図面 (/)

技術 Rorγtのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール

出願人 ヤンセンファーマシューティカエヌ.ベー.
発明者 ベンカテサン,ハリハランタニス,バージニアキンゼル,オラフジェジェ,クリスチャンスティーネック,クリストフクレイマン,ジェラルドホフマン,トーマスゴールドバーグ,スティーブンフーリエ,アン,エム.シュエ,シャオファ
出願日 2018年10月25日 (1年8ヶ月経過) 出願番号 2018-200608
公開日 2019年4月18日 (1年2ヶ月経過) 公開番号 2019-059728
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 チアゾール系化合物 触媒を使用する低分子有機合成反応 窒素含有縮合複素環(3) 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物
主要キーワード 変換温度 マザープレート ヒドロキシオキセタン 同位体混合物 サーマルブロック サーモスタット制御 ジヒドロキシピペリジン 天然存在比
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年4月18日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

解決手段

下記スキームに示されるチアゾール誘導体の調製方法。(スキーム中、R1は、4−トリフルオロメチルアゼチジン等を表す。)又、出発物質及びその中間体の調製方法。

概要

背景

レチノイン酸受容体関連核内受容体γt(RORγt)は、主に免疫系の細胞発現
れる核内受容体であり、Th17細胞の分化誘導する重要な転写因子である。Th17
細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を介在するCCR6を細胞表面に発現している、C
D4+T細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、IL−23によるIL−23受容体
を介した刺激に依存する。Th17細胞は、IL−17A、IL−17F、IL−21、
及びIL−22などの数種類炎症性サイトカインを産生し(Korn,T.,E.Be
ttelliら(2009).「IL−17 and Th17 Cells.」Ann
u Rev Immunol 27:485〜517.)、組織細胞を刺激し、一連の炎
症性ケモカインサイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球動員を促進す
る(Kolls,J.K.及びA.Linden(2004).「Interleuki
n−17 family members and inflammation.」Im
munity 21(4):467〜76;Stamp,L.K.,M.J.James
ら(2004).「Interleukin−17:the missing link
between T−cell accumulation and effecto
r cell actions in rheumatoid arthritis」I
mmunol Cell Biol 82(1):1〜9)。Th17細胞は、コラーゲ
誘発性関節炎CIA)及び実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を含むいくつかの自
免疫性炎モデルにおける主な病原体集合であることが示されている。(Dong,
C.(2006).「Diversification of T−helper−ce
ll lineages:finding the family root of I
L−17−producing cells.」Nat Rev Immunol 6(
4):329〜33;McKenzie,B.S.,R.A.Kasteleinら(2
006).「Understanding the IL−23−IL−17 immu
ne pathway.」TrendsImmunol 27(1):17〜23)。
RORγt欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、インビトロではTh17細
胞の分化不全が示され、インビボではTh17細胞集団の著しい減少が示され、EAEの
かかりやすさの減少が示されている(Ivanov,II,B.S.McKenzieら
(2006).「The orphan nuclear receptor RORg
ammat directs the differentiation progra
m of proinflammatory IL−17+ T helper cel
ls.」Cell 126(6):1121〜33)。Th17細胞の生存に必要なサイ
トカインであるIL−23が欠損したマウスは、Th17細胞を産生することができず、
EAE、CIA及び炎症性腸疾患(IBD)に耐性がある(Cua,D.J.,J.Sh
erlockら(2003).「Interleukin−23 rather tha
n interleukin−12 is the critical cytokin
e for autoimmune inflammation of the bra
in.」Nature 421(6924):744〜8.;Langrish,C.L
.,Y.Chenら(2005).「IL−23 drives a pathogen
ic T cell population that induces autoim
mune inflammation.」J Exp Med 201(2):233〜
40;Yen,D.,J.Cheungら(2006).「IL−23 is esse
ntial for T cell−mediated colitis and pr
omotes inflammation via IL−17 and IL−6.」
J Clin Invest 116(5):1310〜6.)。これらの所見合致
、抗IL23に特異的なモノクローナル抗体は、疾患モデルマウスにおいて、乾癬様皮膚
炎の発症阻害する(Tonel,G.,C.Conradら、「Cutting ed
ge:A critical functional role for IL−23
in psoriasis.」J Immunol 185(10):5688〜91)

ヒトにおいて、数多くの観察により、炎症性疾患病理発生において、IL−23/T
h17経路が何らかの機能を果たしていることが裏付けられている。IL−17は、Th
17細胞によって産生される重要なサイトカインであり、種々のアレルギー疾患及び自己
免疫疾患において高レベルで発現する(Barczyk,A.,W.Pierzchal
aら(2003).「Interleukin−17 in sputum corre
lates with airway hyperresponsiveness to
methacholine.」Respir Med 97(6):726〜33.;
Fujino,S.,A.Andohら(2003).「Increased expr
ession of interleukin 17 in inflammatory
bowel disease.」Gut 52(1):65〜70.;Lock,C.
,G.Hermansら(2002).「Gene−microarray analy
sis of multiple sclerosis lesions yields
new targets validated in autoimmune enc
ephalomyelitis.」Nat Med 8(5):500〜8.;Krue
ger,J.G.,S.Fretzinら、「IL−17A is essential
for cell activation and inflammatory ge
ne circuits in subjects with psoriasis.」
J Allergy Clin Immunol 130(1):145〜154 e9
.)。更に、ヒト遺伝子の研究は、Th17細胞表面受容体IL−23R及びCCR6の
遺伝子多形と、IBD、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)及び乾癬へのかか
りやすさとの関係を示している(Gazouli,M.,I.Pachoulaら、「N
OD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymo
rphisms and childhood−onset of Crohn’s d
isease.」World J Gastroenterol 16(14):175
3〜8.,Nunez,C.,B.Demaら(2008).「IL23R:a sus
ceptibility locus for celiac disease and
multiple sclerosis?」Genes Immun 9(4):28
9〜93.;Bowes,J.及びA.Barton、「The genetics o
f psoriatic arthritis:lessons from genom
e−wide association studies.」Discov Med 1
0(52):177〜83;Kochi,Y.,Y.Okadaら、「A regula
tory variant in CCR6 is associated with
rheumatoid arthritis susceptibility.」Nat
Genet 42(6):515〜9.)。

光線療法又は全身療法の対象となる中等度から重度性乾癬罹患している成人
者(18齢以上)の治療には、IL−12及びIL−23の両方を阻害する抗p40モ
クローナル抗体であるウステキヌマブ(ステラーラ(登録商標))が認可されている。
現在、モノクローナル抗体は、Th17サブセットをもっと選択的に阻害するために、I
L−23のみを特異的に標的とし、乾癬についても、臨床的開発段階にあり(Garb
er K.(2011).「Psoriasis:from bed to bench
and back」Nat Biotech 29,563〜566)、更に、この疾
患におけるIL−23及びRORγtによって誘発されるTh17経路の重要な役割を暗
示している。最近の第II相臨床試験の結果は、抗IL−17受容体及び抗IL−17治
療抗体が両方とも慢性乾癬患者において高レベルの効能を示したため、この仮説を強く裏
付けている(Papp、K.A.、「Brodalumab、an anti−inte
rleukin−17−receptor antibody for psorias
is.」N Engl J Med 2012 366(13):1181〜9.;Le
onardi,C.,R.Mathesonら、「Anti−interleukin−
17 monoclonal antibody ixekizumab in chr
onic plaque psoriasis.」N Engl J Med 366(
13):1190〜9.)。抗IL−17抗体はまた、RA及びブドウ膜炎における初期
治験で臨床的に関連した反応を実証している(Hueber,W.,Patel,D.
D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Brui
n,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Dure
z,P.,Tak,P.P.,Gomez−Reino,J.J.,Foster,C.
S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.
S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haide
r,A.,Di Padova,F.(2010)Effects ofAIN457
,a fully human antibody to interleukin−1
7A,on psoriasis,rheumatoid arthritis,and
uveitis.Sci Transl Med 2,5272.)。

上記のすべての証拠が、免疫が介在する炎症性疾患の治療に有効な方針としてのROR
γt活性を制御することによるTh17経路の阻害を裏付けている。

概要

特定のチアゾール誘導体調製方法。下記スキームに示されるチアゾール誘導体の調製方法。(スキーム中、R1は、4−トリフルオロメチルアゼチジン等を表す。)又、出発物質及びその中間体の調製方法。なし

目的

本発明は、RORγtが介在する炎症性症候群障害、又は疾患を予防、治療、又は
解するための方法であって、RORγtが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防
、治療、又は寛解することを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤投与することを含む、方法も提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式I:〔式中、Xは、CH、CR1又はNであり;A1は、C(1〜2)アルキルであり;A2は、シクロブチル又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、場合により、OCH3又は3個以下のフッ素原子置換されており;あるいはA1及びA2は、それらに結合した窒素一緒になって、アゼチジニルピペリジニルピロリジニル、からなる群から選択される環を形成し;前記環は、場合により、F、CF3、CH3、−CN及びCH2OHからなる群から独立して選択される3個以下の置換基で置換されており;R1は、Cl、C(CH3)3、CH2CH3、OCF3、CF3、OCH(CH3)2、CHF2、OCHF2、OCH3、F、CH3又は−CNであり;R2は、H、F又はClであり;あるいはR1及びR2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又はキノリニル基を形成してもよく;R3は、CF3又はCH2CH3であり;A3は、Hであり、A4は、H、C(1〜5)アルキル、であり;前記C(1〜5)アルキルは、場合により、COOH、CONH2、−CN及びOHから独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されており;あるいはA3及びA4は、それらに結合した窒素と一緒になって、からなる群から選択される環を生成してもよい。〕の化合物、及びその製薬学的許容され得る塩。

請求項2

R1は、Cl、C(CH3)3、CH2CH3、OCF3、CF3、OCH(CH3)2、CHF2、OCHF2、OCH3、F又はCH3であり;A4は、H、C(1〜5)アルキル、であり;前記C(1〜5)アルキルは、場合により、CONH2、−CN及びOHから独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。

