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技術 置換ピリミジンBmi−1阻害剤

出願人 ピーティーシーセラピューティクス,インコーポレイテッド
発明者 デュウーバイアジトフラミルリーチャン-スンムーンヨン-チョンパジェットスティーヴィンディーレンホンギュシドレンコナディヤワイルドリチャードジェラルド
出願日 2018年12月14日 (2年4ヶ月経過) 出願番号 2018-234524
公開日 2019年4月18日 (2年0ヶ月経過) 公開番号 2019-059778
状態 特許登録済
技術分野 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 窒素含有縮合複素環(3) 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 位置構造 裏打ちプレート ガリウム硝酸塩 厚肉管 共有原子価 照射技術 反応感度 ステルン
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この項目の情報は公開日時点(2019年4月18日)のものです。
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課題

Bmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1の機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる化合物を提供する。

解決手段

B細胞特異的モロニーマウス白血病ウイルス組込み部位1(Bmi−1)タンパク質の機能を阻害し、そのレベルを低下させるアミン置換ピリミジン化合物及びその形態並びにBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるためのそれらの使用の方法をここに述べる。

概要

背景

Bmi−1は、種々の白血病及びリンパ腫におけるその過剰発現により最初に同定された。その後、Bmi−1は、正常細胞において過剰発現した場合に発癌活性を有し、癌幹細胞集団の維持に一定の役割を果たすことが示された。Bmi−1は、多くの腫瘍型において上昇し、血液癌及び脳腫瘍を含む多くの充実性腫瘍において重要である。siRNAによる腫瘍細胞におけるBmi−1レベルの低下は、アポトーシス及び/又は細胞老化を引き起こし、細胞障害性剤に対する感受性を増大させる。Bmi−1は、PRC1複合体(ポリコーム抑制複合体1)の重要な調節成分としての役割を果たすが、酵素活性を有さない。したがって、伝統的な薬物発見方法によりBmi−1を標的にすることは、問題となっていた。

概要

Bmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1の機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる化合物を提供する。B細胞特異的モロニーマウス白血病ウイルス組込み部位1(Bmi−1)タンパク質の機能を阻害し、そのレベルを低下させるアミン置換ピリミジン化合物及びその形態並びにBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるためのそれらの使用の方法をここに述べる。なし

目的

したがって、Bmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1の機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物又はその形態。(I)(式中、Xは、Nであるか、又はN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNであり、R1は、環員炭素原子上で1つ、2つ、3つ若しくは4つのR5置換基により、又は環員窒素原子上でN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、R2は、水素シアノ、ハロヒドロキシルニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシアミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ、P(O)(R7)2−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、R3は、水素、シアノ、ハロ、又はC1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ若しくは(C1-8アルキル)2−アミノであり、R4は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのR6置換基により置換されていてもよいC3-14シクロアルキルアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、R5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、C1-8アルキル、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−スルホニル、C3-14シクロアルキル、アリール、アリール−C1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−C1-8アルキ−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-8アルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル並びにアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−C1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−C1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルコキシ又はカルボキシル置換基により置換されていてもよく、R6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、ハロ−C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、イミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、ハロ−C1-8アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、B(OR8)2、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、R7は、独立にヒドロキシル又は(C1-8アルコキシ)nであって、nは、1から5の整数を表し、R8は、独立に水素又はC1-8アルキルであって、化合物の形態がその塩、エステル水和物、溶媒和物キレート包接化合物多形体、同位体置換体立体異性体ラセミ体鏡像異性体ジアステレオマー又は互変異性体から選択される)

請求項2

R1が、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリルピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリルピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が、1H−ピラゾリル、1,2−オキサゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。

請求項4

6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチルフェニルピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン4−クロロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン4−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−アミン6−(2−シクロプロピル−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン2−{[6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール2−{[2−{[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール2−{[2−{[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]アミノ}−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール4−クロロ−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン4−クロロ−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン2−{[6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノールN4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(キノリン−4−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン[3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メタノール[3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メタノール4−クロロ−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−アミン6−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン4−クロロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−アミン6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン4−クロロ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−アミン6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−オール6−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン5−フルオロ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボニトリル6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボニトリル6−[2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−[2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミドN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[5−フルオロ−2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−クロロ−2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−クロロ−2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン[6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]ホスホルアミド酸6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−4−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−フルオロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド6−(2−エチル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド4−クロロ−6−(5−メトキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン6−(5−メトキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2,5,6−トリメチルピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−7(6H)−オン6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド6−(5−アミノ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−[2−(メチルスルファニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−クロロ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5−クロロ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−ブロモフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン4−{[4−アミノ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−フェニルピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン4−{[4−アミノ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(2−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−フェニルピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−クロロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン4−{[4−アミノ−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン5−フルオロ−N2−(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−メチルフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(3−クロロフェニル)−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン5−クロロ−N2−(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンN2−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;及び、6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシドからなる群から選択される化合物又はその形態であって、化合物の形態がその遊離酸遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、化合物又はその形態。

請求項5

6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンメタンスルホン酸塩6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンメタンスルホン酸塩6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン臭化水素酸塩6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン硫酸塩(2:1);及び、[6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]ホスホルアミド酸二ナトリウムからなる群から選択される化合物であって、化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、請求項4に記載の化合物。

請求項6

有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法。

請求項7

癌細胞腫瘍細胞癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、請求項6に記載の方法。

請求項8

接触させた細胞におけるBmi−1機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるBmi−1レベルを低下させる、請求項7に記載の方法。

請求項9

化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある、請求項8に記載の方法。

請求項10

化合物又はその形態の有効量が約0.1ng〜約3500mgの範囲にある、請求項8に記載の方法。

請求項11

請求項12

有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における請求項1に記載の化合物の使用。

請求項13

有効量の請求項4に記載の化合物を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法。

請求項14

癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、請求項13に記載の方法。

請求項15

接触させた細胞におけるBmi−1機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるBmi−1レベルを低下させる、請求項14に記載の方法。

請求項16

化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある、請求項15に記載の方法。

請求項17

化合物の有効量が約0.1ng〜約3500mgの範囲にある、請求項15に記載の方法。

請求項18

化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、請求項13に記載の方法。

請求項19

有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における請求項4に記載の化合物の使用。

請求項20

薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の請求項1に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物

請求項21

薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の請求項4に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。

技術分野

0001

B細胞特異的モロニーマウス白血病ウイルス組込み部位1(Bmi−1)タンパク質の機能を阻害し、そのレベルを低下させる置換ピリミジン化合物及びBmi−1により媒介される癌を治療するためにそのような化合物を用いる方法を述べる。より詳細には、Bmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるアミン置換ピリミジン化合物は、Bmi−1により媒介される癌を治療するのに有用である。

背景技術

0002

Bmi−1は、種々の白血病及びリンパ腫におけるその過剰発現により最初に同定された。その後、Bmi−1は、正常細胞において過剰発現した場合に発癌活性を有し、癌幹細胞集団の維持に一定の役割を果たすことが示された。Bmi−1は、多くの腫瘍型において上昇し、血液癌及び脳腫瘍を含む多くの充実性腫瘍において重要である。siRNAによる腫瘍細胞におけるBmi−1レベルの低下は、アポトーシス及び/又は細胞老化を引き起こし、細胞障害性剤に対する感受性を増大させる。Bmi−1は、PRC1複合体(ポリコーム抑制複合体1)の重要な調節成分としての役割を果たすが、酵素活性を有さない。したがって、伝統的な薬物発見方法によりBmi−1を標的にすることは、問題となっていた。

発明が解決しようとする課題

0003

細胞内のBmi−1レベルは、転写及び転写後メカニズムにより厳重に調節されているので、この調節を活用して、この重要なタンパク質を標的にすることができる。したがって、Bmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1の機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる化合物を提供することが依然として必要である。

課題を解決するための手段

0004

Bmi−1の機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる特定のアミン置換ピリミジン化合物及びBmi−1により媒介される癌を治療するためのそれらの使用を本明細書で述べる。
その形態を含む、式(I)の化合物



(I)
(式中、X、R1、R2、R3及びR4は、本明細書で述べる通りである)及びその医薬組成物、並びにそれを必要とするヒト対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにそのような化合物、その形態又は組成物を用いる方法を述べる。

実施例

0005

Bmi−1の機能の阻害及びBmi−1のレベルの低減並びにBmi−1により媒介される癌を治療する方法に用いるアミン置換ピリミジン化合物を、それによって述べる。
1つの実施形態において式(I)の化合物



(I)
又はその形態が存在し、式中、
Xは、Nであるか、又はN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNであり、

0006

R1は、環員炭素原子上で1つ、2つ、3つ若しくは4つのR5置換基により、又は環員窒素原子上でN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R2は、水素シアノ、ハロヒドロキシルニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシアミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ、P(O)(R7)2−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
R3は、水素、シアノ、ハロ又はC1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ若しくは(C1-8アルキル)2−アミノであり、
R4は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのR6置換基により置換されていてもよいC3-14シクロアルキルアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、

0007

R5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、C1-8アルキル、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−スルホニル、C3-14シクロアルキル、アリール、アリール−C1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−C1-8アルキ−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-8アルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル並びにアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−C1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−C1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルコキシ又はカルボキシル置換基により置換されていてもよく、

0008

R6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、ハロ−C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、イミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、ハロ−C1-8アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、B(OR8)2、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
R7は、独立にヒドロキシル又は(C1-8アルコキシ)nであって、nは、1から5の整数を表し、
R8は、独立に水素又はC1-8アルキルであって、C1-8アルキルは、酸素原子の結合によりヘテロシクリル環系を形成してもよい。

0009

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、Xは、Nである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、Xは、酸素原子置換基により置換されてN−オキシドを形成するNである。

0010

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリルピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリルピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。

0011

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。

0012

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−4−イル、2H−インダゾール−3−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、7H−プリン−7−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。

0013

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−4−イル、2H−インダゾール−3−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、7H−プリン−7−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。

0014

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−4−イル、2H−インダゾール−3−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル、7H−プリン−7−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。

0015

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、,ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。

0016

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、,ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1,2−オキサゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル又は1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。

0017

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピラジニルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−4−イル、2H−インダゾール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、7H−プリン−7−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。

0018

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−4−イル、2H−インダゾール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、7H−プリン−7−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。

0019

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−4−イル、2H−インダゾール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、7H−プリン−7−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。

0020

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−4−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。

0021

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。

0022

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−インドール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。

0023

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル又は4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル又は4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。

0024

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ、P(O)(R7)2−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。

0025

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ又はP(O)(R7)2−アミノである。

0026

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ又はアミノ−スルホニル−アミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2ヘテロアリールは、置換されていてもよい1H−ピロリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2ヘテロアリールは、置換されていてもよい1H−ピロール−1−イルである。

0027

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、水素である。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、シアノ、ハロ、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ又は(C1-8アルキル)2−アミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、シアノ、ハロ、C1-8アルキル又はアミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、ハロである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、C1-8アルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルから選択される置換C3-14シクロアルキルであってもよい、又はフェニル若しくはナフチルから選択される置換アリールであってもよい、又は1,3−チアゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、ベンゾフラニルベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニルから選択される置換ヘテロアリールであってもよい、又は1,3−ベンゾジオキソリル若しくは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。

