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技術 正に帯電した荷電ニオソームの調製方法及び荷電ニオソーム

出願人 ジェイ−ネットワーク,インコーポレイテッド
発明者 三好達郎ブライアン・チャールズ・ケラー児玉朗
出願日 2017年9月25日 (1年9ヶ月経過) 出願番号 2017-183924
公開日 2019年4月18日 (2ヶ月経過) 公開番号 2019-059683
状態 特許登録済
技術分野 化粧料 医薬品製剤
主要キーワード 脂肪族アミドアミン ジオレイン酸グリセロール ジアシル基 Na含有 ジェル製剤 インサーション アシルアミノ酸誘導体 移行量
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (11)

課題

ジアシルグリセロールPEG付加物を含む脂質により形成され、良好な皮膚浸透性皮膚貯留性を備えた荷電ニオソーム調製方法を提供する。

解決手段

ジアシルグリセロールPEG付加物を含む脂質を液体状態温度にて水溶液と混合し、脂質が自発的にニオソーム形成してニオソーム懸濁液を調製するステップと、脂肪族アミン脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩脂肪族アミドアミン及びアシルアミノ酸誘導体からなる群から選択されその疎水性部分に炭素数11〜21の飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基を有するカチオン性界面活性剤と、酸性水溶液とを混合してカチオン性界面活性剤水溶液を調製するステップと、ニオソームの懸濁液と、カチオン性界面活性剤水溶液とを混合し、カチオン性界面活性剤が親水性部分に正電荷をもってニオソーム表面を修飾することにより荷電ニオソームの懸濁液を調製するステップと、を有する。

概要

背景

リポソームは、生体膜を構成するリン脂質又はこれに類似する脂質の二重膜又は多重膜からなる数十nm〜数百nmの自己閉鎖コロイド粒子として知られている。特に、非イオン性界面活性剤の脂質を用いて調製された自己閉鎖コロイド粒子は、ニオソームと称される。リポソームやニオソームは、医薬品や化粧品等の分野においてドラッグデリバリ等に広く利用されている。

薬剤等の目的物質は、リポソーム内水相封入したり、リポソーム膜内に封入したり、リポソームの表面に結合したりすることができる。一般的なリポソームの調製方法では、有機溶媒への脂質溶解、有機溶媒の除去、超音波処理若しくは押出し、及び、均質化等の処理工程が含まれており、リポソームの形成と同時に薬剤等を封入する場合、その後の処理により脂質及び薬剤が分解され易いという問題があった。また、一般的な調製方法では、リポソームのサイズ及び数の不安定さ、製造スケールでの滅菌の困難さ及びバッチ間品質差等の問題があった。

これらの問題を解決するために特許文献1では、ジアシルグリセロールポリエチレングリコール付加物(以下「ジアシルグリセロールPEG付加物」と称する)を主体とする脂質と、目的物質を含む水溶液とを混合することにより、リポソームを自発的に形成する調製方法が提示されている。(狭義ではリン脂質を用いた自己閉鎖コロイド粒子をリポソームと称することが多いが、特許文献1では、リン脂質以外の脂質を用いながら、広義の意味でリポソームと称している。本明細書では、リン脂質以外の脂質を主体とするリポソームは「ニオソーム」と称する。)

また、特許文献2に記載のように、リポソームの表面にポリエチレングリコールを修飾することにより、ポリエチレングリコールの水和性立体障害により、リポソームが細網内皮系捕捉されずに生体内浸透することができ、特に血中での貯留性が向上することも知られている。

特許文献1では、ジアシルグリセロールPEG付加物である脂質自体がPEG鎖を有しており、この脂質により形成されたリポソームは、その表面がPEG鎖で覆われた形態となる。従って特許文献1のリポソームは、特許文献2のようなリポソームの表面にポリエチレングリコールを修飾したものと同様に、生体内への浸透性と血中での安定性が良好である。

概要

ジアシルグリセロールPEG付加物を含む脂質により形成され、良好な皮膚浸透性皮膚貯留性を備えた荷電ニオソームの調製方法を提供する。ジアシルグリセロールPEG付加物を含む脂質を液体状態温度にて水溶液と混合し、脂質が自発的にニオソーム形成してニオソーム懸濁液を調製するステップと、脂肪族アミン脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩脂肪族アミドアミン及びアシルアミノ酸誘導体からなる群から選択されその疎水性部分に炭素数11〜21の飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基を有するカチオン性界面活性剤と、酸性水溶液とを混合してカチオン性界面活性剤水溶液を調製するステップと、ニオソームの懸濁液と、カチオン性界面活性剤水溶液とを混合し、カチオン性界面活性剤が親水性部分に正電荷をもってニオソーム表面を修飾することにより荷電ニオソームの懸濁液を調製するステップと、を有する。

目的

本発明は、ジアシルグリセロールPEG付加物を主体とする脂質により形成され、良好な皮膚浸透性と皮膚中での貯留性を備えたニオソームの調製方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

正に帯電した荷電ニオソーム調製方法であって、ジアシルグリセロールPEG付加物を少なくとも含む脂質を、該脂質が液体状態をとり得る温度にて所定の水溶液と混合し、該脂質が自発的にニオソームを形成することにより、ニオソームの懸濁液を調製するステップと、脂肪族アミン脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩脂肪族アミドアミン及びアシルアミノ酸誘導体からなる群から選択された1又は複数のカチオン性界面活性剤であってその疎水性部分に炭素数11〜21の飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基を有する該カチオン性界面活性剤を、酸性水溶液と混合することにより、カチオン性界面活性剤水溶液を調製するステップと、前記ニオソームの懸濁液と、前記カチオン性界面活性剤水溶液とを混合し、前記カチオン性界面活性剤がその親水性部分に正電荷をもって前記ニオソームの表面を修飾することにより、荷電ニオソームの懸濁液を調製するステップと、を有することを特徴とする荷電ニオソームの調製方法。

請求項2

前記ジアシルグリセロールPEG付加物が、ジオレイン酸グリセロールPEG−12、ジミリスチン酸グリセロールPEG−12、ジパルミチン酸グリセロールPEG−23、ジステアリン酸グリセロールPEG−12、及びジステアリン酸グリセロールPEG−23からなる群から選択された1又は複数のものであることを特徴とする請求項1に記載の荷電ニオソームの調製方法。

請求項3

前記カチオン性界面活性剤である脂肪族アミンが、テトラデシルアミンパルミチルアミンステアリルアミンオレイルアミン、リノレイルアミン、ベヘニルアミン、N,N−ジメチルドデシルアミン及びN,N−ジメチル−n−オクタデシルアミンからなる群から選択された1又は複数のものであることを特徴とする請求項1又は2に記載の荷電ニオソームの調製方法。

請求項4

前記カチオン性界面活性剤である脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩が、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム塩化ベヘニルトリメチルアンモニウム及び塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウムからなる群から選択された1又は複数のものであることを特徴とする請求項1又は2に記載の荷電ニオソームの調製方法。

