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技術 ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物

出願人 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド
発明者 シュアン・リウジョン・フレデリック・クインブライアン・コーデル・ダフィルイファン・ワンメイ・シャオウー・ジアングレゴリー・スコット・マーティンホァ・ジャオマイケル・エリスグレゴリー・スティーブン・ワグナーピーター・ロナルド・ヤング
出願日 2018年12月5日 (8ヶ月経過) 出願番号 2018-228291
公開日 2019年4月4日 (4ヶ月経過) 公開番号 2019-052178
状態 未査定
技術分野 複数複素環系化合物 窒素含有縮合複素環(3) その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード イボ状 比較システム OEM 窒化ナトリウム バレット 視神経鞘 予備用 胆汁酸再取り込み阻害剤
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課題

新規BETタンパク質機能阻害剤の提供。

解決手段

ブロモドメインに結合することによるBETタンパク質の機能の阻害に有用である置換された二環式化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに治療法における前記化合物及び組成物の使用。

概要

背景

本発明は、新規化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びブロモドメインエクストラ末端ドメイン(BET)タンパク質に関連する疾患及び状態の予防及び治療におけるそれらの使用を提供する。ヒストン翻訳後修飾(PTM)は真核細胞遺伝子発現及びクロマチン構成の調節に関与する。特定のリジン残基におけるヒストンのアセチル化ヒストンアセチル化酵素HAT)及びヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)によって調節されるPTMである。非特許文献1。HDAC及びHATの小分子阻害剤は癌の治療法として現在研究されている。非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5。ヒストンのアセチル化は、ブロモドメインを介してアセチル化されたリジン直接結合するタンパク質複合体動員することによって遺伝子発現を調節する。非特許文献6。そのようなファミリーの1つであるブロモドメインとエクストラ末端ドメイン(BET)タンパク質は、Brd2、Brd3、Brd4及びBrdTを含み、そのそれぞれが、非特許文献7によって概説されたようにアセチル化されたリジンに独立して結合することができる2つのブロモドメインを直列で含有する。

ブロモドメインの阻害を介してBETタンパク質の相互作用を妨害することは、細胞周期の制御、炎症性サイトカイン発現ウイルス転写造血系分化インスリンの転写及び脂質生成調節不全を特徴とする疾患に関連することが多い転写プログラムの変化を生じる。非特許文献8。BET阻害剤は、全身性の又は組織の炎症、感染又は低酸素に対する炎症性応答細胞活性化及び増殖、脂質の代謝、線維症及びウイルス感染の予防や治療に関連する疾患又は状態に治療に有用であると考えられる。非特許文献8;非特許文献9。

慢性であり、消耗性であることが多い自己免疫疾患は、自身の細胞、組織及び臓器攻撃するように生体を導く調節不全の免疫応答の結果である。IL−1β、TNF−α、IL−6、MCP−1、及びIL−17を含む炎症誘発性サイトカインは自己免疫疾患で過剰発現される。IL−17の発現はTh17細胞として知られるT細胞サブセットを定義し、それは部分的にはIL−6によって分化させられ、自己免疫疾患の病原性帰結の多くを生じる。従って、IL−6/Th17の軸は自己免疫疾患の治療法における重要な、潜在的に新薬の開発につながるような標的を表す。非特許文献10。BET阻害剤は抗炎症性特性及び免疫調節性特性を有すると予想される。非特許文献8;非特許文献9。BET阻害剤は、活性化された免疫細胞におけるIL−1β、MCP−1、TNF−α及びIL−6のような炎症誘発性サイトカインの発現を低下させる能力を含む試験管内での広いスペクトルの抗炎症性効果を有することが示されている。非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13。これらの抗炎症性効果のメカニズムには、IL−6を含む、NF-κBが調節する炎症誘発性サイトカインのBrd4による同時活性化のBET阻害剤による崩壊及び/又はサイトカインプロモータからのBETタンパク質の置き換えが関与し得る。非特許文献12;非特許文献14;非特許文献15。加えて、Brd4はT細胞系列の分化に関与するので、BET阻害剤はT細胞分化の特異的なプログラムを特徴とする炎症性の障害において有用であり得る。非特許文献16。

BET阻害の抗炎症効果及び免疫調節効果生体内でも確認されている。BET阻害剤が、マウスにおいて内毒素敗血症又は細菌性敗血症誘導する死及び盲腸結紮穿刺が誘導する死を防いだということは、敗血症及び急性炎症性障害におけるBET阻害剤の有用性示唆している。非特許文献12。BET阻害剤は、部分的にはNF−κBとのBrd4の相互作用の阻害を介して、HIVに関連する腎症動物モデルであるHIV−1トランスジェニックマウスにおける炎症及び腎損傷を改善することが示されている。非特許文献14。自己免疫疾患におけるBET阻害の有用性は多発性硬化症のマウスモデルで実証されたが、その際、BET阻害は部分的にはIL−6及びIL−17の阻害を介して疾患の臨床兆候の解消を生じた。非特許文献17.これらの結果は、BET阻害剤による処理が試験管内での自己免疫誘発性のTh1及びTh17サブセットへのT細胞の分化を阻害し、さらに炎症誘発性のTh1細胞による疾患の誘導を解消することが示された類似のマウスモデルにて支持された。非特許文献18。

BET阻害剤は、種々の慢性自己免疫性炎症性状態の治療にて有用であり得る。従って、本発明の態様の1つは、1以上の本発明の化合物又は1以上のそれら化合物を含む医薬組成物を投与することによって自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。本発明の化合物及び方法を用いて治療され得る自己免疫性及び炎症性の疾患、障害及び症状の例には、炎症性の骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け副鼻腔炎肺炎脳炎髄膜炎心筋炎腎炎(非特許文献14)、骨髄炎筋炎肝炎胃炎腸炎皮膚炎歯肉炎虫垂炎膵炎胆嚢炎無ガンマグロブリン血症乾癬アレルギークローン病過敏性大腸症候群潰瘍性大腸炎(非特許文献9)、シェーグレン病、組織移植拒絶移植臓器超急性拒絶喘息アレルギー性鼻炎慢性閉塞性肺疾患COPD)、自己免疫性多病(自己免疫性多腺症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症悪性貧血糸球体腎炎皮膚筋炎、多発性硬化症(非特許文献18)、強皮症血管炎、自己免疫性の溶血性及び血小板減少の状態、グッドパスチャー症候群アテローム性動脈硬化症アジゾン病、パーキンソン病アルツハイマー病I型糖尿病(非特許文献8)、敗血症ショック(非特許文献14)、全身性エリテマトーデスSLE)(非特許文献9)、関節リウマチ(非特許文献19)、乾癬性関節炎若年性関節炎変形性関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑症、ワルデンストレームマクログロブリン血症重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎アトピー性皮膚炎変性関節疾患白斑、自己免疫性下垂体機能低下症ギランバレー症候群ベーチェット病ブドウ膜炎ドライアイ病、強皮症、菌状息肉腫及びグレーブス病が挙げられるが、これらに限定されない。

BET阻害剤は多種多様の急性炎症性状態の治療で有用であり得る。従って、本発明の態様の1つは、急性痛風、巨細胞性動脈炎ループス腎炎を含む腎炎、臓器が関与する血管炎、たとえば、糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症結節性多発動脈炎、ベーチェット病、カワサキ病、及びタカヤス関節炎を含むが、これらに限定されない炎症性状態を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

BET阻害剤は、たとえば、敗血症、敗血症症候群敗血症性ショック(非特許文献12)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群毒性ショック症候群急性肺損傷成人呼吸器窮迫症候群(ARDS)、急性腎不全劇症肝炎火傷、術後症候群、サルコイドーシスヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、及び、たとえば、インフルエンザ帯状疱疹単純性ヘルペス及びコロナウイルスのようなウイルス感染に関連したSIRSのような、しかし、これらに限定されない、細菌、ウイルス、真菌寄生虫及びその毒素による感染に対する炎症性の応答を含む疾患又は状態の予防及び治療に有用であり得る。非特許文献8。従って、本発明の態様の1つは、本明細書で記載される細菌、ウイルス、真菌、寄生虫及びその毒素による感染に対するこれらの炎症性の応答を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

癌は、調節不全となった細胞増殖が原因で生じる疾患の群である。治療方法は、細胞の複製を阻害することによって又は癌細胞の分化若しくは細胞死を誘導することによって癌細胞の数を減らすことを目的とするが、さらに有効な治療剤に対する未だ重要な満たされない医学ニーズがある。癌細胞は、細胞の増殖及び代謝を変える遺伝的な変化及びエピジェネティックな変化を蓄積し、細胞増殖を促進し、細胞死又はアポトーシスへの耐性を高める。これらの変化の一部には、腫瘍抑制遺伝子不活化癌遺伝子の活性化、及びヒストンのPTMの脱調節を含むクロマチン構造の調節の修飾が挙げられる。非特許文献20。

本発明の態様の1つは、BETタンパク質の異常な転座又は過剰発現から生じる癌を含むが、これらに限定されないヒトの癌を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する(たとえば、NUTmidline carcinoma(NMC)(非特許文献21)及びB−cell lymphoma(非特許文献22)。NMC腫瘍細胞の増殖は、Brd4又はBrd3遺伝子のnutlin1遺伝子への転座によって推進される。非特許文献23。BET阻害は、稀ではあるが、致死性の癌の形態であるNMCのマウス異種移植モデルにて強力な抗腫瘍活性を実証している。本開示は、c−myc、MYCN及びL−mycを含む癌タンパク質のmycファミリーのメンバーに依存する癌を含むが、これらに限定されないヒトの癌を治療する方法を提供する。非特許文献24。これらの癌には、バーキットリンパ腫急性骨髄性白血病多発性骨髄腫、及び悪性ヒト髄芽腫が挙げられる。非特許文献24。c−mycが過剰発現される癌はBETタンパク質の阻害に特に感受性であってもよく;c−mycの活性化を有する腫瘍のBET阻害剤による治療は、c−mycの転写の不活化を介した腫瘍の退行を生じたことが示されている。非特許文献25;非特許文献26;非特許文献27;非特許文献28;非特許文献29。

本発明の実施形態には、BETタンパク質及びpTEFb(Cdk9/サイクリンT)に頼って癌遺伝子を調節するヒトの癌(非特許文献30)及びBcl2、サイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)(非特許文献31)又はヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)を阻害することによりアポトーシス又は老化を誘導することによって治療することができる癌を治療するための方法が含まれる。非特許文献26;非特許文献32。

BET阻害剤は、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫末端黒子黒色腫、先端汗腺腫急性好酸球性白血病、急性赤白血病急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球白血病急性単球性白血病、急性骨髄性白血病(非特許文献31;非特許文献27;非特許文献29)、腺癌腺様嚢胞癌腺腫腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病リンパ腫、悪性NK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫エナメル上皮線維腫未分化大細胞リンパ腫未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫血管筋脂肪腫血管肉腫星状細胞腫異型奇形腫横紋筋様腫瘍、B細胞急性リンパ芽球性白血病(非特許文献28)、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫(非特許文献22)、基底細胞癌胆管癌膀胱癌芽細胞腫骨癌ブレナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫(非特許文献27)、乳癌脳腫瘍癌腫上皮内癌癌肉腫軟骨腫瘍セメント腫骨髄肉腫軟骨腫脊索腫絨毛腫脈絡叢乳頭腫腎臓明細胞肉腫頭蓋咽頭腫皮膚T細胞リンパ腫頚部癌、直腸結腸癌ドゴー病線維形成性小丸細胞腫瘍、びまん性大細胞B細胞リンパ腫、胚芽異形成神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫胚性癌腫内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連のT細胞リンパ腫、食道癌胎児封入奇形繊維腫線維肉腫濾胞性リンパ腫濾胞性甲状腺癌神経節細胞腫消化器癌生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、神経膠腫多形性膠芽腫、神経膠腫、脳神経膠芽腫、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫女性胚細胞腫胆嚢癌胃癌ヘアリー細胞白血病血管芽細胞腫頭頚部の癌、血管周囲細胞腫血液悪性腫瘍肝芽腫肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌腫、白血病、ライディッヒ細胞腫脂肪肉腫肺癌リンパ管腫リンパ管肉腫リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(非特許文献27)、慢性リンパ性白血病肝臓癌小細胞肺癌非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔生殖細胞腫瘍、乳腺髄様癌髄様甲状腺癌髄芽細胞腫、黒色腫(非特許文献33)、髄膜腫メルケル細胞癌中皮腫転移性尿路上皮癌ミューラー管混合腫瘍、混合系列白血病(非特許文献31)、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫(非特許文献26)、筋肉組織の腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫粘液肉腫上咽頭癌神経線維腫症神経芽細胞腫神経線維腫神経腫結節型黒色腫、NUT正中線癌(非特許文献23)、眼癌、乏突起星細胞腫乏突起膠腫好酸性顆粒細胞腫視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌骨肉腫卵巣癌パンコースト腫瘍甲状腺乳頭癌傍神経節腫松果体芽細胞腫松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫下垂体腫瘍形質細胞腫、多腫、前駆体Tリンパ性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌膵臓癌咽頭癌腹膜偽粘液腫腎細胞癌腎髄質癌、網膜芽細胞腫横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌皮膚癌小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙イボ脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌滑膜肉腫、セザリー病小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽頭癌、尿膜管癌、尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫子宮癌イボ状癌、視経路膠腫外陰癌、癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない癌の治療にて有用であり得る。従って、本発明の態様の1つは、そのような癌の治療のための化合物、組成物及び方法を提供する。

