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図面 (6)

課題

多発性硬化症治療方法を提供すること。

解決手段

明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を用いた多発性硬化症の治療方法であり、本フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキルフマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、及びこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体溶媒和物互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。本明細書中提供される方法は、治療を受けている患者進行性多巣性白質脳症に関して通知して監視することにより、及び/またはリンパ球数を監視することにより、治療の安全性を改善する。

概要

背景

2.背景
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS抗原に対して自己免疫活性化した自己免疫疾患である。この疾患は、CNSの斑状の炎症を特徴とし、炎症は、ニューロン軸索を取り囲む髄鞘喪失脱髄)、軸索喪失、ならびに最終的にはニューロン、オリゴデンドロサイト、及びグリア細胞死滅を招く。MSの包括総説及び現行治療法については、例えば、McAlpine’s Multiple Sclerosis, by
Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006を参照。

世界で推計2,500,000人がMSを患っている。MSは、若年成人のCNS疾患の中で最も一般的なものの1つである。MSは、慢性進行性機能障害性疾患であり、患者がその病気に見舞われるのは、一般に、思春期後のある時点であり、診断は一般に20から40歳の間になされるが、もっとも発症はそれより早い場合がある。この疾患は、直接遺伝するものではないが、そうはいっても遺伝子感受性は、その発症で役割を果たす。MSは、多様な臨床的病理学的、及び免疫学的表現型を持つ複雑疾患である。

MSの臨床型には、大きく4種類が存在する:1)再発寛解型MS(PR−MS)、明確な再発を特徴とし、再発は完全回復を伴うか、または後遺症を伴い回復の際に障害が残存する;疾患が再発するまでの期間は、疾患の進行がないことを特徴とする;2)二次性進行型MS(SP−MS)、最初の再発寛解過程とその後の疾患進行を特徴とし、偶発的な再発、軽度の寛解、及びプラトーの有無を問わない;3)一次性進行型MS(PP−MS)、発症から疾患の進行を特徴とし、偶発的なプラトー及び一時的な軽度の改善はあってもよい;ならびに4)進行再発型MS(PR−MS)、明白な急性再発を伴う進行性疾患の発症を特徴とし、完全回復の有無を問わない;疾患が再発するまでの期間は、継続的な進行を特徴とする。

臨床的には、この疾病は、再発寛解型疾患として現れることが最も多く、またそれほど多くはないが、神経学身体障害着実な進行として現れる。再発寛解型MS(RR−MS)は、局所性または多巣性神経機能障害再発性発作の形で現れる。発作は、長年にわ
たり、一見すると不規則に、出現、寛解、及び再発する場合がある。寛解は不完全なことが多く、発作が次から次へと起こることで、段々と悪化していき、その結果、恒久的な神経障害が増加していく。RR−MSの通常の経過は、再発の繰り返し、及びそれに付随して、患者の大半で、最終的に疾患の進行が始まることを特徴とする。疾患のその後の経過は、予測不能であるが、もっとも再発寛解型疾患のほとんどの患者は、最終的に二次性進行型疾患を発症することになる。再発寛解期では、再発は、臨床学的不活性期間と交互に起こり、エピソード間の神経障害の有無によって後遺症を特徴とする場合もあるし、しない場合もある。再発寛解期中の再発間の期間は、臨床学的に安定である。一方で、進行型MSの患者は、上記で定義されるとおり、障害の着実な増加を、エピソード期間の始まりからまたはその後のいずれかで示すが、この命名は、新たな再発がさらに発生することを排除しない。

MS病態には、白質での局所性炎症性脱髄病変の形成が部分的に反映され、局所性炎症性脱髄病変は、急性及び再発性疾患の患者の特徴である。進行型疾患の患者では、脳は、より全体的な意味で冒されており、正常に見える白質にびまん性のしかし広汎性の(主に軸索の)損傷があり、また灰白質に、特に、皮質広範囲の脱髄もある。

フマル酸ジメチルDMF)と組み合わせたフマル酸エステルの塩、例えばFUMADERM(登録商標)に含まれるものなどが、MSの治療用に提案されている(例えば、Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604−610; Drugs R&D, 2005, 6(4):229−30;米国特許第6,436,992号を参照)。FUMADERM(登録商標)は、フマル酸ジメチル、フマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルのマグネシウム塩、及びフマル酸水素エチルの亜鉛塩を含有する(例えば、Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604−610を参照)。

経口用のフマル酸ジメチル遅延放出カプセル剤であるテクフィデラ(登録商標)は、2013年に、米国食品医薬品局により、再発性多発性硬化症の患者の治療用として認可された。テクフィデラ(登録商標)は、以下の構造を有するフマル酸ジメチル(DMF)を含有する:

第一の第三相臨床試験、DEFINE(ClinicalTrials.gov識別番号NCT00420212)は、DMFが、2年治療後、偽薬と比較して、臨床上の再発、身体障害の進行の蓄積、ならびに病変数及び体積を大幅に減少させたことを実証した。例えば、Gold et al., N. Engl. J. Med., 2012,
367(12):1098−1107を参照。これらの知見は、第二の第三相臨床試験、CONFIRM(ClinicalTrials.gov識別番号NCT00451451)の結果により裏付けられたが、CONFIRMは、実薬参照治療として皮下投与
グラチラマーを追加評価した(評価者盲検)。例えば、Fox et al., N.
Engl. J. Med., 2012, 367(12):1087−1097を参照。DMFは、DEFINE試験及びCONFIRM試験で、許容可能な安全特性を実証している。

FUMADERM(登録商標)または配合フマル酸エステルで治療された乾癬の患者で、PMLを発症した症例が報告されている(Ermis et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1657−1658; van
Oosten et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1658−1659; Sweetser et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1659−1658; Emrich, Lisa, ‘‘Tecfidera and PML−What’s the story.’’ Multiplesclerosis.net, April 25, 2013;accessed November 10, 2014)。
PMLは、JCウイルス(JCV)と呼ばれるある種のポリオーマウイルスにより引き起こされる日和見ウイルス感染症であり、PMLは、典型的には免疫低下した患者でのみ起こり、通常、死亡または重篤な身体障害を招く。ウイルスは、一般大衆でよく見られるものであり、小児期に起こり、生涯続く。研究によれば、JCV血清有病率は約33〜84%であることが示されている(WO2011/085369A1、WO2007/100770A2、及びWO2012/166971A2を参照)。PMLは、中枢神経系の重篤かつ急速進行性ウイルス疾患であり、この疾患は、神経細胞を保護するミエリン被覆破壊する。PMLは、ほぼ例外なく、重度に免疫低下した患者で起こり、リンパ増殖性疾患及び他の慢性疾患、例えば、AIDS、ホジキン病慢性リンパ性白血病類肉腫症結核全身性紅斑性狼瘡、及び臓器移植などと関連することが多い。PMLの症例は、免疫抑制療法を受けている自己免疫障害の患者でも報告されている;その中に、リウマチ様関節炎の患者3人(Sponzilli et al., Neurology, 1975, 25(7):664−668; Rankin et al., J. Rheumatol., 1995, 22(4):777−779; Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536)がおり、そのうちの1人は、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニストで治療された(Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536)。PMLは、クローン病患者でも報告されたが、併用治療明記されておらず(Garrels et al., Am. J. Neuroradiol., 1996, 17(3):597−600)、また多発性硬化症及びクローン病の治療に使用されるヒト化モノクローナル抗体であるナタリズマブで治療された患者でも報告された。2005年には、最初にナタリズマブを用い続いてエファリズマブリツキシマブ、及びアレムツズマブを含む他の作用剤と併用する生物学的免疫調節療法と関連したPMLの症例が初めて報告された(総説は以下:Major et al., Annu. Rev. Med., 2010, 61:35−47)。
PMLに罹患する可能性を考慮に入れた、フマル酸化合物を用いて患者を治療するより安全な方法が当該分野で必要とされている。