請求項3

式II:である、請求項2に記載の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。

請求項4

からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物、及びの製薬学的に許容され得る塩。

請求項5

からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。

請求項6

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。

請求項7

請求項1に記載の化合物と、製薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物

請求項8

請求項1に記載の化合物と製薬学的に許容され得る担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。

請求項9

請求項1に記載の化合物と製薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法。

請求項10

RORγTが介在する炎症性症候群障害又は疾患を患っているか、又はそのように診断された対象を治療するための方法に使用するための、請求項1に記載の化合物。

請求項11

請求項12

前記疾患が乾癬である、請求項11に記載の化合物。

請求項13

前記疾患が関節リウマチである、請求項11に記載の化合物。

請求項14

前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項11に記載の化合物。

請求項15

前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項11に記載の化合物。

請求項16

前記疾患が多発性硬化症である、請求項11に記載の化合物。

請求項17

前記疾患が好中球性喘息である、請求項11に記載の化合物。

請求項18

前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項11に記載の化合物。

請求項19

前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項11に記載の化合物。

請求項20

前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項11に記載の化合物。

請求項21

前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項11に記載の化合物。

請求項22

前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項11に記載の化合物。

請求項23

関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される症候群、障害又は疾患を患っているか、又はそのように診断された対象を治療するための方法に使用するための、1種又は2種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤と組み合わせた、請求項1に記載の化合物又はその組成物若しくは薬剤

技術分野

0001

本発明は核内受容体RORγtのモジュレーターである置換チアゾール化合物医薬
成物、並びにその使用方法に関する。より詳細には、上記RORγtのモジュレーターは
、RORγtが介在する炎症性症候群障害、又は疾患の予防、治療、又は寛解に有用で
ある。

背景技術

0002

レチノイン酸受容体関連核内受容体γt(RORγt)は、主に免疫系の細胞発現
れる核内受容体であり、Th17細胞の分化誘導する重要な転写因子である。Th17
細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を介在するCCR6を細胞表面に発現している、C
D4+T細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、IL−23によるIL−23受容体
を介した刺激に依存する。Th17細胞は、IL−17A、IL−17F、IL−21、
及びIL−22などの数種類炎症性サイトカインを産生し(Korn,T.,E.Be
ttelliら(2009).「IL−17 and Th17 Cells.」Ann
u Rev Immunol 27:485〜517.)、組織細胞を刺激し、一連の炎
症性ケモカインサイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球動員を促進す
る(Kolls,J.K.及びA.Linden(2004).「Interleuki
n−17 family members and inflammation.」Im
munity 21(4):467〜76;Stamp,L.K.,M.J.James
ら(2004).「Interleukin−17:the missing link
between T−cell accumulation and effecto
r cell actions in rheumatoid arthritis」I
mmunol Cell Biol 82(1):1〜9)。Th17細胞は、コラーゲ
誘発性関節炎CIA)及び実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を含むいくつかの自
免疫性炎モデルにおける主な病原体集合であることが示されている。(Dong,
C.(2006).「Diversification of T−helper−ce
ll lineages:finding the family root of I
L−17−producing cells.」Nat Rev Immunol 6(
4):329〜33;McKenzie,B.S.,R.A.Kasteleinら(2
006).「Understanding the IL−23−IL−17 immu
ne pathway.」TrendsImmunol 27(1):17〜23)。
RORγt欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、インビトロではTh17細
胞の分化不全が示され、インビボではTh17細胞集団の著しい減少が示され、EAEの
かかりやすさの減少が示されている(Ivanov,II,B.S.McKenzieら
(2006).「The orphan nuclear receptor RORg
ammat directs the differentiation progra
m of proinflammatory IL−17+ T helper cel
ls.」Cell 126(6):1121〜33)。Th17細胞の生存に必要なサイ
トカインであるIL−23が欠損したマウスは、Th17細胞を産生することができず、
EAE、CIA及び炎症性腸疾患(IBD)に耐性がある(Cua,D.J.,J.Sh
erlockら(2003).「Interleukin−23 rather tha
n interleukin−12 is the critical cytokin
e for autoimmune inflammation of the bra
in.」Nature 421(6924):744〜8.;Langrish,C.L
.,Y.Chenら(2005).「IL−23 drives a pathogen
ic T cell population that induces autoim
mune inflammation.」J Exp Med 201(2):233〜
40;Yen,D.,J.Cheungら(2006).「IL−23 is esse
ntial for T cell−mediated colitis and pr
omotes inflammation via IL−17 and IL−6.」
J Clin Invest 116(5):1310〜6.)。これらの所見合致
、抗IL23に特異的なモノクローナル抗体は、疾患モデルマウスにおいて、乾癬様皮膚
炎の発症阻害する(Tonel,G.,C.Conradら、「Cutting ed
ge:A critical functional role for IL−23
in psoriasis.」J Immunol 185(10):5688〜91)

0003

ヒトにおいて、数多くの観察により、炎症性疾患病理発生において、IL−23/T
h17経路が何らかの機能を果たしていることが裏付けられている。IL−17は、Th
17細胞によって産生される重要なサイトカインであり、種々のアレルギー疾患及び自己
免疫疾患において高レベルで発現する(Barczyk,A.,W.Pierzchal
aら(2003).「Interleukin−17 in sputum corre
lates with airway hyperresponsiveness to
methacholine.」Respir Med 97(6):726〜33.;
Fujino,S.,A.Andohら(2003).「Increased expr
ession of interleukin 17 in inflammatory
bowel disease.」Gut 52(1):65〜70.;Lock,C.
,G.Hermansら(2002).「Gene−microarray analy
sis of multiple sclerosis lesions yields
new targets validated in autoimmune enc
ephalomyelitis.」Nat Med 8(5):500〜8.;Krue
ger,J.G.,S.Fretzinら、「IL−17A is essential
for cell activation and inflammatory ge
ne circuits in subjects with psoriasis.」
J Allergy Clin Immunol 130(1):145〜154 e9
.)。更に、ヒト遺伝子の研究は、Th17細胞表面受容体IL−23R及びCCR6の
遺伝子多形と、IBD、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)及び乾癬へのかか
りやすさとの関係を示している(Gazouli,M.,I.Pachoulaら、「N
OD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymo
rphisms and childhood−onset of Crohn’s d
isease.」World J Gastroenterol 16(14):175
3〜8.,Nunez,C.,B.Demaら(2008).「IL23R:a sus
ceptibility locus for celiac disease and
multiple sclerosis?」Genes Immun 9(4):28
9〜93.;Bowes,J.及びA.Barton、「The genetics o
f psoriatic arthritis:lessons from genom
e−wide association studies.」Discov Med 1
0(52):177〜83;Kochi,Y.,Y.Okadaら、「A regula
tory variant in CCR6 is associated with
rheumatoid arthritis susceptibility.」Nat
Genet 42(6):515〜9.)。

0004

光線療法又は全身療法の対象となる中等度から重度性乾癬罹患している成人
者(18齢以上)の治療には、IL−12及びIL−23の両方を阻害する抗p40モ
クローナル抗体であるウステキヌマブ(ステラーラ(登録商標))が認可されている。
現在、モノクローナル抗体は、Th17サブセットをもっと選択的に阻害するために、I
L−23のみを特異的に標的とし、乾癬についても、臨床的開発段階にあり(Garb
er K.(2011).「Psoriasis:from bed to bench
and back」Nat Biotech 29,563〜566)、更に、この疾
患におけるIL−23及びRORγtによって誘発されるTh17経路の重要な役割を暗
示している。最近の第II相臨床試験の結果は、抗IL−17受容体及び抗IL−17治
療抗体が両方とも慢性乾癬患者において高レベルの効能を示したため、この仮説を強く裏
付けている(Papp、K.A.、「Brodalumab、an anti−inte
rleukin−17−receptor antibody for psorias
is.」N Engl J Med 2012 366(13):1181〜9.;Le
onardi,C.,R.Mathesonら、「Anti−interleukin−
17 monoclonal antibody ixekizumab in chr
onic plaque psoriasis.」N Engl J Med 366(
13):1190〜9.)。抗IL−17抗体はまた、RA及びブドウ膜炎における初期
治験で臨床的に関連した反応を実証している(Hueber,W.,Patel,D.
D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Brui
n,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Dure
z,P.,Tak,P.P.,Gomez−Reino,J.J.,Foster,C.
S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.
S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haide
r,A.,Di Padova,F.(2010)Effects ofAIN457
,a fully human antibody to interleukin−1
7A,on psoriasis,rheumatoid arthritis,and
uveitis.Sci Transl Med 2,5272.)。

0005

上記のすべての証拠が、免疫が介在する炎症性疾患の治療に有効な方針としてのROR
γt活性を制御することによるTh17経路の阻害を裏付けている。

課題を解決するための手段

0006

本発明は、式I:

0007

〔式中、
Xは、CH、CR1又はNであり;
A1は、C(1〜2)アルキルであり;
A2は、シクロブチル又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、場合に
より、OCH3又は3個以下のフッ素原子置換されており;
あるいはA1及びA2は、それらに結合した窒素一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ニルピロリジニル

0008

からなる群から選択される環を形成し;前記環は、場合により、F、CF3、CH3、−
CN及びCH2OHからなる群から独立して選択される3個以下の置換基で置換されてお
り;
R1は、Cl、C(CH3)3、CH2CH3、OCF3、CF3、OCH(CH3)2、CH
F2、OCHF2、OCH3、F、CH3又は−CNであり;
R2は、H、F又はClであり;
あるいはR1及びR2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
キノリニル基を形成してもよく;
R3は、CF3又はCH2CH3であり;
A3は、Hであり、
A4は、H、C(1〜5)アルキル、

0009

であり;前記C(1〜5)アルキルは、場合により、COOH、CONH2、−CN及びO
Hから独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されており;
あるいはA3及びA4は、それらに結合した窒素と一緒になって、

0010

からなる群から選択される環を生成してもよい。〕
化合物、及びその製薬学的許容され得る塩を含む。

0011

本発明は、式I:

0012

〔式中、
Xは、CH、CR1又はNであり;
A1は、C(1〜2)アルキルであり;
A2は、シクロブチル又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、場合に
より、OCH3又は3個以下のフッ素原子で置換されており;
あるいはA1及びA2は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、

0013

からなる群から選択される環を形成し;前記環は、場合により、F、CF3、CH3、−
CN及びCH2OHからなる群から独立して選択される3個以下の置換基で置換されてお
り;
R1は、Cl、C(CH3)3、CH2CH3、OCF3、CF3、OCH(CH3)2、CH
F2、OCHF2、OCH3、F、CH3又は−CNであり;
R2は、H、F又はClであり;
あるいはR1及びR2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
はキノリニル基を形成してもよく;
R3は、CF3又はCH2CH3であり;
A3は、Hであり、
A4は、H、C(1〜5)アルキル、