BET阻害剤は、良性軟組織腫瘍骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍脂漏性角化症胃ポリープ甲状腺結節膵臓嚢胞性腫瘍、血管腫声帯結節、ポリープ及び嚢胞キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫毛嚢胞、化膿性肉芽腫若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症腎線維症、術後狭窄ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症を含む良性の増殖性及び線維性の障害の治療に有用であり得る。非特許文献34。従って、本発明の態様の1つはそのような良性の増殖性及び線維性の障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

循環器疾患CVD)は米国では死亡率及び病的状態の主要な原因である。非特許文献35。CVDの根底にある原因であるアテローム性動脈硬化症は、脂質異常症及び炎症を特徴とする多因子的な疾患である。BET阻害剤は、前述の抗炎症効果と同様にHDLの主要な構成成分であるApoA−Iの転写を高める能力のために、アテローム性動脈硬化症及び関連する状態にて有効であると予想される。非特許文献11;非特許文献36。従って、本発明の態様の1つは、アテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない循環器疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

ApoA−Iの上方調節はアテローム性動脈硬化症及びCVDの治療における有用な戦略であると見なされる。非特許文献37。BET阻害剤はApoA−Iの転写及びタンパク質発現を高めることが示されている。非特許文献11;非特許文献36。BET阻害剤がBETタンパク質に直接結合し、ApoA−1プロモータにてアセチル化されたヒストンへのその結合を阻害するということは、ApoA−Iプロモータ上でのBETタンパク質抑制複合体の存在を示唆しており、それはBET阻害剤によって機能的に崩壊させられ得ることも示されている。当然、BET阻害剤は、ApoA−1及びHDLの調節を介して、たとえば、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症(非特許文献37)のような脂質代謝の障害、及びアルツハイマー病及び他の神経性障害の治療に有用であり得るということになる。非特許文献38。従って、本発明の態様の1つは、ApoA−1の上方調節によって循環器疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

BET阻害剤は、たとえば、心筋梗塞心臓発作急性冠動脈症候群(非特許文献9)、再潅流傷害臓器移植冠動脈バイパス移植心肺バイパス処置高血圧症、腎臓、肝臓消化管又は末梢四肢塞栓症のような、しかし、これらに限定されない虚血性再潅流傷害に関連する状態の予防及び治療に有用であり得る。従って、本発明の態様の1つは、虚血性再潅流傷害に関連する本明細書で記載される状態の予防及び治療のための化合物、組成物及び方法を提供する。

肥満に関連する炎症は、II型糖尿病インスリン抵抗性及び他の代謝性障害の顕著な特徴である。非特許文献8;非特許文献19。炎症を阻害するBET阻害剤の能力に一致して、マウスにおけるBrd2の遺伝子破壊は炎症を取り除き、肥満誘導のインスリン抵抗性から動物を保護する。非特許文献39。Brd2はPPARγと相互作用し、その転写機能を妨害することが示されている。試験管内でのBrd2のノックダウンは脂質形成を制御するものを含むPPARγが調節するネットワークの転写を促進する。非特許文献40。加えて、Brd2は膵臓のβ細胞にて高度に発現され、増殖及びインスリンの転写を制御する。非特許文献39。総合すれば、炎症及び代謝に対するBET阻害剤の合わせた効果はインスリン抵抗性を低下させ、前糖尿病及びII型糖尿病の人々と同様に他の代謝性合併症患者の治療に有用であり得る。非特許文献8。従って、本発明の態様の1つは、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない代謝性障害の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法を提供する。

宿主にコードされたBETタンパク質はウイルスプロモータの転写の活性化及び抑制に重要であることが示されている。Brd4はヒトパピローマウイルス(HPV)のE2タンパク質と相互作用し、E2標的遺伝子のE2が介在する転写を可能にする。非特許文献41。同様に、Brd2、Brd3及びBrd4はすべて、カポジ肉腫関連のヘルペスウイルス(KSHV)によってコードされる潜在性抗原1(LANA1)に結合し、KSHVが感染した細胞のLANA1依存性の増殖を促進する。非特許文献42。BET阻害剤が、エプスタインバーウイルスEBV)ウイルスCプロモータへの転写伸長複合体pTEFbのBrd4が介在する動員を阻害するということは、EBVが関連する悪性腫瘍についての治療価値を示唆している。非特許文献43。また、BET阻害剤が潜在的なT細胞感染及び潜在的な単球感染のモデルにてHIVを再活性化したということは、相補性抗レトロウイルス療法によるウイルス撲滅を可能にする可能性がある。非特許文献44;非特許文献45;非特許文献46;非特許文献47。

BET阻害剤は、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(非特許文献8)、アデノウイルスポックスウイルスB型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルスを含むが、これらに限定されないエピソームに基づくDNAウイルスの予防及び治療に有用であり得る。従って、本発明はまた、本明細書で記載されるエピソームに基づくDNAウイルス感染の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法も提供する。

一部の中枢神経系(CNS)疾患はエピジェネティックな過程における障害を特徴とする。Brd2のハプロ不全ニューロン欠損及び癲癇に関連している。非特許文献48。種々のブロモドメイン含有タンパク質におけるSNPは、統合失調症及び双極性障害を含む精神障害にも関連している。非特許文献9。加えて、ApoA−Iの転写を高めるBET阻害剤の能力は、高いApoA−Iとアルツハイマー病や他の神経障害との間での示唆された関係を考慮してアルツハイマー病の治療法でBET阻害剤を有用にし得る。非特許文献38。従って、本発明の態様の1つは、そのようなCNSの疾患及び障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

BRDTは、精子形成の間でのクロマチンのリモデリングに必須であるBETタンパク質ファミリー精巣特異的なメンバーである。非特許文献49;非特許文献50。BET阻害剤によるBRDTの遺伝子枯渇又はアセチル化ヒストンとのBRDTの相互作用の阻害はマウスにて避妊効果を生じたが、それは小分子のBET阻害剤を使用した場合、可逆的だった。非特許文献51;非特許文献52。これらのデータは、男性避妊に対する新規で有効なアプローチとしてのBET阻害剤の潜在的な有用性を示唆異している。従って、本発明の別の態様は、男性避妊のための化合物、組成物及び方法を提供する。

単球走化性タンパク質−1(MCP−1、CCL2)は循環器疾患で重要な役割を担う。非特許文献53。MCP−1はその走化性活性によって動脈内腔から内皮細胞下の空間への単球の動員を調節し、その際、それらはマクロファージ泡沫細胞発達し、アテローム性動脈硬化性プラークに発達することができる脂肪線条の形成を開始する。非特許文献54。MCP−1(及びその同族受容体CCR2)のアテローム性動脈硬化発症における決定的な役割は、脂質異常症の背景での種々のトランスジェニック及びノックアウトのマウスモデルで調べられている。非特許文献55;非特許文献56;非特許文献57;非特許文献58。これらの報告は、MCP−1のシグナル伝達の解消が動脈壁へのマクロファージ浸潤の低下及びアテローム性動脈硬化病変の発生の低下を生じることを明らかにしている。

ヒトにおけるMCP−1と循環器疾患との間の関連性は確立している。非特許文献53。ヒトのアテローム性動脈硬化プラークでは、MCP−1及びその受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、及び浸潤している単球/マクロファージによって過剰発現される。非特許文献59。さらに、高い循環レベルのMCP−1はほとんどの循環器疾患のリスク因子アテローム性動脈硬化負荷測定値、及び冠動脈心疾患(CHD)の発生と正に相関する。非特許文献60。最高レベルのMCP−1のCHD患者は急性冠動脈症候群(ACS)を持つものである。非特許文献61。CHDに関連する根底にある炎症にて役割を担うことに加えて、MCP−1はプラーク破裂虚血/再潅流傷害、再狭窄及び心臓移植拒絶に関与することが示されている。非特許文献53。

MCP−1はまた、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)を含む自己免疫疾患と関連する組織炎症も促進する。MCP−1は、RAにおける関節へのマクロファージ及びリンパ球の浸潤にて役割を担い、RA患者の滑液にて過剰発現される。非特許文献62。RAの動物モデルにおけるMCP−1及びMCP−1シグナル伝達の遮断は、RAに関連するマクロファージの蓄積及び炎症誘発性サイトカインの発現に対するMCP−1の重要性も示している。非特許文献63;非特許文献64;非特許文献65;65.非特許文献66。

脳、脳脊髄液CSF)及び血液におけるMCP−1の過剰発現は、ヒトにおける慢性の及び急性のMSにも関連している。非特許文献67。MCP−1は疾患の進行の間に脳において種々の細胞型によって過剰発現され、MSに関連する組織の損傷に介在するマクロファージ及びリンパ球の浸潤に寄与する。ヒトのMSに類似するモデルである実験脳脊髄炎(EAE)マウスモデルにおけるMCP−1又はCCP2の遺伝子枯渇は、主としてCNSへのマクロファージの浸潤の低下のために疾患への耐性を生じる。非特許文献68;非特許文献69。

概要

新規BETタンパク質の機能阻害剤の提供。ブロモドメインに結合することによるBETタンパク質の機能の阻害に有用である置換された二環式化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに治療法における前記化合物及び組成物の使用。なし

目的

本発明は、新規の化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びブロモドメインとエクストラ末端ドメイン(BET)タンパク質に関連する疾患及び状態の予防及び治療におけるそれらの使用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式Iの化合物、又は、その立体異性体互変異性体薬学上許容可能な塩、又は水和物であって、式中、Aは、B環に縮合してA−B二環式の環を形成する5又は6員環単環式炭素環又は単環式複素環から選択され;Bは、6員環の炭素環又は複素環であり;W1は、N及びCR1から選択され;W2は、N及びCR2から選択され;W3及びW4が双方とも窒素であることができないという条件でW3及びW4は独立してN、CH及びCから選択され;W1及びW2は互いに同一であってもよく又は異なってもよく;R1及びR2は独立して水素重水素アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシケトンエステルカルボン酸尿素カルバメートアミノアミドハロゲン、炭素環、複素環、スルホンスルホキシドスルフィドスルホンアミド、及び−CNから選択され;Xは任意で存在し、存在するならば、−O−、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHCRxRyCRxRy−、−N(CRxRyCRxRy)2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、及び−NHC(O)−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−から選択され、その際、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく;Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRx、Ry及びR1から選択される2つの置換基が5若しくは6員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく;R3は、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択され;D1は、炭素炭素結合を介してB環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されるが、ただし、D1が置換された又は非置換のフランチオフェンシクロペンタンテトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とし、ただし、Aが、置換された又は非置換のではないということを条件とし、ただし、Aが、置換された又は非置換のであるならば、W1及びW2はNではないことを条件とし、且つ式Iは式IIの化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物を除外するとことを条件とし、式中、W1aは、N及びCR1aから選択され;R1a及びR2aは独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され;Yは、O及びSから選択され;Z1及びZ2は独立して酸素及び−N−Ra1から選択され;各Ra1は独立して水素、重水素、及びアルキル(C1−5)(メチルエチルプロピルシクロプロピル)から選択され;Xaは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxaRya−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxaRyaNH−、−OCRxaRya−、−CRxaRyaO−、−SCRxaRya−、−CRxaRyaS−から選択され、Sはスルホキシド又はスルホン又は−NHC(O)−に酸化されてもよく、窒素はB環に接続され;Rxa及びRyaはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRxa、Rya及びR1aから選択される2つの置換基は5若しくは6員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく;R3aは、水素、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択されるが、ただし、Xaが−NH−とは異なるならば、R3aは水素であることができないこと、及び、D1aが炭素/炭素結合を介してB環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されることを条件とし、ただし、D1aが置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とする、前記式Iの化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物。

