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図面 (20)

課題

口内に保持され、薬物を含む液体、または固体形態における薬物のいずれかを継続的に投与する、薬物送達デバイスを提供する。

解決手段

薬物送達デバイスは、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成され、(i)前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具1と、(ii)電気または機械ポンプ2と、(iii)0.1mL〜5mLの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバ3と、(iv)自動停止始動装置とを備え得る。

概要

背景

背景
本発明は、経口経路指定を介した連続または半連続薬物投与のためのデバイスおよび方法に関する。本発明の目的は、薬物の短生理学半減期(例えば、8時間、6時間、4時間、2時間、1時間、30分、20分、または10分より短い)および/または現在1日あたり複数回投薬されている薬物の狭治療濃度域を伴う、薬物に関連するいくつかの問題を解決することである。すなわち、1日あたり数回または夜間に投薬されなければならない薬物を服用することは、不便であって、薬物の薬物動態および有効性は、準最適であり得、かつ副作用が、頻度および/または重症度において増加し得る。連続または半連続投与は、特に、レボドパ(LD)、抗癲癇薬(例えば、オキスカルバピントピラマートラモトリジンガバペンチンカルバマゼピンバルプロ酸レベチラセタムプレガバリン)、および睡眠薬(例えば、ザレプロン)等の短半減期および/または狭治療濃度域を伴う薬物に有益である。口内における連続または半連続注入は、器官または流体、例えば、血液または血漿中の薬物の濃度により少ない変動をもたらすことができる。薬物の便宜的な自動投与はまた、特に、薬剤を夜間に服用しなければならない患者および認知症を伴う患者にとって、その薬物投薬計画への患者コンプライアンスを増加させることができる。

継続的に経口投与される薬物によって管理される病状として、パーキンソン病細菌性感染症、癌、疼痛臓器移植睡眠障害癲癇および発作、不安症、気分障害外傷後ストレス障害、癌、不整脈高血圧症心不全痙縮、認知症、および糖尿病性腎障害が挙げられる。

先行技術における大部分の薬物送達デバイスに関する課題は、口内への設置および動作のために設計されていないことである。デバイスは、小型で、快適で、炎症性がなく、かつ発話嚥下飲食干渉しないように設計されなければならない。口内では、唾液食料、または飲料が、薬物リザーバおよび/またはポンプの中に入り込み、それによって、潜在的に、予想外に、薬物を抽出および送達する、または薬物と反応する、または送達デバイス閉塞させ得る。浸透圧錠剤および粘膜付着性パッチ等、口内における動作のために提案されているポンプは、多くの場合、口内の条件下、長時間、一定率薬物送達を確実に提供するものではない。高温または低温飲料を飲むことは、薬物送達、例えば、薬物ボーラスの送達に望ましくない変化を生じさせ得る。同様に、デバイスの吸引は、望ましくないボーラスの送達を生じさせ得る。油、アルコール、および酸等の食料および液体への暴露は、一時的または恒久的に、デバイスからの薬物送達率を増減させ得る。口腔内薬物送達デバイスはまた、口内の好適な場所の中に、例えば、薬物が望ましくない様式で蓄積しない場所または直ちに嚥下される場所の中に薬物を投与しなければならない。したがって、長時間にわたって、口内で快適、安全、かつ確実に動作することができる、改良された薬物送達デバイスの必要性がある。

口腔内ポンプは、以前は、不便な形で提案されており、例えば、デバイスが置換歯内に位置していた。置換歯、歯科用ブリッジ、または義歯の挿入もしくは除去を要求することなく、患者によって便宜的に挿入および除去されることができる、改良された口腔内薬物送達デバイスの必要性がある。徐放性浸透圧錠剤および粘膜付着性薬物送達パッチ等、口内に常駐し、口内に薬物を継続的に送達することができる、これらおよび他のポンプに関する問題は、いったん薬物送達が開始すると、一時的に停止されることができないことである。薬物送達を一時的に停止することは、薬物が無駄にされないように、かつより重要なこととして、デバイスが口から除去される間、分注された薬物がデバイスの表面上に蓄積しないようにするために望ましい。デバイスの表面上への薬物のそのような非定量化蓄積は、デバイスが口の中に戻されるとき、患者への未知の量の薬物のボーラスの望ましくない送達につながる場合がある。周囲大気圧が変化するとき、例えば、航空旅行の間または高所における薬物送達の正確な率の維持もまた、課題となり得る。

本発明のポンプは、口内への薬物の一定率の連続投与を提供することができ、かつデバイスが口から除去されるとき、一時的に停止されることができる。

経口投与のために意図される大部分の薬物は、1日あたり1回または数回投与される、固体(例えば、丸剤錠剤)、溶液、または懸濁液として製剤化される。そのような薬物は、連続または半連続の一定率口腔内投与の要件を満たすように製剤化されていない。例えば、多くの懸濁液および溶液は、比較的に大きな1日あたりの体積および/または1日にわたって体温物理的または化学的に不安定である製剤において製剤化され、丸剤および錠剤は、1日の全体を通して頻繁に投薬するために適切な単位および投薬量で製剤化されることは稀である。

大量の薬物が、いくつかの疾患を治療するために投与されなければならない。例えば、1,000mgのレボドパが、進行したパーキンソン病を伴う患者に投与される典型的1日用量である。何時間もの間、口内に快適に適合するであろう流体体積(典型的には、5mL未満)において、そのような大量の薬物を口の中に継続的に投与するために、時として、薬物の濃縮された、多くの場合、粘性流体製剤を採用する必要がある。粘性流体の使用は、本発明の薬物および方法のために所望される、小体積、高濃度、均一薬物分散、貯蔵安定性、および動作安定性を提供することができる。その結果、多くの場合、粘性流体を圧送するために要求される高圧を提供するように調整された小型ポンプを採用する必要がある。本発明の薬物デバイスおよび製剤は、これらの満たされていない必要性に対処する。

具体的実施例として、パーキンソン病(PD)は、黒質内ドーパミン作動性ニューロン神経伝達物質ドーパミンを産生不能であることを特徴とする。PDは、運動技能認知過程自律機能、および睡眠を損なう。運動症状として、振戦固縮、動作緩慢(寡動)、および動作を開始するための能力喪失無動)(集合的に、「オフ」状態)が挙げられる。PDの非運動症状として、認知症、嚥下障害嚥下困難)、不明瞭な発話、起立性低血圧脂漏性皮膚炎尿失禁便秘気分変動、性的機能不全、および睡眠問題(例えば、日中の傾眠不眠症)が挙げられる。

臨床使用から40年を超えた後も、レボドパ療法は、PDを管理するための最も効果的方法のままであって、運動機能に最も改善をもたらす。その結果、LD投与は、PDのための一次治療である。LDは、通常、経口投与される。経口投与されるLDは、血液に流入し、血液中のLDの一部は、血液脳関門を越える。これは、部分的に、脳内でドーパミンに代謝され、一時的に、PDの運動症状を軽減する。PDの原因となる神経変性が進行するにつれて、患者は、LDの用量の増加を要求し、脳ドーパミンレベルの変動は、増加する。多すぎるLDが、脳に運搬されると、運動機能異常が発症し(身悶え、痙攣、および震え等の制御不能動作)、運搬が少なすぎると、患者は、オフ状態に戻る。PDが進行するにつれて、LDの経口製剤のための治療濃度域は、狭くなり、運動合併症を誘発せずに、PD運動症状を制御することがますます困難になる。加えて、大部分のPD患者は、用量切れの際のウェアリング・オフ、突然のオン/オフ、ディレイドオン、および応答不全等、断続経口LD療法に対して応答変動を発現する。

概要

口内に保持され、薬物を含む液体、または固体形態における薬物のいずれかを継続的に投与する、薬物送達デバイスを提供する。薬物送達デバイスは、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成され、(i)前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具1と、(ii)電気または機械ポンプ2と、(iii)0.1mL〜5mLの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバ3と、(iv)自動停止始動装置とを備え得る。A

目的

本発明の目的は、薬物の短生理学半減期(例えば、8時間、6時間、4時間、2時間、1時間、30分、20分、または10分より短い)および/または現在1日あたり複数回投薬されている薬物の狭治療濃度域を伴う、薬物に関連するいくつかの問題を解決することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

本明細書に記載の発明。

技術分野

0001

(発明の分野)
本発明は、固体形態における薬物または薬物が溶解もしくは懸濁された流体を継続的に投与するために、口の中に係留される薬物送達デバイスを特徴とする。

背景技術

0002

背景
本発明は、経口経路指定を介した連続または半連続薬物投与のためのデバイスおよび方法に関する。本発明の目的は、薬物の短生理学半減期(例えば、8時間、6時間、4時間、2時間、1時間、30分、20分、または10分より短い)および/または現在1日あたり複数回投薬されている薬物の狭治療濃度域を伴う、薬物に関連するいくつかの問題を解決することである。すなわち、1日あたり数回または夜間に投薬されなければならない薬物を服用することは、不便であって、薬物の薬物動態および有効性は、準最適であり得、かつ副作用が、頻度および/または重症度において増加し得る。連続または半連続投与は、特に、レボドパ(LD)、抗癲癇薬(例えば、オキスカルバピントピラマートラモトリジンガバペンチンカルバマゼピンバルプロ酸レベチラセタムプレガバリン)、および睡眠薬(例えば、ザレプロン)等の短半減期および/または狭治療濃度域を伴う薬物に有益である。口内における連続または半連続注入は、器官または流体、例えば、血液または血漿中の薬物の濃度により少ない変動をもたらすことができる。薬物の便宜的な自動投与はまた、特に、薬剤を夜間に服用しなければならない患者および認知症を伴う患者にとって、その薬物投薬計画への患者コンプライアンスを増加させることができる。

0003

継続的に経口投与される薬物によって管理される病状として、パーキンソン病細菌性感染症、癌、疼痛臓器移植睡眠障害癲癇および発作、不安症、気分障害外傷後ストレス障害、癌、不整脈高血圧症心不全痙縮、認知症、および糖尿病性腎障害が挙げられる。

0004

先行技術における大部分の薬物送達デバイスに関する課題は、口内への設置および動作のために設計されていないことである。デバイスは、小型で、快適で、炎症性がなく、かつ発話嚥下飲食干渉しないように設計されなければならない。口内では、唾液食料、または飲料が、薬物リザーバおよび/またはポンプの中に入り込み、それによって、潜在的に、予想外に、薬物を抽出および送達する、または薬物と反応する、または送達デバイス閉塞させ得る。浸透圧錠剤および粘膜付着性パッチ等、口内における動作のために提案されているポンプは、多くの場合、口内の条件下、長時間、一定率薬物送達を確実に提供するものではない。高温または低温飲料を飲むことは、薬物送達、例えば、薬物ボーラスの送達に望ましくない変化を生じさせ得る。同様に、デバイスの吸引は、望ましくないボーラスの送達を生じさせ得る。油、アルコール、および酸等の食料および液体への暴露は、一時的または恒久的に、デバイスからの薬物送達率を増減させ得る。口腔内薬物送達デバイスはまた、口内の好適な場所の中に、例えば、薬物が望ましくない様式で蓄積しない場所または直ちに嚥下される場所の中に薬物を投与しなければならない。したがって、長時間にわたって、口内で快適、安全、かつ確実に動作することができる、改良された薬物送達デバイスの必要性がある。

0005

口腔内ポンプは、以前は、不便な形で提案されており、例えば、デバイスが置換歯内に位置していた。置換歯、歯科用ブリッジ、または義歯の挿入もしくは除去を要求することなく、患者によって便宜的に挿入および除去されることができる、改良された口腔内薬物送達デバイスの必要性がある。徐放性浸透圧錠剤および粘膜付着性薬物送達パッチ等、口内に常駐し、口内に薬物を継続的に送達することができる、これらおよび他のポンプに関する問題は、いったん薬物送達が開始すると、一時的に停止されることができないことである。薬物送達を一時的に停止することは、薬物が無駄にされないように、かつより重要なこととして、デバイスが口から除去される間、分注された薬物がデバイスの表面上に蓄積しないようにするために望ましい。デバイスの表面上への薬物のそのような非定量化蓄積は、デバイスが口の中に戻されるとき、患者への未知の量の薬物のボーラスの望ましくない送達につながる場合がある。周囲大気圧が変化するとき、例えば、航空旅行の間または高所における薬物送達の正確な率の維持もまた、課題となり得る。

0006

本発明のポンプは、口内への薬物の一定率の連続投与を提供することができ、かつデバイスが口から除去されるとき、一時的に停止されることができる。

0007

経口投与のために意図される大部分の薬物は、1日あたり1回または数回投与される、固体(例えば、丸剤錠剤)、溶液、または懸濁液として製剤化される。そのような薬物は、連続または半連続の一定率口腔内投与の要件を満たすように製剤化されていない。例えば、多くの懸濁液および溶液は、比較的に大きな1日あたりの体積および/または1日にわたって体温物理的または化学的に不安定である製剤において製剤化され、丸剤および錠剤は、1日の全体を通して頻繁に投薬するために適切な単位および投薬量で製剤化されることは稀である。

0008

大量の薬物が、いくつかの疾患を治療するために投与されなければならない。例えば、1,000mgのレボドパが、進行したパーキンソン病を伴う患者に投与される典型的1日用量である。何時間もの間、口内に快適に適合するであろう流体体積(典型的には、5mL未満)において、そのような大量の薬物を口の中に継続的に投与するために、時として、薬物の濃縮された、多くの場合、粘性流体製剤を採用する必要がある。粘性流体の使用は、本発明の薬物および方法のために所望される、小体積、高濃度、均一薬物分散、貯蔵安定性、および動作安定性を提供することができる。その結果、多くの場合、粘性流体を圧送するために要求される高圧を提供するように調整された小型ポンプを採用する必要がある。本発明の薬物デバイスおよび製剤は、これらの満たされていない必要性に対処する。

0009

具体的実施例として、パーキンソン病(PD)は、黒質内ドーパミン作動性ニューロン神経伝達物質ドーパミンを産生不能であることを特徴とする。PDは、運動技能認知過程自律機能、および睡眠を損なう。運動症状として、振戦固縮、動作緩慢(寡動)、および動作を開始するための能力喪失無動)(集合的に、「オフ」状態)が挙げられる。PDの非運動症状として、認知症、嚥下障害嚥下困難)、不明瞭な発話、起立性低血圧脂漏性皮膚炎尿失禁便秘気分変動、性的機能不全、および睡眠問題(例えば、日中の傾眠不眠症)が挙げられる。

0010

臨床使用から40年を超えた後も、レボドパ療法は、PDを管理するための最も効果的方法のままであって、運動機能に最も改善をもたらす。その結果、LD投与は、PDのための一次治療である。LDは、通常、経口投与される。経口投与されるLDは、血液に流入し、血液中のLDの一部は、血液脳関門を越える。これは、部分的に、脳内でドーパミンに代謝され、一時的に、PDの運動症状を軽減する。PDの原因となる神経変性が進行するにつれて、患者は、LDの用量の増加を要求し、脳ドーパミンレベルの変動は、増加する。多すぎるLDが、脳に運搬されると、運動機能異常が発症し(身悶え、痙攣、および震え等の制御不能動作)、運搬が少なすぎると、患者は、オフ状態に戻る。PDが進行するにつれて、LDの経口製剤のための治療濃度域は、狭くなり、運動合併症を誘発せずに、PD運動症状を制御することがますます困難になる。加えて、大部分のPD患者は、用量切れの際のウェアリング・オフ、突然のオン/オフ、ディレイドオン、および応答不全等、断続経口LD療法に対して応答変動を発現する。

発明が解決しようとする課題

0011

本発明のデバイス、製剤、および方法は、PDを伴う患者のための改良された療法を提供する。

課題を解決するための手段

0012

本発明は、患者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、薬物送達デバイスを特徴とする。

0013

第1の側面では、本発明は、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、(ii)電気または機械ポンプと、(iii)経口液不浸透性薬物リザーバであって、その容積は、0.1mL〜5mL(例えば、0.1mL〜1mL、1mL〜2mL、2mL〜3.5mL、または3.5mL〜5mL)である、薬物リザーバと、(iv)自動停止始動装置とを含む、デバイスを特徴とする。薬物送達デバイスは、以下のうちの1つまたはそれを上回るものに応じて、自動的に停止されるように構成されることができる。(a)薬物送達デバイス、ポンプ、および/または経口液不浸透性リザーバが、口から除去される、(b)薬物送達デバイス、ポンプ、および/または経口液不浸透性リザーバが、締結具から切断される、または(c)経口液不浸透性リザーバが、ポンプから切断される。薬物送達デバイスは、以下のうちの1つまたはそれを上回るものに応じて、自動的に始動されるように構成されることができる。(a)薬物送達デバイス、ポンプ、および/または経口液不浸透性リザーバが、口の中に挿入される、(b)薬物送達デバイス、ポンプ、および/または経口液不浸透性リザーバが、締結具に接続される、または(c)経口液不浸透性リザーバが、ポンプに接続される。特定の実施形態では、自動停止/始動装置は、感圧スイッチクリップ捻転可能流体チャネルクラッチセンサ、またはキャップから選択される。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、温度誘発流制限器、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプ、もしくはそれらの組み合わせを含む。

