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課題

純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のためのプロセスを提供すること。

解決手段

本発明は、混合トコトリエノールを含有する天然抽出物のような、少なくとも1種類の非α−トコトリエノールを含有する原料ソースからの、α−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスを開示する。1つの実施形態において、本発明は、トコトリエノールとα−トコフェロールの混合物を含有する天然に存在している抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、パーム油抽出物パーム果実抽出物、またはパーム油/パーム果実抽出物である。

概要

背景

(発明の背景
本発明は、天然に存在している抽出物からの、純粋なα−トコトリエノールについて富化されたトコトリエノール組成物の産生、富化、および/または単離のためのプロセス、ならびに、上記プロセスによって産生されたα−トコトリエノールを含有する生成物を提供する。このプロセスは、クロマトグラフィーを用いることなく、またはクロマトグラフィーの使用を最小限にして行うことができ、商業的規模経済的に実行可能である。

トコフェロールおよびトコトリエノールは、6−クロマノール環構造とC−2位の側鎖を特徴とする分子である。トコトリエノールは、4’,8’,12’トリメチルトリデシル飽和フィトール側鎖を持ち、この側鎖の3’位、7’位、および11’位に二重結合が存在する。一方、トコフェロールは飽和側鎖を有する。これらの二重結合の部位のそれぞれの幾何学的配置は、4種類の天然のトコトリエノールの全てにおいてトランスである(Eとも言われる)。4種類のトコトリエノール:d−α−トコトリエノール、d−β−トコトリエノール、d−γ−トコトリエノール、およびd−δ−トコトリエノールが天然に存在している。4種類の天然に存在しているトコトリエノールは、C−2クロマン環位置に(R)絶対配置を有する。

トコトリエノールは、食品として使用される多くの植物の油、種子、および他の部分の中に存在する(食品中のトコトリエノールの存在(occurrence)の議論については、L.Machlin編,「Vitamin E:A Comprehensive
Treatise」のpp.99−165を参照のこと)。トコトリエノールを含有する濃縮物は、米糠油またはパーム油蒸留物のような、特定の植物油および植物油副生成物から調製することができる。そのような単離プロセスの例については、例えば、A.G.Topら、特許文献1(1993)またはTanaka,Y.ら、日本国特許第JP2003−171376号(2003)を参照のこと。

天然の供給源からトコトリエノールを得ることにおいては、そのようなプロセスによって得られたトコトリエノールが、あらゆる天然のトコトリエノールとトコフェロールの様々な量の混合物であるという固有の問題がある。トコトリエノールファミリーの純粋なメンバーを得るためには、相当の費用がかかる手順(例えば、分取スケール逆相クロマトグラフィー(preparative scale reverse−phase chromatography)または疑似移動床式クロマトグラフィー)に頼る必要がある。そのような精製プロセスの例については、M.Kitanoら、日本国特許第2003−02777号(2003)またはBurgerら、特許文献2を参照のこと。

(2R)キラル立体配置と側鎖の中の適正な位置にトランス二重結合を有している天然の形態のトコトリエノールの合成にもまた、相当の困難が伴うことが証明されている。

d,l型または(RS)型のトコトリエノールファミリーの様々なメンバーの合成が公開されている。例えば、Schudelら、Helv.Chim.Acta(1963)46,2517 2526;H.Mayerら、Helv.Chim.Acta(1967)50,1376 11393;H.−J.Kabbeら、Synthesis(1978),888 889;M.Kajiwaraら、Heterocycles(1980)14,1995 1998;S.Uranoら、Chem.Pharm.Bull.(1983)31,4341 4345,Pearceら、J.Med Chem.(1992),35,3595 3606、およびPearceら、J.Med.Chem.(1994).37,526 541を参照のこと。報告されたこれらのプロセスはいずれも、天然の形態のトコトリエノールを導くものではなく、ラセミ混合物を生じる。天然の形態のd−トコトリエノールの合成が公開されている。例えば、J.Scottら、Helv.Chim.Acta(1976)59,290 306,Satoら(日本国特許第63063674号);Satoら(日本国特許第JP01233278号)およびCouladourosら(米国特許第7,038,067号)を参照のこと。

トコトリエノールは、パーム油、米糠油、および大麦の中に多く存在する。合成のトコフェロールおよび天然のトコフェロールは市場で容易に入手できるが、天然のトコトリエノールの供給は限られており、一般的には、トコトリエノールの混合物を含有する。トコトリエノールに富む(800〜1500ppm)粗パーム油は、天然のトコトリエノールの潜在的供給源を示す。マレーシアにあるCarotechは、粗パーム油からトコトリエノールを抽出し、濃縮することができる工業用プラントである。Carotechでは、その生産プラント分子蒸留プロセス(超高真空と非常に低い温度を利用する)を使用している。このプロセス(米国特許第5,157,132号を参照のこと)により、Carotechは、粗パーム油から植物栄養素(例えば、トコトリエノール複合物(Tocotrienol Complex)(Tocomin(登録商標)、パームツリー果実の抽出物および濃縮物についてのCarotech社の登録商標)を抽出することができる。Tocomin(登録商標)−50は、典型的には、約25.32%の混合トコトリエノール(7.00%のα−トコトリエノール、14.42%のγ−トコトリエノール、3.30%のδ−トコトリエノール、および0.6%のβ−トコトリエノール)、6.90%のα−トコフェロール、および他の植物栄養素(例えば、植物性スクアレンフィトステロールコエンザイムQ10、および混合カロテノイド)を含有する。

本発明に使用され得るさらなる市販されている製品は、例えば、Nu Triene Tocotrienol(登録商標)(30%含有量、Eastman Chemical Companyの製品)、Oryza Oil & Fat Co.Ltdによる様々なトコトリエノール濃縮物の様々なOryza(登録商標)トコトリエノール製品(Oryzaトコトリエノール−70(70%の全トコフェロール/トコトリエノール含有量と、14%のα−トコトリエノールおよび24%のγ−トコトリエノールを含む40%の全トコトリエノール含有量を有する)、ならびにOryzaトコトリエノール−90(90%の全トコフェロール/トコトリエノール含有量と、60%の全トコトリエノール含有量を有する)を含む);Golden Hope Plantations Berhad Tocotrienol oil(70%含有量)、Davos Life Science TRF(63%含有量)、Beijing Gingko Groupによるパーム油および米油由来のGinnoway(商標)トコトリエノール濃縮物、Sime
Darby Biorganic Sdn Bhd and Palm Nutraceuticals Sdn Bhdの製品であるGold Trie(登録商標)(89%含有量)である。δ−トコトリエノール−92(登録商標)(HPLCによれば92%の純度)はBeijing Gingko Groupから市販されている製品であり、これもまた本発明で使用され得る。

特定の植物油および植物油副生成物からのトコトリエノールの単離または富化のための方法は文献に記載されているが、これらの方法は、一般的には、様々な量の天然のトコールの混合物を生じ、商業的規模では経済的に実行可能ではない。上記のように、トコトリエノールファミリーの純粋なメンバーを得るためには、分取スケール逆相クロマトグラフィーまたは疑似移動床式クロマトグラフィーのような相当の費用がかかる手順に頼る必要がある。そのような単離および精製プロセスのいくつかの例については、例えば、Top
A.G.ら、米国特許第5,190,618号;Lane Rら、米国特許第6,239,171号;Bellafiore,L.ら、米国特許第6,395,915号;May,C.Yら、米国特許第6,656,358号;Jacobs,Lら、米国特許第6,838,104号;Sumner,Cら、国際特許公開番号WO99/38860、またはJacobs,L,国際特許公開番号WO02/500054を参照のこと。

天然の植物源(plant source)からのd−αトコフェロールの産生は米国特許第4,977,282号に記載されている。ここでは、トコトリエノールを含有する可能性がある混合トコフェロールの濃縮物のビタミンE活性を有している天然の植物源が、α−トコフェロールに転換される。この単離では、α−トコフェロールが、混合トコフェロールのアミノアルキル化後に富化され、これはその後、触媒水素添加により還元されて、非αトコフェロールトコールの混合物がα−トコフェロールに転換される。このプロセスでは、存在する任意のトコトリエノールがトコフェロールになるように水素添加される。Netscherら(2007)Eur J.Org.Chem 1176−1183を参照のこと。

様々な個々のトコフェロールおよびトコトリエノールの類似する分子特性および保持特性が原因で、個々の化合物の分離は困難であることが証明されており、商業的に実行可能ではない。α−トコトリエノールの産生のためのプロセスは記載されているが、純粋な形態は相当高い値段でしか得ることができない(例えば、2009年10月時点では、Fluka Chemical Companyによる100mgの約98%の純度のα−トコトリエノールはUSD$672)。

概要

純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のためのプロセスを提供すること。本発明は、混合トコトリエノールを含有する天然の抽出物のような、少なくとも1種類の非α−トコトリエノールを含有する原料ソースからの、α−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスを開示する。1つの実施形態において、本発明は、トコトリエノールとα−トコフェロールの混合物を含有する天然に存在している抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、パーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油/パーム果実抽出物である。なし

目的

本発明は、天然に存在している抽出物からの、純粋なα−トコトリエノールについて富化されたトコトリエノール組成物の産生、富化、および/または単離のためのプロセス、ならびに、上記プロセスによって産生されたα−トコトリエノールを含有する生成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書に記載のプロセス。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本出願は、2008年10月28日出願の米国仮特許出願第61/197,585号の利益を主張する。この出願の内容は、その全体にわたって本明細書中で参照として援用される。