請求項2

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7)、−NHCH2ピリジル、−NHCH2CH2OH)、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−CH2CF3、スルホン、スルホキシド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、及びケトン(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項3

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7)、−NHCH2ピリジル、−NHCH2CH2OH)、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CF3、−CH2CF3、スルホン、スルホキシド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、及びケトン(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択される請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルケニル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、ケトン(C1−C6)、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項5

A−B二環式の環が、いずれかの環がA環又はB環であってもよく、且つ、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルケニル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、ケトン(C1−C6)、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項6

A−B二環式の環が、水素、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項7

A−B二環式の環が、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHPr、−NHiPr、ピロリジノモルフォリノ、及びピペリジノから独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項8

A−B二環式の環が、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHPr、−NHiPr、ピロリジノ、モルフォリノ、及びピペリジノから独立して選択される基によって置換される請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項10

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいである請求項1に記載の化合物。

請求項11

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいである請求項1に記載の化合物。

請求項12

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいである請求項1に記載の化合物。

請求項13

A−B二環式の環の水素の1以上が重水素で置き換えられる請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項14

A−B二環式の環が、重水素及びアルキル(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換されるから選択される5員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは任意でF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、及び−SMeによって置換されてもよい請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項16

D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換されるから選択される5員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは任意でF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、及び−SMeによって置換されてもよい請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。

請求項17

D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換されるから選択される5員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは任意でF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、及び−SMeによって置換されてもよい請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。

請求項18

D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシによって任意で置換され、その際、前記アルキル(C1−C4)及びアルコキシ(C1−C4)が任意でF、Cl、Br、−OH、及び−NH2によって置換されてもよい請求項1〜17に記載の化合物。

請求項19

D1が、酸素1つと1又は2の窒素を含有する5員環の単環式複素環から選択され、前記複素環は、炭素/炭素結合を介して分子の残りに接続され、1以上の重水素、F、Cl、Br、−OH、及び−NH2によって任意で置換されるアルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)によって任意で置換される請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項20

D1が、1以上の重水素、F、Cl、Br、−OH、及び−NH2によって任意で置換されてもよいアルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)によって任意で置換されるイソオキサゾールである請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。

請求項21

D1が、1以上の重水素、F、Cl、Br、−OH、及び−NH2によって任意で置換されてもよいアルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)から独立して選択される1又は2の基によって任意で置換されるイソオキサゾールである請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。

請求項22

D1が、である請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。

請求項23

W1がCR1である請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。

請求項24

W2がCR2である請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。

請求項25

W3及びW4がCである請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。

請求項26

W1及びW2の少なくとも一方が窒素である請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。

請求項27

W3又はW4のいずれかが窒素である請求項1〜24及び26のいずれか1項に記載の化合物。

請求項28

A−B二環式の環が、であり、その際、Rfが、水素、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルケニル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、ケトン(C1−C6)、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド(C1−C6)から選択される請求項1に記載の化合物。

請求項29

Rfが、水素、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、−CF3、アルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から選択される請求項28に記載の化合物。

請求項30

Rfが、水素、重水素、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、−CF3、及びアルキル(C1−C6)から選択される請求項28に記載の化合物。

請求項31

Rfが、水素、重水素、から選択される請求項28に記載の化合物。

請求項32

Rfが、水素、重水素から選択される請求項31に記載の化合物。

請求項33

Xが任意で存在し、存在するならば、−O−、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHCRxRyCRxRy−、−N(CRxRyCRxRy)2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、及び−NHC(O)−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−から選択され、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。

請求項34

Xが任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−CRxRyNH−から選択される請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。

請求項35

Xが−NH−であり、R3が水素である請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。

請求項36

Rx及びRyがそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、及びアルコキシ(C1−5)から選択される請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。

請求項37

Rx及びRyがそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、及び重水素から選択される請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。

請求項38

Rx及びRyがそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、重水素、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRx、Ry、及びR1から選択される2つの置換基が5又は6員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成する請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。

請求項39

Xが存在しない請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。

請求項40

R1が、水素、重水素、アルキル、−OH、及び−NH2から選択される請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。

請求項41

R2が、水素、重水素、アルキル、−OH、及び−NH2から選択される請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。

請求項42

R1及びR2が独立して、水素、重水素、アルキル、及び−NH2から選択される請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。

請求項43

R3が、5〜6員環の炭素環及び複素環から選択される請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。

請求項44

R3が、5〜6員環の複素環から選択される請求43に記載の化合物。

請求項45

R3が、1又は2の窒素を含有する5〜6員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリミジル環から選択される請求44に記載の化合物。

請求項46

R3が、少なくとも1つの窒素を含有する6員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリジル環から選択される請求45に記載の化合物。

請求項47

R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるから選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。

請求項48

R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、及びカルボキシル(たとえば、−COOH)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるから選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、及び−SO2アルキル(C1−C4)は、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項47に記載の化合物。

請求項49

R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項47に記載の化合物。

請求項50

R3が、5〜6員環の炭素環、たとえば、置換された又は非置換のフェニル環である請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物。

請求項51

R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリルオキサゾリルピラゾリル、ピリジル、ピリドニルチアゾリルイソチアゾリルピリミジニルチオリルピラジニルピリダジニルアゼチジニルピロリジルピペリジニルモルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物。

請求項52

R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される基によって任意で置換されるから選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。

請求項53

R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、及びカルボキシル(たとえば、−COOH)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるから選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、及び−SO2アルキル(C1−C4)は、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項52に記載の化合物。

請求項54

R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、及びカルボキシル(たとえば、−COOH)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるから選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、及び−SO2アルキル(C1−C4)は、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。

請求項55

−X−R3が−NHアリールから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項56

R3がピリジルである請求項48に記載の化合物。

請求項57

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択され、D1が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−O−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、又は−NH2から選択され、且つR3は非存在であり;R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような5〜6員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項1に記載の化合物。

請求項58

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択され;D1が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、又は−NH2から選択され、且つR3は非存在であり;R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような5〜6員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項1に記載の化合物。

請求項59

A−B二環式の環が、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよいから選択され;D1がであり;Xが非存在であり;R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような、しかし、これらに限定されない5〜6員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項1に記載の化合物。

請求項60

式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物におけるA−B−D1の系がから選択され;式中、A−B二環式の環の系が重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよく;Xが非存在であり;R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような、しかし、これらに限定されない5〜6員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項1に記載の化合物。

請求項61

式Iの化合物が4,4’−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイルビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンゾニトリル;4,4’−(キナゾリン−2,4−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);N−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;N−ベンジル−2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;4,4’−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;4,4’−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6,8−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);3,5−ジメチル−4−(4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,4’−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6,8−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);6,8−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6,7−ジメトキシN−フェニルキナゾリン−4−アミン;6,8−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;3,5−ジメチル−4−(6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)イソオキサゾール;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−アミン;3,5−ジメチル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,4’−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6,8−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,4’−(1H−インダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);3,5−ジメチル−4−(4−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;N−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;3,5−ジメチル−4−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;1−(2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;3,5−ジメチル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;N−ベンジル−4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;4,4’−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンズアミド;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;N−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;N−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;N−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルイソオキサゾール−3−アミン;4,4’−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4,4’−(2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;4−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−7−(3−メチルイソチアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,4’−(1−メチル−1H−インダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4,4’−(2−メチル−2H−インダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)イソニコチノニトリル;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−N−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;N−(2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)フェニル)アセトアミド;4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;4−(4−(1,5−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)−N,3−ジメチルイソオキサゾール−5−カルボキサミド;5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−アミン;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(7−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンゾニトリル;4−(4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチル安息香酸;4,4’−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(2−エトキシ−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン;2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−フルオロベンゾニトリル;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(6−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,4’−(1H−インダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(o−トリル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4,4’−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;4,4’−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−2−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール;N−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;4−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(イソキノリン−8−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(キノリン−8−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(5−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(2−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;4−(4−(2−(メトキシメチル)フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(7−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;4−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−5−メチルピロリジン−2−オン;1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピペリジン−2−オン;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;3,5−ジメチル−4−(7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(7−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(7−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;4−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(3,4−ジフルオロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4,6−ビス(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;2−メチル−4,6−ビス(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;4−(4−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール;4−(4−(ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(ナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,4’−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3−メチルイソチアゾール);4,4’−(3−メチル−1H−インドール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);2−メチル−4,6−ビス(4−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−N−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;4−(4−(2−クロロフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−N−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アゼチジン−2−オン;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−フェノキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;6,8−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン;2−((4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)エタノール;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジフェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;4−(4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(キノキサリン−6−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−((2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;(E)−3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−スチリル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,4’−(キノキサリン−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4,6−ジ(フラン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−フェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;2−メチル−4,6−ジ(1H−ピロール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;N−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンズアミド;3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(4−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4,6−ビス(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;5,5’−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(2,4−ジメチルチアゾール);4−(4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4−(4−((4−メトキシピリジン−3−イル)オキシ)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)オキシ)−4−メチルベンゾニトリル;4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)モルフォリン;3−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)オキシ)−4−メチルベンズアミド;3−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)オキシ)−4−メチル安息香酸;4,4’−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−メチルモルフォリン;4−(6−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;4,4’−(3−メチル−1H−インダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(1−メチル−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)モルフォリン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;3,5−ジメチル−4−(2−(メチルチオ)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(1−メチル−2−(メチルチオ)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;3,5−ジメチル−4−(1−メチル−2−(メチルチオ)−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;4,4’−(7−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;3,5−ジメチル−4−(2−(メチルスルフィニル)−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;3,5−ジメチル−4−(2−(メチルスルホニル)−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)モルフォリン;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;3−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;3−(2−(ベンジルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;N−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;4−(2−(アゼチジン−1−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;(3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;3−(2−(ベンジルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;N−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;3,5−ジメチル−4−(4−(4−メチルピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;3−アミノ−5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;4−(4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)モルフォリン;4,4’−(5−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4,4’−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;3,5−ジメチル−4−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)イソオキサゾール;4,4’−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;及び4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物から選択される請求項1に記載の化合物。

請求項62

請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、薬学上許容可能な担体とを含む医薬組成物

請求項63

治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含むBETタンパク質の機能を阻害する方法。

請求項64

治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質に関連する自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法。

請求項65

前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎無ガンマグロブリン血症アレルギー性疾患強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎抗リン脂質症候群自己免疫性再生不良性貧血自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症自己免疫性血小板減少性紫斑病ベーチェット病水疱性類天疱瘡キャッスルマン病セリアック病チャーグ・ストラウス症候群、クローン病コーガン症候群ドライアイ症候群本態性混合型クリオグロブリン血症皮膚筋炎、デビック病、脳炎好酸球性食道炎好酸球性筋膜炎結節性紅斑巨細胞性動脈炎糸球体腎炎グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病IgA腎症封入体筋炎I型糖尿病間質性膀胱炎カワサキ病、白血球破砕性血管炎扁平苔癬ループスSLE)、微視的多発性血管炎多発性硬化症重症筋無力症筋炎視神経炎天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎原発性胆汁性肝硬変乾癬乾癬性関節炎壊疽性膿皮症再発性多発性軟骨炎関節リウマチサルコイドーシス強皮症シェーグレン症候群タカヤス動脈炎横断性脊髄炎潰瘍性大腸炎ブドウ膜炎及び白斑から選択される請求項64に記載の方法。

請求項66

IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性非自己免疫性炎症性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項67

前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎肺炎骨髄炎胃炎腸炎歯肉炎虫垂炎過敏性大腸症候群組織移植拒絶慢性閉塞性肺疾患COPD)、敗血症性ショック変形性関節症急性痛風、急性肺損傷急性腎不全火傷ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される請求項66に記載の方法。

請求項68

前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される請求項66に記載の方法。

請求項69

BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質過剰発現転座増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項70

請求項71

BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項72

前記癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫非小細胞肺癌食道癌頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される請求項71に記載の方法。