0014

本発明はさらに、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、(ii)電気または機械ポンプと、(iii)経口液不浸透性薬物リザーバであって、その容積は、0.1mL〜5mL(例えば、0.1mL〜1mL、1mL〜2mL、2mL〜3.5mL、または3.5mL〜5mL)である、薬物リザーバと、(iv)吸引誘発流制限器とを含む、デバイスを特徴とする。ある実施形態では、吸引誘発流制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の1つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して周囲大気と接触する流体(ガスおよび/または液体)中にある、加圧表面を含む。他の実施形態では、吸引誘発流制限器は、変形可能チャネル、偏向可能ダイヤフラム、柔軟性アキュムレータインライン真空逃がし弁、およびフロート弁から選択される。吸引誘発流制限器は、周囲圧力が、20秒、40秒、1分、または2分の周期の間、6psi、4psi、2psi、または1psi降下すると、未使用の薬物リザーバの内容物の約5%、3%、または1%を上回るボーラスの送達を防止するように構成されることができる。本デバイスはさらに、随意に、自動停止/始動装置、温度誘発流制限器、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプを含む。

0015

本発明はまた、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、(ii)電気または機械ポンプと、(iii)経口液不浸透性薬物リザーバであって、その容積は、0.1mL〜5mL(例えば、0.1mL〜1mL、1mL〜2mL、2mL〜3.5mL、または3.5mL〜5mL)である、薬物リザーバと、(iv)温度誘発流制限器とを含む、デバイスを特徴とする。ある実施形態では、温度誘発流制限器は、薬物リザーバおよび/またはポンプに近接する低熱伝導性の材料を伴う断熱材を含む。ある実施形態では、ポンプは、エラストマーであって、温度誘発流制限器は、天然ゴムまたは合成エラストマーから選択されるエラストマーを含む。温度誘発流制限器は、経口温度が、1分の周期の間、37から55℃まで上昇されると、その未使用のリザーバ内の力が、30%、20%、または10%未満だけ増加する、エラストマーを含むことができる。他の実施形態では、ばねおよび温度誘発流制限器を含むポンプは、経口温度が、1分の周期の間、37から55℃まで上昇されると、未使用のリザーバ内に、30%、20%、または10%未満だけ増加する力を産生するように構成される、ばねを含む。温度誘発流制限器は、300シリーズステンレス鋼チタンインコネル(すなわち、オーステナイトニッケルクロム系超合金群)、および完全オーステナイトニチノールを含む、ばねを含むことができる。さらに他の実施形態では、ポンプは、ガス駆動であって、温度誘発流制限器は、37℃および13psiaにおいて、未使用のリザーバ内に充填された薬物の体積の40%、30%、20%、または10%未満の体積を有する、ガスを含む。例えば、ポンプは、推進剤駆動であることができ、温度誘発流制限器は、経口温度が、1分の周期の間、37から55℃まで上昇されると、約80%、60%、または40%未満だけ増加する圧力を有する、推進剤を含む。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、自動停止/始動装置、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプを含む。

0016

本発明はさらに、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、(ii)電気または機械ポンプと、(iii)経口液不浸透性薬物リザーバであって、その容積は、0.1mL〜5mL(例えば、0.1mL〜1mL、1mL〜2mL、2mL〜3.5mL、または3.5mL〜5mL)である、薬物リザーバと、(iv)耐咬合構造支持体とを含む、デバイスを特徴とする。ある実施形態では、耐咬合構造支持体は、薬物リザーバ全体およびポンプ構成要素封入する筐体、支柱リブ、または注封材料から選択される。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、自動停止/始動装置、温度誘発流制限器、または圧力不変機械ポンプを含む。

0017

本発明はまた、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、(ii)圧力不変機械ポンプと、(iii)経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積が、0.1mL〜5mL(例えば、0.1mL〜1mL、1mL〜2mL、2mL〜3.5mL、または3.5mL〜5mL)である、薬物リザーバとを含む、デバイスを特徴とする。圧力不変機械ポンプは、ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤から選択されることができる。ある実施形態では、圧力不変機械ポンプは、薬物送達デバイスの筐体内の1つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して周囲大気と接触する流体(ガスおよび/または液体)中にある、加圧表面を含む。圧力不変機械ポンプは、約4atmを上回るまたはそれに等しい内圧を維持するように構成されることができる。他の実施形態では、圧力不変機械ポンプは、平均薬物送達率が、13.0psiaにおける平均送達率と比較して、14.7psiaおよび11.3psiaにおいて、約20%、10%、または5%未満だけ増減するように構成される。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、自動停止/始動装置、温度誘発流制限器、または耐咬合構造支持体を含む。

0018

本発明はさらに、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、(ii)機械ポンプと、(iii)経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積が、0.1mL〜5mL(例えば、0.1mL〜1mL、1mL〜2mL、2mL〜3.5mL、または3.5mL〜5mL)である、薬物リザーバとを含む、デバイスを特徴とする。一特定の実施形態では、機械ポンプは、ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤から選択される。さらに他の実施形態では、経口液不浸透性リザーバは、金属リザーバ、プラスチックリザーバ、エラストマーリザーバ、金属障壁層、弁、スクイージーバッフル、回転オーガ回転ドラム、推進剤、空気圧ポンプダイヤフラムポンプ疎水性材料、および/または疎水性流体のうちの1つまたはそれを上回るものを含む。いくつかの実施形態では、本デバイスは、未使用のリザーバを含む薬物送達デバイスを患者の口内に挿入し、投与を開始してから4時間後、リザーバ内の薬物含有固体または薬物含有流体の重量比5%、3%、または1%未満が、経口液を含むように構成される。さらに他の実施形態では、経口液不浸透性薬物リザーバは、渦巻構成における流体チャネルを含む。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、自動停止/始動装置、温度誘発流制限器、圧力不変機械ポンプ、または耐咬合構造支持体を含む。

0019

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、ポンプは、電気ポンプ(例えば、圧電ポンプまたは電気浸透圧ポンプ)である。例えば、電気ポンプは、約20,000Hz、10,000Hz、5,000Hz未満の周波数で動作するように構成される、圧電ポンプであることができる。随意に、電気ポンプは、モータを含む。

0020

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、ポンプは、機械ポンプである。機械ポンプは、エラストマー薬物ポンプであることができる。エラストマー薬物ポンプは、エラストマーバルーンエラストマーバンド、または圧縮エラストマーを含むことができる。機械ポンプは、ばね駆動ポンプであることができる。ばね駆動ポンプは、定荷重ばねを含むことができる。ばね駆動ポンプは、弛緩に応じて後退する、ばねを含むことができる。機械ポンプは、負圧ポンプ(例えば、空気圧ポンプまたはガス駆動ポンプ)であることができる。例えば、ガス駆動ポンプは、第1のコンパートメント内のガスと、第2のコンパートメント内の薬物とを含むことができ、ガスは、1atm、1.2atm、または1.5atmを超える圧力を提供する。ガス駆動ポンプは、圧縮ガスカートリッジを含むことができる。特定の実施形態では、ガス駆動ポンプは、ガスを含み、ガスの体積は、医薬品組成物の体積の35%、25%、15%、または10%未満である。他の実施形態では、ガス駆動ポンプは、ガス生成器を含む。いくつかの実施形態では、ガス駆動ポンプは、推進剤駆動ポンプである。推進剤駆動ポンプは、流体推進剤を含むことができ、流体推進剤は、1atmで37℃未満の沸点を有する。流体推進剤は、炭化水素ハロカーボンハイドロフルオロアルカンエステル、またはエーテル(例えば、1−フルオロブタン、2−フルオロブタン、1,2−ジフルオロエタンメチルエチルエーテル、2−ブテン、ブタン、1−フルオロプロパン、1−ブテン、2−フルオロプロパン、1,1−ジフルオロエタン、シクロプロペンプロパンプロペンジエチルエーテル、1,1,1,2テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3ヘプタフルオロプロパン、1,1,1,3,3,3ヘクサフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタン、またはイソペンタン)であることができる。

0021

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物送達デバイスは、2つまたはそれを上回る薬物ポンプおよび/または2つまたはそれを上回る薬物リザーバを含むことができる。特定の実施形態では、経口液不浸透性リザーバは、酸素ガスに実質的に不浸透性である。

0022

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物リザーバは、医薬品組成物を含み、医薬品組成物は、薬物リザーバおよびポンプの総体積の33%を上回って(例えば、33%〜70%、50%〜80%、66%〜90%)占める。1つまたはそれを上回る薬物リザーバおよび1つまたはそれを上回る薬物ポンプの総体積は、5mL、3mL、または2mL未満であることができる。

0023

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、本デバイスは、患者の1本またはそれを上回る歯の表面に固着されるように構成される。締結具は、バンドブラケットクラスプスプリント、またはリテーナを含むことができる。特定の実施形態では、締結具は、透明リテーナを含む。例えば、締結具は、5本、4本、または3本より少ない歯に取り付けられる、部分的リテーナを含むことができる。

0024

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物リザーバと、1つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、頬前庭内に装着されるように構成される。

0025

前述のデバイスのいずれかの一実施形態では、薬物送達デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物リザーバと、1つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、歯の舌側に装着されるように構成される。

0026

前述のデバイスのいずれかのなおも別の実施形態では、薬物送達デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物リザーバと、1つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、同時に、頬前庭内および歯の舌側上に装着されるように構成される。

0027

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物リザーバと、1つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、両側に構成される。

0028

前述のデバイスのいずれかのなおも別の実施形態では、薬物送達デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物リザーバと、1つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、歯の舌側において、医薬品組成物を患者の口の中に投与するように構成される。例えば、薬物送達デバイスは、医薬品組成物を分注するために、患者の歯の頬側から舌側に流体チャネルを含むことができる。

0029

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、締結具内に、それを通して医薬品組成物が患者の口の中に投与される、流体チャネルを含む。例えば、薬物送達デバイスは、締結具と1つまたはそれを上回る薬物リザーバの直接または間接流体接続のための漏出防止流体コネクタを含むことができる。薬物送達デバイスは、締結具内に、医薬品組成物の流動を制御するための流動制限器を含むことができる。

0030

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、ポンプまたは電源を含む。

0031

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物リザーバは、4cm、3cm、2cm、1cm、0.5cm、または0.2cm未満の長さの管、チャネル、またはオリフィス流体連通し、医薬品組成物の剪断粘度は、約50、500、5,000、または50,000cPを上回り(例えば、50〜5000cPまたは5,000〜50,000cP、または50,000〜200,000cP)、本デバイスは、管、チャネル、またはオリフィスを介して、薬物を投与するように構成される。特定の実施形態では、管、チャネル、またはオリフィスは、約1mm、2mm、3mm、4mm、または5mmを上回る最小内径(例えば、1〜3mm、2〜4mm、3〜6mm、または5〜15mm)を有する。

0032

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、医薬品組成物の投与率を設定する、流動制限器を含む。例えば、流動制限器の長さは、医薬品組成物の投与率を設定することができる。特定の実施形態では、流動制限器は、フレア状である。

0033

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物送達デバイスは、37℃および13psiaの一定圧力において、約4時間〜約168時間の周期にわたって、約0.015mL/時間〜約1.25mL/時間の平均体積率を送達するように構成され、平均率は、4時間またはそれを上回る周期にわたって、±20%または±10%/時間未満だけ変動する。薬物送達デバイスは、デバイスが、37℃におけるpH7の生理学的生理食塩水溶液中に5分間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、以下の条件(a)pH約2.5、(b)pH約9.0、(c)重量比5%のオリーブ油、および(d)重量比5%のエタノールのうちの任意の1つを含む、約37℃における撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に5分間浸漬された後、薬物の平均送達率が、±20%または±10%/時間未満だけ増減するように、経口流体と親和性のある経口流体接触表面を含むことができる。

0034

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物送達デバイスは、37℃および13psiaの一定圧力において、約4時間〜約168時間の周期にわたって、約0.015mL/時間〜約1.25mL/時間の平均体積率を送達するように構成され、体積は、患者の口の中へのデバイスの最初の挿入後、約60、30、または10分未満のうちに平均率で投与される。

0035

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物リザーバは、37℃で固体の薬物粒子、約2Mを上回る(例えば、2〜5M)薬物の濃度、および約1,000cPを上回る(例えば、1,000cP〜200,000cP)薬物リザーバ内の医薬品組成物の粘度を含む、懸濁液を含む。薬物送達デバイスはさらに、懸濁液流増進要素を含むことができる。懸濁液流増進要素は、ピークのための平均粒径比率が3:1〜7:1の範囲内にある、多峰性粒子サイズ分布を伴う薬物、0.64〜0.70の範囲内の充塞密度を伴う薬物、潤滑剤、滑剤付着防止剤、または湿潤剤、および粒子の流動を増進させるための流体チャネルの表面特性の修飾から選択されることができる。特定の実施形態では、懸濁液流増進要素は、フレア状オリフィス、管、または流動制限器を含む。他の実施形態では、懸濁液流増進要素は、最大有効粒子サイズを少なくとも10倍上回るオリフィス、管、または流動制限器最小内径を含む。ある実施形態では、懸濁液流増進要素は、10バール未満の圧力で懸濁液を圧送することを含む。懸濁液の粘度は、約10,000cPを上回ることができる。ある実施形態では、懸濁液は、油を含む、流体担体を含む。

0036

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物リザーバは、医薬品組成物を含み、医薬品組成物は、薬物を含む。例えば、薬物リザーバは、丸剤、錠剤、小丸薬カプセル、粒子、微粒子細粒、または粉末を含むことができる。特定の実施形態では、薬物リザーバは、押出成形および球形化された粒子、または噴霧乾燥ワースターコーティング、もしくは造粒および粉砕によって、生成される粒子を含む。

0037

固体はさらに、随意に、崩壊剤を含む。特定の実施形態では、医薬品組成物は、50%〜100%または75%〜100%(w/w)薬物を含む。一実施形態では、薬物リザーバは、流体を含まない。別の実施形態では、薬物リザーバは、固体薬物医薬品組成物と、水性または非水性液体(例えば、潤滑剤または油等の食用非水性液体)とを含む。非水食用液体は、デバイスが患者の口内に常駐するとき、薬物リザーバ内の固体薬物と唾液の接触を実質的に減少させることができる。

0038

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物リザーバは、薬物を含む、流体を含む(例えば、流体の剪断粘度は、37℃において、約10cP〜約50,000cP、例えば、37℃において、約10cP〜約1,000cP、または37℃において、約1,000〜10,000cP、または37℃において、約10,000cP〜約50,000cPである)。ある実施形態では、薬物リザーバは、随意に固体の薬物または複数の薬物の体積分率が、0.2、0.4、0.6、または0.8を上回る、流体を有することができる。流体は、水溶液を含むことができる。別の実施形態では、流体は、非水性液体を含む。特定の実施形態では、流体は、薬物の超飽和溶液乳剤、薬物を含むリポソーム、懸濁液(例えば、水性ニュートン性懸濁液、水性ずり減粘懸濁液、または水性ずり粘稠懸濁液)を含む。流体は、低分子量PEG、プロピレングリコールグリセリン、または非消化性油中非水性懸濁液を含む、薬物懸濁液であることができる。流体は、食用油中に非水性懸濁液を含む、薬物懸濁液であることができる。流体は、ナノ懸濁液を含む、薬物懸濁液であることができる。流体は、感温懸濁液(例えば、カカオバターバター、低溶融範囲食用油、低溶融範囲非消化性油、またはPEG混成物中の懸濁液)を含む、薬物懸濁液であることができる。特定の実施形態では、流体は、37±2℃で流動し、約35℃を下回ると(例えば、33℃で)固化する。いくつかの実施形態では、流体中の薬物は、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む。