請求項5

前記カチオン性界面活性剤である脂肪族アミドアミンが、ミリスチン酸ジエチルアミノエチルアミド、ミリスチン酸ジメチルアミノエチルアミド、ミリスチン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ミリスチン酸ジエチルアミノプロピルアミド、パルミチン酸ジエチルアミノエチルアミド、パルミチン酸ジメチルアミノエチルアミド、パルミチン酸ジメチルアミノプロピルアミド、パルミチン酸ジエチルアミノプロピルアミド、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ステアリン酸ジエチルアミノプロピルアミド、ベヘニン酸ジエチルアミノエチルアミド、ベヘニン酸ジメチルアミノエチルアミド、ベヘニン酸ジメチルアミノプロピルアミド及びベヘニン酸ジエチルアミノプロピルアミドからなる群から選択された1又は複数のものであることを特徴とする請求項1又は2に記載の荷電ニオソームの調製方法。

請求項6

前記カチオン性界面活性剤であるアシルアミノ酸誘導体が、ココイルアルギニンエチルPCAであることを特徴とする請求項1又は2に記載の荷電ニオソームの調製方法。

請求項7

前記カチオン性界面活性剤水溶液を調製するための酸性水溶液が、pH4又はそれ以下であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の荷電ニオソームの調製方法。

請求項8

正に帯電した荷電ニオソームであって、ジオレイン酸グリセロールPEG−12、ジミリスチン酸グリセロールPEG−12、ジパルミチン酸グリセロールPEG−23、ジステアリン酸グリセロールPEG−12、及びジステアリン酸グリセロールPEG−23からなる群から選択された1又は複数のジアシルグリセロールPEG付加物を少なくとも含む脂質を構成成分としかつ所定の水溶液を封入したニオソームと、親水性部分に正電荷をもって前記ニオソームの表面を修飾するカチオン性界面活性剤と、を有し、前記カチオン性界面活性剤が、脂肪族アミン、脂肪族アミドアミン及びアシルアミノ酸誘導体からなる群から選択された1又は複数のカチオン性界面活性剤であってその疎水性部分に炭素数11〜21の1本の飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基を含むことを特徴とする荷電ニオソーム。

請求項9

請求項8に記載の荷電ニオソームを含むローション製剤乳液製剤、ジェル製剤又はクリーム製剤である荷電ニオソーム含有製品

技術分野

0001

本発明は、皮膚への浸透性及び皮膚中での貯留性の高いニオソーム調製方法に関する。

背景技術

0002

リポソームは、生体膜を構成するリン脂質又はこれに類似する脂質の二重膜又は多重膜からなる数十nm〜数百nmの自己閉鎖コロイド粒子として知られている。特に、非イオン性界面活性剤の脂質を用いて調製された自己閉鎖コロイド粒子は、ニオソームと称される。リポソームやニオソームは、医薬品や化粧品等の分野においてドラッグデリバリ等に広く利用されている。

0003

薬剤等の目的物質は、リポソーム内水相封入したり、リポソーム膜内に封入したり、リポソームの表面に結合したりすることができる。一般的なリポソームの調製方法では、有機溶媒への脂質溶解、有機溶媒の除去、超音波処理若しくは押出し、及び、均質化等の処理工程が含まれており、リポソームの形成と同時に薬剤等を封入する場合、その後の処理により脂質及び薬剤が分解され易いという問題があった。また、一般的な調製方法では、リポソームのサイズ及び数の不安定さ、製造スケールでの滅菌の困難さ及びバッチ間品質差等の問題があった。

0004

これらの問題を解決するために特許文献1では、ジアシルグリセロールポリエチレングリコール付加物(以下「ジアシルグリセロールPEG付加物」と称する)を主体とする脂質と、目的物質を含む水溶液とを混合することにより、リポソームを自発的に形成する調製方法が提示されている。(狭義ではリン脂質を用いた自己閉鎖コロイド粒子をリポソームと称することが多いが、特許文献1では、リン脂質以外の脂質を用いながら、広義の意味でリポソームと称している。本明細書では、リン脂質以外の脂質を主体とするリポソームは「ニオソーム」と称する。)

0005

また、特許文献2に記載のように、リポソームの表面にポリエチレングリコールを修飾することにより、ポリエチレングリコールの水和性立体障害により、リポソームが細網内皮系捕捉されずに生体内浸透することができ、特に血中での貯留性が向上することも知られている。

0006

特許文献1では、ジアシルグリセロールPEG付加物である脂質自体がPEG鎖を有しており、この脂質により形成されたリポソームは、その表面がPEG鎖で覆われた形態となる。従って特許文献1のリポソームは、特許文献2のようなリポソームの表面にポリエチレングリコールを修飾したものと同様に、生体内への浸透性と血中での安定性が良好である。

先行技術

0007

特許第4497765号公報
国際公開第2012/161196号

発明が解決しようとする課題

0008

特許文献1のリポソームは、表面がPEG鎖で覆われていることから、皮膚への浸透性は良好であったが、皮膚中、特に角質中に長時間留めることが好ましい用途、例えば化粧品等においては、貯留時間が不十分であるという問題があった。

0009

本発明は、ジアシルグリセロールPEG付加物を主体とする脂質により形成され、良好な皮膚浸透性と皮膚中での貯留性を備えたニオソームの調製方法を提供することを目的とする。また、そのようなニオソームを提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0010

上記の目的を達成するために本発明は、以下の構成を提供する。
・ 本発明の態様の一つは、正に帯電した荷電ニオソームの調製方法であって、
ジアシルグリセロールPEG付加物を少なくとも含む脂質を、該脂質が液体状態をとり得る温度にて所定の水溶液と混合し、該脂質が自発的にニオソームを形成することにより、ニオソームの懸濁液を調製するステップと、
脂肪族アミン脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩脂肪族アミドアミン及びアシルアミノ酸誘導体からなる群から選択された1又は複数のカチオン性界面活性剤であってその疎水性部分に炭素数11〜21の飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基を有する該カチオン性界面活性剤を、酸性水溶液と混合することにより、カチオン性界面活性剤水溶液を調製するステップと、
前記ニオソームの懸濁液と、前記カチオン性界面活性剤水溶液とを混合し、前記カチオン性界面活性剤がその親水性部分に正電荷をもって前記ニオソームの表面を修飾することにより、荷電ニオソームの懸濁液を調製するステップと、を有することを特徴とする。
・ 上記態様において、前記ジアシルグリセロールPEG付加物が、ジオレイン酸グリセロールPEG−12、ジミリスチン酸グリセロールPEG−12、ジパルミチン酸グリセロールPEG−23、ジステアリン酸グリセロールPEG−12、及びジステアリン酸グリセロールPEG−23からなる群から選択された1又は複数のものであることが、好適である。
・ 上記態様において、前記カチオン性界面活性剤である脂肪族アミンが、テトラデシルアミンパルミチルアミンステアリルアミンオレイルアミン、リノレイルアミン、ベヘニルアミン、N,N−ジメチルドデシルアミン及びN,N−ジメチル−n−オクタデシルアミンからなる群から選択された1又は複数のものであることが、好適である。
・ 上記態様において、前記カチオン性界面活性剤である脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩が、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム塩化ベヘニルトリメチルアンモニウム及び塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウムからなる群から選択された1又は複数のものであることが、好適である。
・ 上記態様において、前記カチオン性界面活性剤である脂肪族アミドアミンが、ミリスチン酸ジエチルアミノエチルアミド、ミリスチン酸ジメチルアミノエチルアミド、ミリスチン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ミリスチン酸ジエチルアミノプロピルアミド、パルミチン酸ジエチルアミノエチルアミド、パルミチン酸ジメチルアミノエチルアミド、パルミチン酸ジメチルアミノプロピルアミド、パルミチン酸ジエチルアミノプロピルアミド、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ステアリン酸ジエチルアミノプロピルアミド、ベヘニン酸ジエチルアミノエチルアミド、ベヘニン酸ジメチルアミノエチルアミド、ベヘニン酸ジメチルアミノプロピルアミド及びベヘニン酸ジエチルアミノプロピルアミドからなる群から選択された1又は複数のものであることが、好適である。
・ 上記態様において、前記カチオン性界面活性剤であるアシルアミノ酸誘導体が、ココイルアルギニンエチルPCAであることが、好適である。
・ 上記態様において、前記カチオン性界面活性剤水溶液を調製するための酸性水溶液が、pH4又はそれ以下であることが、好適である。
・ 本発明の別の態様は、正に帯電した荷電ニオソームであって、
ジオレイン酸グリセロールPEG−12、ジミリスチン酸グリセロールPEG−12、ジパルミチン酸グリセロールPEG−23、ジステアリン酸グリセロールPEG−12、及びジステアリン酸グリセロールPEG−23からなる群から選択された1又は複数のジアシルグリセロールPEG付加物を少なくとも含む脂質を構成成分としかつ所定の水溶液を封入したニオソームと、
親水性部分に正電荷をもって前記ニオソームの表面を修飾するカチオン性界面活性剤と、を有し、
前記カチオン性界面活性剤が、脂肪族アミン、脂肪族第4級アンモニウム塩及び脂肪族アミドアミンからなる群から選択された1又は複数のカチオン性界面活性剤であってその疎水性部分に炭素数13〜21の1本の飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基を含むことを特徴とする。また、この態様の荷電ニオソームを含む荷電ニオソーム含有製品が、ローション製剤乳液製剤、ジェル製剤又はクリーム製剤である。