請求項73

癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項74

前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される請求項73に記載の方法。

請求項75

BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項76

前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される請求項75に記載の方法。

請求項77

BET阻害の効果に感受性である癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項78

前記癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される請求項77に記載の方法。

請求項79

請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物が他の治療剤化学療法剤又は抗増殖剤と併用される請求項69〜78のいずれか1項に記載の方法。

請求項80

前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシンシスプラチンサイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビンデキサメタゾンドキソルビシンアドリアマイシン)、エトポシドエベロリムスRAD001)、フラボピリドールアルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブイレッサ)、イダルビシンイフォスファミドミトサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタラストン(トモゾロミド)、メトフォルミンミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセルフェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾンデルタゾン)、ラパマイシンラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチンビンクリスチンオンコビン)、ビノレルビンナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(デグラシン)から選択される請求項79に記載の方法。

請求項81

良性軟組織腫瘍骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫脂肪腫髄膜腫多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ下垂体腫瘍プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍脂漏性角化症胃ポリープ甲状腺結節膵臓嚢胞性腫瘍、血管腫声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫毛嚢胞、化膿性肉芽腫若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症腎線維症、術後狭窄ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項82

上方調節又はApoA1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項83

請求項84

代謝性の疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項85

前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される請求項84に記載の方法。

請求項86

ウイルスに関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項87

前記ウイルスが、エプスタインバーウイルスEBV)、B型肝炎ウイルスHBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される請求項86に記載の方法。

請求項88

HIV感染の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を単独で又は抗レトロウイルス治療剤との併用で投与することを含む、前記方法。

請求項89

アルツハイマー病、パーキンソン病ハンチントン病双極性障害統合失調症ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項90

男性避妊の方法であって、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項91

請求項63〜90のいずれか1項に記載の治療方法で使用するために薬物を製造するための治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項92

BETタンパク質の機能を阻害することによってBETに関連する疾患又は状態を治療するための治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項93

BETタンパク質に関連する自己免疫性疾患又は炎症性疾患の治療方法における治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項94

前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される請求項93に記載の使用。

請求項95

IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患を治療するための治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項96

前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される請求項95に記載の使用。

請求項97

前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される請求項95に記載の使用。

請求項98

BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項99

前記癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される請求項98に記載の使用。

請求項100

BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項101

前記癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される請求項100に記載の使用。

請求項102

癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項103

前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される請求項102に記載の使用。

請求項104

BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項105

前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される請求項104に記載の使用。

請求項106

BET阻害の効果に感受性である癌を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項107

前記癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される請求項106に記載の使用。

請求項108

請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される請求項92〜107のいずれか1項に記載の使用。

請求項109

前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(デグラシン)から選択される請求項108に記載の使用。

請求項110

良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項111

上方調節又はApoA1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項112

前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である請求項111に記載の使用。

請求項113

代謝性の疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項114

前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される請求項113に記載の使用。

請求項115

ウイルスに関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項116

前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される請求項115に記載の使用。

請求項117

HIV感染を治療するための単独での又は抗レトロウイルス治療剤との併用での治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項118

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項119

男性避妊のための治療上有効な量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

技術分野

0001

本出願は、双方ともその全体が参照によって本明細書に組み入れられる2013年6月21日に出願されたUS61/837,830及び2013年12月4日に出願されたUS61/911,668の優先権を主張する。

背景技術

0002

本発明は、新規化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びブロモドメインエクストラ末端ドメイン(BET)タンパク質に関連する疾患及び状態の予防及び治療におけるそれらの使用を提供する。ヒストン翻訳後修飾(PTM)は真核細胞遺伝子発現及びクロマチン構成の調節に関与する。特定のリジン残基におけるヒストンのアセチル化ヒストンアセチル化酵素HAT)及びヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)によって調節されるPTMである。非特許文献1。HDAC及びHATの小分子阻害剤は癌の治療法として現在研究されている。非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5。ヒストンのアセチル化は、ブロモドメインを介してアセチル化されたリジン直接結合するタンパク質複合体動員することによって遺伝子発現を調節する。非特許文献6。そのようなファミリーの1つであるブロモドメインとエクストラ末端ドメイン(BET)タンパク質は、Brd2、Brd3、Brd4及びBrdTを含み、そのそれぞれが、非特許文献7によって概説されたようにアセチル化されたリジンに独立して結合することができる2つのブロモドメインを直列で含有する。

0003

ブロモドメインの阻害を介してBETタンパク質の相互作用を妨害することは、細胞周期の制御、炎症性サイトカイン発現ウイルス転写造血系分化インスリンの転写及び脂質生成調節不全を特徴とする疾患に関連することが多い転写プログラムの変化を生じる。非特許文献8。BET阻害剤は、全身性の又は組織の炎症、感染又は低酸素に対する炎症性応答細胞活性化及び増殖、脂質の代謝、線維症及びウイルス感染の予防や治療に関連する疾患又は状態に治療に有用であると考えられる。非特許文献8;非特許文献9。

0004

慢性であり、消耗性であることが多い自己免疫疾患は、自身の細胞、組織及び臓器攻撃するように生体を導く調節不全の免疫応答の結果である。IL−1β、TNF−α、IL−6、MCP−1、及びIL−17を含む炎症誘発性サイトカインは自己免疫疾患で過剰発現される。IL−17の発現はTh17細胞として知られるT細胞サブセットを定義し、それは部分的にはIL−6によって分化させられ、自己免疫疾患の病原性帰結の多くを生じる。従って、IL−6/Th17の軸は自己免疫疾患の治療法における重要な、潜在的に新薬の開発につながるような標的を表す。非特許文献10。BET阻害剤は抗炎症性特性及び免疫調節性特性を有すると予想される。非特許文献8;非特許文献9。BET阻害剤は、活性化された免疫細胞におけるIL−1β、MCP−1、TNF−α及びIL−6のような炎症誘発性サイトカインの発現を低下させる能力を含む試験管内での広いスペクトルの抗炎症性効果を有することが示されている。非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13。これらの抗炎症性効果のメカニズムには、IL−6を含む、NF-κBが調節する炎症誘発性サイトカインのBrd4による同時活性化のBET阻害剤による崩壊及び/又はサイトカインプロモータからのBETタンパク質の置き換えが関与し得る。非特許文献12;非特許文献14;非特許文献15。加えて、Brd4はT細胞系列の分化に関与するので、BET阻害剤はT細胞分化の特異的なプログラムを特徴とする炎症性の障害において有用であり得る。非特許文献16。

0005

BET阻害の抗炎症効果及び免疫調節効果生体内でも確認されている。BET阻害剤が、マウスにおいて内毒素敗血症又は細菌性敗血症誘導する死及び盲腸結紮穿刺が誘導する死を防いだということは、敗血症及び急性炎症性障害におけるBET阻害剤の有用性示唆している。非特許文献12。BET阻害剤は、部分的にはNF−κBとのBrd4の相互作用の阻害を介して、HIVに関連する腎症動物モデルであるHIV−1トランスジェニックマウスにおける炎症及び腎損傷を改善することが示されている。非特許文献14。自己免疫疾患におけるBET阻害の有用性は多発性硬化症のマウスモデルで実証されたが、その際、BET阻害は部分的にはIL−6及びIL−17の阻害を介して疾患の臨床兆候の解消を生じた。非特許文献17.これらの結果は、BET阻害剤による処理が試験管内での自己免疫誘発性のTh1及びTh17サブセットへのT細胞の分化を阻害し、さらに炎症誘発性のTh1細胞による疾患の誘導を解消することが示された類似のマウスモデルにて支持された。非特許文献18。

0006

BET阻害剤は、種々の慢性自己免疫性炎症性状態の治療にて有用であり得る。従って、本発明の態様の1つは、1以上の本発明の化合物又は1以上のそれら化合物を含む医薬組成物を投与することによって自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。本発明の化合物及び方法を用いて治療され得る自己免疫性及び炎症性の疾患、障害及び症状の例には、炎症性の骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け副鼻腔炎肺炎脳炎髄膜炎心筋炎腎炎(非特許文献14)、骨髄炎筋炎肝炎胃炎腸炎皮膚炎歯肉炎虫垂炎膵炎胆嚢炎無ガンマグロブリン血症乾癬アレルギークローン病過敏性大腸症候群潰瘍性大腸炎(非特許文献9)、シェーグレン病、組織移植拒絶移植臓器超急性拒絶喘息アレルギー性鼻炎慢性閉塞性肺疾患COPD)、自己免疫性多病(自己免疫性多腺症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症悪性貧血糸球体腎炎皮膚筋炎、多発性硬化症(非特許文献18)、強皮症血管炎、自己免疫性の溶血性及び血小板減少の状態、グッドパスチャー症候群アテローム性動脈硬化症アジゾン病、パーキンソン病アルツハイマー病I型糖尿病(非特許文献8)、敗血症ショック(非特許文献14)、全身性エリテマトーデスSLE)(非特許文献9)、関節リウマチ(非特許文献19)、乾癬性関節炎若年性関節炎変形性関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑症、ワルデンストレームマクログロブリン血症重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎アトピー性皮膚炎変性関節疾患白斑、自己免疫性下垂体機能低下症ギランバレー症候群ベーチェット病ブドウ膜炎ドライアイ病、強皮症、菌状息肉腫及びグレーブス病が挙げられるが、これらに限定されない。

0007

BET阻害剤は多種多様の急性炎症性状態の治療で有用であり得る。従って、本発明の態様の1つは、急性痛風、巨細胞性動脈炎ループス腎炎を含む腎炎、臓器が関与する血管炎、たとえば、糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症結節性多発動脈炎、ベーチェット病、カワサキ病、及びタカヤス関節炎を含むが、これらに限定されない炎症性状態を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

0008

BET阻害剤は、たとえば、敗血症、敗血症症候群敗血症性ショック(非特許文献12)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群毒性ショック症候群急性肺損傷成人呼吸器窮迫症候群(ARDS)、急性腎不全劇症肝炎火傷、術後症候群、サルコイドーシスヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、及び、たとえば、インフルエンザ帯状疱疹単純性ヘルペス及びコロナウイルスのようなウイルス感染に関連したSIRSのような、しかし、これらに限定されない、細菌、ウイルス、真菌寄生虫及びその毒素による感染に対する炎症性の応答を含む疾患又は状態の予防及び治療に有用であり得る。非特許文献8。従って、本発明の態様の1つは、本明細書で記載される細菌、ウイルス、真菌、寄生虫及びその毒素による感染に対するこれらの炎症性の応答を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

0009

癌は、調節不全となった細胞増殖が原因で生じる疾患の群である。治療方法は、細胞の複製を阻害することによって又は癌細胞の分化若しくは細胞死を誘導することによって癌細胞の数を減らすことを目的とするが、さらに有効な治療剤に対する未だ重要な満たされない医学ニーズがある。癌細胞は、細胞の増殖及び代謝を変える遺伝的な変化及びエピジェネティックな変化を蓄積し、細胞増殖を促進し、細胞死又はアポトーシスへの耐性を高める。これらの変化の一部には、腫瘍抑制遺伝子不活化癌遺伝子の活性化、及びヒストンのPTMの脱調節を含むクロマチン構造の調節の修飾が挙げられる。非特許文献20。

0010

本発明の態様の1つは、BETタンパク質の異常な転座又は過剰発現から生じる癌を含むが、これらに限定されないヒトの癌を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する(たとえば、NUTmidline carcinoma(NMC)(非特許文献21)及びB−cell lymphoma(非特許文献22)。NMC腫瘍細胞の増殖は、Brd4又はBrd3遺伝子のnutlin1遺伝子への転座によって推進される。非特許文献23。BET阻害は、稀ではあるが、致死性の癌の形態であるNMCのマウス異種移植モデルにて強力な抗腫瘍活性を実証している。本開示は、c−myc、MYCN及びL−mycを含む癌タンパク質のmycファミリーのメンバーに依存する癌を含むが、これらに限定されないヒトの癌を治療する方法を提供する。非特許文献24。これらの癌には、バーキットリンパ腫急性骨髄性白血病多発性骨髄腫、及び悪性ヒト髄芽腫が挙げられる。非特許文献24。c−mycが過剰発現される癌はBETタンパク質の阻害に特に感受性であってもよく;c−mycの活性化を有する腫瘍のBET阻害剤による治療は、c−mycの転写の不活化を介した腫瘍の退行を生じたことが示されている。非特許文献25;非特許文献26;非特許文献27;非特許文献28;非特許文献29。