0039

特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、ドーパミンアゴニストシクロスポリンタクロリムス、オキスカルバゼピン、カペシタビン5−フルオロウラシルプロドラッグブピバカインフェンタニルキニジンプラゾシン、ザレプロン、バクロフェンACE阻害剤、ARB遮断薬ベータラクタムおよびセファロスポリン、抗癲癇薬、または本明細書に説明される任意の他の薬物もしくは製剤から成る群から選定される少なくとも1つの薬物を含む。例えば、薬物送達デバイスは、合計1ミリモルを上回るレボドパまたはレボドパプロドラッグ(充填時)(例えば、1〜10ミリモル、5〜20ミリモル、または10〜25ミリモル)を含む、リザーバを有することができる。随意に、リザーバはさらに、0.10ミリモルを上回るカルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、または別のDDC阻害剤(例えば、0.1〜1ミリモル、0.5〜2ミリモル、または1〜2.5ミリモル)、および/またはCOMT阻害剤(例えば、エンタカポントルカポン、またはオピカポン)、および/または胃不全麻痺を治療するための薬物(例えば、ドンペリドンニザチジンモサプリド、またはシサプリド)、および/またはMAO−B阻害剤、および/またはアデノシンA2受容体アンタゴニストを含有する。

0040

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、本デバイスは、薬物リザーバを含み、薬物リザーバは、薬物粒子の懸濁液を含み、本デバイスはまた、医薬品組成物の分注のための流体チャネルまたはオリフィスを含み、粒子サイズ分布の全最大値における薬物粒径は、流体チャネルまたはオリフィスの最狭内径区画の1/5より小さいまたは1/10より小さい。

0041

前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物リザーバは、500mgを上回るレボドパ/mLもしくは500mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mL(例えば、500〜1,000mg/mL)、または600mgを上回るレボドパ/mLもしくは600mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mLを含む、または700mgを上回るレボドパ/mLもしくは700mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mLを含む、または800mgを上回るレボドパ/mLもしくは800mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mLを含む、油中懸濁液を含む。懸濁液は、0.02〜0.25mL/時間の平均率で流動するとき、37℃において、少なくとも16時間の間、油中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持することができる。特定の実施形態では、薬物粒子の懸濁液中の固体の体積分率は、0.65または0.75を上回る、例えば、0.65〜0.8である。懸濁液は、非水性分散媒を含むことができる。

0042

特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、固体を含み、流体を含まない、製剤化された薬物製品を含む、リザーバを有する。例えば、製剤化された薬物製品は、薬物を含む、1つまたはそれを上回る丸剤、錠剤、小丸薬、カプセル、粒子、微粒子、細粒、または粉末から選択される、固体を含むことができる。随意に、製剤化された薬物製品は、50%〜100%(w/w)薬物である。例えば、製剤化された薬物製品は、押出成形および球形化された粒子、または噴霧乾燥、ワースターコーティング、もしくは造粒および粉砕によって、生成される粒子を含むことができる。

0043

さらに他の実施形態では、薬物送達デバイスは、流体を含む、製剤化された薬物製品を含む、リザーバを有する。流体は、37℃において、10〜50,000cP、10〜1,000cP、1,000〜50,000cP、または50,000cPを上回る剪断粘度を有することができる。特定の実施形態では、流体は、薬物の水溶液または懸濁液を含む。さらに他の実施形態では、流体は、薬物の非水溶液または懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、流体は、薬物の懸濁液、薬物の超飽和溶液、薬物を含む乳剤、または薬物を含むリポソームを含む。例えば、製剤化された薬物製品が、懸濁液を含むとき、懸濁液は、水性ニュートン性懸濁液、水性ずり減粘懸濁液、水性ずり粘稠懸濁液、低分子量PEG、プロピレングリコール、グリセリン、食用油、または医療用パラフィン油中の非水性懸濁液、ナノ懸濁液、または感温懸濁液(例えば、カカオバター、バター、低溶融範囲食用油、低溶融範囲非消化性油、またはPEG混成物中の懸濁液)を含むことができる。

0044

本発明の薬物送達デバイスの一特定の実施形態では、本デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物の残っている量、空になるまで残っている投与時間、および/または薬物リザーバのうちの1つまたはそれを上回るものが交換されるべきことのインジケータを含む。

0045

本発明の薬物送達デバイスのさらに他の実施形態では、薬物は、最近傍歯から少なくとも0.25cmにある、1つまたはそれを上回るオリフィスを通してデバイスから流出する、または薬物は、最近傍歯肉表面または表面から少なくとも0.25cmにある、1つまたはそれを上回るオリフィスを通してデバイスから流出する。

0046

薬物送達デバイスは、37℃において、pH7の生理学的生理食塩水溶液中に、同一時間周期の間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約55℃において、撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に5分間または1分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の5%未満のボーラスを送達するように構成されることができる。

0047

本発明の薬物送達デバイスの一特定の実施形態では、1つまたはそれを上回る薬物リザーバは、1つまたはそれを上回るリザーバが、新しく口の中に挿入されるとき、破裂せず、薬物含有量の5%を上回るボーラスを投与せず、少なくとも200ニュートンの力を伴う患者からの咬合に耐えることが可能である。

0048

本発明の薬物送達デバイスの別の特定の実施形態では、デバイスは、大気圧における同じ薬物送達デバイスと比較して、約1分の周期の間、デバイスが患者によって吸引されるとき、未使用の薬物リザーバの含有量の約5%未満のボーラスを送達するように構成される。

0049

一般に、懸濁液が口内に継続的に送達されるために、固体の高体積分率は、体積が減少され、かつ望ましくない固体薬物濃度差につながる、沈殿、すなわち、沈降が減速されるため、有利であり得る。発明者らは、食用油、例えば、植物油系懸濁液等の経口送達可能な油系懸濁液が、700mg/mLを上回る等、600mg/mLを上回るLD、例えば、800mg/mLまたはそれを上回るLD含有することができるが、懸濁液が、圧送されることができることを発見した。その見掛け粘度は、同様の高LD濃度を伴う水系懸濁液のものより低くあり得る、すなわち、その見掛け流動度は、より高くあり得る。例えば、食用油中の約800mg/mLレボドパの懸濁液は、傾注されることができ、約25℃におけるその見掛け粘度において蜂蜜状であることができる。LDは、油中より水中において可溶性であるため、油系LD懸濁液は、その固体または溶解されたLDの利点を有し、水または水溶液とともに作製された懸濁液中のLDより唾液抽出されない。油系懸濁液が、口の中に流動するとき、まだ送達されていないLDの唾液による溶出リスクが、減少される。油で湿潤された薬物は、唾液による抽出に対して遮蔽され、過剰投薬または偶発的過投薬のリスクを減少させる。

0050

随意に、懸濁液はまた、固体カルビドパを含むことができる。固体カルビドパを含有するとき、レボドパおよびカルビドパ/mLの重量の総和は、650mg/mLを上回る等、600mg/mLを上回る、例えば、800mg/mLを上回ることができる。懸濁液中の固体薬物または複数の薬物の重量分率は、0.6を上回ることができる。25℃またはそれを上回って、例えば、約33℃において、固体であるが、37℃において液体である、食用油、またはパラフィン油、またはカカオバターのようなバターとともに作製されると、例えば、LDまたはLDおよびカルビドパの濃縮された固体薬物懸濁液は、低見掛け粘度を有することができる。典型的には、4Mを上回る懸濁された固体薬物濃度等の3Mを上回る懸濁された固体薬物濃度であるため、口内におけるリザーバ内の薬物懸濁液の体積は、小さくあり得る。例えば、1日用量1,000mgのLDが、1.25mL未満のリザーバ内に収容されることができる。油は、潤滑性である、すなわち、油中に懸濁された流動する固体薬物粒子間、また、粒子と流動チャネルの壁との間の摩擦を減少させることができるため、油系懸濁液の使用は、特定の流率で圧送するために要求される圧力を減少させることができる。食用油、パラフィン油、または溶融カカオバター系懸濁液のための典型的流率は、約0.03mL/時間〜約0.25mL/時間であることができる。

0051

油系懸濁液はまた、物理的に安定している、すなわち、十分にゆっくりと沈降し、37℃において、少なくとも16時間の間、その固体薬物濃度の均一性を維持することができ、約25℃において、3ヶ月、6ヶ月、または6ヶ月より長い貯蔵後、均一固体薬物濃度を再確立するために、その再懸濁を可能にするために十分な流体であることができる。特に安定しているのは、その約25℃での貯蔵温度では、固体であるが、口内に設置された後、その成分の混合物の溶融範囲内まで加熱されると、流体となる、カカオバターのようなバターを含む、脂質中の固体薬物粒子の分散体である。

0052

懸濁液への潤滑剤の添加は、例えば、固体薬物の重量分率が約0.6を上回る場合、懸濁液の移動を促進することができる。懸濁液は、例えば、滑脱または流動および滑脱の組み合わせによって圧送されることができる。滑脱とは、懸濁液の一部またはさらに懸濁液の全部が、例えば、流動制御管またはオリフィスを通して、単位または複数の単位として移動することを意味し、各単位は、円筒形ブロック等の塑性的に変形可能なブロックである。ブロックまたは複数のブロックの移動、すなわち、流動は、移動するブロックと流動制御管の壁との間の摩擦によって遅延され得る。潤滑剤は、摩擦を減少させ、流動を促進することができる。流動を促進するために、界面活性食品添加剤が、添加されることができる。界面活性食品添加剤は、極性または非極性頭部と、典型的には、8〜22個の炭素原子を含む、長非極性炭素鎖とを有することができる。界面活性食品添加剤として、例えば、モノオレイン酸グリセリルもしくはステアリン酸グリセリル等のグリセロール脂肪酸モノエステル、またはステアリルアルコールもしくはセチルアルコールが挙げられ得る。

0053

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、リザーバは、4cm、3cm、2cm、1cm、0.5cm、または0.2cm未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスと流体連通し、薬物を含む流体の剪断粘度は、約50、500、5,000、50,000cP、または500,000cPを上回り、本デバイスは、管、チャネル、またはオリフィスを介して、薬物を投与するように構成される。いくつかの実施形態では、管、チャネル、またはオリフィスは、約1mm、2mm、3mm、4mm、または5mmを上回る最小内径を有する。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、第1の薬物リザーバまたは薬物ポンプを口の左側に、第2の薬物リザーバまたは薬物ポンプを口の右側に含み、第1の薬物リザーバまたは薬物ポンプおよび第2の薬物リザーバまたは薬物ポンプは、デバイスを通して流体接触する。薬物送達デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物の注入率を設定する流動制限器を含むことができる。例えば、流動制限器の長さは、1つまたはそれを上回る薬物の注入率を設定する。薬物送達デバイスは、締結具と、それを通して薬物を含む流体が患者の口の中に送達される、締結具内の1つ、2つ、またはそれを上回る流体チャネルとを含むことができる。薬物送達デバイスは、締結具と、1つまたはそれを上回る薬物リザーバへの締結具の直接または間接流体接続のための1つ、2つ、またはそれを上回る漏出防止流体コネクタとを含むことができる。薬物送達デバイスは、締結具と、流体の流動を制御するための締結具内の1つ、2つ、またはそれを上回る流動制限器とを含むことができる。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、流体の20体積%を上回る、流体の40体積%を上回る、流体の60体積%を上回る、または流体の80体積%を上回る薬物の体積分率を有する、リザーバを含む。

0054

本発明は、0.1〜5mL容積(例えば、0.1〜1mL、0.5〜3mL、または3〜5mL)の水および唾液浸透性リザーバを含む、患者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、非電気浸透圧薬物送達デバイスであって、本デバイスは、4時間を下回らず、かつ7日を上回らない送達周期の間、0.01mg/時間を上回らず、かつ125mg/時間を上回らない平均率において、1つまたはそれを上回るオリフィスを通して、薬物を患者の口の中に継続的または半継続的に投与するように構成および配列され、1つまたはそれを上回るオリフィスは、デバイスが患者の口から除去されるとき、薬物の送達を一時的に停止するように閉鎖されることができる、デバイスを特徴とする。

0055

関連側面では、本発明は、本発明の薬物送達デバイスを製造する方法であって、薬物の注入率は、流動制限器を所定の長さに切断することによって設定される、方法を特徴とする。

0056

特定の実施形態では、本発明のデバイスは、0.1〜5mL容積(例えば、0.1〜1mL、0.5〜3mL、または3〜5mL)の1つまたはそれを上回る経口液不浸透性薬物リザーバを含み、リザーバは、1つまたはそれを上回る薬物を含み、本デバイスは、4時間を下回らず、かつ7日を上回らない送達周期(例えば、8、16、24、48、または72時間)の間、ある平均率において、薬物を患者の口の中に継続的または半継続的に投与するように構成および配列される。本デバイスは、患者の口の中へのデバイスの最初の挿入後、約60、30、または10分未満に、平均率の80%〜120%の範囲内の率において、4時間を下回らず、かつ7日を上回らない送達周期の間、ある平均率で薬物を患者の口の中に継続的または半継続的に投与するように構成および配列されてもよい。1つまたはそれを上回る薬物リザーバは、経口液不浸透性リザーバまたは経口液に浸透性のリザーバを含むことができる。本デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物ポンプを含んでもよい。本デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物リザーバを含んでもよい。薬物ポンプは、薬物リザーバを含有してもよい。薬物は、固体製剤化薬物製品または流体製剤化薬物製品内にあってもよい。薬物の投与される体積または投与される重量は、4時間またはそれを上回る周期にわたって、±20%または±10%/時間未満だけ変動してもよい。

0057

リザーバは、ガス状または溶解された酸素に実質的に不浸透性であることができる。特定の実施形態では、薬物を含む流体の体積分率は、薬物送達デバイスの総体積の1/3、1/2、または2/3を上回る。1つまたはそれを上回る薬物リザーバおよび1つまたはそれを上回る薬物ポンプの総体積は、7.5、5、3、または2.5mL未満であってもよい。

0058

固体または流体送達デバイスは、37℃において、pH7の生理学的生理食塩水溶液中に、同一時間周期の間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約55℃において、撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に5分間または1分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の5%未満のボーラスを送達するように構成されることができる。薬物送達デバイスは、大気圧における同じ薬物送達デバイスと比較して、デバイスが、約1分の周期の間、患者によって吸引されると、未使用の薬物リザーバの含有量の約5、3、または1%未満のボーラスを送達するように構成されることができる。薬物送達デバイスは、患者の口の表面に着脱可能に固着されるように構成および配列される、1つまたはそれを上回る構成要素を含むことができる。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、患者によって偶発的に嚥下されることができない形状およびサイズである。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスは、片頬または両頬の近位への挿入のために構成される。

0059

いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスは、2つまたはそれを上回る薬物リザーバを含み、薬物リザーバはそれぞれ、薬物を含む固体または流体を含む。随意に、2つのリザーバは、ブリッジされる。ブリッジは、随意に、リザーバ間の流体接続を提供することができる。本発明のデバイスは、8時間、16時間、24時間、またはより長い送達周期を提供するように構成されることができる。

0060

薬物送達デバイスは、0.1〜5mL容積(例えば、0.1〜1mL、0.5〜3mL、または3〜5mL)の経口液不浸透性リザーバを含む、患者または介護者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、固体薬物送達デバイスであることができ、リザーバは、薬物を含む固体を含み、リザーバ内に残っている薬物は、口の中への連続または半連続薬物投与から4、8、16、24、または72時間後、乾燥したまま、または実質的に経口流体がないままである。特定の実施形態では、本発明は、唾液、飲料(例えば、水、アルコール等)、または食料中の液体(例えば、植物油等)等の液体を乾燥薬物から離す役割を果たす、1つまたはそれを上回る弁、スクイージー、バッフル、回転オーガ、回転ドラム、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および/または疎水性流体を特徴とする。他の実施形態では、本発明は、1つまたはそれを上回る不浸透性リザーバまたはコンパートメント内の固体薬物の複数の用量を特徴とする。いくつかの実施形態では、口からの液体は、口内における使用から4、8、16、24、48、または72時間後、リザーバ内の薬物含有固体の重量の5%、3%、または1%未満を占める。