発明の効果

0011

本発明により得られる荷電ニオソームは、正に帯電しているので、負に帯電している皮膚表層、特に角質層吸着し易くなる。この結果、荷電ニオソームにより、非帯電のニオソームに比べて角質層への良好な浸透性と長時間の貯留性が実現された。

図面の簡単な説明

0012

図1(a)は、第1ステップで用いる主要な脂質であるジアシルグリセロールPEG付加物の構造を、(b1)〜(b4)は第2ステップで用いるカチオン性界面活性剤の例の構造を概略的に示している。
図2は、第3ステップで得られる荷電ニオソームのイメージ断面図である。
図3は、実施例1及び比較例1について、ゼータ電位を測定した結果を示すグラフである。
図4(a)(b)は、実施例1及び比較例1の透過型電子顕微鏡TEM写真である。
図5は、実施例2、比較例2a及び2bの経皮吸収試験の結果を示すグラフである。
図6は、実施例3及び4、比較例3a及び4aの経皮吸収試験の結果を示すグラフである。
図7は、実施例5、比較例5a、5b及び5cの経皮吸収試験の結果を示すグラフである。
図8は、実施例6、7、8及び9、並びに、比較例6a及び6bの経皮吸収試験の結果を示すグラフである。
図9(a)は、実施例10並びに比較例10a、10b、10c及び10dの経皮吸収試験結果を示すグラフである。(b)は、実施例10並びに比較例10a、10b、10c及び10dの細胞明度計測することによるアルブチン美白剤としての美白効果試験結果を示すグラフである。
図10は、実施例14について、図6の実施例3、4と同じ条件の経皮吸収試験を行った結果を示すグラフである。

0013

以下、図面を参照しつつ、本発明の実施の形態を説明する。
「ニオソーム」の用語は、通常、非イオン性界面活性剤によるベシクル(二重膜の自己閉鎖コロイド粒子)の意味で用いるが、本明細書では、二重膜のみでなく多重膜の自己閉鎖コロイド粒子も含むものとする。

0014

[1]調製方法の基本形態
本発明の調製方法により得られるニオソームは、懸濁液中で正に帯電したニオソーム(以下「荷電ニオソーム」と称する)である。以下において単に「ニオソーム」という場合は、非荷電のものを意味する。本発明による荷電ニオソームの調製方法は、基本的に以下の3つのステップを含む。なお、第1ステップと第2ステップについては、時系列的にこの順序でなくともよく、並行して、又は、逆の順序で実行可能である。第3ステップは、第1ステップと第2ステップの各々の生成物を用いるので、最後に実行されるステップである。

0015

・第1ステップ:ジアシルグリセロールPEG付加物を少なくとも含む脂質を、その脂質が液体状態をとり得る温度にて所定の水溶液と混合し、その脂質が自発的にニオソームを形成することにより、ニオソームの懸濁液を調製するステップ
・第2ステップ:脂肪族アミン、脂肪族第4級アンモニウム塩、脂肪族アミド第4級アンモニウム塩、脂肪族アミドアミン及びアシルアミノ酸誘導体からなる群から選択された1又は複数のカチオン性界面活性剤であってその疎水性部分に炭素数11〜21の飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基を有するカチオン性界面活性剤を、酸性水溶液と混合することにより、カチオン性界面活性剤水溶液を調製するステップ
・第3ステップ:第1ステップで得たニオソームの懸濁液と、第2ステップで得たカチオン性界面活性剤水溶液とを混合し、カチオン性界面活性剤がその親水性部分に正電荷をもってニオソームの表面を修飾することにより、荷電ニオソームの懸濁液を調製するステップ

0016

[2]調製方法の第1ステップ
図1(a)は、第1ステップで用いる主要な脂質であるジアシルグリセロールPEG付加物の構造を概略的に示している。符号1は、グリセロール骨格部分を、符号2は、3つの炭素のうち1つの炭素に直鎖型ポリエチレングリコール(PEG)が結合した親水性部分を、符号3は、グリセロール骨格の3つの炭素のうち他の2つの炭素に、2本の脂肪酸からなるジアシル基がそれぞれ結合した疎水性部分をそれぞれ概略的に示している。以下では、特定のジアシルグリセロールPEG付加物については、脂肪酸の種類とPEG鎖のnの数を基に「〜酸グリセロールPEG−n」と表す。

0017

ジアシルグリセロールPEG付加物として、ジオレイン酸グリセロールPEG−12、ジミリスチン酸グリセロールPEG−12、ジパルミチン酸グリセロールPEG−23、ジステアリン酸グリセロールPEG−12、及びジステアリン酸グリセロールPEG−23からなる群から1又は複数を選択して用いることが、好適である。これらのジアシルグリセロールPEG付加物は、その分子構造が、水溶液と混合するのみで自発的にニオソームを形成することができるような形状的、力学的要件を備えている。言い換えるならば、水溶液中で自発的にニオソームを形成可能な好適なサイズ、硬さ、曲げ弾性係数等を有している。

0018

本発明に用いるジアシルグリセロールPEG付加物は、一般的な調製温度範囲である0℃と100℃の間に融点を有する。ジアシルグリセロールPEG付加物は、それらが液体状態をとり得る温度において、所定の水溶液と混合することにより、ニオソームを自発的に形成することができる。また、ニオソームを自発的に形成可能な条件の一つとして、第1ステップにおける混合液全体に対する脂質の割合を2質量%〜50質量%程度とすることが好適である。しかしながら、厳密にこの範囲に限定するものではない。脂質の割合がこの範囲より高くなると、ラメラや逆ヘキサゴナル等のニオソーム以外の構造を形成しやすくなる。

