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図面 (15)

課題

FOLR1と結合する免疫抱合体投与する方法を提供すること。

解決手段

本方法は、抗FOLR1免疫抱合体を、それを必要とするヒト、例えば癌患者に、最低限の有害作用をもたらす治療的に有効な投薬レジメンで投与することを含む。加えて、本明細書では、FOLR1と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療するための方法であって、毒性をもたらすCmax及び初期AUC値を超過しない、方法を記載する。

概要

背景

癌は先進国における主な死因のうちの1つであり、米国だけでも年間100万人超が癌
診断され、500,000人が死亡している。全体的には、3人に1人超が生涯におい
てなんらかの形態の癌を発症することになると見積もられている。200個超の異なる型
の癌が存在し、そのうちの4つ、乳癌肺癌直腸結腸癌、及び前立腺癌が、全新症例の
分超を占める(Jemal et al.,2003,Cancer J.Clin.
53:5−26)。
葉酸受容体アルファまたは葉酸結合タンパク質としても知られる葉酸受容体1(FOL
R1)は、細胞原形質膜上で発現されるN−グリコシル化タンパク質である。FOLR
1は、葉酸に対して、または数個還元葉酸誘導体に対して、高い親和性を有する。FO
LR1は、生理的葉酸である5−メチルテトラヒドロ葉酸の細胞内部への送達を媒介する

FOLR1は、卵巣癌の圧倒的多数、ならびに多くの子宮癌子宮内膜癌膵臓癌
臓癌、肺癌、及び乳癌において過剰発現され、一方で、正常組織上でのFOLR1の発現
は、腎近位尿細管肺胞細胞膀胱精巣脈絡叢、及び甲状腺において、上皮性
胞の頂端膜に限定される(Weitman SD,et al.,Cancer Res
52:3396−3401(1992)、Antony AC,Annu Rev N
utr 16:501−521(1996)、Kalli KR,et al.Gyne
col Oncol108:619−626(2008))。FOLR1のこの発現パタ
ーンにより、それは、FOLR1に向けられた癌療法の望ましい標的となる。

卵巣癌は、典型的には進行期までは無症候性であるため、末期に診断される場合が多く
現在利用可能な処置、つまり典型的には外科的な減量術後の化学療法薬によって治療
る場合に予後が不良である(von Gruenigen V et al.,Canc
er 112:2221−2227(2008)、Ayhan A et al.,Am
J ObstetGynecol 196:81 e81−86(2007)、Ha
rry VN et al.,Obstet Gynecol Surv 64:548
−560(2009))。故に、卵巣癌のためのより有効な治療薬に対する満たされてい
ない医療的ニーズが存在する。
かかる癌を治療するための有望な方法として、抗体が浮上してきている。加えて、別の
化合物、例えば、細胞毒素抱合した抗体を含む免疫抱合体も、可能性のある治療薬とし
て研究されている。具体的には、植物由来抗真菌剤及び抗腫瘍剤であるマイタンシノイ
ドを含む免疫抱合体は、いくらかの有益な活性を有することが示されている。メイテヌス
・オバツス(Maytenus ovatus)及びメイテヌス・ブカナニ(Mayte
nus buchananii)のエタノール抽出物からの3種のアンサマクロライド
単離は、S.M.Kupchanらによって最初に報告され、マイクログラム/kgの用
量範囲でのマウスモデルにおけるその抗白血病効果の実証と並んで、米国特許第3,89
6,111号の主題となっている。マイタンシノイドは、しかしながら、中枢神経障害
末梢神経障害との両方を引き起こす許容できない毒性、ならびに、特に、悪心嘔吐、下
痢、肝機能検査の上昇、及び一般的ではないが脱力及び昏睡といった副作用を有する。こ
の全体的な毒性は、マイタンシノイドの抗体との抱合によってある程度減少し、これは、
抗体抱合体が、抗原陽性細胞と比較して抗原陰性細胞に対して桁違いに低い毒性を有する
ためである。しかしながら、それでも、ヒトにおいて治療的に有効であるが有害作用を回
避する、抗FOLR1免疫抱合体の特定の投薬レジメンを特定する必要がある。

概要

FOLR1と結合する免疫抱合体を投与する方法を提供すること。本方法は、抗FOLR1免疫抱合体を、それを必要とするヒト、例えば癌患者に、最低限の有害作用をもたらす治療的に有効な投薬レジメンで投与することを含む。加えて、本明細書では、FOLR1と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療するための方法であって、毒性をもたらすCmax及び初期AUC値を超過しない、方法を記載する。なし

目的

米国特許第3,896,111号明細書




Jemal et al.,2003,Cancer J.Clin.53:5−26
Weitman SD,et al.,Cancer Res 52:3396−3401(1992)
Antony AC,Annu Rev Nutr 16:501−521(1996)
Kalli KR,et al.Gynecol Oncol108:619−626(2008)
von Gruenigen V et al.,Cancer 112:2221−2227(2008)
Ayhan A et al.,Am J Obstet Gynecol 196:81 e81−86(2007)
Harry VN et al.,Obstet Gynecol Surv 64:548−560(2009)






望まれない副作用を最低限に抑える治療的に有効な投薬レジメンで抗FOLR1免疫抱
合体を投与する方法を本明細書で提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

本明細書に記載の発明。

技術分野

0001

本発明の分野は、概して、癌などの疾患の治療のために抗FOLR1免疫抱合体投与
する方法に関する。本方法は、望まれない副作用を最小限に抑える投薬レジメンを提供す
る。

背景技術

0002

癌は先進国における主な死因のうちの1つであり、米国だけでも年間100万人超が癌
診断され、500,000人が死亡している。全体的には、3人に1人超が生涯におい
てなんらかの形態の癌を発症することになると見積もられている。200個超の異なる型
の癌が存在し、そのうちの4つ、乳癌肺癌直腸結腸癌、及び前立腺癌が、全新症例の
分超を占める(Jemal et al.,2003,Cancer J.Clin.
53:5−26)。
葉酸受容体アルファまたは葉酸結合タンパク質としても知られる葉酸受容体1(FOL
R1)は、細胞原形質膜上で発現されるN−グリコシル化タンパク質である。FOLR
1は、葉酸に対して、または数個還元葉酸誘導体に対して、高い親和性を有する。FO
LR1は、生理的葉酸である5−メチルテトラヒドロ葉酸の細胞内部への送達を媒介する

0003

FOLR1は、卵巣癌の圧倒的多数、ならびに多くの子宮癌子宮内膜癌膵臓癌
臓癌、肺癌、及び乳癌において過剰発現され、一方で、正常組織上でのFOLR1の発現
は、腎近位尿細管肺胞細胞膀胱精巣脈絡叢、及び甲状腺において、上皮性
胞の頂端膜に限定される(Weitman SD,et al.,Cancer Res
52:3396−3401(1992)、Antony AC,Annu Rev N
utr 16:501−521(1996)、Kalli KR,et al.Gyne
col Oncol108:619−626(2008))。FOLR1のこの発現パタ
ーンにより、それは、FOLR1に向けられた癌療法の望ましい標的となる。

0004

卵巣癌は、典型的には進行期までは無症候性であるため、末期に診断される場合が多く
現在利用可能な処置、つまり典型的には外科的な減量術後の化学療法薬によって治療す
る場合に予後が不良である(von Gruenigen V et al.,Canc
er 112:2221−2227(2008)、Ayhan A et al.,Am
J ObstetGynecol 196:81 e81−86(2007)、Ha
rry VN et al.,Obstet Gynecol Surv 64:548
−560(2009))。故に、卵巣癌のためのより有効な治療薬に対する満たされてい
ない医療的ニーズが存在する。
かかる癌を治療するための有望な方法として、抗体が浮上してきている。加えて、別の
化合物、例えば、細胞毒素抱合した抗体を含む免疫抱合体も、可能性のある治療薬とし
て研究されている。具体的には、植物由来抗真菌剤及び抗腫瘍剤であるマイタンシノイ
ドを含む免疫抱合体は、いくらかの有益な活性を有することが示されている。メイテヌス
・オバツス(Maytenus ovatus)及びメイテヌス・ブカナニ(Mayte
nus buchananii)のエタノール抽出物からの3種のアンサマクロライド
単離は、S.M.Kupchanらによって最初に報告され、マイクログラム/kgの用
量範囲でのマウスモデルにおけるその抗白血病効果の実証と並んで、米国特許第3,89
6,111号の主題となっている。マイタンシノイドは、しかしながら、中枢神経障害
末梢神経障害との両方を引き起こす許容できない毒性、ならびに、特に、悪心嘔吐、下
痢、肝機能検査の上昇、及び一般的ではないが脱力及び昏睡といった副作用を有する。こ
の全体的な毒性は、マイタンシノイドの抗体との抱合によってある程度減少し、これは、
抗体抱合体が、抗原陽性細胞と比較して抗原陰性細胞に対して桁違いに低い毒性を有する
ためである。しかしながら、それでも、ヒトにおいて治療的に有効であるが有害作用を回
避する、抗FOLR1免疫抱合体の特定の投薬レジメンを特定する必要がある。

0005

米国特許第3,896,111号明細書

先行技術

0006

Jemal et al.,2003,Cancer J.Clin.53:5−26
Weitman SD,et al.,Cancer Res 52:3396−3401(1992)
Antony AC,Annu Rev Nutr 16:501−521(1996)
Kalli KR,et al.Gynecol Oncol108:619−626(2008)
von Gruenigen V et al.,Cancer 112:2221−2227(2008)
Ayhan A et al.,Am J Obstet Gynecol 196:81 e81−86(2007)
Harry VN et al.,Obstet Gynecol Surv 64:548−560(2009)

課題を解決するための手段

0007

望まれない副作用を最低限に抑える治療的に有効な投薬レジメンで抗FOLR1免疫抱
合体を投与する方法を本明細書で提供する。以下で詳述するように、同一用量の抗FOL
R1免疫抱合体を異なる患者に投与することは、免疫抱合体の薬物動態(例えば、Cma
x及びAUC)の相当な変動につながる。本発明者らは、眼毒性が、高いCmax及び高
初期AUC値と相関することを発見し、本明細書で提供する実験がそれを実証する。し
かしながら、高いCmax及び初期AUC値は有効性に必須ではない。したがって、本明
細書では、FOLR1と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与することを含む、癌を
有する患者を治療するための方法であって、免疫抱合体が、約3.0mg/kg〜約7.
0mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムが、理想体重(IBW)、除脂肪体重
(LBW)、または調整理想体重(ADJまたはAIBW)に調整される、方法を記載す
る。「ADJ」及び「AIBW」という略記は、交換可能に使用され、調整理想体重を指
す。いくつかの実施形態では、キログラムはAIBW(ADJ)に調整される。また、本
明細書では、FOLR1と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与することを含む、癌
を有する患者を治療するための方法であって、免疫抱合体が、4週間スケジュールに基づ
き3週間にわたって週1回(例えば、4週間スケジュールの1、8、及び15日目に)投
与される、方法を記載する。また、本明細書では、FOLR1と結合する有効量の免疫抱
合体を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療するための方法であって、免疫
抱合体が、約1〜約7mg/kgの用量で投与され、キログラムが、IBW、LBW、ま
たはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体が、4週間スケジュールに基づき3週間
にわたって週1回(例えば、4週間スケジュールの1、8、及び15日目に)投与される
、方法を記載する。本明細書に記載の方法は、毒性、例えば、眼毒性の減少をもたらし得
る。

0008

加えて、本明細書では、FOLR1と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与するこ
とを含む、癌を有する患者を治療するための方法であって、毒性をもたらすCmax及び
初期AUC値を超過しない、方法を記載する。例えば、いくつかの実施形態では、投与は
、約90〜160μg/mLのCmaxを生じさせ、またいくつかの実施形態では、投与
は、約110〜160μg/mLのCmaxを生じさせる。いくつかの実施形態では、投
与は、2785時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形
態では、投与は、2741時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる。いくつ
かの実施形態では、投与は、2700時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせ
る。いくつかの実施形態では、投与は、160μg/mL以下のCmaxを生じさせる。
いくつかの実施形態では、投与は、150μg/mL以下のCmaxを生じさせる。

0009

いくつかの実施形態では、投与は、約1000〜3500時間・μg/mLのAUC0
〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約1000〜3000時間・μ
g/mLのAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約1000
〜2785時間・μg/mLのAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、
投与は、約1000〜2741時間・μg/mLのAUC0〜24を生じさせる。いくつ
かの実施形態では、投与は、約1000〜2700時間・μg/mLのAUC0〜24を
生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約1000〜2500時間・μg/mL
のAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、1500〜3500
時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は
、1500〜3000時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる。いくつかの
実施形態では、投与は、1500〜2785時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生
じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、1500〜2741時間・μg/mL以下
のAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、1500〜2700
時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は
、約1500〜2500時間・μg/mLのAUC0〜24を生じさせる。

0010

いくつかの実施形態では、投与は、110〜160μg/mLのCmaxを生じさせる
。いくつかの実施形態では、投与は、110〜150μg/mLのCmaxを生じさせる
。いくつかの実施形態では、投与は、110〜140μg/mLのCmaxを生じさせる
。いくつかの実施形態では、投与は、120〜160μg/mLのCmaxを生じさせる
。いくつかの実施形態では、投与は、約120〜150μg/mLのCmaxを生じさせ
る。いくつかの実施形態では、投与は、約120〜140μg/mLのCmaxを生じさ
せる。いくつかの実施形態では、投与は、90〜160μg/mLのCmaxを生じさせ
る。いくつかの実施形態では、投与は、約90〜150μg/mLのCmaxを生じさせ
る。いくつかの実施形態では、投与は、約90〜140μg/mLのCmaxを生じさせ
る。いくつかの実施形態では、投与は、100〜160μg/mLのCmaxを生じさせ
る。いくつかの実施形態では、投与は、約100〜150μg/mLのCmaxを生じさ
せる。いくつかの実施形態では、投与は、約100〜140μg/mLのCmaxを生じ
させる。

0011

抗FOLR1免疫抱合体は、荷電リンカーを含むことができる。いくつかの実施形態で
は、抗FOLR1免疫抱合体は、抗体であるhuMov19、リンカーであるスルホ−S
PDB、及びマイタンシノイドであるDM4を含む。

0012

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号3及び配列番号5の可変領域配列
持つ抗体がFOLR1と結合するのを競合的に阻害する、抗体またはその抗原結合断片
含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、huMOV19(すなわち、配
列番号6〜10、及び12、または配列番号6〜9、11、及び12)のCDRを含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、huMOV19(すなわち、
配列番号3及び5)の可変領域配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体または断片は
、マウスMov19(すなわち、配列番号6〜9、16、12)の6個のCDRを含まな
い。いくつかの実施形態では、抗体はhuMov19である。いくつかの実施形態では、
免疫抱合体はマイタンシノイドを含む。いくつかの実施形態では、マイタンシノイドはD
M4である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、スルホ−SPDBであるリンカー
を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体はIMGN853(huMov19−スル
ホ−SPDB−DM4)である。

0013

いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−S
PDB−DM4)は、約1〜7mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IB
W、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では
、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約1
.0mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、また
はAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例
えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約1.1mg/kgの用量で投
与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調
整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−ス
ルホ−SPDB−DM4)は、約1.5mg/kgの用量で投与され、体重のキログラム
は、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施
形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)
は、約1.8mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BS
A、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結
合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約2.0mg/kgの
用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(AD
J)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov
19−スルホ−SPDB−DM4)は、約2.5mg/kgの用量で投与され、体重のキ
ログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつ
かの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−
DM4)は、約2.8mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LB
W、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FO
LR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約3.0mg
/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIB
W(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、h
uMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約3.3mg/kgの用量で投与され、
体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される
。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−S
PDB−DM4)は、約3.75mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、I
BW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態で
は、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約
4.0mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、ま
たはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(
例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約4.1mg/kgの用量で
投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に
調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−
スルホ−SPDB−DM4)は、約4.2mg/kgの用量で投与され、体重のキログラ
ムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実
施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4
)は、約5mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA
、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合
剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約5.5mg/kgの用
量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ
)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov1
9−スルホ−SPDB−DM4)は、約5.6mg/kgの用量で投与され、体重のキロ
グラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつか
の実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−D
M4)は、約6mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、B
SA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1
結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約6.5mg/kg
の用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(A
DJ)に調整される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMo
v19−スルホ−SPDB−DM4)は、約7mg/kgの用量で投与され、体重のキロ
グラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつか
の実施形態では、体重のキログラムはAIBW(ADJ)に調整される。