0014

であり;前記C(1〜5)アルキルは、場合により、COOH、CONH2、−CN及びO
Hから独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されており;
あるいはA3及びA4は、それらに結合した窒素と一緒になって、

0015

からなる群から選択される環を生成してもよい。〕
の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩を含む。

0016

本発明の別の実施形態において、
Xは、CH、CR1又はNであり;
A1は、C(1〜2)アルキルであり;
A2は、シクロブチル又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、場合に
より、OCH3又は3個以下のフッ素原子で置換されており;
あるいはA1及びA2は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、

0017

からなる群から選択される環を形成し;前記環は、場合により、F、CF3、CH3、−
CN及びCH2OHからなる群から独立して選択される3個以下の置換基で置換されてお
り;
R1は、Cl、C(CH3)3、CH2CH3、OCF3、CF3、OCH(CH3)2、CH
F2、OCHF2、OCH3、F又はCH3であり;
R2は、H、F又はClであり;
あるいはR1及びR2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
はキノリニル基を形成してもよく;
R3は、CF3又はCH2CH3であり;
A3は、Hであり、
A4は、H、C(1〜5)アルキル、

0018

であり;前記C(1〜5)アルキルは、場合により、CONH2、−CN及びOHから独立
して選択される1個〜2個の置換基で置換されており;
あるいはA3及びA4は、それらに結合した窒素と一緒になって、

0019

からなる群から選択される環を生成してもよく;
及びその製薬学的に許容され得る塩。

0020

本発明の別の実施形態は、式II:

0021

〔式中、
Xは、CH、CR1又はNであり;
A1は、C(1〜2)アルキルであり;
A2は、シクロブチル又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、場合に
より、OCH3又は3個以下のフッ素原子で置換されており;
あるいはA1及びA2は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、

0022

からなる群から選択される環を形成し;前記環は、場合により、F、CF3、CH3、−
CN及びCH2OHからなる群から独立して選択される3個以下の置換基で置換されてお
り;
R1は、Cl、C(CH3)3、CH2CH3、OCF3、CF3、OCH(CH3)2、CH
F2、OCHF2、OCH3、F又はCH3であり;
R2は、H、F又はClであり;
あるいはR1及びR2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
はキノリニル基を形成してもよく;
R3は、CF3又はCH2CH3であり;
A3は、Hであり、
A4は、H、C(1〜5)アルキル、

0023

であり;前記C(1〜5)アルキルは、場合により、CONH2、−CN及びOHから独立
して選択される1個〜2個の置換基で置換されており;
あるいはA3及びA4は、それらに結合した窒素と一緒になって、

0024

からなる群から選択される環を生成してもよい。〕
の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩を含む。

0025

本発明の別の実施形態は、

0026

0027

0028

0029

0030

0031

0032

0033

0034

からなる群から選択される化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩である。

0035

本発明の別の実施形態は、

0036

0037

0038

0039

0040

0041

0042

0043

0044

からなる群から選択される化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩である。

0045

本発明の別の実施形態は、

0046

0047

0048

からなる群から選択される化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩である。

0049

本発明の別の実施形態は、式Iの化合物と、製薬学的に許容され得る担体とを含む。

0050

本発明は、RORγtが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は
解するための方法であって、RORγtが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防
、治療、又は寛解することを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤投与することを含む、方法も提供する。

0051

本発明は、予防、治療、又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又
はその形態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患
を予防、治療、又は寛解するための方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患
は、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎
アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病潰瘍性大腸炎強直性脊椎炎腎炎
臓器移植拒絶反応肺線維症嚢胞性線維症(systic fibrosis)、腎不全糖尿病及び
糖尿病合併症糖尿病性腎症糖尿病性網膜症糖尿病性網膜炎糖尿病性微小血管症
結核症慢性閉塞性肺疾患サルコイドーシス侵襲性ブドウ球菌感染症(invasive sta
phylococcia)、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎アレルギー性結膜炎、慢性蕁
麻疹全身性エリテマトーデス喘息アレルギー性喘息ステロイド抵抗性喘息、好中
球性喘息、歯周病歯周炎歯肉炎歯肉疾患、拡張型心筋症心筋梗塞心筋炎、慢性
心不全血管狭窄再狭窄再灌流障害糸球体腎炎固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性
血病、慢性骨髄性白血病多発性骨髄腫悪性骨髄腫ホジキン病、並びに膀胱癌乳癌
子宮頚癌大腸癌肺癌前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。

0052

本発明は、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、前記症
候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直
脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。

0053

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬
、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から
なる群から選択される。

0054

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、炎症性腸疾患、関節
リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステ
イド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され
る。

0055

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ及び乾
癬からなる群から選択される。

0056

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を、1種又は2種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤による治
療と併用して投与することを含む、治療又は寛解を必要としている対象における症候群、
障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患
は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。

0057

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチである

0058

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、乾癬である。

0059

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患で
ある。

0060

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、乾癬性関節炎である

0061

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、強直性脊椎炎である

0062

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する
方法を提供し、ここで、前記炎症性腸疾患は、クローン病である。

0063

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する
方法を提供し、ここで、前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。

0064

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、好中球性喘息である

0065

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、ステロイド抵抗性喘
息である。

0066

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、多発性硬化症である

0067

本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、全身性エリテマトー
デスである。

0068

本発明は、有効量の少なくとも1種の式Iの化合物を投与することにより、哺乳動物
おいてRORγt活性を制御する方法にも関する。

0069

定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Iの化合物、又はその形態若しくは組成物若
しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害、又は疾患を、治療的
又は予防的に、予防、治療、又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有
効量の前記化合物、化合物形態、組成物、若しくは薬剤を、治療過程の異なる時点で又は
併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の製薬学的治療レジメン
をすべて包含するものとして理解されるものである。

0070

用語「対象」は、動物であってよく、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり、治
療、観察、又は試験の対象とされ、RORγtの異常発現又はRORγtの過剰発現に関
連する症候群、障害、又は疾患のリスクのある(又はそれらにかかりやすい)治療対象
指し、又はRORγtの異常発現又はRORγtの過剰発現に関連する症候群、障害、又
は疾患に随伴する炎症状態を有する治療対象を指す。

0071

用語「有効量」は、研究者獣医医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系
、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応(症候群、障害、又は疾患の症状を予
防する、治療する又は寛解させることを含む)を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤
量を意味する。

0072

本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成
物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成
物を包含するものとする。

0073

用語「アルキル」は、別途記載のない限り、12個以下の炭素原子、好ましくは6個以
下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方の基を指し、限定するものではないが、メチル
エチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソペンチルヘキシルイソヘキシル、ヘプチルオクチル、2,
2,4−トリメチルペンチルノニルデシルウンデシル、及びドデシルが挙げられる
。いずれのアルキル基も、場合により1個のOCH3、1個のOH、又は2個以下のフッ
素原子で置換されていてもよい。

0074

用語「C(a〜b)」(a及びbは指定された炭素原子数を指す整数である)は、アルキル
アルケニルアルキニルアルコキシ、又はシクロアルキル基を指すか、又はアルキル
がa〜b個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示される基のアルキル部分を指す
。例えば、C(1〜4)は1、2、3、又は4個の炭素原子を有するラジカルを意味する。

0075

用語「シクロアルキル」は、単環炭素原子から1個の水素原子を除去することによって
得られる、飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環炭化水素環基を指す。一般的なシク
ロアキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルシクロペンテ
ニル、シクロヘキシルシクロヘキセニルシクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げ
られる。更なる例としては、C(3〜6)シクロアルキル、C(5〜8)シクロアルキル、デカ
ドロナフタレニル、及び2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデニルが挙
げられる。いずれのシクロアルキル基も、場合により1個のOCH3、1個のOH、又は
2個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。

0076

本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造:

0077

から水素原子を除去することにより形成される基を説明するものとする。

0078

製薬学的に許容され得る塩
製薬学的に許容され得る酸性塩陰イオン性塩としては、酢酸塩ベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸塩重炭酸塩酒石酸水素塩臭化物エデト酸カルシウムカンシル酸塩
炭酸塩塩化物クエン酸塩二塩酸塩エデト酸塩、エジシ酸塩エストル酸塩、
シル酸塩、フマル酸塩グルセプト酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリル
アルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩塩酸塩、ヒド
ロキシナフトエ酸塩ヨウ化物イセチオン酸塩乳酸塩ラクトビオン酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫
酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩パントテン酸塩リン酸塩/二リン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩塩基性酢酸塩コハク酸
塩、硫酸塩、タンニン酸塩酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリチオジドが
挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩
素酸、硫酸、リン酸プロピオン酸グリコール酸メタンスルホン酸ヒドロキシエタ
スルホン酸シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸p−トルエンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに
限定されない。

0079

製薬学的に許容され得る塩基性塩陽イオン性塩としては、アルミニウム、2−アミノ
−2−ヒドロキシメチルプロパン−1,3−ジオール(トリス(ヒドロキシメチル)ア
ミノメタントロメタン又は「TRIS」としても知られる)、アンモニアベンザチン
、t−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム水酸化カルシウムクロロプ
ロカイン、コリン重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノール
ミン、エチレンジアミンリチウム、LiOMe、L−リジンマグネシウム、メグルミ
ン、NH3、NH4OH、N−メチル−D−グルカミンピペリジンカリウム、カリウム
−t−ブトキシド水酸化カリウム水溶液)、プロカインキニーネナトリウム、炭
酸ナトリウム、−2−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノール
アミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

0080

使用方法
本発明は、RORγtが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛
解するための方法であって、RORγtが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防
、治療、又は寛解することを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も対象とする。

0081

RORγtは、RORγのN末端が異なるアイソフォームであることから、RORγt
のモジュレーターである本発明の化合物は、同様にRORγのモジュレーターにもなる可
能性があると認識される。したがって、機構的記載「RORγtモジュレーター」は、同
様にRORγモジュレーターを包含するものとする。

0082

RORγtモジュレーターとして使用するとき、本発明の化合物は、約0.5mg〜約
10g、好ましくは約0.5mg〜約5gの投薬量範囲内の有効量で、1日の用量を1回
で又は分割して投与してもよい。投薬量は、投与経路レシピエント健康状態、体重及
年齢、治療頻度、並びに平行した非関連治療の存在などの因子の影響を受けるだろう。