0019

調製温度に関して、例えば、ジオレイン酸グリセロールPEG−12及びジミリスチン酸グリセロールPEG−12は約20℃〜60℃の範囲において、ジパルミチン酸グリセロールPEG−23は約37℃〜60℃の範囲において、ジステアリン酸グリセロールPEG−12及びジステアリン酸グリセロールPEG−23は約60℃近傍にて、それぞれ所定の水溶液と混合するのみで自発的にニオソームを形成することが確認されている(特許文献1参照)。

0020

第1ステップにおいて自発的に形成されたニオソームは安定性が高く、また、同じ条件によるニオソーム形成の再現性が良好である。さらに、製造スケールでの滅菌性並びにバッチ間のサイズ、数及び品質の均一性においても問題ない(特許文献1参照)。

0021

ニオソームの主要構成成分であるジアシルグリセロールPEG付加物に加えて、さらに別の脂質を構成成分として含めることができる。追加する別の脂質についても、少なくとも混合温度において液体状態をとり得る、という条件を満たすものとする。別の脂質として、例えばコレステロール等のステロール又はそのエステルを用いることができる。コレステロールは、例えば体内でのニオソームの安定性を高めるために用いられる。

0022

第1ステップにおける所定の水溶液とは、ニオソームに封入する目的物質すなわち、医薬や化粧品等の有効成分等を溶解した水溶液である。所定の水溶液は、ニオソームの中心の水相に封入されると共に、ニオソームの周囲にも存在することとなる。第1ステップでは、所定の水溶液中にニオソームが分散した懸濁液が得られる。

0023

[3]調製方法の第2ステップ
次に、第2ステップで用いるカチオン性界面活性剤としては、脂肪族アミン、脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩、脂肪族アミドアミン及びアシルアミノ酸誘導体からなる群から選択された1又は複数のカチオン性界面活性剤であってその疎水性部分に炭素数11〜21の飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基を有する。好適には、その直鎖型炭化水素基を分子内に一つのみ有する。

0024

図1(b1)は、脂肪族アミンの一例として第一級アミンの構成例を示している。
図1(b2)は、脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩の構成例を示しており、左図は、脂肪族第4級アンモニウム塩を、右図は、脂肪族アミド第4級アンモニウム塩を示している。
図1(b3)は脂肪族アミドアミンの一例として第二級アミドの構成例を示している。
図1(b4)はアシルアミノ酸誘導体の構成例を示している。ここでのアシルアミノ酸誘導体は、アシル基を含有するアミノ酸系のカチオン性界面活性剤を意味する。図ではアミノ酸部分の一例としてL−アルギニンエチルを示している。
図1(b1)〜(b4)において、符号4は、水溶液中で正電荷をもつイオンとなる親水性部分を、符号5は、飽和又は不飽和の直鎖型炭化水素基からなる疎水性部分をそれぞれ概略的に示している。

0025

脂肪族アミンは、第1級、第2級又は第3級アミンであることが好適である。例えば、テトラデシルアミン、パルミチルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン、リノレイルアミン、ベヘニルアミン、N,N−ジメチルドデシルアミン及びN,N−ジメチル−n−オクタデシルアミンからなる群から選択された1又は複数のものであることが、好適である。

0026

脂肪族又は脂肪族アミド第4級アンモニウム塩は、第4級アンモニウム塩であることが好適である。例えば、脂肪族第4級アンモニウム塩は、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベヘニルトリメチルアンモニウム及び塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウムからなる群から選択された1又は複数のものであることが、好適である。

0027

脂肪族アミドアミンは、第1級、第2級又は第3級アミドアミンであることが好適である。例えば、ミリスチン酸ジエチルアミノエチルアミド、ミリスチン酸ジメチルアミノエチルアミド、ミリスチン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ミリスチン酸ジエチルアミノプロピルアミド、パルミチン酸ジエチルアミノエチルアミド、パルミチン酸ジメチルアミノエチルアミド、パルミチン酸ジメチルアミノプロピルアミド、パルミチン酸ジエチルアミノプロピルアミド、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ステアリン酸ジエチルアミノプロピルアミド、ベヘニン酸ジエチルアミノエチルアミド、ベヘニン酸ジメチルアミノエチルアミド、ベヘニン酸ジメチルアミノプロピルアミド及びベヘニン酸ジエチルアミノプロピルアミドからなる群から選択された1又は複数のものであることが、好適である。

0028

アシルアミノ酸誘導体は、ココイルアルギニンエチルPCAであることが、好適である。ココイルアルギニンエチルPCAは、図1(b4)におけるR1−COのアシル基部分がヤシ油脂肪酸ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の混合物)に由来し、R2−がDL−PCA(dl-ピロリドンカルボン酸)である。

0029

上記のカチオン性界面活性剤と混合される酸性水溶液は、例えば、乳酸水溶液又はクエン酸水溶液である。酸性水溶液は、pH4又はそれ以下が好適であるが、厳密にこの値に限定するものではない。カチオン性界面活性剤を酸性水溶液に溶解することにより、水溶液中でその親水性部分に正電荷を有する形態となる。

0030

[4]調製方法の第3ステップ
第3ステップでは、第1ステップで得たニオソームの懸濁液と、第2ステップで得たカチオン性界面活性剤水溶液とを混合することにより、荷電ニオソームの懸濁液を調製する。具体的には、例えばポストインサーション法を用いる。ポストインサーション法では、混合した液体を、所定の温度にて所定の時間、ボルテックス又は機械にて撹拌することにより混合する。

0031

図2は、第3ステップで得られる荷電ニオソームのイメージ断面図である。ここでは一例として、第1ステップで得られるニオソームが二重膜を形成している。表面にはPEG鎖の親水性部分2が存在する。カチオン性界面活性剤の疎水性部分5の末端は、ニオソームの殻内の疎水性部分3に付着ないしは結合し、疎水性部分5の炭化水素鎖はニオソームの表面から突出して延び、その先端の親水性部分4がある。親水性部分4は、水溶液中でイオン化して正に帯電している。

0032

第3ステップでは、第1ステップにおける水溶液と第2ステップにおける水溶液が混合された混合水溶液中に荷電ニオソームが分散した懸濁液が得られる。懸濁液中の荷電ニオソーム内の水相には、水溶液中に溶解した目的物質が封入されている。

0033

このようにして調製した荷電ニオソームの懸濁液を用いて、医薬品や化粧品等の荷電ニオソーム含有製品が得られる。例えば、第3ステップにおいてローション剤成分を共に混合することによりローション製剤が得られる。また、上記第1〜第3ステップとは別に調製した乳液、ジェル又はクリームと混合することにより、乳液製剤、ジェル製剤又はクリーム製剤が得られる。

0034

上述した荷電ニオソームの調製方法の実施例、並びに、調製された荷電ニオソームに関する表面電荷及び皮膚浸透性/貯留性等の試験結果を以下に示す。

0035

(1)表面電荷測定
試料
表1は、荷電ニオソームのゼータ電位測定に用いた荷電ニオソーム(実施例1)と、従来のニオソーム(比較例1)について、調製方法の概略及び成分割合を示している。なお、実施例1は、ゼータ電位測定のための試料であるため、所定の水溶液の替わりに脱イオン水を用いているが、このことは実施例としての結果に影響するものではない。

0036

なお、表1中の各成分の数値は、実施例1については、第3ステップで得られる荷電ニオソーム懸濁液を100とした場合の質量%であり、比較例1については、第1ステップで得られるニオソーム懸濁液を100とした場合の質量%である(以下の同様の表についても、最終ステップの生成物を100として各ステップの成分割合を質量%で示す)。