概要

多発性硬化症の治療方法を提供すること。本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を用いた多発性硬化症の治療方法であり、本フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキルフマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、及びこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体溶媒和物互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。本明細書中提供される方法は、治療を受けている患者に進行性多巣性白質脳症に関して通知して監視することにより、及び/またはリンパ球数を監視することにより、治療の安全性を改善する。

目的

3.1用語
明細書及び請求項の理解を明確かつ一貫したものにするため、以下の定義を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

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請求項1

明細書中に記載の発明。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2014年11月17日出願の米国仮特許出願第62/080,783号、2015年3月30日出願の米国仮特許出願第62/140,255号、及び2015年9月25日出願の米国仮特許出願第62/232,963号の権利を主張し、これらの出願はそれぞれ、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される。

0002

1.分野
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物(fumarate)、例えば、フマル酸ジアルキルフマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、及びこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体溶媒和物互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせなどを用いた多発性硬化症治療方法である。本明細書中提供される方法は、治療を受けている患者に、進行性多巣性白質脳症(PML)に関して通知して監視することにより、及び/またはリンパ球数を監視することにより、治療の安全性を改善する。

背景技術

0003

2.背景
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS抗原に対して自己免疫活性化した自己免疫疾患である。この疾患は、CNSの斑状の炎症を特徴とし、炎症は、ニューロン軸索を取り囲む髄鞘喪失脱髄)、軸索喪失、ならびに最終的にはニューロン、オリゴデンドロサイト、及びグリア細胞死滅を招く。MSの包括総説及び現行治療法については、例えば、McAlpine’s Multiple Sclerosis, by
Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006を参照。

0004

世界で推計2,500,000人がMSを患っている。MSは、若年成人のCNS疾患の中で最も一般的なものの1つである。MSは、慢性進行性機能障害性疾患であり、患者がその病気に見舞われるのは、一般に、思春期後のある時点であり、診断は一般に20から40歳の間になされるが、もっとも発症はそれより早い場合がある。この疾患は、直接遺伝するものではないが、そうはいっても遺伝子感受性は、その発症で役割を果たす。MSは、多様な臨床的病理学的、及び免疫学的表現型を持つ複雑疾患である。

0005

MSの臨床型には、大きく4種類が存在する:1)再発寛解型MS(PR−MS)、明確な再発を特徴とし、再発は完全回復を伴うか、または後遺症を伴い回復の際に障害が残存する;疾患が再発するまでの期間は、疾患の進行がないことを特徴とする;2)二次性進行型MS(SP−MS)、最初の再発寛解過程とその後の疾患進行を特徴とし、偶発的な再発、軽度の寛解、及びプラトーの有無を問わない;3)一次性進行型MS(PP−MS)、発症から疾患の進行を特徴とし、偶発的なプラトー及び一時的な軽度の改善はあってもよい;ならびに4)進行再発型MS(PR−MS)、明白な急性再発を伴う進行性疾患の発症を特徴とし、完全回復の有無を問わない;疾患が再発するまでの期間は、継続的な進行を特徴とする。

0006

臨床的には、この疾病は、再発寛解型疾患として現れることが最も多く、またそれほど多くはないが、神経学身体障害着実な進行として現れる。再発寛解型MS(RR−MS)は、局所性または多巣性神経機能障害再発性発作の形で現れる。発作は、長年にわ
たり、一見すると不規則に、出現、寛解、及び再発する場合がある。寛解は不完全なことが多く、発作が次から次へと起こることで、段々と悪化していき、その結果、恒久的な神経障害が増加していく。RR−MSの通常の経過は、再発の繰り返し、及びそれに付随して、患者の大半で、最終的に疾患の進行が始まることを特徴とする。疾患のその後の経過は、予測不能であるが、もっとも再発寛解型疾患のほとんどの患者は、最終的に二次性進行型疾患を発症することになる。再発寛解期では、再発は、臨床学的不活性期間と交互に起こり、エピソード間の神経障害の有無によって後遺症を特徴とする場合もあるし、しない場合もある。再発寛解期中の再発間の期間は、臨床学的に安定である。一方で、進行型MSの患者は、上記で定義されるとおり、障害の着実な増加を、エピソード期間の始まりからまたはその後のいずれかで示すが、この命名は、新たな再発がさらに発生することを排除しない。

0007

MS病態には、白質での局所性炎症性脱髄病変の形成が部分的に反映され、局所性炎症性脱髄病変は、急性及び再発性疾患の患者の特徴である。進行型疾患の患者では、脳は、より全体的な意味で冒されており、正常に見える白質にびまん性のしかし広汎性の(主に軸索の)損傷があり、また灰白質に、特に、皮質広範囲の脱髄もある。

0008

フマル酸ジメチルDMF)と組み合わせたフマル酸エステルの塩、例えばFUMADERM(登録商標)に含まれるものなどが、MSの治療用に提案されている(例えば、Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604−610; Drugs R&D, 2005, 6(4):229−30;米国特許第6,436,992号を参照)。FUMADERM(登録商標)は、フマル酸ジメチル、フマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルのマグネシウム塩、及びフマル酸水素エチルの亜鉛塩を含有する(例えば、Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604−610を参照)。

0009

経口用のフマル酸ジメチル遅延放出カプセル剤であるテクフィデラ(登録商標)は、2013年に、米国食品医薬品局により、再発性多発性硬化症の患者の治療用として認可された。テクフィデラ(登録商標)は、以下の構造を有するフマル酸ジメチル(DMF)を含有する:

0010

第一の第三相臨床試験、DEFINE(ClinicalTrials.gov識別番号NCT00420212)は、DMFが、2年治療後、偽薬と比較して、臨床上の再発、身体障害の進行の蓄積、ならびに病変数及び体積を大幅に減少させたことを実証した。例えば、Gold et al., N. Engl. J. Med., 2012,
367(12):1098−1107を参照。これらの知見は、第二の第三相臨床試験、CONFIRM(ClinicalTrials.gov識別番号NCT00451451)の結果により裏付けられたが、CONFIRMは、実薬参照治療として皮下投与
グラチラマーを追加評価した(評価者盲検)。例えば、Fox et al., N.
Engl. J. Med., 2012, 367(12):1087−1097を参照。DMFは、DEFINE試験及びCONFIRM試験で、許容可能な安全特性を実証している。