0014

本明細書に記載の方法に従い、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ
−SPDB−DM4)は、約4週間に1回投与され得る。いくつかの実施形態では、抗F
OLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約3週間に
1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov1
9−スルホ−SPDB−DM4)は、約2週間に1回投与される。いくつかの実施形態で
は、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約
週1回投与される。

0015

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約1〜7mg/kgの用量で、4週間スケ
ュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合
体は、約1.5mg/kg〜約6mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週
間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約1.5、2
.0、2.5、3、3.75、4.0、4.1、4.2、5.0、5.5、または6.0
mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。
いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約1.1、1.8、2.5、3.3、または4
.2mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され
る。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体は、約1.0mg/kgの用量で
、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態
では、抗FOLR1免疫抱合体は、約1.1mg/kgの用量で、4週間スケジュールに
基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫
抱合体は、約1.5mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって
週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体は、約1.8mg
/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いく
つかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体は、約2mg/kgの用量で、4週間スケ
ジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FO
LR1免疫抱合体は、約2.5mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間
にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体は、約
2.8mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与さ
れる。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤は、約3.0mg/kgの用量で、
4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態で
は、抗FOLR1免疫抱合体は、約3.3mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基
づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱
合体は、約3.75mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって
週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤は、約4.0mg/k
gの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつか
の実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体は、約4.1mg/kgの用量で、4週間スケ
ジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FO
LR1免疫抱合体は、約4.2mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間
にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体は、約
5mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される
。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤は、約5.5mg/kgの用量で、4週
スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、
抗FOLR1免疫抱合体は、約5.6mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき
3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤は、
約6mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され
る。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体は、約6.5mg/kgの用量で
、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態
では、抗FOLR1免疫抱合体は、約7mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づ
き3週間にわたって週1回投与される。

0016

いくつかの実施形態では、免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−
DM4)は、約1〜7mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、B
SA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づ
き3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体(例えば、
huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約1.5mg/kg〜約6mg/kg
の用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)
に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与さ
れる。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−ス
ルホ−SPDB−DM4)は、約1mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW
、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジ
ュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOL
R1免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約1.1m
g/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(
ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1
回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov
19−スルホ−SPDB−DM4)は、約1.5mg/kgの用量で投与され、キログラ
ムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、
4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態で
は、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は
、約1.8mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、また
はAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間に
わたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば
、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約2mg/kgの用量で投与され、
キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱
合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実
施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−D
M4)は、約2.5mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BS
A、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき
3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体
(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約2.8mg/kgの用量
で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整
され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。
いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−
SPDB−DM4)は、約3mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LB
W、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュール
に基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免
疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約3.3mg/k
gの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ
)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与
される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−
スルホ−SPDB−DM4)は、約3.75mg/kgの用量で投与され、キログラムは
、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週
間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、
抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約
4mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIB
W(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって
週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huM
ov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約4.1mg/kgの用量で投与され、キロ
グラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体
は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形
態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4
)は、約4.2mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、
またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週
間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例
えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約5mg/kgの用量で投与さ
れ、キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免
疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつか
の実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB
−DM4)は、約5.5mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、
BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基
づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱
合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約5.6mg/kgの
用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に
調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され
る。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov19−スル
ホ−SPDB−DM4)は、約6mg/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、
LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュ
ールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR
1免疫抱合体(例えば、huMov19−スルホ−SPDB−DM4)は、約6.5mg
/kgの用量で投与され、キログラムは、IBW、LBW、BSA、またはAIBW(A
DJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回
投与される。いくつかの実施形態では、抗FOLR1免疫抱合体(例えば、huMov1
9−スルホ−SPDB−DM4)は、約7mg/kgの用量で投与され、キログラムは、
IBW、LBW、BSA、またはAIBW(ADJ)に調整され、免疫抱合体は、4週間
スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、キ
ログラムはAIBW(ADJ)に調整される。

0017

いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、実施例1〜6で得られ、図1〜2及び
7〜12に示すAUCを得るように投与される。

0018

いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、実施例1〜6で得られ、図1〜6及び
9〜12に示すCmaxを得るように投与される。

0019

いくつかの実施形態では、抗FOLR1結合剤(例えば、huMov19−スルホ−S
PDB−DM4)は、静脈内投与される。

0020

本明細書に記載の方法を使用して、癌を治療することができる。いくつかの実施形態で
は、癌は、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌(例えば、腎細胞
癌腫)、及び肺癌(例えば、非小細胞肺癌、肺の腺癌、または細気管支肺胞上皮癌腫(B
AC))からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌または肺癌で
ある。いくつかの実施形態では、癌は上皮性卵巣癌である。

0021

いくつかの実施形態では、癌は、FOLR1ポリペプチドまたは核酸を発現する。いく
つかの実施形態では、癌は、免疫組織化学(IHC)によって測定した場合に、増加した
発現レベルのFOLR1ポリペプチドを有する。例えば、いくつかの実施形態では、癌は
、IHCによる1不均一以上のレベルでFOLR1ポリペプチドを発現する癌である。い
くつかの実施形態では、癌は、IHCによる1均一以上のレベルでFOLR1ポリペプチ
ドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、IHCによる2不均一以上のレ
ベルでFOLR1ポリペプチドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、I
HCによる2均一以上のレベルでFOLR1ポリペプチドを発現する癌である。いくつか
の実施形態では、癌は、IHCによる3不均一以上のレベルでFOLR1ポリペプチドを
発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、IHCによる3均一以上のレベルで
FOLR1ポリペプチドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、IHCに
よる2不均一以上のレベルでFOLR1ポリペプチドを発現する肺癌である。いくつかの
実施形態では、癌は、IHCによる3不均一以上のレベルでFOLR1ポリペプチドを発
現する肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、2不均一以上のレベルでFOLR1
ポリペプチドを発現する上皮性卵巣癌(例えば、白金製剤抵抗性または再発性または不応
性)である。いくつかの実施形態では、癌は、3不均一以上のレベルでFOLR1ポリペ
プチドを発現する上皮性卵巣癌(例えば、白金製剤抵抗性または再発性または不応性)で
ある。いくつかの実施形態では、癌は、1不均一以上のレベルでFOLR1ポリペプチド
を発現する子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、癌は、2不均一以上のレベルで
FOLR1ポリペプチドを発現する子宮内膜癌である。

0022

いくつかの実施形態では、本方法は、ステロイドを患者に投与することを更に含む。ス
テロイドは、事前治療として、すなわち、抗FOLR1結合剤の投与前に、投与され得る
。ステロイドはデキサメタゾンであり得る。

0023

本明細書に記載の方法は、腫瘍サイズの減少をもたらし得る。本明細書に記載の方法は
卵巣癌患者におけるCA125レベルの減少をもたらし得る。一実施例では、CA12
5レベルは、治療前、及び次に治療後1回以上、卵巣癌患者からの試料中で測定され、経
時的なCA125レベルの減少は、治療有効性を示す。本明細書に記載の方法は、癌治療
間の時間の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、無増悪生存期間(PFS)の
増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、無疾患生存期間DFS)の増加をもた
らし得る。本明細書に記載の方法は、全生存期間(OS)の増加をもたらし得る。本明細
書に記載の方法は、完全寛解(CR)の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、
部分寛解(PR)の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、疾患安定(SD)の
増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、疾患進行(PD)の減少の増加をもたら
し得る。本明細書に記載の方法は、無増悪期間(TTP)の短縮をもたらし得る。

0024

具体的には、本明細書で提供する投薬レジメンは、例えば実施例1〜4及び図1〜7に
示すように、有効性(例えば、PR)と減少した毒性との最適な均衡を達成する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
FOLR1発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、FOLR1ポリペプチドと結合する免疫抱合体を前記患者に投与することを含み、前記免疫抱合体が、前記患者の体重1キログラム(kg)あたり約3.0〜約7ミリグラム(mg)の用量で投与され、前記患者の体重のキログラムが、調整理想体重(AIBW)に調整される、前記方法。
(項目2)
前記投与が、約90〜160μg/mLのCmaxを生じさせる、項目1に記載の前記方法。
(項目3)
前記投与が、約90〜150μg/mLのCmaxを生じさせる、項目2に記載の前記方法。
(項目4)
前記投与が、2700時間・μg/mL以下の曲線下面積(AUC)0〜24を生じさせる、項目1〜3のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目5)
前記免疫抱合体が、約5.0mg/kgの用量で投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目6)
前記免疫抱合体が、約6.0mg/kgの用量で投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目7)
前記免疫抱合体が、約6.5mg/kgの用量で投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目8)
前記免疫抱合体が、3週間に1回投与される、項目1〜7のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目9)
前記免疫抱合体が、週1回投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の前記方法。(項目10)
FOLR1発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、FOLR1ポリペプチドと結合する免疫抱合体を前記患者に投与することを含み、前記免疫抱合体が、前記患者の体重1キログラム(kg)あたり約3.0〜約7ミリグラム(mg)の用量で投与され、前記投与が、約110〜160μg/mLのCmaxを生じさせる、前記方法。
(項目11)
前記投与が、約110〜150μg/mLのCmaxを生じさせる、項目10に記載の前記方法。
(項目12)
FOLR1発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、FOLR1ポリペプチドと結合する免疫抱合体を前記患者に投与することを含み、前記免疫抱合体が、前記患者の体重1キログラム(kg)あたり約3.0〜約7ミリグラム(mg)の用量で投与され、前記投与が、2700時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる、前記方法。
(項目13)
免疫抱合体が、配列番号6〜9、11、及び12のCDRを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目14)
前記抗体がhuMov19である、項目13に記載の前記方法。
(項目15)
前記免疫抱合体がマイタンシノイドを含む、項目1〜14のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目16)
前記マイタンシノイドがDM4である、項目15に記載の前記方法。
(項目17)
前記免疫抱合体が、リンカーであるスルホ−SPDBを含む、項目1〜16のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目18)
前記免疫抱合体がIMGN853である、項目1〜17のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目19)
前記免疫抱合体が静脈内投与される、項目1〜18のいずれか一項に記載の前記方法。(項目20)
前記癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、項目1〜19のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目21)
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目20に記載の前記方法。
(項目22)
前記非小細胞肺癌が腺癌である、項目21に記載の前記方法。
(項目23)
前記卵巣癌が上皮性卵巣癌である、項目20に記載の前記方法。
(項目24)
前記卵巣癌が、白金製剤抵抗性、再発性、または不応性である、項目23に記載の前記方法。
(項目25)
前記癌が上皮性癌である、項目20に記載の前記方法。
(項目26)
前記患者から採取した試料が、免疫組織化学(IHC)によって測定した場合にFOLR1発現を呈する、項目1〜25のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目27)
前記試料が、少なくとも2不均一の染色強度を有する、項目26に記載の前記方法。
(項目28)
前記試料が、少なくとも2均一の染色強度を有する、項目26に記載の前記方法。
(項目29)
前記試料が、少なくとも3不均一の染色強度を有する、項目26に記載の前記方法。
(項目30)
前記試料が、少なくとも3均一の染色強度を有する、項目26に記載の前記方法。
(項目31)
前記患者にステロイドを投与することを更に含む、項目1〜30のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目32)
前記ステロイドがデキサメタゾンである、項目31に記載の前記方法。
(項目33)
前記投与が腫瘍サイズの減少をもたらす、項目1〜32のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目34)
前記癌が卵巣癌であり、前記投与がCA125の減少をもたらす、項目1〜20、23、24、及び26〜33のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目35)
前記投与が毒性の減少をもたらす、項目1〜34のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目36)
前記毒性が眼毒性である、項目35に記載の前記方法。
(項目37)
抗癌特性を有する第2の化合物を投与することを更に含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目38)
前記投与が、2785時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせた、項目1〜3、5〜11、及び13〜37のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目39)
前記投与が、2741時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせた、項目1〜3、5〜11、及び13〜37のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目40)
FOLR1発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、前記患者にFOLR1ポリペプチドと結合する有効量の免疫抱合体を投与することを含み、前記投与が、2741時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる、前記方法。
(項目41)
前記投与が、160μg/mL以下のCmaxを生じさせる、項目40に記載の前記方法。
(項目42)
前記投与が、150μg/mL以下のCmaxを生じさせる、項目41に記載の前記方法。
(項目43)
免疫抱合体が、配列番号6〜9、11、及び12のCDRを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、項目40〜42のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目44)
前記抗体がhuMov19である、項目43に記載の前記方法。
(項目45)
前記免疫抱合体がマイタンシノイドを含む、項目40〜44のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目46)
前記マイタンシノイドがDM4である、項目45に記載の前記方法。
(項目47)
前記免疫抱合体が、リンカーであるスルホ−SPDBを含む、項目40〜46のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目48)
前記免疫抱合体がIMGN853である、項目40〜47のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目49)
前記免疫抱合体が静脈内投与される、項目40〜48のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目50)
前記癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、項目40〜49のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目51)
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目50に記載の前記方法。
(項目52)
前記非小細胞肺癌が腺癌である、項目51に記載の前記方法。
(項目53)
前記卵巣癌が上皮性卵巣癌である、項目50に記載の前記方法。
(項目54)
前記卵巣癌が、白金製剤抵抗性、再発性、または不応性である、項目53に記載の前記方法。
(項目55)
前記癌が上皮性癌である、項目50に記載の前記方法。
(項目56)
前記患者から採取した試料が、免疫組織化学(IHC)によって測定した場合にFOLR1発現を呈する、項目40〜55のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目57)
前記試料が、少なくとも2不均一の染色強度を有する、項目56に記載の前記方法。
(項目58)
前記試料が、少なくとも2均一の染色強度を有する、項目56に記載の前記方法。
(項目59)
前記試料が、少なくとも3不均一の染色強度を有する、項目56に記載の前記方法。
(項目60)
前記試料が、少なくとも3均一の染色強度を有する、項目56に記載の前記方法。
(項目61)
前記患者にステロイドを投与することを更に含む、項目40〜60のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目62)
前記ステロイドがデキサメタゾンである、項目61に記載の前記方法。
(項目63)
前記投与が腫瘍サイズの減少をもたらす、項目40〜62のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目64)
前記癌が卵巣癌であり、前記投与がCA125の減少をもたらす、項目40〜50、53、54、及び56〜63のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目65)
前記投与が毒性の減少をもたらす、項目40〜64のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目66)
前記毒性が眼毒性である、項目65に記載の前記方法。
(項目67)
抗癌特性を有する第2の化合物を投与することを更に含む、項目40〜66のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目68)
FOLR1発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、FOLR1ポリペプチドと結合する免疫抱合体を前記患者に投与することを含み、前記免疫抱合体が、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される、前記方法。
(項目69)
前記免疫抱合体が、4週間スケジュールの1、8、及び15日目に投与される、項目68に記載の前記方法。
(項目70)
前記投与が、約90〜160μg/mLのCmaxを生じさせる、項目68または69に記載の前記方法。
(項目71)
前記投与が、約90〜150μg/mLのCmaxを生じさせる、項目70に記載の前記方法。
(項目72)
前記投与が、約110〜160μg/mLのCmaxを生じさせる、項目68または69に記載の前記方法。
(項目73)
前記投与が、約110〜150μg/mLのCmaxを生じさせる、項目72に記載の前記方法。
(項目74)
前記投与が、2700時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる、項目68〜73のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目75)
前記免疫抱合体が、約1.5〜約6mg/kgの用量で投与される、項目68〜74のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目76)
前記免疫抱合体が、約1.5、2.0、2.5、3、3.3、4.0、4.1、4.2、5.0、5.5、または6.0mg/kgの用量で投与される、項目75に記載の前記方法。
(項目77)
前記免疫抱合体が、配列番号6〜9、11、及び12のCDRを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、項目68〜76のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目78)
前記抗体がhuMov19である、項目77に記載の前記方法。
(項目79)
前記免疫抱合体がマイタンシノイドを含む、請求68〜78のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目80)
前記マイタンシノイドがDM4である、項目79に記載の前記方法。
(項目81)
前記免疫抱合体が、リンカーであるスルホ−SPDBを含む、項目68〜80のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目82)
前記免疫抱合体がIMGN853である、項目68〜81のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目83)
前記免疫抱合体が静脈内投与される、項目68〜82のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目84)
前記癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、項目68〜83のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目85)
前記患者にステロイドを投与することを更に含む、項目68〜84のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目86)
前記ステロイドがデキサメタゾンである、項目85に記載の前記方法。
(項目87)
前記投与が腫瘍サイズの減少をもたらす、項目68〜86のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目88)
前記癌が卵巣癌であり、前記投与がCA125の減少をもたらす、項目68〜87のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目89)
前記投与が毒性の減少をもたらす、項目68〜88のいずれか一項に記載の前記方法。(項目90)
前記毒性が眼毒性である、項目89に記載の前記方法。
(項目91)
抗癌特性を有する第2の化合物を投与することを更に含む、項目68〜90のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目92)
FOLR1発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、前記患者にFOLR1ポリペプチドと結合する免疫抱合体を投与することを含み、前記免疫抱合体が、前記患者の体重1キログラム(kg)あたり約1〜約7ミリグラム(mg)の用量で投与され、前記患者の体重のキログラムが、調整理想体重に調整され、前記免疫抱合体が、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される、前記方法。
(項目93)
前記免疫抱合体が、4週間のスケジュールの1、8、及び15日目に投与される、項目92に記載の前記方法。
(項目94)
前記免疫抱合体が、約1.1mg/kgの用量で投与される、項目92または93に記載の前記方法。
(項目95)
前記免疫抱合体が、約1.8mg/kgの用量で投与される、項目92または93に記載の前記方法。
(項目96)
前記免疫抱合体が、約2.5mg/kgの用量で投与される、項目92または93に記載の前記方法。
(項目97)
前記免疫抱合体が、約3.3mg/kgの用量で投与される、項目92または93に記載の前記方法。
(項目98)
前記投与が、約90〜160μg/mLのCmaxを生じさせる、項目92〜97のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目99)
前記投与が、約90〜150μg/mLのCmaxを生じさせる、項目98に記載の前記方法。
(項目100)
前記投与が、約110〜160μg/mLのCmaxを生じさせる、項目92〜99のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目101)
前記投与が、約110〜150μg/mLのCmaxを生じさせる、項目100に記載の前記方法。
(項目102)
前記投与が、2700時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる、項目92〜101のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目103)
前記免疫抱合体が、配列番号6〜9、11、及び12のCDRを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、項目92〜102のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目104)
前記抗体がhuMov19である、項目103に記載の前記方法。
(項目105)
前記免疫抱合体がマイタンシノイドを含む、請求92〜104のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目106)
前記マイタンシノイドがDM4である、項目105に記載の前記方法。
(項目107)
前記免疫抱合体が、リンカーであるスルホ−SPDBを含む、項目92〜106のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目108)
前記免疫抱合体がIMGN853である、項目92〜107のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目109)
前記免疫抱合体が静脈内投与される、項目92〜108のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目110)
前記癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、項目92〜109のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目111)
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目110に記載の前記方法。
(項目112)
前記非小細胞肺癌が腺癌である、項目111に記載の前記方法。
(項目113)
前記卵巣癌が上皮性卵巣癌である、項目110に記載の前記方法。
(項目114)
前記上皮性卵巣癌が、白金製剤抵抗性、再発性、または不応性である、項目113に記載の前記方法。
(項目115)
前記癌が上皮性癌である、項目110に記載の前記方法。
(項目116)
前記患者から採取した試料が、免疫組織化学(IHC)によって測定した場合にFOLR1発現を呈する、項目92〜115のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目117)
前記試料が、少なくとも2不均一の染色強度を有する、項目116に記載の前記方法。(項目118)
前記試料が、少なくとも2均一の染色強度を有する、項目116に記載の前記方法。
(項目119)
前記試料が、少なくとも3不均一の染色強度を有する、項目116に記載の前記方法。(項目120)
前記試料が、少なくとも3均一の染色強度を有する、項目116に記載の前記方法。
(項目121)
前記患者にステロイドを投与することを更に含む、項目92〜120のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目122)
前記ステロイドがデキサメタゾンである、項目121に記載の前記方法。
(項目123)
前記投与が腫瘍サイズの減少をもたらす、項目92〜122のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目124)
前記癌が卵巣癌であり、前記投与がCA125の減少をもたらす、項目92〜110、113、114、及び116〜123のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目125)
前記投与が毒性の減少をもたらす、項目92〜124のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目126)
前記毒性が眼毒性である、項目125に記載の前記方法。
(項目127)
抗癌特性を有する第2の化合物を投与することを更に含む、項目92〜126のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目128)
前記免疫抱合体が、約2.8mg/kgの用量で投与される、項目92、93、及び98〜127のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目129)
前記免疫抱合体が、約3.0mg/kgの用量で投与される、項目92、93、及び98〜127のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目130)
前記免疫抱合体が、約3.75mg/kgの用量で投与される、項目92、93、及び98〜127のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目131)
前記投与が、2785時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる、項目92〜101及び103〜130のいずれか一項に記載の前記方法。
(項目132)
前記投与が、2741時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる、項目92〜101及び103〜130のいずれか一項に記載の前記方法。