0011

本発明の実施形態には、BETタンパク質及びpTEFb(Cdk9/サイクリンT)に頼って癌遺伝子を調節するヒトの癌(非特許文献30)及びBcl2、サイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)(非特許文献31)又はヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)を阻害することによりアポトーシス又は老化を誘導することによって治療することができる癌を治療するための方法が含まれる。非特許文献26;非特許文献32。

0012

BET阻害剤は、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫末端黒子黒色腫、先端汗腺腫急性好酸球性白血病、急性赤白血病急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球白血病急性単球性白血病、急性骨髄性白血病(非特許文献31;非特許文献27;非特許文献29)、腺癌腺様嚢胞癌腺腫腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病リンパ腫、悪性NK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫エナメル上皮線維腫未分化大細胞リンパ腫未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫血管筋脂肪腫血管肉腫星状細胞腫異型奇形腫横紋筋様腫瘍、B細胞急性リンパ芽球性白血病(非特許文献28)、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫(非特許文献22)、基底細胞癌胆管癌膀胱癌芽細胞腫骨癌ブレナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫(非特許文献27)、乳癌脳腫瘍癌腫上皮内癌癌肉腫軟骨腫瘍セメント腫骨髄肉腫軟骨腫脊索腫絨毛腫脈絡叢乳頭腫腎臓明細胞肉腫頭蓋咽頭腫皮膚T細胞リンパ腫頚部癌、直腸結腸癌ドゴー病線維形成性小丸細胞腫瘍、びまん性大細胞B細胞リンパ腫、胚芽異形成神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫胚性癌腫内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連のT細胞リンパ腫、食道癌胎児封入奇形繊維腫線維肉腫濾胞性リンパ腫濾胞性甲状腺癌神経節細胞腫消化器癌生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、神経膠腫多形性膠芽腫、神経膠腫、脳神経膠芽腫、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫女性胚細胞腫胆嚢癌胃癌ヘアリー細胞白血病血管芽細胞腫頭頚部の癌、血管周囲細胞腫血液悪性腫瘍肝芽腫肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌腫、白血病、ライディッヒ細胞腫脂肪肉腫肺癌リンパ管腫リンパ管肉腫リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(非特許文献27)、慢性リンパ性白血病肝臓癌小細胞肺癌非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔生殖細胞腫瘍、乳腺髄様癌髄様甲状腺癌髄芽細胞腫、黒色腫(非特許文献33)、髄膜腫メルケル細胞癌中皮腫転移性尿路上皮癌ミューラー管混合腫瘍、混合系列白血病(非特許文献31)、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫(非特許文献26)、筋肉組織の腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫粘液肉腫上咽頭癌神経線維腫症神経芽細胞腫神経線維腫神経腫結節型黒色腫、NUT正中線癌(非特許文献23)、眼癌、乏突起星細胞腫乏突起膠腫好酸性顆粒細胞腫視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌骨肉腫卵巣癌パンコースト腫瘍甲状腺乳頭癌傍神経節腫松果体芽細胞腫松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫下垂体腫瘍形質細胞腫、多腫、前駆体Tリンパ性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌膵臓癌咽頭癌腹膜偽粘液腫腎細胞癌腎髄質癌、網膜芽細胞腫横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌皮膚癌小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙イボ脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌滑膜肉腫、セザリー病小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽頭癌、尿膜管癌、尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫子宮癌イボ状癌、視経路膠腫外陰癌、癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない癌の治療にて有用であり得る。従って、本発明の態様の1つは、そのような癌の治療のための化合物、組成物及び方法を提供する。

0013

BET阻害剤は、良性軟組織腫瘍骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍脂漏性角化症胃ポリープ甲状腺結節膵臓嚢胞性腫瘍、血管腫声帯結節、ポリープ及び嚢胞キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫毛嚢胞、化膿性肉芽腫若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症腎線維症、術後狭窄ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症を含む良性の増殖性及び線維性の障害の治療に有用であり得る。非特許文献34。従って、本発明の態様の1つはそのような良性の増殖性及び線維性の障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

0014

循環器疾患CVD)は米国では死亡率及び病的状態の主要な原因である。非特許文献35。CVDの根底にある原因であるアテローム性動脈硬化症は、脂質異常症及び炎症を特徴とする多因子的な疾患である。BET阻害剤は、前述の抗炎症効果と同様にHDLの主要な構成成分であるApoA−Iの転写を高める能力のために、アテローム性動脈硬化症及び関連する状態にて有効であると予想される。非特許文献11;非特許文献36。従って、本発明の態様の1つは、アテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない循環器疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

0015

ApoA−Iの上方調節はアテローム性動脈硬化症及びCVDの治療における有用な戦略であると見なされる。非特許文献37。BET阻害剤はApoA−Iの転写及びタンパク質発現を高めることが示されている。非特許文献11;非特許文献36。BET阻害剤がBETタンパク質に直接結合し、ApoA−1プロモータにてアセチル化されたヒストンへのその結合を阻害するということは、ApoA−Iプロモータ上でのBETタンパク質抑制複合体の存在を示唆しており、それはBET阻害剤によって機能的に崩壊させられ得ることも示されている。当然、BET阻害剤は、ApoA−1及びHDLの調節を介して、たとえば、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症(非特許文献37)のような脂質代謝の障害、及びアルツハイマー病及び他の神経性障害の治療に有用であり得るということになる。非特許文献38。従って、本発明の態様の1つは、ApoA−1の上方調節によって循環器疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

0016

BET阻害剤は、たとえば、心筋梗塞心臓発作急性冠動脈症候群(非特許文献9)、再潅流傷害臓器移植冠動脈バイパス移植心肺バイパス処置高血圧症、腎臓、肝臓消化管又は末梢四肢塞栓症のような、しかし、これらに限定されない虚血性再潅流傷害に関連する状態の予防及び治療に有用であり得る。従って、本発明の態様の1つは、虚血性再潅流傷害に関連する本明細書で記載される状態の予防及び治療のための化合物、組成物及び方法を提供する。

0017

肥満に関連する炎症は、II型糖尿病インスリン抵抗性及び他の代謝性障害の顕著な特徴である。非特許文献8;非特許文献19。炎症を阻害するBET阻害剤の能力に一致して、マウスにおけるBrd2の遺伝子破壊は炎症を取り除き、肥満誘導のインスリン抵抗性から動物を保護する。非特許文献39。Brd2はPPARγと相互作用し、その転写機能を妨害することが示されている。試験管内でのBrd2のノックダウンは脂質形成を制御するものを含むPPARγが調節するネットワークの転写を促進する。非特許文献40。加えて、Brd2は膵臓のβ細胞にて高度に発現され、増殖及びインスリンの転写を制御する。非特許文献39。総合すれば、炎症及び代謝に対するBET阻害剤の合わせた効果はインスリン抵抗性を低下させ、前糖尿病及びII型糖尿病の人々と同様に他の代謝性合併症患者の治療に有用であり得る。非特許文献8。従って、本発明の態様の1つは、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない代謝性障害の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法を提供する。

0018

宿主にコードされたBETタンパク質はウイルスプロモータの転写の活性化及び抑制に重要であることが示されている。Brd4はヒトパピローマウイルス(HPV)のE2タンパク質と相互作用し、E2標的遺伝子のE2が介在する転写を可能にする。非特許文献41。同様に、Brd2、Brd3及びBrd4はすべて、カポジ肉腫関連のヘルペスウイルス(KSHV)によってコードされる潜在性抗原1(LANA1)に結合し、KSHVが感染した細胞のLANA1依存性の増殖を促進する。非特許文献42。BET阻害剤が、エプスタインバーウイルスEBV)ウイルスCプロモータへの転写伸長複合体pTEFbのBrd4が介在する動員を阻害するということは、EBVが関連する悪性腫瘍についての治療価値を示唆している。非特許文献43。また、BET阻害剤が潜在的なT細胞感染及び潜在的な単球感染のモデルにてHIVを再活性化したということは、相補性抗レトロウイルス療法によるウイルス撲滅を可能にする可能性がある。非特許文献44;非特許文献45;非特許文献46;非特許文献47。

0019

BET阻害剤は、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(非特許文献8)、アデノウイルスポックスウイルスB型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルスを含むが、これらに限定されないエピソームに基づくDNAウイルスの予防及び治療に有用であり得る。従って、本発明はまた、本明細書で記載されるエピソームに基づくDNAウイルス感染の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法も提供する。

0020

一部の中枢神経系(CNS)疾患はエピジェネティックな過程における障害を特徴とする。Brd2のハプロ不全ニューロン欠損及び癲癇に関連している。非特許文献48。種々のブロモドメイン含有タンパク質におけるSNPは、統合失調症及び双極性障害を含む精神障害にも関連している。非特許文献9。加えて、ApoA−Iの転写を高めるBET阻害剤の能力は、高いApoA−Iとアルツハイマー病や他の神経障害との間での示唆された関係を考慮してアルツハイマー病の治療法でBET阻害剤を有用にし得る。非特許文献38。従って、本発明の態様の1つは、そのようなCNSの疾患及び障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。

0021

BRDTは、精子形成の間でのクロマチンのリモデリングに必須であるBETタンパク質ファミリー精巣特異的なメンバーである。非特許文献49;非特許文献50。BET阻害剤によるBRDTの遺伝子枯渇又はアセチル化ヒストンとのBRDTの相互作用の阻害はマウスにて避妊効果を生じたが、それは小分子のBET阻害剤を使用した場合、可逆的だった。非特許文献51;非特許文献52。これらのデータは、男性避妊に対する新規で有効なアプローチとしてのBET阻害剤の潜在的な有用性を示唆異している。従って、本発明の別の態様は、男性避妊のための化合物、組成物及び方法を提供する。

0022

単球走化性タンパク質−1(MCP−1、CCL2)は循環器疾患で重要な役割を担う。非特許文献53。MCP−1はその走化性活性によって動脈内腔から内皮細胞下の空間への単球の動員を調節し、その際、それらはマクロファージ泡沫細胞発達し、アテローム性動脈硬化性プラークに発達することができる脂肪線条の形成を開始する。非特許文献54。MCP−1(及びその同族受容体CCR2)のアテローム性動脈硬化発症における決定的な役割は、脂質異常症の背景での種々のトランスジェニック及びノックアウトのマウスモデルで調べられている。非特許文献55;非特許文献56;非特許文献57;非特許文献58。これらの報告は、MCP−1のシグナル伝達の解消が動脈壁へのマクロファージ浸潤の低下及びアテローム性動脈硬化病変の発生の低下を生じることを明らかにしている。

0023

ヒトにおけるMCP−1と循環器疾患との間の関連性は確立している。非特許文献53。ヒトのアテローム性動脈硬化プラークでは、MCP−1及びその受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、及び浸潤している単球/マクロファージによって過剰発現される。非特許文献59。さらに、高い循環レベルのMCP−1はほとんどの循環器疾患のリスク因子アテローム性動脈硬化負荷測定値、及び冠動脈心疾患(CHD)の発生と正に相関する。非特許文献60。最高レベルのMCP−1のCHD患者は急性冠動脈症候群(ACS)を持つものである。非特許文献61。CHDに関連する根底にある炎症にて役割を担うことに加えて、MCP−1はプラーク破裂虚血/再潅流傷害、再狭窄及び心臓移植拒絶に関与することが示されている。非特許文献53。

0024

MCP−1はまた、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)を含む自己免疫疾患と関連する組織炎症も促進する。MCP−1は、RAにおける関節へのマクロファージ及びリンパ球の浸潤にて役割を担い、RA患者の滑液にて過剰発現される。非特許文献62。RAの動物モデルにおけるMCP−1及びMCP−1シグナル伝達の遮断は、RAに関連するマクロファージの蓄積及び炎症誘発性サイトカインの発現に対するMCP−1の重要性も示している。非特許文献63;非特許文献64;非特許文献65;65.非特許文献66。

0025

脳、脳脊髄液CSF)及び血液におけるMCP−1の過剰発現は、ヒトにおける慢性の及び急性のMSにも関連している。非特許文献67。MCP−1は疾患の進行の間に脳において種々の細胞型によって過剰発現され、MSに関連する組織の損傷に介在するマクロファージ及びリンパ球の浸潤に寄与する。ヒトのMSに類似するモデルである実験脳脊髄炎(EAE)マウスモデルにおけるMCP−1又はCCP2の遺伝子枯渇は、主としてCNSへのマクロファージの浸潤の低下のために疾患への耐性を生じる。非特許文献68;非特許文献69。