0083

本発明の化合物又はその医薬組成物の治療有効用量は、所望の効果に応じて異なること
も当業者には明らかである。したがって、投与される最適投薬量は、当業者によって容易
に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法調製物の強度、及び病状
の進行と共に変化する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療さ
れている具体的な対象に関連する因子により、結果として、用量を適切な治療濃度に調節
する必要が生じ得る。したがって、上記の投薬量は平均的な場合の例である。当然ながら
、これよりも多いか又は少ない投薬量範囲が有益である個々の例もあり得るものであり、
こうした例も本発明の範囲に含まれる。

0084

式Iの化合物は、いずれかの既知の製薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に製
剤化されてもよい。代表的な担体としては、任意の好適な溶媒分散媒コーティング
抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成
分にもなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤結合剤崩壊剤、及び滑沢剤が挙げら
れる。

0085

式Iの化合物の製薬学的に許容され得る塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類か
ら形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸
付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩ピバル酸塩プロピオン酸塩コハク酸塩、硫
酸塩、及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩ナトリウム塩
及びカリウム塩などのアルカリ金属塩カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどの
アミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキル
によって四級化してもよい。

0086

本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現するいずれの手段によっても投与すること
ができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内、又は眼
内投与が挙げられる。これに代えて、又はこれと同時に、投与は経口経路によるものであ
ってよい。非経口的投与に好適な製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカ
性溶液デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体
などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。

0087

本発明はまた、製薬学的に許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合す
ることからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬学的に許容さ
れ得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を
含む。

0088

結晶多形及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、1種若しくは2種以上の結晶多形又は非晶質結晶形態を有し
てよく、したがって、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。更に、化合物
は、例えば水との溶媒和物(すなわち水和物)、又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成
してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ又は2
つ以上の溶媒分子とが物理的に会合していることを意味する。この物理的会合は、水素
合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合において、例えば1
つ又は2つ以上の溶媒分子が結晶質固体結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和
物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物及び単離可
能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適当な溶媒和物の非限定的な例としては、エ
タノラート、メタノラートなどが挙げられる。

0089

本発明は、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物をその範囲内に含むものとする。そ
れゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは具体的
に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろうその多形体又
は溶媒和物を用いて、本明細書に記載する症候群、障害、又は疾患を治療、寛解、又は予
防する手段を包含する。

0090

別の実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための式Iに記載した通りの化
合物に関する。

0091

別の実施形態において、本発明は、RORγt活性の上昇又はRORγtの異常活性に
関連する疾患治療用の薬剤の調製のために、式Iに記載した通りの化合物を使用すること
に関する。

0092

本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロド
ラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換可能な、化合物の機能性誘導体
ある。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与」は、記載される様々な障害
の、具体的に開示される化合物による治療、又は具体的に開示されていないかもしれない
が、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による治療を包含する
ものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、
「Design of Prodrugs」(Ed.H.Bundgaard、Else
vier,1985)に記載されている。

0093

更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式Iの化合物に関連して記載する場
合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同
位体濃縮された形態であるかを問わず、前記元素の同位体及び同位体混合物をすべて含む
ものとすることを意図する。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H(D)、及
び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Cと13C
と14C、及び16Oと18Oをそれぞれ含む。かかる同位体は、放射性であってもよく、又は
非放射性であってよい。式Iの放射性標識された化合物は、3H、11C、18F、122I、12
3I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、及び82Brからなる群から選択された放
射性同位元素を含んでいてもよい。好ましくは、放射性同位元素は、3H、11C、及び18
Fからなる群から選択される。

0094

本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在していてもよい。アトロプ異
性体は、一重結合周りの回転が障害されることにより生じる立体異性体であり、回転に対
する立体歪みによる干渉が、配座異性体の単離を可能にする程度に十分高いものである。
すべてのこのような配座異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解され
たい。

0095

本発明による化合物が少なくとも1つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエ
ナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する可能性がある。すべてのこのような異
性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。

0096

本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性
体を、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物は
ラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーエナンチオ選択的合成
又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば(−)−ジ−p−ト
オイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸のような光学
的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶
化及び遊離塩基再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマ
ーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、ク
ロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、かかる化合物を分割
することもできる。あるいは、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割してもよ
い。

0097

本発明の化合物を調製するためのいずれの方法の最中にも、関与する任意の分子の感受
性基又は反応性基を保護することが必要かつ/又は望ましい場合がある。これは、Pro
tective Groups in Organic Chemistry,ed.J
.F.W.McOmie,Plenum Press,1973、及びT.W.Gree
ne & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Org
anic Synthesis,John Wiley & Sons,1991などに
記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その
後の都合のよい段階で、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

0098

略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用されるだろう。

0099

0100

一般スキーム
本発明における式Iの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成するこ
とができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意
味し、決して本発明を限定することを意味するものではない。

0101

本発明の化合物は、スキーム1〜5に従って調製することができる。式Iの化合物のチ
アゾール環へのアリール基カップリングは、パラジウム触媒存在下、適切な配位子、溶
媒、添加剤及び温度を用い、ブロモアリールヘテロアリールビルディングブロック
−I/II又はF−Iをチアゾール誘導体A−I−Vにカップリングし、5−アリール/
ヘテロアリール置換チアゾールB−I〜B−VIIを生成することによって達成すること
ができる(スキーム1)。チアゾール反応剤は、エステル基(A−I、A−II、A−I
V)、アミド基(A−I〜III、A−V)又はアルキル基(A−IV〜V)によって2
位及び4位で置換されていてもよい。

0102

0103

チアゾール誘導体A−I〜Vの調製をスキーム2に示す。A−I及びA−IIIは、2
−(アルコキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸から出発し、アミド結合生成及
エステル加水分解のための標準的な方法によって調製することができる。又は、中間体
A−Iは、適切な溶媒及び温度でアミンを用いた直接アミノリシスを受け、A−IIIを
得ることができる。チアゾールエステルA−IIは、2−カルボキシ−ブロモ−チアゾ
ルC−IIの第1のアミドカップリング、次いで、カルボニル化してチアゾールメチルエ
テルA−IIaを得ることによって、又はC−Iからtert−ブチルエステルC−I
Vを生成し、その後、チアゾール環の2位での選択的なエステル加水分解、最後のアミド
カップリング反応によってA−IIbを得ることによって調製することができる。チアゾ
ル誘導体A−IVは、1−ブロモ−3−ヒドロキシプロパン−2−オン及びアルキル2
−アミノ−2−チオキソアセテートC−Vからの環縮合工程で調製することができる。A
−IVのエステル加水分解、その後、アミドカップリングによって、中間体A−Vを得る
(スキーム2)。

0104

0105

ブロモ−アリール/ヘテロアリール誘導体E−I/E−II/F−Iの調製をスキーム
3に示す。1,4−ジブロモ芳香族又は1−ブロモ−4−ヨード芳香族をメタル化反応(
例えば、n−ブチル−リチウムを用いたリチオ化)又はイソプロピルマグネシウムクロリ
ドを用いたグリニャール生成の反応剤として使用することができる。1,4−ジブロモ芳
香族は、同じ置換基R1及びR2を有しているべきである。このメタル化種をトリフルオロ
酢酸ワインレブアミドと反応させ、1−ブロモ−4−トリフルオロアセチル誘導体D−
IIを生成することができる。又は、このメタル化種をヘキサフルオロアセトンと反応さ
せ、R3がCF3基であるトリフルオロアセトンアルコールE−Iを直接的に生成すること
ができる。トリフルオロメチルアルコールE−Iは、フッ素源存在下、D−IIとTMS
CF3の反応によって、又はアルキルグリニャール試薬との反応によって作成することが
できる。中間体D−IIは、塩化チオニル及びメタノールのような試薬を用い、フッ素源
存在下、TMSCF3を用いたエステル化によって対応する4−ブロモ安息香酸(D−I
II)から調製することができる1−ブロモ−4−アルコキシカルボニル芳香族の反応に
よっても作成することができる。又は、中間体D−IIは、フッ素源存在下、TMSCF
3との反応、次いで、酸化によって、1−ブロモ−4−ホルミル芳香族から作成すること
ができる(スキーム3)。5−ブロモ−2−ヨードピリジン(D−VI)を、メタル化反
応(例えば、n−ブチル−リチウムを用いたリチオ化)の反応剤として使用することがで
き、このメタル化種をトリフルオロ酢酸エチルと反応させ、5−ブロモ−2−トリフルオ
ロアセチルピリジン誘導体D−VIIを作成することができる。トリフルオロメチルアル
コールE−IIは、フッ素源存在下、D−IIとTMSCF3の反応によって作成するこ
とができる。1,3−ジブロモアリール誘導体F−IIをメタル化し(例えば、n−ブチ
ル−リチウムを用いたリチオ化)、その後、トリフルオロ酢酸のワインレブアミドとの反
応によって、1−ブロモ−3−トリフルオロアセチル誘導体F−IIIが生成されるだろ
う。トリフルオロメチルアルコールF−Iは、フッ素源存在下、F−IIIとTMSCF
3の反応によって、又はアルキルグリニャール試薬との反応によって作成することができ
る。

0106

0107

本発明の式B−IIIの化合物を得るための代替的な合成経路をスキーム4に示す。パ
ラジウム触媒によるカップリング反応の生成物B−IV、B−I、又はB−IIから出発
し(スキーム1に示されるように)、ヒドロキシメチル−中間体B−IVを酸化し、対応
するカルボン酸とし、これをアミドカップリング反応に使用し、中間体B−Iを得ること
ができる。B−I及びB−IIを、まず、エステル加水分解、その後、アミドカップリン
グ反応によって、本発明の化合物B−IIIに変換することができる。又は、中間体B−
Iに、適切な溶媒及び温度で、アミンを用いた直接アミノリシスを行い、本発明の化合物
B−IIIを1工程で得ることができる。別の代替的な経路において、式B−IIIの化
合物は、中間体B−VIから、酸化、その後のアミドカップリングによって得ることがで
きる(スキーム4)。

0108

0109

本発明の化合物は、当業者に既知の手法により調製することができる。以下の実施例は
、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明を制限することを意味
するものではない。