図面の簡単な説明

0025

実施例1に記載のようなIMGN853の投与(0.15mg/kg〜7.0mg/kg)から得られる薬物動態データを提供する。図1Bは、図1Aからのデータ及び更なる患者から得た更なるデータを含む薬物動態データの後半の概要を提供する。
実施例1に記載のようなIMGN853の投与(0.15mg/kg〜7.0mg/kg)から得られる薬物動態データを提供する。図1Bは、図1Aからのデータ及び更なる患者から得た更なるデータを含む薬物動態データの後半の概要を提供する。
Cmax値ならびにAUC0〜24値及びAUC0〜168値の範囲による、患者における眼毒性の反応及び発生を示す。
Cmax値ならびにAUC0〜24値及びAUC0〜168値の範囲による、患者における眼毒性の反応及び発生を示す。
Cmax値ならびにAUC0〜24値及びAUC0〜168値の範囲による、患者における眼毒性の反応及び発生を示す。
種々の用量で測定したCmax値の範囲を示す。
Cmaxの患者の体重への依存性を示す。
代替投薬手法と関連するCmax及びAUC0〜24における分散を示す。
代替投薬手法を使用したCmaxの体重への予測依存性を示す。
総体重(実体重)に基づいて、3.3、5、または7mg/kgのIMGN853を受けている24人の患者において観察されたAUC0〜24値のプロットを示す。これらの値は、患者全員が総体重に基づいて5mg/kgによって治療された場合の予測値(TBW 5mg/kg)、及び患者の全員が、調整理想体重に基づいて5、5.4、または6mg/kgで投薬された場合の予測値(ADJ 5、5.4、または6)と比較される。調整理想体重による5mg/kgで治療された7人の患者の実データ(5 実ADJ)も示される。眼毒性閾値を超えるAUC値を有するかまたは有すると予測される患者の割合はプロットの下の表に示される。
3.3〜7.0mg/kgにある全患者についてのAUC0〜24値を示す。TBWコホートを使用して、示される用量レベルでの予測AUC0〜24値を計算した。示される用量に対する患者AUC0〜24実データもプロットされ、これは、これまでに5.0および6.0の調整理想体重(AIBW)コホートで投薬された患者を含む。
2.8mg/kg、5.6mg/kg、または8.5mg/kgの免疫抱合体の単回用量により処置されたマウスにおけるIMGN853の抗腫瘍活性、予測血漿濃度、及び他の薬物動態パラメータを示す。
8.5mg/kgの単回用量、1日2.8mg/kgの投薬3回、または3日毎の2.8mg/kgの投薬3回により処置されたマウスにおけるIMGN853の抗腫瘍活性、予測血漿濃度、及び他の薬物動態パラメータを示す。
5.6mg/kgの単回用量、または3日間にわたる1日1.4mg/kgにより処置されたマウスにおけるIMGN853の抗腫瘍活性、予測血漿濃度、及び他の薬物動態パラメータを示す。
8.5mg/kgの単回用量、または3週間にわたる週1回の2.8mg/kgにより処置されたマウスにおけるIMGN853の抗腫瘍活性、予測血漿濃度、及び他の薬物動態パラメータを示す。

0026

本発明は、FOLR1結合免疫抱合体のための新規の投薬レジメンを提供する。
I.定義

0027

本発明の理解を促すために、いくつかの用語及び語句を以下に定義する。

0028

本明細書で使用する場合、用語「ヒト葉酸受容体1」、「FOLR1」、または「葉酸
受容体アルファ(FR−α)」は、別途記載のない限り、任意の天然ヒトFOLR1を指
す。故に、これらの用語の全ては、本明細書で示される、タンパク質または核酸配列のい
ずれをも指し得る。用語「FOLR1」は、「完全長」のプロセシングされていないFO
LR1、及び細胞内でのプロセシングからもたらされるFOLR1のいずれの形態をも包
含する。この用語はまた、FOLR1の自然発生変異体、例えば、スプライス変異体、対
遺伝子変異体、及びイソ型包含する。本明細書に記載のFOLR1ポリペプチドは、
ヒト組織型または別の起源など多様な起源から単離するか、あるいは組み換えまたは合成
法によって調製することができる。FOLR1配列の例としては、NCBI参照番号P1
5328、NP_001092242.1、AAX29268.1、AAX37119.
1、NP_057937.1、及びNP_057936.1が挙げられるが、これらに限
定されない。

0029

用語「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも1つの抗原認識部位
通じて、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド炭水化物、ポリヌクレオ
チド、脂質、または前述のものの組み合わせを認識し、それに特異的に結合する、免疫グ
ロブリン分子を意味する。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、抗体が、所望の生
物学的活性を呈する限り、抗体の抗原決定部分を含む、少なくとも2つの無傷の抗体、キ
メラ抗体、ヒト化抗体ヒト抗体融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む、任意
の他の修飾された免疫グロブリンから生成される、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモ
クローナル抗体、その抗体断片(例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びF
v断片)、単鎖Fv(scFv)突然変異体二重特異性抗体などの多特異性抗体を包含
する。抗体は、いずれの5つの主要なクラスの免疫グロブリン、IgAIgDIgE
IgG、及びIgMのもの、または、それぞれ、アルファ、デルタイプシロンガン
マ、及びミューと称される、それらの重鎖定常ドメイン同一性に基づいて、それらのサ
ブクラスアイソタイプ)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA
1、及びIgA2)のものであってもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なった
周知のサブユニット構造、及び3次元構成を有する。抗体は、であるか、または毒素
放射性同位体などの他の分子に抱合されてもよい。

0030

遮断」抗体または「拮抗」抗体は、FOLR1など、それが結合する抗原の生物学的
活性を阻害または減少させるものである。いくつかの実施形態において、遮断抗体または
拮抗抗体は、抗原の生物学的活性を実質的または完全に阻害する。生物学的活性は、10
%、20%、30%、50%、70%、80%、90%、95%、または更には100%
減少することができる。

0031

用語「抗FOLR1抗体」または「FOLR1に結合する抗体」は、FOLR1を標的
とすることにおいて、抗体が診断及び/または治療薬として有用であるように十分な親和
性をもって、FOLR1と結合する能力のある抗体を指す。無関係の非FOLR1タンパ
ク質への抗FOLR1抗体の結合範囲は、例えば、放射免疫測定RIA)によって測定
した場合、FOLR1への抗体の結合の約10%未満であり得る。ある特定の実施形態で
は、FOLR1に結合する抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM
以下、または0.1nM以下の解離定数(Kd)を有する。

0032

用語「抗体断片」は、無傷の抗体の一部分を指し、無傷の抗体の抗原決定可変領域を指
す。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片、抗体断
片から形成される、線形抗体、単鎖抗体、及び多重特異性抗体が挙げられるが、これらに
限定されない。

0033

モノクローナル抗体」は、単一の抗原決定基またはエピトープの高度に特異的な認識
及び結合に関与する、同種の抗体集団を指す。これは、異なる抗原決定基に向けられる異
なる抗体を典型的に含む、ポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル
抗体」は、無傷及び全長の両方であるモノクローナル抗体、ならびに抗体断片(例えば、
Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、単鎖(scFv)突然変異体、抗体部分
含む融合タンパク質、ならびに、抗原認識部位を含む任意の他の修飾された免疫グロブリ
ン分子を包含する。更に、「モノクローナル抗体」は、限定されるものではないが、ハイ
ブリドーマファージ選択、組み換え発現、及びトランスジェニック動物を含む、任意の
数の手段で作製されたかかる抗体を指す。

0034

用語「ヒト化抗体」は、特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、または最小
非ヒト(例えば、マウス)配列を含むそれらの断片である、非ヒト(例えば、マウス)抗
体の形態を指す。典型的に、ヒト化抗体は、相補性決定領域(CDR)の残基が、所望の
特異性、親和性、及び能力を有する、非ヒト種(例えば、マウス、ラットウサギハム
スター)のCDRの残基で置き換えられた、ヒト免疫グロブリンである(Jones e
t al.,1986,Nature,321:522−525、Riechmann
et al.,1988,Nature,332:323−327、Verhoeyen
et al.,1988,Science,239:1534−1536)。いくつか
の事例において、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基は、所望の
特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種由来の抗体の対応する残基で置き換えられる
。ヒト化抗体は、抗体の特異性、親和性、及び/または能力を精錬及び最適化するために
、Fvフレームワーク領域及び/または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかにおける
更なる残基の置換によって、更に修飾されてもよい。一般的に、ヒト化抗体は、非ヒト免
グロブリンに対応するCDR領域のうち全てまたは実質的に全てを含む、少なくとも1
つ、典型的には2つ、または3つの可変ドメインのうち、実質的に全てを含むことになる
が、一方で、実質的に全てのFR領域は、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のもの
である。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域またはドメイン(Fc)の少なくと
も一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含んでもよい。ヒト化抗体を生成する
ために使用される方法の例は、米国特許第5,225,539号に記載されている。いく
つかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、表面再構成(resurfaced)抗体であ
る。

0035

抗体の「可変領域」は、単独または組み合わせのいずれかの、抗体の軽鎖の可変領域ま
たは抗体の重鎖の可変領域を指す。重鎖または軽鎖の可変領域は、各々、超可変領域とし
ても既知の3つの相補性決定領域(CDR)によって接続される、4つのフレームワーク
領域(FR)から構成される。各鎖内のCDRは、もう一方の鎖のCDRとともに、FR
によって近接して結合され、抗体の抗原結合部位の形成に貢献する。CDRを決定するた
めの技法は少なくとも2つあり、それらは、(1)異種間配列変異性に基づく手法(すな
わち、Kabat et al.Sequences of Proteins of
Immunological Interest,(5th ed.,1991,Nat
ional Institutes of Health,Bethesda Md.)
)、及び(2)抗原抗体複合体結晶学的研究に基づく手法(Al−lazikani
et al(1997)J.Molec.Biol.273:927−948))である
。加えて、CDRを決定するために、これらの2つのアプローチの組み合わせを当該技術
分野において使用する場合がある。

0036

Kabatの番号付けステムは、概して、可変ドメイン(おおよそ軽鎖の残基1〜1
07及び重鎖の残基1〜113)内の残基を参照する場合に使用される(例えば、Kab
at et al.,Sequences of Immunological Int
erest.5th Ed.Public Health Service,Natio
nal Institutes of Health,Bethesda,Md.(19
91))。

0037

Kabatのようなアミノ酸位置の番号付けとは、Kabat et al.,Seq
uences of Proteins of Immunological Inte
rest,5th Ed.Public Health Service,Nation
al Institutes of Health,Bethesda,Md.(199
1)における、抗体の編集重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号
付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用することにより、実際の直線アミノ酸
配列は、可変ドメインのFRもしくはCDRの短縮化、またはそこへの挿入に対応する、
少数または追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、H2の残
基52の後ろに単一のアミノ酸挿入物(Kabatによる残基52a)、及び重鎖FR残
基82の後ろに挿入された残基(例えば、Kabatによる残基82a、82b、及び8
2cなど)を含んでもよい。残基のKabat番号付けは、所定の抗体に対して、抗体の
配列の相同性領域における、「標準的な」Kabat番号付けを行った配列との配列比較
によって、決定することができる。Chothiaは、代わりに、構造的ループの位置に
ついて言及する(Chothia and Lesk J.Mol.Biol.196:
901−917(1987))。Kabat番号付け慣例を使用して番号付けした場合、
ChothiaのCDR−H1ループの末端は、ループの長さに応じてH32〜H34間
で変化する(これは、Kabat番号付けスキームが、H35A及びH35Bに挿入を行
うためであり、35Aも35Bも存在しない場合、ループは32で終了し、35Aのみが
存在する場合、ループは33で終了し、35A及び35Bの両方が存在する場合、ループ
は34で終了する)。AbM超可変領域は、KabatのCDRとChothiaの構造
的ループとの間の中間を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリン
ソフトウェアによって使用される。