先行技術

0026

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発明が解決しようとする課題

0027

前臨床のデータは、MCP−1及びCCR2の小分子及び大分子の阻害剤が炎症性及び自己免疫の適応にて治療剤としての潜在力を有することを示唆している。従って、本発明の態様の1つは、MCP−1及びCCR2に関連する循環器の状態、炎症性の状態及び自己免疫性の状態を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
従って、本発明は、ブロモドメインに結合することによってBETタンパク質の機能を阻害するのに有用である化合物、これら化合物の1以上を含む医薬組成物、及び癌、自己免疫疾患及び循環器疾患を含むが、これらに限定されない疾患及び状態の治療及び予防におけるこれら化合物又は組成物の使用を提供する。

課題を解決するための手段

0028

本発明の化合物は式I:



によって定義され、又はその立体異性体互変異性体薬学上許容可能な塩、又は水和物であり、
式中、
Aは、B環に縮合してA−B二環式の環を形成する5又は6員環単環式炭素環又は単環式複素環から選択され;
Bは、6員環の炭素環又は複素環であり;
W1は、N及びCR1から選択され;
W2は、N及びCR2から選択され;
W3及びW4が双方とも窒素であることはできないという条件でW3及びW4は独立してN、CH及びCから選択され;
W1及びW2は互いに同一であってもよく又は異なってもよく;
R1及びR2は独立して水素重水素アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシケトンエステルカルボン酸尿素カルバメートアミノアミドハロゲン、炭素環、複素環、スルホンスルホキシドスルフィドスルホンアミド、及び−CNから選択され;
Xは任意で存在し、存在するならば、−O−、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHCRxRyCRxRy−、−N(CRxRyCRxRy)2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、及び−NHC(O)−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−から選択され、その際、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく;
Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRx、Ry及びR1から選択される2つの置換基が5若しくは6員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく;
R3は、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択され;
D1は、炭素炭素結合を介してB環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されるが、
ただし、D1が置換された又は非置換のフランチオフェンシクロペンタンテトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とし、
ただし、Aが、置換された又は非置換の



ではないということを条件とし、
ただし、Aが、置換された又は非置換の



であるならば、W1及びW2はNではないことを条件とする。

0029

特定の実施形態では、式Iの化合物は、式II:



の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物を除外し、
式中、
W1aは、N及びCR1aから選択され;
R1a及びR2aは独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され;
Yは、O及びSから選択され;
Z1及びZ2は独立して酸素及び−N−Ra1から選択され;
各Ra1は独立して水素、重水素、及びアルキル(C1−5)(メチルエチルプロピルシクロプロピル)から選択され;
Xaは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxaRya−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxaRyaNH−、−OCRxaRya−、−CRxaRyaO−、−SCRxaRya−、−CRxaRyaS−から選択され、Sはスルホキシド又はスルホン又は−NHC(O)−に酸化されてもよく、窒素はB環に接続され;
Rxa及びRyaはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRxa、Rya及びR1aから選択される2つの置換基は5若しくは6員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく;
R3aは、水素、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択されるが、
ただし、Xaが−NH−とは異なるならば、R3aは水素であることができないこと、及び、
D1aが炭素/炭素結合を介してB環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されることを条件とし、
ただし、D1aが置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とする。

0030

一部の実施形態では、式Iの化合物は2014年6月20日に出願された「Novel Substituted Bicyclic Compoundsas Bromodomain Inhibitors」というPCT出願PCT/US2014/043383号にて開示される化合物を除外する。

0031

本発明の別の態様では、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、1以上の薬学上許容可能な担体希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

0032

本発明のさらに別の態様では、治療法にて、特にブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患又は状態の治療にて使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物が提供される。

0033

本発明のさらに別の態様では、又はブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患又は状態の治療のための薬物の製造において式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物が提供される。
定義

0034

本明細書で使用されるとき、以下の用語、語句及び記号は一般に、それらが使用される文脈が別様に示す場合を除いて、以下で述べられる意味を有するように意図される。以下の略語及び用語は全体を通して指示された意味を有する。

0035

本明細書で使用されるとき、「循環器疾患」はBETの阻害が介在する心臓及び循環系の疾患、障害及び状態を指す。コレステロール又は脂質に関連する障害を含む例となる循環器疾患には、急性冠動脈症候群、狭心症動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患脳梗塞鬱血性心不全先天性心疾患、冠動脈心疾患、冠状動脈疾患冠動脈プラーク安定化、脂肪異常症、異常リポタンパク血症内皮機能不全家族性高コレステロール血症家族性複合型脂質異常症、低αリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、高血圧症、高脂血症間欠性跛行、虚血、虚血性再潅流傷害、虚血性心疾患心臓虚血メタボリックシンドローム多発梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満、末梢血管疾患、再潅流傷害、再狭窄、腎動脈アテローム性動脈硬化症、リウマチ性心疾患、卒中、血栓性障害一過性虚血性発作、並びにアルツハイマー病、肥満、糖尿病、症候群X、性的不能、多発性硬化症、パーキンソン病及び炎症性疾患に関連するリポタンパク質の異常が挙げられるが、これらに限定されない。

0036

本明細書で使用されるとき、「炎症性疾患」は、BETの阻害が介在する疾患、障害及び状態を指す。例となる炎症性疾患には、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期及び慢性の固形臓器拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性大腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症糖尿病性腎症糖尿病性血管障害、眼の炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血性再潅流傷害、血管形成後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症及び小動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

0037

本明細書で使用されるとき、「癌」はBET阻害が介在する疾患、障害及び状態を指す。例となる癌には、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、乳癌、NMC(NUT正中線癌)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

0038

「対象」は、治療、観察又は実験の目的である又は目的であるであろう哺乳類のような動物を指す。本明細書で記載される方法はヒトの治療法及び獣医学応用の双方に有用であり得る。一実施形態では、対象はヒトである。

0039

本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害、又はその少なくとも1つの認識できる症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、患者によって必ずしも認識できない少なくとも1つの測定可能身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、身体的に、たとえば、認識できる症状の安定化、又は生理的に、たとえば、身体パラメータの安定化、又はその双方で、疾患又は障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅らせることを指す。たとえば、コレステロール障害を治療することは血中コレステロールレベルを低下させることを含み得る。

0040

本明細書で使用されるとき、「予防」又は「予防すること」は所与の疾患又は障害をもたらすリスクの軽減を指す。

0041

2つの文字又は記号の間ではないダッシュ「−」は置換基の連結の点を指し示すのに使用される。たとえば、−CONH2は炭素原子を介して連結される。

0042

「任意の」又は「任意で」によって、その後に記載される事象又は状況が起きてもよく又は起きなくてもよく、記載は事象が起きる例及び事象が起きない例を含むことを意味する。たとえば、「任意で置換されるアリール」は以下で定義されるような「アリール」及び「置換されたアリール」の双方を包含する。1以上の置換基を含有する基に関して、そのような基は、立体的に実現困難である、合成上実現可能ではない、及び/又は本質的に不安定である置換又は置換パターンを導入するようには意図されないことが当業者によって理解されるであろう。

0043

本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、定比の又は非定比の量の水が結晶構造に組み込まれる結晶形態を指す。

0044

用語「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、たとえば、(C2−C8)アルケニルと本明細書で呼ばれる2〜8の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような、少なくとも1つの炭素/炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となるアルケニル基には、ビニルアリル、ブテニルペンテニルヘキセニルブタジエニルペンタジエニルヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、及び4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0045

用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、酸素に連結されたアルキル基を指す(−O−アルキル)。「アルコキシ」基には、酸素に連結されたアルケニル基(「アルケニルオキシ」)又は酸素に連結されたアルキニル基(「アルキニルオキシ」)も含まれる。例となるアルコキシ基には、(C1−C8)アルコキシと本明細書で呼ばれる1〜8の炭素原子のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を伴った基が挙げられるが、これらに限定されない。例となるアルコキシ基にはメトキシ及びエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

0046

用語「アルキル」は本明細書で使用されるとき、(C1−C8)アルキルと本明細書で呼ばれる1〜8の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となるアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシルヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

0047

用語「アルキニル」は本明細書で使用されるとき、たとえば、(C2−C8)アルキニルと本明細書で呼ばれる2〜8の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような、少なくとも1つの炭素/炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となる例となるアルキニルには、エチニルプロピニルブチニルペンチニルヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニル及び4−ブチル−2−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0048

用語「アミド」は本明細書で使用されるとき、形態−NRaC(O)(Rb)−又は−C(O)NRbRcを指し、式中、Ra、Rb及びRcはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキルシクロアルキルハロアルキルヘテロアリールヘテロシクリル、及び水素から選択される。アミドは炭素、窒素、Rb又はRcを介して別の基に連結することができる。アミドは環状であってもよく、たとえば、Rb及びRcは連結されて、5員環又は6員環の環のような3〜8員環の環を形成してもよい。用語「アミド」は、たとえば、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸及びそれらの環状型のような基を包含する。用語「アミド」はまたカルボキシ基に連結されたアミド基、たとえば、−アミド−COOH又は−アミド−COONaのような塩、カルボキシ基に連結されたアミノ基(たとえば、−アミノ−COOH又は−アミノ−COONaのような塩)も包含する。

0049

用語「アミン」又は「アミノ」は本明細書で使用されるとき、形態−NRdRe又は−N(Rd)Re−を指し、式中、Rd及びReは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、及び水素から選択される。アミノは窒素を介して親分子基に連結することができる。アミノはまた環状であってもよく、たとえば、Rd及びReの2つが一緒に又はNと共に連結されて3〜12員環の環(たとえば、モルフォリノ又はピペリジニル)を形成してもよい。用語アミノはまた任意のアミノ基の相当する四級アンモニウム塩も含む。例となるアミノ基には、アルキルアミノ基が挙げられ、その際、Rd又はReの少なくとも一方がアルキル基である。一部の実施形態では、Rd及びReはそれぞれヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル又はアミノによって任意で置換され得る。

0050

用語「アリール」は本明細書で使用されるとき、モノ−、ジ−又は他の多重炭素環の芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される1以上の環に任意で縮合することができる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシシアノ、シクロアルキル、エステル、エーテルホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニルスルホニルスルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択される基で置換することができる。例となるアリール基には、フェニルトリルアントラニルフルオレニルインデニルアズレニル及びナフチルと同様に、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合カルボン酸部分が挙げられるが、これらに限定されない。例となるアリール基には、「(C6)アリール」と本明細書で呼ばれる、環が6の炭素原子を含む単環式の芳香族環系が挙げられるが、これらに限定されない。

0051

用語「アリールアルキル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも1つのアリール置換基を有するアルキル基(たとえば、−アリール−アルキル−)を指す。例となるアリールアルキルには、「(C6)アリールアルキル」と本明細書で呼ばれる、環が6の炭素原子を含む単環式の芳香族環系を有するアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

0052

用語「カルバメート」は本明細書で使用されるとき、形態RgOC(O)N(Rh)−、−RgOC(O)N(Rh)Ri−、又は−OC(O)NRhRiを指し、その際、Rg、Rh及びRiはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル及び水素から選択される。例となるカルバメートには、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメート(たとえば、Rg、Rh及びRiの少なくとも1つがアリール又はヘテロアリール、たとえば、ピリジンピリダジンピリミジン及びピラジンから独立して選択される)が挙げられるが、これらに限定されない。

0053

用語「炭素環」は本明細書で使用されるとき、アリール基又はシクロアルキル基を指す。

0054

用語「カルボキシ」は本明細書で使用されるとき、−COOH又はその相当するカルボン酸塩(たとえば、COONa)を指す。用語カルボキシには、「カルボキシカルボニル」、たとえば、カルボニル基に連結されたカルボキシ基、たとえば、−C(O)−COOH又は−C(O)−COONaのような塩も含まれる。

0055

用語「シアノ」は本明細書で使用されるとき、−CNを指す。

0056

用語「シクロアルコキシ」は本明細書で使用されるとき、酸素に連結されたシクロアルキル基を指す。

0057

用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、シクロアルカン由来する、3〜12の炭素、又は「(C3−C8)シクロアルキル」と本明細書で呼ばれる、3〜8の炭素の飽和又は不飽和の環状、二環式又は架橋二環式の炭化水素基を指す。例となるシクロアルキルには、シクロヘキサンシクロヘキセン、シクロペンタン及びシクロペンテンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンによって置換され得る。シクロアルキル基は、飽和又は不飽和の他のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロシクリル基に縮合することができる。