0110

中間体1:工程a
1−(4−ブロモナフタレン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノ

0111

0112

1,4−ジブロモナフタレン(28.6g、100mmol)の無水THF(200m
L)溶液に、窒素下、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、44mL、110
mmol)を加え、溶液をこの温度で30分間攪拌した。得られた溶液を、2,2,2−
トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(23.5g、148mmol
)の無水THF(250mL)溶液に−78℃でゆっくりと加え、溶液を更に2時間攪拌
した。この溶液をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた
有機層を水及び食塩水洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ
た。残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=100/1)によって精製し、表題
合物を淡黄色油状物として得た。

0113

中間体1
2−(4−ブロモナフタレン−1−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ
プロパン−2−オール

0114

0115

1−(4−ブロモナフタレン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(27
.4g、90.4mmol、中間体1、工程a)及びTMSCF3(64.1g、452
mmol)の無水THF(250mL)溶液に、TBAF(35.9g、136mmol
)の無水THF(350mL)溶液を0℃で加え、溶液を室温で一晩攪拌した。得られた
溶液を1NHCl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、2層を分離させた。有機
層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シ
リカゲルFCC(PE/EtOAc=5/1)によって精製し、表題化合物を黄色油状物
として得た。

0116

中間体2:工程a
1−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン

0117

0118

1−ブロモ−2,3−ジクロロ−4−ヨードベンゼン(3.52g、10.0mmol
)の無水THF(20mL)溶液に、窒素下、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中、2
.5M、4.4mL、11.0mmol)を加え、溶液をこの温度で30分間攪拌した。
得られた溶液を、2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
(2.35g、14.8mmol)の無水THF(25.0mL)溶液に−78℃でゆっ
くりと加え、溶液を更に2時間攪拌した。この溶液をNH4Cl水溶液でクエンチし、E
tOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾
燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=1
00/1)によって精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。

0119

中間体2の代替的な合成:工程a
フラスコに、1−ブロモ−2,3−ジクロロ−4−ヨードベンゼン(30.0g、85
.3mmol)及びTHF(240mL)を加えた。この混合物を−85〜−78℃まで
冷却し、i−PrMgCl・LiCl(78.7mL、THF中1.3M、102mmo
l)を滴加した。次いで、2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセト
アミド(20.1g、128mmol)を一度に加えた。混合物を20〜25℃まで加温
し、4時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(120mL)で反応をクエンチし、EtO
Ac(150mL)で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで更に抽出した(90m
L)。合わせた有機相を水(60mL)及び食塩水(60mL)で連続して洗浄し、減圧
下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得て、これを更に精製することなく、次の工程
で使用した。

0120

中間体2
2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサ
ルオロプロパン−2−オール

0121

0122

1−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
(1.99g、6.18mmol、中間体2、工程a)及びTMSCF3(4.38g、
30.9mmol)の無水THF(30mL)溶液に、TBAF(2.45g、9.27
mmol)の無水THF(25mL)溶液を0℃で加え、この溶液を室温で一晩攪拌した
。得られた溶液を1NHCl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、2層を分離さ
せた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾
燥させ、シリカゲルFCC(PE/EtOAc=5/1)によって精製し、表題化合物を
黄色油状物として得た。

0123

中間体2の代替的な合成
フラスコに、1−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフル
オロエタノン(10.0g、31.1mmol、中間体2、工程a)、THF(10mL
)及びTMSCF3(22.1g、155mmol)を加えた。この混合物を攪拌し、−
15〜−10℃まで冷却し、THF(40mL)中のTBAF(14.3g、46.6m
mol)を滴加した。次いで、2NHCl水溶液(78mL)で反応をクエンチし、E
tOAc(50mL)で希釈し、分離した。有機相を水(40mL)及び食塩水(40m
L)で連続して洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン(50mL)に溶解し、DA
BCO(1.7g、15.2mmol)を一度に加えた。混合物を一晩攪拌し、濾過し、
ケーキをヘプタンで洗浄した(10mL×2回)。このケーキをEtOAc(100mL
)を用いて溶解し、1N HCl水溶液で洗浄し(30mL×3回)、減圧下で濃縮し、
表題化合物を褐色液体として得た。

0124

中間体3:工程a
1−(4−ブロモ−3−エチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン

0125

0126

メチル4−ブロモ−3−エチルベンゾエート(1.0g、4.11mmol)及びTM
SCF3(901mg、6.17mmol)の無水トルエン(15mL)溶液に、TBA
F(65.3mg、0.250mmol)を0℃でゆっくりと加え、溶液を室温で20時
間攪拌し、次いで、50℃で1時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、1N H
Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、粗製の表題化合物を黄色油状物とし
て得た。

0127

中間体3
2−(4−ブロモ−3−エチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ
プロパン−2−オール

0128

0129

1−(4−ブロモ−3−エチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(1.
63g、4.11mmol、中間体3、工程a)及びTMSCF3(901mg、6.1
7mmol)の無水THF(10mL)溶液に、TBAF(65.3mg、0.25mm
ol)を0℃でゆっくりと加え、溶液を室温で5時間攪拌した。得られた溶液を1N H
Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルFCC(PE)によって
精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。

0130

中間体3の代替的な合成:工程aa
2−エチル−4−ヨードアニリン

0131

0132

ヨウ素(46.0g、181mmol)を、2−エチルアニリン(20.0g、165
mmol)、NaHCO3(24.0g、286mmol)、MeOH(150mL)及
びH2O(150mL)の溶液に、0℃で何回かに分けて加えた。得られた混合物を、室
温まで徐々に加温しつつ、16時間攪拌した後、水(250mL)に注ぎ、EtOAcで
抽出した(300mL×2回)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルFCC(PE/EtOAc=
100/1から50/1)によって精製し、表題化合物を得た。

0133

中間体3の代替的な合成:工程bb
1−ブロモ−2−エチル−4−ヨードベンゼン

0134

0135

2−エチル−4−ヨードアニリン(16g、65mmol、中間体3、工程aa)、p
トルエンスルホン酸一水和物(14.6g、77.6mmol)、テトラブチルアンモ
ニウムブロミド(41.7g、129mmol)、CuBr2(13mg、0.059m
mol)及びアセトニトリル(150mL)からなる溶液に、亜硝酸滴加tert−ブチ
ル(8.0g、78mmol)をした。得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、水
(250mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(300mL×3回)。合わせた有機抽出
物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシ
リカゲルFCC(PE/EtOAc=50/1から10/1)によって精製し、表題化合
物を得た。

0136

中間体3の代替的な合成:工程cc
1−(4−ブロモ−3−エチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン

0137

0138

1−ブロモ−2−エチル−4−ヨードベンゼン(2.0g、6.4mmol、中間体3
、工程bb)及び無水THF(30mL)の溶液に、i−PrMgCl・LiCl(5.
9mL、THF中1.3M、7.7mmol)を−78℃で滴加した。得られた混合物を
−78℃で10分間攪拌し、次いで、2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メ
ルアセトアミド(2.0g、13mmol)で処理した。得られた混合物をN2下、室
温まで徐々に加温しつつ、16時間攪拌した後、水(50mL)に注ぎ、EtOAcで抽
出した(50mL×2回)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、
濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルFCC(PE/EtOAc=10
0/1から50/1)によって精製し、表題化合物を得た。

0139

中間体3の代替的な合成
2−(4−ブロモ−3−エチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ
プロパン−2−オール

0140

0141

1−(4−ブロモ−3−エチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(6.
0g、21mmol、中間体3、工程cc)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン
(15.2g、107mmol)及び無水THF(100mL)の溶液に、−15℃でテ
トラブチルアンモニウムフルオリド(32mL、THF中1M、32mmol)を滴加し
た。得られた混合物を室温まで徐々に加温しつつ、16時間攪拌した後、水(100mL
)に注ぎ、EtOAcで抽出した(200mL×2回)。合わせた有機抽出物を無水Na
2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルFC
C(PE/EtOAc=100/1から50/1)によって精製し、表題化合物を得た。

0142

中間体3/1
2−(4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1,1,3,3,3−
ヘキサフルオロプロパン−2−オール

0143

0144

中間体3について記載した通り、工程aにおいて、メチル4−ブロモ−3−エチルベン
ゾエートの代わりにメチル4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンゾエートを用いて
、表題化合物を調製した。

0145

中間体3/2
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ
プロパン−2−オール

0146

0147

中間体3について記載した通り、工程aにおいて、メチル4−ブロモ−3−エチルベン
ゾエートの代わりにメチル4−ブロモ−3−メチルベンゾエートを用いて、表題化合物を
調製した。

0148

中間体3/3:工程a
メチル4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾエート

0149

0150

4−ブロモ−2,3−ジフルオロ安息香酸(10.6g、44.7mmol)のMeO
H(80mL)溶液に、SOCl2(10mL、137mmol)を滴加した。この混合
物を80℃で2時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(20
0mL)に溶解し、水で洗浄し(2回×200mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(EtOAc/PE、1/1)によっ
て精製し、表題化合物を白色固体として得た。

0151

中間体3/3
2−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサ
フルオロプロパン−2−オール

0152

0153

中間体3について記載した通り、工程aにおいて、メチル4−ブロモ−3−エチルベン
ゾエートの代わりにメチル4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾエート(中間体3/3
、工程a)を用いて、表題化合物を調製した。

0154

中間体4:工程a
(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール

0155

0156

メチル4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.0g、7.1mm
ol)のTHF(20mL)溶液に、LiAlH4(403mg、10.6mmol)を
N2下、0℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃
で、水(0.4mL)、15%NaOH水溶液(0.4mL)及び水(1.2mL)で
クエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、粗製の表題化合物を得て、こ
れを更に精製することなく、次の工程で使用した。

0157

中間体4:工程b
4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド

0158

0159

(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(1.5g、粗製、
中間体4、工程a)のDCM(10mL)溶液に、Dess−Martin−ペルヨージ
ナン(3.7g、8.82mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、DCMで抽出した(
10mL×3回)。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させて粗
製の表題化合物を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。

0160

中間体4:工程c
1−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオ
ロエタノール

0161

0162

4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.5g、粗製、中間体
4、工程b)のTHF(15mL)溶液に、TMSCF3(1.30g、9.15mmo
l)及びCsF(90mg、0.59mmol)を0℃で加えた。添加後、反応物を室温
で一晩攪拌した。この反応混合物に、1NHCl水溶液(10mL)を加え、得られた
混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAcで抽出し
た(10mL×3回)。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて
、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=10/1)によっ
て精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。