0002

(技術分野)
本発明は、一般的に、混合トコールを含有する天然抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のためのプロセスに関する。具体的には、本発明は、商業的規模経済的に実行可能である、植物抽出物(例えば、Tocomin(登録商標)のようなパーム油抽出物)からの高純度のα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のため新規の効率的なプロセスに関する。本発明はまた、高純度のα−トコトリエノールキノンの合成のためのプロセスに関する。本発明はまた、上記プロセスにより産生されたα−トコトリエノールを含有する生成物に関する。

背景技術

0003

(発明の背景
本発明は、天然に存在している抽出物からの、純粋なα−トコトリエノールについて富化されたトコトリエノール組成物の産生、富化、および/または単離のためのプロセス、ならびに、上記プロセスによって産生されたα−トコトリエノールを含有する生成物を提供する。このプロセスは、クロマトグラフィーを用いることなく、またはクロマトグラフィーの使用を最小限にして行うことができ、商業的規模で経済的に実行可能である。

0004

トコフェロールおよびトコトリエノールは、6−クロマノール環構造とC−2位の側鎖を特徴とする分子である。トコトリエノールは、4’,8’,12’トリメチルトリデシル飽和フィトール側鎖を持ち、この側鎖の3’位、7’位、および11’位に二重結合が存在する。一方、トコフェロールは飽和側鎖を有する。これらの二重結合の部位のそれぞれの幾何学的配置は、4種類の天然のトコトリエノールの全てにおいてトランスである(Eとも言われる)。4種類のトコトリエノール:d−α−トコトリエノール、d−β−トコトリエノール、d−γ−トコトリエノール、およびd−δ−トコトリエノールが天然に存在している。4種類の天然に存在しているトコトリエノールは、C−2クロマン環位置に(R)絶対配置を有する。

0005

トコトリエノールは、食品として使用される多くの植物の油、種子、および他の部分の中に存在する(食品中のトコトリエノールの存在(occurrence)の議論については、L.Machlin編,「Vitamin E:A Comprehensive
Treatise」のpp.99−165を参照のこと)。トコトリエノールを含有する濃縮物は、米糠油またはパーム油蒸留物のような、特定の植物油および植物油副生成物から調製することができる。そのような単離プロセスの例については、例えば、A.G.Topら、特許文献1(1993)またはTanaka,Y.ら、日本国特許第JP2003−171376号(2003)を参照のこと。

0006

天然の供給源からトコトリエノールを得ることにおいては、そのようなプロセスによって得られたトコトリエノールが、あらゆる天然のトコトリエノールとトコフェロールの様々な量の混合物であるという固有の問題がある。トコトリエノールファミリーの純粋なメンバーを得るためには、相当の費用がかかる手順(例えば、分取スケール逆相クロマトグラフィー(preparative scale reverse−phase chromatography)または疑似移動床式クロマトグラフィー)に頼る必要がある。そのような精製プロセスの例については、M.Kitanoら、日本国特許第2003−02777号(2003)またはBurgerら、特許文献2を参照のこと。

0007

(2R)キラル立体配置と側鎖の中の適正な位置にトランス二重結合を有している天然の形態のトコトリエノールの合成にもまた、相当の困難が伴うことが証明されている。

0008

d,l型または(RS)型のトコトリエノールファミリーの様々なメンバーの合成が公開されている。例えば、Schudelら、Helv.Chim.Acta(1963)46,2517 2526;H.Mayerら、Helv.Chim.Acta(1967)50,1376 11393;H.−J.Kabbeら、Synthesis(1978),888 889;M.Kajiwaraら、Heterocycles(1980)14,1995 1998;S.Uranoら、Chem.Pharm.Bull.(1983)31,4341 4345,Pearceら、J.Med Chem.(1992),35,3595 3606、およびPearceら、J.Med.Chem.(1994).37,526 541を参照のこと。報告されたこれらのプロセスはいずれも、天然の形態のトコトリエノールを導くものではなく、ラセミ混合物を生じる。天然の形態のd−トコトリエノールの合成が公開されている。例えば、J.Scottら、Helv.Chim.Acta(1976)59,290 306,Satoら(日本国特許第63063674号);Satoら(日本国特許第JP01233278号)およびCouladourosら(米国特許第7,038,067号)を参照のこと。

0009

トコトリエノールは、パーム油、米糠油、および大麦の中に多く存在する。合成のトコフェロールおよび天然のトコフェロールは市場で容易に入手できるが、天然のトコトリエノールの供給は限られており、一般的には、トコトリエノールの混合物を含有する。トコトリエノールに富む(800〜1500ppm)粗パーム油は、天然のトコトリエノールの潜在的供給源を示す。マレーシアにあるCarotechは、粗パーム油からトコトリエノールを抽出し、濃縮することができる工業用プラントである。Carotechでは、その生産プラント分子蒸留プロセス(超高真空と非常に低い温度を利用する)を使用している。このプロセス(米国特許第5,157,132号を参照のこと)により、Carotechは、粗パーム油から植物栄養素(例えば、トコトリエノール複合物(Tocotrienol Complex)(Tocomin(登録商標)、パームツリー果実の抽出物および濃縮物についてのCarotech社の登録商標)を抽出することができる。Tocomin(登録商標)−50は、典型的には、約25.32%の混合トコトリエノール(7.00%のα−トコトリエノール、14.42%のγ−トコトリエノール、3.30%のδ−トコトリエノール、および0.6%のβ−トコトリエノール)、6.90%のα−トコフェロール、および他の植物栄養素(例えば、植物性スクアレンフィトステロールコエンザイムQ10、および混合カロテノイド)を含有する。

0010

本発明に使用され得るさらなる市販されている製品は、例えば、Nu Triene Tocotrienol(登録商標)(30%含有量、Eastman Chemical Companyの製品)、Oryza Oil & Fat Co.Ltdによる様々なトコトリエノール濃縮物の様々なOryza(登録商標)トコトリエノール製品(Oryzaトコトリエノール−70(70%の全トコフェロール/トコトリエノール含有量と、14%のα−トコトリエノールおよび24%のγ−トコトリエノールを含む40%の全トコトリエノール含有量を有する)、ならびにOryzaトコトリエノール−90(90%の全トコフェロール/トコトリエノール含有量と、60%の全トコトリエノール含有量を有する)を含む);Golden Hope Plantations Berhad Tocotrienol oil(70%含有量)、Davos Life Science TRF(63%含有量)、Beijing Gingko Groupによるパーム油および米油由来のGinnoway(商標)トコトリエノール濃縮物、Sime
Darby Biorganic Sdn Bhd and Palm Nutraceuticals Sdn Bhdの製品であるGold Trie(登録商標)(89%含有量)である。δ−トコトリエノール−92(登録商標)(HPLCによれば92%の純度)はBeijing Gingko Groupから市販されている製品であり、これもまた本発明で使用され得る。

0011

特定の植物油および植物油副生成物からのトコトリエノールの単離または富化のための方法は文献に記載されているが、これらの方法は、一般的には、様々な量の天然のトコールの混合物を生じ、商業的規模では経済的に実行可能ではない。上記のように、トコトリエノールファミリーの純粋なメンバーを得るためには、分取スケール逆相クロマトグラフィーまたは疑似移動床式クロマトグラフィーのような相当の費用がかかる手順に頼る必要がある。そのような単離および精製プロセスのいくつかの例については、例えば、Top
A.G.ら、米国特許第5,190,618号;Lane Rら、米国特許第6,239,171号;Bellafiore,L.ら、米国特許第6,395,915号;May,C.Yら、米国特許第6,656,358号;Jacobs,Lら、米国特許第6,838,104号;Sumner,Cら、国際特許公開番号WO99/38860、またはJacobs,L,国際特許公開番号WO02/500054を参照のこと。

0012

天然の植物源(plant source)からのd−αトコフェロールの産生は米国特許第4,977,282号に記載されている。ここでは、トコトリエノールを含有する可能性がある混合トコフェロールの濃縮物のビタミンE活性を有している天然の植物源が、α−トコフェロールに転換される。この単離では、α−トコフェロールが、混合トコフェロールのアミノアルキル化後に富化され、これはその後、触媒水素添加により還元されて、非αトコフェロールトコールの混合物がα−トコフェロールに転換される。このプロセスでは、存在する任意のトコトリエノールがトコフェロールになるように水素添加される。Netscherら(2007)Eur J.Org.Chem 1176−1183を参照のこと。

0013

様々な個々のトコフェロールおよびトコトリエノールの類似する分子特性および保持特性が原因で、個々の化合物の分離は困難であることが証明されており、商業的に実行可能ではない。α−トコトリエノールの産生のためのプロセスは記載されているが、純粋な形態は相当高い値段でしか得ることができない(例えば、2009年10月時点では、Fluka Chemical Companyによる100mgの約98%の純度のα−トコトリエノールはUSD$672)。

先行技術

0014

米国特許第5,190,618号明細書
米国特許第4,603,142号明細書

発明が解決しようとする課題

0015

上記を踏まえると、商業的規模で経済的採算性がある純粋な形態の天然に存在しているα−トコトリエノールの産生方法が依然として必要とされている。そのようなプロセスは、必要な処理工程(processing step)の数を最小限にし、クロマトグラフィーによる分離の必要がないか、またはクロマトグラフィーを最小限に使用する。