0028

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルから選択される置換されていてもよいC3-14シクロアルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルから選択される置換されていてもよいC3-14シクロアルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、フェニル若しくはナフチルから選択される置換されていてもよいアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−チアゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、又は1,3−ベンゾジオキソリル若しくは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。

0029

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−チアゾール−2−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾオキサゾリル−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル若しくはイソキノリン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、又は1,3−ベンゾジオキソール−5−イル若しくは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。

0030

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−チアゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−チアゾール−2−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル又はイソキノリン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−ベンゾジオキソリル又は2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。

0031

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル又は2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルキル−スルホニル、C3-14シクロアルキル、アリール−C1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−C1-8アルキ−アミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリール−C1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリール並びにアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−C1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−C1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基により置換されていてもよい。

0032

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、C1-8アルキル、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ又はC1-8アルキル−スルホニルから独立に選択される。

0033

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル又はC1-8アルキル−スルホニルから独立に選択される。

0034

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、シクロプロピル若しくはシクロブチルから選択される置換されていてもよいC3-14シクロアルキル、又はアリール及びアリール部分において置換されていてもよいアリール、アリール−C1-8アルキル、アリールアミノ若しくはアリール−C1-8アルキルアミノ(アリールがフェニルから選択され、C3-14シクロアルキル、アリール及びアリール部分における任意選択置換基が1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルキル若しくはカルボキシル置換基から選択される)、又はヘテロアリール及びヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール若しくはヘテロアリール−C1-8アルキル(ヘテロアリールがテトラゾリル若しくはピリジニルから選択され、ヘテロアリール及びヘテロアリール部分における任意選択置換基が1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルキル若しくはカルボキシル置換基から選択される)から独立に選択される。

0035

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、シクロプロピル若しくはシクロブチルから選択される置換されていてもよいC3-14シクロアルキル、又はアリール部分において置換されていてもよいアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ若しくはアリール−C1-8アルキルアミノ(アリールがフェニルから選択され、C3-14シクロアルキル及びアリール部分における任意選択置換基が1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ若しくはハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される)、又はヘテロアリール及びヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール若しくはヘテロアリール−C1-8アルキル(ヘテロアリールがテトラゾリル若しくはピリジニルから選択され、ヘテロアリール及びヘテロアリール部分における任意選択置換基が1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ若しくはハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される)から独立に選択される。

0036

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、シクロプロピル又はシクロブチルから選択される置換されていてもよいC3-14シクロアルキルから独立に選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、アリール及びアリール部分において置換されていてもよいアリール、アリール−C1-8アルキル、アリールアミノ又はアリール−C1-8アルキルアミノから独立に選択され、アリールは、フェニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルキル若しくはカルボキシル置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、アリール部分において置換されていてもよいアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ又はアリール−C1-8アルキルアミノから独立に選択され、アリールは、フェニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される。

0037

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリール−C1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリールは、テトラゾリル又はピリジニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルキル又はカルボキシル置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリール−C1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリールは、テトラゾリル又はピリジニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される。

0038

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリール−C1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリールは、2H−テトラゾール−2−イル、テトラゾール−1−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、B(OR8)2、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。

0039

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、ハロ−C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、イミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、ハロ−C1-8アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル又はB(OR8)2から独立に選択される。

0040

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル又はB(OR8)2から独立に選択される。

0041

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、C3-14シクロアルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C3-14シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それぞれが2つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいC3-14シクロアルキルがシクロプロピルから選択され、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリニル若しくは1,3,2−ジオキサボロラニルから選択され、置換されていてもよいアリールがフェニルから選択され、又は置換されていてもよいヘテロアリールが1H−ピラゾリルから選択される。

0042

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいC3-14シクロアルキルがシクロプロピルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリニル若しくは1,3,2−ジオキサボロラニルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリン−4−イル又は1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基で置換されていてもよい1,3,2−ジオキサボロラニルである。

0043

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基で置換されていてもよい1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいアリールがフェニルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロアリールが1H−ピラゾリルから選択される。

0044

他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロアリールが1H−ピラゾール−1−イルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R7は、ヒドロキシルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R7は、(C1-8アルコキシ)nであって、nは、1から5の整数を表す。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R8は、水素である。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R8は、C1-8アルキルである。

0045

他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸遊離塩基、塩、エステル水和物、溶媒和物キレート包接化合物多形体、同位体置換体立体異性体ラセミ体鏡像異性体ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。

0046

他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基又は塩から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸又は遊離塩基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その塩から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、薬学的に許容される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、単離される。

0047

他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、化合物は、式(II)、式(III)若しくは式(IV)の化合物



又はその形態であり、式中、
R9及びR10は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル又はP(O)(R7)2である。

0048

他の実施形態は、式(III)の化合物を含み、式中、R9及びR10のうちの1つは、水素であり、ほかのものは、ヒドロキシル、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル又はP(O)(R7)2である。

0049

他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、化合物は、式(Ia)式(IIa)、式(IIIa)若しくは式(IVa)の化合物



又はその形態であり、式中、R2、R3、R9、R10又はR11は、独立に重水素である。

0050

以下のものからなる群から選択される式(I)の化合物又はその形態





















式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。

0051

以下のものからなる群から選択される式(I)の化合物又はその形態





















式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。

0052

式(I)の化合物又はその形態は以下のものからなる群から選択され、



式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。

0053

用語
上文及び本明細書における説明を通して用いる化学用語は、別途特に定義しない限り、以下に示す意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキル」という用語は、制限なく、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における1〜8個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C1-8アルキルは、C1-6アルキル、C1-4アルキルなどを含む。C1-8アルキル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。

0054

本明細書で用いているように、「C2-8アルケニル」という用語は、制限なく、エテニルアリル、プロペニルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における2〜8個の炭素原子及びその中における1つ又は複数の炭素炭素二重結合を有する部分的に不飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C2-8アルケニルは、C2-6アルケニル、C2-4アルケニルなどを含む。C2-8アルケニル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「C2-8アルキニル」という用語は、制限なく、エチニルプロピニルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における2〜8個の炭素原子及びその中における1つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C2-8アルキニルは、C2-6アルキニル、C2-4アルキニルなどを含む。C2-8アルキニル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。

0055

本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ」という用語は、制限なく、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシなどを含む、式−O−C1-8アルキルの直鎖又は分岐鎖構成を有する1〜8個の炭素原子の飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C1-8アルコキシは、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシなどを含む。C1-8アルコキシ基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「C3-14シクロアルキル」という用語は、制限なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、1H−インダニル、インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、テトラヒドロナフタレニルなどを含む、飽和単環式二環式又は多環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C3-14シクロアルキルは、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルキル、C3-10シクロアルキルなどを含む。C3-14シクロアルキル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。

0056

本明細書で用いているように、「アリール」という用語は、制限なく、フェニル、ナフチル(ナフタレニルとも呼ばれる)、アントラセニル、フルオレニルアズレニルフェナントレニルなどを含む、単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造基を意味する。アリール基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヘテロアリール」という用語は、制限なく、フラニル、チエニル(チオフェニルとも呼ばれる)、ピロリル、ピラゾリル(1H−ピラゾリルとも呼ばれる)、イミダゾリル(1H−イミダゾリルとも呼ばれる)、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリルとも呼ばれる)、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルチアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル(ピリジルとも呼ばれる)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルトリアジニル、インドリル(1H−インドリルとも呼ばれる)、アザインドリル、インダゾリル(2H−インダゾリルとも呼ばれる)、アザインダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリルとも呼ばれる)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル、9H−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルキノキサリニルアクリジニルなど並びにそれらの関連同族体及び位置異性体を含む、1つ又は複数の環員炭素原子が構造安定性により許容される場合、O、S又はN原子などの1つ又は複数のヘテロ原子により置き換えられた単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造基を意味する。ヘテロアリール基は、利用できる原子価により許容される場合、環員炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。

0057

本明細書で用いているように、「ヘテロシクリル」という用語は、制限なく、オキシラニルオキセタニルアゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、ジヒドロ−ピリミジニル、テトラヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロ−ピラジニル、テトラヒドロ−ピラジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、ピペラジニルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロ−トリアジニル、ヘキサヒドロ−トリアジニル、1,4−ジアゼパニル、ジヒドロ−インドリル、インドリニル、テトラヒドロ−インドリル、ジヒドロ−インダゾリル、テトラヒドロ−インダゾリル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−ベンゾフラニル、テトラヒドロ−ベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾチエニル、テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサジニル、テトラヒドロ−ベンゾオキサジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル(1,3−ベンゾジオキソリルとも呼ぶ)、ベンゾ[1,4]ジオキサニル(1,4−ベンゾジオキサニル又は2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルとも呼ぶ)、ベンゾ[1,4]ジオキシニル(1,4−ベンゾジオキシニルとも呼ぶ)、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ジヒドロ−プリニル、テトラヒドロ−プリニル、ジヒドロ−キノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、ジヒドロ−イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロ−キナゾリニル、ジヒドロ−キノキサリニル、テトラヒドロ−キノキサリニルなど及びそれらの同族体を含む、1つ又は複数の環員炭素原子が構造安定性により許容される場合、O、S又はN原子などの1つ又は複数のヘテロ原子により置き換えられた飽和又は部分的不飽和単環式、二環式又は多環式炭素原子環構造基を意味する。ヘテロシクリル基は、利用できる原子価により許容される場合、環員炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。

0058

本明細書で用いているように、「B(OR8)2」という用語は、R8が水素である場合に式−B[(−OH)(−OH)]、又はR8が独立に水素若しくはC1-8アルキルである場合に式−B[(−OH)(−O−C1-8アルキル)]、又はR8がC1-8アルキルである場合に式−B[(−O−C1-8アルキル)(−O−C1-8アルキル)]の基を、或いはC1-8アルキルが酸素原子の結合によりヘテロシクリル環を形成していてもよい場合にヘテロシクリル環系を意味する。

0059

本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル」という用語は、式−C2-8アルケニル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル」という用語は、式−C2-8アルキニル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。

0060

本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−イミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=N−O−C1-8アルキル)の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキルの基を意味する。

0061

本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−NH−C1-8アルキルの基を意味する。

0062

本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノスルホニル」という用語は、式−SO2−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノスルホニル」という用語は、式−SO2−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−NH−SO2−NH−C1-8アルキルの基を意味する。

0063

本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−NH−SO2−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニル」という用語は、式−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−C(O)−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式−O−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルオキシ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−O−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。

0064

本明細書で用いているように、「C1-8アルキルスルホニル」という用語は、式−SO2−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルチオ」という用語は、式−S−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ」という用語は、式−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−NH2の基を意味する。

0065

本明細書で用いているように、「アミノスルホニル」という用語は、式−SO2−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−NH−SO2−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリール−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリール−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキルアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリールアミノ」という用語は、式−NH−アリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「カルボキシル」という用語は、式−COOH、−C(O)OH又は−CO2Hの基を意味する。

0066

本明細書で用いているように、「ホルミル」という用語は、式−C(O)−Hの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ホルミルオキシ」という用語は、式−O−C(O)−Hの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロクロロ、ブロモ及びヨードを含む、ハロゲン原子基を意味する。

0067

本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルコキシ」という用語は、式−O−C1-8アルキルハロの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のハロゲン原子により部分的又は完全に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ハロ−C1-8アルコキシは、ハロ−C1-6アルコキシ、ハロ−C1-4アルコキシなどを含む。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルコキシカルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルハロの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のハロゲン原子により部分的又は完全に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ハロ−C1-8アルキルは、ハロ−C1-6アルキル、ハロ−C1-4アルキルなどを含む。