0038

用語「ヒト抗体」は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して製造される、ヒトに
よって生成される抗体、またはヒトによって生成される抗体に対応するアミノ酸配列を有
する抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、無傷もしくは全長抗体、その断片、なら
びに/またはマウス軽鎖及びヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体など、少なくとも1つのヒ
ト重鎖及び/または軽鎖ポリペプチドを含む抗体が含まれる。

0039

用語「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が、2つ以上の種に由来
る、抗体を指す。典型的には、軽鎖及び重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性
、及び能力を有する哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギなど)の1つの種に由来
する抗体の可変領域に対応し、一方で、定常領域は、その種での免疫反応を誘発すること
を避けるために、別のもの(通常、ヒト)に由来する抗体における配列と相同である。

0040

用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、本明細書で交換可能に使用され、特定の
抗体によって認識及び特異的に結合される能力のある抗原の部分を指す。抗原がポリペプ
チドの場合、エピトープは、連続するアミノ酸、及びタンパク質の3次折り畳みによって
並置される、不連続のアミノ酸の両方から形成され得る。連続するアミノ酸から形成され
たエピトープは、典型的に、タンパク質の変性時に保持されるが、一方で3次折り畳みに
よって形成されたエピトープは、典型的に、タンパク質の変性時に失われる。エピトープ
は、典型的に、固有の空間配座に、少なくとも3個、より一般的には少なくとも5または
8〜10個のアミノ酸を含む。

0041

結合親和性」とは、概して、分子(例えば、抗体)の単一の結合部位と、その結合パ
トナー(例えば、抗原)との間の非共有相互作用総合計の強度を指す。別段の指定が
ない限り、本明細書において使用される際、「結合親和性」は、結合ペアメンバー(例
えば、抗体と抗原)間の1:1の相互作用を反映する、内在性の結合親和性を指す。分子
Xの、そのパートナーYに対する親和性は、概して、解離定数(Kd)によって表すこと
ができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む、当該技術分野で既知の一般的な方法
によって測定することができる。低親和性抗体は、一般的に、ゆっくりと抗原に結合し、
容易に解離する傾向にあるが、一方で、高親和性抗体は、一般的に、より速く抗原に結合
し、より長く結合された状態に留まる傾向にある。結合親和性を測定する種々の方法が、
当該技術分野で既知であり、そのうちの任意のものを、本発明の目的に使用することがで
きる。特定の例示的な実施形態を、以下に記載する。

0042

結合親和性に関して本明細書で使用する場合の「またはそれよりも優れた」とは、分子
とその結合パートナーとの間のより強い結合を指す。本明細書で使用する場合の「または
それよりも優れた」とは、より小さい数のKd値によって表される、より強い結合を指す
。例えば、抗原に対する親和性が、「0.6nMまたはそれよりも優れた」である抗体は
、その抗原に対する抗体の親和性が、0.6nM未満、すなわち、0.59nM、0.5
8nM、0.57nMなど、または0.6nM未満の任意の数値である。

0043

「特異的に結合する」とは、一般的に、抗体が、その抗原結合ドメインを介してエピ
ープに結合すること、及びその結合が、抗原結合ドメインとエピトープとの間にいくらか
の相補性をもたらすこと、を意味する。この定義に従って、抗体は、それが、その抗原結
合ドメインを介して、あるエピトープに、無作為の無関係なエピトープに結合する場合よ
りも容易に結合する場合、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。用語「特
異性」は、ある抗体があるエピトープに結合する相対的な親和性を規定して、本明細書に
使用される。例えば、抗体「A」は、所定のエピトープに対して、抗体「B」よりも高い
特異性を有すると見なすことができるか、または抗体「A」は、関連するエピトープ「D
」に対して有するものよりも、高い特異性でエピトープ「C」に結合すると言われ得る。

0044

優先的に結合する」とは、抗体が、関連、類似、相同、または相似エピトープへの結
合よりも容易に、あるエピトープに特異的に結合することを意味する。したがって、所定
のエピトープに「優先的に結合」する抗体は、かかる抗体が、関連エピトープと交差反応
し得る場合であっても、関連エピトープよりも、そのエピトープに結合する可能性が高い

0045

抗体は、それが、ある程度エピトープへの参照抗体の結合を妨害する程度まで、そのエ
ピトープに優先的に結合する場合、所定のエピトープへの参照抗体の結合を、「競合的に
阻害する」と言われる。競合的阻害は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、競合
ELISAアッセイによって判定することができる。抗体は、所定のエピトープへの参照
抗体の結合を、少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも6
0%、または少なくとも50%、競合的に阻害すると言われ得る。

0046

本明細書で使用する場合、語句「実質的に類似」または「実質的に同じ」とは、当業者
が、2つの値の間の差異を、該値(例えば、Kd値)によって測定される生物学的特徴
範囲内に、生物学的及び/または統計学有意性がほとんどないか、またはないとみなす
ような、2つの数値(一般的に、一方は本発明の抗体と関連し、もう一方は、参照/比較
抗体と関連する)間の十分に高い程度の類似性を意味する。該2つの値の間の差異は、参
照/比較抗体の値の関数として、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%
未満、または約10%未満であってもよい。

0047

「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチドベクター、細胞、または組成
物は、天然に見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞
、または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、
細胞、または組成物には、もはや天然に見られる形態ではない程度まで精製されているも
のが含まれる。いくつかの実施形態において、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベク
ター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。

0048

本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」とは、少なくとも50%純粋(すなわち、
汚染物質を含まない)、少なくとも90%純粋、少なくとも95%純粋、少なくとも98
%純粋、または少なくとも99%純粋な物質を指す。

0049

本明細書で使用する場合、用語「免疫抱合体」または「抱合体」は、細胞結合剤(すな
わち、抗FOLR1抗体もしくはその断片)に結合され、一般式、C−L−Aによって定
義され、式中、C=細胞毒素、L=リンカー、及びA=抗FOLR1抗体もしくは抗体断
片である、化合物またはその誘導体を指す。免疫抱合体はまた、逆の順序の一般式、A−
L−Cによって定義されてもよい。

0050

用語「IMGN853」は、huMov19抗体、スルホSPDBリンカー、及びDM
4マイタンシノイドを含有する、本明細書に記載の免疫抱合体を指す。huMov19抗
体は、配列番号3のアミノ酸配列を持つ可変重鎖と配列番号5のアミノ酸配列を持つ可変
軽鎖とを含む。

0051

「リンカー」は、安定した共有結合方式で、通常はマイタンシノイドなどの薬物である
化合物を、抗FOLR1抗体またはその断片などの細胞結合剤と結合させる能力のある任
意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が、活性に留まる条件下において、
誘発性開裂光誘発性開裂、ペプチダーゼ誘発性開裂、エステラーゼ誘発性開裂、及び
ジスルフィド結合開裂の影響を受けやすいか、または実質的に抵抗性であり得る。好適な
リンカーは、当該技術分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基チオエーテル基、酸
不安定性基、光解離性基、ペプチダーゼ不安定性基、及びエステラーゼ不安定性基が挙げ
られる。リンカーにはまた、本明細書に記載、及び当該技術分野で既知の、荷電リンカー
及びその親水性形態が含まれる。

0052

用語「癌」及び「癌性」は、細胞の集団が、制御されない細胞成長によって特徴付け
れる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または表す。癌の例としては、癌腫、リ
ンパ腫、芽細胞腫肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌
のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺
扁平上皮癌腫、腹膜の癌、肝細胞癌消化管癌、膵臓癌、膠芽腫子宮頸癌、卵巣癌、
肝臓癌膀胱癌肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸結腸癌、上皮性または子宮癌腫、唾液腺
癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、及び種々の型の頭頚部
癌が挙げられる。癌は、FOLR1を発現する癌であり得る。

0053

腫瘍」及び「新生物」は、前癌性病変を含む、良性(非癌性)または悪性(癌性)の
いずれかの過剰な細胞の成長または増殖からもたらされる任意の組織塊を指す。

0054

用語「癌細胞」、「腫瘍細胞」、及び同義語は、腫瘍細胞集団の大部分を構成する非腫
原性細胞及び腫瘍原性幹細胞癌幹細胞)の両方を含む、腫瘍または前癌性病変に由来
する細胞の全集団を指す。本明細書で使用する場合、単に、再生及び分化する能力を欠く
ような腫瘍細胞を指している場合の用語「腫瘍細胞」は、そのような腫瘍細胞を癌幹細胞
から区別するために、用語「非腫瘍原性」によって修飾されるであろう。

0055

用語「対象」は、具体的な治療の受容者となる、ヒト、非ヒト霊長類げっ歯類などを
含むがこれらに限定されない、任意の動物(例えば、哺乳動物)を指す。典型的に、「対
象」及び「患者」は、ヒト対象を指して、本明細書で交換可能に使用される。

0056

用語「理想体重」(IBW)は、総体重と無関係であるサイズ記述子を指す。IBWは
性別及び身長、ならびに任意選択体格サイズを補正した体重の見積もりである。IB
Wは、例えば、式、IBW=0.9H−88(男性向け)及びIBW=0.9H−92(
女性向け)を使用して計算することができ、式中、Hはcm単位の身長である。

0057

用語「除脂肪体重」(LBW)は、部分脂肪量FMfrac)を説明し得るサイズ記
述子を指す。LBWは、総体重からFMfrac及び体重の積を引いたものと等しい。L
BWは、例えば、式、LBW=1.10×kg単位の体重−128([kg単位の体重]
2/[100×メートル単位の身長]2)(男性向け)及びLBW=1.07×kg単位
の体重−148([kg単位の体重]2/[100×メートル単位の身長]2)(女性向
け)を使用して計算することができる。

0058

用語「調整理想体重」(AIBW)または「調整体重」(ADJ)は、性別、総体重、
及び身長を説明するサイズ記述子を指す。AIBW及びADJは、本明細書全体で交換可
能に使用される。AIBW(ADJ)は、例えば、式、ADJ=IBW+0.4(kg単
位の体重−IBW)を使用して計算することができる。

0059

IBW、LBW、及びAIBW(ADJ)は、その全体が参照により本明細書に組み込
まれる、Green and Duffull,British Journal of
Clinical Pharmacology 58:119−133(2004)中
でより詳細に考察されている。

0060

1つ以上の更なる治療剤との「組み合わせ」投与には、同時(併用)及び任意の順序で
連続投与が含まれる。

0061

用語「薬学的製剤」は、活性成分の生物学的活性を有効にすることができるような形態
にあり、製剤が投与されるであろう対象に対して許容できないほど毒性である追加の構成
成分を含有しない、調製物を指す。製剤は滅菌であり得る。

0062

本明細書に開示の抗体または免疫抱合体の「有効量」は、具体的に提示される目的を実
行するのに十分な量である。「有効量」は、提示される目的に関して、経験に基づいて、
通常の方法で、決定することができる。

0063

用語「治療有効量」は、対象または哺乳動物において、疾患または障害を「治療」する
のに有効な抗体または他の薬物の量を指す。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数
を減少させること、腫瘍サイズを減少させること、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する
(すなわち、ある程度遅延させ、ある特定の実施形態では停止させる)こと、腫瘍転移
阻害する(すなわち、ある程度遅延させ、ある特定の実施形態では停止させる)こと、腫
瘍成長をある程度阻害すること、癌と関連付けられる症状のうちの1つ以上をある程度緩
和すること、及び/あるいは、無増悪生存期間(PFS)、無疾患生存期間(DFS)、
もしくは全生存期間(OS)の増加、完全寛解(CR)、部分寛解(PR)、または場合
によっては、疾患安定(SD)、疾患進行(PD)の減少、無増悪期間(TTP)の短縮
、卵巣癌の場合にはCA125の減少、またはこれらの任意の組み合わせなどの好ましい
反応をもたらすことができる。

0064

本明細書における「治療」の定義を参照されたい。その薬物が、既存の癌細胞の成長の
予防及び/または殺傷を行うことができる限り、それは、細胞増殖抑制性及び/または細
胞毒性であってもよい。ある特定の実施形態では、増加したFOLR1レベルの特定によ
り、減少した量のFOLR1標的化治療薬を投与することで、より高い用量を用いる場合
に見られるものと同じ治療的効果を達成することができる。「予防的有効量」は、必要な
用量及び期間で、所望の予防的結果を達成するのに有効な量を指す。必ずしもそうではな
いが、典型的には、予防的投与は、疾患の初期段階の前またはその時点で使用されるため
、予防的有効量は、治療有効量を下回ることになる。

0065

用語「好ましく反応する」は、概して、対象において有益な状態を引き起こすことを指
す。癌治療に関しては、この用語は、対象に治療的効果を提供することを指す。癌におけ
肯定的な治療的効果は、ある数の方法で測定することができる(W.A.Weber,
J.Nucl.Med.50:1S−10S(2009)を参照されたい)。例えば、腫
成長阻害分子マーカー発現、血清マーカー発現、及び分子イメージング技法全てが、
抗癌治療薬の治療的有効性を評定するために使用され得る。腫瘍成長阻害に関しては、N
CI基準に従い、42%以下のT/Cが抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C(%)=
被治療者平均腫瘍体積/対照の腫瘍体積×100により、10%未満のT/Cは、抗腫
活性レベルが高いと考えられる。好ましい反応は、例えば、無増悪生存期間(PFS)
、無疾患生存期間(DFS)、もしくは全生存期間(OS)の増加、完全寛解(CR)、
部分寛解(PR)、または場合によっては、疾患安定(SD)、疾患進行(PD)の減少
、無増悪期間(TTP)の短縮、卵巣癌の場合にはCA125の減少、またはこれらの任
意の組み合わせによって評定することができる。

0066

PFS、DFS、及びOSは、国立がん研究所、及び新薬認可のための米国食品医薬
局によって規定された基準によって測定することができる。Johnson et al
,(2003)J.Clin.Oncol.21(7):1404−1411を参照され
たい。

0067

「無増悪生存期間」(PFS)は、登録から疾患の進行または死亡までの期間を指す。
PFSは、カプラン・マイヤー法及び固形癌治療効果判定(Response Eva
luation Criteria in Solid Tumors)(RECIST
)1.1基準を使用して概して測定される。概して、無増悪生存期間は、癌が悪化するこ
となく患者が生存し続ける状況を指す。

0068

「無増悪期間」(TTP)は、登録から疾患の進行までの期間として定義される。TT
Pは概して、RECIST 1.1判定基準を使用して測定される。

0069

「完全寛解」または「完全寛解」または「CR」は、治療に反応して腫瘍または癌の全
兆候消失したことを示す。これは、必ずしも癌が治癒したことを意味するわけではない

0070

「部分寛解」または「PR」は、治療に反応して、1つ以上の腫瘍もしくは病変のサイ
ズもしくは体積、または身体中の癌の程度が減少したことを指す。

0071

「疾患安定」は、進行または再発のない疾患を指す。疾患安定においては、部分寛解と
されるのに十分な腫瘍の縮小も、疾患進行とされるのに十分な腫瘍の増加もない。

0072

「疾患進行」は、もう1つの新たな病変もしくは腫瘍、及び/または既存の非標的病変
の明白な進行の出現を指す。疾患進行はまた、腫瘍の塊または広がりの増加に起因して、
治療開始から20パーセントを超える腫瘍成長に戻る。

0073

「無疾患生存期間」(DFS)は、患者が無疾患のままである、治療中及び治療後の時
間の長さを指す。

0074

「全生存期間」(OS)は、患者の登録から、死亡または最後に生存が確認された日に
ちでの打ち切りまでの期間を指す。OSは、投薬を受けていないまたは未治療の個体また
は患者と比較した余命延長を含む。全生存期間は、患者が、例えば、診断または治療時
から、1年、5年など、決められた期間生存し続ける状況を指す。

0075

「CA125レベルの減少」は、Gynecologic Cancer Inter
group(GCIG)ガイドラインに従って評定することができる。例えば、CA12
5レベルを治療前に測定して、基準CA125レベルを確立することができる。CA12
5レベルは、治療中または治療後に1回以上測定することができ、基準レベルと比較した
CA125レベルの経時的削減が、CA125レベルの減少とみなされる。