課題を解決するための手段

0016

(発明の開示)
本発明の目的にしたがい、1つの態様において、本発明は、α−トコトリエノールではない少なくとも1種類のトコトリエノールを含有する原料ソース(source material)からのα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。いくつかの実施形態においては、α−トコトリエノールではない少なくとも1種類のトコトリエノールには、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、もしくはδ−トコトリエノール;またはβ−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、もしくはδ−トコトリエノールのうちの任意の2種類;またはβ−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノールの3種類全てが含まれる。上記実施形態のいずれにおいても、原料ソースは、場合により、α−トコフェロールも含有し得る。1つの実施形態において、本発明は、天然に存在している混合トコトリエノールを含有する植物抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。1つの実施形態において、本発明は、天然に存在している混合トコトリエノールに富む植物抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。1つの実施形態においては、本発明ではクロマトグラフィーを使用する必要はなく、α−トコトリエノールの大規模な商業的産生に適している。別の実施形態においては、本発明には、最小限のクロマトグラフィーの使用が必要であり、α−トコトリエノールの大規模な商業的産生に適している。

0017

1つの実施形態において、本発明は、トコトリエノールとα−トコフェロールの混合物を含有する天然に存在している抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、パーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油/パーム果実抽出物である。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、濃縮されたパーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油/パーム果実抽出物である。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、Elaeis guineensis由来のパーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油/パーム果実抽出物である。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、Elaeis guineensis由来の濃縮されたパーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油/パーム果実抽出物である。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、Carotech Bhd.(マレーシア)の製品である市販されているパーム油濃縮物Tocomin(登録商標)である。これは、新しい(virgin)粗パーム油/パーム果実(Elaeis guineensis)から抽出され、濃縮されたトコトリエノールとα−トコフェロールの混合物を含有し、これはまた、パーム果実由来のトコトリエノールとともに天然から抽出された非トコール植物栄養素(例えば、植物性スクアレン、フィトステロール、コエンザイムQ10、および混合カロテノイド)も含有する。いくつかの実施形態においては、天然に存在している抽出物は、パーム油、米糠油、大麦、もしくはアナトーの抽出物、または上記油のうちの2種類以上の任意の組み合わせである。別の実施形態においては、本発明の処方物は、Carotech、Golden Hope Bioorganic、Davos Life Science、Beijing Gingko Group、Eisai、Eastman Corporation、Sime Darby Biorganic Sdn Bhd、またはPalm Nutraceuticalsにより販売されているような、パーム油由来の富化されたトコトリエノール抽出物を含有する。

0018

本発明の別の実施形態は、以下から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する原料からの天然のd−α−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離を含み:

0019

上記原料を、ホルムアルデヒド等価物および式H−N(R11)(R12)の少なくとも1種類のアミン化合物(式中、R11とR12は、独立して、HおよびC1〜C8アルキルからなる群より選択されるか、または、式中、R11とR12が、これらが結合した窒素とともに互いに結合して5員〜8員の複素環(上記複素環は、R11とR12が結合する窒素に加えて、0個、1個、または2個のさらなるヘテロ原子を有している)を形成する)と反応させて、以下から選択される少なくとも1種類のアミノメチル化化合物を生じさせ:

0020

上記アミノメチル化化合物(単数または複数)を非アミノメチル化化合物から分離し、上記アミノメチル化化合物(単数または複数)を還元して、以下を得る:

0021

0022

本発明の1つの実施形態は、図1に記載されるように、以下の工程を含む、少なくとも1種類の非α−トコトリエノールと、場合により、さらなるトコトリエノールを含有し、場合により、α−トコフェロールと、場合により、他のトコールおよび、場合により、非トコール植物栄養素、または不純物もまた含有する天然の植物源からの天然のd−α−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離を含む:
1a.)植物抽出物混合物を、1種類以上の非α−トコールと反応する適切な試薬と反応させて、1種類以上の非α−トコールの自由な(free)5位および/または7位に官能基を導入する工程;
1b.)官能化した1種類以上の非α−トコールホモログを、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;
1c.)場合により、工程(1b)で分離した混合物中のα−トコトリエノールを、任意選択のα−トコフェロールおよび他の非トコール化合物からさらに分離する工程;
1d.)工程(1b)による1種類以上の非α−トコール官能化ホモログを化学反応させて、α−トコトリエノールを得る工程;ならびに、
1e.)場合により、工程(1c)によるα−トコトリエノールを、工程(1d)により新しく産生されたα−トコトリエノールと混合して、高純度のα−トコトリエノールを得る工程。

0023

別の実施形態においては、工程1b)に続いて、官能化した1種類以上の非α−トコールホモログの溶液濾過する任意選択の工程1b1)が行われる。濾過は、珪藻土(例えば、Celite(登録商標))を使用して、または当業者に公知の任意の他の濾過方法を使用して行われ得る。

0024

別の実施形態においては、工程1d)に続いて、任意選択の工程1d1)が行われる。ここでは、還元により産生された(トルエンのような溶媒中の)α−トコトリエノールの溶液がシリカゲルと混合される。シリカゲルは濾過によって除去され、残っている濾液が濃縮されて、高純度のα−トコトリエノールが得られる。

0025

別の実施形態においては、工程1b1)と工程1d1)の両方が行われる。

0026

別の実施形態においては、植物抽出物はパーム油植物抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物はパーム果実植物抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物は米抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物は米糠油抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物は大麦抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物はアナトー抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物は、上記植物抽出物の2種類以上の混合物である。

0027

1つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な5位および/または7位への官能基の導入は、出発原料、原料ソース、または抽出物中の非官能化化合物と比較して、官能化された非α−トコールホモログの差次的溶解度の増大(increased differential solubility)をもたらす基の導入を含む。差次的溶解度の増大は単一溶媒中の差次的溶解度であり得、または、混合溶媒系中の2種類以上の溶媒の間での差次的溶解度の増大でもあり得る。1つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な5位および/または7位への官能基の導入は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく(without reducing)、そして/またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。1つの実施形態において、非α−トコール官能化ホモログを化学反応させてα−トコトリエノールを生じさせる工程は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして/またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。

0028

1つの実施形態において、官能化は、アミノアルキル化、それに続く酸性化によってもたらされ、それにより非α−トコトリエノールを対応するアミノアルキル化生成物に転換し、そして上記生成物を酸塩に転換する。いくつかの実施形態においては、官能化は、ホルムアルデヒド等価物(例えば、パラホルムアルデヒド)とアミン(例えば、第2級アミン、例えば、1−メチルピペラジンピペリジン、またはモルホリンのような環状アミン)でのアミノアルキル化によりもたらされる。いくつかの実施形態においては、官能化は、パラホルムアルデヒドと1−メチルピペラジンでのアミノアルキル化によりもたらされる。いくつかの実施形態においては、官能化は、パラホルムアルデヒドとモルホリンでのアミノアルキル化によりもたらされる。

0029

1つの実施形態においては、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物からのアミノアルキル化生成物の分離は、2つの有機層の間での分配により行われる。1つの実施形態においては、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物からのアミノアルキル化生成物の分離は、有機層と水層との間での分配により行われる。1つの実施形態においては、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物からのアミノアルキル化生成物の分離は、酸性有機層(例えば、ギ酸を含有するアセトニトリル)を使用する分配により行われる。

0030

別の実施形態においては、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)のような水素化試薬(hydride reagent)で還元される。別の実施形態においては、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化試薬で還元される。別の実施形態においては、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、水素化ホウ素リチウム水素化ホウ素亜鉛、またはテトラアルキルアンモニウムヒドライドで還元される。なお別の実施形態では、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、水素化リチウムアルミニウムのような水素化試薬で還元される。なお別の実施形態では、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、ボランジボラン、またはボラン錯体(例えば、ボラン−t−ブチルアミン錯体)で還元される。別の実施形態においては、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、電気化学的に、または電子供与体(例えば、ナトリウムリチウムマグネシウムカリウム亜鉛ニッケル、またはそれらのアマルガム)を用いて、適切な陽子源(例えば、アンモニウム塩またはカルボン酸)の存在下で還元される。

0031

上記実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより高純度のα−トコトリエノールを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、80%〜99.9%の範囲、または85%〜99.9%の範囲、または90%〜99.9%の範囲、または95%〜99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%〜約99.9%の範囲、または約85%〜約99.9%の範囲、または約90%〜約99.9%の範囲、または約95%〜約99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、80%を上回る、または85%を上回る、または90%を上回る、または91%を上回る、または92%を上回る、または93%を上回る、または94%を上回る、または95%を上回る、または96%を上回る、または97%を上回る、または98%を上回る、または99%を上回る、または99.5%を上回る、または99.9%を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%を上回る、または約85%を上回る、または約90%を上回る、または約91%を上回る、または約92%を上回る、または約93%を上回る、または約94%を上回る、または約95%を上回る、または約96%を上回る、または約97%を上回る、または約98%を上回る、または約99%を上回る、または約99.5%を上回る、または約99.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、20%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.1%未満である。1つの実施形態において、本発明は、少なくとも50グラム、少なくとも100グラム、少なくとも250グラム、少なくとも500グラム、少なくとも1キログラム、少なくとも2キログラム、少なくとも5キログラム、または少なくとも10キログラム、または少なくとも約50グラム、少なくとも約100グラム、少なくとも約250グラム、少なくとも約500グラム、少なくとも約1キログラム、少なくとも約2キログラム、少なくとも約5キログラム、または少なくとも約10キログラムのα−トコトリエノールを含有する原料の量のような、大規模なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