0011

FUMADERM(登録商標)または配合フマル酸エステルで治療された乾癬の患者で、PMLを発症した症例が報告されている(Ermis et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1657−1658; van
Oosten et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1658−1659; Sweetser et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1659−1658; Emrich, Lisa, ‘‘Tecfidera and PML−What’s the story.’’ Multiplesclerosis.net, April 25, 2013;accessed November 10, 2014)。
PMLは、JCウイルス(JCV)と呼ばれるある種のポリオーマウイルスにより引き起こされる日和見ウイルス感染症であり、PMLは、典型的には免疫低下した患者でのみ起こり、通常、死亡または重篤な身体障害を招く。ウイルスは、一般大衆でよく見られるものであり、小児期に起こり、生涯続く。研究によれば、JCV血清有病率は約33〜84%であることが示されている(WO2011/085369A1、WO2007/100770A2、及びWO2012/166971A2を参照)。PMLは、中枢神経系の重篤かつ急速進行性ウイルス疾患であり、この疾患は、神経細胞を保護するミエリン被覆破壊する。PMLは、ほぼ例外なく、重度に免疫低下した患者で起こり、リンパ増殖性疾患及び他の慢性疾患、例えば、AIDS、ホジキン病慢性リンパ性白血病類肉腫症結核全身性紅斑性狼瘡、及び臓器移植などと関連することが多い。PMLの症例は、免疫抑制療法を受けている自己免疫障害の患者でも報告されている;その中に、リウマチ様関節炎の患者3人(Sponzilli et al., Neurology, 1975, 25(7):664−668; Rankin et al., J. Rheumatol., 1995, 22(4):777−779; Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536)がおり、そのうちの1人は、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニストで治療された(Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536)。PMLは、クローン病患者でも報告されたが、併用治療明記されておらず(Garrels et al., Am. J. Neuroradiol., 1996, 17(3):597−600)、また多発性硬化症及びクローン病の治療に使用されるヒト化モノクローナル抗体であるナタリズマブで治療された患者でも報告された。2005年には、最初にナタリズマブを用い続いてエファリズマブリツキシマブ、及びアレムツズマブを含む他の作用剤と併用する生物学的免疫調節療法と関連したPMLの症例が初めて報告された(総説は以下:Major et al., Annu. Rev. Med., 2010, 61:35−47)。
PMLに罹患する可能性を考慮に入れた、フマル酸化合物を用いて患者を治療するより安全な方法が当該分野で必要とされている。

0012

米国特許第6,436,992号明細書
国際公開第2011/085369号
国際公開第2007/100770号
国際公開第2012/166971号

先行技術

0013

McAlpine’s Multiple Sclerosis, by Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006
Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604−610
Drugs R&D, 2005, 6(4):229−30
Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604−610
Gold et al., N. Engl. J. Med., 2012, 367(12):1098−1107
Fox et al., N. Engl. J. Med., 2012, 367(12):1087−1097
Ermis et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1657−1658
van Oosten et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1658−1659
Sweetser et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1659−1658
Emrich, Lisa, ‘‘Tecfidera and PML−What’s the story.’’ Multiplesclerosis.net, April 25, 2013;accessed November 10, 2014
Sponzilli et al., Neurology, 1975, 25(7):664−668
Rankin et al., J. Rheumatol., 1995, 22(4):777−779
Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536
Garrels et al., Am. J. Neuroradiol., 1996, 17(3):597−600
Major et al., Annu. Rev. Med., 2010, 61:35−47

課題を解決するための手段

0014

3.概要
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)患者に進行性多巣性白質脳症(PML)を示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0015

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化
形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。

0016

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0017

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医連絡することの重要性指導することを含む。

0018

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。

0019

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。

0020

1つの実施形態において、本方法はさらに、患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、患者のフマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む。

0021

1つの実施形態において、本方法はさらに、患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、患者のPMLについて診断評価することを含む。

0022

1つの実施形態において、本方法はさらに、診断評価が、患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため患者に治療薬を投与することを含む。

0023

1つの実施形態において、本方法はさらに、患者に、フマル酸化合物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む。

0024

1つの実施形態において、本方法はさらに、患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む。

0025

1つの実施形態において、本方法はさらに、患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む。

0026

1つの実施形態において、診断評価は、患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む。

0027

1つの実施形態において、PMLを示唆する徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される。

0028

1つの実施形態において、投与は経口で行われる。

0029

1つの実施形態において、医薬組成物は、治療上有効量のフマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む。

0030

1つの実施形態において、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形をしている。

0031

1つの実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形をしている。

0032

1つの実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形をしている。

0033

1つの実施形態において、フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである。

0034

1つの実施形態において、フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである。

0035

1つの実施形態において、投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である。

0036

1つの実施形態において、投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である。

0037

1つの実施形態において、投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mg以下である。

0038

1つの実施形態において、投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mg以下である。

0039

1つの実施形態において、医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mg以下である。

0040

1つの実施形態において、医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mg以下である。

0041

1つの実施形態において、医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる。

0042

1つの実施形態において、多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である。

0043

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0044

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。

0045

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0046

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0047

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。

0048

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。

0049

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0050

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。

0051

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0052

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0053

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含
み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。

0054

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。

0055

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;及び(b)患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0056

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。

0057

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0058

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み
合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0059

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。

0060

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。

0061

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;及び(b)患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0062

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む

0063

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0064

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0065

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0066

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0067

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ならびに(b)この患者にこの医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0068

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;ならびに(b)この患者にこの医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0069

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;ならびに(b)この患者にこの医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0070

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;ならびに(b)この患者にこの医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0071

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに(b)この患者にこの医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0072

1つの実施形態において、本方法はさらに、患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、この患者に上記医薬組成物を投与することを中断することを含む。

0073

1つの実施形態において、本方法はさらに、この患者でリンパ球減少症が解消されるまで、この患者のリンパ球数を測定することを含む。

0074

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに(b)患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。

0075

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0076

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。

0077

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。

0078

本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;本方法は、以下の工程を記載の順序で含む:(a)この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに(c)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。

0079

本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、(a)患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである、を含む。

0080

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ならびに(b)患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数計測すること;ならびに(c)この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。

0081

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに(b)患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。

0082

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬
組成物に存在せず;及び(b)この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0083

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。

0084

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。

0085

本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;本方法は、以下の工程を記載の順序で含む:(a)この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに(c)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。

0086

本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、(a)患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない、を含む。

0087

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に
存在せず;ならびに(b)患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること;ならびに(c)この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。

0088

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに(b)患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。

0089

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0090

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。

0091

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。

0092

本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアル
キルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;本方法は、以下の工程を記載の順序で含む:(a)この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに(c)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。