0076

「治療する」または「治療」または「治療すること」または「軽減」または「軽減する
こと」などの用語は、診断される病態または障害の症状の治癒、遅延、緩和、及び/また
は進行の停止を行う治療的手段を指す。故に、治療を必要とする者には、既に障害を有す
ると診断された者、またはその疑いがある者が含まれる。ある特定の実施形態では、対象
は、患者が、癌細胞の数の減少もしくは完全な不在、腫瘍サイズの縮小、癌細胞の末梢器
官への浸潤の阻害もしくは不在、例えば、軟組織及び骨内への癌の拡散、腫瘍転移の阻害
もしくは不在、腫瘍成長の阻害もしくは不在、特定の癌に関連する1つ以上の症状の緩和
罹患率及び死亡率の減少、生活の質の向上、腫瘍の腫瘍原性、腫瘍原性頻度、もしくは
腫瘍原性能力の減少、腫瘍内の癌幹細胞の数もしくは頻度の減少、腫瘍原性細胞から非腫
瘍原性状態への分化、無増悪生存期間(PFS)、無疾患生存期間(DFS)、もしくは
全生存期間(OS)の増加、完全寛解(CR)、部分寛解(PR)、疾患安定(SD)、
疾患進行(PD)の減少、無増悪期間(TTP)の短縮、卵巣癌の場合にはCA125の
減少、またはこれらの任意の組み合わせのうち、1つ以上を示す場合、本発明の方法によ
る癌の「治療」に成功する。

0077

防護的または予防的手段は、標的とする病理学的状態または障害の進行を予防及び/ま
たは遅延させる治療的手段を指す。故に、防護的または予防的手段を必要とする者として
は、障害を有する傾向にある者、及び障害が予防されるであろう者が挙げられる。

0078

用語「事前治療する」及び「事前治療」は、抗FOLR1治療薬の投与の前に起きる治
療的手段を指す。例えば、本明細書に詳述されるように、ステロイドなどの予防剤は、抗
FOLR1治療薬の投与前、約1週間、約5日、約3日、約2日、または約1日もしくは
24時間以内に投与することができる。予防薬はまた、抗FOLR1治療薬と同日に、抗
FOLR1治療薬の前に投与することができる。

0079

用語「最大濃度」(Cmax)は、薬物の投薬後に測定される血中の薬物の最高濃度
指す。

0080

用語「曲線下面積」(AUC)は、薬物を投与した後の血流中の薬物の総量を指す。A
UCは、特定の期間にわたって定義することができる。故に、例えば、AUC0〜∞は、
薬物の投薬後無限の時間にかけての血流中の薬物の総量を指す。別の例では、AUC0〜
24は、薬物の投薬後24時間の血流中の薬物の総量を指す。別の例では、AUC0〜1
68は、薬物の投薬後168時間(または1週間)の血流中の薬物の総量を指す。

0081

定常状態での見かけ分布容積」(Vss)は、身体中の薬物の合計量の、血漿中の
薬物の濃度に対する比率か、または全身中の薬物が血漿中と同じ濃度であった場合は、薬
物の全量を含有するために必要な「見かけの」容積を指す。

0082

化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤
としては、例えば、CD20の拮抗薬、例えば、リツキシマブ及びシクロホスファミド
ドキソルビシンビンクリスチンプレジニソン(predinisone)、フルダラ
ビンエトポシドメトトレキサートレナリドマイドクロラムブシルベンタムスチ
ン(bentamustine)、及び/またはかかる化学療法剤の修飾版が挙げられる

0083

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸
ポリマーを指して、本明細書で交換可能に使用される。ポリマーは、直鎖または分枝鎖
であり得、修飾されたアミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。
この用語はまた、天然に、または介入、例えば、ジスルフィド結合形成グリコシル化
脂質化、アセチル化リン酸化、または標識化成分との抱合などの任意の他の操作もしく
は修飾によって、修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。また、例えば、1つ以上のア
ミノ酸の類似体(例えば、非天然のアミノ酸などを含む)、ならびに当該技術分野で既知
の他の修飾を含む、ポリペプチドもこの定義に含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に
基づいているため、ある特定の実施形態では、ポリペプチドが、単鎖または連鎖として生
じ得ることが理解される。

0084

2つ以上の核酸またはポリペプチドとの関連において、用語「同一」またはパーセント
「同一性」は、いずれのアミノ酸置換配列同一性の一部とは見なさずに、最大一致につ
いて比較及び配列比較(必要であればギャップを導入する)した際、同じであるか、また
は特定の割合の同じヌクレオチドもしくはアミノ酸残基を有する、2つ以上の配列または
サブ配列を指す。同一性パーセントは、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズムを使
用して、または目視検査によって測定することができる。アミノ酸またはヌクレオチド配
列の配列比較を得るために使用可能な種々のアルゴリズム及びソフトウェアが、当該技術
分野で既知である。配列比較アルゴリズムのかかる1つの非限定的な例は、Karlin
et al,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.,87:2264−
2268に記載され、Karlin et al.,1993,Proc.Natl.A
cad.Sci.,90:5873−5877において修正され、NBLAST及びXB
LASTプログラム(Altschul et al.,1991,Nucleic A
cidsRes.,25:3389−3402)に組み込まれるアルゴリズムである。
ある特定の実施形態では、Gapped BLASTは、Altschul et al
.,1997,Nucleic Acids Res.25:3389−3402に記載
のように使用することができる。BLAST−2、WU−BLAST−2(Altsch
ul et al.,1996,Methods in Enzymology,266
:460−480)、ALIGN、ALIGN−2(Genentech,South
San Francisco,California)、またはMegalign(DN
ASTAR)は、配列を配列比較するために使用可能な、公的に利用可能な追加のソフト
ウェアプログラムである。ある特定の実施形態では、2つのヌクレオチド配列間の同一性
パーセントは、GCGソフトウェアのGAPプログラムを使用して、決定することができ
る(例えば、NWSgapdna.CMPマトリックス、及びギャップ加重40、50、
60、70、または90、及び長さ加重1、2、3、4、5、または6を使用して)。あ
る特定の代替的な実施形態では、Needleman及びWunsch(J.Mol.B
iol.(48):444−453(1970))のアルゴリズムを組み込むGCGソフ
トウェアパッケージのGAPプログラムを使用して、2つのアミノ酸配列間の同一性パー
セントを決定することができる(例えば、Blossum 62マトリックスまたはPA
M250マトリックス、及びギャップ加重16、14、12、10、8、6、または4、
及び長さ加重1、2、3、4、5を使用して)。あるいは、ある特定の実施形態では、ヌ
クレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Myers及びMiller(
ABIOS,4:11−17(1989))のアルゴリズムを使用して決定される。例
えば、同一性パーセントは、ALIGNプログラム(バージョン2.0)を使用して、な
らびに残基表ギャップ長ペナルティ12、及びギャップペナルティ4でPAM120を
使用して、決定することができる。特定のソフトウェアによる最大配列比較に適切なパラ
メータは、当業者であれば決定することができる。ある特定の実施形態では、配列比較ソ
フトウェアの初期設定パラメータを使用する。ある特定の実施形態では、第1のアミノ酸
配列の、第2の配列アミノ酸に対する同一性パーセント「X」は、100×(Y/Z)と
して計算し、式中、Yは、第1の配列と第2の配列の配列比較において、完全な一致とし
スコアされた(目視検査または特定の配列比較プログラムによって配列比較した場合)
アミノ酸残基の数であり、Zは、第2の配列の総残基数である。第1の配列の長さが、第
2の配列よりも長い場合、第1の配列の第2の配列に対する同一性パーセントは、第2の
配列の第1の配列に対する同一性パーセントよりも長くなる。

0085

非限定的な例として、任意の具体的なポリヌクレオチドが、参照配列に対して特定の割
合の配列同一性(例えば、少なくとも80%同一である、少なくとも85%同一である、
少なくとも90%同一である、及びいくつかの実施形態において、少なくとも95%、9
6%、97%、98%、または99%同一である)を有するかどうかは、ある特定の実施
形態において、Bestfitプログラム(Wisconsin Sequence A
nalysis Package,Version 8 for Unix(登録商標
,Genetics Computer Group,University Rese
arch Park,575 Science Drive,Madison,WI 5
3711)を使用して、判定することができる。Bestfitは、Smith and
Waterman,Advances in Applied Mathematic
s 2:482 489(1981)の部分相同性アルゴリズムを使用して、2つの配列
間の最良相同性セグメント見出す。Bestfitまたは任意の他の配列比較プログ
ラムを使用して、特定の配列が、例えば、本発明による参照配列に95%同一であるかど
うかを判定する場合、パラメータは、同一性が参照ヌクレオチド配列の全長にわたって計
算され、相同性におけるギャップが参照配列におけるヌクレオチドの総数の最大5%まで
許容されるように、設定する。

0086

いくつかの実施形態において、本発明の2つの核酸またはポリペプチドは、実質的に同
一である、すなわち、それらは、配列比較アルゴリズムを使用して、または目視検査によ
って測定される、最大一致について比較及び配列比較した際、少なくとも70%、少なく
とも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、及びいくつかの
実施形態においては、少なくとも95%、96%、97%、98%、99%のヌクレオチ
ドまたはアミノ酸残基同一性を有する。同一性は、少なくとも約10、約20、約40〜
60個、またはその間の任意の整数値残基長の配列の領域にわたって存在し得、60〜
80個の残基よりも長い領域、例えば、少なくとも約90〜100個の残基にわたっても
よく、いくつかの実施形態においては、配列は、例えば、ヌクレオチド配列のコード領域
など、比較される配列の全長にわたって、実質的に同一である。

0087

保存的アミノ酸置換」は、1つのアミノ酸残基が、類似の側鎖を有するもう1つのア
ミノ酸残基で置き換えられるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリー
は、当該技術分野で定義されており、塩基性側鎖(例えば、リジンアルギニンヒス
ジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば
グリシンアルパラギン、グルタミンセリン、テオロニン、チロシンシステイン
非極性側鎖(例えば、アラニンバリンロイシンイソロイシンプロリン、フェニ
ルアラニン、メチオニントリプトファン)、β分枝側鎖(例えば、スレオニン、バリン
、イソロイシン)、ならびに芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニントリ
ファンヒスチジン)が含まれる。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換
は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチド及び抗体の配列
における保存的置換は、抗原、すなわち、ポリペプチドまたは抗体が結合するFOLR1
への、アミノ酸配列を含むポリペプチドまたは抗体の結合を無効にするわけではない。抗
原結合を排除しないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、当該技術
部分野で周知である(例えば、Brummell et al.,Biochem.32
:1180−1 187(1993)、Kobayashi et al.Protei
n Eng.12(10):879−884(1999)、及びBurks et al
.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:.412−417(1997
)を参照されたい)。

0088

本開示及び特許請求の範囲で使用される際、単数形の「a(1つの)」、「an(1つ
の)」、及び「the」には、内容によりそうでない旨が明確に示されない限り、複数形
が含まれる。

0089

実施形態が「含む」という言葉を伴って本明細書に記載されるいかなる場合も、別の「
〜からなる」及び/または「本質的に〜からなる」に関して記載される類似の実施形態も
提供されることが理解される。

0090

本明細書において「A及び/またはB」などの語句に使用される、用語「及び/または
」は、「A及びB」、「AまたはB」、「A」、ならびに「B」の両方を含むように意図
される。同様に、「A、B、及び/またはC」などの語句に使用される、用語「及び/ま
たは」は、次の実施形態の各々を包含するように意図される:A、B、及びC;A、B、
またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;A及びC;A及びB;B及びC;A(
単独);B(単独);ならびにC(単独)。
II.FOLR1結合剤

0091

本明細書に記載の方法は、FOLR1と特異的に結合する薬剤(「FOLR1結合剤」
)(例えば、抗体もしくはその抗原結合断片またはポリペプチド)を投与する方法を提供
する。ある特定の実施形態では、FOLR1結合剤は、抗体、免疫抱合体、またはポリペ
プチドである。ヒトFOLR1に対するアミノ酸及びヌクレオチド配列は、当該技術分野
で既知であり、また本明細書では、配列番号1及び配列番号2で表されて提供される。故
に、いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、配列番号1内で見出されるエピトー
プと結合することができる。

0092

治療的に有効な抗FOLR1抗体の例は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特
許出願公開第2012/0009181号に見出すことができる。治療的に有効な抗FO
LR1抗体の例は、huMov19(M9346A)である。配列番号3〜5のポリペプ
チドは、それぞれ、huMov19(M9346A)の重鎖の可変ドメイン、及びhuM
ov19の可変ドメイン軽鎖バージョン1.00、可変ドメイン軽鎖バージョン1.60
を含む。ある特定の実施形態では、huMov19抗FOLR1抗体は、配列番号3によ
って表される可変ドメイン重鎖、及び配列番号5によって表される可変ドメイン軽鎖(h
uMov19のバージョン1.60)からなる。ある特定の実施形態では、huMov1
9(M9346A)抗体は、ブダペスト条約の規約の下で2010年4月7日の時点での
所在地10801 University Boulevard,Manassas,V
A 20110のAmerican Type Culture Collection
ATCC)に寄託されている、ATCC寄託番号PTA−10772、及びPTA−1
0773または10774を有する、プラスミドによってコードされる。本発明の治療方
法に有用なFOLR1免疫抱合体の例は、以下に提供される。

0093

いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、ヒト化抗体またはその抗原結合断片で
ある。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体または断片は、表面再構成抗体またはその抗
結合断片である。他の実施形態では、FOLR1結合剤は、完全ヒト抗体またはその抗
原結合断片である。

0094

ある特定の実施形態では、FOLR1結合剤は、疾患安定の誘導、腫瘍細胞の増殖の阻
害、腫瘍における癌幹細胞の頻度を減少させることによる腫瘍の腫瘍原性の減少、腫瘍成
長の阻害、生存率の増加、腫瘍細胞の細胞死の誘発、非腫瘍原性状態への腫瘍原性細胞の
分化、または腫瘍細胞の転移の予防といった効果のうちの1つ以上を有する。

0095

ある特定の実施形態では、抗体依存性細胞毒性ADCC)活性を有する抗体であるF
OLR1結合剤。

0096

いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、腫瘍体積を縮小する能力がある。FO
LR1結合剤が腫瘍体積を縮小させる能力は、例えば、対照対象の平均腫瘍体積で除した
治療対象の平均腫瘍体積である、T/C%値を測定することによって評価することができ
る。ある特定の実施形態では、ヒトFOLR1に特異的に結合する免疫抱合体または他の
薬剤は、細胞毒性剤を介して細胞死を誘発する。例えば、ある特定の実施形態では、ヒト
FOLR1抗体に対する抗体を、タンパク質内部移行によって、FOLR1を発現してい
る腫瘍細胞において活性化されたマイタンシノイドと抱合する。ある特定の実施形態では
、FOLR1結合剤は、腫瘍成長を阻害する能力がある。ある特定の実施形態では、FO
LR1結合剤は、インビボで(例えば、異種移植片マウスモデルにおいて、及び/または
癌を有するヒトにおいて)腫瘍の成長を阻害する能力がある。

0097

FOLR1結合分子は、CDR1個あたり最大4個(すなわち、0、1、2、3、また
は4個)の連続するアミノ酸置換を持つhuMov19(M9346A)のCDRを含む
、例えば、抗体または断片がマウスMov19の6個のCRD(すなわち、配列番号6〜
9、16、及び12)を含まない、FOLR1に特異的に結合する抗体または抗原結合断
片であり得る。ポリペプチドは、本明細書に記載の個々の可変軽鎖または可変重鎖のうち
の1つを含み得る。抗体及びポリペプチドはまた、可変軽鎖及び可変重鎖の両方を含んで
もよい。

0098

いくつかの実施形態では、FOLR1結合分子は、配列番号6〜10の配列及び配列番
号12の配列を含む抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、FOLR
1結合分子は、配列番号6〜9の配列、ならびに配列番号11及び12の配列を含む抗体
または抗原結合断片である。