0061

薬物送達デバイスは、0.1〜5mL容積(例えば、0.1〜1mL、0.5〜3mL、または3〜5mL)の経口液不浸透性リザーバを含む、患者または介護者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、流体薬物送達デバイスであることができ、リザーバは、薬物を含む流体を含み、リザーバ内に残っている流体薬物は、口の中への連続または半連続薬物投与から4、8、16、24、または72時間後、実質的に経口流体がないままである。特定の実施形態では、本発明は、唾液、飲料(例えば、水、アルコール等)、または食料中の液体(例えば、植物油等)等の液体を薬物を含有する流体から離す役割を果たす、1つまたはそれを上回る弁、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および/または疎水性流体を特徴とする。他の実施形態では、本発明は、1つまたはそれを上回る別個の不浸透性リザーバまたはコンパートメント内に各用量を伴う、リザーバ内の流体薬物の複数の用量を特徴とする。いくつかの実施形態では、口からの液体は、口内における使用から4、8、16、24、48、または72時間後、リザーバ内の薬物含有流体の重量の5%、3%、または1%未満を占める。

0062

薬物送達デバイスは、0.1〜5mL容積(例えば、0.1〜1mL、0.5〜3mL、または3〜5mL)の水および唾液浸透性リザーバを含む、患者または患者の介護者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、非電気浸透圧薬物送達デバイスであることができ、リザーバは、薬物を含む流体を含み、本デバイスは、4時間を下回らず、7日を上回らない投与周期の間、1つまたはそれを上回るオリフィスを通して、患者の口の中に薬物を継続的または半継続的に注入するように構成および配列され、1つまたはそれを上回るオリフィスは、デバイスが患者の口から除去されるとき、薬物の送達を一時的に停止するように閉鎖されることができる。

0063

いくつかの実施形態では、口内に常駐する固体または流体薬物送達デバイスは、非電気注入ポンプ(例えば、エラストマー注入ポンプ、ばね駆動注入ポンプ、負圧注入ポンプ、またはガス駆動注入ポンプ)を含む。例えば、デバイスが、ガス駆動注入ポンプであるとき、ポンプは、薬物コンパートメント自体または別のコンパートメント内に常駐する揮発性液体を含有することができる。典型的には、揮発性液体は、薬物製剤不混和性であって、水性または非水性薬物製剤内の不混和性液体の溶解度が、約20%、10%、3%、または1%(w/w)未満であって、および/または揮発性液体中の薬物製剤の主要成分の溶解度が、約20%、10%、3%、または1%(w/w)未満であって、主要成分が、薬物自体(LDまたはLDプロドラッグ等)および薬物が分散または溶解された液体(水、またはプロピレングリコール、またはグリセロールまたはアルコール等)であることを意味する。典型的には、揮発性液体は、37℃を下回る温度において、海面気圧沸騰する(すなわち、液体の蒸気圧は、37℃で1バールを上回る)。揮発性液体は、リザーバ内の薬物製剤の体積の35%未満(例えば、体積の25%、15%、または5%未満)を占めることができる。表1は、推進剤液体および37℃におけるその近似蒸気圧の実施例を列挙する。

0064

液体推進剤および薬物製剤の隔離または分離は、推進剤を多く含む流体の経口送達および意図されるより少ない投薬につながり得るため、液体推進剤は、薬物製剤内に共分散されることができる。推進剤液体は、例えば、随意に、レシチン等の乳化剤を添加することによって、またはピッカリング乳化によって形成される、水中油乳剤として存在することができ、小固体薬物または他の粒子は、乳剤を安定化させる。一般に、乳剤は、少なくとも24時間の間、安定し、撹拌、例えば、振盪によって再形成されることができる。随意に、水中油乳剤は、発泡性または非発泡性であることができ、かつ、例えば、Tweenまたはポリソルベートを含む、非イオン性であり得る、レシチン、タンパク質、または界面活性剤等の乳化剤を含むことができる。混合物を含む推進剤中の乳化剤の実施例は、例えば、米国特許第6,511,655号および米国特許公開第2003/0049214号に列挙されており、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。代替として、液体推進剤は、例えば、担体液体が非水性であるとき、例えば、食用油または医療用パラフィン油であるとき、製剤を含む固体薬物の担体液体中に溶解されることができる。推進剤溶解担体液体は、随意に、カカオバター等の感温液体であってもよい。

0065

随意に、ガス駆動注入ポンプを加圧する揮発性液体推進剤は、リザーバの第1のコンパートメント内の炭化水素、ハロカーボン、ハイドロフルオロアルカン、エステルまたはエーテル、例えば、トランスジメチルシクロプロパン;イソペンタン;ペルフレペント;1−ペンテンギ酸メチル;1,1−ジクロルエチレン;イソペンタン;ネオペンタンシクロブタン;1,1−ジクロロ−1−フルオロエタン;シス−1−クロロプロペン;1−フルオロブタン;2−メチル−1,3−ブタジエン;ジエチルエーテル;エチルシクロプロパンn−ペンタン;トランス−2−ペンテン;または1,1,1,2−テトラフルオロエタンと、リザーバ内の第2のコンパートメント内の薬物とであって、揮発性液体は、1atmを超える圧力を提供し、揮発性液体は、海面気圧および37℃未満の温度で沸騰する。特定の実施形態では、推進剤は、1−フルオロブタン、2−フルオロブタン、1,2−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、2−ブテン、ブタン、1−フルオロプロパン、1−ブテン、2−フルオロプロパン、1,1−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、ジエチルエーテル、オクタフルオロシクロブタン、イソペンタン、1,1,1,3,3,3ヘクサフルオロプロパン、1,1,1,2テトラフルオロエタン、および1,1,1,2,3,3,3ヘプタフルオロプロパンから選択される。

0066

典型的には、加圧液体の蒸気圧は、薬物の注入の間、ほぼ一定であって、圧力が、推進剤の一部が蒸発後、37℃でほぼ不変のままであることを意味する。

0067

いくつかの実施形態では、口内に常駐する薬物送達デバイスは、電気注入ポンプを含む。例えば、薬物送達デバイスは、電気浸透圧ポンプを含むことができる。いくつかの実施形態では、固体または流体薬物送達デバイスは、ダイヤフラムポンプを含む。例えば、ダイヤフラムは、圧電結晶運動によって圧縮されることができ、これは、1つの運動でダイヤフラムチャンバから薬物を注入し、反対の運動でダイヤフラムを充填することができる。

0068

本発明のいくつかの実施形態では、薬物は、固体形態で送達されることができる。例えば、固体は、電気機械(例えば、微粒子または粉末を分注するための圧電ダイヤフラムポンプ)、機械(例えば、丸剤、錠剤、または固体薬物でコーティングされた摂取可能非毒性細片を分注するためのばね駆動)、または空気圧ポンプによって送達されてもよい。固体薬物の粒子を含む非毒性細片は、例えば、セルロース系(すなわち、セルロースまたはセルロースの誘導体を含む)であることができる、または乳酸に分解されるポリ乳酸重合乳酸としても知られる)を含むことができる。

0069

固体薬物は、口の中に分注され、そこで、嚥下されてもよい。固体薬物は、口内で崩壊または分散してもよく、崩壊補助剤または分散補助剤を含んでもよい。

0070

本発明の固体または流体薬物送達デバイスは、デバイスからの薬物投与が、ある時間周期の間、患者によって一時的に停止(すなわち、患者がスイッチを展開することによって停止)され得るように、構成および配列されることができる。例えば、薬物送達デバイスは、デバイスの1つまたはそれを上回る構成要素が患者の口から除去される間、薬物送達が一時的に停止されるように構成および配列されることができる。ある実施形態では、薬物送達デバイスは、薬物リザーバおよび/またはポンプが患者の口内の表面に固着されていない間、薬物送達が一時的に停止されるように構成および配列される。他の実施形態では、薬物送達デバイスは、デバイスの2つまたはそれを上回る構成要素が切断される間、薬物送達が一時的に停止されるように構成および配列される。別の実施形態では、薬物送達は、キャップの設置によって一時的に停止される。

0071

本発明は、毒性ヒドラジンの量を最小限にする、カルビドパの組成物を特徴とする。本発明は、0.20〜5.0mLの流体体積中にCDの懸濁液を含有する、経口液不浸透性リザーバを含み、流体中に懸濁されたCDの濃度は、50〜500mg/mLである。本発明は、懸濁液が、1年間、5℃で、または3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、もしくは24ヶ月間、25℃で貯蔵された後、500mgのCDあたり約4、1、または0.25mg未満のヒドラジンを含む、CD懸濁液を特徴とする。本発明は、薬物リザーバが、1年間、5℃で、または3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、もしくは24ヶ月間、25℃で貯蔵されると、約1ppm未満のヒドラジンを含む、CD懸濁液を特徴とする。

0072

前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、デバイスの容積は、7.5mL未満、5mL未満、または3mL未満である。

0073

前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、1つまたはそれを上回る薬物の残っている量、空になるまでに残っている注入時間、および/または薬物リザーバのうちの1つまたはそれを上回るものが交換されるべきことのインジケータを含むことができる。

0074

前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、薬物は、最近傍歯または最近傍歯肉表面もしくは頬表面から少なくとも0.25cmの1つまたはそれを上回るオリフィスを通して、デバイスから流出することができる。

0075

前述の流体送達デバイスのいずれかでは、薬物含有流体は、4cm、3cm、2cm、1cm、0.5cm、または0.2cm未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスを通して、デバイスから口の中に流出することができ、薬物を含む流体の剪断粘度は、約50cP、500cP、5,000cP、50,000cP、または500,000cPを上回る。

0076

前述の流体送達デバイスのいずれかでは、薬物含有流体は、約1mm、2mm、3mm、4mmまたは5mmを上回る内径を有する、管、チャネル、またはオリフィスを通して、デバイスから口の中に流出することができる。

0077

オリフィスは、随意に、フレア状形状であることができる。フレアは、オリフィスの軸に対して90度未満の角度を有することができる。

0078

前述の流体送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、0.015〜0.25mL/時間の範囲内、0.05〜0.25mL/時間の範囲内、0.25〜0.5mL/時間の範囲内、0.5〜0.75mL/時間の範囲内、0.75〜1.0mL/時間の範囲内、または1.0〜1.25mL/時間の範囲内の毎時率において、1つまたはそれを上回る薬物リザーバから口の中に、1つまたはそれを上回る薬物を含む流体を注入するように構成および配列されることができる。

0079

前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、0.01〜1mg/時間、1〜10mg/時間、10〜100mg/時間、または100mg/時間を上回る平均率において、固体または流体活性医薬品原料を投与するように構成および配列されることができる。他の実施形態では、固体または流体薬物製品(すなわち、活性医薬品原料と賦形剤)は、0.01〜1mg/時間、1〜10mg/時間、10〜100mg/時間、または100mg/時間を上回る平均率において、送達される。前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、120分毎に少なくとも1回、90分毎に少なくとも1回、60分毎に少なくとも1回、30分毎に少なくとも1回、15分毎に少なくとも1回、10分毎に少なくとも1回、5分毎に少なくとも1回、または継続的に、薬物を投与するように構成および配列されることができる。患者が睡眠中の夜間の送達のために、本デバイスは、4時間毎に少なくとも1回、2時間毎に少なくとも1回、1時間毎に少なくとも1回、1時間に1回より頻繁に、または継続的に、薬物を投与するように構成および配列されることができる。

0080

前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、1つまたはそれを上回る薬物リザーバは、1つまたはそれを上回るリザーバが、新しく口の中に挿入されるとき、破裂せずに、かつ薬物含有量の5%を上回るボーラスを注入せずに、少なくとも200ニュートンの力を伴う患者からの咬合に耐えるように構成されることができる。

0081

前述の流体送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、薬物の注入率を設定する、流動制限器を含むことができる(例えば、流動制限器の長さは、薬物の注入率を設定する、または薬物の注入率は、流動制限器を所定の長さに切断することによって設定される、)。

0082

前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、リザーバは、2つまたはそれを上回る薬物を含むことができる。

0083

前述の流体送達デバイスのいずれかでは、薬物(例えば、LD)またはプロドラッグ(例えば、LDプロドラッグ)含有流体は、水性、または非水性、または水性と非水性の混合であることができる。例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、またはエタノール等の非毒性アルコール、食用油、37℃またはそれを下回ると溶融する食用脂質、例えば、37℃またはそれを下回ると軟化または溶融するバターを含有することができる、または20重量%を超える糖度の糖類の水溶液、例えば、50重量%を上回るスクロースを含む溶液であることができる。

0084

前述の流体送達デバイスのいずれかでは、流体は、薬物の水性、非水性、または水性と非水性の混合懸濁液を含むことができ、薬物の一部または大部分または本質的に全部は、固体である、すなわち、溶解されず、または薬物の水溶液、薬物の非水溶液、薬物の懸濁液、薬物の超飽和溶液、薬物を含む乳剤、薬物を含むリポソーム、LDプロドラッグの脂肪酸塩、LDプロドラッグの液体塩、もしくはドーパミンアゴニスト、シクロスポリン、タクロリムス、オキスカルバゼピン、カペシタビン、5−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ACE阻害剤、ARB遮断薬、ベータラクタム、およびセファロスポリンから成る群から選定される少なくとも1つの薬物であることができる。例えば、複素環窒素原子を含むため、塩基性であるとき、薬物は、随意に、そのより可溶性の塩、例えば、塩酸塩またはカルボン酸塩として投与されることができる。

0085

前述の流体送達デバイスのいずれかでは、薬物(例えば、LD、CD、またはそのプロドラッグのうちの1つ)は、随意に、潤滑懸濁液中の微粒子を伴う、水性懸濁液(例えば、水性ニュートン性懸濁液、水性ずり減粘(擬塑性)懸濁液、または水性ずり粘稠(膨張性)懸濁液)、非水性懸濁液(例えば、低分子量PEG中の懸濁液、プロピレングリコール中の懸濁液、グリセリン中の懸濁液、食用油中の懸濁液、または医療用パラフィン油中の懸濁液)、ナノ懸濁液またはコロイド(例えば、水性ナノ懸濁液または非水性ナノ懸濁液)、感温懸濁液(例えば、カカオバター中の懸濁液、低溶融範囲食用油中の懸濁液、低軟化または溶融範囲非消化性油中の懸濁液、またはPEGもしくはPEG混成物中の懸濁液)、および微粒子状製剤(例えば、押出成形および球形化された粒子、噴霧乾燥によって生成される粒子、ワースターコーティングによって生成される粒子、または造粒および粉砕によって生成される粒子)を含む、種々のアプローチを使用して製剤化されてもよい。

0086

前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかの特定の実施形態では、口内に常駐するリザーバ内の薬物は、合計1ミリモルを上回るLDを含む。リザーバ内の薬物はさらに、0.10ミリモルを上回るカルビドパ、カルビドパプロドラッグ、またはベンセラジドを含むことができる。リザーバ内の薬物はさらに、COMT阻害剤(例えば、エンタカポン、トルカポンまたはオピカポン)、胃不全麻痺を治療するための薬物(例えば、ドンペリドン、ニザチジン、レラモレリン、モサプリドまたはシサプリド)、MAO−B阻害剤、またはアデノシンA2受容体アンタゴニストを含むことができる。特定の実施形態では、LDまたはLDプロドラッグの体積分率は、固体または流体の20体積%を上回る、固体または流体の40体積%を上回る、固体または流体の60体積%を上回る、または固体または流体の80体積%を上回る。別の実施形態では、リザーバは、0.25Mまたはそれを上回る濃度(例えば、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、または3.5Mを上回るまたはそれに等しい)の合計1ミリモルを上回るLDプロドラッグ(例えば、LDEE、LDME、またはその塩)を含む、流体を含有する。さらに他の実施形態では、経口注入される流体のpHは、約8またはそれ未満、約7またはそれ未満、約6またはそれ未満、約5またはそれ未満、約4またはそれ未満、3またはそれ未満、もしくは2またはそれ未満である。