0093

本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、(a)患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない、を含む。

0094

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;ならびに(b)患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること;ならびに(c)この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。

0095

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに(b)患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。

0096

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水
素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;ならびに(b)この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0097

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;ならびに(b)この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。

0098

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。

0099

本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;本方法は、以下の工程を記載の順序で含む:(a)この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに(c)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。

0100

本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、(a)患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない、を含む。

0101

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;ならびに(b)患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること;ならびに(c)この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。

0102

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに(b)患者に、この医薬組成物を投与することを含む。

0103

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を繰り返し投与すること;及び(b)この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。

0104

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;及び(b)この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。

0105

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含む。

0106

本明細書中提供されるのは、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり;本方法は、以下の工程を記載の順序で含む:(a)この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに(c)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること。

0107

本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、(a)患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)この中止後すぐに、患者への本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物の投与
を開始することを含む。

0108

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに(b)患者へのこの医薬組成物の最初の投与の前に、及びこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること;ならびに(c)この治療中に白血球数が減少した場合は、この医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。

0109

1つの実施形態において、本方法はさらに、患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、この患者に上記医薬組成物を投与することを中止することを含む。

0110

1つの実施形態において、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む。

0111

1つの実施形態において、本方法はさらに、以下を含む:PMLが疑われる場合は、直ちにこの医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと。