0099

配列番号3、配列番号4、または配列番号5と少なくとも約90%の配列同一性を有す
るポリペプチドを含むポリペプチドも提供される。ある特定の実施形態では、ポリペプチ
ドは、配列番号3、配列番号4、または配列番号5と、少なくとも約95%、少なくとも
約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%の配列
同一性を有するポリペプチドを含む。故に、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、
(a)配列番号3と少なくとも約95%の配列同一性を有するポリペプチド、及び/また
は(b)配列番号4もしくは配列番号5と少なくとも約95%の配列同一性を有するポリ
ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、(a)配列番号3のアミノ
酸配列を有するポリペプチド、及び/または(b)配列番号4もしくは配列番号5のアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドを含む。特定の実施形態において、ポリペプチドは、抗体
であり、及び/またはポリペプチドは、FOLR1に特異的に結合する。特定の実施形態
において、ポリペプチドは、FOLR1に特異的に結合する、マウス、キメラ、またはヒ
ト化抗体である。ある特定の実施形態では、配列番号3、配列番号4、または配列番号5
とある特定の割合の配列同一性を有するポリペプチドは、保存的アミノ酸置換のみが、配
列番号3、配列番号4、または配列番号5とは異なる。

0100

ポリペプチドは、本明細書に記載の個々の軽鎖または重鎖のうちの1つを含み得る。抗
体及びポリペプチドはまた、軽鎖及び重鎖の両方を含んでもよい。

0101

モノクローナル抗体は、Kohler and Milstein(1975)Nat
ure 256:495に記載のものなど、ハイブリドーマ法を使用して調製することが
できる。ハイブリドーマ法を使用してマウス、ハムスター、または他の適切な宿主動物
、上述のように免疫付与し、リンパ球による抗体の生成を誘発し、それが免疫抗原に特異
的に結合することになる。リンパ球はまた、インビトロで免疫付与することもできる。免
疫付与の後に、リンパ球を単離し、例えば、ポリエチレングリコールを使用して、好適な
骨髄腫細胞系と融合して、次に未融合のリンパ球及び骨髄腫細胞とは別に選択されるハイ
ブリドーマ細胞を形成する。免疫沈降免疫ブロット、またはインビトロ結合アッセイ
例えば、放射免疫測定(RIA)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA))によって決
定される、選択された抗原に特異的に向けられるモノクローナル抗体を産生するハイブリ
ドーマは、次いで、標準的な方法を使用したインビトロ培養(Goding,Monoc
lonal Antibodies:Principles and Practice
,Academic Press,1986)、または動物における腹水腫瘍としてイン
ビボでのいずれかで、繁殖させることができる。モノクローナル抗体は、次いで、ポリク
ローナル抗体について上述のように、培養培地または腹水から精製することができる。

0102

あるいは、モノクローナル抗体はまた、米国特許第4,816,567号に記載のよう
に、組み換えDNA方法を使用して製造することもできる。モノクローナル抗体をコード
するポリヌクレオチドを、成熟B細胞またはハイブリドーマ細胞から、例えば、抗体の重
鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅する、オリゴヌクレオチドプライマーを使
用して、RTPCRによって単離し、それらの配列を、従来の手順を使用して判定する
。重鎖及び軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを、次に、好適な発現ベクタークロ
ニングし、それを、そうしなければ免疫グロブリンタンパク質を生成しない、例えば、
大腸菌細胞サルOS細胞チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または骨髄
腫細胞などの宿主細胞トランスフェクトすると、宿主細胞によってモノクローナル抗体
が生成される。また、所望の種の組み換えモノクローナル抗体またはその断片は、(Mc
Cafferty et al.,1990,Nature,348:552−554、
Clackson et al.,1991,Nature,352:624−628、
及びMarks et al.,1991,J.Mol.Biol.,222:581−
597)に記載のように、所望の種のCDRを発現しているファージディスプレイライブ
ラリーから単離することもできる。

0103

モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドを、組み換えDNA技術を使用する
多数の異なる方法で更に修飾し、代替の抗体を生成してもよい。いくつかの実施形態にお
いて、例えば、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインは、1)キメラ
抗体を生成するために、例えば、ヒト抗体の領域で、または2)融合抗体を生成するため
に、非免疫グロブリンポリペプチドで、置換することができる。いくつかの実施形態にお
いて、定常領域を切断または除去して、モノクローナル抗体の所望の抗体断片を生成する
。可変領域の部位特異的または高密度突然変異生成を使用して、モノクローナル抗体の
特異性、親和性などを最適化することができる。

0104

いくつかの実施形態では、ヒトFOLR1に対するモノクローナル抗体は、ヒト化抗体
である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、表面再構成抗体である。ある特定の実
施形態では、かかる抗体は、ヒト対象に投与する場合、抗原性及びHAMA(ヒト抗マウ
ス抗体)反応を減少させるために、治療的に使用される。ヒト化抗体は、当該技術分野で
既知の種々の技法を使用して製造することができる。ある特定の代替的な実施形態では、
FOLR1に対する抗体は、ヒト抗体である。

0105

ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を使用して、直接的に調製することがで
きる。標的抗原に対する抗体を生成する、インビトロで免疫付与したか、または免疫付与
した個体から単離した不死化ヒトBリンパ球を生成することができる(例えば、Cole
et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer
Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)、Boemer e
t al.,1991,J.Immunol.,147(1):86−95、及び米国特
許第5,750,373号を参照されたい)。また、例えば、Vaughan et a
l.,1996,Nat.Biotech.,14:309−314、Sheets e
t al.,1998,Proc.Nat’l.Acad.Sci.,95:6157−
6162、Hoogenboom and Winter,1991,J.Mol.Bi
ol.,227:381、及びMarks et al.,1991,J.Mol.Bi
ol.,222:581中に記載されているように、ヒト抗体はファージライブラリー
ら選択され得るが、これは、そのファージライブラリーがヒト抗体を発現する場合である
。抗体ファージライブラリーの生成及び使用の技法はまた、米国特許第5,969,10
8号、同第6,172,197号、同第5,885,793号、同第6,521,404
号、同第6,544,731号、同第6,555,313号、同第6,582,915号
、同第6,593,081号、同第6,300,064号、同第6,653,068号、
同第6,706,484号、及び同第7,264,963号、ならびにRothe et
al.,2007,J.Mol.Bio.,doi:10.1016/j.jmb.2
007.12.018(これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる
)に記載されている。親和性成熟戦略及び鎖シャッフリング戦略(Marks et a
l.,1992,Bio/Technology 10:779−783、参照によりそ
の全体が組み込まれる)が、当該技術分野で既知であり、高い親和性のヒト抗体を生成す
るために採用することができる。

0106

ヒト化抗体はまた、内因性免疫グロブリン生成の非存在下において、免疫付与時にヒト
抗体の全範囲を生成する能力がある、ヒト免疫グロブリンの遺伝子座を含む、トランス
ニックマウスにおいて製造することができる。このアプローチは、米国特許第5,54
5,807号、同第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625
,126号、同第5,633,425号、及び同第5,661,016号に記載される。

0107

本発明はまた、FOLR1を特異的に認識する、二重特異性抗体を包含する。二重特異
性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープを、特異的に認識及び結合する能力のある
抗体である。異なるエピトープは、例えば、両方の抗体が、FOLR1、ならびに例えば
、1)T細胞受容体(例えばCD3)もしくはFc受容体(例えば、CD64、CD32
、もしくはCD16)などの白血球上のエフェクター分子、または2)以下に詳細に記載
される細胞毒性剤、を特異的に認識し、それに結合することができるように、同じ分子(
例えば、同じFOLR1)内、または異なる分子上にあることができる。

0108

本発明のポリペプチドは、ヒトFOLR1に対する抗体、またはその断片を含む、組み
換えポリペプチド、天然ポリペプチド、または合成ポリペプチドであり得る。

0109

ポリペプチド及び類似体は、通常はタンパク質の一部ではない、追加の化学部分を含む
ように、更に修飾され得る。その誘導された部分は、タンパク質の可溶性、生物学的半減
期、または吸収を改善することができる。この部分はまた、タンパク質などのいずれの望
ましい副作用も減少または排除し得る。この部分についての概要は、REMINGTON
’SPHARMACEUTICAL SCIENCES,20th ed.,Mack
Publishing Co.,Easton,PA(2000)に見出すことができ
る。

0110

抗体または他のタンパク質の精製のための、当該技術分野で既知の方法にはまた、例え
ば、米国特許公開第2008/0312425号、同第2008/0177048号、同
第2009/0187005号に記載されるものであり、その各々が、参照により全体と
して本明細書に組み込まれる。
III.免疫抱合体

0111

薬物またはプロドラッグに連結または抱合される、本明細書に開示の、抗FOLR1抗
体、抗体断片、及びそれらの機能的等価物を含む抱合体(本明細書では免疫抱合体として
も言及される)を投与する方法も、本明細書に記載される。好適な薬物またはプロドラ
グは、当該技術分野で既知である。薬物またはプロドラッグは、細胞毒性剤であってもよ
い。本発明の細胞毒性抱合体において使用される細胞毒性剤は、細胞死をもたらす、細胞
死を誘発する、または何らかの方法で細胞の生存率を減少させる、任意の化合物であり得
、例えば、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体が含まれる。他の好適な細胞毒
性剤は、例えば、ベンゾジアゼピンタキソイド、CC−1065及びCC−1065類
似体、デュオカルマイシン及びデュオカルマイシン類似体、エンジイン、例えば、カリ
アマイシンアウリスタチンを含むドラスタチン及びドラスタチン類似体、トマイマイ
ン誘導体、レプトマイシン誘導体、メトトレキサート、シスプラチンカルボプラチン
ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチンメルファラン、マ
イトマイシンC、クロラムブシル、ならびにモルホリノドキソルビシンである。

0112

かかる抱合体は、抗体または機能的等価物への薬物またはプロドラッグの結合のために
連結基を使用して、調製することができる。好適な連結基は、当該技術分野で周知であ
り、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸性不安定性基、光解離性基、ペプチダ
ーゼ不安定性基、及びエステラーゼ不安定性基が挙げられる。

0113

薬物またはプロドラッグは、例えば、ジスルフィド結合を通じて、抗FOLR1抗体ま
たはその断片に連結され得る。リンカー分子または架橋剤は、抗FOLR1抗体またはそ
の断片と反応し得る、反応性化学基を含む。細胞結合剤との反応のための反応性化学基は
、N−スクシンイミジルエステル及びN−スルホスクシンイミジルエステルであり得る。
加えて、リンカー分子は、反応性化学基を含み、それは、薬物と反応してジスルフィド
合を形成することができるジチオピリジル基であり得る。リンカー分子としては、例えば
、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)(例え
ば、Carlsson et al.,Biochem.J.,173:723−737
(1978)を参照されたい)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタ
ノエート(SPDB)(例えば、米国特許第4,563,304号)、N−スクシンイ
ジル4−(2−ピリジルジチオ)2−スルホブタノエート(スルホ−SPDB)(米国公
開第20090274713号を参照されたい)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリ
ジルジチオ)ペンタノエート(SPP)(例えば、CAS登録番号341498−08−
6を参照されたい)、2−イミノチオラン、またはアセチルスクシン無水物が挙げられる
。例えば、抗体または細胞結合剤は、架橋試薬で修飾することができ、このようにしても
たらされる遊離または保護チオール基を含む抗体または細胞結合剤は、次に、ジスルフィ
ドまたはチオールを含むマイタンシノイドと反応して、抱合体を生成する。抱合体は、H
PLC、サイズ排除、吸収、イオン交換及び親和性捕捉透析、または接線流濾過を含む
がこれらに限定されない、クロマトグラフィーによって精製することができる。

0114

本発明の別の態様では、抗FOLR1抗体は、免疫抱合体の効能、可溶性、または有効
性を強化する際、ジスルフィド結合及びポリエチレングリコールスペーサーを介して細胞
毒性薬物に連結する。かかる開裂可能な親水性リンカーは、国際公開第WO2009/0
134976号に記載されている。このリンカー設計の追加の利点は、抗体−薬物抱合体
の、所望の高モノマー比及び最小凝集である。この態様においては、2〜8の狭い範囲の
薬物負荷で、ポリエチレングリコールスペーサー((CH2CH2O)n=1〜14)を
持つジスルフィド基(−S−S−)を介して連結された、細胞結合剤と薬物との抱合体が
特に企図され、癌細胞に対して比較的極めて強力な生物学的活性を示し、所望の生化学
特性である、高い抱合収率及び高いモノマー比を、最小のタンパク質凝集とともに有する
ことが示される。

0115

非開裂型連結を持つ抗体−マイタンシノイド抱合体もまた、調製することができる。か
かる架橋剤は、当該技術分野において説明され(例えば、米国公開第200501699
33号を参照されたい)、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチルシクロヘキサ
カルボキシレートSMCC)が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施
形態では、抗体を、文献に記載のように、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル
)−シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、スルホ−SMCC、マレイ
ベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、スルホ−MBS、ま
たはスクシンイミジル−ヨード酢酸などの架橋試薬で修飾し、1〜10個の反応基を導入
する(Yoshitake et al,Eur.J.Biochem.,101:39
5−399(1979)、Hashida et al,J.Applied Bioc
hem.,56−63(1984)、及びLiu et al,Biochem.,18
:690−697(1979))。修飾された抗体を、次に、チオール含有マイタンシノ
イド誘導体と反応させ、抱合体を生成する。抱合体を、Sephadex G25カラム
を通じたゲル濾過、または透析もしくは接線流濾過によって、精製することができる。修
飾された抗体を、チオール含有マイタンシノイド(1〜2モル当量マレイミド基)で処
理し、抗体−マイタンシノイド抱合体を、Sephadex G−25カラムを通じたゲ
濾過セラミックヒドロキシアパタイトカラム上のクロマトグラフィー、透析もしくは
接線流濾過、またはこれらの方法の組み合わせによって、精製する。典型的に、1個の抗
体につき1〜10個のマイタンシノイドが、結合される。1つの方法は、スクシンイミジ
ル4−(N−マレイミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)
で抗体を修飾してマレイミド基を導入し、続いて、修飾された抗体をチオール含有マイタ
シノイドと反応させて、チオエーテル結合抱合体を得ることである。また、1個の抗体
分子につき、1〜10個の薬物分子を有する抱合体が生じる。抗体、抗体断片、及び他の
タンパク質のマイタンシノイド抱合体は、同じ方法で作製される。

0116

本発明の別の態様において、FOLR1抗体は、PEGスペーサーの仲介を通じた非開
裂型連結を介して、薬物に連結される。薬物と抗FOLR1抗体または断片との間のリン
カーを形成する、親水性PEG鎖を含む好適な架橋試薬もまた、当該技術分野で周知であ
るか、または市販されている(例えば、Quanta Biodesign,Powel
l,Ohioから)。好適なPEG含有架橋剤はまた、当業者に既知の標準的な合成化学
技法を使用して、市販されているPEG自体から合成することができる。薬物を、米国特
許公開第20090274713号及び国際公開第WO2009/0134976号に詳
述されている方法によって、二官能性PEG含有架橋剤と反応させて、式、Z−Xl−(
−CH2−CH2−O−)n−Yp−Dの化合物を得ることができ、それを、次に細胞結
合剤と反応させて、抱合体を提供することができる。あるいは、細胞結合は、二官能性P
EG架橋剤で修飾して、チオール反応基(マレイミドまたはハロアセトアミドなど)を導
入してもよく、それを、次にチオール含有マイタンシノイドで処理して、抱合体を提供す
ることができる。別の方法では、細胞結合は、二官能性PEG架橋剤で修飾して、チオ
ル部分を導入することができ、それを、次にチオール反応性マイタンシノイド(マレイミ
ドまたはハロアセトアミドを持つマイタンシノイドなど)で処理して、抱合体を提供する
ことができる。

0117

好適なPEG含有リンカーの例としては、抗FOLR1抗体またはその断片との反応の
ためのN−スクシンイミジルエステルまたはN−スルホスクシンイミジルエステル部分
ならびに化合物との反応のためのマレイミドまたはハロアセチル系部分を有するリンカー
が挙げられる。PEGスペーサーは、本明細書に記載の方法によって、当業者に既知の任
意の架橋剤に組み込むことができる。

0118

いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも1つの荷電基を含むリンカーであり
、これは、例えば、米国特許公開第2012/0282282号に記載されており、その
内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、荷電また
は荷電前(pro−charged)架橋剤は、抗体1個あたり2〜20個の薬物が連結
されたモノクローナル抗体−薬物抱合体に対しては特に、修飾された細胞結合剤及び細胞
結合剤−薬物抱合体の可溶性を著しく増加させる、スルホン酸塩リン酸塩カルボキシ
ルまたは四級アミン置換基を含むものである。荷電前部分を含むリンカーから調製された
抱合体は、抱合体が細胞内で代謝された後に、1つ以上の荷電部分をもたらし得る。いく
つかの実施形態では、リンカーは、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−
2−スルホペンタノエート(スルホ−SPP)、及びN−スクシンイミジル4−(2−ピ
リジルジチオ)−2−スルホブタノエート(スルホ−SPDB)からなる群から選択され
る。