0068

本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキルカルボニル」という用語は、式−C(O)−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキルスルホニル」という用語は、式−SO2−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキルチオ」という用語は、式−S−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヘテロアリール−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルヘテロアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルコキシ」という用語は、式−O−C1-8アルキル−OHの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のヒドロキシル基により部分的又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−OHの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のヒドロキシル基により部分的又は完全に置換されていてもよい。

0069

本明細書で用いているように、「ヒドロキシルアミノ」という用語は、式−NH−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシルイミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=N−OH)の基を意味する。
本明細書で用いているように、「イミノ」という用語は、式=NHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「イミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=NH)の基を意味する。

0070

本明細書で用いているように、「N−オキシド」という用語は、式



の部分を意味する。

0071

本明細書で用いているように、「オキソ」という用語は、式



の部分を意味する。
本明細書で用いているように、「P(O)(R7)2−アミノ」という用語は、R7が独立にヒドロキシル及び(C1-8アルコキシ)nであり、nが1である場合には式−NH−P(O)(−O−C1-8アルキル)(OH)の、又はR7がヒドロキシルである場合には式−NH−P(O)(OH)2の、又はR7が(C1-8アルコキシ)nであり、nが1である場合には式−NH−P(O)(−O−C1-8アルキル)2の基を意味する。

0072

本明細書で用いているように、「置換基」という用語は、指定された原子上の1つ又は複数の水素原子を置換する、指定された原子位置において結合しているコア分子の原子上の位置可変基を意味し、ただし、置換が安定化合物をもたらすように、結合原子は、利用できる原子価又は共有原子価を超えない。したがって、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ置換基及び/又は可変基の組合せが許容される。本明細書で述べた又は示したように満たされないと思われる原子価レベルを有する炭素原子並びにヘテロ原子は、述べた又は示した原子価を満たすのに十分な数の水素原子(単数又は複数)を有すると推測される。
本明細書に記載する化学用語の定義に関連する「など」という用語は、制限なく、異性体(鎖、分枝又は位置構造異性体を含む)、環系の水和(単環、二環又は多環構造の飽和又は部分的不飽和を含む)及び安定化合物をもたらす利用できる原子価により許容される場合のすべての他の変形形態を含む、当業者により予想され得る化学構造の変形形態を意味する。

0073

この説明の目的のために、式(I)の化合物の1つ又は複数の可変置換基(substituent variables)が式(I)の化合物に組み込まれた官能基を含む場合、開示した化合物内の任意の位置に出現する各官能基は、独立に選択することができ、また適宜、独立に且つ/又は任意選択的に置換され得る。
本明細書で用いているように、「独立に選択される」又は「それぞれ選択される」という用語は、コア分子の構造に複数回結合し得る置換基一覧における官能性可変基に適用され、毎回の出現時の置換のパターンは、他の出現時と無関係である。さらに、本明細書で述べた化合物のコア構造上の属(generic)の可変置換基の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基による属置換基の置き換えを含むと理解される。例えば、得られる化合物が本明細書で述べた化合物の範囲内に含まれるように、アリールは、フェニル又はナフタレニルなどにより置き換えることができる。

0074

本明細書で用いているように、「置換されていてもよい」という用語は、指定の可変置換基、基、遊離基又は部分が属の範囲を表し、コア分子の指定の結合原子上の1つ又は複数の水素原子を置き換えるために必要に応じて独立に選択することができることを意味する。
本明細書で用いているように、「安定化合物」又は「安定構造」という用語は、反応混合物及びその製剤から有効な治療剤に有効な純度まで単離されるのに十分に頑健である化合物を意味する。
本明細書で用いた化合物名は、ACD Labsにより提供されたACD Labs Index Nameソフトウエア及び/又はCambridgeSoftにより提供されたChemDraw Ultraソフトウエアを用いて得られた。本明細書で開示した化合物名が表現された構造と矛盾する場合、意図した化合物を定義するのに、示した構造が当該名称の使用に優先する。

0075

化合物形態
本明細書で用いているように、「式(Ia)の化合物」、「式(II)の化合物」、「式(IIa)の化合物」、「式(III)の化合物」、「式(IIIa)の化合物」、「式(IV)の化合物」又は「式(IVa)の化合物」という用語は、本明細書で定義した、式(I)の化合物又はその形態の亜属を意味する。式(I)の化合物の種々の亜属を反復するよりもむしろ、特定の実施形態において、「式(I)の化合物(単数又は複数)又はその形態」という用語を包括的に用いて、式(Ia)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(II)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IIa)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(III)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IIIa)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IV)の化合物(単数又は複数)又はその形態或いは式(IVa)の化合物又はその形態を別個に又は一緒に指す。したがって、「式(I)の化合物」の実施形態及びそれへの言及は、式(Ia)の複数の化合物、式(II)の複数の化合物、式(IIa)の複数の化合物、式(III)の複数の化合物、式(IIIa)の複数の化合物、式(IV)の複数の化合物及び式(IVa)の複数の化合物を含むものとする。

0076

本明細書で用いているように、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される式(I)の化合物を意味する。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その遊離塩基、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。

0077

本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基又は塩である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その同位体置換体である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、薬学的に許容される形態である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその形態は、使用のために単離する。

0078

本明細書で用いているように、「単離された」という用語は、本明細書で述べる又は当業者に周知の標準分析技術により特徴づけることができるのに十分な純度で本明細書で述べる又は当業者に周知の単離、分離又は精製方法(単数又は複数)(例えば、クロマトグラフィー再結晶など)により合成工程(例えば、反応混合物から)又は天然源又はそれらの組合せから単離及び/又は分離及び/又は精製された後の式(I)の化合物又はその形態の物理的状態を意味する。
本明細書で用いているように、「保護された」という用語は、式(I)の化合物又はその形態上の官能基が、化合物を反応に供する場合に官能基の望ましくない副反応を排除するために修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、並びに例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (2007), Wiley, New Yorkなどの標準教科書を参照することにより認識される。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態のプロドラッグ及び溶媒和物も予期される。

0079

本明細書で用いているように、「プロドラッグ」という用語は、式(I)の化合物上の官能基が、in vivoで転換されて、活性又はより活性な式(I)の化合物又はその形態を生じさせる形態にある(例えば、活性又は不活性薬物前駆体として作用する)ことを意味する。転換は、例えば、血液、肝臓及び/又は他の臓器並びに組織中の加水分解及び/又は代謝によるなどの様々な機序により(例えば、代謝及び/又は非代謝的化学過程により)起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、V. J. Stella, et al., “Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,” American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007に記載されて
いる。
1例において、式(I)の化合物又はその形態がカルボン酸官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキルなどの官能基による酸基の水素原子の置き換えにより形成するエステルを含み得る。他の例において、式(I)の化合物又はその形態がアルコール官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキル又はカルボニルオキシなどの官能基によるアルコール基の水素原子の置き換えにより形成させることができる。他の例において、式(I)の化合物又はその形態がアミン官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキル又は置換カルボニルなどの官能基による1つ又は複数のアミン水素原子の置き換えにより形成させることができる。

0080

式(I)の化合物又はその形態の薬学的に許容されるプロドラッグは、1つ又は複数の以下の基により置換された化合物を含む:カルボン酸エステル(例えば、アルキルによりさらに置換されたカルボン酸エステルを得るために用いたカルボン酸により)、スルホン酸エステルアミノ酸エステル又はホスホン酸エステル(例えば、アルキルによりさらに置換されたホスホルアミド酸一、二又三リン酸エステルを得るために用いたホスホルアミド酸により)。本明細書で述べたように、式(I)の化合物又はその形態をプロドラッグとして提供するために1つ又は複数のそのような置換基を用いることができることは、当業者により理解される。
式(I)の化合物又はその形態は、この説明の範囲内に含まれるように意図される、塩を形成し得る。本明細書における式(I)の化合物又はその形態への言及は、特に示さない限り、その塩への言及を含むと理解される。「塩(単数又は複数)」という用語は、本明細書で用いているように、有機及び/無機酸により形成される酸塩並びに有機及び/無機塩基により形成される塩基塩を意味する。さらに、式(I)の化合物又はその形態が、例えば、ピリジン又はイミダゾールなどであるが、これらに限定されない塩基部分及び例えば、カルボン酸などであるが、これに限定されない酸部分の両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成される可能性があり、本明細書で用いる「塩(単数又は複数)」という用語に含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で用いているように、他の塩も有用であるが、哺乳動物用に安全且つ有効であり(すなわち、非毒性、生理学的に許容される)、生物活性を有する本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の塩を意味する。式(I)の化合物又はその形態の塩は、例えば、式(I)の化合物又はその形態を塩が沈殿する媒体などの媒体中で又は水性媒体中当量などの量の酸又は塩基と反応させた後、凍結乾燥することにより形成させることができる。

0081

薬学的に許容される塩は、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態に存在する酸性又は塩基性基の1つ又は複数の塩を含む。酸付加塩の実施形態は、酢酸塩酸性リン酸塩アスコルビン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩酸性酒石酸塩酪酸塩塩化物クエン酸塩ショウノウ酸塩カンファースルホン酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩ゲンチシン酸塩グルコン酸塩グルクロン酸塩(glucaronate)、グルタミン酸塩臭化水素酸塩塩酸塩二塩酸塩ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩、ナフレスルホン酸塩硝酸塩シュウ酸塩パモ酸塩パントテン酸塩リン酸塩プロピオン酸塩サッカリン酸塩サリチル酸塩コハク酸塩硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩トルエンスルホン酸塩トシル酸塩としても公知)、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを含み、これらに限定されない。酸付加塩の1つ又は複数の実施形態は、塩化物、二塩酸塩、三塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを含む。より特別な実施形態は、塩化物、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを含む。

0082

本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の特定の実施形態において、化合物は、塩の形で単離され、非限定的例において、化合物が「化合物:塩(A:B)」として表される比で塩に抱合されており、「A」及び「B」は、化合物と単離された形の塩との当量を表す。
さらに、塩基性医薬品から薬学的に有用な塩の形成に適すると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH, S. Berge er al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1966), Academic Press, New York及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)により述べられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

0083

適切な塩基性塩は、アルミニウムアンモニウムカルシウムリチウムマグネシウムカリウムナトリウム亜鉛及びジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。本明細書で述べた式(I)の特定の化合物又はその形態は、例えば、ジシクロヘキシルアミン、tert−ブチルアミンなどであるが、これらに限定されない有機塩基(例えば、有機アミン)との、及びアルギニンリシンなどであるが、これらに限定されない種々のアミノ酸との薬学的に許容される塩も形成し得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチルジエチル及びジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシルラウリル及びステアリル)、アラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジル及びフェネチル)並びにその他などの薬剤により四級化することができる。

0084

すべてのそのような酸塩及び塩基塩は、本明細書で述べた薬学的に許容される塩の範囲内に含まれるものとする。さらに、すべてのそのような酸及び塩基塩は、この説明の目的のために対応する式(I)の化合物又はその形態の遊離形と同等であると考えられる。
式(I)の化合物又はその形態は、互変異性体としてさらに存在し得る。すべてのそのような互変異性体は、予期され、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲内に含まれるものとする。
式(I)の化合物又はその形態は、不斉又はキラル中心を含む可能性があり、したがって、異なる立体異性体で存在する可能性がある。本説明は、式(I)の化合物のすべての立体異性体並びにラセミ混合物を含む、それらの混合物を含むものとする。