0112

1つの実施形態において、本方法はさらに、フマル酸化合物を含む医薬組成物の患者への投与のこの開始前に、患者でMRIを行うことを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
項目1)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に進行性多巣性白質脳症(以下「PML」)を示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視すること
を含む、前記方法。
(項目2)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目3)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目1または2に記載の方法。(項目4)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のPMLについて診断評価することを含む、項目1から3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
さらに、前記診断評価が、前記患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目3に記載の方法。
(項目7)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
(項目8)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
(項目9)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目12)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目13)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む、項目4に記載の方法。
(項目16)
PMLを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目1〜6、8、10、12、及び15のいずれか1項に記載の方
法。
(項目17)
前記投与は経口で行われる、項目1、7〜10、及びそれらのいずれか1項の従属項のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目1〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目17に記載の方法。(項目25)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目17に記載の方法。
(項目26)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目17に記載の方法。
(項目27)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目17に記載の方法。
(項目28)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目18及び23〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目24〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目24〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目24〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目1〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
(項目34)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目35)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目33または項目34に記載の方法。
(項目36)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のPMLについて診断評価することを含む、項目33〜35のいずれか1項に記載の方法。(項目37)
さらに、前記診断評価が、前記患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目35に記載の方法。
(項目39)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
(項目40)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
(項目41)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目44)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目45)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む、項目36に記載の方法。
(項目48)
PMLを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目33〜38、40、42、44、及び47のいずれか1項に記載の方法。
(項目49)
前記投与は経口で行われる、項目33、39〜42、及びそれらのいずれか1項の従属項のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目33〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目50に記載の方法。
(項目54)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目33〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目49に記載の方法。(項目57)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目49に記載の方法。
(項目58)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目49に記載の方法。
(項目59)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目49に記載の方法。
(項目60)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目50及び55〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目56〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目56〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目56〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目33〜63のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
(項目66)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目67)
前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目65または項目66に記載の方法。(項目68)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のPMLについて診断評価することを含む、項目65〜67のいずれか1項に記載の方法。(項目69)
さらに、前記診断評価が、前記患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目68に記載の方法。
(項目70)
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目67に記載の方法。
(項目71)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
(項目72)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
(項目73)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目72に記載の方法。
(項目74)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目73に記載の方法。
(項目75)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目76)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目77)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目76に記載の方法。
(項目78)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む、項目68に記載の方法。
(項目80)
PMLを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目65〜70、72、74、76、及び79のいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
前記投与は経口で行われる、項目65、71〜74、及びそれらのいずれか1項の従属項のいずれか1項に記載の方法。
(項目82)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目65〜81のいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含羞するカプセル剤の形態である、項目82に記載の方法。
(項目86)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目65〜85、のいずれか1項に記載の方法。
(項目87)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目81に記載の方法。(項目89)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目81に記載の方法。
(項目90)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目81に記載の方法。
(項目91)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目81に記載の方法。
(項目92)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目82及び87〜91のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目88〜92に記載の方法。
(項目94)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目88〜92のいずれか1項に記載の方法。
(項目95)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目88〜92のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目65〜95のいずれか1項に記載の方法。
(項目97)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
(項目98)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
(項目99)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記医薬組成物を用いた治療を保留することを含む、項目97または項目98に記載の方法。
(項目100)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のPMLについて診断評価することを含む、項目97〜99のいずれか1項に記載の方法。(項目101)
さらに、前記診断評価が、前記患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目100に記載の方法。
(項目102)
さらに、前記患者に、前記医薬組成物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目99に記載の方法。
(項目103)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
(項目104)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
(項目105)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目104に記載の方法。
(項目106)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目105に記載の方法。
(項目107)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む、前記方法。
(項目108)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む、前記方法。
(項目109)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目108に記載の方法。
(項目110)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む、項目100に記載の方法。
(項目112)
PMLを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目97〜102、104、106、108、及び111のいずれか1項に記載の方法。
(項目113)
前記投与は経口で行われる、項目97、103〜106、及びそれらのいずれか1項の従属項のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
前記医薬組成物は、薬学上許容されるキャリアを含む、項目97〜113のいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目114に記載の方法。
(項目117)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目114に記載の方法。
(項目118)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目97〜117のいずれか1項に記載の方法。
(項目119)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目113に記載の方法。
(項目120)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目113に記載の方法。
(項目121)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目119または120に記載の方法。
(項目122)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目113に記載の方法。
(項目123)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目1
13に記載の方法。
(項目124)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目113に記載の方法。
(項目125)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目113に記載の方法。
(項目126)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目119〜125のいずれか1項に記載の方法。
(項目127)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目119〜125のいずれか1項に記載の方法。
(項目128)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目119〜125のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目97〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目130)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該患者に該医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
(項目131)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目130に記載の方法。
(項目132)
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目131に記載の方法。
(項目133)
前記投与は、経口で行われる、項目130〜132に記載の方法。
(項目134)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目130〜133のいずれか1項に記載の方法。
(項目135)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目134に記載の方法。
(項目137)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目134に記載の方法。
(項目138)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目130〜137のいずれか1項に記載の方法。
(項目139)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目133に記載の方法。
(項目141)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目133に記載の方法。
(項目142)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目133に記載の方法。
(項目143)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目133に記載の方法。
(項目144)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目134及び139〜143のいずれか1項に記載の方法。
(項目145)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目140〜144のいずれか1項に記載の方法。
(項目146)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目140〜144のいずれか1項に記載の方法。
(項目147)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目140〜144のいずれか1項に記載の方法。
(項目148)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目130〜147のいずれか1項に記載の方法。
(項目149)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該患者に該医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
(項目150)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目149に記載の方法。
(項目151)
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目150に記載の方法。
(項目152)
前記投与は、経口で行われる、項目149〜151のいずれか1項に記載の方法。
(項目153)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目149〜152のいずれか1項に記載の方法。
(項目154)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目153に記載の方法。
(項目155)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目153に記載の方法。
(項目156)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目153に記載の方法。
(項目157)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目149〜156のいずれか1項に記載の方法。
(項目158)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目157に記載の方法。
(項目159)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目152に記載の方法。
(項目160)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目152に記載の方法。
(項目161)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目152に記載の方法。
(項目162)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目152に記載の方法。
(項目163)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目153及び158〜162のいずれか1項に記載の方法。
(項目164)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目159〜163のいずれか1項に記載の方法。
(項目165)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目159〜163のいずれか1項に記載の方法。
(項目166)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目159〜163のいずれか1項に記載の方法。
(項目167)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目149〜166のいずれか1項に記載の方法。
(項目168)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者に該医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
(項目169)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目168に記載の方法。
(項目170)
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目169に記載の方法。
(項目171)
前記投与は、経口で行われる、項目168〜170のいずれか1項に記載の方法。
(項目172)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目168〜171のいずれか1項に記載の方法。
(項目173)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目172に記載の方法。
(項目174)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目172に記載の方法。
(項目175)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目172に記載の方法。
(項目176)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目168〜175のいずれか1項に記載の方法。
(項目177)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目176に記載の方法。
(項目178)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目171に記載の方法。
(項目179)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目171に記載の方法。
(項目180)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目171に記載の方法。
(項目181)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目171に記載の方法。
(項目182)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目172及び177〜181のいずれか1項に記載の方法。
(項目183)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目178〜182のいずれか1項に記載の方法。
(項目184)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目178〜182のいずれか1項に記載の方法。
(項目185)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目178〜182のいずれか1項に記載の方法。
(項目186)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目168〜185のいずれか1項に記載の方法。
(項目187)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者に該医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月〜12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
(項目188)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目187に記載の方法。
(項目189)
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目188に記載の方法。
(項目190)
前記投与は、経口で行われる、項目187〜189のいずれか1項に記載の方法。
(項目191)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目187〜190のいずれか1項に記載の方法。
(項目192)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目191に記載の方法。
(項目193)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目191に記載の方法。
(項目194)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目191に記載の方法。
(項目195)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目187〜194のいずれか1項に記載の方法。
(項目196)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目195に記載の方法。
(項目197)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目190に記載の方法。
(項目198)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目190に記載の方法。
(項目199)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目190に記載の方法。
(項目200)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目190に記載の方法。
(項目201)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目191及び196〜200のいずれか1項に記載の方法。
(項目202)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目197〜201のいずれか1項に記載の方法。
(項目203)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目197〜201のいずれか1項に記載の方法。
(項目204)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目197〜201のいずれか1項に記載の方法。
(項目205)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目187〜204のいずれか1項に記載の方法。
(項目206)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに
(b)該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
(項目207)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
(項目208)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目207に記載の方法。
(項目209)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
(項目210)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目211)
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目209または210に記載の方法。
(項目212)
さらに、以下:
PMLが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目209〜211のいずれか1項に記載の方法。
(項目213)
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;該方法は、以下の工程:
(a)該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;
(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに
(c)該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
(項目214)
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下:
(a)該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない、を含む、前記方法。
(項目215)
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でMRIを行うことを含む、項目213または214に記載の方法。
(項目216)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下:
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること;ならびに
(c)該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
(項目217)
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目206、207、209、213、214、または216のいずれか1項に記載の方法。
(項目218)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目206〜217のいずれか1項に記載の方法。
(項目219)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目218に記載の方法。
(項目220)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目218に記載の方法。
(項目221)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目218に記載の方法。
(項目222)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目206〜221のいずれか1項に記載の方法。
(項目223)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目222に記載の方法。
(項目224)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目217に記載の方法。
(項目225)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目217に記載の方法。
(項目226)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目217に記載の方法。
(項目227)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目217に記載の方法。
(項目228)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目218及び223〜227のいずれか1項に記載の方法。
(項目229)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目224〜228のいずれか1項に記載の方法。
(項目230)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目224〜228のいずれか1項に記載の方法。
(項目231)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目224〜228のいずれか1項に記載の方法。
(項目232)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目206〜231のいずれか1項に記載の方法。
(項目233)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに
(b)該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
(項目234)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
(項目235)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目234に記載の方法。
(項目236)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
(項目237)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目238)
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目236または237に記載の方法。
(項目239)
さらに、以下:
PMLが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目236〜238のいずれか1項に記載の方法。
(項目240)
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;該方法は、以下の工程:
(a)該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;
(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに
(c)該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
(項目241)
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下:
(a)該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない、を含む、前記方法。
(項目242)
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でMRIを行うことを含む、項目240または241に記載の方法。
(項目243)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下:
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること;ならびに
(c)該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
(項目244)
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目233、234、236、240、241、または243のいずれか1項に記載の方法。
(項目245)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目233〜244のいずれか1項に記載の方法。
(項目246)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目245に記載の方法。
(項目247)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目245に記載の方法。
(項目248)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目245に記載の方法。
(項目249)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目233〜248のいずれか1項に記載の方法。
(項目250)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目249に記載の方法。
(項目251)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目244に記載の方法。
(項目252)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目244に記載の方法。
(項目253)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目244に記載の方法。
(項目254)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目244に記載の方法。
(項目255)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目245及び250〜254のいずれか1項に記載の方法。
(項目256)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目251〜255のいずれか1項に記載の方法。
(項目257)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目251〜255のいずれか1項に記載の方法。
(項目258)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目251〜255のいずれか1項に記載の方法。
(項目259)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目233〜258のいずれか1項に記載の方法。
(項目260)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに
(b)該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
(項目261)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
(項目262)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目261に記載の方法。
(項目263)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
(項目264)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目265)
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目263または264に記載の方法。
(項目266)
さらに、以下:
PMLが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目263〜265のいずれか1項に記載の方法。
(項目267)
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;該方法は、以下の工程:
(a)該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;
(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに
(c)該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
(項目268)
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下:
(a)該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
(項目269)
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でMRIを行うことを含む、項目267または268に記載の方法。
(項目270)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下:
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること;ならびに
(c)該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
(項目271)
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目260、261、263、267、268、または270のいずれか1項に記載の方法。
(項目272)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目260〜272のいずれか1項に記載の方法。
(項目273)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目272に記載の方法。
(項目274)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目272に記載の方法。
(項目275)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目272に記載の方法。
(項目276)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目260〜275のいずれか1項に記載の方法。
(項目277)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目276に記載の方法。
(項目278)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目271に記載の方法。
(項目279)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目271に記載の方法。
(項目280)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目271に記載の方法。
(項目281)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目271に記載の方法。
(項目282)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目272及び277〜281のいずれか1項に記載の方法。
(項目283)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目278〜282のいずれか1項に記載の方法。
(項目284)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目278〜282のいずれか1項に記載の方法。
(項目285)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目278〜282のいずれか1項に記載の方法。
(項目286)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目260〜285のいずれか1項に記載の方法。
(項目287)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに
(b)該患者に、該医薬組成物を投与すること、
を含む、前記方法。
(項目288)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を繰り返し投与すること;ならびに
(b)該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
(項目289)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目288に記載の方法。
(項目290)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
(項目291)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含む、前記方法。
(項目292)
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目290または291に記載の方法。
(項目293)
さらに、以下:
PMLが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目290〜292のいずれか1項に記載の方法。
(項目294)
本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって;該方法は、以下の工程:
(a)該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;
(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに
(c)本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
(項目295)
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下:
(a)該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)該中止後すぐに、該患者への本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物の投与を開始すること
を含む、前記方法。
(項目296)
さらに、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でMRIを行うことを含む、項目294または295に記載の方法。
(項目297)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下:
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者への該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること;ならびに
(c)該治療中に白血球数が減少した場合は、該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
(項目298)
前記投与は、経口で行われる、項目287、288、290、294、295、または297のいずれか1項に記載の方法。
(項目299)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目287〜298のいずれか1項に記載の方法。
(項目300)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目299に記載の方法。
(項目301)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目299に記載の方法。
(項目302)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目299に記載の方法。
(項目303)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目287〜302のいずれか1項に記載の方法。
(項目304)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目303に記載の方法。
(項目305)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目298に記載の方法。
(項目306)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目298に記載の方法。
(項目307)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目298に記載の方法。
(項目308)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目298に記載の方法。
(項目309)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目299及び304〜308のいずれか1項に記載の方法。
(項目310)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目305〜309のいずれか1項に記載の方法。
(項目311)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目305〜309のいずれか1項に記載の方法。
(項目312)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目305〜309のいずれか1項に記載の方法。
(項目313)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目287〜312のいずれか1項に記載の方法。