0032

上記実施形態のいくつかにおいて、上記プロセスは、高純度のα−トコトリエノールを酸化して高純度のα−トコトリエノールキノンを生じさせるさらなる任意選択の工程を含む。1つの実施形態において、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換は、緩衝化条件下で行われる。1つの実施形態において、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換の際に利用されるバッファーおよび/または塩基は、炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム炭酸カリウム炭酸水素カリウムリン酸バッファー、または上記バッファーの2種類以上の任意の割合での任意の混合物である。

0033

上記実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、80%〜99.9%の範囲、または85%〜99.9%の範囲、または90%〜99.9%の範囲、または95%〜99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%〜約99.9%の範囲、または約85%〜約99.9%の範囲、または約90%〜約99.9%の範囲、または約95%〜約99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、80%を上回る、または85%を上回る、または90%を上回る、または91%を上回る、または92%を上回る、または93%を上回る、または94%を上回る、または95%を上回る、または96%を上回る、または97%を上回る、または98%を上回る、または99%を上回る、または99.5%を上回る、または99.9%を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%を上回る、または約85%を上回る、または約90%を上回る、または約91%を上回る、または約92%を上回る、または約93%を上回る、または約94%を上回る、または約95%を上回る、または約96%を上回る、または約97%を上回る、または約98%を上回る、または約99%を上回る、または約99.5%を上回る、または約09.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、20%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.1%未満である。1つの実施形態においては、本発明は、少なくとも50グラム、少なくとも100グラム、少なくとも250グラム、少なくとも500グラム、少なくとも1キログラム、少なくとも2キログラム、少なくとも5キログラム、または少なくとも10キログラム、または少なくとも約50グラム、少なくとも約100グラム、少なくとも約250グラム、少なくとも約500グラム、少なくとも約1キログラム、少なくとも約2キログラム、少なくとも約5キログラム、または少なくとも約10キログラムのα−トコトリエノールキノンを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールキノンの大規模な産生、富化、および/または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールキノンを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

0034

別の実施形態においては、本発明は、トリエン部分の二重結合の最小限の異性化を伴う、α−トコトリエノールを酸化してα−トコトリエノールキノンにするための方法を含む。いくつかの実施形態においては、上記方法により産生されたα−トコトリエノールキノン、2−((6E,10E)−3R−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンは、存在する2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン物質の少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、または少なくとも約99.9%を構成する。

0035

上記実施形態のいずれにおいても、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの酸化は、硝酸セリウム(IV)アンモニウムを用いて行うことができる。

0036

別の実施形態においては、溶媒(例えば、酢酸イソプロピル、n−ヘプタン、または酢酸イソプロピルとn−ヘプタンの混合物)中のα−トコトリエノールキノンの溶液が、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラム上に載せられる。シリカゲルは、約0.1〜5重量%の炭酸水素ナトリウム(例えば、約0.5〜2重量%または約1重量%の炭酸水素ナトリウム)を含み得る。α−トコトリエノールキノンは、溶媒(例えば、n−ヘプタン、酢酸イソプロピル、または約100:1、約100:5、約100:10、もしくは約100:15の比のn−ヘプタン:酢酸イソプロピル)で、シリカゲル/NaHCO3から溶出させることができる。α−トコトリエノールキノンの回収した溶液を濃縮し、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。

0037

別の実施形態においては、α−トコトリエノールまたはα−トコトリエノールキノンの上記量は、上記方法の1回の実施(single performance)を使用して、すなわち上記方法の工程の1回の反復により産生され得る。

0038

本発明の1つの実施形態は、図2に記載されるように、以下の工程を含む、パーム油由来の天然の植物源抽出物(ここでは、上記抽出物は、少なくとも1種類の非α−トコトリエノールを含有する)からの天然のd−α−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離を含み:
2a.)パーム油抽出物混合物を、1種類以上の非α−トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、1種類以上の非α−トコトリエノールの自由な5位および/または7位に官能基を導入し、生成物を酸塩に転換する工程、
2b.)工程(2a)による生成物の1種類以上の非α−トコトリエノール酸塩を、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;ならびに
2c.)非α−トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、高純度のα−トコトリエノールを得る工程。

0039

この具体的な実施形態において、工程(2b)の1種類以上のアミノアルキルトコトリエノールホモログから分離したα−トコトリエノールは回収されず、これにより、徹底的なおよび/または高価なクロマトグラフィーの必要なく、純粋なα−トコトリエノールを得るプロセスが可能となる。

0040

別の実施形態においては、上記プロセスは、工程(2b)によるα−トコトリエノールを回収するさらなる工程を含まず、これにより、より安価な商業用のプロセスが可能となる。

0041

別の実施形態においては、工程2b)に続いて、官能化した1種類以上の非α−トコールホモログの溶液を濾過する任意選択の工程2b1)が行われる。濾過は、珪藻土(例えば、Celite(登録商標))または当業者に公知の任意の他の濾過方法を使用して行われ得る。

0042

別の実施形態においては、工程2c)に続いて、還元により産生された(トルエンのような溶媒中の)α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合する任意選択の工程2c1)が行われる。シリカゲルは濾過により除去され、残っている濾液が濃縮されて、高純度のα−トコトリエノールが得られる。

0043

別の実施形態においては、工程2b1)と工程2c1)の両方が行われる。

0044

1つの実施形態において、パーム油抽出物は、市販されているTocomin(登録商標)である。別の実施形態においては、パーム油抽出物は、市販されているTocomin(登録商標)−50である。

0045

1つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な5位および/または7位へのアミノアルキル基の導入は、出発原料、原料ソース、または抽出物中の非官能化化合物と比較して、官能化された非α−トコールホモログの差次的溶解度の増大を提供する。差次的溶解度の増大は、単一溶媒中での差次的溶解度であり得、または、混合溶媒系中の2種類以上の溶媒の間での差次的溶解度の増大でもあり得る。1つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な5位および/または7位へのアミノアルキル基の導入は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして/またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。1つの実施形態において、非α−トコール官能化ホモログを還元してα−トコトリエノールを生じさせる工程は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして/またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。

0046

別の実施形態においては、アミノアルキル化は、ホルムアルデヒド等価物(例えば、パラホルムアルデヒド)とアミン(例えば、第2級アミン、例えば、1−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミン)を用いて行われる。なお別の実施形態においては、アミノアルキル化は、パラホルムアルデヒドと1−メチルピペラジンを用いて行われる。なお別の実施形態においては、アミノアルキル化は、パラホルムアルデヒドとモルホリンを用いて行われる。

0047

別の実施形態においては、還元は、水素化試薬(例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、テトラアルキルアンモニウムヒドライド、水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム)を用いて行われる。

0048

別の実施形態においては、還元は、ボラン、ジボラン、またはボラン錯体(例えば、ボランt−ブチルアミン錯体)を用いて行われる。

0049

別の実施形態においては、還元は、電気化学的に、または電子供与体(例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、もしくはニッケル、またはそれらのアマルガム)を用いて、適切な陽子源(例えば、プロトン溶媒(例えば、有機アルコールまたは液体アンモニア)または、例えば、アンモニウム塩またはカルボン酸)の存在下で行われる。

0050

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、80%〜99.9%の範囲、または85%〜99.9%の範囲、または90%〜99.9%の範囲、または95%〜99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%〜約99.9%の範囲、または約85%〜約99.9%の範囲、または約90%〜約99.9%の範囲、または約95%〜約99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、80%を上回る、または85%を上回る、または90%を上回る、または91%を上回る、または92%を上回る、または93%を上回る、または94%を上回る、または95%を上回る、または96%を上回る、または97%を上回る、または98%を上回る、または99%を上回る、または99.5%を上回る、または99.9%を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%を上回る、または約85%を上回る、または約90%を上回る、または約91%を上回る、または約92%を上回る、または約93%を上回る、または約94%を上回る、または約95%を上回る、または約96%を上回る、または約97%を上回る、または約98%を上回る、または約99%を上回る、または約99.5%を上回る、または約99.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、20%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.1%未満である。1つの実施形態において、本発明は、少なくとも50グラム、少なくとも100グラム、少なくとも250グラム、少なくとも500グラム、少なくとも1キログラム、少なくとも2キログラム、少なくとも5キログラム、または少なくとも10キログラム、または少なくとも約50グラム、少なくとも約100グラム、少なくとも約250グラム、少なくとも約500グラム、少なくとも約1キログラム、少なくとも約2キログラム、少なくとも約5キログラム、または少なくとも約10キログラムのα−トコトリエノールを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールの大規模な産生、富化、および/または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

0051

上記実施形態のいくつかにおいては、上記プロセスは、高純度のα−トコトリエノールを酸化させて高純度のα−トコトリエノールキノンを生じさせるさらなる任意選択の工程を含む。1つの実施形態において、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換は、緩衝化条件下で行われる。1つの実施形態において、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換の際に使用されるバッファーおよび/または塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸バッファー、または2種類以上の上記バッファーの任意の割合での任意の混合物である。