0037

0038

<調製方法>
・実施例1
第1ステップ:室温にて、2質量%のジミリスチン酸グリセロールPEG−12(以下「GDM−12」と略称)へ5質量%の脱イオン水を加え、混合(ボルテックス又は機械にて撹拌。他の実施例の第1ステップでも同じ)し、ニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド(以下「SDMAPA」と略称)を、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、混合(ボルテックス又は機械にて撹拌。他の実施例の第3ステップでも同じ)した後、88質量%の脱イオン水を加え、混合した。

0039

・比較例1
室温にて、2質量%のGDM−12へ98質量%の脱イオン水を加え、混合撹拌し、ニオソーム懸濁液を得た。

0040

<ゼータ電位測定結果
図3は、実施例1及び比較例1について、ゼータ電位を測定した結果を示すグラフである。横軸電位である。実施例1は、60mV〜80mVにピークが現れ、正に帯電していることが判る。一方、比較例1は、−10〜20mVにピークが現れている。

0041

(2)電子顕微鏡写真
図4(a)(b)は、実施例1及び比較例1の透過型電子顕微鏡(TEM)写真である。(a)の実施例1では、ネガティブ染色染色剤が表面の電荷に接触し、表面電荷が観察された。(b)の比較例1では、同心円状に多重層になっていることが確認でき、表面構造は見られない。実施例1の荷電ニオソームは、比較例1のニオソームの最外層の表面に正電荷を帯びた構造であると考えられる。

0042

(3)経皮吸収試験−その1
<試料>
表2は、蛍光標識物質であるカルセインNaを封入して行った経皮吸収試験に用いた荷電ニオソーム(実施例2)と、従来のニオソーム(比較例2a)と、水溶液(比較例2b)について、調製方法の概略及び成分割合を示している。

0043

0044

<調製方法>
・実施例2
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ5質量%のカルセインNa含有水溶液(0.5質量%のカルセインNaと4.5質量%の脱イオン水)を加え、混合し、黄褐色の高粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、黄褐色の粘稠溶液を得た後、88質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、黄褐色の荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0045

・比較例2a
室温にて、2質量%のGDM−12へ5質量%のカルセインNa含有水溶液(0.5質量%のカルセインNaと4.5質量%の脱イオン水)及び93質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、ニオソーム懸濁液を得た。
・比較例2b
室温にて、5質量%のカルセインNa含有水溶液(0.5質量%のカルセインNaと4.5質量%の脱イオン水)と95質量%の脱イオン水を混合し、カルセインNa含有水溶液を得た。

0046

<結果>
図5は、実施例2、比較例2a及び2bの経皮吸収試験の結果を示すグラフである。皮膚表面に適用してから30分後、3時間後及び6時間後の皮膚(角質層)中のカルセインNaの量(皮膚中量)と皮膚を透過したカルセインNaの量(皮膚透過量)の和を皮膚移行量として示している。実施例2は、比較例2a及び2bに比べて良好な皮膚浸透性を示した。

0047

(4)経皮吸収試験−その2
<試料>
表3及び表4はそれぞれ、蛍光標識物質であるカルセインNaを封入して行った経皮吸収試験に用いた荷電ニオソーム(実施例3、4)と、従来のニオソーム(比較例3a、4a)について、調製方法の概略及び成分割合を示している。

0048

0049

0050

<調製方法>
・実施例3
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ5質量%のカルセインNa含有水溶液(0.1質量%のカルセインNaと4.9質量%の脱イオン水)を加え、混合し、黄褐色の高粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、黄褐色の粘稠な溶液を得た後、66質量%の脱イオン水と、7質量%の1,3−ブチレングリコールと、15質量%の1,3−プロパンジオールとを加え、穏やかに撹拌し、黄褐色の荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0051

・比較例3a
室温にて、2質量%のGDM−12へ5質量%のカルセインNa含有水溶液(0.1質量%のカルセインNaと4.9質量%の脱イオン水)及び71質量%の脱イオン水と、7質量%の1,3−ブチレングリコールと、15質量%の1,3−プロパンジオールとを加え、穏やかに撹拌し、ニオソーム懸濁液を得た。

0052

・実施例4
第1ステップ:室温にて、2.27質量%のGDM−12へ5質量%のカルセインNa含有水溶液(0.1質量%のカルセインNaと4.9質量%の脱イオン水)を加え、混合し、黄褐色の高粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、黄褐色の粘稠な溶液を得た後、87.73質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、黄褐色の荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0053

・比較例4a
室温にて、2.27質量%のGDM−12へ5質量%のカルセインNa含有水溶液(0.1質量%のカルセインNaと4.9質量%の脱イオン水)と92.73質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、ニオソーム懸濁液を得た。

0054

<結果>
図6は、実施例3及び4、比較例3a及び4aの経皮吸収試験の結果を示すグラフである。皮膚表面に適用してから24時間後における、皮膚表面から皮膚中への移行量(皮膚移行量)、皮膚(角質層)中のカルセインNaの量(皮膚中量)と、皮膚を透過した量(皮膚透過量)とを示している。実施例3、4は、比較例3a及び4aに比べて良好な皮膚浸透性及び皮膚貯留性を示した。実施例3、4の皮膚貯留率は、88%、96%であるのに対し、比較例3a、4aの皮膚貯留率は、51〜56%程度である。この皮膚貯留率は、[皮膚中量/皮膚移行量]×100%の式にて算出した。

0055

(5)経皮吸収試験−その3
<試料>
表5は、3−O−エチルアスコルビン酸を封入して行った経皮吸収試験3に用いた荷電ニオソーム(実施例5)と、従来のニオソーム(比較例5a)及びニオソーム無しの3−O−エチルアスコルビン酸水溶液(比較例5b)について、調製方法の概略及び成分割合を示している。

0056

0057

<調製方法>
・実施例5
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ10質量%の3−O−エチルアスコルビン酸含有水溶液(5質量%の3−O−エチルアスコルビン酸と5質量%の脱イオン水)を加え、混合し、ニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、溶液を得た後、73質量%の脱イオン水と、5質量%のグリセリンと、3質量%の1,3−ブチレングリコールと、2質量%の1,2−ペンタンジオールとを加え、穏やかに撹拌し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0058

・比較例5a
室温にて、2質量%のGDM−12へ10質量%の3−O−エチルアスコルビン酸含有水溶液(5質量%の3−O−エチルアスコルビン酸と5質量%の脱イオン水)と、78質量%の脱イオン水と、5質量%のグリセリンと、3質量%の1,3−ブチレングリコールと、2質量%の1,2−ペンタンジオールとを加え、穏やかに撹拌し、ニオソーム懸濁液を得た。
・比較例5b
室温にて、10質量%の3−O−エチルアスコルビン酸含有水溶液(5質量%の3−O−エチルアスコルビン酸と5質量%の脱イオン水)と、80質量%の脱イオン水と、5質量%のグリセリンと、3質量%の1,3−ブチレングリコールと、2質量%の1,2−ペンタンジオールとを混合し、3−O−エチルアスコルビン酸含有水溶液を得た。

0059

<結果>
図7は、実施例5、比較例5a、5b及び5cの経皮吸収試験の結果を示すグラフである。皮膚透過量の時間変化を示している。実施例5は、比較例に比べて皮膚浸透性が良好であることが判る。また、荷電ニオソームである実施例5は、皮膚貯留性が良好であることから、長時間持続して皮膚透過量が増加している。