0113

3.1用語
明細書及び請求項の理解を明確かつ一貫したものにするため、以下の定義を提供する:

0114

アルカンジイル」という用語は、本明細書中使用される場合、例えば、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキル鎖を示す。アルカンジイル基の代表例として、−CH2−、−(CH2)2、−CH(CH3)−、−(CH2)3−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(C2H5)−、−C(CH3)2−、−(CH2)4−、−(CH2)2CH(CH3)−、−CH2CH(CH3)CH2−、−CH(CH3)(CH2)2−、−CH(C2H5)CH2−、−CH2CH(C2H5)−、−C(CH3)2CH2−、−CH2C(CH3)2−、−CH(CH3)CH(CH3)、−CH(C3H7)−、−(CH2)5、−(CH2)3CH(CH3)、−(CH2)2CH(CH3)CH2−、−CH2CHCH3(CH2)2−、−CH2C(CH3)2CH2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)6−、−(CH2)4CH(CH3)−、−(CH2)3CH(CH3)CH2−、−CH2CHCH3(CH2)3−、−(CH2)3C(CH3)2−、及び−(CH2)2C(CH3)2CH2−が挙げられるが、これらに限定されない。

0115

アルケニル」という用語は、本明細書中使用される場合、2〜6個の炭素及び少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する1価の直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。アルケニル基の代表例として、−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−CH3、または−CH(CH3)−CH=CH−CH3が挙げられるが、これらに限定されない。

0116

アルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、完全飽和の、分岐または未分岐炭化水素部分を示す。1つの実施形態において、アルキルは、1〜20個の炭素原子、1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む。アルキル基の代表例として、メチル、エチル、n−プロピルイソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチ
イソペンチルネオペンチルn−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチルn−オクチル、n−ノニル、またはn−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。

0117

アルキニル」という用語は、本明細書中使用される場合、2〜6個の炭素及び少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有する1価の直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。アルキニル基の代表例として、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0118

アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、環部分に、例えば5〜14個の炭素原子を有する単環式二環式、または三環芳香族炭化水素基を示す。1つの実施形態において、アリールは、6〜10個の炭素原子を有する単環式及び二環式芳香族炭化水素基を示す。アリール基の代表例として、フェニルナフチルフルオレニル、及びアントラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0119

アリールアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の炭素原子、典型的には末端もしくはsp3炭素原子と結合した水素原子のうち1つがアリール基に置き換わった、非環式アルキル基を示す。アリールアルキル基の代表例として、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イルナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、または2−ナフトフェニルエタン−1−イルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、アリールアルキル基は、C7−30アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分がC1−10でありかつアリール部分がC6−20である。ある特定の実施形態において、アリールアルキル基は、C6−18アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分がC1−8でありかつアリール部分がC6−10である。ある特定の実施形態において、アリールアルキル基は、C7−12アリールアルキルである。

0120

「アルキルリンカー」という用語は、本明細書中使用される場合、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6直鎖(直線状)飽和脂肪族炭化水素基及びC3、C4、C5、またはC6分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を示す。1つの実施形態において、C1−6アルキルリンカーは、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルリンカー基である。アルキルリンカーの代表例として、1〜6個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル(−CH2−)、エチル(−CH2CH2−)、n−プロピル(−CH2CH2CH2−)、i−プロピル(−CHCH3CH2−)、n−ブチル(−CH2CH2CH2CH2−)、s−ブチル(−CHCH3CH2CH2−)、i−ブチル(−C(CH3)2CH2−)、n−ペンチル(−CH2CH2CH2CH2CH2−)、s−ペンチル(−CHCH3CH2CH2CH2−)、またはn−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−)などが挙げられるが、これらに限定されない。「置換アルキルリンカー」という用語は、炭化水素骨格の1個または複数の炭素上の1個または複数の水素置換基に置き換えられたアルキルリンカーを示す。そのような置換基は、それらが結合した炭素原子のsp3混成を変化させず、そのような置換基として「置換」という用語の定義で以下に列挙される置換基が挙げられる。

0121

炭素環」という用語は、本明細書中使用される場合、指定された個数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式、または三環式の環を示し、それらはどれでも飽和であっても不飽和であってもよい。1つの実施形態において、C3−14炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14個の炭素原子を有する、単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式(単環または多環式)の環を含むものとする。炭素環の代表例として、シクロプロピルシクロブチルシクロブテニル、シクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシルシクロヘプテニルシクロヘプチル、シクロヘプテニ
ル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニルシクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロ−1H−インデンビシクロ[2.2.2]オクタンスピロ[3.4]オクタン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[4.5]デカ−1,6−ジエン、及びジスピロ[2.2.4.2]ドデカンが挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、非隣接炭素原子と連結して三環式の環を形成する架橋は、C1またはC2架橋である。環が架橋される場合、環について記載された置換基は、架橋上にも存在する場合がある。

0122

シクロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、飽和または部分不飽和環状アルキル基を示す。シクロアルキル基の代表例として、シクロプロパンシクロブタンシクロペンタン、またはシクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、シクロアルキル基は、C3−15シクロアルキル、C3−12シクロアルキル、またはC3−8シクロアルキルである。