0052

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、80%〜99.9%の範囲、または85%〜99.9%の範囲、または90%〜99.9%の範囲、または95%〜99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%〜約99.9%の範囲、または約85%〜約99.9%の範囲、または約90%〜約99.9%の範囲、または約95%〜約99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、80%を上回る、または85%を上回る、または90%を上回る、または91%を上回る、または92%を上回る、または93%を上回る、または94%を上回る、または95%を上回る、または96%を上回る、または97%を上回る、または98%を上回る、または99%を上回る、または99.5%を上回る、または99.9%を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%を上回る、または約85%を上回る、または約90%を上回る、または約91%を上回る、または約92%を上回る、または約93%を上回る、または約94%を上回る、または約95%を上回る、または約96%を上回る、または約97%を上回る、または約98%を上回る、または約99%を上回る、または約99.5%を上回る、または約99.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、20%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.1%未満である。1つの実施形態において、本発明は、少なくとも50グラム、少なくとも100グラム、少なくとも250グラム、少なくとも500グラム、少なくとも1キログラム、少なくとも2キログラム、少なくとも5キログラム、または少なくとも10キログラム、または少なくとも約50グラム、少なくとも約100グラム、少なくとも約250グラム、少なくとも約500グラム、少なくとも約1キログラム、少なくとも約2キログラム、少なくとも約5キログラム、または少なくとも約10キログラムのα−トコトリエノールキノンを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールキノンの大規模な産生、富化、および/または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールキノンを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

0053

別の実施形態においては、本発明は、トリエン部分の二重結合の最小限の異性化を伴う、α−トコトリエノールを酸化してα−トコトリエノールキノンにするための方法を含む。いくつかの実施形態においては、上記方法により産生されたα−トコトリエノールキノン、2−((6E,10E)−3R−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンは、存在する2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン物質の少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、または少なくとも約99.9%を構成する。

0054

上記実施形態のいずれにおいても、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの酸化は、硝酸セリウム(IV)アンモニウムを用いて行われ得る。

0055

別の実施形態においては、溶媒(例えば、酢酸イソプロピル、n−ヘプタン、または酢酸イソプロピルとn−ヘプタンの混合物)中のα−トコトリエノールキノンの溶液は、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラム上に載せられる。シリカゲルは、約0.1〜5重量%の炭酸水素ナトリウム(例えば、約0.5〜2重量%または約1重量%の炭酸水素ナトリウム)を含み得る。α−トコトリエノールキノンは、溶媒(例えば、n−ヘプタン、酢酸イソプロピル、または約100:1、約100:5、約100:10、もしくは約100:15の比のn−ヘプタン:酢酸イソプロピル)を用いてシリカゲル/NaHCO3から溶出させることができる。α−トコトリエノールキノンの回収した溶液を濃縮して、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。

0056

別の実施形態においては、α−トコトリエノールまたはα−トコトリエノールキノンの上記量は、上記方法の1回の実施を使用して、すなわち、上記方法の工程の1回の反復により産生され得る。

0057

いくつかの実施形態においては、図3に記載されるように、上記プロセスは以下の工程を含む:
3a.)少なくとも1種類の非α−トコトリエノールを含有する植物抽出物混合物を、1種類以上の非α−トコールと反応する適切な試薬と反応させて、1種類以上の非α−トコールの自由な5位および/または7位に官能基を導入する工程;
3b.)α−トコトリエノール由来の官能化した1種類以上の非α−トコールホモログを、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;
3c.)場合により、工程(3b)で分離した混合物中のα−トコトリエノールを、任意選択のα−トコフェロールおよび他の非トコール化合物からさらに分離する工程;
3d.)1種類以上の非α−トコール官能化ホモログを化学反応させてα−トコトリエノールを得る工程;
3e.)場合により、工程(3c)によるα−トコトリエノールを、工程(3d)により新しく産生されたα−トコトリエノールと混合して、高純度のα−トコトリエノールを得る工程;ならびに
3f.)工程(3e)によるα−トコトリエノールを酸化して、高純度のα−トコトリエノールキノンを得る工程。

0058

別の実施形態においては、工程3b)に続いて、官能化した1種類以上の非α−トコールホモログの溶液を濾過する任意選択の工程3b1)が行われる。濾過は、珪藻土(例えば、Celite(登録商標))または当業者に公知の任意の他の濾過方法を使用して行われ得る。

0059

別の実施形態においては、工程3d)に続いて、任意選択の工程3d1)が行われ、そして/または、工程3e)に続いて、任意選択の工程3e1)が行われる。ここでは、還元により産生された(トルエンのような溶媒中の)α−トコトリエノールの溶液がシリカゲルと混合される。シリカゲルは濾過により除去され、残っている濾液が濃縮されて、高純度のα−トコトリエノールが得られる。

0060

別の実施形態においては、工程3b1)と工程3d1)の両方、工程3b1)と工程3e1)の両方、または3つの工程3b1)、工程3d1)、および工程3e1)の全てが行われる。

0061

1つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な5位および/または7位への官能基の導入は、出発原料、原料ソース、または抽出物中の非官能化化合物と比較して、官能化された非α−トコールホモログの差次的溶解度の増大を提供する基の導入を含む。差次的溶解度の増大は、単一溶媒中での差次的溶解度であり得、または、混合溶媒系中の2種類以上の溶媒の間での差次的溶解度の増大でもあり得る。1つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な5位および/または7位への官能基の導入は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして/またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。1つの実施形態において、非α−トコール官能化ホモログを化学反応させてα−トコトリエノールを生じさせる工程は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして/またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。

0062

1つの実施形態において、官能化は、アミノアルキル化、それに続く酸性化によってもたらされ、それにより、非α−トコトリエノールを対応するアミノアルキル化生成物に転換し、そして上記生成物を酸塩に転換する。いくつかの実施形態においては、官能化は、ホルムアルデヒド等価物(例えば、パラホルムアルデヒド)とアミン(例えば、第2級アミン、例えば、1−メチルピペラジン、ピペリジン、もしくはモルホリンのような環状アミン)でのアミノアルキル化によりもたらされる。いくつかの実施形態においては、官能化は、パラホルムアルデヒドと1−メチルピペラジンでのアミノアルキル化によりもたらされる。いくつかの実施形態においては、官能化は、パラホルムアルデヒドとモルホリンでのアミノアルキル化によりもたらされる。

0063

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、80%〜99.9%の範囲、または85%〜99.9%の範囲、または90%〜99.9%の範囲、または95%〜99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%〜約99.9%の範囲、または約85%〜約99.9%の範囲、または約90%〜約99.9%の範囲、または約95%〜約99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、80%を上回る、または85%を上回る、または90%を上回る、または91%を上回る、または92%を上回る、または93%を上回る、または94%を上回る、または95%を上回る、または96%を上回る、または97%を上回る、または98%を上回る、または99%を上回る、または99.5%を上回る、または99.9%を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%を上回る、または約85%を上回る、または約90%を上回る、または約91%を上回る、または約92%を上回る、または約93%を上回る、または約94%を上回る、または約95%を上回る、または約96%を上回る、または約97%を上回る、または約98%を上回る、または約99%を上回る、または約99.5%を上回る、または約99.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、20%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.1%未満である。1つの実施形態において、本発明は、少なくとも50グラム、少なくとも100グラム、少なくとも250グラム、少なくとも500グラム、少なくとも1キログラム、少なくとも2キログラム、少なくとも5キログラム、または少なくとも10キログラム、または少なくとも約50グラム、少なくとも約100グラム、少なくとも約250グラム、少なくとも約500グラム、少なくとも約1キログラム、少なくとも約2キログラム、少なくとも約5キログラム、または少なくとも約10キログラムのα−トコトリエノールを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールの大規模な産生、富化、および/または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

0064

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、80%〜99.9%の範囲、または85%〜99.9%の範囲、または90%〜99.9%の範囲、または95%〜99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%〜約99.9%の範囲、または約85%〜約99.9%の範囲、または約90%〜約99.9%の範囲、または約95%〜約99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、80%を上回る、または85%を上回る、または90%を上回る、または91%を上回る、または92%を上回る、または93%を上回る、または94%を上回る、または95%を上回る、または96%を上回る、または97%を上回る、または98%を上回る、または99%を上回る、または99.5%を上回る、または99.9%を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%を上回る、または約85%を上回る、または約90%を上回る、または約91%を上回る、または約92%を上回る、または約93%を上回る、または約94%を上回る、または約95%を上回る、または約96%を上回る、または約97%を上回る、または約98%を上回る、または約99%を上回る、または約99.5%を上回る、または約99.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、20%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.1%未満である。1つの実施形態において、本発明は、少なくとも50グラム、少なくとも100グラム、少なくとも250グラム、少なくとも500グラム、少なくとも1キログラム、少なくとも2キログラム、少なくとも5キログラム、または少なくとも10キログラム、または少なくとも約50グラム、少なくとも約100グラム、少なくとも約250グラム、少なくとも約500グラム、少なくとも約1キログラム、少なくとも約2キログラム、少なくとも約5キログラム、または少なくとも約10キログラムのα−トコトリエノールキノンを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールキノンの大規模な産生、富化、および/または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールキノンを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

0065

1つの実施形態において、工程3f)のα−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換は、緩衝化条件下で行われる。1つの実施形態において、工程3f)のα−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換の際に使用されるバッファーおよび/または塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸バッファー、または2種類以上の上記バッファーの任意の割合での任意の混合物である。

0066

別の実施形態においては、本発明は、トリエン部分の二重結合の最小限の異性化を伴う、α−トコトリエノールを酸化してα−トコトリエノールキノンにするための方法を含む。いくつかの実施形態においては、上記方法により産生されたα−トコトリエノールキノン、2−((6E,10E)−3R−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンは、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、または少なくとも約99.9%の2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン原料の存在を含む。

0067

上記実施形態のいずれにおいても、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの酸化は、硝酸セリウム(IV)アンモニウムを用いて行われ得る。