0060

(6)経皮吸収試験−その4
<試料>
表6、表7、表8、表9は、アルブチンを封入して行った経皮吸収試験4に用いた荷電ニオソームのローション製剤(実施例6)、乳液製剤(実施例7)、ジェル製剤(実施例8)及びクリーム製剤(実施例9)と、アルブチン含有PBS(−)(比較例6a)と、PBS(−)(比較例6b)について、調製方法の概略及び成分割合を示している。

0061

0062

0063

0064

0065

<調製方法>
・実施例6
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ6質量%のアルブチン含有水溶液(1質量%のアルブチンと5質量%の脱イオン水)を加え、混合し、白い粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、粘稠な溶液を得た後、76質量%の脱イオン水と、6質量%のグリセリンと、6質量%のジグリセリンと、4重量%の1,3−ブチレングリコールとを加え、穏やかに撹拌し、荷電ニオソーム懸濁液からなるローション製剤を得た。

0066

・比較例6a
室温にて、1質量%のアルブチンと、99質量%のPBS(−)とを混合し、アルブチンPBS(−)水溶液を得た。
・比較例6b
PBS(−)をそのまま用いた。

0067

・実施例7
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ6質量%のアルブチン含有水溶液(1質量%のアルブチンと5質量%の脱イオン水)を加え、混合し、白い粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、粘稠な溶液を得た後、76質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。
第4ステップ:80℃にて、61.5質量%の脱イオン水と、6質量%のグリセリンと、1質量%のジグリセリンと、4重量%の1,3−ブチレングリコールと、6質量%のスクワランと、1質量%のセチルアルコールと、0.5質量%のTinovis(登録商標)CD(BASF製)とを混合し、乳化した後、室温まで冷却して乳液を得た。
第5ステップ:第3ステップで得た荷電ニオソーム懸濁液を、第4ステップで得た乳液へ加えて乳液製剤を得た。

0068

・実施例8
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ6質量%のアルブチン含有水溶液(1質量%のアルブチンと5質量%の脱イオン水)を加え、混合し、白い粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、粘稠な溶液を得た後、7質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、粘稠な荷電ニオソーム懸濁液を得た。
第4ステップ:80℃にて、66質量%の脱イオン水と、6質量%のグリセリンと、1質量%のジグリセリンと、4重量%の1,3−ブチレングリコールと、2質量%のセチルアルコールと、1質量%のTinovis(登録商標)CD(BASF製)とを混合し、乳化した後、室温まで冷却して粘性の高いジェルを得た。
第5ステップ:第3ステップで得た荷電ニオソーム懸濁液を、第4ステップで得たジェルへ加えてジェル製剤を得た。

0069

・実施例9
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ6質量%のアルブチン含有水溶液(1質量%のアルブチンと5質量%の脱イオン水)を加え、混合し、白い粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、粘稠な溶液を得た後、7質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、粘稠な荷電ニオソーム懸濁液を得た。
第4ステップ:80℃にて、47.5質量%の脱イオン水と、6質量%のグリセリンと、1質量%のジグリセリンと、4重量%の1,3−ブチレングリコールと、1.4質量%のモノステアリン酸ポリエチレングリコールと、1.6質量%のステアリン酸グリセルる、2.5質量%のセチルアルコールと、16質量%のスクワランとを混合し、乳化した後、室温まで冷却して白色のクリームを得た。
第5ステップ:第3ステップで得た荷電ニオソーム懸濁液を、第4ステップで得たクリームへ加えてクリーム製剤を得た。

0070

<結果>
図8は、実施例6、7、8及び9、並びに、比較例6a及び6bの経皮吸収試験の結果を示すグラフである。皮膚中の累積量を示している。実施例は、比較例に比べて皮膚浸透性及び皮膚貯留性が良好であることが判る。

0071

(7)経皮吸収試験−その5及び美白効果試験
<試料>
表10は、アルブチンを封入して行った経皮吸収試験5と美白効果試験に用いた荷電ニオソームの乳化製剤(実施例10)と、ニオソームの乳化剤(比較例10a)と、ニオソーム無しのアルブチン含有水溶液(比較例10b)と、アルブチン含有PBS(−)(比較例10c)と、PBS(−)(比較例10d)について、調製方法の概略及び成分割合を示している。

0072

0073

<調製方法>
・実施例10
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ6質量%のアルブチン含有水溶液(1質量%のアルブチンと5質量%の脱イオン水)を加え、混合し、白い粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAを、0.6質量%の50%乳酸水溶液に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え、穏やかに撹拌し、粘稠な溶液を得た後、7質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。
第4ステップ:80℃にて、58.85質量%の脱イオン水と、6質量%のグリセリンと、1質量%のジグリセリンと、4重量%の1,3−ブチレングリコールと、1質量%の1,2−ペンタンジオールと、0.3質量%のマンナンと、1.4質量%のモノステアリン酸ポリエチレングリコールと、1.6質量%のステアリン酸グリセリルと、6質量%のスクワランと、1.5質量%のセチルアルコールとを混合し、乳化した後、室温まで冷却して乳液を得た。
第5ステップ:第3ステップで得た荷電ニオソーム懸濁液を、第4ステップで得た乳液へ加えて乳液製剤を得た。

0074

・比較例10a
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ6質量%のアルブチン含有水溶液(1質量%のアルブチンと5質量%の脱イオン水)と、12質量%の脱イオン水とを加え、穏やかに撹拌し、ニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:第1ステップで得たニオソーム懸濁液を、実施例10の第4ステップと同じ方法で得た乳液へ加えて乳液製剤を得た。

0075

・比較例10b
第1ステップ:室温にて、6質量%のアルブチン含有水溶液(1質量%のアルブチンと5質量%の脱イオン水)と、14質量%の脱イオン水とを混合し、アルブチン含有水溶液を得た。
第2ステップ:第1ステップで得たアルブチン含有水溶液を、実施例10の第4ステップと同じ方法で得た乳液へ加えて乳液製剤を得た。
・比較例10c:
室温にて、1質量%のアルブチンと、99質量%のPBS(−)とを混合し、アルブチンPBS(−)水溶液を得た。
・比較例10d:
PBS(−)をそのまま用いた。

0076

<経皮吸収試験の結果>
図9(a)は、実施例10並びに比較例10a、10b、10c及び10dの経皮吸収試験結果を示すグラフである。実施例10は、各比較例に比べて皮膚貯留性が高い。

0077

<美白効果試験の結果>
図9(b)は、実施例10並びに比較例10a、10b、10c及び10dの細胞の明度を計測することによるアルブチンの美白剤としての美白効果試験結果を示すグラフである。実施例10は、各比較例に比べて最も美白効果が得られた。これは図9(a)に示される高い皮膚貯留性によると考えられる。

0078

(8)その他の実施例
(8−1)実施例11
表11は、カチオン性界面活性剤として塩化ステアリルトリメチルアンモニウムを用いた実施例11の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例11では、所定の水溶液に替えて脱イオン水を用いているが、このことは荷電ニオソームの形成に影響するものではない。

0079

0080

<調製方法>
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ5質量%の脱イオン水を加え、混合し、白い粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%の塩化ステアリルトリメチルアンモニウムと、0.2質量%のエタノールと、0.1質量%のクエン酸とを、4.3質量%の脱イオン水に70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップの塩化ステアリルトリメチルアンモニウム水溶液を加え、穏やかに撹拌し、粘稠な溶液を得た後、88質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0081