0163

中間体4:工程d
1−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオ
ロエタノン

0164

0165

1−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオ
ロエタノール(900mg、2.78mmol、中間体4、工程c)のDCM(20mL
)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(1.8g、4.17mmol)を0
℃で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(50mL)で希釈し、DCMで抽出した(15mL×3回)。合わせた有機相を無水
Na2SO4で乾燥させて、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(PE/EtO
Ac=50/1)によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。

0166

中間体4
2−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3
−ヘキサフルオロプロパン−2−オール

0167

0168

1−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオ
ロエタノン(800mg、2.49mmol、中間体4、工程d)のTHF(6mL)溶
液にTMSCF3(723mg、4.98mmol)及びCsF(38mg、0.25m
mol)を0℃で加えた。添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に、1
NHCl水溶液(10mL)を加え、得られた混合物を30分間攪拌した。混合物を水
(30mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(10mL×3回)。合わせた有機相を食塩
水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、表題化合物を黄色油状物と
して得た。

0169

中間体4/1
2−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,1,1,3,3,
3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール

0170

0171

中間体4について記載した通り、工程aにおいて、メチル4−ブロモ−3−(トリフル
オロメチル)ベンゾエートの代わりにメチル4−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)
ベンゾエートを用いて、表題化合物を調製した。

0172

中間体4/2
2−(4−ブロモ−3−イソプロポキシフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサ
フルオロプロパン−2−オール

0173

0174

中間体4について記載した通り、工程aにおいて、メチル4−ブロモ−3−(トリフル
オロメチル)ベンゾエートの代わりにメチル4−ブロモ−3−(イソプロポキシベンゾ
エートを用いて、表題化合物を調製した。

0175

中間体4/3
2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ
プロパン−2−オール

0176

0177

中間体4について記載した通り、工程cにおいて、4−ブロモ−3−(トリフルオロメ
チル)ベンズアルデヒドの代わりに4−ブロモ−3−クロロベンズアルデヒドを用いて出
発し、表題化合物を調製した。

0178

中間体4/4
2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオ
ロプロパン−2−オール

0179

0180

中間体4について記載した通り、工程cにおいて、4−ブロモ−3−(トリフルオロメ
チル)ベンズアルデヒドの代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒドを用いて
出発し、表題化合物を調製した。

0181

中間体5:工程a
1−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロ
エタノン

0182

0183

1,3−ジブロモ−5−(tert−ブチル)ベンゼン(5.84g、20.0mmo
l)の無水THF(60mL)溶液に、n−BuLi(THF中2.5M、10.0mL
、25.0mmol)を窒素下、−78℃で加え、溶液を40分間攪拌した。次いで、2
,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(3.93g、25
.0mmol)をこの温度でゆっくり加え、溶液を室温まで加温し、一晩攪拌した。得ら
れた混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた
有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ
、残渣をFCC(PE)によって精製し、次いで分取HPLCによって精製し、表題化合
物を黄色油状物として得た。

0184

中間体5
2−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−
ヘキサフルオロプロパン−2−オール

0185

0186

1−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロ
エタノン(3.77g、12.2mmol;中間体5、工程a)及び(トリフルオロメチ
ル)トリメチルシラン(2.33mL、15.0mmol)の乾燥DME(50mL)溶
液に、窒素下、室温で無水CsF(60.8mg、0.40mmol)を加え、混合物を
室温で3時間攪拌した。次いで、更なるTMSCF3(1.00mL、6.44mmol
)を加え、混合物を更に2時間攪拌し、2NHCl水溶液で希釈し、室温で18時間攪
拌し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水N
a2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をFCC(PE/EtOAc=1
0/1)によって精製し、次いで分取HPLCによって精製し、表題化合物を無色油状物
として得た。

0187

中間体6:工程a
エチル4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート

0188

0189

2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸(3.60g、1.79mm
ol)、ジエチルアミン(5.6mL、54.0mmol)及びHATU(8.17g、
2.15mmol)のDMF(20.0mL)溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液
を濃縮して乾燥させ、シリカゲルFCC(PE/EtOAc=10/1)によって精製し
、表題化合物を褐色油状物として得た。

0190

中間体6:工程b
カリウム4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート

0191

0192

エチル4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート(2.56g
、10.0mmol、中間体6、工程a)をEtOH(25mL)とH2O(5mL)の
混合物に溶かした溶液に、KOH(1.12g、20.0mmol)を加え、混合物を室
温で3時間攪拌した。この溶液を濃縮して乾燥させ、残渣をEt2Oで粉砕し、濾過し、
減圧下で乾燥させ、粗製の表題化合物を黄色固体として得た。

0193

中間体6
N4,N4−ジエチル−N2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2
,4−ジカルボキサミド

0194

0195

カリウム4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート(2.71
g、10.0mmol、中間体6、工程b)、1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−
オール(981mg、11.0mmol)、HATU(4.20g、11.0mmol)
及びDIPEA(2.58g、20.0mmol)のDCM(50mL)中の混合物を室
温で3時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗
浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルFCC
(PE/EtOAc=3/1)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。

0196

中間体6/1
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチ
ルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド

0197

0198

中間体6について記載した通り、工程aにおいて、ジエチルアミンの代わりに4−フル
オロピペリジンを用いて、表題化合物を調製した。

0199

中間体7:工程a
エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2
−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(ジエチルカルバモイル)チアゾー
ル−2−カルボキシレート

0200

0201

エチル4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート(720mg
、2.80mmol、中間体6、工程a)、2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニ
ル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.0g、2.
6mmol、中間体2)、KOAc(501mg、5.10mmol)、Pd(OAc)
2(115mg、0.512mmol)及びPPh3(267mg、1.02mmol)の
DMF(10.0mL)溶液をアルゴン下、115℃(内温)で一晩加熱し、その後、室
温まで冷却した。溶液をEtOAcとH2Oとに分配し、層を分離させた。有機相をH2O
及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカ
ルFCC(PE/EtOAc=4/1)によって精製し、表題化合物を淡黄色油状物とし
て得た。

0202

中間体7
リチウム5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−
2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(ジエチルカルバモイル)チアゾ
ール−2−カルボキシレート

0203

0204

エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2
−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(ジエチルカルバモイル)チアゾー
ル−2−カルボキシレート(1.14g、2.01mmol、中間体7、工程a)をMe
OH(2mL)、THF(10mL)及びH2O(2mL)の混合物に溶かした溶液に、
LiOH・H2O(186mg、4.42mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪
拌した。得られた溶液を濃縮して乾燥させ、Et2Oを用いて粉砕し、減圧下で乾燥させ
、表題化合物を黄色固体として得た。

0205

中間体8:工程a
エチル4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシ
レー

0206

0207

2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸(2.01g、10.0mm
ol)、4−フルオロピペリジン塩酸塩(1.54g、11.0mmol)、HATU(
4.18g、11.0mmol)及びDIPEA(3.87g、30.0mmol)のD
MF(30mL)溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液をH2Oで希釈し、EtOA
cで抽出した(3回)。合わせた有機層をH2O(3回)及び食塩水で連続して洗浄し、
無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルFCC(PE
/EtOAc=8/1)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。

0208

中間体8:工程b
エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2
−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カ
ルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート

0209

0210

エチル4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシ
レート(286mg、1.00mmol、中間体8、工程a)、2−(4−ブロモ−2,
3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オー
ル(392mg、1.00mmol、中間体2)、PPh3(300mg、1.14mm
ol)及びPd(dppf)Cl2(30mg、0.041mmol)のDMF(5mL
)溶液を90℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。得られた溶液をEtOAcとH2
Oとに分配し、層を分離させた。有機層をH2O及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=5
/1)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。

0211

中間体8
リチウム5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−
2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−
カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート

0212

0213

エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2
−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カ
ルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(1.2g、2.0mmol、中間体8、
工程b)のMeOH/H2O(10mL/1mL)溶液に、0℃でLiOH(169mg
、4.02mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、濃縮して乾燥させ
、Et2Oに懸濁させた。この混合物を室温で1時間攪拌し、濾過し、Et2Oで洗浄し、
減圧下で乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得た。

0214

中間体9:工程a
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボ
サミド

0215

0216

4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(50g、240mmol)のDMF(350
mL)溶液に、HOBt(38.9g、288mmol)を室温で加え、その後、1−ア
ミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(23.5g、270mmol)を加えた。混
合物を0℃まで冷却し、EDCI(69.0g、360mmol)及びTEA(72.8
g、720mmol)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、次いで、濃縮して乾燥
させた。この溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、続いて食塩水で洗浄
した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルFC
C(PE/EtOAc=4/1)によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。

0217

中間体9:工程b
メチル2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)チアゾール−4
−カルボキシレート

0218

0219

4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキ
サミド(46.0g、165mmol、中間体9、工程a)及びTEA(49.9g、4
94mmol)のMeOH(1000mL)溶液にPd(dppf)Cl2(5.0g、
6.8mmol)を加えた。この混合物を、一酸化炭素雰囲気下(5MPa)、環流状態
で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液とに分
配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルF
CC(PE/EtOAc=4/1)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。

0220

中間体9:工程c
メチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2
−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプ
ピル)カルバモイル)チアゾール−4−カルボキシレート

0221

0222

2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフ
ルオロプロパン−2−オール(2.71g、6.96mmol、中間体2)、メチル2−
((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)チアゾール−4−カルボキシ
レート(1.0g、3.9mmol、中間体9、工程b)、KOAc(760mg、7.
74mmol)、Pd(OAc)2(87mg、0.39mmol)及びPPh3(1.1
1g、4.26mmol)のDMF(15mL)溶液に窒素を5分間流し、115℃で一
晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルFCC(P
E/EtOAc=10/1から4/1)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得
た。

0223

中間体9
5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒド
ロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル
)カルバモイル)チアゾール−4−カルボン酸

0224

0225

メチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2
−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプ
ロピル)カルバモイル)チアゾール−4−カルボキシレート(31.0g、54.7mm
ol、中間体9、工程c)のMeOH/H2O(300mL/30mL)溶液に、0℃で
KOH(6.10g、109mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、濃
縮して乾燥させた。水(100mL)を加え、1NHCl水溶液を用い、0℃でpHを
1〜2に調節し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無
水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取HPLCによって精
製し、表題化合物を白色固体として得た。