0058

用語「ジカルボン酸」は本明細書で使用されるとき、飽和及び不飽和の炭化水素ジカルボン酸及びその塩のような少なくとも2つのカルボン酸基を含有する基を指す。例とナウジカルボン酸にはアルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンによって置換され得る。ジカルボン酸には、コハク酸グルタル酸アジピン酸スベリン酸セバシン酸アゼライン酸マレイン酸フタル酸アスパラギン酸グルタミン酸マロン酸フマル酸、(+)(−)−リンゴ酸、(+)(−)−酒石酸イソフタル酸、及びテレフタル酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸にはさらに、たとえば、無水物、イミドヒドラジド(たとえば、無水コハク酸及びスクシンイミド)のようなカルボン酸誘導体が含まれる。

0059

用語「エステル」は構造C(O)O−、−C(O)ORj−、−RkC(O)O−Rj−又は−RkC(O)O−を指し、その際、Oは水素に結合せず、Rj及びRkは独立してアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される。Rkは水素であることができるが、Rjは水素であることができない。エステルは環状であってもよく、たとえば、炭素原子とRj、酸素原子とRk、又はRjとRkは連結されて3〜12員環の環を形成し得る。例となるエステルには、Rj又はRkの少なくとも一方が、たとえば、−O−C(O)−アルキル、−C(O)−O−アルキル−、及びアルキル−C(O)−O−アルキル−のようなアルキルであるアルキルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。例となるエステルには、アリールエステル、又はたとえば、Rj又はRkの少なくとも一方が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンのようなヘテロアリール基であるヘテロアリールエステル、たとえば、ニコチン酸エステルも挙げられる。例となるエステルには、酸素が親分子と結合する構造−RkC(O)O−を有する逆エステルも挙げられる。例となる逆エステルには、スクシネート、D−アルギニネート、L−アルギニネート、L−リジネート及びD−リジネートが挙げられる。エステルには無水カルボン酸及び酸ハロゲン化合物も含まれる。

0060

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は本明細書で使用されるとき、F、Cl、Br又はIを指す。

0061

用語「ハロアルキル」は本明細書で使用されるとき、1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた1以上のハロゲン原子で置換されたアルケニル基又はアルキニル基も包含する。

0062

用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用されるとき、1以上のヘテロ原子、たとえば、1〜3の窒素、酸素及びイオウのようなヘテロ原子を含有する単環式、二環式又は多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む1以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリールはまた非芳香族環にも縮合することができる。ヘテロアリール基の説明に役立つ例には、ピリジニルピリダジニルピリミジル、ピラジル、トリアジニルピロリル、ピラゾリルイミダゾリル、(1,2,3)−及び(1,2,4)−トリアゾリルピラジニルピリミジリル、テトラゾリルフリルチエニルイソオキサゾリルチアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例となるヘテロアリール基には、環が2〜5の炭素原子と1〜3のヘテロ原子を含み、「(C2−C5)ヘテロアリール」と呼ばれる単環式芳香族環が挙げられるが、これらに限定されない。

0063

用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状」は本明細書で使用されるとき、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の3、4、5、6又は7員環の環を指す。複素環は芳香族(ヘテロアリール)であることができ、又は非芳香族であることができる。複素環はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む1以上の置換基で置換することができる。複素環には、上記複素環の環のいずれかがアリール、シクロアルキル及び複素環から独立して選択される1又は2の環に縮合される二環式、三環式及び四環式の基も含まれる。例となる複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリルベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリルビオチニルシンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニルオキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジルピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニルピロリジン−2−オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニルキノキサロイルテトラヒドロフリルテトラヒドロイソキノリルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニルチオピラニル、及びトリアゾリルが挙げられる。

0064

用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は本明細書で使用されるとき、−OHを指す。

0065

用語「ヒドロキシアルキル」は本明細書で使用されるとき、アルキル基に連結されたヒドロキシを指す。

0066

用語「ヒドロキシアリール」は本明細書で使用されるとき、アリール基に連結されたヒドロキシを指す。

0067

用語「ケトン」は本明細書で使用されるとき、構造−C(O)−Rn(たとえば、アセチル又は−C(O)CH3)又はRn−C(O)−Ro−を指す。ケトンは、Rn又はRoを介して別の基に連結することができる。Rn又はRoはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールであることができ、又はRn又はRoは連結されて3〜12員環の環を形成することができる。

0068

用語「モノエステル」は本明細書で使用されるとき、カルボン酸の一方がエステルとして官能化され、カルボン酸の他方が遊離のカルボン酸又はカルボン酸の塩であるジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸及びマレイン酸のモノエステルが挙げられるが、これらに限定されない。

0069

用語「フェニル」は本明細書で使用されるとき、6員環の炭素環芳香族の環を指す。フェニル基シクロヘキサン環又はシクロペンタン環に縮合することができる。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む1以上の置換基で置換することができる。

0070

用語「チオアルキル」は本明細書で使用されるとき、イオウに連結されたアルキル基を指す(−S−アルキル)。

0071

「アルキル」基、「アルケニル」基、「アルキニル」基、「アルコキシ」基、「アミノ」基及び「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド及びNから選択される少なくとも1つの基によって任意で置換し、又は中断し、又は分岐させることができる。置換基を分岐させて置換された又は非置換の複素環又はシクロアルキルを形成してもよい。

0072

本明細書で使用されるとき、任意で置換された置換基上での好適な置換は、本開示の化合物又はそれを調製するのに有用な中間体の合成上又は薬学上の有用性を無効にしない基を指す。好適な置換の例には、C1−8アルキル、アルケニル又はアルキニル;C1−6アリール、C2−5ヘテロアリール;C37シクロアルキル;C1−8アルコキシ;C6アリールオキシ;−CN;−OH;オキソ;ハロ、カルボキシ;アミノ、たとえば、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)2、−NH((C6)アリール)、又は−N((C6)アリール)2;ホルミル;ケトン、たとえば、−CO(C1−8アルキル)、−CO((C6アリール)エステル、たとえば、−CO2(C1−8アルキル)及び−CO2(C6アリール)が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本開示の化合物の安定性及び薬学上や合成上の活性に基づいて好適な置換を容易に選択することができる。

0073

用語「薬学上許容可能な担体」は本明細書で使用されるとき、医薬投与適合する任意の及びすべての溶媒分散媒コーティング等張剤及び吸収遅延剤等を指す。薬学上活性のある物質のためのそのような媒体及び剤の使用は当該技術で周知である。組成物はまた補完的な、追加の又は向上した治療機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。

0074

用語「薬学上許容可能な組成物」は本明細書で使用されるとき、1以上の薬学上許容可能な担体と一緒に製剤化される、本明細書で開示される少なくとも1つの化合物を含む組成物を指す。

0075

用語「薬学上許容可能なプロドラッグ」は本明細書で使用されるとき、健全な医学判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激アレルギー反応を伴わずにヒト及び低級動物の組織との接触での使用に好適であり、理に適った利益/リスクの比に釣り合う、可能であれば本開示の化合物の両性イオン形態と同様に、意図される使用に有効である、本開示の化合物のプロドラッグを表す。議論は、双方とも参照によって本明細書に組み入れられるHiguchiら,“Prodrugs as Novel Delivery Systems,” ACS Symposium Series,第14巻,及びin Roche,E.B.編. Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987にて提供されている。

0076

用語「薬学上許容可能な塩」は本組成物で使用される化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を指す。本来塩基性である本組成物に含まれる化合物は種々の無機酸及び有機酸との多種多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の薬学上許容可能な酸付加塩を調製するのに使用され得る酸は、硫酸塩、クエン酸塩リンゴ酸塩酢酸塩シュウ酸塩塩化物臭化物ヨウ化物硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩オレイン酸塩タンニン酸塩パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩コハク酸塩マレイン酸塩ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩グルコン酸塩グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩安息香酸塩グルタミン酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩(すなわち1,1’−メチレンビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩))を含むが、これらに限定されない非毒性の酸付加塩、すなわち、薬学上許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上述の酸に加えて種々のアミノ酸との薬学上許容可能な塩を形成し得る。本来酸性である、本組成物に含まれる化合物は、種々の薬学上許容可能なカチオンとの塩基塩を形成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩マグネシウム塩ナトリウム塩リチウム塩亜鉛塩カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。

0077

本開示の化合物は1以上のキラル中心及び/又は二重結合を含有し得るので、たとえば、幾何異性体エナンチオマー又はジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。用語「立体異性体」は本明細書で使用されるとき、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーすべてから成る。これらの化合物は、立体異性を持ち得る炭素原子のまわりの置換基の構成に応じて記号「R」又は「S」によって指名され得る。本開示はこれらの化合物の種々の立体異性体及びそれらの混合物を包含する。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は命名法にて「(±)」で指名され得るが、技量のある熟練者は構造が暗にキラル中心を示し得ることを認識するであろう。

0078

本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又は立体異性のある中心を含有する市販の出発物質から合成で調製することができ、又はラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、(1)エナンチオマー混合物キラル補助剤への連結、得られるジアステレオマー混合物の再環化又はクロマトグラフィによる分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、(2)光学的に活性のある分割剤を採用する塩形成、又は(3)キラルクロマトグラフィカラムにおける光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物は、たとえば、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、キラル塩複合体として化合物を結晶化すること、又はキラル溶媒にて化合物を結晶化することのような周知の方法によってその構成成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な中間体、試薬及び触媒からも得ることができる。

0079

幾何異性体も本開示の化合物に存在することができる。本開示は、炭素/炭素二重結合の周辺での置換基の配置又は炭素環の周辺での置換基の配置の結果生じる種々の幾何異性体及びそれらの混合物を包含する。炭素/炭素二重結合の周辺での置換基は「Z」又は「E」構成で存在するとして指名されるが、その際、用語「Z」及び「E」はIUPAC標準に従って使用される。特に特定されない限り、二重結合を描く構造はE異性体及びZ異性体の双方を包含する。

0080

炭素/炭素二重結合の周辺の置換基は代わりに「シス」又は「トランス」と呼ぶことができ、その際、「シス」は二重結合の同じ側における置換基を表し、「トランス」は二重結合の互いに反対側における置換基を表す。炭素環の周辺の置換基の配置は「シス」又は「トランス」として指名される。用語「シス」は環の面の同じ側における置換基を表し、用語「トランス」は環の面の互いに反対側における置換基を表す。置換基が環の面の同側と反対側の双方に配置される化合物の混合物は「シス/トランス」と指名される。

0081

本明細書で開示される化合物は互変異性体として存在してもよく、双方の互変異性体形態は一方のみの互変異性体構造が描かれるとしても本開示の範囲によって包含されるように意図される。

0082

本発明は、化合物の構造が式Iによって定義される化合物、



及びそれらの化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物の1以上を含む医薬組成物を提供し、
式中、
Aは、B環に縮合してA−B二環式の環を形成する5又は6員環の単環式炭素環又は単環式複素環から選択され;
Bは、6員環の炭素環又は複素環であり;
W1は、N及びCR1から選択され;
W2は、N及びCR2から選択され;
W3及びW4が双方とも窒素であることができないという条件でW3及びW4は独立してN、CH及びCから選択され;
W1及びW2は互いに同一であってもよく又は異なってもよく;
R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−CNから選択され;
Xは任意で存在し、存在するならば、−O−、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHCRxRyCRxRy−、−N(CRxRyCRxRy)2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、及び−NHC(O)−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−から選択され、その際、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく;
Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRx、Ry及びR1から選択される2つの置換基が5若しくは6員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく;
R3は、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択され;
D1は、炭素/炭素結合を介してB環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されるが、
ただし、D1が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とし、
ただし、Aが、置換された又は非置換の