(8−2)実施例12
表12は、カチオン性界面活性剤としてステアリン酸ジエチルアミノエチルアミドを用いた実施例12の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0082

0083

<調製方法>
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ5質量%の脱イオン水を加え、混合し、白い粘性のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のステアリン酸ジエチルアミノエチルアミドと、0.6質量%の50%乳酸水溶液と、4質量%の脱イオン水とを70〜80℃で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのステアリン酸ジエチルアミノエチルアミドを加え、穏やかに撹拌し、粘稠な溶液を得た後、88質量%の脱イオン水を加え、穏やかに撹拌し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0084

(8−3)実施例13
表13は、脂質としてジステアリン酸グリセロールPEG−23(以下「GDS−23」と略称)及びコレステロールエステルを用いた実施例13の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0085

0086

<調製方法>
第1ステップ:2質量%のGDS−23と、1質量%のマカダミアナッツ脂肪酸コレステリル商品名「YOFCO-MAC」:日本精化株式会社製)を80℃で加熱溶解し、80℃の5質量%の脱イオン水を加え、混合した後、45〜50℃まで冷却し、ニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAと、0.6質量%の50%乳酸水溶液と、4質量%の脱イオン水とを70〜80℃で完全に溶解させた後、50℃まで冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、30℃以下の室温まで冷却し、さらに87質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0087

(8−4)実施例14
表14は、脂質としてGDS−23及びコレステロールエステルを用いた実施例14の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0088

0089

<調製方法>
第1ステップ:1.79質量%のGDS−23と、0.7質量%のマカダミアナッツ脂肪酸コレステリル(商品名「YOFCO-MAC」:日本精化株式会社製)を80℃で加熱溶解し、80℃の5質量%のカルセインNa含有水溶液(0.1質量%のカルセインNaと4.9質量%の脱イオン水)を加え、混合し、黄褐色の粘性の高いニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAと、0.6質量%の50%乳酸水溶液と、4質量%の脱イオン水とを70〜80℃で完全に溶解させた後、50℃まで冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を加え穏やかに撹拌し、黄褐色の粘稠な溶液を得た後、87.51質量%の脱イオン水を加え穏やかに撹拌し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0090

<実施例14の経皮吸収試験結果>
図10は、実施例14について、図6の実施例3、4と同じ条件の経皮吸収試験を行った結果を示すグラフである。高い皮膚浸透性と皮膚貯留性を有することが判る。

0091

(8−5)実施例15
脂質としてジステアリン酸グリセロールPEG−12(以下「GDS−12」と略称)を用いた実施例15の調製を行い、荷電ニオソーム懸濁液を得た。脂質の種類が異なる以外、成分割合は実施例1と同じであるので、成分表を省略する。実施例15の荷電ニオソームは、ゼータ電位並びに外観及び光学顕微鏡観察に関して、実施例1の荷電ニオソームと同等であった(以下の実施例16〜54についても同様)。
<調製方法>
第1ステップ:2質量%のGDS−12を50〜60℃で加熱溶解し、50〜60℃の5質量%の脱イオン水を加え、混合した後、45〜50℃まで冷却し、ニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAと、0.6質量%の50%乳酸水溶液と、4質量%の脱イオン水とを70〜80℃で完全に溶解させた後、50℃まで冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、30℃以下の室温まで冷却し、さらに88質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0092

(8−6)実施例16
脂質としてジステアリン酸グリセロールPEG−23(以下「GDS−23」と略称)を用いた実施例16の調製を行い、荷電ニオソーム懸濁液を得た。脂質の種類が異なる以外、成分割合は実施例1と同じであるので、成分表を省略する。
<調製方法>
第1ステップ:2質量%のGDS−23を50〜60℃で加熱溶解し、50〜60℃の5質量%の脱イオン水を加え、混合した後、45〜50℃まで冷却し、ニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAと、0.6質量%の50%乳酸水溶液と、4質量%の脱イオン水とを70〜80℃で完全に溶解させた後、50℃まで冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのSDMAPA水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、30℃以下の室温まで冷却し、さらに88質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0093

(8−7)実施例17〜20
表15は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤としてSDMAPAを用いた実施例17〜20の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例17〜20は、第2ステップにおいてそれぞれ異なるpH調整剤を用いた。

0094

0095

<調製方法>
第1ステップ:室温にて、2質量%のGDM−12へ5質量%の脱イオン水を加え、混合し、ニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のSDMAPAと表15中の各質量%の各pH調整剤を、適温(実施例20については80℃)の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温(実施例20については60℃)に冷却し、SDMAPA水溶液を得た。
第3ステップ:実施例17〜19については、第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を(実施例20については60°で)加え、混合した後、88質量%の脱イオン水を加え混合(実施例20については40〜50℃で加え混合し、30℃以下の室温に冷却)し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0096

(8−8)実施例21〜24
表16は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤としてステアリン酸ジエチルアミノエチルアミドを用いた実施例21〜24の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例21〜24は、第2ステップにおいてそれぞれ異なるpH調整剤を用いた。

0097

0098

<調製方法>
第1ステップ:実施例17〜19の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のステアリン酸ジエチルアミノエチルアミドと表16中の各質量%の各pH調整剤を、適温(実施例24については80℃)の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温(実施例24については60℃)に冷却し、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド水溶液を得た。
第3ステップ:実施例21〜23については、第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を(実施例24については60°で)加え、混合後、88質量%の脱イオン水を加え混合(実施例24については40〜50℃で加え混合し、30℃以下の室温に冷却)し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0099

(8−9)実施例25〜28
表17は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤としてココイルアルギニンエチルPCAを用いた実施例25〜28の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例25〜28は、第2ステップにおいてそれぞれ異なるpH調整剤を用いた。

0100

0101

<調製方法>
第1ステップ:実施例17〜19の第1ステップと同じ。
第2ステップ:1質量%のココイルアルギニンエチルPCAと表17中の各質量%の各pH調整剤を、適温(実施例24については80℃)の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温(実施例24については60℃)に冷却し、ココイルアルギニンエチルPCA水溶液を得た。
第3ステップ:実施例25〜27については、第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を(実施例28については60°で)加え、混合した後、88質量%の脱イオン水を加え混合(実施例28については40〜50℃で加え混合し、30℃以下の室温に冷却)し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0102

(8−10)実施例29
表18は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤として塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウムを用いた実施例29の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0103

0104

<調製方法>
第1ステップ:実施例17〜19の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.9質量%の塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウムと1.2質量%の50%乳酸水溶液を、適温の2.9質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウム水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を加え、混合した後、88質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0105

(8−11)実施例30
表19は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤としてセトリモニウムクロリドを用いた実施例30の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0106

<調製方法>
第1ステップ:実施例17〜19の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のセトリモニウムクロリドと0.6質量%の50%乳酸水溶液を、適温の4質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、セトリモニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を加え、混合した後、88質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0107

(8−12)実施例31、32
表20は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤としてセトリモニウムクロリドを用いた実施例31、32の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例31、32は、第2ステップにおいてそれぞれ異なるpH調整剤を用いた。また第2ステップにおいてエタノールを用いた。

0108

<調製方法>
第1ステップ:実施例17〜19の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のセトリモニウムクロリドと表20中の各質量%の各pH調整剤を、0.3質量%のエタノール及び適温の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、セトリモニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を加え、混合した後、88質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0109