0087

いくつかの実施形態では、口腔内リザーバ内の固体または流体はさらに、0.07ミリモルを上回るまたはそれに等しい、0.30ミリモルを上回るまたはそれに等しい量において、または注入されるLD、LDプロドラッグ、もしくはDDC阻害剤の酸化製品による口の変色を防止するために十分な量で存在する、還元剤を含む。剤は、例えば、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩であることができる。添加されるアスコルベート塩またはアスコルビン酸は、半分を上回るアスコルビン酸またはアスコルベート塩が、少なくとも1週間、例えば、1ヶ月、2ヶ月、または3ヶ月の間、約25℃で貯蔵後、留保されるように、プロピレングリコール、グリセロール、またはソルビトール等の非毒性ジオールまたはポリオールが、添加されると、流体中で安定することができる。典型的には、添加されるジオールまたはポリオールと水の重量比率は、1:10、例えば、1:5、1:3、1:2、または1:1を上回る、もしくは1:10〜1:1であることができる。特定の実施形態では、製剤は、ジオールまたはポリオールを含むが、水を含まない。いくつかの実施形態では、随意に、固体アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、または別のアスコルビン酸塩が、25℃またはそれを上回ると、例えば、約33℃では、固体であるが、37℃では、液体である、カカオバターのようなバター中に共懸濁される。固体中へのO2の低速拡散のため、かつ体温、すなわち、約37oでは、液体である、感熱食用油
を多く含む固体組成物中のアスコルビン酸およびアスコルビン酸塩の若干の溶解度のため、アスコルベートまたはアスコルビン酸を含む組成物の予期される25℃保存可能期間は、6ヶ月を上回る、例えば、1年を上回る、例えば、2年を上回ることが予期される。

0088

前述の流体送達デバイスのいずれかでは、37℃で口の中に送達される流体の粘度は、1.2〜50,000cP、2〜1,000cP、1,000〜50,000cP、または50,000を上回る。

0089

前述のデバイスのいずれかでは、薬物送達デバイスはさらに、賦形剤、例えば、味覚修飾賦形剤を含み、固体または流体の味覚を改善することができる。

0090

本発明の固体または流体薬物送達デバイスは、随意に、薬物送達デバイスを患者の歯に固着するための締結具を含んでもよい。締結具、1つまたはそれを上回るポンプ、および1つまたはそれを上回る薬物リザーバは、単一ユニットを構成してもよい、または相互に着脱可能に結合されてもよい。ある実施形態では、締結具は、締結具に着脱可能に固着される1つ、2つ、またはそれを上回る薬物リザーバを含む。特定の実施形態では、締結具は、締結具に着脱可能に固着される、本発明の1つ、2つ、またはそれを上回るポンプを含む。いくつかの実施形態では、締結具は、本発明の1つ、2つ、またはそれを上回る薬物リザーバまたはポンプを保持するための筐体を含む、リテーナである。1つ、2つ、またはそれを上回る薬物リザーバもしくは1つ、2つ、またはそれを上回るポンプは、頬前庭において、歯の舌側において、頬前庭および歯の舌側の両方において着脱可能に固着される、または両側に着脱可能に固着されることができる。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、随意に、締結具を通して、歯の舌側において、薬物を含む固体または流体を患者の口の中に投与するように構成される。薬物送達デバイスは、それを通して薬物を含む流体が、随意に、締結具を通して、患者の口の中に送達される、1つ、2つ、またはそれを上回る流体チャネルを含むことができる。薬物送達デバイスは、随意に、締結具を通して、1つ、2つ、またはそれを上回る薬物リザーバへの直接または間接接続のために、1つ、2つ、またはそれを上回る漏出防止流体コネクタを含むことができる。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、随意に、締結具内に、薬物リザーバからの薬物を含む流体の流動を制御するための1つ、2つ、またはそれを上回る流動制限器を含む。固体または流体薬物送達デバイスは、随意に、締結具内に、ポンプ機構または電源を含むことができる。ポンプは、着脱可能および使い捨てであることができる、または代替として、締結具の一部または全部が、ある時間周期(例えば、1週間、1ヶ月、6ヶ月、または1年)の間、再使用可能であるように、締結具の中に統合されることができる。

0091

関連側面では、本発明は、連続または頻回断続口腔内送達に好適な薬物を含有する懸濁液を含む、医薬品組成物を特徴とし、懸濁液は、37℃で固体の薬物粒子、約2Mを上回る(例えば、2〜5M)薬物の濃度、および約100ポアズを上回る粘度を含み、懸濁液は、6ヶ月またはそれを上回る間、沈殿した固体薬物がないままである。特定の実施形態では、5マイクロメートルより小さく、かつ0.5マイクロメートルより大きい最大径を有する固体薬物粒子の重量分率は、50%を上回る(例えば、50%〜70%、60%〜80%、または70%〜90%)。ある実施形態では、固体薬物粒子最大径は、二峰性または多峰性に分布される。医薬品組成物はさらに、液体担体(例えば、水性担体または非水性担体)を含むことができる。特定の実施形態では、水性担体の密度は、1.2gcm−3を上回る(例えば、1.2〜2.2gcm−3)。特定の実施形態では、粒子は、オキスカルバゼピン、トピラマート、ラモトリジン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム、プレガバリン、シクロスポリン、タクロリムス、オキスカルバゼピン、カペシタビン、5−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ACE阻害剤、ARB遮断薬、ベータラクタム、セファロスポリン、ドーパミンアゴニスト、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、COMT阻害剤、MAO−B阻害剤、またはA2受容体アンタゴニストを含む。さらに他の実施形態では、粒子は、レボドパまたはその薬学的に容認可能な塩またはそのプロドラッグを含む。

0092

本発明は、50mg/mL〜500mg/mLの濃度において、流体中にカルビドパの懸濁液を含む、安定した不溶融性医薬品組成物を特徴とし、ヒドラジンの濃度は、3ヶ月の周期の間、25℃で貯蔵後、1ppm未満である。本発明はさらに、(a)50mg/mL〜500mg/mLの濃度における流体中のカルビドパの懸濁液と、(b)3ヶ月の周期の間、25℃で貯蔵後、500mgのCDあたり約4mg未満のヒドラジンとを含む、安定した不溶融性医薬品組成物を特徴とする。特定の実施形態では、流体は、低分子量PEG、プロピレングリコール、グリセリン、または非消化性油を含む。他の実施形態では、流体は、食用油を含む。医薬品組成物はさらに、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含むことができる。

0093

本発明は、500mgを上回るレボドパ/mLもしくは500mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mL(例えば、500〜1,000mg/mL)の油中懸濁液を含む、または600mgを上回るレボドパ/mL、もしくは600mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mLを含む、または700mgを上回るレボドパ/mLもしくは700mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mLを含む、または800mgを上回るレボドパ/mLもしくは800mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mLを含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物を特徴とする。特定の実施形態では、懸濁液は、0.02〜0.25mL/時間の平均率で流動するとき、37℃において、少なくとも16時間の間、油中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持する。

0094

本発明は、薬物粒子の懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物を特徴とし、固体の体積分率は、0.65を上回る(例えば、0.75を上回る、または0.65〜0.8である)。懸濁液は、非水性分散媒(例えば、油)を含むことができる。特定の実施形態では、懸濁液は、二峰性または多峰性で分布される薬物粒子サイズを含む。一特定の実施形態では、(a)より大きい薬物粒子の重量ベースの量は、粒子サイズ分布が二峰性であるとき、より小さい薬物粒子のものと等しいまたはそれを超え、(b)最大薬物粒子の重量ベースの量は、粒子サイズ分布が多峰性であるとき、最小薬物粒子のものと等しいまたはそれを超える。ある実施形態では、大薬物粒子:小薬物粒子重量比率は、1.2〜1.8である。医薬品組成物はさらに、潤滑剤および/または感温懸濁液を含むことができる。ある実施形態では、医薬品組成物は、0.125mL/時間の率で口の中に継続的に注入されるとき、実質的に味がない。他の実施形態では、懸濁液は、約25℃で少なくとも6ヶ月間貯蔵されるとき、懸濁流体中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持する。さらに他の実施形態では、医薬品組成物は、50ポアズ〜500ポアズの剪断粘度を有する。いくつかの実施形態では、懸濁液は、(i)約25℃で少なくとも6ヶ月間貯蔵されるとき、懸濁流体中に非均一固体薬物濃度を維持し、続いて、(ii)実質的に均一な固体薬物濃度は、医薬品組成物が、約60秒の周期の間、手で振盪されると達成される。さらに他の実施形態では、医薬品組成物は、0.1ポアズ〜50ポアズの粘度を有する。

0095

本発明は、油担体中の懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物を特徴とし、固体薬物粒子の濃度の総和は、3Mを上回り、その薬物濃度の均一性は、0.02mL/時間〜0.25mL/時間の流率で、8時間またはそれを上回る間、流動するとき、約+/−10%以内に維持される。

0096

本発明は、レボドパまたはレボドパプロドラッグの感温懸濁液を含む、医薬品組成物を特徴とする。レボドパまたはレボドパプロドラッグの濃度は、500mg/mLまたはそれを上回ることができる。特定の実施形態では、医薬品組成物は、カカオバターを含む。医薬品組成物は、5℃、25℃、または33℃で固体または半固体であることができる。

0097

別の側面では、本発明は、本発明の医薬品組成物を含む、本発明のデバイスを特徴とする。

0098

関連側面では、本発明は、(i)薬物リザーバを含む、本発明のデバイスと、(ii)薬物を含む、カートリッジと、(iii)薬物リザーバを薬物で装填するための説明書とを含む、キットを特徴とする。別の関連側面では、本発明は、(i)本発明のリザーバと、(ii)リザーバを口の表面に取り付けるためのデバイスと、(iii)リザーバをデバイスに接続するための説明書とを含む、キットを特徴とする。別の関連側面では、本発明は、(i)薬物リザーバおよび締結具を含む、本発明のデバイスと、(ii)リザーバを締結具に接続するための説明書とを含む、キットを特徴とする。

0099

関連側面では、本発明は、医薬品組成物を患者に投与する方法であって、本発明のデバイスを患者の口腔内表面に着脱可能に取り付けるステップを含む、方法を特徴とする。本方法はさらに、デバイスを口腔内表面から取り外すステップを含むことができる。一特定の実施形態では、本方法は、約4時間、6時間、8時間、または12時間を下回らず、および/または約4日、5日、または7日を上回らない、送達周期の間、薬物を患者に投与するステップを含む。特定の実施形態では、本デバイスは、ある体積の薬物を含有する、薬物リザーバを含み、本方法は、送達周期の間、15マイクロリットル/時間〜約1.25mL/時間の範囲内の率における経口投与を含む。いくつかの実施形態では、薬物の変動指数は、送達周期の間、2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、または0.15未満またはそれに等しい。本方法は、約0.015mL/時間〜約0.25mL/時間、約0.25mL/時間〜約0.5mL/時間、約0.5mL/時間〜約0.75mL/時間、約0.75mL/時間〜約1.0mL/時間、または約1.0mL/時間〜約1.25mL/時間の範囲内の率における経口投与を含むことができる。特定の実施形態では、本デバイスは、薬物を含む医薬品組成物を含有する、薬物リザーバを含み、薬物は、0.01mg/時間を上回らず、かつ125mg/時間を上回らない(例えば、0.01〜1mg/時間、10〜100mg/時間、または100mg/時間を上回る)平均率において、患者に投与される。送達方法の一実施形態では、医薬品組成物は、60分毎に少なくとも1回、30分毎に少なくとも1回、15分毎に少なくとも1回、患者に投与される、または継続的に患者に投与される。特定の実施形態では、送達周期は、少なくとも48、16、24、または2日である。一特定の実施形態では、本デバイスは、薬物を含む流体医薬品組成物を含有する、薬物リザーバを含み、流体医薬品組成物は、37±2℃で流動し、5℃、25℃、または33℃では、固体または半固体であって、本方法はさらに、薬物リザーバの温度を低下させることによって、流動医薬品組成物の流動を停止するステップを含む。温度を低下させるステップは、薬物リザーバを水中に浸漬させること等によって、薬物リザーバの温度を周囲温度まで低下させるステップを含むことができる。前述の送達方法のいずれかでは、本方法はさらに、患者における疾患を治療するステップを含むことができ、疾患は、麻痺、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、癌、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、および糖尿病性腎障害から選択される。例えば、本方法はさらに、パーキンソン病を治療するステップを含むことができ、薬物は、レボドパまたはレボドパプロドラッグである。

0100

本発明はさらに、患者における疾患を治療するための方法であって、(a)患者の口の中に本発明の薬物送達デバイスを挿入するステップと、(b)少なくとも4時間の周期の間、薬物をリザーバから患者の口の中に投与するステップと、(c)薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。

0101

本発明はまた、患者における疾患を治療するための方法であって、(a)薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップと、(b)デバイスからの薬物投与を開始するステップと、(c)0.015〜1.25mL/時間または0.01〜100mg/時間の範囲内の毎時率において、4時間〜7日の周期の間、連続投与または半連続投与を使用して、患者の口の中に1つまたはそれを上回る薬物を投与するステップと(d)薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含み、薬物送達デバイスは、0.1〜5mL容積(例えば、0.1〜1mL、0.5〜3mL、または3〜5mL)の経口液不浸透性リザーバを含み、リザーバは、薬物を含む、固体または流体を含む、方法を特徴とする。

0102

本発明は、患者における疾患を治療するための方法であって、(a)薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップと、(b)デバイスからの薬物投与を開始するステップと、(c)0.015〜1.25mL/時間または0.01〜125mg/時間の範囲内の毎時率において、連続投与または半連続投与を使用して、患者の口の中に1つまたはそれを上回る薬物を投与するステップと、(d)薬物送達デバイスを口から除去するステップと、(e)デバイスからの薬物送達を停止するステップとを含み、(i)薬物送達デバイスは、0.1〜5mL容積(例えば、0.1〜1mL、0.5〜3mL、または3〜5mL)のリザーバを含み、リザーバは、薬物を含む、固体または流体を含み、(ii)ステップa、b、c、d、およびeは、4時間〜7日の周期にわたって、少なくとも2回行われる、方法を特徴とする。

0103

前述の方法のいずれかでは、薬物は、ドーパミンアゴニスト、シクロスポリン、タクロリムス、オキスカルバゼピン、カペシタビン、5−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ACE阻害剤、ARB遮断薬、ベータラクタム、またはセファロスポリンを含むことができる。

0104

前述の方法のいずれかでは、治療されるべき疾患は、麻痺、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、癌、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、認知症、および糖尿病性腎障害のうちの1つまたはそれを上回るものから選択されることができる。

0105

前述の方法のいずれかでは、薬物は、LD、LDプロドラッグ、またはその塩を含むことができる。

0106

前述の方法の特定の実施形態では、治療されるべき疾患は、パーキンソン病と関連付けられた運動または非運動合併症である。運動または非運動合併症として、振戦、無動、寡動、運動機能異常、筋緊張異常認知障害胃排出消化管通過遅延、および/または睡眠障害が挙げられ得る。

0107

本発明はさらに、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、(a)着脱可能に薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップであって、薬物送達デバイスは、0.1〜5mL容積(例えば、0.1〜1mL、0.5〜3mL、または3〜5mL)の経口液不浸透性リザーバを含み、リザーバは、合計1ミリモルを上回るLDまたはLDプロドラッグを含む、固体または流体を含む、ステップと、(b)400ng/mLを上回り、かつ7,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、注入中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持されるように、0.03〜1.25mL/時間または20〜125mg/時間のLDの範囲内の毎時率において、少なくとも8時間の周期の間、患者の口の中に固体または流体を投与するステップと、(c)薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。

0108

本発明はさらに、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、(a)本発明の薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップであって、デバイスは、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、薬物リザーバを有する、ステップと、(b)1,200ng/mLを上回り、かつ2,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持されるように、少なくとも8時間の周期の間、10〜125mg/時間の範囲内の毎時率において、患者の口の中にレボドパまたはレボドパプロドラッグを投与する、ステップと、(c)薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。

0109

関連側面では、本発明は、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、(a)請求項126〜144のいずれか一項に記載の医薬品組成物を含有する薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップと、(b)1,200ng/mLを上回り、かつ2,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持されるように、少なくとも8時間の周期の間、10〜125mg/時間の範囲内の毎時率において、患者の口の中にレボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、(c)薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。

0110

パーキンソン病を治療するための方法の特定の実施形態では、LDの変動指数は、投与中、少なくとも8時間の周期の間、2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、または0.15未満またはそれに等しい。特定の実施形態では、投与中、循環LD血漿中濃度は、少なくとも1時間の周期の間、その平均値から+/−20%または+/−10%未満だけ変動する。

0111

別の側面では、本発明は、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、約4時間〜約168時間の周期の間、10〜125mg/時間の率における、患者の中への本発明の医薬品組成物の連続または半連続投与を含む、方法を特徴とする。