0226

中間体10:工程a
4−Tert−ブチル2−エチルチアゾール−2,4−ジカルボキシレート

0227

0228

2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸(14.4g、70.0mm
ol)のtert−ブチルアルコール(127mL、1.33mol)及びピリジン(3
8.9mL、481mmol)の溶液を氷水浴中、0℃まで冷却した。p−トルエンスル
ホニルクロリド(31.3g、164mmol)を一度に加え、反応物を室温で約7日間
攪拌した。得られた溶液を水及び飽和K2CO3水溶液で希釈し、30分間攪拌し、暗褐色
二相混合物を得た。水層をEt2Oで抽出した(3回)。合わせた有機層を飽和K2CO3
水溶液(2回)及び食塩水で連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮
して乾燥させ、シリカゲルFCC(PE/EtOAc=10/1から4/1)によって精
製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。

0229

中間体10:工程b
ナトリウム4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート

0230

0231

4−tert−ブチル2−エチルチアゾール−2,4−ジカルボキシレート(13.7
g、53.2mmol、中間体10、工程a)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液
を2M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、得られた暗赤褐色溶液を50℃で
2時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、粗製の表題化合
物をオフホワイト色固体として得た。

0232

中間体10
tert−ブチル2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)チア
ゾール−4−カルボキシレート

0233

0234

ナトリウム4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート
(13.7g、53.2mmol、中間体10、工程b)、1−アミノ−2−メチル−プ
パン−2−オール(6.24g、70.0mmol)、DIPEA(20.6g、16
0mmol)及びHATU(28.0g、76.0mmol)のDMF(500mL)溶
液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮して乾燥させ、シリカゲルFCC(PE/
EtOAc=6/1)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。

0235

中間体11:工程a
1−ベンズヒドリル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−カルボニトリル

0236

0237

1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン(1.2g、5.0mmol)をTHF(1
0mL)と水(10mL)の混合物に溶かした溶液に、室温でNaHCO3(0.84g
、10.0mmol)及びKCN(0.4g、5mmol)を加えた。混合物を室温で2
時間攪拌し、次いで、水(30mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(30mL×2回)
。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮し
て乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=20/1)によって精製し
、表題化合物を無色油状物として得た。

0238

中間体11:工程b
メチル1−ベンズヒドリル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−カルボキシレート

0239

0240

1−ベンズヒドリル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−カルボニトリル(1.0g、4
.2mmol、中間体11、工程a)のMeOH(25mL)溶液に、濃HCl(10m
L)を0℃で滴加した。混合物を80℃で3時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、表題化合物
を白色固体として得た。

0241

中間体11:工程c
1−ベンズヒドリル−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−3−オ
ール

0242

0243

メチル1−ベンズヒドリル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−カルボキシレート(0.
80g、2.7mmol、中間体11、工程b)のTHF(8mL)溶液に、0℃でCH
3MgCl(3.6mL、11mmol、エーテル中3M)を滴加した。添加後、反応混
合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、
EtOAcで抽出した(30mL×2回)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ
て、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=1/1)によっ
て精製し、表題化合物を黄色固体として得た。

0244

中間体11
3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−3−オール

0245

0246

1−ベンズヒドリル−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−3−オ
ール(0.3g、1mmol、中間体11、工程c)のMeOH(30mL)溶液にPd
/C(0.2g、0.19mmol)を加えた。得られた混合物を水素345kPa(5
0Psi)下、室温で一晩攪拌した。混合物をCelite(登録商標)パッドに通して
濾過し、固体をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して乾燥させ、表題化合物を
黄色油状物として得た。

0247

中間体12:工程a
(S)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボキ
シレート

0248

0249

窒素雰囲気下、(S)−tert−ブチル2−メチル−4−オキソピロリジン−1−カ
ルボキシレート(420mg、2.10mmol)のDCM(5.0mL)溶液をで冷
却しつつ攪拌し、これにDAST(0.60mL、4.4mmol)を加えた。得られた
混合物を室温で16時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。分離した有機
層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC
(PE/EtOAc=70/1)によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。

0250

中間体12
(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩

0251

0252

(S)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボキ
シレート(250mg、1.13mmol、中間体12、工程a)の1,4−ジオキサン
(2mL)溶液に、HClの1,4−ジオキサン溶液(4M、5.0mL、20.0mm
ol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を赤
色固体として得た。

0253

中間体13:工程a
(2S,4S)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カル
ボキシレート及び(2S,4R)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−2−メチルピペリ
ジン−1−カルボキシレート

0254

0255

(S)−tert−ブチル2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート
(4.0g、19mmol)のEtOH(40mL)溶液に、NaBH4(1.04g、
28.1mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1.5時間攪拌し、濃縮して乾燥させ
、シリカゲルFCC(PE/EtOAc=4/1)によって精製し、(2S,4S)異性
体を無色油状物として、(2S,4R)異性体を無色油状物として得た。

0256

中間体13:工程b
(2S,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−メチルピペリジン−1−カルボ
キシレート

0257

0258

(2S,4R)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カル
ボキシレート(200mg、0.930mmol、中間体13、工程a)のDCM(5m
L)溶液に、DAST(225mg、1.40mmol)を−78℃でゆっくりと加え、
溶液を−78℃で1時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと加温し、室温で一晩攪拌し
、0℃で飽和NaHCO3水溶液を用いてクエンチし、DCMで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲル
FCC(PE/EtOAc=20/1)によって精製し、表題化合物を無色油状物として
得た。

0259

中間体13
(2S,4S)−4−フルオロ−2−メチルピペリジン塩酸塩

0260

0261

(2S,4S)−tert−ブチル4−フルオロ−2−メチルピペリジン−1−カルボ
キシレート(70mg、0.32mmol、中間体13、工程b)のEt2O(5mL)
溶液に、HCl/Et2O(15mL、2M)を0℃で加えた。混合物を室温で3時間攪
拌し、濃縮して乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。

0262

中間体14:工程a
エチル4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボキシレート

0263

0264

1−ブロモ−3−ヒドロキシプロパン−2−オン(3.0g、20mmol)の無水ジ
オキサン(100mL)中の混合物を、エチル2−アミノ−2−チオキソアセテート(2
.7g、20mmol)を用いて50℃で2時間処理し、次いで、50℃で濃縮して乾燥
させ、乾燥黄色固体を得た。この粗生成物を飽和Na2CO3水溶液(150mL)及び水
(150mL)に溶解した。水層をEtOAc(6回×50mL)で抽出した。次いで、
濃HCl水溶液を用い、水層をpH=2まで酸性化し、沈殿を生成させた。この懸濁物
EtOAcで抽出した(3回×50mL)。抽出物を集め、無水Na2SO4で乾燥させ、
濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を赤褐色固体として得た。

0265

中間体14:工程b
エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2
−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−
2−カルボキシレート

0266

0267

エチル4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボキシレート(200mg、0
.78mmol、中間体14、工程a)のDMF(10mL)溶液に、2−(4−ブロモ
−2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2
−オール(335mg、0.86mmol、中間体2)、KOAc(153mg、1.5
6mmol)、PPh3(225mg、0.86mmol)及びPd(OAc)2(35m
g、0.16mmol)を加え、混合物をN2下、110℃で一晩攪拌した。室温まで冷
却したら、混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(20mL×3回)。
合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ
、残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=5/1)によって精製し、表題化合物を
白色固体として得た。

0268

中間体14:工程c
5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒド
ロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−
カルボン酸

0269

0270

エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2
−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−
2−カルボキシレート(150mg、0.30mmol;中間体14、工程b)をCH3
CN(3mL)及びH2O(1.5mL)に溶かした溶液に、ヨードベンゼンジアセテー
ト(339mg、1.05mmol)及びTEMPO(47mg、0.30mmol)を
加え、混合物を室温で5時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、EtOAcで抽出した(10m
L×2回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾
燥させ、残渣をシリカゲルFCC(DCM/MeOH=20/1)によって精製し、表題
化合物を白色固体として得た。

0271

中間体14
(S)−エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフル
オロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(4,4−ジフルオロ−2
−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート

0272

0273

5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒド
ロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−
カルボン酸(100mg、0.19mmol;中間体14、工程c)のDMF(5mL)
溶液に、(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩(31mg、0.1
9mmol;中間体12)、TEA(30mg、0.29mmol)及びHATU(14
8mg、0.473mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水(25
mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(10mL×3回)。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルFCC(PE/
EtOAc=5/1)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。

0274

中間体15:工程a
(S)−エチル4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)
チアゾール−2−カルボキシレート

0275

0276

2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸(689mg、3.43mm
ol)及び(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩(540mg、3
.43mmol、中間体12)のDMF(10mL)溶液に、TEA(693mg、6.
86mmol)及びHATU(2.6g、6.9mmol)を加えた。混合物を室温で一
晩攪拌した。反応混合物を水(60mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(20mL×3
回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮して乾燥さ
せた。残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=5/1)によって精製し、表題化合
物を黄色油状物として得た。

0277

中間体15:工程b
リチウム(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル
)チアゾール−2−カルボキシレート

0278

0279

(S)−エチル4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)
チアゾール−2−カルボキシレート(500mg、1.6mmol、中間体15、工程a
)をMeOH(4mL)及び水(2mL)に溶かした溶液に、LiOH・H2O(36m
g、0.86mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し
て乾燥させ、表題化合物を得て、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した

0280

中間体15
((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)(2−((3R,
5S)−3,5−ジヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル)メ
タノン

0281

0282

リチウム(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル
)チアゾール−2−カルボキシレート(400mg、粗製の中間体15、工程b)及び(
3R,5S)−ピペリジン−3,5−ジオール塩酸塩(215mg、1.4mmol)の
DMF(6mL)溶液に、TEA(212mg、2.10mmol)及びHATU(1.
0g、2.8mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(50
mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(20mL×3回)。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(P
E/EtOAc=50/1)によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。

0283

中間体15/1
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン
−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド

0284

0285

中間体15について記載した通り、工程aにおいて、(S)−4,4−ジフルオロ−2
−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに(S)−2−メチルピロリジンを用い、最後の工程
において、(3R,5S)−ピペリジン−3,5−ジオール塩酸塩の代わりに1−アミノ
2−メチルプロパン−2−オールを用いて、表題化合物を調製した。

0286

中間体15/1の代替的な合成:工程a
(S)−エチル4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カル
ボキシレート

