型製剤よりも低減できることから、界面活性剤の使用に伴うべたつきなどの好まれない感触を軽減することができる。

0067

本発明によれば、簡便な方法で、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化してなる非水系皮膚外用組成物を製造することができる。本発明の方法で得られた非水系皮膚外用組成物は、医薬品、医薬部外品および化粧品等の皮膚外用組成物として好適に用いられる。

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