0112

パーキンソン病を治療するための方法の特定の実施形態では、疾患は、パーキンソン病の運動または非運動合併症(例えば、振戦、無動、寡動、運動機能異常、筋緊張異常、認知障害、または睡眠障害)である。

0113

特定の実施形態では、400ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与開始から60分以内に達成される、800ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される、1,200ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される、1,600ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される、2,000ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される、800ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与開始から60分以内に達成される、1,200ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与開始から60分以内に達成される、1,600ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与開始から60分以内に達成される、2,000ng/mLを上回る循環血漿LD濃度は、投与開始から60分以内に達成される、5,000ng/mL未満の循環血漿LD濃度は、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される、3,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度は、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される、または2,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度は、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される。特定の実施形態では、循環血漿LDプロドラッグ濃度未満100ng/mLは、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される、循環血漿LDプロドラッグ濃度未満50ng/mLは、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される、循環血漿LDプロドラッグ濃度未満25ng/mLは、投与中、少なくとも8時間の周期の間、継続的に維持される。特定の実施形態では、投与中、循環LD血漿中濃度は、少なくとも1時間の周期の間、その平均値から+/−20%未満または+/−10%未満だけ変動する。

0114

関連側面では、本発明は、50mg/mL〜500mg/mLの濃度における流体中のカルビドパの懸濁液を含む、安定した不溶融性医薬品組成物を特徴とし、ヒドラジンの濃度は、3ヶ月の周期の間、25℃で貯蔵後、1ppm未満である。

0115

別の側面では、本発明は、(a)50mg/mL〜500mg/mLの濃度における流体中のカルビドパの懸濁液と、(b)3ヶ月の周期の間、25℃で貯蔵後、500mgのCDあたり約4mg未満のヒドラジンとを含む、安定した不溶融性医薬品組成物を特徴とする。

0116

本発明は、カルビドパの懸濁液を注入するための方法であって、方本発明の薬物送達デバイスを使用して、医薬品組成物を患者の中に注入するステップを含む、方法を特徴とする。
略語および定義)

0117

用語「約」は、本明細書で使用されるように、本用語が先行する値の±10%である数を指す。

0118

用語「投与」または「投与する」は、LDまたはLDプロドラッグ等のある投薬量の治療用薬物を患者に与える方法を指す。薬物は、固体または流体として製剤化されてもよい。流体は、注入されてもよい。本発明の投薬形態は、随意に、そのような固体薬物ディスペンサ、注入ポンプ、または浸透圧デバイス等の薬物送達デバイスを使用して、好ましくは、口または鼻腔の中に投与され、薬物は、口、鼻腔、または消化管内、例えば、頬、下、または小腸、もしくは大腸を介して、任意の場所で吸収されることができる。単一デバイスまたは薬物リザーバからの投与の典型的持続時間は、4、8、12、または16時間/日を上回り、最大24時間/日を含む。投与はまた、例えば、2日またはそれを上回る日数、4日またはそれを上回る日数、または7日またはそれを上回る日数の間の薬物の投与等、単一デバイスまたは薬物リザーバから、複数日にわたって生じることができる。

0119

本明細書で使用されるように、「水性」は、10%または20%(w/w)を上回る水と、随意に、共溶媒(例えば、プロピレングリコール、グリセロールまたはエタノール)または溶質(例えば、糖類)とを含む、本発明の製剤を指す。

0120

用語「自動停止/始動装置」は、本明細書で使用されるように、外部炎症(例えば、口腔内表面からの本発明のデバイスの取り外し)による作動に応じて、薬物投与モードと非投与モードとの間で自動的に切り替える要素を指す。自動停止/始動装置は、送達を自動的に停止すること、送達を自動的に始動すること、または両方を包含する。例えば、自動停止/始動装置は、感圧スイッチ、クリップ、捻転可能流体チャネル、クラッチであることができる(図12Eおよび12F参照)。

0121

用語「耐咬合構造支持体」は、本明細書で使用されるように、未使用のリザーバが新しく口の中に挿入されるとき、破裂せずに、かつ薬物含有量の5%を上回るボーラスを注入せずに、少なくとも200ニュートンの力を伴う患者の咬合に耐えることを可能にする、薬物送達デバイス内の構造要素を指す。

0122

用語「カルビドパプロドラッグ」は、カルビドパエステル、カルビドパアミド、およびカルビドパエチルエステル、カルビドパメチルエステル、またはカルビドパアミドの塩酸塩等のその塩を指す。

0123

用語「CD」は、カルビドパを指す。

0124

本明細書で使用されるように、「共投与される」または「共注入される」は、ともにまたは別個に製剤化され、同時にまたは相互に、60、30、15、もしくは5分未満以内に、口の中に投与または注入される、2つまたはそれを上回る薬学的活性剤を指す。

0125

用語「COMT」は、カテコール−O−メチル転移酵素を指す。

0126

本明細書で使用されるように、「連続投与」または「連続注入」は、固体もしくは流体形態における薬物の途切れない投与または注入を指す。

0127

用語「DDC」は、DOPA脱炭酸酵素を指す。

0128

本明細書で使用されるように、用語「薬物」もまた、活性原料が酸または塩基である、その薬学的に容認可能な塩を指す。例えば、塩基の塩酸塩もしくはマレイン酸または酸のナトリウム塩であることができる。

0129

本明細書で使用されるように、用語「有効粒子サイズ」および「粒子サイズ」は、同じ意味で使用され、粒子の50%が定義された測定値を下回り、粒子の50%がそれを上回る分布を有する、粒子の混合物を指す。「有効粒子サイズ」は、レーザ光散乱方法または均等物によって測定される、体積加重中央径を指し、粒子の50%は、より小さい直径を有する一方、50%は、より大きい直径を有する。有効粒子サイズは、当業者に周知の従来の粒子サイズ測定技法によって測定されることができる。そのような技法として、例えば、光学顕微鏡電子顕微鏡、沈降、フィールドフロー分別光子相関分光法光散乱(例えば、Microtrac UPA150を用いて)、レーザ回折、および遠心分離が挙げられる。

0130

本明細書で使用されるように、用語「乳剤」は、乳脂肪および水を含む牛乳等、約37℃で水相および油または有機相を含む、流体を指す。乳剤は、均質のままであり得る、すなわち、25℃で2日または37℃で1日、実質的に相分離し得ない。本用語は、水中油乳剤および油中水乳剤を包含する。

0131

本明細書で使用されるように、用語「締結具」は、本発明のデバイスまたはその構成要素を口の表面(例えば、歯)に取り付けるための要素を指す。取付例示的方法は、1本、2本、またはそれを上回る本数の歯に縛着、接着セメント付け、または着された締結具、歯科用器具、スプリント、透明リテーナ、金属ワイヤHawleyリテーナ、口の片側の部分的リテーナ(例えば、3本、4本、または5本の歯に取り付けられる)、典型的には、ポリプロピレンまたはポリ塩化ビニル材料を含み、典型的には、0.020インチまたは0.030インチ厚の熱または真空形成されたEssixリテーナ、ポリウレタンを含む、熱形成されたZenduraリテーナ、下側または上側の歯の下側に接合された受動ワイヤを含む、接合(固定)リテーナ、口腔粘膜組織に接着し、ゆっくりと浸食する、粘膜接着剤、および歯ぎしりおよび睡眠時無呼吸を治療するために使用される歯科用スプリントに類似する、患者の歯または軟組織に適合するように共形化または成形される、締結具である。同様に、薬物送達デバイス、薬物ポンプ、薬物リザーバ、および本発明の他のデバイスは、直接または間接的に、着脱可能義歯、人工歯冠、歯科用ブリッジ、臼歯バンド、ブラケット、マウスガード、または歯科用インプラントに取り付けられてもよい。

0132

本明細書で使用されるように、用語「変動指数」は、平均血漿中濃度と比較した血漿中の薬物レベルの上昇および下降の大きさを指し、[Cmax−Cmin]/Cavgとして定義される。変動指数は、規定された時間周期にわたって測定される。時間周期は、例えば、薬物の血漿中濃度が、定常状態濃度に到達した後、定常状態濃度の90%に到達した後、または本発明の薬物送達デバイスのいずれかが、口の中に挿入され、薬物の送達を開始してから30、60、または120分後、開始することができる。時間周期は、例えば、薬物送達デバイスの説明書に規定された使用周期の終了時、薬物リザーバの90%が枯渇もしくは実質的に枯渇したとき、または時間周期の開始から約4、8、16、24、72、または168時間後に終了することができる。

0133

本明細書で使用されるように、用語「流体」は、圧送され得る、任意の薬物含有液体またはゲルを包含する。流体は、ニュートン性または非ニュートン性流体であることができる。例えば、粘性ニュートン性または非ニュートン性懸濁液であることができる。本用語は、例えば、口の中に押出されるために十分な圧力下で変形する、真溶液コロイド状溶液、乳剤、ペースト、懸濁液、および高密度半固体歯磨き粉状懸濁液を包含する。注入される流体は、水性、非水性、単相2相3相、または多相であることができる。乳剤は、例えば、水中油または油中水であることができ、かつミセルおよび/またはリポソームを含むことができる。

0134

本明細書で使用されるように、「製剤化された薬物製品」は、該当する場合、その賦形剤および流体担体を伴う、薬物を指す。

0135

本明細書で使用されるように、「注入される」または「注入」は、身体の任意の部分の中への注入、好ましくは、口または鼻腔の中への注入を含む。

0136

用語「LD」は、L−DOPAとしても知られるレボドパまたはその塩を指す。

0137

用語「LDEE」は、レボドパエチルエステル、またはその塩を指す。

0138

用語「LDME」は、レボドパメチルエステル、またはその塩を指す。

0139

用語「LDプロドラッグ」は、その加水分解に応じて、LDを形成する、注入、好ましくは、口の中への注入に好適な医薬品組成物を指す。実施例として、レボドパアミド、レボドパエステル、レボドパカルボキサミド、レボドパスルホンアミド、レボドパエチルエステル、およびレボドパメチルエステル、ならびにその塩が挙げられる。塩は、通常、レボドパエステルおよびレボドパアミドの場合、その塩基性アミンを酸で中和することによって、レボドパカルボキサミドおよびレボドパスルホンアミドの場合、そのカルボキシ酸またはスルフォン酸を塩基で中和することによって、形成される。不溶融性LDプロドラッグの実施例は、特許出願WO2012/079072号および第WO2013/184646号に提供され、参照することによって本明細書に組み込まれる。

0140

用語「MAO−B」は、モノアミン酸化酵素−Bを指す。

0141

本明細書で使用されるように、「口」は、、頬、歯肉、歯、舌、口蓋硬口蓋軟口蓋扁桃口蓋垂、およびに隣接する口腔面積を含む、口腔面積を含む。

0142

用語「非水性」は、製剤中の液体担体を指す。非水性液体担体は、典型的には、37℃を下回ると、溶融または軟化し、20%(w/w)未満の水(例えば、10%、5%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%未満、または0.1%(w/w)未満)を含有する。例示的液体担体として、37℃を下回ると溶融または軟化する、アルコール、脂質、食用油、バター、およびパラフィン油が挙げられる。

0143

本明細書で使用されるように、用語「動作寿命」は、薬物(例えば、LDまたはLDプロドラッグ)を含有する固体または注入溶液が、実際の送達条件下、患者の中への送達に好適な時間周期を意味する。本発明のデバイスによって送達される薬物(例えば、LDまたはLDプロドラッグ)の動作寿命は、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間(4日)、または7日を上回ることができる。典型的には、製品が冷凍または冷蔵されることを要求しない。製品は、典型的には、体温(約37℃)またはその近傍において注入される。

0144

本明細書で使用されるように、「経口液不浸透性リザーバ」は、患者の口の中に投与されるべき1つまたはそれを上回る薬物を含む、リザーバを意味し、未使用のリザーバ薬物を含む送達デバイスを患者の口内に設置し、投与を開始してから1、4、8、16、24、48、または72時間後、リザーバ内の薬物含有固体または薬物含有流体の重量比5%、3%、または1%未満が、経口液を含む。1つまたはそれを上回る薬物は、固体形態または流体形態であってもよい。経口液として、一般に口内に見出される、または患者によって飲み込まれる、唾液、水、水希釈アルコール、および他の流体が挙げられる。例示的経口液不浸透性リザーバは、金属またはエラストマーであり得るプラスチックから作製されることができる。金属リザーバとして、例えば、アルミニウムマグネシウム、チタン、またはこれらの鉄合金が挙げられ得る。プラスチックから作製されるとき、金属障壁層を有することができる、または、例えば、食料のパッケージ、または飲料含有瓶、または選択可能衣類布地(例えば、ナイロンのようなポリアミドまたはDacronのようなポリエステル)、または飲料含有瓶の栓またはシール、または薬物の溶液を含有するバイアル隔壁において使用される、水中で実質的に膨隆しない、プラスチックもしくはエラストマーを含むことができる。実施例として、ポリエチレンおよびポリプロピレンのようなポリオレフィンポリスチレンおよびポリ塩化ビニルのような他のビニルポリマーポリ塩化ビニリデンポリアリレート、およびポリメタクリレート、例えば、ポリメタクリル酸メチルおよびポリアクリル酸メチル;およびポリカーボネート;ならびにポリシリコーンまたはそのコポリマーが挙げられる。リザーバ内の開口部の中への経口液の進入は、1つまたはそれを上回る弁、スクイージー、バッフル、回転オーガ、回転ドラム、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および/または疎水性流体の使用によって、防止または最小限にされることができる。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の不浸透性リザーバまたはコンパートメント内の固体薬物の複数の用量を特徴とする。

0145

略語「M」は、モルリットルを意味する。本用語の使用は、多くの場合、化学分野において該当するように、薬物が溶解されることを含意するわけではない。本明細書で使用されるように、1Mは、1リットルの体積が、1モルの非溶解(多くの場合、固体)および/または溶解薬物の組み合わせを含有することを意味する。例えば、1MLDは、1mL中に197mgの固体(非溶解)および溶解LDが存在することを意味する。

0146

用語「PD」は、パーキンソン病を指す。

0147

用語「PEG」は、ポリエチレングリコールを指す。

0148

本明細書で使用されるように、用語「pH」は、電子メータに接続されるガラス電極を有するpHメータを使用して測定されるpHを指す。

0149

用語「圧力不変ポンプ」は、本明細書で使用されるように、その平均薬物送達率が、13.0psiaにおけるその平均送達率と比較して、14.7psiaおよび11.3psiaにおいて、約20%、10%、または5%未満だけ増減する、ポンプを指す。

0150

本明細書で使用されるように、「ポンプ」は、4時間またはそれを上回る周期にわたって、固体または流体製剤化薬物製品を投与可能な任意の機構を指す。ポンプの実施例として、バッテリ動力源とするポンプ(例えば、シリンジポンプ、圧電ポンプ、蠕動ポンプ、またはダイヤフラムポンプ)、バッテリを動力源としない可動部品を伴う機械デバイス(例えば、ガス駆動ポンプ、ばね駆動ポンプ、形状記憶合金駆動ポンプ、およびエラストマーポンプ)、電気浸透圧ポンプ(可動部品の有無を問わず構築され得る)、浸透圧デバイス(例えば、徐放性浸透圧錠剤)、および徐放性薬物送達パッチが挙げられる。

0151

用語「半連続投与」および「頻回投与」は、本明細書で同じ意味で使用されるように、120分毎に、好ましくは、少なくとも90、60、30、15、または5分毎に少なくとも1回の頻度において、固体または流体形態における薬物の投与(例えば、注入)を指す。

0152

本明細書で使用されるように、用語「保存期間」は、消費者による使用のために販売される製品としてのその形態における、本発明のデバイスによって送達される薬物(例えば、LDまたはLDプロドラッグ)の保存期間を意味し、その周期の間、製品は、患者による使用に好適である。本発明のデバイスによって投与される薬物(例えば、LDまたはLDプロドラッグ)の保存期間は、3、6、12、18、または好ましくは、24ヶ月を上回ることができる。保存期間は、製品が、冷凍されて(例えば、約−18℃)貯蔵されるとき、冷蔵して(約5±3℃、例えば、約4±2℃)貯蔵されるとき、または室温(例えば、約25℃)で貯蔵されるとき達成されてもよい。消費者に販売される薬物(例えば、LDまたはLDプロドラッグ)製品は、薬物含有固体または流体、例えば、注入の準備ができた懸濁液または溶液であってもよく、またはその成分であってもよい。例えば、消費者による使用のためのLDプロドラッグ製品は、乾燥固体LDプロドラッグと、随意に、その再構成のために使用される溶液とである、またはLDプロドラッグは、酸性溶液中に貯蔵される、等であってもよい。