0085

本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、1つ又は複数のキラル中心を含む可能性があり、したがって、ラセミ混合物(R/S)として又は実質的に純粋な鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在する可能性がある。式(I)の化合物又はその形態は、実質的に純粋な(R)又は(S)鏡像異性体としても存在する(1つのキラル中心が存在する場合)可能性がある。1つの実施形態において、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、(S)異性体であり、(S)異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在する可能性がある。他の実施形態において、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、(R)異性体であり、(R)異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在する可能性がある。当業者が認識するように、複数のキラル中心が存在する場合、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、IUPAC命名法勧告により定義されているように、(R,R)、(R,S)、(S,R)又は(S,S)異性体としても存在する可能性がある。

0086

本明細書で用いているように、「実質的に純粋」という用語は、90%より多い若しくは等しい量の、92%より多い若しくは等しい量の、95%より多い若しくは等しい量の、98%より多い若しくは等しい量の、99%より多い若しくは等しい量の、又は100%に等しい量の単一異性体から実質的になる式(I)の化合物又はその形態を意味する。
本説明の1つの態様において、式(I)の化合物又はその形態は、90%より多い若しくは等しい量で、92%より多い若しくは等しい量で、95%より多い若しくは等しい量で、98%より多い若しくは等しい量で、99%より多い若しくは等しい量で、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(S)鏡像異性体である。
本説明の1つの態様において、式(I)の化合物又はその形態は、90%より多い若しくは等しい量で、92%より多い若しくは等しい量で、95%より多い若しくは等しい量で、98%より多い若しくは等しい量で、99%より多い若しくは等しい量で、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(R)鏡像異性体である。

0087

本明細書で用いているように、「ラセミ体」という用語は、制限なく、例えば、約50/50、約60/40、約70/30、約80/20、約85/15又は約90/10などの比率の混合物を含む、「鏡像異性的に純粋」でない任意の異性体の混合物を意味する。
さらに、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、すべての幾何及び位置異性体を含む。式(I)の化合物又はその形態が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス形の両方並びにそれらの混合物が本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲内に含まれる。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶などにより、それらの物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフ法を用いていることにより分離することができる。

0088

鏡像異性体も、適切な光学的活性な化合物(例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助)との反応により鏡像異性体をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換する(例えば、加水分解する)ことにより分離することができる。
鏡像異性体(例えば、不斉炭素非存在下でさえも存在し得る)、回転異性体アトロプ異性体、ジアステレオマー及び位置異性体を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、式(I)の本化合物又はその形態(塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにそれらの転換されたプロドラッグ)のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体光学異性体など)は、本明細書における説明の範囲内で予期される。本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の個々の立体異性体は、上文で述べたように、例えば、他の異性体を実質的に含まない可能性がある、又はラセミ混合物で存在する可能性がある。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、同位体置換体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同等に適用されるものとする。

0089

「同位体置換体」という用語は、1つ又は複数の原子が、天然に見いだされる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書で列挙したものと同一である、同位体濃縮された式(I)の化合物又はその形態を意味する。本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態に組み込むことができる同位体の例としては、この説明の範囲内にもある、それぞれH2、H3、C13、C14、N15、O18、O17、P31、P32、S35、F18、Cl35及びCl36などの水素、炭素、窒素酸素リンフッ素及び塩素などがある。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の特定の同位体濃縮形(例えば、H3及びC14で標識したもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち、H3)及び炭素−14(すなわち、C14)同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のため特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換(すなわち、「重水素濃縮」)は、より大きい代謝安定性(例えば、in vivo半減期延長)、溶解度の増大、必要用量の低下(例えば、生物学的利用能の増大)又は毒性の低下(例えば、代謝酵素の阻害の低減)に起因する特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、いくつかの状況において好ましい可能性がある。

0090

本明細書で述べた1つ又は複数の式(I)の化合物又はその形態は、溶媒和されていない形並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒により溶媒和された形で存在する可能性があり、本明細書における説明は、溶媒和されていない形と溶媒和された形の両方を含むものとする。
本明細書で用いているように、「溶媒和物」という用語は、本明細書で述べた1つ又は複数の式(I)の化合物又はその形態と1つ又は複数の溶媒分子との物理会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン及び共有結合を伴う。特定の例において、溶媒和物は、例えば、1つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。本明細書で用いているように、「溶媒和物」は、溶液相及び単離できる溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。

0091

本明細書で述べた1つ又は複数の式(I)の化合物又はその形態は、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は公知である。一般的な非限定な方法は、式(I)の化合物又はその形態を所望の量の所望の溶媒(有機物又は水又はそれらの混合物)に周囲温度より高い温度で溶解するステップと、結晶を形成するのに十分な速度で溶媒を冷却し、次いでこれを標準的方法により単離するステップとを含む。例えば、赤外分光法示差走査熱量測定法熱重量分析法カールフィッシャー法及び同類のものなどの分析技術は、溶媒和物(又は水和物)としての結晶における溶媒(又は水)の存在を示し得る。
本明細書で用いているように、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式(I)の化合物又はその形態の、並びに式(I)の化合物又はその形態の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの多形性結晶質及び非晶質形は、本明細書で述べた1つ又は複数の式(I)の化合物又はその形態の範囲にさらに含まれるものとする。

0092

化合物の用途
Bmi−1癌遺伝子は、1990年代初期にモロニー白血病ウイルスの重要な挿入/活性化領域の一部として最初に同定された(1-6)。Bmi−1は、転写レプレッサーポリコーム群(PcG)のメンバーであり、造血幹細胞(HSC)自己再生の必要な調節因子として同定された(76, 77)。Parkは、Bmi−1が精製マウス及びヒトHSCsにおいて高度に発現し、Bmi−1の非存在が、Bmi−1ノックアウトマウスにより示されたように、すべての造血系の漸進的な喪失をもたらすことを見いだした(76)。さらに、Bmi−1-/-14.5日目胎児肝臓細胞の致死的照射正常マウスへの移植で、Bmi−1-/-HSCsが再生不能であったため、細胞が骨髄細胞、B細胞及びT細胞を再構成することができなかったことが示された(76)。

0093

HSC自己再生におけるBmi−1の役割に加えて、Bmi−1導入遺伝子発現がマウスにおけるリンパ腫を誘発したことが見いだされた(2)。Bmi−1はまた、急性骨髄性白血病髄芽細胞腫神経芽細胞腫大腸直腸癌肺癌及び前立腺癌を含む多くの腫瘍型において過剰発現することが見いだされ、悪性度とともに増加することが見いだされた(34, 78, 61, 79, 80, 65, 43)。Bmi−1特異的RNA干渉(RNAi)による種々のヒト癌細胞系におけるBmi−1の喪失は、急性細胞死及び増殖阻害をもたらすことが示されたのに対して、種々の正常細胞系におけるBmi−1の喪失は、中等度の増殖阻害のみをもたらし、有意な細胞死をもたらないことが示された(69)。したがって、Bmi−1は、癌細胞生存に必要であるが、正常細胞の生存に対して軽微な影響を有する。

0094

Bmi−1は、その後、癌遺伝子として作用することが実験的に示され、c−mycとともにマウスにおけるリンパ腫を発生させるのに特に強力であることが証明された(7, 8)。リンパ腫形成におけるBmi−1の役割は、癌及び腫瘍細胞の増殖の維持並びに分化の妨げをもたらすINK4a遺伝子座(p16INK4A及びp14ARF遺伝子の両方を含む)の転写抑制に部分的に起因すると考えられた(7, 9)。プロモーターサイレンシングに起因するINK4a遺伝子座の発現の喪失は、広範に研究され、多種類の血液癌の進行及び予後の両方に重要である(10, 11)。INK4a遺伝子座は、白血病及びリンパ腫の削除により喪失することもある(12, 13)。

0095

しかし、Bmi−1は、INK4a遺伝子座を欠くモデルにおける腫瘍形成に一定の役割を果たすことが示され、癌において重要な他の遺伝子座がこのタンパク質により調節されることがわかる(14)。実験結果により、Bmi−1の喪失が、INK4aを欠くことが公知である線維肉腫細胞の増殖停止及び老化誘導することがさらに示された(15)。Bmi−1が乳癌におけるヘッジホッグ(Hh)経路に重要であるという証拠も存在する。Hhシグナル伝達の活性化は、Bmi−1の発現を増大させるが、Bmi−1の下方調節(siRNAによる)は、in vitroでの腫瘍様塊の形成に対するHhシグナル伝達の効果を無効にし、マウスにおける管/肺胞の発生を阻害する(16)。最近の研究で、Hox遺伝子発現の調節におけるBmi−1の役割が示された。Bmi−1のノックダウンは、H2Aユビキチン化の全体的及び遺伝子座特異的喪失、HoxC5遺伝子の上方調節及びHeLa細胞の増殖の阻害をもたらした(17)。他の研究で、E2F6とBmi−1がHox遺伝子発現(特にHox C10及びB9)の調節において協力し、その結果として、軸骨格発達に影響を及ぼすが、Ink4a−Arf遺伝子座の抑制に影響を及ぼさないことが示された。これらの初見は、E2F6−Bmi−1相互作用重要性を強調するものであり、Hox及びInk4a−Arf遺伝子座が多少異なるBmi−1依存性機序により調節されることを示唆している(18)。最新の研究で、Bmi−1が細胞型及び/又は発達段階に依存する異なる役割を有することが示唆されている。Bmi−1により調節される他の遺伝子は、今後同定されなければならない。

0096

Bmi−1は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、B細胞非ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、大腸直腸癌腫、肝臓癌腫、非小細胞肺癌、乳癌腫及び髄芽細胞腫などの悪性腫瘍において高度に発現することが見いだされている。Bmi−1ノックアウトマウスの研究で、白血病及び正常造血幹細胞の自己再生にBmi−1が必要であることが明らかにされた。

0097

さらに、Bmi−1レベルを血液腫瘍型、特に、バーキットリンパ腫マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫(21-23)、非ホジキンリンパ腫、いくつかのT細胞リンパ腫(2, 24-31)、急性骨髄性白血病及びT−ALL(32-35)と関連づける証拠が存在する。Raaphorst et alは、ホジキンリンパ腫において、リードステルンベルグ細胞(HRS)がBmi−1、EZH2及びMib−1/Ki−67を共発現することを認めた。HRS細胞は、Bmi−1を発現する胚中心リンパ球から生じると考えられるので、そのようなリンパ球は、それらが分化するとき、Bmi−1を発現する能力を失う(且つEZH2を発現する能力を得る)。これらの所見から、ホジキンリンパ腫がこれらの細胞におけるBmi−1及びEZH2の異常な共発現を随伴することが示唆される(22)。Gosliga et al(36)による急性骨髄性白血病幹細胞集団の評価により、少なくとも2ラウンドの拡大により骨髄基質上に白血病性敷石状コロニーを形成することができるCD34+/CD38-細胞が極度少数細胞集団を示したことが示された。さらなる解析により、この細胞集団は、高レベルのBmi−1mRNAを発現し、マウスにおける侵攻性白血病を定着させることができるが、低レベルのBmi−1 mRNAを有する細胞は、できないことが示された(36)。そのような研究は、Bmi−1を腫瘍の成長及び細胞の生存に関係しているとみなし、腫瘍の発生及び腫瘍幹細胞の維持における中心となる機能を示唆している。