ではないということを条件とし、
ただし、Aが、置換された又は非置換の



であるならば、W1及びW2はNではないということを条件とし、且つ
式Iは式IIの化合物



又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物を除外するということを条件とし、
式中、
W1aは、N及びCR1aから選択され;
R1a及びR2aは独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され;
Yは、O及びSから選択され;
Z1及びZ2は独立して酸素及び−N−Ra1から選択され;
各Ra1は独立して水素、重水素、及びアルキル(C1−5)(メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル)から選択され;
Xaは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxaRya−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxaRyaNH−、−OCRxaRya−、−CRxaRyaO−、−SCRxaRya−、−CRxaRyaS−から選択され、Sはスルホキシド又はスルホン又は−NHC(O)−に酸化されてもよく、窒素はB環に接続され;
Rxa及びRyaはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRxa、Rya及びR1aから選択される2つの置換基は5若しくは6員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく;
R3aは、水素、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択されるが、
ただし、Xaが−NH−とは異なるならば、R3aは水素であることができないこと、及び、
D1aが炭素/炭素結合を介してB環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されることを条件とし、
ただし、D1aが置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とする。

0083

式Iの一部の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7)、NHCH2ピリジル、−NHCH2CH2OH)、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−CH2CF3、スルホン、スルホキシド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、及びケトン(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択される。

0084

式Iの一部の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7)、−NHCH2ピリジル、−NHCH2CH2OH)、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CF3、−CH2CF3、スルホン、スルホキシド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、及びケトン(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択される。

0085

式Iの一部の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルケニル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、ケトン(C1−C6)、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択される。

0086

式Iの他の実施形態では、A−B二環式の環は、いずれかの環がA環又はB環であってもよく、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルケニル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、ケトン(C1−C6)、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択される。

0087

式Iの他の実施形態では、A−B二環式の環は、水素、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択される。

0088

式Iの特定の実施形態では、A−B二環式の環は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシイソプロポキシ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHPr、−NHiPr、ピロリジノ、モルフォリノ、及びピペリジノから独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択される。

0089

式Iの一部の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHPr、−NHiPr、ピロリジノ、モルフォリノ、及びピペリジノから独立して選択される基によって置換される。

0090

式Iの特定の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択される。

0091

式Iの特定の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



である。

0092

式Iの特定の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



である。

0093

式Iの一部の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択される。

0094

式Iの一部の実施形態では、A−B二環式の環の水素の1以上は重水素で置き換えられる。

0095

式Iの一部の実施形態では、A−B二環式の環は重水素及びアルキル(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される。

0096

式Iの一部の実施形態では、A−B二環式の環は重水素及びアルキル(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される。

0097

式Iの一部の実施形態では、D1は、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換される



から選択される5員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、任意でF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、及び−SMeによって置換されてもよい

0098

式Iの特定の実施形態では、D1は、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換される



から選択される5員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、任意でF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、及び−SMeによって置換されてもよい。

0099

式Iの特定の実施形態では、D1は、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換される



から選択される5員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、任意でF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、及び−SMeによって置換されてもよい。

0100

式Iの特定の実施形態では、D1は、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)によって任意で置換され、その際、前記アルキル(C1−C4)及びアルコキシ(C1−C4)は任意でF、Cl、Br、−OH、及び−NH2によって置換されてもよい。

0101

式Iの特定の実施形態では、D1は、酸素1つと1又は2の窒素を含有する5員環の単環式複素環から選択され、その際、該複素環は炭素/炭素結合を介して分子の残りに連結され、1以上の重水素、任意でF、Cl、Br、−OH、及び−NH2によって置換されたアルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)によって任意で置換される。

0102

式Iの特定の実施形態では、D1は、1以上の重水素、任意でF、Cl、Br、−OH、及び−NH2によって置換されてもよいアルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)によって任意で置換されたイソオキサゾールである。

0103

式Iの特定の実施形態では、D1は、1以上の重水素、任意でF、Cl、Br、−OH、及び−NH2によって置換されてもよいアルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)から独立して選択される1又は2の基によって任意で置換されたイソオキサゾールである。

0104

式Iの一部の実施形態では、D1は



である。

0105

式Iの一部の実施形態では、W1はCR1である。

0106

式Iの一部の実施形態では、W2はCR2である。

0107

式Iの一部の実施形態では、W3及びW4はCである。

0108

式Iの他の実施形態では、W1及びW2の少なくとも一方は窒素である。

0109

式Iの一部の実施形態では、W3及びW4のいずれかが窒素である。

0110

式Iの特定の実施形態では、A−B二環式の環は、



であり、式中、
Rfは、水素、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、−NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、アルケニル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、ケトン(C1−C6)、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド(C1−C6)から選択される。

0111

式Iの一部の実施形態では、Rfは水素、重水素、−NH2、アミノ(たとえば、NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、−CF3、アルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から選択される。

0112

式Iの一部の実施形態では、Rfは水素、重水素、アミノ(たとえば、NH(C1−C5)、−N(C1−C5)2、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C4−C7)、−NH炭素環(C4−C7))、複素環(C4−C7)、炭素環(C4−C7)、−CF3、及びアルキル(C1−C6)から選択される。

0113

式Iの一部の実施形態では、Rfは水素、重水素、



から選択される。

0114

式Iの特定の実施形態では、Rfは水素、重水素、



から選択される。

0115

式Iの他の実施形態では、Xは任意で存在し、存在するならば、−O−、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHCRxRyCRxRy−、−N(CRxRyCRxRy)2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、及び−NHC(O)−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−から選択され、その際、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい。

0116

式Iの特定の実施形態では、Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−CRxRyNH−から選択される。

0117

式Iの一部の実施形態では、Xは−NH−であり、R3は水素である。

0118

式Iの一部の実施形態では、Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、及びアルコキシ(C1−5)から選択される。

0119

式Iの特定の実施形態では、Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、及び重水素から選択される。

0120

式Iの一部の実施形態では、Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、重水素、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRx、Ry、及びR1から選択される2つの置換基は5若しくは6員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよい。

0121

式Iの一部の実施形態では、Xは存在しない。

0122

式Iの一部の実施形態では、R1は水素、重水素、アルキル、−OH、及び−NH2から選択される。

0123

式Iの一部の実施形態では、R2は水素、重水素、アルキル、−OH、及び−NH2から選択される。

0124

式Iの一部の実施形態では、R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、及び−NH2から選択される。

0125

式Iの他の実施形態では、R3は5〜6員環の炭素環及び複素環から選択される。

0126

式Iの一部の実施形態では、R3は5〜6員環の複素環から選択される。

0127

式Iの特定の実施形態では、R3は、たとえば、非置換の及び置換されたピリミジル環のような1又は2の窒素を含有する5〜6員環の複素環から選択される。

0128

式Iの特定の実施形態では、R3は、たとえば、非置換の及び置換されたピリジル環のような少なくとも1つの窒素を含有する6員環の複素環から選択される。

0129

式Iの一部の実施形態では、R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される



から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0130

式Iの一部の実施形態では、R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、及びカルボキシル(たとえば、−COOH)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される



から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、及び−SO2アルキル(C1−C4)はF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0131

式Iの一部の実施形態では、R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0132

式Iの一部の実施形態では、R3は、たとえば、置換された又は非置換のフェニル環のような5〜6員環の炭素環から選択される。

0133

式Iの一部の実施形態では、R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニルピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0134

式Iの特定の実施形態では、R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される



から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルはF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0135

式Iの一部の実施形態では、R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、及びカルボキシル(たとえば、−COOH)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される



から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、及び−SO2アルキル(C1−C4)はF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0136

式Iの特定の実施形態では、R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、及びカルボキシル(たとえば、−COOH)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される



から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、及び−SO2アルキル(C1−C4)はF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0137

式Iの他の実施形態では、−X−R3は−NHアリールから選択される。

0138

式Iの一部の実施形態では、R3はピリジルである。

0139

式Iの特定の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択され、
D1は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−O−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、又は−NH2から選択され、且つR3は非存在であり;
R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される、たとえば、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような5〜6員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0140

式Iの特定の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択され、
D1は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、−CRxRyNH−、又は−NH2から選択され、且つR3は非存在であり;
R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される、たとえば、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような5〜6員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0141

式Iの特定の実施形態では、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよい



から選択され、
D1は



であり;
Xは非存在であり;
R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される、たとえば、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような、しかし、これらに限定されない5〜6員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0142

式Iの特定の実施形態では、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物におけるA−B−D1の系は、



から選択され、
その際、A−B二環式の環は、重水素、−NH2、−OH、アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、及びアルコキシ(C1−C6)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されてもよく、
Xは非存在であり;
R3は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NH2、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr、−C(O)N(シクロペンチル))、−CF3、CN、−OCF3、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される、たとえば、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような、しかし、これらに限定されない5〜6員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−NMe2、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。

0143

式Iの一部の実施形態では、式Iの化合物は、
4,4’−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンゾニトリル
4,4’−(キナゾリン−2,4−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
N−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
N−ベンジル−2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
4,4’−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
4,4’−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6,8−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
3,5−ジメチル−4−(4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,4’−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6,8−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
6,8−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6,7−ジメトキシN−フェニルキナゾリン−4−アミン;
6,8−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
3,5−ジメチル−4−(6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)イソオキサゾール;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−アミン;
3,5−ジメチル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,4’−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6,8−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,4’−(1H−インダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
3,5−ジメチル−4−(4−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
N−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
3,5−ジメチル−4−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
1−(2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
3,5−ジメチル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N−ベンジル−4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
4,4’−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンズアミド
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
N−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
N−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
N−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルイソオキサゾール−3−アミン;
4,4’−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4,4’−(2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
4−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−7−(3−メチルイソチアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,4’−(1−メチル−1H−インダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4,4’−(2−メチル−2H−インダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)イソニコチノニトリル
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−N−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
N−(2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)フェニル)アセトアミド
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
4−(4−(1,5−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)−N,3−ジメチルイソオキサゾール−5−カルボキサミド
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−アミン;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(7−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
4−(4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチル安息香酸
4,4’−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(2−エトキシ−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン;
2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−フルオロベンゾニトリル;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(6−メチルピリダジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,4’−(1H−インダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(o−トリル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4,4’−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−フルオロベンゾニトリル;
4,4’−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−2−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール
N−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
4−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(イソキノリン−8−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(キノリン−8−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(5−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(2−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
4−(4−(2−(メトキシメチル)フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(7−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
4−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−5−メチルピロリジン−2−オン;
1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピペリジン−2−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;
3,5−ジメチル−4−(7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(7−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(7−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(3,4−ジフルオロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4,6−ビス(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
2−メチル−4,6−ビス(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
4−(4−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール;
4−(4−(ベンゾ[d]イソチアゾール5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(ナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,4’−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3−メチルイソチアゾール);
4,4’−(3−メチル−1H−インドール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
2−メチル−4,6−ビス(4−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−N−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
4−(4−(2−クロロフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−N−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アゼチジン−2−オン;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−フェノキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
6,8−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン;
2−((4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)エタノール
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジフェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
4−(4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(キノキサリン−6−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−((2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
(E)−3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−スチリル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,4’−(キノキサリン−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4,6−ジ(フラン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−フェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
2−メチル−4,6−ジ(1H−ピロール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
N−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンズアミド;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−(4−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4,6−ビス(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
5,5’−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(2,4−ジメチルチアゾール);
4−(4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−((4−メトキシピリジン−3−イル)オキシ)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)オキシ)−4−メチルベンゾニトリル;
4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)モルフォリン
3−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)オキシ)−4−メチルベンズアミド;
3−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)オキシ)−4−メチル安息香酸;
4,4’−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5,7−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−メチルモルフォリン;
4−(6−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4,4’−(3−メチル−1H−インダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(1−メチル−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)モルフォリン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
3,5−ジメチル−4−(2−(メチルチオ)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(1−メチル−2−(メチルチオ)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
3,5−ジメチル−4−(1−メチル−2−(メチルチオ)−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
4,4’−(7−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
3,5−ジメチル−4−(2−(メチルスルフィニル)−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−(メチルスルホニル)−7−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)イソオキサゾール;
4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)モルフォリン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;
3−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
3−(2−(ベンジルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
N−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
(3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(ベンジルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
N−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
3,5−ジメチル−4−(4−(4−メチルピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
3−アミノ−5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
4−(4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)モルフォリン;
4,4’−(5−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4,4’−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
3,5−ジメチル−4−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)イソオキサゾール;
4,4’−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール);
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;及び
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物から選択される。

0144

本発明の別の態様は、ブロモドメインに結合することによってBETタンパク質の機能を阻害する方法、及び治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、哺乳類(たとえば、ヒト)における疾患及び状態の治療及び予防におけるその使用を提供する。

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