0153

本明細書で使用されるように、「固体薬物」は、溶液または懸濁液とは対照的に、固体用量形態で製剤化される、1つまたはそれを上回る薬物を指す。固体は、当技術分野において公知の丸剤、錠剤、小丸薬、球体、カプセル、粒子、微粒子(例えば、押出成形/球形化によって、作製される)、細粒、粉末、プラスチック(例えば、セルロース酸またはポリ乳酸)細片のコーティング、または他の類似固体投薬形態の形態であってもよい。固体薬物製剤は、結合剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、味覚修飾剤等の付加的賦形剤を含んでもよい。固体薬物は、乾燥されてもよく、または水性もしくは非水性潤滑剤等の流体によって囲繞されてもよい。固体薬物製剤は、単一固体、複数の離散固体、または多数の離散固体(例えば、粉末)を含んでもよい。例えば、16時間の周期にわたって、15分毎にLD/CDを投薬するために、固体は、64個の個々の固体丸剤、球体、錠剤、またはカプセルを含んでもよく、1つの固体は、投薬毎に投与される。本発明の固体は、1〜1,000個の離散固体、例えば、1、2、3、4、2〜10、11〜50、51〜100、101〜500、501〜1,000、または4〜1,000個の離散固体を含んでもよい。粉末の場合、本発明の固体は、1,000個を上回る離散固体を含んでもよい。送達される固体の体積を最小限にするために、好ましい製剤では、1つまたはそれを上回る薬物(例えば、LD/CD)は、重量比50%、60%、70%、80%、90%、または95%を上回る固体を含み、賦形剤は、平衡補償する。薬物含有固体は、ポリ乳酸、アルギン酸または任意のアルギン酸塩、例えば、アルギン酸カルシウムキチンキトサンゼラチン澱粉もしくはそのアミロースおよびアミロペクチン、またはセルロースおよびその誘導体等、食用または非毒性プラスチック上に担持される、その中に組み込まれる、またはそれと統合されてもよい。

0154

本明細書で使用されるように、「安定した」は、本発明のデバイスによって投与される薬物のいずれかの安定した製剤を指す。安定した製剤は、患者の中への投与に先立って、化学変換(例えば、酸化および/または加水分解)に対して低感受性を呈する。安定した薬物製剤は、3、6、12、18、または24ヶ月に等しいまたはそれを上回る保存期間と、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間、96時間、または7日を上回るまたはそれに等しい動作寿命とを有する。LDおよび/またはCD含有製剤の文脈では、「安定した」は、酸化的に安定し、随意に、物理的に安定した製剤を指す。酸化的に安定した製剤は、その間、3、6、12、18、または24ヶ月の周期の間、貯蔵されると、20%、10%、5%、4%、3%、2%未満、または1%未満のLDおよび/またはCDが酸化される、保存期間を有するものである。随意に、粘性懸濁液等のLDおよび/またはCD含有製剤に関して、用語「安定した」はまた、少なくとも2時間、例えば、少なくとも4時間、8時間、24時間、または3日の間、振盪等の撹拌を伴わずに貯蔵されるとき、その均質性を実質的に留保する、製剤を指し得る。例えば、安定した懸濁液は、20%、10%、または5%を上回ってそのLDまたはCD濃度が異なる2つまたはそれを上回る流体を形成するように分離し得ない。LDプロドラッグの文脈では、「安定した」は、「酸化的に安定した」および「加水分解的に安定した」製剤を指す。LDプロドラッグの安定した固体または液体製剤は、その間、3、6、12、18、または24ヶ月の周期の間、貯蔵されると、10%、5%、4%、3%、2%未満、または1%未満のLDプロドラッグが酸化または加水分解される、保存期間を有するものである。一般に、安定したLDプロドラッグ製剤の溶液は、クリアなままであって、その貯蔵後、実質的可視沈殿を有していないことを意味する。LDプロドラッグの安定した固体または液体製剤は、その間、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間、96時間、または7日の周期にわたって、10%、5%、4%、3%、2%未満、または1%未満のLDプロドラッグが、酸化または加水分解される、動作寿命を有する。「酸化的に安定した」LDプロドラッグ製剤は、その保存期間および/またはその動作寿命の間、酸化に対して低感受性を呈し、その間、10%、5%、4%、3%未満、または2%未満のLDプロドラッグが、酸化される。「加水分解的に安定した」LDプロドラッグ製剤は、その保存期間および/または動作寿命の間、加水分解に対して低感受性を呈し、20%、10%、5%、4%、3%、2%未満、または1%未満のLDプロドラッグが、加水分解される。

0155

本明細書で使用されるように、「LD沈殿が実質的にない」は、クリアであって、LDの可視沈殿を伴わない、LDプロドラッグの溶液を指す。

0156

本明細書で使用されるように、「酸素が実質的にない」は、貯蔵または使用のために容器内にパッケージ化された組成物を指し、パッケージ化された組成物は、ほぼ酸素ガスがない(例えば、組成物と接触するガスの10%未満または5%未満が、酸素ガスである)、または酸素の部分圧力は、15トル、10トル、または5トル未満である。これは、例えば、容器内の周囲空気の一部または全部を窒素二酸化炭素アルゴン、もしくはネオン等の不活性大気置換することによって、または組成物を真空下で容器内にパッケージ化することによって、遂行されることができる。

0157

本明細書で使用されるように、「水が実質的にない」は、貯蔵または使用のために容器(例えば、カートリッジ)内にパッケージ化された組成物を指し、パッケージ化組成物は、水がほとんどない(例えば、組成物の2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%未満、または0.01%未満(w/w)が、水である)。これは、例えば、容器のシールに先立って、製剤の成分を乾燥させることによって、遂行されることができる。

0158

用語「吸引誘発流制限器」は、本明細書で使用されるように、周囲圧力が、1分の周期の間、2psi降下するとき、未使用の薬物リザーバの含有量の約5、3、または1%を上回るボーラスの送達を防止する、1つまたはそれを上回る要素を指す。吸引誘発流制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の1つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して、周囲大気と流体(ガスおよび/または液体)接触する、加圧表面を含むことができる。代替として、吸引誘発流制限器は、変形可能チャネル、偏向可能ダイヤフラム、柔軟性アキュムレータ、インライン真空逃がし弁、およびフロート弁から選択されることができる。

0159

本明細書で使用されるように、用語「懸濁液」は、少なくとも1つの液体担体と、少なくとも1つの固体の粒子とを含む、混合物を指す。液体担体は、水性または非水性、例えば、食用油系であることができる。懸濁液は、均質のままであってもよい、すなわち、その固体粒子は、25℃で2日または37℃で1日、実質的に沈殿しない、すなわち、浮遊し得る。代替として、その固体粒子は、25℃で2日または37℃で1日、実質的に沈殿しない、すなわち、浮遊し得るが、固体粒子は、撹拌、例えば、振盪によって、再懸濁され得る。懸濁液は、例えば、管壁と栓との間に滑りを伴う、自由流懸濁液または栓流ペーストであってもよい。

0160

用語「懸濁液流増進要素」は、本明細書で使用されるように、圧送される粘性懸濁液、例えば、特定の多峰性粒子サイズ分布、充塞密度、および流動増進賦形剤を伴う、製剤の圧力誘発分離を実質的に防止する、1つまたはそれを上回る要素、オリフィス、管、または流動制限器のフレア形状、最大有効粒子サイズより実質的に大きいオリフィス、管、または流動制限器内径、ならびに粘度、オリフィス/管内径、粒子サイズ、および圧力の具体的組み合わせの選択を指す。

0161

用語「温度誘発流制限器」は、本明細書で使用されるように、37℃において、pH7の生理学的生理食塩水溶液中に同一持続時間の間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約55℃において、撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に5分間または1分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の約5%を上回るボーラスの送達を防止する、1つまたはそれを上回る要素を指す。温度誘発流制限器は、薬物リザーバおよび/またはポンプに近接する低熱伝導性の材料を伴う断熱材を含むことができる。随意に、温度誘発流制限器は、エラストマー、ばね、またはガスを含む。

0162

本明細書で使用されるように、用語「治療する」は、予防および/または治療用目的のための医薬品組成物を投与することを指す。「疾患を防止する」は、まだ病気ではないが、特定の疾患を被りやすい、または別様にそのリスクがある、患者の予防治療を指す。「疾患を治療する」または「治療用処置」のための使用は、疾患をすでに患っている患者に治療を施し、疾患を寛解し、患者の状態を改善することを指す。用語「治療する」はまた、患者を治療し、疾患またはその症状の進行を遅延させることも含む。したがって、請求項および実施形態では、治療は、治療または予防目的のいずれかのための患者への投与である。

0163

本明細書で使用されるように、「粘度」は、剪断粘度としても知られる、動的粘度を意味する。

0164

本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態、図面、および請求項から明白となるであろう。
より特定すれば、本願明細書は、以下の項目に関する構成を記載する。
(項目1)
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
(i) 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
(ii)電気または機械ポンプと、
(iii) 0.1mL〜5mLの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
(iv)自動停止/始動装置と、
を備える、デバイス。
(項目2)
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
(i) 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
(ii) 電気または機械ポンプと、
(iii) 0.1mL〜5mLの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
(iv)吸引誘発流制限器と、
を備える、デバイス。
(項目3)
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
(i) 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
(ii) 電気または機械ポンプと、
(iii) 0.1mL〜5mLの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
(iv) 温度誘発流制限器と、
を備える、デバイス。
(項目4)
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
(i) 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
(ii) 電気または機械ポンプと、
(iii) 0.1mL〜5mLの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
(iv) 耐咬合構造支持体と、
を備える、デバイス。
(項目5)
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
(i) 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
(ii) 圧力不変機械ポンプと、
(iii) 0.1mL〜5mLの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
を備える、デバイス。
(項目6)
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
(i) 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
(ii) 機械ポンプと、
(iii) 0.1mL〜5mLの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
を備える、デバイス。
(項目7)
上記薬物送達デバイスは、37℃および13psiaの一定圧力において、約4時間〜約168時間の期間にわたって、約0.015mL/時間〜約1.25mL/時間の平均体積流量を送達するように構成され、上記平均率は、4時間またはそれを上回る期間にわたって、±20%または±10%/時間未満だけ変動する、項目1〜6のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目8)
上記ポンプは、ばね駆動ポンプまたは推進剤駆動ポンプである、項目1〜7のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目9)
上記薬物リザーバは、レボドパまたはレボドパプロドラッグの懸濁液と、懸濁液流増進要素とを備える、項目1−8のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目10)
上記薬物リザーバは、4cm、3cm、2cm、1cm、0.5cm、または0.2cm未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスと流体連通し、上記医薬品組成物の剪断粘度は、約50、500、5,000、または50,000cPを上回り、上記デバイスは、上記管、チャネル、またはオリフィスを介して、上記薬物を投与するように構成される、項目1−9のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目11)
上記薬物リザーバは、レボドパまたはレボドパプロドラッグを固体薬物として含む、項目1−10のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目12)
上記薬物リザーバは、非水性液体中に懸濁されたレボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、項目1−10のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目13)
連続または頻回断続口腔内送達に好適なレボドパまたはレボドパプロドラッグを含有する懸濁液を含む、医薬品組成物であって、上記懸濁液は、37℃で上記レボドパまたはレボドパプロドラッグの固体粒子を含み、上記レボドパまたはレボドパプロドラッグの濃度は、約2Mを上回り、粘度は、約100ポアズを上回り、上記懸濁液は、6ヶ月またはそれを上回る間、沈殿した固体レボドパまたはレボドパプロドラッグがないままである、医薬品組成物。
(項目14)
上記懸濁液は、非水性分散媒、油、または食用油を含む、項目13に記載の医薬品組成物。
(項目15)
500mgを上回るレボドパ/mLまたは500mgを上回るレボドパおよびカルビドパ/mLの油中懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物。
(項目16)
上記懸濁液は、感温懸濁液を含む、項目13〜15のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
(項目17)
上記懸濁液は、約25℃で少なくとも6ヶ月間貯蔵されるとき、上記懸濁流体中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持する、項目13〜16のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
(項目18)
上記医薬品組成物は、50ポアズ〜500ポアズの剪断粘度を有する、項目17に記載の医薬品組成物。
(項目19)
上記懸濁液は、(i)約25℃で少なくとも6ヶ月間貯蔵されるとき、上記懸濁流体中に非均一固体薬物濃度を維持し、続いて、(ii)上記医薬品組成物が、約60秒の期間の間、手で振盪されると、実質的に均一な固体薬物濃度が、達成される、項目13〜16のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
(項目20)
上記医薬品組成物は、0.1ポアズ〜50ポアズの粘度を有する、項目19に記載の医薬品組成物。
(項目21)
上記デバイスは、項目13〜20のいずれか一項に記載の医薬品組成物を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目22)
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、約4時間〜約168時間の期間の間、10〜125mgのレボドパまたはレボドパプロドラッグ/時間の率における、上記患者の中への項目13〜20のいずれか一項に記載の医薬品組成物の連続または半連続投与を含み、上記レボドパまたはレボドパプロドラッグは、上記送達期間の間、30分毎に少なくとも1回、上記患者に投与される、方法。
(項目23)
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
(a)項目1〜12または21のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを上記患者の口の中に挿入するステップであって、上記デバイスは、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む薬物リザーバを有する、ステップと、
(b)少なくとも4時間の送達期間の間、10〜125mg/時間の範囲内の平均毎時流量において、上記患者の口の中に上記レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
(c)ステップ(b)に続いて、上記薬物送達デバイスを上記患者の口から除去するステップと、
を含む、方法。
(項目24)
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
(a)項目1〜12または21のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを上記患者の口の中に挿入するステップと、
(b)少なくとも4時間の送達期間の間、10〜125mg/時間の範囲内の平均毎時流量において、上記患者の口の中に上記レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
(c)ステップ(b)に続いて、上記薬物送達デバイスを上記患者の口から除去するステップと、
を含む、方法。
(項目25)
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
(a)項目1〜12または21のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを上記患者の口の中に挿入するステップと、
(b)1,200ng/mLを上回り、かつ2,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、上記投与の間で少なくとも8時間の期間の間、継続的に維持されるように、少なくとも8時間の期間の間、10〜125mg/時間の範囲内の毎時流量において、上記患者の口の中に上記レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
(c)上記薬物送達デバイスを上記口から除去するステップと、
を含む、方法。
(項目26)
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
(a)項目13〜20のいずれか一項に記載の医薬品組成物を含有する薬物送達デバイスを上記患者の口の中に挿入するステップと、
(b)1,200ng/mLを上回り、かつ2,500ng/mL未満の循環血漿LD濃度が、上記投与の間で少なくとも8時間の期間の間、継続的に維持されるように、少なくとも8時間の周期の間、10〜125mg/時間の範囲内の毎時流量において、上記患者の口の中に上記レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
(c)上記薬物送達デバイスを上記口から除去するステップと、
を含む、方法。
(項目27)
上記血漿中のレボドパの変動指数は、上記送達周期の間、1.0、0.75、0.50、0.25、または0.15未満またはそれに等しい、項目22〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
50mg/mL〜500mg/mLの濃度において、流体中にカルビドパの懸濁液を含み、ヒドラジンの濃度は、3ヶ月の期間の間、25℃で貯蔵後、1ppm未満である、安定した不溶融性医薬品組成物。