0098

Bmi−1のレベルは、多くの腫瘍型における予後関連性を有することが示された。この例は、64例の患者における高いBmi−1レベルの予後値を評価する試験の結果に基づいて急性骨髄性白血病に見いだされる(32)。Bmi−1の中央値(54.58%)に基づいて、患者を2群に分け、生存についてモニターした。より低いBmi−1正値性を有する患者(<55%、n=33)は、年齢群に無関係(32)に、より高いレベルのBmi−1を有する患者(それぞれ>55%、n=31)と比較したとき有意に長い全生存期間(P=0.0001)、無再発生存期間(P=0.0072)及び寛解期間(P=0.0065)を有していた。同様に、Van Galen et al(37)は、Bmi−1レベルがびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)における予後を高度に示すものであることを示した(37)。DLBCL症例における腫瘍細胞は、胚中心B(GCB)細胞又はそれらの子孫細胞由来する(38)。最近のマイクロアレイ解析で、一部のDLBCLが非腫瘍性GCB細胞と表現型の面が類似しているが、一部は、活性化B細胞(ABC)と類似の発現プロファイルを示すことが示された(39)。

0099

さらに、GCB様表現型を有する患者は、ABC様表現型を有する患者よりかなり良好な予後を有する(40)。Bmi−1は、ABC様DLBCLを識別する遺伝子の1つとして同定された(39)(41)。他の群は、マントル細胞リンパ腫(MCL)、非ホジキンリンパ腫及び他の白血病(22, 26, 27, 29, 42-44)並びに神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫肝細胞癌腫並びに乳、結腸直腸前立腺及び唾液腺癌(45-57)を含む多くの他の腫瘍型における不良な予後を有するBmi−1レベルの関連上昇を有する。INK4a遺伝子座からの発現の喪失も予後値を有することが示された(12, 13)。総合すれば、これらのデータは、Bmi−1を癌に関係していると強くみなすものであり、Bmi−1機能を阻害することにより制御されていない細胞増殖を阻害し、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞におけるBmi−1のレベルを低下させることが、多発性癌型を有する患者、特に血液癌に罹患している患者における有益な治療効果を有することを示唆するものである。

0100

例えば、MCLは、不応性(すなわち、従来の療法に抵抗性)であり、不良な予後を伴うまれな、侵攻性且つ不治のB細胞非ホジキンリンパ腫である。MCLは、造血幹細胞の自己再生のために通常機能するが、過剰発現した場合には腫瘍を誘導する能力を有する、ポリコーム群遺伝子Bmi−1の増幅及び過剰発現をもたらす、t(11;14)(q13;q32)転位により特徴づけられる。

0101

多発性骨髄腫は、骨髄における異常な形質細胞蓄積により特徴づけられる他の致命的B細胞悪性腫瘍である。多発性骨髄腫の標準療法は、MCLに対するクールと同様であり、60〜70%の奏功率をしばしばもたらす併用化学療法から通常なる。しかし、ほとんどの患者は最終的に再発し、限られた治療選択肢が患者に残される。多発性骨髄腫細胞の最近の遺伝子発現プロファイリングにより、イムノブロッティングにより確認されたように、正常形質細胞におけるものと比較してBmi−1の発現の上昇が明らかにされた。

0102

Bmi−1は、SALL4、FoxM1、c−Myc、E2F−1及びMel18を含む多くの因子によって転写段階で調節されることが示された。Bmi−1及びSALL4は、幹細胞多能性を調節し、白血病誘発(leukemigenesis)(leukemogenesisとも呼ぶ)に役割を果たす推定発癌遺伝子である。マウスSALL4もES胚幹)細胞の特性を維持し、原始内部細胞塊運命を支配するのに本質的な役割を果たすことが示された。Yang et alは、Bmi−1プロモーターからの転写がSALL4によって用量依存的に著しく活性化されることを示した(35)。フォークヘッドボックス転写因子FoxM1は、増殖性細胞において発現し、c−Mycの活性化により、酸化ストレスに反応して形質転換NIH3T3細胞におけるBmi−1のレベルを上方調節することが示された(58)。Bmi−1の同族体であるMel18は、Bmi−1の発現に対する強力な抑制因子として作用する。Bmi−1プロモーター領域は、c−Myc及びMel18がそれを介してBmi−1の発現を調節することができる機能性Eボックスを含む。Mel18がc−Mycの発現を下方調節し、Bmi−1がc−Mycの標的であるので、これらのデータから、Mel18は、細胞老化時にc−Mycの抑制を介してBmi−1の発現を調節し、ひいてはc−Mycとポリコーム機能とを関連づけることが示唆される(59)。同様に、最近の報告で、E2F−1も神経芽細胞腫におけるBmi−1のレベルを調節する可能性があることが示唆されている(60)。Bmi−1プロモーターは、E2F−1によるBmi−1プロモーター依存性リポーター構築物の活性化に必要な推定E2F結合部位を含む。Bmi−1産物の転写後制御も翻訳後制御も報告されていない。

0103

理論により制限されることなく、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、アネキシンVの発現により判断されるようにアポトーシス経路を、さらにポリ(ADPリボースポリメラーゼ(PARP)並びにカスパーゼ9及びカスパーゼ7の開裂を活性化する役割を果たし得る。式(I)のこれらの化合物又はそれらの形態により処理した細胞の細胞周期解析で、G2/M期におけるブロックとそれに続く倍数性の発生がさらに示された。これらの所見から、Bmi−1がDNA修復及び/又は有糸分裂の調節にも一定の役割を果たしている可能性がある。本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、Bmi−1機能の有用な阻害剤であり、Bmi−1タンパク質のレベルの低下をもたらし、したがって、あらゆるBmi−1を過剰発現する癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞に対する可能な療法である。さらに、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、癌幹細胞及び腫瘍幹細胞環境におけるBmi−1の機能を阻害し、Bmi−1レベルを低下させ、したがって、現行の療法(例えば、小及び大分子化学療法剤を用いる療法並びに/又は放射線療法、並びに有糸分裂細胞に無差別に損傷を与えることにより主として機能する標的療法など)に抵抗性であることが示された癌細胞集団を標的とするのに有用である。

0104

本明細書で用いているように、イタリック体の「Bmi−1」は、特に示さない又は本明細書の文脈から明らかでない限り、Bmi−1遺伝子を意味する。非イタリック体の「Bmi−1」、大文字体の「BMI−1」又は「Bmi−1タンパク質」という用語は、特に示さない又は本明細書の文脈から明らかでない限り、ひとまとめにしてBmi−1タンパク質を意味する。
本明細書で用いているように、「Bmi−1阻害剤」という用語又は「Bmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる」という語句(又はその変形体)は、癌幹細胞若しくは腫瘍幹細胞又は癌幹細胞及び腫瘍幹細胞を含むin vitro及びin vivo環境を含むが、これらに限定されない腫瘍環境に存在するBmi−1タンパク質のレベルの低下をもたらす、Bmi−1タンパク質の機能の翻訳後阻害及びその後の分解を意味する。

0105

本説明によれば、Bmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる式(I)の化合物又はその形態はまた、in vitro及びin vivoでの腫瘍細胞の増殖を阻害し、化学療法に対して本質的に抵抗性の集団(例えば、「癌幹細胞」、「腫瘍幹細胞」又は両方)の感受性を増大させる。ヒトBmi−1の発現の上昇は、多数の癌試料及び癌細胞系で報告された(2, 42, 51, 56, 61-68)。出願者は、in vitro及びin vivoでBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させ、in vivoでの腫瘍細胞の増殖及び異種移植片の増殖の同時の阻害をもたらす式(I)の化合物又はその形態を特定した。
本明細書で述べる1つの実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する式(I)の化合物又はその形態の有効量を決定するステップと、その後、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与するステップとを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法を対象とする。

0106

本明細書で述べる他の実施形態は、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療する方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する式(I)の化合物又はその形態の有効量を決定するステップと、その後、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与するステップとをさらに含む方法を対象とする。

0107

本明細書で述べる他の実施形態は、接触した細胞におけるBmi−1機能を阻害するように決定した有効量の式(I)の化合物又はその形態が接触した細胞中のBmi−1レベルを低下させる、方法を対象とする。

0108

本明細書で述べる方法の実施形態は、in vivo若しくはin vitroで癌細胞における、in vivo若しくはin vitroで腫瘍細胞における、in vivo若しくはin vitroで癌幹細胞集団における、又はin vivo若しくはin vitroで腫瘍幹細胞集団におけるBmi−1の機能を阻害するために有効量の式(I)の化合物又はその形態を投与するステップを含む。
本明細書で述べる方法の実施形態は、in vivo若しくはin vitroで癌細胞における、in vivo若しくはin vitroで腫瘍細胞における、in vivo若しくはin vitroで癌幹細胞集団における、又はin vivo若しくはin vitroで腫瘍幹細胞集団におけるBmi−1のレベルを低下させるために有効量の式(I)の化合物又はその形態を投与するステップを含む。

0109

本明細書で述べる方法の実施形態は、癌細胞の増殖、腫瘍細胞の増殖、癌幹細胞の増殖又は腫瘍幹細胞の増殖を阻害するために有効量の式(I)の化合物又はその形態を投与するステップを含む。
本明細書で述べる実施形態は、有効量の薬剤を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1の機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための薬剤の製造における式(I)の化合物又はその形態の使用を含む。
理論により制限されることなく、過剰発現Bmi−1により媒介される又はその存在に依存するあらゆる種類の癌を本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の意図した使用により治療することができる。
本明細書で用いているように、「癌」という用語は、Bmi−1が異常に発現又は過剰発現している細胞を意味し、該細胞は、生存又は増殖についてBmi−1に依存している。理論により制限されることなく、細胞は、幹細胞様であるか、又はより分化したものであってもよいが、細胞は、制御されていない細胞分裂を可能にし、細胞障害性化学療法剤に対する抵抗性を発現するためにBmi−1に依拠している。

0110

他の実施形態において、「Bmi−1により媒介される癌」という用語は、癌のない患者(すなわち、MRICATスキャン等などの通常の技術により判定したとき検出できる癌を有さない患者)からの細胞と比較してBmi−1を過剰発現する癌患者からの細胞又は細胞の断片により特徴づけられる癌を意味する。或いは、該用語は、周囲正常組織からの癌患者の細胞と比べて、当技術分野常用される又は本明細書で述べる任意の方法により、例えば、ELISAで検出される、少なくとも2%、4%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%又は95%以上異なるレベルのBmi−1を発現する癌患者からの細胞又は細胞の断片を意味する。

0111

本明細書で述べた意図した使用により治療することができるBmi−1により媒介される癌の非限定的な例は、急性白血病急性リンパ球性白血病骨髄芽球性前骨髄球性骨髄単球性単球性及び赤白血病などの急性骨髄性白血病並びに骨髄異形成性症候群などであるが、これらに限定されない白血病;慢性骨髄性顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病有毛細胞白血病などであるが、これらに限定されない慢性白血病真性赤血球増加症;ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫などであるが、これらに限定されないリンパ腫;くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌型骨髄腫骨硬化性骨髄腫、プラカンサー細胞(placancer cell)白血病、孤立性プラカンサー細胞腫(placancercytoma)及び髄外プラカンサー細胞腫などであるが、これらに限定されない多発性骨髄腫;ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症意義不明の単クローン性グロブリン血症良性単クローン性グロブリン血症;重鎖病;骨肉腫(bone sarcoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫ユーイング肉腫悪性巨細胞腫骨線肉腫脊索腫骨膜性肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫(angiosarcoma)(血管肉腫(hemangiosarcoma))、線維肉腫カポシ肉腫、平滑筋肉腫脂肪肉腫リンパ管肉腫神経鞘腫横紋筋肉腫滑膜肉腫などであるが、これらに限定されない骨及び結合組織肉腫;星細胞腫上衣細胞腫乏突起神経膠腫脳幹神経膠腫視神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫、混合型神経膠腫(すなわち、乏突起星細胞腫)、膠芽細胞腫、多形膠芽細胞腫、非神経膠腫瘍、聴神経鞘腫頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫松果体細胞腫、松果体芽腫原発性脳リンパ腫などであるが、