0123

シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の炭素原子、典型的には末端もしくはsp3炭素原子と結合した水素原子のうち1つがシクロアルキル基に置き換わった、非環式のアルキル基を示す。ある特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、C4−30シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分がC1−10であり、シクロアルキル部分がC3−20である。別の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、C3−20シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分がC1−8であり、シクロアルキル部分がC3−12である。特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、C4−12シクロアルキルアルキルである。

0124

重水素濃縮率」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物の所定の試料中の重水素同位体存在量対自然の存在量の比を示す。

0125

「重水素組み入れパーセンテージ」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物の所定の試料中、重水素化及び非重水素化を含む分子合計量のうち特定位置に重水素を有する分子のパーセンテージを示す。

0126

「重水素化メチル」及び「重水素化エチル」という用語は、本明細書中使用される場合、それぞれ、少なくとも1個の重水素原子を有するメチル基及びエチル基を示す。重水素化メチルの例として、−CDH2、−CD2H、及び−CD3が挙げられる。重水素化エチルの例として、−CHDCH3、−CD2CH3、−CHDCDH2、−CH2CD3が挙げられるが、これらに限定されない。

0127

ハロゲン」という用語は、本明細書中使用される場合、フルオロクロロ、ブロモ、またはヨードを示す。

0128

ヘテロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、それ自身でまたは別の置換基の一部として、基中の1個または複数の炭素原子(及びある特定の同伴水素原子)が独立してヘテロ原子基に置き換わっているアルキル基を示す。ヘテロ原子基の例として、−O−、−S−、−O−O−、−S−S−、−O−S−、−NR’、=N−N=、−N=N−、−N=N−NR’−、−PR’−、−P(O)2−、−POR’−、−O−P(O)2−、−SO−、−SO2−、及び−Sn(R’)2−が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各R’は、独立して、水素、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C6−12アリール、置換C6−12アリール、C7−18アリールアルキル、置換C7−18アリールアルキル、C3−7シクロアルキル、置換C3−7シクロアルキル、C
3−7ヘテロシクロアルキル、置換C3−7ヘテロシクロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C6−12ヘテロアリール、置換C6−12ヘテロアリール、C7−18ヘテロアリールアルキル、または置換C7−18ヘテロアリールアルキルである。1つの実施形態において、C1−6ヘテロアルキルは、例えば、基中の少なくとも1個の炭素原子(及びある特定の同伴水素原子)がヘテロ原子基に置き換わっているC1−6アルキル基を意味する。特定の実施形態において、C1−6ヘテロアルキルは、例えば、5個の炭素原子及び1個のヘテロ原子を有する基、4個の炭素原子及び2個のヘテロ原子を有する基、などを含む。1つの実施形態において、各R’は、独立して、水素またはC1−3アルキルである。別の実施形態において、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−N(CH3)−、または−SO2−である。特定の実施形態において、ヘテロ原子基は、−O−である。

0129

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中使用される場合、例えば、五員〜十四員の単環式、二環式、または三環式の環系を示し、この環系は、N、O、またはSから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を有し、N及びSは、任意選択で種々の酸化状態酸化されていることが可能であり、環系の少なくとも1つの環は芳香族である。1つの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式であり、五員または六員環である。単環式ヘテロアリール基の代表例として、ピリジルチエニルフラニルピロリル、ピラゾリルイミダゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルトリアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、ヘテロアリールは、二環式であり、八員〜十員環である。二環式ヘテロアリール基の代表例として、インドリルベンゾフラニル、キノリルイソキノリル、インダゾリルインドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリルキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン、及び6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。

0130

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の炭素原子、典型的には末端もしくはsp3炭素原子と結合した水素原子のうち1つがヘテロアリール基に置き換わった、非環式のアルキル基を示す。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、C7−12ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分がC1−2であり、ヘテロアリール部分がC6−10である。

0131

複素環」という用語は、本明細書中使用される場合、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)を有する任意の(飽和または部分不飽和の)環構造を示す。複素環の例として、モルホリンピロリジンテトラヒドロチオフェンピペリジンピペラジン、及びテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。

0132

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の1個または複数の炭素原子(及びある特定の同伴水素原子)が独立して1個または複数のヘテロ原子基に置き換わっている飽和または不飽和の環状アルキル基を示す;あるいは親芳香環系から、基中の1個または複数の炭素原子(及びある特定の同伴水素原子)が独立して1個または複数ヘテロ原子基に置き換わることでその環系がもはやただ1つの芳香環さえ有していないようになったものを示す。炭素原子(複数可)に置き換わるヘテロ原子の代表例として、N、P、O、S、及びSiが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の代表例として、エポキシドアジリン、チウランイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、及びキヌクリジンが挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、C5−10ヘテロシクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキルである。特定の実施
形態において、ヘテロシクロアルキル基は、C5−6ヘテロシクロアルキルである。

0133

ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の炭素原子、典型的には末端もしくはsp3炭素原子と結合した水素原子のうち1つがヘテロシクロアルキル基に置き換わった、非環式のアルキル基を示す。ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキル基は、C7−12ヘテロシクロアルキルアルキルであり、例えば、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分がC1−2であり、ヘテロシクロアルキル部分がC6−10である。

0134

同位体置換体」という用語は、本明細書中使用される場合、同位体濃縮されたフマル酸化合物を示す。

0135

「同位体濃縮された」という用語は、本明細書中使用される場合、自然の同位体組成とは異なる同位体組成を有する原子を示す。1つの実施形態において、「同位体濃縮された」フマル酸化合物は、自然の同位体組成とは異なる同位体組成を有する原子を少なくとも1個有する。

0136

「同位体組成」という用語は、本明細書中使用される場合、所定の原子に存在する各同位体の量を示す。

0137

「薬学上許容される塩」という用語は、本明細書中使用される場合、薬学上許容される無毒の酸または塩基から形成される塩を示し、そのような酸または塩基として、無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基が挙げられる。本明細書中提供されるフマル酸化合物の適切な薬学上許容される塩基付加塩として、アルミニウムカルシウムリチウムマグネシウムカリウムナトリウム、及び亜鉛から作られる金属塩、またはリシン、Ν,Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカインコリンジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN−メチルグルカミン)、及びプロカインから作られる有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な無毒の酸として、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸アルギン酸アントラニル酸ベンゼンスルホン酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸エタンスルホン酸ギ酸、フマル酸、フロ酸ガラクツロン酸グルコン酸グルクロン酸グルタミン酸グリコール酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸ムチン酸硝酸、パモ酸、パントテン酸フェニル酢酸リン酸プロピオン酸サリチル酸ステアリン酸コハク酸スルファニル酸硫酸酒石酸、及びp−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な無毒の酸の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。他のものも当該分野で周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA
(1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照。