図面の簡単な説明

0165

図1Aは、締結具1を使用して歯に着脱可能に取り付けられる、薬物送達デバイスを描写する。ポンプ2および薬物リザーバ3は、筐体4内に含有され、使い捨てである。
図1Bは、薬物送達デバイスの部分5が、再使用可能であって、着脱可能ポンプ2および薬物リザーバ3が、使い捨てであることができる、実施形態を描写する。
図1Cは、ポンプ2および薬物リザーバ3が、単一構成要素を構成する、実施形態を描写する。
図2Aは、ポンプ2および/または薬物リザーバ3が、透明リテーナ6を使用して上側または下側歯のいずれかに締結される、薬物送達デバイスの実施形態を描写する。1つ、2つ、またはそれを上回るポンプおよび/または1つまたはそれを上回る薬物リザーバは、透明リテーナ6の頬側に固着される。1つ、2つ、またはそれを上回る薬物ポンプおよび/または薬物リザーバは、右または左側のいずれかの片側に固着され、頬前庭または代替として歯の舌側に位置付けられてもよい。
図2Bは、透明リテーナ6に取り付けられ、管5を通して薬物を口の舌側に分注する、薬物ポンプおよびリザーバを示す、拡大図である。
図3は、ポンプ2および薬物リザーバ3が、歯の舌側および頬前庭の両方に位置付けられるように構成される、薬物送達デバイスを描写する。薬物リザーバは、歯の舌側に締結される一方、薬物ポンプおよび随意のガスポンプ11は、歯の頬側に位置付けられる。
図4Aは、その中に薬物ポンプおよび/または薬物リザーバが挿入され得る、2つの両側筐体4(空として示される)を歯の頬側に含む、透明リテーナ6の形態において締結具を描写する。図4Bは、その中に薬物ポンプおよび/または薬物リザーバ3が挿入されている、2つの両側筐体4(充填されて示される)を歯の舌側に含む、不可視リテーナ6の形態において締結具を描写する。
図4Aは、その中に薬物ポンプおよび/または薬物リザーバが挿入され得る、2つの両側筐体4(空として示される)を歯の頬側に含む、透明リテーナ6の形態において締結具を描写する。図4Bは、その中に薬物ポンプおよび/または薬物リザーバ3が挿入されている、2つの両側筐体4(充填されて示される)を歯の舌側に含む、不可視リテーナ6の形態において締結具を描写する。
図5Aおよび5Bは、加圧された薬物充填エラストマーを含む、薬物送達デバイスを図示する。エラストマーは、エラストマーの特性および狭口径管類の内径によって決定される率を用いて、狭内径管類を通して一定率で薬物を送達する、圧力を提供する。図5Aは、空のエラストマー薬物送達デバイスの表現である一方、図5Bは、未使用の加圧された薬物が充填エラストマー薬物送達デバイスを表す。
図5Cおよび5Dは、ゴムバンド10を採用し、ピストン13を引張し、圧力を薬物リザーバ3に印加する、エラストマーバンド駆動ポンプを図示する。
図6は、裏当て材料19上で搬送される離散固体用量18(例えば、丸剤、細粒、小丸薬、粒子等)をダックビル弁22を通して口の中に送達する、ばねモータ17によって駆動されるコンベヤベルトを図示する。
図7は、固体薬物24が取り付けられ(例えば、複数の離散固体丸剤の形態において)、固体薬物を、乾燥経口液不浸透性薬物リザーバ3からダックビル弁22を通して、固体薬物が、溶解または分散し得る、口内の唾液に暴露される位置まで移送する、ストリング23を前進させるためのばね駆動モータ17の使用を図示する。
図8は、薬物を乾燥経口液不浸透性薬物リザーバ3からダックビル弁22を通して口の中に推進する一連のスクイージー25を含む、離散固体用量(例えば、丸剤、細粒、小丸薬、粒子等)を送達する、ばねモータ17によって駆動されるコンベヤベルトを図示する。
図9は、薬物27を薬物リザーバ3から捕捉し、口の中に送達するためのオーガ26の使用を図示する。
図10は、経口液不浸透性薬物リザーバ3に取り付けられる、2つの円柱または円錐形状のドラム29を回転させるためのモータの使用を図示する。
図11は、ばね33を採用し、円板34の形状における一連の固体薬物用量を押動させる、ばね駆動ポンプを図示し、各用量は、唾液中でゆっくりと溶解するまたは分散する、材料35の薄層によって分離される。
図12A、12B、12Cおよび12Dは、定荷重ばねが薬物リザーバ3を圧縮するために使用される、ばね駆動ポンプを図示する。
図12A、12B、12Cおよび12Dは、定荷重ばねが薬物リザーバ3を圧縮するために使用される、ばね駆動ポンプを図示する。
図12Eおよび12Fは、本発明のデバイスにおいて有用である、ばね荷重クラッチ機構85を図示する。クラッチ機構は、使用に先立って、ピストン39に係合し、薬物リザーバ3への力伝送を阻止する。デバイスが口から除去されると、突出部84は、係脱され、薬物リザーバ3からの薬物の放出を停止する。
図13、14、15A、および15Bは、固体用量形態の送達のためのバッテリを動力源とする薬物送達デバイスの実施形態を図示する。
図13、14、15A、および15Bは、固体用量形態の送達のためのバッテリを動力源とする薬物送達デバイスの実施形態を図示する。
図13、14、15A、および15Bは、固体用量形態の送達のためのバッテリを動力源とする薬物送達デバイスの実施形態を図示する。
図16は、回転円板に対して定位置に固定されるオリフィス56を通して所定の率で空気圧ボーラスによって注入される、薬物粒子55で充填されたコンパートメントを含有する、円板54を図示する。ばね機構を介した円板の回転は、単一コンパートメントを暴露させ、空気のボーラスは、薬物をそのコンパートメントから口へ送達する。
図17A、17B、および17Cは、薬物送達デバイスを図示し、第1のエラストマー薬物リザーバ3は、ガスまたは推進剤を含有する第2のエラストマーリザーバまたはバルーン7によって圧縮される。図17Aでは、薬物送達デバイスは、第1の充満エラストマー薬物リザーバ3と、第2の空のエラストマーリザーバ7と、随意のガスポンプ11および電子機器とを含有する、筐体を含む。一実施形態では、空気が、電子(例えば、圧電)ポンプ11によって、第2のエラストマーリザーバ7の中に圧送される。第2のエラストマーリザーバ7からの圧力は、薬物を含有する第1のエラストマー薬物リザーバ3を圧縮し、薬物をリザーバから流動制限器58を通して一定率で押進させる。図17Bは、第1の半分充満された薬物リザーバ3と、加圧空気で半分充填された第2のエラストマーリザーバ7とを伴う、システムを図示する。図17Cは、薬物リザーバ3が空に近いときのシステムを図示する。別の実施形態では、唾液が、電子ポンプ11によって、第2のエラストマーリザーバ7の中に圧送されることができる。
図18は、典型的2段階ガス圧力調整器の概略を示す。
図19AおよびBは、剛性薬物リザーバ3内に推進剤を含有するエラストマーコンパートメント61を含む、薬物送達デバイスを図示する。エラストマーコンパートメント内の推進剤は、体温に暴露されると、薬物コンパートメントを具体的圧力で加圧し、薬物を狭口径管類を通して押動させる、蒸気圧を有する。図19Aは、推進剤を充満された薬物リザーバ3内に含有する、圧縮エラストマーコンパートメント61を示す。図19Bは、ほぼ空の薬物リザーバ3と、推進剤を含有する拡張されたエラストマーコンパートメント61とを示す。
図20Aおよび20Bは、固体用量形態の送達のための推進剤駆動薬物送達デバイスを図示する。
図20C、20D、20E、および20Fは、懸濁液の送達のための推進剤駆動薬物送達デバイスを図示する。
図20C、20D、20E、および20Fは、懸濁液の送達のための推進剤駆動薬物送達デバイスを図示する。
図21Aは、薬物が実質的に充満されたSCT浸透圧錠剤を描写する。図21Bは、薬物が実質的に枯渇した同一SCT浸透圧錠剤を描写する。
図22Aは、薬物が実質的に充満されたAMT浸透圧錠剤を描写する。図22Bは、薬物が実質的に枯渇した同一AMT浸透圧錠剤を描写する。
図23A、23B、24A、24B、24C、24D、25A、25B、および25Cは、薬物送達デバイスの薬物送達率を口内の周囲圧力変化に対して鈍感にする、機構を図示する。
図23A、23B、24A、24B、24C、24D、25A、25B、および25Cは、薬物送達デバイスの薬物送達率を口内の周囲圧力変化に対して鈍感にする、機構を図示する。
図23A、23B、24A、24B、24C、24D、25A、25B、および25Cは、薬物送達デバイスの薬物送達率を口内の周囲圧力変化に対して鈍感にする、機構を図示する。
図23A、23B、24A、24B、24C、24D、25A、25B、および25Cは、薬物送達デバイスの薬物送達率を口内の周囲圧力変化に対して鈍感にする、機構を図示する。
図26AおよびBは、高温飲料摂取後の口内の2つの場所における温度のグラフである。
図26AおよびBは、高温飲料の摂取後の口内の2つの場所における温度のグラフである。
図27AおよびBは、低温飲料の摂取後の口内の2つの場所における温度のグラフである。
図27AおよびBは、低温飲料の摂取後の口内の2つの場所における温度のグラフである。
図28は、3峰性サイズ分布を伴う薬物粒子を使用する、効率的薬物充塞の実施形態を図示する。
図29AおよびBは、粒子の平均サイズを52μmから3.4μm(微粒子を除外する)に減少させるためにジェット粉砕によって形成されたL−DOPA粒子を描写する、顕微鏡写真である(実施例22参照)。
図29AおよびBは、粒子の平均サイズを52μmから3.4μm(微粒子を除外する)に減少させるためにジェット粉砕によって形成されたL−DOPA粒子を描写する、顕微鏡写真である(実施例22参照)。
図30は、プラスチックリボンまたはシート上に固体薬物組成物を印刷する、グラビア印刷の方法を図示する。

0166

本発明のデバイス、組成物、および方法は、薬剤の連続または半連続経口送達のために有用である。

0167

口の外側のシリンジ、薬物リザーバ、およびポンプは、空間が、典型的には、利用可能であるため、大きくなり得るが、薬物送達デバイスのための口内の空間は、限定され、特に、薬物送達デバイスが、発話、嚥下、飲食に干渉しないように小型であるとき、限定される。その結果、送達される薬物、そのリザーバ、およびその送達デバイスは、わずかな体積しか占められない。パーキンソン病の例示的管理では、本発明の流体を含む、経口注入されるLDプロドラッグおよび/またはLDの濃度は、1.5M、2M、2.5M、3M、3.5M、4M、または4.5Mを上回る等、典型的には、1Mを上回ることができる。これらは、空腸、胃、または経鼻胃注入のために市販のデュオドパゲルの0.1MLD濃度より実質的に高い濃度である。濃縮された薬物溶液または懸濁液は、粘性であることができ、例えば、37℃におけるその粘度は、100cP、200cP、500cP、1000cP、10,000cP、または100,000cPもしくは1,000,000cPを上回る等、50cPを上回ることができる。粘性懸濁液、例えば、その粘度が歯磨き粉状であることができ、粘度は、約20,000cPを上回り、例えば、50,000cPを上回る。経鼻胃、胃、または空腸注入のために使用されるもの等、典型的には、50cmより長い、長管類を通した粘性流体の注入の以前の実践は、その内径が大きいおよび/または圧送圧力が高いことを要求した。さらに、以前の懸濁液が、より長い管類を通して注入されるとき、懸濁されたLD粒子の集塊のため、流動の妨害の可能性が増加し、半透明の非常に微細な粒子のコロイドが、妨害を減少させるために使用された。対照的に、本明細書に開示され、経口注入される、本発明のはるかに濃縮された懸濁液は、典型的には、可視波長光を散乱させる大固体粒子を含有することができるため、不透明である。はるかに濃縮され、はるかに粘性の経口注入される懸濁液は、500nm、1μm、またはさらに5μmを上回る寸法を伴う粒子を多く含むことができる。懸濁液は、例えば、2mmまたは1mmより短いリザーバ内のオリフィスを使用して、および/または、典型的には、5cmより短い、例えば、4cm、3cm、2cm、または1cmより短い、管類を通して、経口注入されることができる。

0168

代替として、薬物はまた、固体として投与されることができる。固体薬物の送達は、特定の重量の1つまたはそれを上回る離散固体を注入し、適切な投薬量を患者に提供するように時間調整される機械装置を使用して、行われることができる。例えば、1500mg/日のLDの総投薬量に関して、固体質量は、20.8mgであり得、18時間の間、15分毎に送達される。本実施例では、20.8mgは、単一固体または複数の固体を含み得る。送達される固体の体積を最小限にするために、好ましい製剤では、1つまたはそれを上回る薬物(例えば、LD/CD)は、重量比50%、60%、70%、80%、90%、または95%を上回る固体を含み、他の賦形剤は、平衡を補償する。

0169

薬物は、口腔内(すなわち、任意の口腔内表面、例えば、唇、頬、歯肉、歯、舌、口蓋、硬口蓋、軟口蓋、扁桃、口蓋垂、および腺上またはその近傍)に投与されてもよい。口腔内に投与される薬物は、典型的には、患者の唾液とともに、患者によって嚥下され、患者の胃腸管、例えば、小腸または大腸内で吸収されることができる。ある場合には、本発明の薬物送達デバイスによって送達される薬物の吸収は、部分的またはさらに主に、口内の粘膜、例えば、頬または舌下吸収を通して生じてもよい。

0170

頬または歯肉に炎症性であり得る、薬物または製剤は、好ましくは、唾液および拡散による希釈を通して、これらの表面における薬物の濃度を減少させるために、これらの表面から距離を空けて投与される。そのような薬物または製剤の実施例として、例えば、酸性、塩基性、または酸化性である、薬物または製剤を含むことができる。例えば、薬物は、最近傍歯肉表面または最近傍頬表面から0.25、0.5、または0.75cmにおいて、薬物送達デバイスの1つまたはそれを上回るオリフィスから流出してもよい。一実施形態では、薬物送達デバイスは、歯に固着され、口蓋に直隣接して位置付けられる。すなわち、投与される薬物は、舌に近接し、頬、歯肉、および口蓋から離れた送達デバイスの底側の1つまたはそれを上回るオリフィスにおいて、送達デバイスから流出する。別の実施形態では、少なくとも1つのリザーバを含む、薬物送達デバイスの少なくとも一部は、頬近傍に位置付けられる。

0171

歯の変色または浸食を生じさせ得る薬物は、好ましくは、唾液および拡散による希釈を通して歯表面におけるその濃度を減少させるために、歯から離れた距離において投与される。そのような薬物または製剤の実施例として、タンパク質反応性、酸性、または酸化性である、薬物または製剤が挙げられる。例えば、薬物は、最近傍歯から0.25、0.5、または0.75cmに位置する1つまたはそれを上回るオリフィスを介して、薬物送達デバイスから流出してもよい。一実施形態では、薬物送達デバイスは、歯に固着され、口蓋に直隣接して位置付けられる。すなわち、投与される薬物は、舌に近接し、かつ歯および口蓋から離れて、送達デバイスの底側の1つまたはそれを上回るオリフィスを介して、送達デバイスから流出する。

0172

代替実施形態では、注入される薬物は、可撓性管またはカニューレを介して、口内に保持される薬物送達デバイスから鼻腔の中に注入される。薬物が、本発明の薬物送達デバイスによって鼻腔の中に注入されると、薬物吸収は、典型的には、主に、鼻腔内の膜を通して行われる。
(薬剤および疾患)

0173

本発明のデバイスおよび方法は、短半減期および/または狭治療範囲を有する、種々の薬物の投与に好適である。相補的薬物が、これらの薬物とともに共投与または共注入されてもよい。そのような相補的薬物は、薬物動態を改善し、有効性を改善し、および/または一次薬物の副作用を減少させ得る。
本発明のデバイスおよび方法を用いて治療され得る、例示的疾患/病状と、対応する薬物ならびに1日用量および平均投与率の例示的範囲は、以下に列挙される。

0174

パーキンソン病:レボドパ、レボドパプロドラッグ、およびドーパミンアゴニスト(プラミペキソール(0.1〜10mg/日、0.004〜0.42mg/時間)、ブロモクリプチンロピニロール(0.25〜10mg/日、0.01〜0.42mg/時間)、リスリドロチゴチン等)。随意に、共注入され得る、パーキンソン病のための相補的薬物の実施例は、DDC阻害剤(カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、およびベンセラジド(50〜600mg/日、2.1〜25mg/時間)等)、COMT阻害剤(エンタカポン、トルカポン、およびオピカポン等)、MAO−B阻害剤(ラサギリンおよびセレギリン等)、アデノシンA2受容体アンタゴニスト(イストラデフリン等)、および胃不全麻痺薬物(ドンペリドン、ニザチジン、レラモレリン、モサプリド、およびシサプリド等)である。

0175

麻痺:ブピバカイン、リドカイン

0176

不安症:オキスカルバゼピン(300〜3,000mg/日、12.5〜125mg/時間)、プラゾシン(0.2〜5mg/日、0.01〜0.21mg/時間)
不整脈:キニジン(300〜2,000mg/日、12.5〜83mg/時間)

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