0119

本明細書に開示のリンカーのうちの多くは、米国特許公開第2005/0169933
号、同第2009/0274713号、及び同第2012/0282282号、ならびに
国際公開第WO2009/0134976号に詳述されており、その内容は、全体が参照
により本明細書に組み込まれる。

0120

本発明は、約2〜約8個の薬物分子(「薬物負荷」)、例えば、マイタンシノイドが、
抗FOLR1抗体またはその断片に連結される態様を含む。「薬物負荷」とは、本明細書
で使用される場合、細胞結合剤(例えば、抗FOLR1抗体またはその断片)に結合し得
る薬物分子(例えば、マイタンシノイド)の数を指す。一態様では、細胞結合剤に結合し
得る薬物分子の数は、平均して約2〜約8個(例えば、1.9、2.0、2.1、2.2
、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2
、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2
、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2
、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2
、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2
、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1)であり
得る。N2’−デアセチル−N2’−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−マイタ
ンシン(DM1)及びN2’−デアセチル−N2’−(4−メルカプト−4−メチル−1
オキソペンチル)マイタンシン(DM4)を使用することができる。

0121

故に、一態様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり1個のマイタンシノイドを含む。別
の態様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり2個のマイタンシノイドを含む。別の態様で
は、免疫抱合体は、抗体1個あたり3個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫
抱合体は、抗体1個あたり4個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は
、抗体1個あたり5個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体1
個あたり6個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり
7個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり8個のマ
イタンシノイドを含む。

0122

一態様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり約1〜約8個のマイタンシノイドを含む。
別の態様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり約2〜約7個マイタンシノイドを含む。別
の態様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり約2〜約6個マイタンシノイドを含む。別の
態様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり約2〜約5個マイタンシノイドを含む。別の態
様では、免疫抱合体は、抗体1個あたり約3〜約5個マイタンシノイドを含む。別の態様
では、免疫抱合体は、抗体1個あたり約3〜約4個マイタンシノイドを含む。

0123

一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体1個あたり約2〜約8個(例
えば、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2
.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3
.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4
.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5
.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6
.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7
.8、7.9、8.0、8.1)の結合した薬物分子(例えば、マイタンシノイド)を有
する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体1個あたり約1〜約8個
の薬物分子(例えば、マイタンシノイド)を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成
物は、平均して、抗体1個あたり約2〜約7個の薬物分子(例えば、マイタンシノイド)
を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体1個あたり約2〜約
6個の薬物分子(例えば、マイタンシノイド)を有する。一態様では、免疫抱合体を含む
組成物は、平均して、抗体1個あたり約2〜約5個の薬物分子(例えば、マイタンシノイ
ド)を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体1個あたり約3
〜約5個の薬物分子(例えば、マイタンシノイド)を有する。一態様では、免疫抱合体を
含む組成物は、平均して、抗体1個あたり約3〜約4個の薬物分子(例えば、マイタンシ
ノイド)を有する。

0124

一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体1個あたり、約2±0.5、
約3±0.5、約4±0.5、約5±0.5、約6±0.5、約7±0.5、または約8
±0.5個の結合した薬物分子(例えば、マイタンシノイド)を有する。一態様では、免
疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体1個あたり、約3.5±0.5個の薬物分子(
例えば、マイタンシノイド)を有する。

0125

抗FOLR1抗体またはその断片は、二官能性架橋試薬を抗FOLR1抗体またはその
断片と反応させ、それによって、リンカー分子の抗FOLR1抗体またはその断片への共
有結合をもたらすことにより、修飾することができる。本明細書で使用する場合、「二官
能性架橋試薬」は、細胞結合剤を本明細書に記載の薬物などの薬物に共有的に連結する、
任意の化学部分である。別の方法において、連結部分の一部分は、薬物によって提供され
る。この態様において、薬物は、細胞結合剤を薬物に結合するために使用される、より大
きなリンカー分子の一部である、連結部分を含む。例えば、マイタンシノイドDM1を形
成するために、マイタンシンのC−3ヒドロキシル基の側鎖は、遊離スルフヒドリル基
SH)を有するように修飾される。このマイタンシンのチオール化形態は、修飾された細
胞結合剤と反応して、抱合体を形成することができる。したがって、最後のリンカーは、
2つの構成成分から構築され、そのうちの1つは架橋試薬によって提供されるが、もう1
つはDM1由来の側鎖によって提供される。

0126

薬物分子はまた、血清アルブミンなどの中間担体分子を通じて、抗体分子に連結されて
もよい。

0127

本明細書に使用される際、「細胞結合剤に連結した」または「抗FOLR1抗体または
断片に連結した」という表現は、好適な連結基またはその前駆体を介して、細胞結合剤で
ある抗FOLR1抗体または断片に結合した少なくとも1つの薬物誘導体を含む、抱合体
分子を指す。例示的な連結基は、SPDBまたはスルホ−SPDBである。

0128

ある特定の実施形態では、本発明において有用な細胞毒性剤は、マイタンシノイド及び
マイタンシノイド類似体である。好適なマイタンシノイドの例としては、マイタンシノー
ルのエステル及びマイタンシノール類似体が挙げられる。マイタンシノール及びマイタン
シノール類似体のように、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に毒性の高い、あらゆる薬
物が含まれる。

0129

好適なマイタンシノールエステルの例としては、修飾された芳香環を有するもの、及び
他の位置に修飾を有するものが挙げられる。かかる好適なマイタンシノイドは、米国特許
第4,424,219号、同第4,256,746号、同第4,294,757号、同第
4,307,016号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4
,331,598号、同第4,361,650号、同第4,362,663号、同第4,
364,866号、同第4,450,254号、同第4,322,348号、同第4,3
71,533号、同第5,208,020号、同第5,416,064号、同第5,47
5,092号、同第5,585,499号、同第5,846,545号、同第6,333
,410号、同第7,276,497号、及び同第7,473,796号に開示されてい
る。

0130

ある特定の実施形態では、本発明の免疫抱合体は、チオール含有マイタンシノイド(D
M1)、正式名称N2’−デアセチル−N2’−(3−メルカプト−1−オキソプロピル
)−マイタンシンを、細胞毒性剤として利用する。DM1は、次の構造式(I)によって
表される。

0131

別の実施形態において、本発明の抱合体は、チオール含有マイタンシノイドN2’−デ
アセチル−N2’(4−メチル−4−メルカプト−1−オキソペンチル)−マイタンシン
(例えば、DM4)を、細胞毒性剤として利用する。DM4は、次の構造式(II)によ
って表される。

0132

立体障害チオール結合を含む側鎖を含む別のマイタンシノイドは、N2’−デアセチル
−N−2’(4−メルカプト−1−オキソペンチル)−マイタンシン(DM3と称される
)は、次の構造式(III)によって表される。

0133

米国特許第5,208,020号及び同第7,276,497号に教示されるマイタン
シノイドの各々もまた、本発明の抱合体に使用することができる。この点に関して、米国
特許第5,208,020号及び同第7,276,697号の全開示は、参照により本明
細書に組み込まれる。

0134

マイタンシノイド上の多くの位置が、連結部分に化学的に結合するための位置として機
能することができる。例えば、ヒドロキシル基を有するC−3位、ヒドロキシメチルで修
飾されたC−14位、ヒドロキシで修飾されたC−15位、及びヒドロキシ基を有するC
−20位は、全て有用であることが予想される。いくつかの実施形態において、C−3位
は、結合部分に化学的に結合するための位置として機能し、いくつかの具体的な実施形態
においては、マイタンシノールのC−3位は、結合部分に化学的に結合するための位置と
して機能する。

0135

いくつかの抱合体の構造的表示を、以下に示す。

0136

上記のいずれの構造式によっても示されるいずれの化合物または抱合体のためのいずれ
立体異性体及びそれらの混合物も本開示に含まれる。

0137

かかる抗体−マイタンシノイド抱合体の生成のための複数の記述が、米国特許第6,3
33,410号、同第6,441,163号、同第6,716,821号、及び同第7,
368,565号に提供され、その各々は、全体として本明細書に組み込まれる。

0138

一般的に、水性緩衝液中の抗体の溶液は、反応基を保有するジスルフィド部分を有する
、モル過剰マイタンシノイドとともにインキュベートすることができる。反応混合物を、
過剰アミンエタノールアミンタウリンなど)の添加によって、反応停止させることがで
きる。マイタンシノイド−抗体抱合体は、次に、ゲル濾過によって精製することができる

0139

1個の抗体分子あたりのマイタンシノイド分子の数は、252nm及び280nmにお
ける吸光度比を、分光光度的に測定することによって、決定することができる。平均のマ
イタンシノイド分子/抗体数は、例えば、約1〜約10個または2〜5個であり得る。平
均のマイタンシノイド分子/抗体数は、例えば、約3〜約4個であり得る。平均のマイタ
ンシノイド分子/抗体数は、例えば、約3.5個であり得る。

0140

抗体とマイタンシノイドまたは他の薬物との抱合体を、インビトロで種々の望ましくな
い細胞系の増殖を抑制するそれらの能力について、評価することができる。例えば、ヒト
リンパ腫細胞株Daudi及びヒトリンパ腫細胞株Ramosなどの細胞株は、これらの
化合物の細胞毒性の評定に容易に使用することができる。評価する細胞を化合物に4〜5
日間曝露し、細胞の生存率を、既知の方法による直接アッセイで測定することができる。
IC50値は、次に、アッセイの結果から計算することができる。

0141

免疫抱合体は、本明細書に記載のいくつかの実施形態によると、細胞内に内部移行され
得る。免疫抱合体は、したがって、それがFOLR1発現細胞によって取り込まれるか、
または内部移行される際に、治療効果を発揮することができる。いくつかの特定の実施形
態では、免疫抱合体は、開裂可能リンカーによって細胞毒性剤に連結された、抗体、抗体
断片、またはポリペプチドを含み、細胞毒性剤は、抗体、抗体断片、またはポリペプチド
から開裂され、ここで、FOLR1発現細胞によって内部移行される。

0142

いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、腫瘍体積を縮小する能力がある。例えば
、いくつかの実施形態において、免疫抱合体での治療は、約50%未満、約45%未満、
約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未
満、約10%未満、または約5%未満のT/C%値をもたらす。いくつかの特定の実施形
態では、免疫抱合体は、KB、OVCAR−3、IGROV−1、及び/またはOV−9
0異種移植片モデルにおいて腫瘍サイズを減少させることができる。いくつかの実施形態
では、免疫抱合体は、転移を阻害する能力がある。
III.FOLR1結合剤を投与する方法

0143

本発明のFOLR1結合剤(抗体、免疫抱合体、及びポリペプチドを含む)は、癌の治
療など治療療法を含むがこれらに限定されない、種々の用途に有用である。ある特定の実
施形態では、本薬剤は、腫瘍成長の阻害、分化の誘発、転移の阻害、腫瘍体積の縮小、及
び/または腫瘍の腫瘍原性の減少に有用である。使用方法はインビボ法であり得る。

0144

本明細書に記載の方法に従い、FOLR1結合剤は、特定の用量で投与することができ
る。例えば、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約0.15mg/kg〜
約7mg/kgの用量で投与され得、体重のキログラムは、理想体重(IBW)、除脂肪
体重(LBW)、または調整理想体重(AIBWまたはADJ)に調整される。いくつか
の実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約3.0mg/kg
〜約6.0mg/kgの用量で投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、または
AIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば
、IMGN853)は、約3.3mg/kg〜約6.0mg/kgの用量で投与され、体
重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつか
の実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約0.15mg/k
gで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整
される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約
0.5mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(
ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN
853)は、約1.0mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、ま
たはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例
えば、IMGN853)は、約1.1mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IB
W、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOL
R1結合剤(例えば、IMGN853)は、約1.5mg/kgで投与され、体重のキロ
グラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形
態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約1.8mg/kgで投与さ
れ、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。い
くつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約2.0mg
/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に
調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は
、約2.5mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIB
W(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IM
GN853)は、約2.8mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW
、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤
(例えば、IMGN853)は、約3.0mg/kgで投与され、体重のキログラムは、
IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、F
OLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約3.3mg/kgで投与され、体重の
キログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実
施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約3.75mg/kgで
投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整され
る。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約4.
2mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(AD
J)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN85
3)は、約4.5mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、または
AIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば
、IMGN853)は、約4.8mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、
LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1
結合剤(例えば、IMGN853)は、約5.0mg/kgで投与され、体重のキログラ
ムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態で
は、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約5.5mg/kgで投与され、
体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつ
かの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約5.6mg/k
gで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整
される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約
6.0mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(
ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN
853)は、約6.1mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、ま
たはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例
えば、IMGN853)は、約6.2mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IB
W、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOL
R1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.3mg/kgで投与され、体重のキロ
グラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形
態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.4mg/kgで投与さ
れ、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。い
くつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.5mg
/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に
調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は
、約6.6mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIB
W(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IM
GN853)は、約6.7mg/kgで投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW
、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤
(例えば、IMGN853)は、約6.8mg/kgで投与され、体重のキログラムは、
IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、F
OLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.9mg/kgで投与され、体重の
キログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実
施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約7.0mg/kgで投
与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される
。いくつかの実施形態では、体重のキログラムはAIBW(ADJ)に調整される。

0145

更に、FOLR1結合剤は、特定の投薬間隔で投与され得る。例えば、FOLR1結合
剤は、約1週間に4回から約4週間に1回投与され得る。故に、いくつかの実施形態では
、FOLR1結合剤は、約3週間に1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR
1結合剤は、約2週間半に1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤
は、約2週間に1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、約10
日間に1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、約1週間に1回
投与される。

0146

FOLR1結合剤はまた、約3週(すなわち、約21日)周期で投与され得る。例えば
、FOLR1結合剤は、約3週間に2回投与され得る。故に、いくつかの実施形態では、
FOLR1結合剤は、21日周期の1日目及び8日目に投与され得る。他の実施形態で
は、FOLR1結合剤は、約3週間に3回投与され得る。故に、いくつかの実施形態では
、FOLR1結合剤は、21日周期の1日目、8日目、及び15日目頃に投与され得る。

0147

FOLR1結合剤はまた、約4週(すなわち、約28日)周期で投与され得る。例えば
、FOLR1結合剤は、約4週間に3回投与され得る。故に、いくつかの実施形態では、
FOLR1結合剤は、28日周期の1日目、8日目、及び15日目頃に投与され得る。

0148

本明細書に記載の方法に従い、FOLR1結合剤は、特定の用量で投与することができ
る。例えば、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約0.15mg/kg〜
約7mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され
得る。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約3
.0mg/kg〜約6.0mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわ
たって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMG
N853)は、約3.3mg/kg〜約6.0mg/kgの用量で、4週間スケジュール
に基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合
剤(例えば、IMGN853)は、約0.15mg/kgの用量で、4週間スケジュール
に基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合
剤(例えば、IMGN853)は、約0.5mg/kgの用量で、4週間スケジュールに
基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤
(例えば、IMGN853)は、約1.0mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基
づき3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(
例えば、IMGN853)は、約1.1mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づ
き3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例
えば、IMGN853)は、約1.5mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき
3週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例え
ば、IMGN853)は、約1.8mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3
週間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば
、IMGN853)は、約2.0mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週
間にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、
IMGN853)は、約2.5mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間
にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、I
MGN853)は、約2.8mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間に
わたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IM
GN853)は、約3.0mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわ
たって週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMG
N853)は、約3.3mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわた
って週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN
853)は、約3.75mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわた
って週1回投与される。.いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMG
N853)は、約4.2mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわた
って週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN
853)は、約4.5mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたっ
て週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN8
53)は、約4.8mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって
週1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN85
3)は、約5.0mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週
1回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853
)は、約5.5mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1
回投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)
は、約5.6mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回
投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は
、約6.0mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投
与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、
約6.1mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与
される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約
6.2mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与さ
れる。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6
.3mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され
る。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.
4mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される
。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.5
mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。
いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.6m
g/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。い
くつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.7mg
/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いく
つかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.8mg/
kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつ
かの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.9mg/k
gの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。いくつか
の実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約7.0mg/kg
の用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与される。