0112

これらに限定されない神経膠脳腫瘍(すなわち、神経膠腫);腺管癌腫、腺癌腫、小葉(癌細胞)癌腫、管内癌腫、様乳癌、乳腺粘液乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病及び炎症性乳癌などであるが、これらに限定されない乳癌;褐色細胞腫及び副腎皮質癌などであるが、これらに限定されない副腎癌;甲状腺乳頭又は濾胞癌、甲状腺髄様癌及び甲状腺未分化癌などであるが、これらに限定されない甲状腺癌膵島細胞腺腫ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、VIP産生腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍及び類癌腫又は島細胞腫瘍などであるが、これらに限定されない膵臓癌クッシング病プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症及び尿崩症などであるが、これらに限定されない下垂体癌;虹彩黒色腫脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫などの眼黒色腫並びに網膜芽腫などであるが、これらに限定されない眼の癌;扁平上皮癌腫、腺癌腫及び黒色腫などの癌;扁平上皮癌腫、黒色腫、腺癌腫、基底細胞癌腫、肉腫及びパジェット病などの外陰部癌;扁平上皮癌腫及び腺癌腫などであるが、これらに限定されない子宮頸部癌子宮内膜癌腫及び子宮肉腫などであるが、これらに限定されない子宮癌卵巣上皮癌腫、境界腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質腫瘍などであるが、これらに限定されない卵巣癌;扁平上皮癌、腺癌腫、腺様嚢胞癌腫、粘膜表皮癌腫、腺扁平上皮癌腫、肉腫、黒色腫、プラカンサー細胞腫、いぼ状癌腫及びえんばく細胞(癌細胞)癌腫などであるが、これらに限定されない食道癌;腺癌腫、菌状(ポリープ状)、潰瘍性表在性拡大型、広汎拡大型悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫などであるが、これらに限定されない胃癌結腸癌直腸癌;肝細胞癌腫及び肝芽細胞腫などであるが、これらに限定されない肝臓癌;腺癌腫などの胆嚢癌;乳頭状、結節性及びびまん性などであるが、これらに限定されない胆管癌腫;非小細胞肺癌、扁平上皮癌腫(類表皮癌腫)、腺癌腫、大細胞癌腫及び小細胞肺癌などの肺癌;腫瘍、精上皮腫未分化、古典的(典型的)、精母細胞、非セミノーマ、胎生期癌腫、奇形腫癌腫、絨毛癌腫(卵黄嚢腫瘍)などであるが、これらに限定されない精巣癌;前立腺上皮内腫瘍、腺癌腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫などであるが、これらに限定されない前立腺癌;陰茎癌;扁平上皮癌腫などであるが、これに限定されない口腔癌;腺癌腫、粘膜表皮癌腫及び腺様嚢胞癌腫などであるが、これらに限定されない唾液腺癌;扁平上皮癌及びいぼ状などであるが、これらに限定されない咽頭癌;基底細胞癌腫、扁平上皮癌及び黒色腫腫、表在性拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、肢端黒子型黒色腫などであるが、これらに限定されない皮膚癌腎細胞癌腫、腺癌腫、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌腎盤及び/又は尿管(uterer))などであるが、これらに限定されない腎臓癌ウィルムス腫瘍;移行上皮癌腫、扁平上皮癌、腺癌腫、癌肉腫などであるが、これらに限定されない膀胱癌である。さらに、癌は、粘液肉腫、骨原肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫滑膜腫血管芽腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌腫、気管支原性癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫及び乳頭状腺癌腫を含む(そのような障害レビューについては、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照のこと)。

0113

式(I)の化合物又はその形態はまた、以下のものを含む(ただし、それらに限定されない)、Bmi−1により媒介される様々な癌又は他の異常な増殖性疾患(そのような疾患は過剰発現Bmi−1又は高レベルのBmi−1により媒介される)の治療、防止及び/又は管理に有用である:膀胱、乳腺、結腸腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺及び皮膚の癌を含む癌腫;扁平上皮癌腫を含む;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫を含む他の腫瘍;星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;並びに黒色腫、色素性乾皮症角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌及び奇形癌腫を含む他の腫瘍。いくつかの実施形態において、アポトーシスの異常に関連する癌を本明細書で述べた方法により治療する。そのような癌は、濾胞性リンパ腫、p53変異を伴う癌腫、乳腺、前立腺及び卵巣のホルモン依存性腫瘍、並びに家族性腺腫様ポリープなどの前癌病変、並びに骨髄異形成症候群を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態において、皮膚、肺、肝臓、骨、脳、胃、結腸、乳腺、前立腺、膀胱、腎臓、膵臓、卵巣及び/又は子宮の悪性腫瘍若しくは異常増殖性変化化生及び形成異常など)又は過剰増殖性障害を本明細書で述べた方法により治療する。他の実施形態において、肉腫又は黒色腫を本明細書で述べたように治療する。

0114

特定の実施形態において、本明細書で述べたように治療されるBmi−1により媒介される癌は、白血病、リンパ腫又は骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)である。本明細書で述べた方法により治療することができるBmi−1により媒介される白血病及び他の血液−骨癌の非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病APL)、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び有毛細胞白血病などがある。
本明細書で述べた方法により治療することができるBmi−1により媒介されるリンパ腫の非限定的な例としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病及び真性赤血球増加症などがある。

0115

他の実施形態において、本明細書で述べたように治療されるBmi−1により媒介される癌は、充実性腫瘍である。本明細書で述べた方法により治療することができる充実性腫瘍の例は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、大腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌腫、嚢胞腺癌腫、髄様癌腫、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫、肝腫、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎生期癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、肺癌、上皮癌腫、神経膠腫、多形膠芽腫、星細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫及び網膜芽腫を含むが、これらに限定されない。

0116

特定の実施形態において、Bmi−1により媒介される癌は、脳癌、胃癌、血液癌、肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、大腸直腸癌腫、肝細胞癌腫、肝臓癌腫、乳癌腫又は乳腺肉腫、食道癌腫又は肉腫、胃癌腫又は肉腫、線維肉腫、神経膠芽細胞腫、びまん性内在性橋神経膠腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫又は慢性若しくは急性骨髄性白血病を含むが、これらに限定されない。

0117

特定の実施形態において、Bmi−1により媒介される癌は、改善された外科及び照射技術にもかかわらず治療後に再発する腫瘍を含むが、これらに限定されない。腫瘍の再発は、多くの原因で起こり得る。1つのもっともらしい説明は、癌幹細胞(CSC)又は腫瘍集団における腫瘍幹細胞(腫瘍始原細胞)の存在である。CSCsは、あらゆる種類の血液癌、充実性腫瘍癌又は転移性癌に対する幹細胞の集団と定義される。腫瘍幹細胞は、腫瘍内に特に見いだされるものである。両方が正常幹細胞と類似した特性を有する。正常幹細胞と同様に、CSCs及び腫瘍幹細胞は、自己再生する能力を有する。正常幹細胞と異なり、高レベルのBmi−1の持続的な存在に起因するが、CSCs及び腫瘍幹細胞は、最終的に分化せず、無制限に増殖する。それらの高いDNA修復能力もそれらが癌細胞及び腫瘍細胞を殺滅するように設計された細胞障害性化学療法薬に対して抵抗性になることを可能にする。したがって、Bmi−1を過剰発現するCSCs及び腫瘍幹細胞を標的とすることは、有効な癌治療のためのアプローチであると思われる。1つのさらなるアプローチは、CSCs及び腫瘍幹細胞の自己再生能力の維持に関与する種々の転写因子を標的とすることである。

0118

本明細書で用いているように、「治療する」、「治療」又は「治療すること」という用語は、(i)疾患、障害及び/又は状態に罹患しやすい可能性があるが、前記疾患、障害及び/又は状態を有するとまだ診断されていない対象において疾患、障害及び/又は状態が起こることを防止すること、(ii)疾患、障害及び/又は状態を阻害すること、すなわち、その発現を阻むこと、並びに/或いは(iii)疾患、障害及び/又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態の退行をもたらすことを意味する。
本明細書で用いているように、「対象」という用語は、ヒト、ウマブタウシ、マウス、ラットイヌ及びネコ動物種のメンバーを意味する。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物又は温血脊椎動物である。他の実施形態において、対象は、ヒトである。本明細書で用いているように、「患者」という用語は、「対象」及び「ヒト」と同義で用いることができる。

0119

特定の実施形態において、対象は、0〜6カ月齢、6〜12カ月齢、6〜18カ月齢、18〜36カ月齢、1〜5、5〜10歳、10〜15歳、15〜20歳、20〜25歳、25〜30歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳又は95〜100歳であるヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト乳児である。他の実施形態において、対象は、ヒト幼児である。他の実施形態において、対象は、ヒト小児である。他の実施形態において、対象は、ヒト成人である。他の実施形態において、対象は、高齢ヒトである。
本明細書で用いているように、「高齢ヒト」という用語は、65歳以上のヒトを意味し、「ヒト成人」という用語は、18歳以上であるヒトを意味し、「ヒト小児」という用語は、1歳から18歳までのヒトを意味し、「ヒト乳児」という用語は、新生児から1歳までのヒトを意味し、「ヒト幼児」という用語は、1歳から3歳までのヒトを意味する。

0120

特定の実施形態において、対象は、免疫不全状態にある又は免疫抑制状態にある又は免疫不全若しくは免疫抑制状態になる危険性がある。特定の実施形態において、対象は、免疫抑制療法を受けている又は免疫抑制療法から回復しつある。特定の実施形態において、対象は、癌、AIDS若しくは細菌感染症になった又はなる危険性がある。特定の実施形態において、対象は、手術、化学療法及び/又は放射線療法を受けている、受ける予定又は受けた。特定の実施形態において、対象は、嚢胞性線維症肺線維症又は肺を侵す他の状態を有する。特定の実施形態において、対象は、組織移植を受けている、受ける予定又は受けた。

0121

いくつかの実施形態において、対象の癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞におけるBmi−1の過剰発現に起因する、対象の癌は、患者が従来の療法を中止したように、従来の「標準治療」療法(式(I)の化合物又はその形態による治療を除く)に対して不応性であることが立証された。1つの実施形態において、理論により制限されることなく、「不応性」という用語は、治療にもかかわらず、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞の少なくとも一部の(some)かなりの割合のものがBmi−1の過剰発現によって増殖し続けることを意味する。癌が特定の療法に対して不応性であるかどうかの判断は、そのような状況における「不応性」の当技術分野で受け入れられている意味を用いて、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞に対する療法の効果をアッセイするための当技術分野で公知の任意の方法によりin vivo又はin vitroにおいてくだすことができる。特定の実施形態において、Bmi−1の過剰発現に起因する不応性癌を有する患者は、癌が従来の又は「標準治療」療法に対して非反応性又は抵抗性である患者である。特定の実施形態において、不応性癌を有する患者は、進行するBmi−1により媒介される癌を有する。療法に対する臨床反応欠如としての疾患の進行は、腫瘍若しくは新生物が有意に根絶されなかった且つ/又は症状が有意に軽減されなかった場合に示される。患者がBmi−1により媒介される癌を有するかどうかの判断は、そのような状況における「不応性」の当技術分野で受け入れられている意味を用いて、癌の治療のための療法の有効性をアッセイするための当技術分野で公知の任意の方法によりin vivo又はin vitroにおいてくだすことができる。