0287

0288

2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の(S)−2−メチルピロリジン(14
.0g、164mmol)を、2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸
(38.7g、192mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(320mL)中の混
合物に0℃で加えた。次いで、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−ト
リオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(140mL、220mmol)を
加え、その後、DIPEA(57.0mL、331mmol)を加えた。2時間攪拌した
後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLに注いだ。各層を分離し、水層を
EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、
濃縮し、表題化合物を褐色がかった黄色固体として得た。

0289

中間体15/1の代替的な合成:工程b
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン
−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド

0290

0291

EtOH(440mL)を、(S)−エチル4−(2−メチルピロリジン−1−カルボ
ニル)チアゾール−2−カルボキシレート(40.0g、149mmol、中間体15/
1、工程a)及び1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(42.4g、475
mmol)の混合物に加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、濃縮して乾燥さ
せた。残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し(5回)、
合わせた有機物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、Celit
e(登録商標)に通して濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルFCC(DCM中、0か
ら10%のMeOH)によって精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。生成物を
ジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。

0292

中間体15/2
(R)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン
−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド

0293

0294

中間体15/1の代替的な合成に記載した通り、工程aにおいて、(S)−2−メチル
ピロリジンの代わりに(R)−2−メチルピロリジンを用いて、表題化合物を調製した。

0295

中間体15/3
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン
−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド

0296

0297

中間体15/1の代替的な合成に記載した通り、工程aにおいて、(S)−2−メチル
ピロリジンの代わりに(S)−2−メチルピペリジンを用いて、表題化合物を調製した。
生成物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。

0298

中間体15/4
4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒド
ロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド

0299

0300

中間体15/1の代替的な合成に記載した通り、工程aにおいて、(S)−2−メチル
ピロリジンの代わりに7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いて、表題化合物を
調製した。

0301

中間体15/5
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−
(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド

0302

0303

中間体15/1の代替的な合成に記載した通り、工程aにおいて、(S)−2−メチル
ピロリジンの代わりに(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩(中間
体12)を用いて、表題化合物を調製した。

0304

中間体16:工程a
エチル4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール
−2−カルボキシレート

0305

0306

2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸(500mg、2.48mm
ol)のDMF(5mL)溶液に、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(3
65mg、4.73mmol)、TEA(376mg、3.73mmol)及びHATU
(1.9g、4.97mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、水(25mL)に
注ぎ、EtOAcで抽出した(10mL×3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無
水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOA
c=5/1)によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。

0307

中間体16
エチル4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(2
,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロ
パン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−カルボキシレート

0308

0309

エチル4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール
−2−カルボキシレート(500mg、1.78mmol;中間体16、工程a)のDM
F(10mL)溶液に、2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,
3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(770mg、1.96mmol;中
間体2)、KOAc(350mg、3.57mmol)、PPh3(510mg、1.9
6mmol)及びPd(OAc)2(80mg、0.36mmol)を加え、混合物をN2
下、110℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(50mL)に注ぎ、E
tOAcで抽出した(20mL×3回)。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、シリカゲルFCC(PE/EtOAc=5/
1)によって精製し、次いで、分取HPLCによって精製し、表題化合物を黄色油状物と
して得た。

0310

中間体16/1
(S)−エチル5−(2−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−
2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カ
ルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート

0311

0312

中間体16について記載した通り、工程aにおいて、7−アザビシクロ[2.2.1]
ヘプタン塩酸塩の代わりに(S)−2−メチルピロリジンを用い、最後の工程において、
2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフル
オロプロパン−2−オールの代わりに2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,1
,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(中間体4/3)を用いて、表
題化合物を調製した。

0313

中間体16/2
(S)−エチル5−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキ
シプロパン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2−メチルピ
ロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート

0314

0315

中間体16について記載した通り、工程aにおいて、7−アザビシクロ[2.2.1]
ヘプタン塩酸塩の代わりに(S)−2−メチルピロリジンを用い、最後の工程において、
2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフル
オロプロパン−2−オールの代わりに2−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(中間体4)
を用いて、表題化合物を調製した。

0316

中間体17
2−(5−ブロモキノリン−8−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプ
ロパン−2−オール

0317

0318

メチル8−ブロモキノリン−5−カルボキシレート(212mg、0.800mmol
)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.35mL、2.4mmol)のT
HF(4mL)中の混合物に、4℃でCsF(28mg、0.18mmol)を加えた。
混合物を4℃で攪拌し、室温まで加温した。2.5日間攪拌した後、1.0NHCl水
溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、ヘプタン中10〜40% EtOAc)によって精製し、表題化合物を得た。

0319

中間体18:工程a
1−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−4−ヨードベンゼン

0320

0321

DAST(77.8g、482mmol)を、2−ブロモ−5−ヨードベンズアルデヒ
ド(100g、322mmol)及びDCM(1L)の溶液に0℃で加えた。得られた混
合物を室温で2時間攪拌した後、氷/水(1L)でクエンチし、DCMで抽出した(80
0mL×3回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾
過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルFCC(PE/EtOAc
=50/1)によって精製し、表題化合物を得た。

0322

中間体18:工程b
1−(4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロ
エタノン

0323

0324

i−PrMgCl・LiCl(194mL、THF中1.3M、252mmol)を、
1−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−4−ヨードベンゼン(70.0g、210mm
ol、中間体18、工程a)及び無水THF(200mL)の溶液に−78℃で滴加した
。得られた混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで、2,2,2−トリフルオロ−N
−メトキシ−N−メチルアセトアミド(49.5g、315mmol)で処理した。得ら
れた混合物をN2下、−78℃で1時間攪拌した後、飽和NH4Cl(600mL)水溶液
でクエンチし、EtOAcで抽出した(800mL×3回)。合わせた有機抽出物を無水
Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲル
FCC(PE/EtOAc=10/1から4/1)によって精製し、表題化合物を得た。

0325

中間体18
2−(4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−
ヘキサフルオロプロパン−2−オール

0326

0327

テトラブチルアンモニウムフルオリド(470mL、THF中1M、470mmol)
を、1−(4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオ
ロエタノン(95.0g、313mmol、中間体18、工程b)、トリメチル(トリフ
ルオロメチル)シラン(223g、1.6mol)及び無水THF(100mL)の溶液
に−15℃で滴加した。得られた混合物を−15℃〜−10℃で30分間攪拌し、室温ま
で徐々に加温しつつ2時間攪拌した後、2NHCl水溶液(400mL)でクエンチし
、EtOAcで抽出した(800mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾
燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルFCC(PE/
EtOAc=100/1から20/1)によって精製し、表題化合物を得た。

0328

中間体19
リチウム4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(
2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプ
ロパン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−カルボキシレート

0329

0330

エチル4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(2
,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロ
パン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−カルボキシレート(100mg、0.17
mmol、中間体16)のMeOH(2mL)溶液に、LiOH・H2O(11mg、0
.26mmol)及びH2O(2mL)を加えた。添加後、反応混合物を室温で2時間攪
拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を黄色固体として得て、これを更に精製するこ
となく、次の工程で使用した。

0331

中間体20:工程a
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸

0332

0333

4−tert−ブチル2−エチルチアゾール−2,4−ジカルボキシレート(165m
g、0.64mmol、中間体10、工程a)のEtOH(5mL)溶液に、LiOH水
溶液(1mL、0.5N)を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去
し、2NHCl水溶液を用い、残渣をpH<2に調節し、EtOAcで抽出した(3回
)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾
燥させ、表題化合物を黄色固体として得た。

0334

中間体20:工程b
tert−ブチル2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾール−4−カルボキ
シレート

0335

0336

4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸(127mg、0
.55mmol、中間体20、工程a)、HATU(314mg、0.83mmol)及
びDIPEA(177mg、1.38mmol)のDMF(8mL)溶液を室温で1時間
攪拌し、次いで、チオモルホリン(68mg、0.66mmol)を加え、混合物を一晩
攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(
PE/EtOAc=7/1)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。

0337

中間体20:工程c
tert−ブチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフ
ルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(チオモルホリン−4−
カルボニル)チアゾール−4−カルボキシレート

0338

0339

tert−ブチル2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾール−4−カルボキ
シレート(139mg、0.44mmol、中間体20、工程b)、2−(4−ブロモ−
2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−
オール(189mg、0.48mmol、中間体2)及びNa2CO3(117mg、1.
10mmol)のDMF(5mL)溶液に、Ar下、PPh3(115mg、0.438
mmol)及びPd(OAc)2(14mg、0.06mmol)を加え、溶液を120
℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。
合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して
乾燥させた。残渣をシリカゲルFCC(PE/EtOAc=8/1)によって精製し、表
題化合物を白色固体として得た。

0340

中間体20
5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒド
ロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チア
ゾール−4−カルボン酸

0341

0342

tert−ブチル5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフ
ルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(チオモルホリン−4−
カルボニル)チアゾール−4−カルボキシレート(185mg、0.296mmol、中
間体20、工程c)のHCl(3mL、1,4−ジオキサン中4N)溶液を室温で1時間
攪拌し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得た。

0343

中間体20/1:工程a
tert−ブチル2−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニ
ル)チアゾール−4−カルボキシレート

0344

0345

中間体20の工程a及びbについて記載した通り、工程bにおいて、チオモルホリンの
代わりに2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンを用いて、表題化合物を調製した

0346

中間体20/1:工程b
tert−ブチル2−(2−オキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
−6−カルボニル)チアゾール−4−カルボキシレート

0347

0348

tert−ブチル2−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニ
ル)チアゾール−4−カルボキシレート(471mg、1.45mmol、中間体20/
1、工程a)のDCM(20mL)溶液に、m−CPBA(249mg、1.45mmo
l、85%)を0℃で加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をNaHSO3でクエ
ンチし、NaHCO3水溶液で洗浄し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を食
塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を黄
色固体として得た。

0349

中間体20/1
5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒド
ロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(2−オキシド−2−チア−6−アザスピ
ロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)チアゾール−4−カルボン酸

0350

0351

中間体20の工程c及び最後の工程について記載した通り、工程cにおいて、tert
−ブチル2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾール−4−カルボキシレートの
代わりにtert−ブチル2−(2−オキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘ
プタン−6−カルボニル)チアゾール−4−カルボキシレート(中間体20/1、工程b
)を用いて、表題化合物を調製した。

0352

中間体21:工程a
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール
−2−カルボキサミド

0353

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