0068

別の実施形態においては、溶媒(例えば、酢酸イソプロピル、n−ヘプタン、または酢酸イソプロピルとn−ヘプタンの混合物)中のα−トコトリエノールキノンの溶液が、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラム上に載せられる。シリカゲルは、約0.1〜5重量%の炭酸水素ナトリウム、例えば、約0.5〜2重量%、または約1重量%の炭酸水素ナトリウムを含み得る。α−トコトリエノールキノンは、溶媒(例えば、n−ヘプタン、酢酸イソプロピル、または約100:1、約100:5、約100:10、もしくは約100:15の比のn−ヘプタン:酢酸イソプロピル)を用いて、シリカゲル/NaHCO3から溶出させることができる。α−トコトリエノールキノンの回収した溶液を濃縮し、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。

0069

別の実施形態においては、α−トコトリエノールまたはα−トコトリエノールキノンの上記量は、上記方法の1回の実施を使用して、すなわち、上記方法の工程の1回の反復により産生され得る。

0070

いくつかの実施形態においては、図4に記載されるように、上記プロセスは以下の工程を含む:
4a.)少なくとも1種類の非α−トコトリエノールを含有するパーム油抽出物混合物を、1種類以上の非α−トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、1種類以上の非α−トコトリエノールの自由な5位および/または7位に官能基を導入し、上記生成物を酸塩に転換する工程;
4b.)(工程4aによる)生成物の1種類以上の非α−トコトリエノール酸塩を、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;
4c.)(工程4bによる)1種類以上の非α−トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、高純度のα−トコトリエノールを得る工程;ならびに
4d.)工程(4c)によるα−トコトリエノールを酸化して、高純度のα−トコトリエノールキノンを得る工程。

0071

別の実施形態においては、工程4b)に続いて、官能化した1種類以上の非α−トコールホモログの溶液を濾過する任意選択の工程4b1)が行われる。濾過は、珪藻土(例えば、Celite(登録商標))または当業者に公知の任意の他の濾過方法を使用して行われ得る。

0072

別の実施形態においては、工程4c)に続いて、還元により産生された(トルエンのような溶媒中の)α−トコトリエノールの溶液がシリカゲルと混合される任意選択の工程4c1)が行われる。シリカゲルは濾過により除去され、残っている濾液が濃縮されて、高純度のα−トコトリエノールが得られる。

0073

別の実施形態においては、工程4b1)と工程4c1)の両方が行われる。

0074

1つの実施形態においては、工程4d)のα−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換は、緩衝化条件下で行われる。1つの実施形態において、工程4d)のα−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換の際に使用されるバッファーおよび/または塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸バッファー、または2種類以上の上記バッファーの任意の割合での任意の混合物である。

0075

1つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な5位および/または7位へのアミノアルキル基の導入は、出発原料、原料ソース、または抽出物中の非官能化化合物と比較して、官能化された非α−トコールホモログの差次的溶解度の増大を提供する。差次的溶解度の増大は、単一溶媒中での差次的溶解度であり得、または、混合溶媒系中の2種類以上の溶媒の間での差次的溶解度の増大でもあり得る。1つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な5位および/または7位へのアミノアルキル基の導入は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして/またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。1つの実施形態において、非α−トコール官能化ホモログを還元してα−トコトリエノールを生じさせる工程は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして/またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。

0076

別の実施形態においては、アミノアルキル化は、ホルムアルデヒド等価物(例えば、パラホルムアルデヒド)とアミン(例えば、第2級アミン、例えば、1−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミン)を用いて行われる。なお別の実施形態においては、アミノアルキル化は、パラホルムアルデヒドと1−メチルピペラジンを用いて行われる。なお別の実施形態においては、アミノアルキル化は、パラホルムアルデヒドとモルホリンを用いて行われる。

0077

別の実施形態においては、溶媒(例えば、酢酸イソプロピル、n−ヘプタン、または酢酸イソプロピルとn−ヘプタンの混合物)中のα−トコトリエノールキノンの溶液が、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラム上に載せられる。シリカゲルは、約0.1〜5重量%の炭酸水素ナトリウム(例えば、約0.5〜2重量%または約1重量%の炭酸水素ナトリウム)を含み得る。α−トコトリエノールキノンは、溶媒(例えば、n−ヘプタン、酢酸イソプロピル、または約100:1、約100:5、約100:10、もしくは約100:15の比のn−ヘプタン/酢酸イソプロピル)で用いて、シリカゲル/NaHCO3から溶出させることができる。α−トコトリエノールキノンの回収した溶液を濃縮して、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。

0078

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、80%〜99.9%の範囲、または85%〜99.9%の範囲、または90%〜99.9%の範囲、または95%〜99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%〜約99.9%の範囲、または約85%〜約99.9%の範囲、または約90%〜約99.9%の範囲、または約95%〜約99.9%の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、80%を上回る、または85%を上回る、または90%を上回る、または91%を上回る、または92%を上回る、または93%を上回る、または94%を上回る、または95%を上回る、または96%を上回る、または97%を上回る、または98%を上回る、または99%を上回る、または99.5%を上回る、または99.9%を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約80%を上回る、または約85%を上回る、または約90%を上回る、または約91%を上回る、または約92%を上回る、または約93%を上回る、または約94%を上回る、または約95%を上回る、または約96%を上回る、または約97%を上回る、または約98%を上回る、または約99%を上回る、または約99.5%を上回る、または約99.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、20%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.1%未満である。1つの実施形態において、本発明は、少なくとも50グラム、少なくとも100グラム、少なくとも250グラム、少なくとも500グラム、少なくとも1キログラム、少なくとも2キログラム、少なくとも5キログラム、または少なくとも10キログラム、または少なくとも約50グラム、少なくとも約100グラム、少なくとも約250グラム、少なくとも約500グラム、少なくとも約1キログラム、少なくとも約2キログラム、少なくとも約5キログラム、または少なくとも約10キログラムのα−トコトリエノールを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールの大規模な産生、富化、および/または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

0079

上記α−トコトリエノールキノンの産生のためのプロセスのいずれにおいても、α−トコトリエノールキノンは高純度である。いくつかのプロセスにおいては、純度は、80%〜99%の範囲、または85%〜99%の範囲、または90%〜99%の範囲、または95%〜99%の範囲である。いくつかのプロセスにおいては、純度は、80%を上回る、または85%を上回る、または90%を上回る、または91%を上回る、または92%を上回る、または93%を上回る、または94%を上回る、または95%を上回る、または96%を上回る、または97%を上回る、または98%を上回る、または99%を上回る、または99.5%を上回る、または99.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、20%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。いくつかの実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.1%未満である。いくつかのプロセスにおいては、純度は、約80%〜約99%の範囲、または約85%〜約99%の範囲、または約90%〜約99%の範囲、または約95%〜約99%の範囲である。いくつかのプロセスにおいては、純度は、約80%を上回る、または約85%を上回る、約90%を上回る、または約91%を上回る、または約92%を上回る、または約93%を上回る、または約94%を上回る、または約95%を上回る、または約96%を上回る、または約97%を上回る、または約98%を上回る、または約99%を上回る、または約99.5%を上回る、または約99.9%を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。いくつかの実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約5%未満、または約4%未満、または約3%未満、または約2%未満、または約1%未満、または約0.5%未満、または約0.1%未満である。

0080

別の実施形態においては、本発明は、トリエン部分の二重結合の最小限の異性化を伴う、α−トコトリエノールを酸化してα−トコトリエノールキノンにする方法を含む。いくつかの実施形態においては、この方法により産生されたα−トコトリエノールキノン、2−((6E,10E)−3R−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンは、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、または少なくとも約99.9%の2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン原料の存在を含む。

0081

上記実施形態のいずれにおいても、非α−トコールを、ホルムアルデヒド等価物と式H−N(R11)(R12)の少なくとも1種類のアミン化合物(式中、R11とR12は、独立して、HおよびC1〜C8アルキルからなる群より選択されるか、または、式中、R11とR12が、これらが結合した窒素とともに互いに結合して5員〜8員の複素環(上記複素環は、R11とR12を結合する窒素に加えて、0個、1個、または2個のさらなるヘテロ原子を有している)を形成する)と反応させることができる。

0082

上記実施形態のいずれにおいても、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの酸化は、硝酸セリウム(IV)アンモニウムを用いて行われ得る。