0122

特定の実施形態において、本明細書で述べた方法により治療すべき患者は、抗生物質抗ウイルス剤抗真菌剤又は他の生物学的療法免疫療法又は抗癌療法による治療を既に受けている患者である。これらの患者にはBmi−1により媒介される不応性癌を有する患者又は従来の療法を受けるには若すぎる患者が含まれる。いくつかの実施形態において、治療を受ける患者は、治療未経験であり、事前の療法を受けていない。前述の実施形態のいずれかにおいて、治療すべき患者は、小分子療法を受けることができる。

0123

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物又はその形態は、癌を発現する危険性のある患者におけるBmi−1により媒介される癌の発症を防止するために患者に予防的に投与することができる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物又はその形態は、従来の療法に対する有害反応を受けやすい患者に治療的に投与することができる。いくつかの実施形態において、式(I)の1つ又は複数の化合物又はその形態を投与する対象は、事前の療法を受けなかった。他の実施形態において、式(I)の1つ又は複数の化合物又はその形態は、事前の療法を受けた対象に投与する。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物又はその形態を投与した対象は、療法による恩恵の欠如、療法による副作用又は許容できないレベルの毒性によって事前の療法を中止した。

0124

いくつかの実施形態において、式(I)の1つ又は複数の化合物又はその形態の投与を受ける対象は、手術、化学療法、抗体療法ホルモン療法及び/又は放射線療法を受ける予定である又は受けた。特定の実施形態において、患者は、腫瘍又は新生物を除去するために手術を受けた。特定の実施形態において、対象は、組織又は臓器移植を受ける予定である、又は受けた、又は受けている。

0125

本明細書で用いているように、「有効量」、「予防上有効量」又は「治療上有効量」という用語は、本明細書で述べたように、Bmi−1タンパク質の機能を阻害し、Bmi−1タンパク質のレベルを低下させ、ひいてはそれを必要とする患者におけるBmi−1により媒介される癌の所望の予防、治療、改善、阻害又は防止効果をもたらすのに有効である式(I)の化合物又はその形態の量を意味する。
本明細書で用いているように、患者に式(I)の化合物又はその形態を投与するという状況における「有効量」という用語は、患者又は患者細胞(単数又は複数)における場合に応じて、少なくとも1つ又は複数の以下の効果を達成するのに十分である式(I)の化合物又はその形態の量を意味する:(i)Bmi−1タンパク質の機能の阻害、(ii)Bmi−1タンパク質のレベル若しくは量の低下、(iii)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の重症度の低減若しくは改善、(iv)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の進行の防止、(v)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の退行、(vi)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の発現若しくは発症の防止、(vii)Bmi−1により媒介される癌若しくはBmi−1により媒介される癌に関連する症状の再発の防止、(viii)Bmi−1により媒介される癌に関連する症状の持続時間の低減、(ix)癌幹細胞若しくは腫瘍幹細胞の減少若しくは除去、(x)Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物の成長の低下若しくは停止、(xi)癌細胞若しくは腫瘍細胞の増殖の低下若しくは停止、(xii)Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物の形成の低下若しくは停止、(xiii)Bmi−1により媒介される原発性、局所及び/若しくは転移性癌の根絶若しくは制御、(xiv)患者死亡率の低下、(xv)寛解状態にある患者数の増加、(xvi)患者における寛解の期間の延長、(xvii)MRI、X線及びCATスキャンなどの当業者に利用可能な通常の方法により測定するとき、サイズが増加しないか、若しくは標準療法の適用の後のサイズに満たない増加を示すように、Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物のサイズが維持若しくは制御されている、(xviii)疾患の進行の遅延の増大、(xix)患者生存期間の延長、(xx)患者入院発生率の低下、(xxi)患者入院期間の短縮、(xxii)、他の療法の予防若しくは治療効果の増大若しくは改善、(xxiii)Bmi−1により媒介される癌に関連する症状の数の減少、(xxiv)患者の無癌生存期間の延長、並びに/又は(xxv)癌患者の無症状生存期間の延長。

0126

一般的に、「有効量」という用語は、約40〜約200kgの範囲の体重を有する患者又は対象(この範囲を上回る又は下回る患者又は対象、特に40kg未満の小児についてはその用量を調節することができる)に対する単回、分割又は持続投与での約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日、又は約0.01mg/kg/日〜約500mg/kg/日、又は約0.1mg/kg/日〜約500mg/kg/日、又は約1.0mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある患者に投与される式(I)の化合物又はその形態の量も含む。一般的な成人対象は、約60〜約100kgの範囲の体重中央値を有すると予想される。対象に対する有効量は、対象の体重、体格及び健康を含む様々な因子にも依存する。所定の患者に対する有効量は、臨床医技能及び判断により決定することができる。

0127

他の実施形態において、1日投与量を対象又は患者の体重に基づいて調節する場合、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、約0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、5.0、10、20又は50mg/kg/日での送達用に製剤化することができる。対象又は患者の体重に基づいて調節した1日投与量は、単回、分割又は持続投与として投与することができる。式(I)の化合物又はその形態の用量を1日当たり複数回投与する実施形態において、該用量は、1日当たり1回、2回、3回又はそれ以上投与することができる。他の実施形態において、対象に1回又は複数回の有効量の式(I)の化合物又はその形態を投与し、有効量は、毎回の投与で同じでなくてもよい。

0128

本明細書で述べる他の実施形態は、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲の有効量の式(I)の化合物又はその形態を含む。
本明細書で述べる範囲内で、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するための薬剤の製造に又はそれを治療する方法に用いる式(I)の化合物又はその形態の「有効量」は、毎日投与する約0.1ng〜約3500mg、毎日投与する約0.1μg〜約3500mg、毎日投与する約0.1mg〜約3500mg、毎日投与する約1mg〜約3500mg、毎日投与する約1mg〜約3000mg、毎日投与する約0.05mg〜約1500mg、毎日投与する約0.5mg〜約1500mg、毎日投与する約1mg〜約1500mg、毎日投与する約5mg〜約1500mg、毎日投与する約10mg〜約600mg、毎日投与する約0.5mg〜約2000mgの範囲の量、又は毎日投与する約5.0mg〜約1500mgの範囲の量を含むものとする。

0129

本明細書で述べる他の実施形態は、約0.1ng〜約3500mgの範囲の有効量の式(I)の化合物又はその形態を含む。
式(I)のいずれかの化合物又はその形態について、有効量は、細胞培養アッセイ又はマウス、チンパンジーマーモセット若しくはタマリン動物モデルなどの適切な動物モデルからの結果により最初に推定することができる。適切な動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも用いることができる。そのような情報は、次にヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するためにも用いることができる。例えば、ED50(集団の50%における治療上有効な用量)及びLD50(集団の50%に対して致命的な用量)などの、治療有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物において標準的な薬学的方法により決定することができる。毒性と治療効果の間の用量の比は、治療指数と呼ばれ、LD50/ED50比として表すことができる。いくつかの実施形態において、有効量は、大きな治療指数が達成されるようなものである。さらなる実施形態において、用量は、毒性をほとんど又は全く伴わないED50を含む血漿濃度の範囲内にある。用量は、用いる剤形、患者の感受性及び投与経路によってこの範囲内で変化し得る。

0130

より詳細には、式(I)の化合物又はその形態に関して観測された濃度−生物学的効果薬力学的)関係は、約0.001μg/mL〜約50μg/mL、約0.01μg/mL〜約20μg/mL、約0.05μg/mL〜約10μg/mL又は約0.1μg/mL〜約5μg/mLの範囲の標的血漿濃度を示唆している。そのような血漿濃度を達成するために、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、約40〜約100kgの体重を有する患者(この体重範囲を上回る又は下回る患者、特に40kg未満の小児についてはその用量を調節することができる)に対して単回、分割又は持続投与で投与経路に依存して約0.001μgから100000mgまで変化する用量で投与することができる。

0131

正確な用量は、対象に関連する因子に照らして開業医により決定される。用量及び投与は、活性剤(単数又は複数)の十分なレベルを得る又は所望の効果を維持するように調節することができる。考慮に入れることができる投与因子は、疾患状態の重症度、対象の一般健康状態、対象の民族性年齢、体重及び性、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組合せ(単数又は複数)、反応感度薬物代謝物に関連する毒性に対する耐性、他の癌療法及びレジメンの経験並びにそのような療法及びレジメンに対する耐性/反応を含む。長時間作用性医薬組成物は、個々の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて2、3若しくは4日ごとに、週1回又は2週間に1回投与することができる。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、当技術分野で公知の薬物送達経路を経て対象に投与することができる。非限定的な例としては、経口、眼、直腸口腔、局所、鼻腔、点眼、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラス及び注入)、脳内、経皮及び肺投与経路などがある。

0132

化合物代謝物
式(I)の化合物又はその形態のin vivo代謝産物も本明細書で述べた範囲内に入る。そのような産物は、投与された式(I)の化合物又はその形態の主として酵素過程による例えば、酸化還元、加水分解、アミド化グルクロン酸抱合エステル化などにより生じ得る。したがって、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態をその代謝産物を生成するのに十分な時間にわたり哺乳動物組織又は哺乳動物と接触させることを含む方法により生成するものを含む。
そのような産物は、本明細書で述べた式(I)の放射性標識(例えば、C14又はH3)化合物又はその形態を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより大きい)でマウス、モルモットサル又はヒトなどの哺乳動物に投与し、代謝が起きるのに十分な時間(通常約30秒〜30時間)を取り、尿、血液又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって一般的に同定される。これらの産物は、標識されているため容易に単離される(他のものは、代謝物に存続しているエピトープに結合することができる抗体を用いることにより単離される)。代謝物の構造は、通常の方法、例えば、MS又はNMR分析により決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬物代謝試験と同じ方法で行うことができる。変換産物は、それらがin vivoで他の状態で見いだされない限り、たとえそれらがそれら自体の生物活性を有さないとしても、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の治療のための投与に関する診断アッセイに有用である。

0133

併用療法
それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療する方法は、本明細書で前述したステップに加えて、有効量の式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を単独で或いは抗癌剤抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤抗血管新生剤抗炎症剤アルキル化剤ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤鎮痛剤ロイコトリエン拮抗剤β2作動剤抗コリン剤ホルモン剤生物学的薬剤チューブリン結合剤グルココルチコイドコルチコステロイド剤、抗菌剤抗ヒスタミン剤抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用してそれを必要とする対象に投与するステップをさらに含み、また放射線療法と併用してもよい。
他の実施形態において、単独での或いは1つ若しくは複数の追加の薬剤と併用した式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を、支持療法鎮痛療法又はBmi−1により媒介される癌に影響を及ぼさない他の療法と併用して対象に投与することができる。

0134

いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態及び本明細書で述べた1つ若しくは複数の追加の薬剤を同じ医薬組成物として投与する。特定の実施形態において、本明細書で述べた式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態及び本明細書で述べた1つ若しくは複数の追加の薬剤を異なる医薬組成物で投与する。特定の実施形態において、本明細書で述べた式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態及び本明細書で述べた1つ若しくは複数の追加の薬剤を同じ投与経路により投与する。特定の実施形態において、本明細書で述べた式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態及び本明細書で述べた1つ若しくは複数の追加の薬剤を異なる投与経路により投与する。
他の実施形態において、式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を1つ若しくは複数の追加の薬剤との配合剤で投与する医薬組成物は、Bmi−1により媒介される癌の治療に有用である。当業者は、様々な有効成分を本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態と併用して投与することができ、それにより、該製品が追加の薬剤(単数又は複数)及び本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態のいずれか又は両方の抗癌活性を増大又は相乗的に増大させるように作用し得ると認識するだろう。