0149

本明細書に記載の方法に従い、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約0
.15mg/kg〜約7mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわた
って週1回投与され得、体重のキログラムは、理想体重(IBW)、除脂肪体重(LBW
)、または調整理想体重(AIBWまたはADJ)に調整される。いくつかの実施形態で
は、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約3.0mg/kg〜約6.0m
g/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重
のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの
実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約3.3mg/kg〜
約6.0mg/kgの用量で、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与
され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。
いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約0.15
mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキ
ログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施
形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約0.5mg/kgで、4
週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IB
W、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOL
R1結合剤(例えば、IMGN853)は、約1.0mg/kgで、4週間スケジュール
に基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、また
はAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例え
ば、IMGN853)は、約1.1mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間に
わたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(AD
J)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN85
3)は、約1.5mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投
与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される
。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約1.8
mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキ
ログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施
形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約2.0mg/kgで、4
週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IB
W、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOL
R1結合剤(例えば、IMGN853)は、約2.5mg/kgで、4週間スケジュール
に基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、また
はAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例え
ば、IMGN853)は、約2.8mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間に
わたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(AD
J)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN85
3)は、約3.0mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投
与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される
。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約3.3
mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキ
ログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施
形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約3.75mg/kgで、
4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、I
BW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FO
LR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約4.2mg/kgで、4週間スケジュー
ルに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、ま
たはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例
えば、IMGN853)は、約4.5mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間
にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(A
DJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN8
53)は、約4.8mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回
投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整され
る。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約5.
0mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重の
キログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実
施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約5.5mg/kgで、
4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、I
BW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FO
LR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約5.6mg/kgで、4週間スケジュー
ルに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、ま
たはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例
えば、IMGN853)は、約6.0mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間
にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(A
DJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN8
53)は、約6.1mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回
投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整され
る。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.
2mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重の
キログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実
施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.3mg/kgで、
4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、I
BW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FO
LR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.4mg/kgで、4週間スケジュー
ルに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、ま
たはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例
えば、IMGN853)は、約6.5mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間
にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(A
DJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN8
53)は、約6.6mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回
投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整され
る。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.
7mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重の
キログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実
施形態では、FOLR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.8mg/kgで、
4週間スケジュールに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、I
BW、LBW、またはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FO
LR1結合剤(例えば、IMGN853)は、約6.9mg/kgで、4週間スケジュー
ルに基づき3週間にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、ま
たはAIBW(ADJ)に調整される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤(例
えば、IMGN853)は、約7.0mg/kgで、4週間スケジュールに基づき3週間
にわたって週1回投与され、体重のキログラムは、IBW、LBW、またはAIBW(A
DJ)に調整される。いくつかの実施形態では、体重のキログラムはAIBW(ADJ)
に調整される。

0150

いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、特定のCmaxをもたらす用量で投与
され得る。例えば、いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、約110〜約160
μg/mLのCmaxをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、FOLR
1結合剤は、約110〜約150μg/mLのCmaxをもたらす用量で投与される。い
くつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、約110〜約140μg/mLのCmax
をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、約120
〜約160μg/mLのCmaxをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では
、FOLR1結合剤は、約120〜約150μg/mLのCmaxをもたらす用量で投与
される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、約120〜約140μg/mL
のCmaxをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は
、約90〜約160μg/mLのCmaxをもたらす用量で投与される。いくつかの実施
形態では、FOLR1結合剤は、約90〜約150μg/mLのCmaxをもたらす用量
で投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、約90〜約140μg/
mLのCmaxをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合
剤は、約100〜約160μg/mLのCmaxをもたらす用量で投与される。いくつか
の実施形態では、FOLR1結合剤は、約100〜約150μg/mLのCmaxをもた
らす用量で投与される。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、約100〜約1
40μg/mLのCmaxをもたらす用量で投与される。

0151

ある特定の実施形態では、FOLR1結合剤は、特定のAUCをもたらす用量で投与さ
れ得る。例えば、ある特定の実施形態では、FOLR1結合剤は、2785時間・μg/
mL以下のAUC0〜24をもたらす用量で投与される。ある特定の実施形態では、FO
LR1結合剤は、2741時間・μg/mL以下のAUC0〜24をもたらす用量で投与
される。ある特定の実施形態では、FOLR1結合剤は、2700時間・μg/mL以下
のAUC0〜24をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、投与は、約1
000〜3500時間・μg/mLのAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態
では、投与は、約1000〜3000時間・μg/mLのAUC0〜24を生じさせる。
いくつかの実施形態では、投与は、約1000〜2785時間・μg/mLのAUC0〜
24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約1000〜2741時間・μg
/mLのAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約1000〜
2700時間・μg/mLのAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投
与は、約1000〜2500時間・μg/mLのAUC0〜24を生じさせる。いくつか
の実施形態では、投与は、1500〜3500時間・μg/mL以下のAUC0〜24を
生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、1500〜3000時間・μg/mL以
下のAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、1500〜278
5時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与
は、1500〜2741時間・μg/mL以下のAUC0〜24を生じさせる。いくつか
の実施形態では、投与は、1500〜2700時間・μg/mL以下のAUC0〜24を
生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約1500〜2500時間・μg/mL
のAUC0〜24を生じさせる。

0152

ある特定の実施形態では、FOLR1結合剤または拮抗薬(例えば、抗FOLR1抗体
)で治療される疾患は、癌である。特定の実施形態において、癌は、FOLR1結合剤(
例えば、抗体)が結合する、FOLR1発現細胞によって特徴付けられる。ある特定の実
施形態では、腫瘍は、ヒトFOLR1を過剰発現する。

0153

本発明は、治療有効量のFOLR1結合剤を対象(例えば、治療を必要とする対象)に
投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。本発明に包含される方法によって治
療することができる癌としては、新生物、腫瘍、転移、または制御されていない細胞成長
を特徴とする任意の疾患もしくは障害が挙げられるが、これらに限定されない。癌は、原
発性または転移性癌であり得る。本発明に包含される方法によって治療することができる
癌の具体的な例としては、卵巣癌、肺癌、直腸結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、脳癌、腎
臓癌、前立腺癌、消化管癌、黒色腫、子宮頸癌、膀胱癌、膠芽腫、上皮性癌、及び頭頚部
癌が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、癌は卵巣癌である
。ある特定の実施形態では、癌は上皮性癌である。ある特定の実施形態では、癌は肺癌で
ある。ある特定の実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌である。ある特定の実施形態では、
非小細胞肺癌は、肺の腺癌である。

0154

いくつかの実施形態では、癌は、FOLR1(ポリペプチドまたは核酸)を発現する癌
である。いくつかの実施形態では、FOLR1結合剤は、例えば、その全体が参照により
本明細書に組み込まれる、米国特許公開出願第2012/0282175号または国際公
開出願第WO2012/135675号に記載されているように、FOLR1の発現レベ
ルが増加している患者に投与される。故に、いくつかの実施形態では、FOLR1発現は
、免疫組織化学(IHC)によって測定され、定義されたスコアを呈する対照(例えば、
較正された対照)との比較によって染色強度スコア及び/または染色均一度スコアを付与
される(例えば、強度が、レベル3の較正された対照と比較される場合には、試験試料
は3の強度スコアが付与され、あるいは、強度が、レベル2の較正された対照と比較され
る場合には、試験試料には2の強度スコアが付与される)。不均一または均一である染色
均一性も、FOLR1発現の増加を示す。染色強度スコア及び染色均一性スコアは、単独
か、または組み合わせで使用することができる(例えば、2均一、2不均一、3均一、3
不均一など)。別の例では、FOLR1発現の増加は、対照値(例えば、癌を患っていな
い対象、またはFOLR1値が上昇していない癌を患う対象からの組織または細胞におけ
る発現レベル)に比べて、少なくとも2倍、少なくとも3倍、または少なくとも5倍の増
加を検出することで決定することができる。

0155

いくつかの実施形態では、癌は、IHCによる1不均一以上のレベルでFOLR1を発
現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、IHCによる2不均一以上のレベルで
FOLR1を発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、IHCによる3不均一
以上のレベルでFOLR1を発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、IHC
による2不均一以上のレベルでFOLR1を発現する肺癌である。いくつかの実施形態で
は、癌は、IHCによる3不均一以上のレベルでFOLR1を発現する肺癌である。いく
つかの実施形態では、癌は、IHCによる2不均一以上のレベルでFOLR1を発現する
卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、IHCによる3不均一以上のレベルでF
OLR1を発現する卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、IHCによる1不均
一以上のレベルでFOLR1を発現する子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、癌
は、IHCによる2不均一以上のレベルでFOLR1を発言する子宮内膜癌である。

0156

ある特定の実施形態では、腫瘍成長を阻害する方法は、治療有効量のFOLR1結合剤
を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の
実施形態では、対象は、腫瘍を有するか、または腫瘍を除去されている。

0157

加えて、本発明は、対象における腫瘍の腫瘍原性を減少させる方法を提供し、この方法
は、治療有効量のFOLR1結合剤を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態で
は、腫瘍は癌幹細胞を含む。ある特定の実施形態では、腫瘍中の癌幹細胞の頻度は、本薬
剤の投与によって減少する。

0158

本発明は、更に、本明細書に記載のFOLR1結合剤のうち1つ以上を含む医薬組成物
を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬剤的に許容されるビヒクルを更
に含む。これらの医薬組成物は、ヒト患者において腫瘍成長の阻害及び癌の治療における
使用を見出す。

0159

ある特定の実施形態では、保管及び使用のために、製剤を、精製された本発明の抗体ま
たは薬剤と、薬剤的に許容されるビヒクル(例えば、担体賦形剤)とを合わせることに
よって調製する(Remington,The Science and Practi
ce of Pharmacy 20th Edition Mack Publish
ing,2000)。好適な薬剤的に許容されるビヒクルとしては、リン酸クエン酸
及び他の有機酸などの非毒性緩衝剤塩化ナトリウムなどの塩;アスコルビン酸及びメチ
オニンを含む、酸化防止剤保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウ
塩化物塩化ヘキサメトニウム塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムフェノ
ール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのア
キルパラベンカテコールレゾルシノールシクロヘキサノール;3−ペンタノール
;及びm−クレゾール);低分子量ポリペプチド(例えば、約10個未満のアミノ酸残基
);血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニル
ロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アルパラギン、ヒスチジン、ア
ルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;単糖類二糖類グルコースマンノース、ま
たはデキストリンなどの炭水化物;EDTAなどのキレート剤スクロースマンニト
ル、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン
金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体);ならびに、TWEENまたはポリエチ
レングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定さ
れない。

0160

本明細書に記載の医薬組成物は、局所または全身治療のいずれかのためのあらゆる手段
で投与することができる。投与は、経皮貼付軟膏ローションクリームゲル点滴
坐薬噴霧剤液剤、及び粉末剤などの、局所(例えば、及び直腸送達を含む粘膜
)、経肺(例えば、噴霧器によるものを含む粉末剤もしくはエアロゾル剤吸入または吹
送によって;気管内、鼻腔内、表皮、及び経皮);経口;または静脈内、動脈内、皮下、
腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは注入を含む、非経口;または頭蓋内(例えば、
腔内もしくは脳室内)の投与であり得る。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である

0161

抗体または免疫抱合体は、医薬複合製剤中、または併用療法としての投薬レジメンにお
いて、第2の化合物と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、第2の化合
物はステロイドである。いくつかの実施形態では、本方法は、ステロイド及び免疫抱合体
の投与を含み、これは、免疫抱合体のみの投与と比較して頭痛の減少をもたらす。

0162

ステロイドは、免疫抱合体と同時に、免疫抱合体の投与前に、及び/または免疫抱合体
の投与後に、投与され得る。いくつかの実施形態では、ステロイドは、免疫抱合体の投与
前、約1週間、約5日、約3日、約2日、または約1日もしくは24時間以内に投与され
る。いくつかの実施形態では、ステロイドは、免疫抱合体の投与前1日以内に投与される
。いくつかの実施形態では、ステロイドは複数回投与される。いくつかの実施形態では、
ステロイドは、免疫抱合体の投与約1日前、及び免疫抱合体の投与の同日に、投与される
。ステロイドは、例えば、局所、経肺、経口、非経口、または頭蓋内投与を含む、あらゆ
る方法によって投与され得る。いくつかの実施形態では、投与は経口である。いくつかの
実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は経口と静脈内との
両方である。

0163

本抗体または免疫抱合体はまた、医薬複合製剤中、または併用療法としての投薬レジメ
ンにおいて、鎮痛剤、もしくは頭痛を防止するか治療する他の医薬品と組み合わせること
ができる。例えば、本抗体または免疫抱合体の投与に加えて、アセトアミノフェン及び/
またはデフェンヒドラミンを投与することができる。鎮痛剤は、免疫抱合体の投与と同時
に、またはその後に投与することができ、任意の適切な投与経路によることができる。い
くつかの実施形態では、鎮痛剤は経口投与する。

0164

いくつかの実施形態では、本方法は、抗体または免疫抱合体である第1の化合物、ステ
ロイドである第2の化合物、及び鎮痛剤である第3の化合物の投与を含む。いくつかの実
施形態では、本方法は、IMGN388である第1の化合物、デキサメタゾンである第2
の化合物、ならびにアセトアミノフェン及び/またはジフェンヒドラミンである第3の化
合物の投与を含む。

0165

抗体または免疫抱合体は、医薬複合製剤中、または併用療法としての投薬レジメンにお
いて、抗癌特性を有する第2の化合物と組み合わせることができる。薬学的複合製剤また
は投薬レジメンの第2の化合物は、互いに悪影響を与えることのないように、複合剤のA
DCに対して相補的な活性を有し得る。FOLR1結合剤及び第2の抗癌剤を含む医薬組
成物も提供される。

0166

* * *

0167

本開示の実施形態は、本開示のある特定の抗体の調製及び本開示の抗体を使用するため
の方法を詳述する、以下の非限定的な実施例を参照して更に定義され得る。材料と方法と
の両方に対する多くの修正が本開示の範囲から逸脱することなく実施可能であることが、
当業者には明らかとなるであろう。

0168

本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示目的のみであること、及びそれを踏まえ
た種々の修正または変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲内に含まれるであろ
うことを、理解されたい。

0169

実施例1
ヒト癌患者におけるIMGN853投薬試験
IMGN853は、葉酸受容体1(FOLR1)結合抗体及び強力なマイタンシノイド
であるDM4を含む、抗体薬物抱合体(ADC)である。IMGN853は、各々が全体
として参照により本明細書に組み込まれる、国際公開出願第WO2011/106528
号、同第WO2012/135675号、及び同第WO2012/138749号、なら
びに米国公開出願第2012/0009181号、同第2012/0282175号、及
び同第2012/0282282号に既に記載されている。IMGN853はhuMov
19−sSPDB−DM4であり、huMov19抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を
持つ可変重鎖と配列番号5のアミノ酸配列を持つ可変軽鎖とを含む。FOLR1タンパク
質は、多くの固形腫瘍、特に、上皮性卵巣癌(EOC)、上皮性癌、非小細胞肺癌(NS
CLC)、及び明細胞腎細胞癌において上昇したレベルで発現される。

0170

最大耐量MTD)及び第2相推奨用量(RP2D)を決定するため、ならびにIM
GN853の安全性、薬物動態学PK)、薬力学(PD)、及び効能を評価するための
研究を開始した。研究は、上皮性卵巣癌(EOC)及び他のFOLR1陽性固形腫瘍を含
む任意の型のFOLR1を発現している不応性固形腫瘍を患う患者にIMGN853免疫
抱合体を投与した、加速用量滴定(accelerated dose titrati
on)構成部分、及び用量拡大構成部分という2つの部分を含む。

0171

研究の加速滴定部分では、IMGN853を各21日(3週)周期の1日目に静脈内投
与(IV)で与えた。臨床試験の加速部分において、29人の患者がIMGN853の0
.15〜7.0mg/kgの範囲の7つの用量レベルにわたり登録され、23人の患者に
ついての安全性データが現在利用可能である。最初の4回の投薬コホートにおいて治療さ
れた患者において報告されたいずれのグレード研究薬物関連のAEも存在しなかった。
最大5.0mg/kgの用量では、IMGN853関連のAEは軽度から中等度であった
。5.0及び7.0mg/kgの用量レベルでは、それぞれ、患者10人中4人、及び5
人中5人が、眼毒性を報告した。

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