0138

「立体異性体」という用語は、本明細書中使用される場合、フマル酸化合物の1種の立体異性体で、そのフマル酸化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを示す。例えば、1つのキラル中心を有する「立体異性体として純粋な」フマル酸化合物は、そのフマル酸化合物の相対する鏡像異性体を実質的に含まないだろう。2つのキラル中心を有する「立体異性体として純粋な」フマル酸化合物は、そのフマル酸化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まないだろう。典型的な「立体異性体として純粋な」フマル酸化合物は、そのフマル酸化合物の1種の立体異性体を約80重量%超で、及びそのフマル酸化合物の他の立体異性体を約20重量%未満で含むか、そのフマル酸化合物の1種の立体異
性体を約90重量%超で、及びそのフマル酸化合物の他の立体異性体を約10重量%未満で含むか、そのフマル酸化合物の1種の立体異性体を約95重量%超で、及びそのフマル酸化合物の他の立体異性体を約5重量%未満で含むか、またはそのフマル酸化合物の1種の立体異性体を約97重量%超で、及びそのフマル酸化合物の他の立体異性体を約3重量%未満で含む。フマル酸化合物は複数のキラル中心を有することができ、ラセミ体、個別の鏡像異性体またはジアステレオマー、及びそれらの混合物として生じることができる。そのような異性体形は全て、それらの混合物も含めて、本明細書中開示される実施形態に含まれる。そのようなフマル酸化合物の立体異性体として純粋な形での使用、ならびにそれらの形の混合物の使用は、本明細書中開示される実施形態に包含される。例えば、特定のフマル酸化合物の鏡像異性体を等量でまたは不等量で含む混合物が、本明細書中開示される方法及び組成物に使用される場合がある。これらの異性体は、不斉合成される場合もあるし、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準技法を用いて分割される場合もある。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical
Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照。

0139

「置換された」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の1個または複数の水素原子が、独立して、同一または異なる置換基(複数可)に置き換わった基を示す。ある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−CF3、=O、−NO2、ベンジル、−C(O)NH2、−R’’、−OR’’、−C(O)R’’、−COOR’’、−S(O)2R’’、または−NR2’’であり、式中、各R’’は、独立して、水素またはC1−6アルキルである。ある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−CF3、−NO2、ベンジル、−R’’、−OR’’、または−NR2’’であり、式中、各R’’は、独立して、水素またはC1−4アルキルである。ある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−CF3、=O、−NO2、ベンジル、−C(O)NR2’’、−R’’、−OR’’、−C(O)R’’、−COOR’’、または−NR2’’であり、式中、各R’’は、独立して、水素またはC1−4アルキルである。ある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、−OH、C1−4アルキル、及び−NH2である。

0140

基中の炭素原子の個数は、本明細書中、接頭辞Cx−xx」により指定され、x及びxxは、整数である。例えば、「C1−4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり;及び「C6−10アリール」は、6〜10個の炭素原子を有するアリール基である。

図面の簡単な説明

0141

経時での平均ALC(±SE)を示す。ALC=リンパ球絶対数;SE=標準誤差BLベースラインLLN=正常下限。
500/mm3未満のALCが6ヶ月以上持続している患者とその他の全ての患者を対比した、経時での平均ALCを示す。上段パネルで影をつけた範囲を、下段パネルに拡大してある。ALC=リンパ球絶対数;SE=標準誤差。aDMFは、遅延放出DMFである(耐性DMFとしても、及びテクフィデラ(登録商標)としても知られる)。bベースライン(第0週)のnは、ベースラインALC値を得ることができた全ての患者を含む。c経時での平均ALCは、約5年間(第240週)まで提示されているが、これは、ENDORSE試験に残っている患者について最小限の追跡である。
少なくとも6ヶ月間ALCが500細胞/μL未満であった9人の患者で、4週間の投薬及びその後治療を中止した後、ALCが概して増加したことを示す。ALC=リンパ球絶対数;BID=1日2回;LLN=正常下限;TID=1日3回。aDMFは、遅延放出DMFである(胃耐性DMFとしても、及びテクフィデラ(登録商標)としても知られる)。
図4A図4Bは、リンパ球減少症のあるDMF BID群(少なくとも1つのALCはLLN未満である)またはリンパ球減少症のないDMF BID群(全てのALCは、LLN以上である)の患者と偽薬群の全ての患者を比較した、DEFINE(図4A)及びCONFIRM(図4B)での2年間でのARRの低下を示す。ARR=年換算した再発率;CI信頼区間。aDMFは、遅延放出DMFである(胃耐性DMFとしても、及びテクフィデラ(登録商標)としても知られる)。b負の二項回帰に基づき、試験用に調整、ベースラインEDSS(≦2.0対>2.0)、ベースライン年齢(<40対≧40)、地域、及び試験登録前の1年間における再発数。
図4A図4Bは、リンパ球減少症のあるDMF BID群(少なくとも1つのALCはLLN未満である)またはリンパ球減少症のないDMF BID群(全てのALCは、LLN以上である)の患者と偽薬群の全ての患者を比較した、DEFINE(図4A)及びCONFIRM(図4B)での2年間でのARRの低下を示す。ARR=年換算した再発率;CI=信頼区間。aDMFは、遅延放出DMFである(胃耐性DMFとしても、及びテクフィデラ(登録商標)としても知られる)。b負の二項回帰に基づき、試験用に調整、ベースラインEDSS(≦2.0対>2.0)、ベースライン年齢(<40対≧40)、地域、及び試験登録前の1年間における再発数。

0142

5.詳細な説明
本発明は、患者によっては本明細書中記載されるフマル酸化合物を用いた治療の合併症としてPMLが認められることに基づき、MSの患者を治療する方法、及びMSの治療における安全性を改善する方法を提供する。進行性多巣性白質脳症(PML)の致死例が1例、4年間テクフィデラ(登録商標)を投与されたMSの患者で、臨床試験に登録されている間に発生した。テクフィデラ(登録商標)を投与された患者は、PMLと関連することが既知である免疫抑制療法またはナタリズマブでそれまでに治療されていたことはなく、免疫系機能不全をもたらす全身性病状として同定されるものもなかった。この患者は、どのような免疫抑制または免疫調節投薬も同時に受けてはいなかった。臨床試験中、テクフィデラ(登録商標)を投与されている間に患者で長期のリンパ球減少症(リンパ球数は3.5年間で主に0.5×109/L未満であった)が出た。

0143

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0144

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化
形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。

0145

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0146

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0147

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。

0148

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。

0149

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0150

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み;フマル
酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。

0151

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0152

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0153

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。

0154

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。

0155

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者にPMLを示唆する徴候また
は症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0156

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。

0157

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0158

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0159

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。

0160

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。

0161

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)
患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は医薬組成物に存在せず;ならびに(b)患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0162

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。

0163

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;ならびに(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0164

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず;ならびに(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0165

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグ
ネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。

0166

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。

0167

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;及び(b)患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0168

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。

0169

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;及び(b)患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む。

0170

本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;及び(b)患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。

0171

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