(8−13)実施例33
表21は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤としてベヘントリモニウムクロリドを用いた実施例33の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0110

0111

<調製方法>
第1ステップ:実施例17〜19の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のベヘントリモニウムクロリドと0.8質量%の50%乳酸水溶液を、0.1質量%のエタノール及び80℃の3.7質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、ベヘントリモニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を80℃で加え、混合した後、60〜70℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0112

(8−14)実施例34
表22は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤としてベンザルコニウムクロリドを用いた実施例34の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0113

0114

<調製方法>
第1ステップ:実施例17〜19の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のベンザルコニウムクロリドと0.6質量%の50%乳酸水溶液を、適温の4質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、ベンザルコニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を加え、混合した後、88質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0115

(8−15)実施例35、36
表23は、脂質としてGDM−12を用い、カチオン性界面活性剤としてエチル硫酸ラノリン脂肪酸アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム(以下、「クオタニウム−33」と称する)を用いた実施例35、36の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例35、36は、第2ステップにおいてそれぞれ異なるpH調整剤を用いた。また、第2ステップでDPG(ジプロピレングリコール)を用いた。

0116

0117

<調製方法>
第1ステップ:実施例17〜19の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のクオタニウム−33と表23中の各質量%の各pH調整剤を、0.4質量%のDPG及び適温の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、30℃以下の室温に冷却し、クオタニウム−33水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を加え、混合した後、88質量%の脱イオン水を加え混合し、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0118

(8−16)実施例37
表24は、脂質としてGDS−12を用い、カチオン性界面活性剤としてセトリモニウムクロリドを用いた実施例37の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0119

0120

<調製方法>
第1ステップ:2質量%のGDS-12を45〜55℃で溶解させ、45〜55℃の5質量%の脱イオン水を加え、混合し、45℃〜50℃のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のセトリモニウムクロリドと0.8質量%の50%乳酸水溶液、0.3質量%のエタノールを適温の3.5質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ加温し、セトリモニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0121

(8−17)実施例38
表25は、脂質としてGDS−12を用い、カチオン性界面活性剤としてクオタニウム−33を用いた実施例38の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0122

0123

<調製方法>
第1ステップ:実施例37の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のクオタニウム−33と0.8質量%の50%乳酸水溶液、0.4質量%のDPGを適温の3.4質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ加温し、クオタニウム−3水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0124

(8−18)実施例39〜42
表26は、脂質としてGDS−23を用い、カチオン性界面活性剤としてココイルアルギニンエチルPCAを用いた実施例39〜42の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例39〜42は、第2ステップにおいてそれぞれ異なるpH調整剤を用いた。

0125

0126

<調製方法>
第1ステップ:2質量%のGDS−23を45〜55℃で溶解させ、45〜55℃の5質量%の脱イオン水を加え、混合し、45℃〜50℃のニオソーム懸濁液を得た。
第2ステップ:0.4質量%のココイルアルギニンエチルPCAと表26中の各質量%の各pH調整剤を適温(実施例42については80℃)の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ調整(実施例42については60℃まで冷却)し、ココイルアルギニンエチルPCA水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃(実施例42については60℃)で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0127

(8−19)実施例43〜45
表27は、脂質としてGDS−23を用い、カチオン性界面活性剤としてステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド(以下、「アミドアミンMPS」と称する)を用いた実施例43〜45の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例43〜45は、第2ステップにおいてそれぞれ異なるpH調整剤を用いた。

0128

0129

<調製方法>
第1ステップ:実施例39〜42の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のアミドアミンMPSと表27中の各質量%の各pH調整剤を適温(実施例44については80℃)の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ調整(実施例44については60℃まで冷却)し、アミドアミンMPS水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃(実施例44については60℃)で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0130

(8−20)実施例46
表28は、脂質としてGDS−23を用い、カチオン性界面活性剤として塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウムを用いた実施例46の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0131

0132

<調製方法>
第1ステップ:実施例39〜42の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%の塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウムと0.8質量%の50%乳酸水溶液を適温の3.8質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ調整し、塩化パルミタミドプロピルトリメチルアンモニウム水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0133

(8−21)実施例47〜49
表29は、脂質としてGDS−23を用い、カチオン性界面活性剤としてセトリモニウムクロリドを用いた実施例47〜49の調製方法の概略及び成分割合を示している。実施例47〜49は、第2ステップにおいてそれぞれ異なるpH調整剤を用いた。また、第2ステップにおいてエタノールを用いた。

0134

0135

<調製方法>
第1ステップ:実施例39〜42の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のセトリモニウムクロリドと表29中の各質量%の各pH調整剤を適温(実施例48については80℃)の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ調整(実施例48については60℃まで冷却)し、セトリモニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃(実施例48については60℃)で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0136

(8−22)実施例50
表30は、脂質としてGDS−23を用い、カチオン性界面活性剤としてステアトリモニウムクロリドを用いた実施例50の調製方法の概略及び成分割合を示している。第2ステップにおいてエタノールを用いた。

0137

0138

<調製方法>
第1ステップ:実施例39〜42の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のステアトリモニウムクロリドと0.6質量%の50%乳酸水溶液、0.3質量%のエタノールを適温の3.7質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ調製し、ステアトリモニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0139

(8−23)実施例51
表31は、脂質としてGDS−23を用い、カチオン性界面活性剤としてベヘントリモニウムクロリドを用いた実施例51の調製方法の概略及び成分割合を示している。第2ステップにおいてエタノールを用いた。

0140

0141

<調製方法>
第1ステップ:実施例39〜42の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のベヘントリモニウムクロリドと0.8質量%の50%乳酸水溶液、0.1質量%のエタノールを適温の3.7質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ調製し、ベヘントリモニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0142

(8−24)実施例52
表32は、脂質としてGDS−23を用い、カチオン性界面活性剤としてベンムコニウムクロリドを用いた実施例52の調製方法の概略及び成分割合を示している。

0143

<調製方法>
第1ステップ:実施例39〜42の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のベンザムコニウムクロリドと0.6質量%の50%乳酸水溶液を適温の4質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ調製し、ベンザムコニウムクロリド水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

0144

(8−25)実施例53、54
表33は、脂質としてGDS−23を用い、カチオン性界面活性剤としてクオタニウム−3を用いた実施例53、54の調製方法の概略及び成分割合を示している。第2ステップにおいてDPGを用いた。

0145

0146

<調製方法>
第1ステップ:実施例39〜42の第1ステップと同じ。
第2ステップ:0.4質量%のクオタニウム−3と表33中の各質量%のpH調整剤、0.4質量%のDPGを適温(実施例54については80℃)の各質量%の脱イオン水で完全に溶解させた後、45℃〜50℃へ調整(実施例54については60℃まで冷却)し、クオタニウム−3水溶液を得た。
第3ステップ:第1ステップのニオソーム懸濁液へ第2ステップのカチオン性界面活性剤水溶液を45〜50℃(実施例54については60℃)で加え、混合した後、45〜50℃の88質量%の脱イオン水を加え混合し、30℃以下の室温へ冷却、荷電ニオソーム懸濁液を得た。

実施例

0147

以上、実施例を参照して本発明を説明したが、本発明はこれらの実施例に限られるものではなく、これらから自明の変形例も本発明に含まれる。

0148

1グリセロール骨格部分
2親水性部分
3疎水性部分
4 親水性部分
5 疎水性部分

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