0135

本明細書で用いているように、「相乗的」という用語は、2つ以上の単剤相加効果より有効である本明細書で述べたような配合剤の投与の効果を意味する。特定の実施形態において、配合剤の相乗効果は、1つ若しくは複数の薬剤のより低い用量の使用及び/又はBmi−1により媒介される癌を有する対象への前記薬剤のより低い頻度の投与を可能にするものである。特定の実施形態において、薬剤のより低い用量を用いることができること及び/又は前記薬剤をより低頻度で投与することができることは、Bmi−1により媒介される癌の防止又は治療における前記薬剤の有効性を低下させることなく、対象への前記薬剤の投与に伴う毒性を低減させるものである。いくつかの実施形態において、相乗効果は、Bmi−1により媒介される癌の治療における薬剤のそれぞれの有効性の改善をもたらす。いくつかの実施形態において、薬剤の配合の相乗効果は、いずれかの単剤の使用に伴う有害又は望ましくない副作用を回避又は低減させる。そのような製品の形での薬剤の配合は、同じ医薬組成物で対象に投与することができる。或いは、薬剤は、別個の医薬組成物で対象に同時に投与することができる。薬剤はまた、同じ又は異なる投与経路により対象に投与することができる。特定の実施形態において、薬剤の少なくとも1つは、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態である。

0136

本明細書で述べた式(I)のいずれかの化合物又はその形態を、治療を必要とする患者への同時又は連続投与を目的とした単一剤形で又は別個の剤形で本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態を含む、Bmi−1により媒介される癌の治療に有用なそのような追加の薬剤と併用することも可能である。連続的に投与する場合、併用剤は、2回以上の投与で投与することができる。代替実施形態において、本明細書で述べた1つ又は複数の化合物又はその形態及び本明細書で述べた1つ又は複数の追加の薬剤を異なる経路で投与することが可能である。

0137

本明細書で述べた方法によれば、配合剤は、(1)共製剤化し、配合製剤で同時に投与又は送達することができる、(2)別個の製剤として連続的又は並行して送達することができる、或いは(3)当技術分野で公知の他の併用計画による、有効成分の併用を含み得る。代替療法において別個の製剤として送達する場合、本明細書で述べた方法は、例えば、制限なく、別個の水剤乳剤懸濁剤錠剤丸剤若しくはカプセル剤での、又は別個の注射器での異なる注射による投与又は送達を含み得る。一般的に、交互に投与する場合、各有効成分の有効量を、1つの量を他の量の後に連続して投与する。対照的に、並行又は同時投与では、2つ以上の有効成分の有効量を一緒に投与する。間欠的逐次又は並行併用投与などの様々な代替的併用も用いることができる。

0138

そのような薬剤の特定の例は、免疫調節剤(例えば、インターフェロンペニシラミンなど)、抗血管新生剤、抗炎症剤(例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド(例えば、ベクロメタゾンブデソニドフルニソリドフルチカソントリアムシノロンメチルプレドニゾロンプレドニゾロンプレドニゾンヒドロコルチゾン)、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド抗炎症薬(例えば、アスピリンイブプロフェンジクロフェナク及びCOX−2阻害剤))、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤(例えば、モンテルカストメチルキサンチンザフィルルカスト及びジロイトン)、β2−作動剤(例えば、アルブテロールビテロールフェノテロール、イソエタリエ、メタプロテレノール、ピルブテロールサルブタモールテルブタリンホルモテロールサルメテロール及びサルブタモールテルブタリン)、抗コリン剤(例えば、イプラトロピウムブロミド及びオキシトロピウムブロミド)、抗菌剤(例えば、スルファサラジンダプソンなど)、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン)、抗ウイルス剤(例えば、ヌクレオシド類似体(例えば、ジドブジンアシクロビルガングシクロビルビダラビンイドクスリジントリフルリジンリバビリンホスカルネットアマンタジン、リマンタジン、サキナビルインジナビルリトナビル及びAZT)並びに抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシンエリスロマイシンペニシリンミトラマイシン及びアントラマイシン(AMC))を含むが、これらに限定されない。

0139

本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態と併用することができる追加の薬剤の特定の例は、アシビシンアクラルビシンアコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミンアンボマイシン、アメタントロン酢酸塩、アミノグルテチミドアンサクリン、アナストロゾールアントラサイクリン、アントラマイシン、アスパラギナーゼアスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン酢酸塩、ビスナフィドメシル酸塩、ビスホスホネート(例えば、パミドロネート(Aredria(登録商標))、クロドロン酸ナトリウム(Bonefos(登録商標))、ゾレドロン酸(Zometa(登録商標))、アレンドロネート(Fosamax(登録商標))、エチドロネート、イバンドルネート、シマドロネート、リセドロメート及びチルドロメート)、ビゼレシン、

0140

ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファンカクチノマイシンカルステロンカラセミド、カルベチマー、カルボプラチンカルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴールクロラムブシルシロレマイシン、シスプラチンクラドリビンクリストールメシル酸塩シクロホスファミドシタラビンダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩デシタビン脱メチル化剤、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシル酸塩、ジアジオンドセタキセルドキソルビシンドキソルビシン塩酸塩ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン塩酸塩、EphA2阻害剤、エルサミトルシンエンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムシチン、エストラムシチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エトプリン、ファドゾール塩酸塩、ファザラビンフェンレチニドフロクスリジン、フルダラビンリン酸塩、5−フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウムゲムシタビンゲムシタビン塩酸塩ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ヒドロキシ尿素イダルビシン塩酸塩イホスファミド、イルモフォシン、イマチニブメシル酸塩インターロイキンII(組換えインターロイキンII又はrII2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ−Ia、インターフェロンガンマ−Ib、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩ランレオチド酢酸塩、レナリドミドレトロゾールロイプロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメトレソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコールメイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、抗CD2抗体、メゲストロール酢酸塩、メランゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリンメトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトジリン、マイトマルシン、マイトマイシン

0141

マイトスペル、マイトタンマイトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセルペグアスパラガーゼペリオマイシン、ペンタスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファミド、ピポブロマンピポスルファンピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィメルナトリウム、ポルフィロマイシンプレニムスチンプロカルバジン塩酸塩、プロマイシン、プロマイシン塩酸塩、ピラゾフリンリボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシンスピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリンストレプトゾシン、スロフェヌルタリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフルテロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロンテストラクトンチアミプリン、チオグアニンチオテパチアゾフリンチラパザミントレミフェンクエン酸塩、トレストロン酢酸塩、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキセート、トリメトレキセートグルクロン酸塩、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィンビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシネート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボリチニブ、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチンゾルビシン塩酸塩などを含むが、これらに限定されない。

0142

Bmi−1により媒介される癌を治療する他の例は、抗癌又は抗増殖剤による治療を含み、抗癌又は抗増殖剤は、20−エピ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3(MC1288、MC1301、KH1060)、5−エチニルウラシルアビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL−TK拮抗剤、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドクスアミホスチンアミノレブリン酸アムルビシンアムサクリンアナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、抗血管新生剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、抗背側化形態形成タンパク質1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗アンドロゲン物質抗エストロゲン物質アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチドアフィジコリングリシン酸塩アポトーシス遺伝子調節因子、アポトーシス制御因子アプリン酸、ara−CDP−DL−PTBA(0−パルミトイル−1−チオグリセロール)、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシンバッカチンIII誘導体バラノール、バチマスタット、BCR/ABL拮抗剤、ベンゾクロリンベンゾイルスタウロスポリンベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタンブチオニンスルホキシミンカルシポトリオールカルホスチンC、カンプトテシン誘導体カナリイポックスIL−2、カペシタビンカルボキサミドアミノトリアゾール(CaRest M3)、CARN700、軟骨由来抑制因子、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミドシカロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体クロトリマゾールコリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニンクラムベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスフェート(YNK01又はStarasid(登録商標))、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスホスファミド、デクスラゾキサンデクベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−5−アザシチジン、ジヒドロタキオール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノールドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノールデュオカルマイシンSA、エブセレンエコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリドエストラムスチン類似体、エストロゲン作動剤エストロゲン拮抗剤、エタニダゾール、エトポシドリン酸塩、エキセメスタンファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチムフィナステリドフラボピリドール

0143

フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリンガリウム硝酸塩、ガロシタビン、ガニレリックスゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤(例えば、アトルバクタチン、セリバスタチン、フルバスタチンレスコール、ルピトール、ロバスタチンロスバスタチン及びシンバスタチン)、ヘプスルファム、ヘレグリンヘキサメチレンビサセタミド、ヒペリシンイバンドロン酸イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドンイミキモド免疫刺激ペプチドインスリン様増殖因子受容体阻害剤、インターフェロン作動剤、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、4−イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン−N三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシンレノグラスチムレンチナン硫酸塩、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド/エストロゲン/プロゲステロン配合剤、ロイプロレリン、レバミソールLFA−3TIP(国際公開第93/0686号及び米国特許第6,162,432号参照)、リアロゾール、線状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物リソクリナミド7、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、

0144

メイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピンマトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼメトクロプラミドMIFタウメラーゼ阻害剤、ミフェプリストンミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNAミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子サポリンミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛膜ゴナトロフィン、モノホスホリルリピドA/マイコバクテリウム(myobacterium)細胞壁骨格(CWS/MPL)、モピダモール多剤耐性遺伝子阻害剤、マルチプル腫瘍サプレッサーベースの療法、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドB、マイコバクテリウム細胞抽出物、ミリアポロン、N−アセチルジナリン、N−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップナロキソンペンタゾシン配合剤、ナパビン、ナフテルピンナルトグラスチムネダプラチン、ネモルビシンネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素調節剤窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン、06−ベンジルグアニンオクトレオチド、オキセノンオリゴヌクレオチド、オナプリストン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体パクリタキセル誘導体パラアミン、パルミトイルリゾキシンパルミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、

0145

ペルデシン(BCX−34)、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチンペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリルアルコールデヒドロゲナーゼ、フェナジノマイシン、フェニル酢酸ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤プロテインAベース免疫調節剤、プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガール、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリンス、ピラゾロアクリジンピリドキシルヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、raf拮抗剤、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe186エチドロネート、リゾキシン、リボザイムRIレチナミド、ログレチミド、ロヒツキンロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1模倣物、セムスチン、老化由来阻害因子1、センスオリゴヌクレオチドシグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、単鎖抗原結合タンパク質シゾフィランソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレペンチンスポンジスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸管ペプチド拮抗剤スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンタモキシフェンチオジド、タウロムスチンタザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリントロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシンサイモポエチン受容体作動剤、サイモトリナン甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセン二塩化物、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイントリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメックス、泌尿生殖洞由来増殖抑制因子ウロキナーゼ受容体拮抗剤、バプレオチド、バリオリンB、ベクター系赤血球遺伝子療法、タリドミド、ベラレソール、ベラミン、ベルジンス、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ボリチニブ、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラメルなどから選択されるが、これらに限定されない。

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