0083

別の実施形態においては、本明細書中に記載される純度水準での、本明細書中に記載されるα−トコトリエノールまたはα−トコトリエノールキノンの量は、本明細書中に記載される方法の1回の実施を使用して、すなわち上記方法の工程の1回の反復を用いて産生され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
植物抽出物からのd−α−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のためのプロセスであって、該植物抽出物は、少なくとも1種類の非α−トコトリエノールを含有し、場合により、α−トコフェロールを含有し、場合により、他のトコール、非トコール、および/または有機不純物を含有し、該プロセスは:
1a.)該植物抽出物を、1種類以上の非α−トコールと反応する適切な試薬と反応させて、該1種類以上の非α−トコールの自由な5位および/または7位に官能基を導入する工程;
1b.)工程(1a)で官能化した該1種類以上の非α−トコールを、該α−トコトリエノール、および任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;
1c.)場合により、工程(1b)で分離した混合物中の該α−トコトリエノールを、該任意選択のα−トコフェロールから、および任意選択の他の非トコールからさらに分離する工程;
1d.)工程(1b)により分離した、官能化した1種類以上の非α−トコールを化学反応させて、α−トコトリエノールを得る工程;ならびに、
1e.)場合により、工程(1c)による該α−トコトリエノールを、工程(1d)による該α−トコトリエノールと混合して、α−トコトリエノールを得る工程、
を含む、プロセス。
(項目2)
前記植物抽出物が、パーム油抽出物、パーム果実抽出物、米抽出物、米糠抽出物、大麦抽出物、アナトー抽出物、またはそれらの混合物から選択される、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
前記植物抽出物がパーム油抽出物である、項目2に記載のプロセス。
(項目4)
前記植物抽出物がTocomin(登録商標)である、項目2に記載のプロセス。
(項目5)
工程(1a)の反応が、アミノアルキル化と、それに続く酸性化である、項目1に記載のプロセス。
(項目6)
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと、1−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミンとを用いて行われる、項目5に記載のプロセス。
(項目7)
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと1−メチルピペラジンを用いて行われる、項目5に記載のプロセス。
(項目8)
還元剤が、水素化試薬、ボラン錯体、または適切な陽子源の存在下の電子供与体である、項目1に記載のプロセス。
(項目9)
前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、項目8に記載のプロセス。
(項目10)
パーム油の抽出物からのd−α−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のためのプロセスであって、該抽出物は、少なくとも非α−トコトリエノールを含有し、場合により、α−トコフェロールを含有し、場合により、他のトコール、非トコール、および/または有機不純物を含有し、該プロセスは:
2a.)該抽出物を、1種類以上の非α−トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、該1種類以上の非α−トコトリエノールの自由な5位および/または7位に官能基を導入し、該生成物を酸塩に転換する工程、
2b.)工程(2a)の該生成物の該1種類以上の非α−トコトリエノール酸塩を、該α−トコトリエノール、該任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の任意選択の非トコール化合物から分離する工程;ならびに
2c.)1種類以上の非α−トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、α−トコトリエノールを得る工程、
を含む、プロセス。
(項目11)
前記パーム油由来の抽出物がTocomin(登録商標)である、項目10に記載のプロセス。
(項目12)
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと、1−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミンとを用いて行われる、項目10に記載のプロセス。
(項目13)
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと1−メチルピペラジンを用いて行われる、項目10に記載のプロセス。
(項目14)
前記還元剤が、水素化試薬、ボラン錯体、または適切な陽子源の存在下の電子供与体である、項目10に記載のプロセス。
(項目15)
前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
工程(2b)から前記α−トコトリエノールを回収するさらなる工程を含む、項目10に記載のプロセス。
(項目17)
前記α−トコトリエノール(工程1dおよび/または工程1eによる)を酸化してα−トコトリエノールキノンにする、さらなる最終工程をさらに含む、項目1に記載のプロセス。
(項目18)
前記α−トコトリエノール(工程2cによる)を酸化してα−トコトリエノールキノンにする、さらなる最終工程をさらに含む、項目10に記載のプロセス。(項目19)
官能化した前記非α−トコールホモログの溶液を濾過する、工程1b)後の工程1b1)をさらに含む、項目1に記載のプロセス。
(項目20)
官能化した非α−トコールホモログの溶液を濾過する、工程2b)後の工程2b1)をさらに含む、項目10に記載のプロセス。
(項目21)
官能化した前記非α−トコールホモログの溶液を濾過する、工程1b)後の工程1b1)をさらに含む、項目17に記載のプロセス。
(項目22)
官能化した前記非α−トコールホモログの溶液を濾過する、工程2b)後の工程2b1)をさらに含む、項目18に記載のプロセス。
(項目23)
還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程1d)後の工程1d1)をさらに含む、項目1に記載のプロセス。
(項目24)
前記還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程2d)後の工程2d1)をさらに含む、項目10に記載のプロセス。
(項目25)
前記還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程1d)後の工程1d1)をさらに含む、項目17に記載のプロセス。
(項目26)
前記還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程2d)後の工程2d1)をさらに含む、項目18に記載のプロセス。
(項目27)
シリカゲルカラム上に前記α−トコトリエノールキノンをのせ、該α−トコトリエノールキノンを該カラムから溶出させる工程をさらに含む、項目17に記載のプロセス。
(項目28)
シリカゲルカラム上に前記α−トコトリエノールキノンをのせ、該α−トコトリエノールキノンを該カラムから溶出させる工程をさらに含む、項目18に記載のプロセス。

図面の簡単な説明

0084

図1は、本発明の特定のプロセスを示しているフローチャートである。
図2は、本発明のさらなるプロセスを示しているフローチャートである。
図3は、本発明のさらなるプロセスを示しているフローチャートである。
図4は、本発明のさらなるプロセスを示しているフローチャートである。

0085

(発明の実施のための方法)
本発明は、混合トコトリエノールを含有する天然の抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための方法を含む。

0086

用語「トコール」は、本明細書中で記載される場合は、トコフェロールとトコトリエノールをいう。

0087

用語「非トコール」は、抽出物中に存在し得るが、トコフェロールでもトコトリエノールでもない、植物栄養素または有機物質をいう。

0088

用語「アミノアルキル化」は、マンニッヒ反応としても知られており、アミノアルキル付加を行う反応である。この反応は、アミノアルキル化を生じさせるために十分な時間、ほぼ室温から約140℃までで行われ得る。必要な試薬は、ホルムアルデヒドの供給源(「ホルムアルデヒド等価物」)とアミンである。環状アミンおよび芳香族アミンアルキルアミン、およびポリアミンのようなアミンを含む任意の第1級アミンまたは第2級アミン、ならびにアンモニアが使用され得る。適切なアミンの具体的な例は、ジブチルアミン、ジ−イソプロピルアミンジメチルアミンジエチルアミンジプロピルアミン、1−メチルピペラジン、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンである。ホルムアルデヒドの供給源(すなわち、ホルムアルデヒド等価物)としては、パラホルムアルデヒド、ホルマリンホルムアルデヒドガストリオキサン、およびヘキサメチレンテトラミンが挙げられるが、これらに限定されない。ホルムアルデヒド等価物およびアミンの相対的なモル濃度等モル量で維持されるが、トコトリエノール上の自由な芳香族位置各1モルにつき少なくとも1モルのアミンと少なくとも1モルのホルムアルデヒドが存在する限りは、相対的濃度は変化し得る。そして存在する場合には、任意の他の化合物が、ホルムアルデヒドとアミン試薬と反応する。アミンまたはホルムアルデヒド成分のいずれかは、トコトリエノールの自由な芳香族位置1モルあたり約1〜約20モルの量で存在し得、そして存在する場合には、任意の他の化合物が、具体的には、存在するトコトリエノール上の自由な芳香族位置よりも少なくとも約4倍多いモル量で、ホルムアルデヒドおよびアミン試薬と反応する。そして、存在する場合は、任意の他の化合物は、ホルムアルデヒドおよびアミン試薬と反応する。このプロセスはまた、段階的に、(例えば、ホルミル化、それに続く還元的アミノ化)、または「マンニッヒ」試薬−アルキルイミニウム(alkyliminium)または機能的に等価な中間体事前の形成によっても達成され得る。

0089

出発原料は、抽出物の供給源に応じて変化し得る量のα−トコフェロールもまた場合により、含有し得る、混合されたトコトリエノール抽出物である。天然で産生されたα−トコトリエノールと任意選択のα−トコフェロールは、トコトリエノールと任意選択のα−トコフェロールの混合物を、適切な試薬(単数または複数)と反応させて、非α−トコトリエノールの自由な5位および/または7位に官能基を導入することにより、α−トコトリエノールのβ−トコトリエノールホモログ、γ−トコトリエノールホモログ、およびδ−トコトリエノールホモログから分けられる。例えば、出発原料がアミノアルキル化されて、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノール上にアミノアルキル化された基が導入され得る。α−トコトリエノールは自由な環位置を持たないので、混合物中に存在する任意のα−トコトリエノールはアミノアルキル化されない。アミノアルキル化された基により、α−トコトリエノール、α−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール植物栄養素から、アミノアルキル化されたβ−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノールを分離することが可能となる。分離は、異なる複数種有機溶媒間での分配により達成される。任意の非極性有機溶媒(例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン石油エーテル、またはそれらの混合物)を、α−トコフェロール、α−トコトリエノール、および他の植物栄養素、または炭化水素不純物を得るための使用することができる。アミノアルキル化生成物(場合により、酸塩に転換させられているもの)は、酸性の有機層(例えば、ギ酸を含有するアセトニトリル)の中で分配され得る。本発明の別の実施形態においては、分配は、有機層と水層との間で行われ得る。あるいは、アミノアルキル化による生成物が、最初に過メチル化(permethylating)によって除かれて、テトラアルキルアンモニウム塩とされ得、続いて、塩基性条件下での還元的脱アミノ化が行われ得る(例えば、Maeda,Y.ら、JOC(1994)59,7897−7901;およびTayama,E.ら、Chem Letters(2006)35,478−479を参照のこと)。

0090

用語「還元剤」により、水素添加物(例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム)、ボラン錯体、および適切な陽子源(例えば、アンモニウム塩またはカルボン酸)の存在下の電子供与体(例えば、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、ニッケル、またはそれらのアマルガム)が意図される。

0091

表現「最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物」は、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、α−トコフェロール、β−トコフェロールγ−トコフェロール、またはδ−トコフェロールをいう。さらなる詳細を伴わない最終生成物中の「不純物」への言及は、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、および/または他の非トコール不純物を意味し得る。1つの実施形態においては、蒸発により容易に除去することができる溶媒は、存在する不純物のパーセンテージを決定する場合、不純物と見なされない。

0092

本明細書中に開示される化合物のキノン(シクロヘキサジエンジオン)形態およびジヒドロキノン(ベンゼンジオール)形態は、適切な試薬を用いて容易に相互転換される。キノンは、エーテル性溶媒(ethereal solvent)のNa2S2O4の塩基性水溶液との二相混合物中で処理され得る(Vogel,A.I.ら、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry,第5版、Prentice Hall:New York,1996;セクション9.6.14 Quinones,「Reduction to the Hydroquinone」)。酸素非存在下での標準的な作製(standard workup)により、所望されるヒドロキノンが得られる。ヒドロキノン形態は、酸化剤(例えば、硝酸セリウムアンモニウム(CAN)または塩化第二鉄)での酸化により酸化して、キノン形態とすることができる。上記キノン形態とヒドロキノン形態はまた、当該分野で周知であるように、電気化学的に容易に相互転換することができる。例えば、Streitweiser & Heathcock,Introduction to Organic Chemistry,New York:Macmillan,1976のセクション33.4を参照のこと。

0093

α−トコフェロールの硝酸セリウム(IV)アンモニウムとの反応は硝酸を生じるので、酸化は、緩衝化条件下で行われ得る。これは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、他の炭酸塩(例えば、炭酸カリウムもしくは炭酸水素カリウム)、リン酸バッファー、他のバッファー、または任意の割合での任意の2種類以上の上記バッファーの混合物を、酸化の際に含めることにより達成され得る。酸化の間の酸の除去により、トコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのトリエン部分の二重結合の異性化が減少する。緩衝化条件はまた、α−トコトリエノールキノンの作製の間、例えば、一定のパーセンテージの固体バッファー(例えば、炭酸水素ナトリウム)をシリカゲルと混合し、その後、溶出のためにシリカゲル上にα−トコトリエノールを置くことにより、維持され得る。

0094

処理にシリカゲルが使用される場合、使用されるシリカゲルの等級は、標準的な分取フラッシュクロマトグラフィーに使用される等級であり得る。例えば、約40〜63ミクロン粒度分布を持つ約60Åの細孔径のシリカゲルが使用され得る。これは、供給業者からのとおりに、さらに活性化することなく使用することができるか、または大気もしくは酸素含有雰囲気下での加熱により活性化することができる。

0095

本発明は、以下のその好ましい実施形態の例によりさらに説明される。本実施例は説明の目的のために含まれるにすぎず、本発明の範囲を限定するようには意図されない。

0096

一般的手順
全ての溶媒と試薬は、記載する場合を除き、それらのそれぞれの供給業者から得られるとおりに使用した。1H NMRと13C NMRは、記載するように、重水素化溶媒中で、それぞれ400MHzおよび100MHzで、Varian Ultrashieldedマグネット上で取得した。全てのスペクトルは、Gottlieb,H.E.ら;J.Org.Chem.1997,62,7512−7515において定義されたように、それらの残留溶媒ピークに対するppmを基準としたか、または0.00ppmでのTMSを基準としたかのいずれかである。

0097

実験
工程1−アミノメチル化

0098

Tocomin(商標)−50(1.0wt)に対して、パラホルムアルデヒド(0.08wt、95%)と1−メチルピペラジン(0.3容量(vol))を添加した。この懸濁液を室温で30分間撹拌し、その後、75℃で2〜3時間撹拌した。この溶液を125℃で加熱し、出発原料成分の生成物成分への転換をモニターした。この混合物を30〜40℃に冷却し、アセトニトリル(3.5mL/g)およびヘプタン(3.5mL/g)で希釈し、その後、5℃に冷却し、ギ酸(1.0容量)で滴下して(dropwise)処理した。底のアセトニトリル層を分離し、ヘプタン(2×3.5mL/g)で抽出した。このアセトニトリル層をtert−ブチルメチルエーテル(3mL/g)で希釈し、0℃に冷却した。温度が20℃以下に維持されるように、45%w/wのリン酸三カリウム水溶液(7mL/g)を滴下添加発熱)した。有機層を室温で分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(23.1%w/w;3mL/g)で洗浄し、そして溶媒を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により除去した。この濃縮溶液にトルエン(5mL/g)を添加した。溶媒(5mL/g)を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により除去した。この溶液にさらにトルエン(5mL/g)を添加した。溶媒(5mL/g)を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により除去した。残留物をトルエン(1.5mL/g)で希釈し、Celite(商標)を充填したパッドを通してトルエン中の懸濁液から濾過した。このCelite(商標)ケーキをトルエン(1mL/g)で洗浄した。全ての濾液を合わせた。この反応物の総収量(mass yield)を、反応混合物アリコート乾燥減量分析(loss−on−drying)により決定した。溶媒を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により除去した。生成物であるアミノメチル化トコールの濃縮溶液を工程2のように使用した。

0099

工程2−還元

0100

注:特に明記しない限りは、工程2中の全ての相対的重量(wt)の等価量(equivalent)および相対的容量(mL/g)の等価量は、段階1の最後に決定した乾燥減量図に関する量である。

0101

工程1で調製した残留物に対して、トルエン(8容量)を添加した。その後、3−メチルブタノール(3.0容量)溶液への溶媒交換を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留し、3−メチルブタノールを添加して行なった。

0102

シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.43wt)に対して、室温で3−メチルブタノール(2容量)を添加した。この懸濁液を室温で30分間撹拌し、その後、125℃に加熱した。この予め加熱した混合物に対して、予め調製した3−メチルブタノール(3.0容量)中のアミノメチル化トコールの溶液を1.5時間かけて添加し、続いて、3−メチルブタノール(0.5容量)でさらにリンスした。この混合物を125℃で加熱し、出発原料成分の生成物成分への転換をモニターした。

0103

この混合物を50℃に冷却し、ヘプタン(5容量)で希釈し、その後、0℃に冷却し、そして温度が25℃以下に維持されるように、45%w/wのリン酸三カリウム水溶液(5.0容量)で処理(発熱、気体発生)した。この2相混合物を室温で2時間撹拌し、有機層を分離し、45%w/wのリン酸三カリウム水溶液(3容量)で洗浄し、そして減圧下、50℃までの温度において、蒸留により濃縮した。この残留物に対してトルエン(7容量)を添加した。得られた溶液をシリカゲル(2wt)とトルエン(5.5容量)の混合物に対して添加し、トルエン(2容量)でさらにリンスした。このシリカゲル懸濁液を室温で1時間撹拌した。シリカゲルを濾過により除去し、トルエン(2×5容量)で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により濃縮した。この残留物溶液を30℃に冷却し、トルエン(2×1.4容量)を含むロトエバポレーター(rotoevaporator)に移し、さらに、減圧下、60℃までの温度において、蒸留により蒸発させて乾燥させ、α−トコトリエノールを得た。

0104

工程3−クロマンからキノンへの酸化

0105

注:特に明記しない限りは、工程3中の全ての相対的重量(wt)の等価量および相対的容量(mL/g)の等価量は、本段階の出発原料である段階2の生成物(α−トコトリエノール)の量に関する量である。

0106

工程2の残留物を酢酸イソプロピル(10容量)中に溶解し、水(0.5容量)を添加し、この混合物を0℃に冷却した。水(3容量)中の硝酸セリウム(IV)アンモニウム(2.74wt)の溶液を室温で調製し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(17.4%w/w;0.75容量)の添加により緩衝化した。この緩衝化硝酸セリウム(IV)アンモニウム溶液を、酢酸イソプロピルおよび水中の工程2によるα−トコトリエノールの調製した混合物に対して、30分かけて添加し、その間、温度は0℃に維持した。この混合物を0℃で撹拌し、出発原料成分の生成物成分への転換をモニターした。有機層を分離し、酢酸イソプロピル(5容量)中の固体炭酸水素ナトリウム(2wt)および固体硫酸ナトリウム(2wt)のスラリーで2時間処理した。この懸濁液を濾過し、固体を酢酸イソプロピル(1.5容量)で洗浄し、合わせた濾液を炭酸水素ナトリウム(2×0.05wt)で処理した。この懸濁液を最大限(maximum extent)濃縮し、その間、減圧下、45℃までの温度において、蒸留することにより、撹拌可能な混合物を維持した。この残留物を30℃に冷却し、n−ヘプタン(10容量)で希釈した。シリカゲル(5wt)と炭酸水素ナトリウム(0.05wt)のクロマトグラフィーカラムを、n−ヘプタン中のスラリーから調製した。この混合物をクロマトグラフィーカラム上で溶出させ、100:5、次に100:10の相対的容量比のn−ヘプタン/酢酸イソプロピルの混合物でさらに溶出させた。画分を収集し、固体炭酸水素ナトリウム(ca.0.1〜1g/L溶出液)で処理し、そして生成物の含有量と純度を分析した。受容できる画分を合わせて、さらなる固体炭酸水素ナトリウム(0.05wt)で処理し、そして最大限濃縮し、その間、減圧下、45℃までの温度において、溶媒を蒸留することにより、撹拌可能な混合物を維持した。酢酸イソプロピル(1〜3容量)を添加し、この混合物を0.45〜1umのフィルターに通過させた。濾液を、減圧下、40℃までの温度において、溶媒の蒸留により蒸発させて乾燥させ、生成物であるα−トコトリエノールキノンを得た。

0107

本明細書中で言及した全ての刊行物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示は、記載を確認することにより、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。

実施例

0108

上記発明は、理解の明確化の目的のために、説明および実施例についていくらか詳細に記載されているが、特定の小さな変更および変形が実施されることは当業者に明らかである。したがって、上記記載と実施例は、本発明の範囲を限定するようには解釈されるべきではない。

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