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課題

中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有用なヘテロアリール化合物の提供。

解決手段

式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を含む、PDE-10阻害剤

概要

背景

(II.背景
中枢神経系(CNS)疾患は、様々の重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合
調症は、原因不明精神病理学的疾患であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病
症状、段階的な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって
示される。特徴的な精神病症状には、思考内容障害(例えば、多重な、断片的な、支離
滅裂な、信じ難い、若しくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例
えば、連想喪失想像飛躍支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、
幻覚)、感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害
衝動の障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)がある。他の
症状もまた、この疾患と関連している。例えば、「精神障害診断と統計の手引き(Diagn
ostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版、アメリカ精神医学会(19
97))(DSM-IVTM)を参照されたい。

統合失調症は種々の亜型分類することができる。例えば、妄想型は、妄想及び幻覚が
あり、思考障害解体した行動、及び感情鈍麻がないことを特徴とする。「破瓜型統合失
調症」とも呼ばれる解体型は、思考障害と感情鈍麻の共存により特徴付けられる。緊張
は、緊張病性昏迷及び屈症の症状を含む顕著な精神運動の混乱により特徴付けられる。
鑑別不能型において、精神病症状は存在するが、妄想型、解体型、又は緊張型の規準は満
たされていない。

統合失調症の症状は通常、3つの広範なカテゴリー、すなわち、陽性症状陰性症状
及び認知症状として現われる。陽性症状は、幻覚、解体した会話、及び妄想などの、過剰
な通常体験を示す症状である。陰性症状は、患者が、無快感症、やる気の欠如喜びを経
験することの不能、及び社会的相互作用の欠如などの、通常体験の欠如を患う症状である
。認知症状は、持続的注意力の欠如、記憶の低下、及び意思決定欠陥などの、統合失調
症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療するには幾分有効
であるが、陰性症状又は認知症状の治療においては有効性が低い。例えば、現行定型
非定型の抗精神病薬は、統合失調症の認知症状又は陰性症状に対処せず、患者のおよそ
40%において陽性症状を治療するのみである。

認知障害は、認知機能又は認知領域、例えば、作業記憶注意及び警戒、言語の学習及
び記憶、視覚的な学習及び記憶、推理及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、及び
/又は社会的認知の低下を含む。特に、認知障害は、注意の欠陥、解体した思考緩慢
思考、理解の困難、集中力不足、問題解決の障害、記憶力貧困、思考表現の困難、思考と
感情と行動の統合の困難、又は無関係な思考の消去の困難を示すことがある。

激越は、敵意過度興奮、衝動制御障害、緊張、及び協調性欠如を含む、様々な症状
を伴う十分に認識された行動障害である。激越は、高齢者において一般的であり、かつ、
アルツハイマー病パーキンソン病、及びハンチントン病により起こされる認知症、並び
に卒中又は脳内での多発性卒中により引き起こされる多発梗塞性認知症などの、血管に影
響を及ぼす疾患によって引き起こされる認知症と関連することが多い。65以上の高齢者
のおよそ5%及び80歳以上の高齢者の最大20%が認知症に罹患していると推定される。こ
れらの罹患者のうち、ほぼ半数は、激越、徘徊、及び暴力的爆発などの行動障害を示す。
激越した行動は、認知的に障害のない高齢者において、また、認知症以外の精神障害を有
する高齢者によって示される場合もある。

認知症は、顕著な記憶障害を含む、数種の認知機能障害によって特徴付けられ、かつ孤
発性であるか、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び多発性硬
化症を含むがこれらに限定されない、様々な疾病の原因となる特徴的な性質であることが
ある。

そのため、種々のCNS疾患の有効な治療が大いに必要とされている。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、21の遺伝子によりコードされた酵素
スーパーファミリーであり、構造及び機能を基に11種の公知のファミリーに細分される
。PDEは、タンパク質C末端部に触媒ドメインを、N末端部に調節エレメントを有するモ
ジュール酵素である。PDEは、環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシン一リン酸(cAMP
)及び環状グアノシン一リン酸(cGMP)のホスホジエステル結合加水分解し、それらを対
応する一リン酸に変える。cAMP及びcGMPは、広範囲細胞内プロセスを制御する細胞内セ
カンドメセンジャーとして機能する。例えば、ニューロン中で、cAMP及びcGMPは、環状
ヌクレオチド依存性キナーゼ活性化し、シナプス伝達急性制御並びにニューロンの分
化及び生存関与するタンパク質のその後のリン酸化を活性化する。したがって、PDEは
多種多様生理学的プロセスの重要な制御因子である。PDEは、生物体全体で差次的
発現し、環状ヌクレオチドシグナル伝達は、個々の細胞内で高度に区画化されている。そ
のため、異なるPDEアイソザイムは、独特生理学的機能を果たすことができる。別個のP
DEファミリー又はアイソザイムを選択的に阻害できる化合物は、追加的な治療上の利益、
より少ない副作用、又はその両方を与え得る。

PDE-10は、1999年に最初に報告された(Soderlingらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci.,
1999, 96, 7071-76;Loughneyらの文献、Gene, 1999, 234, 109-17;Fujishigeらの文献
、J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-45)。相同性スクリーニングは、マウスのPDE-10A
を、PDE-10酵素ファミリーの最初のメンバーとして明らかにした。ヒトのPDE-10配列は、
ラット及びマウスのPDE-10酵素の両方に高度に相同である。PDE-10酵素ファミリーは、先
に同定されたPDEファミリーに比べて、配列相同性の程度が低い。PDE-10は、cAMP(Km=0.2
6μM)及びcGMP(Km=7.2μM)の両方を加水分解でき、cGMPに対してcAMPより5倍高いVmax
を有する。

PDE-10Aは、主に脳内で発現され、精巣内にも存在する。PDE-10AmRNA及びタンパク質
脳組織中に豊富にあり、主に線条体中型有棘神経細胞(MSN)に高レベルで検出され、
哺乳類種にわたって保存されている分布である。線条体MSNは、大脳基底核回路への入力
を与え、行動の選択及び実行に影響を与え、感覚刺激への望ましくない反応を抑制する。
PDE-10Aは、新しい抗精神病薬の開発にとって出現しつつある標的になった。PDE-10Aの阻
害剤は、線条体組織中のcAMP及びcGMPのレベルを上昇させることが示され、統合失調症の
動物モデルにおいて陽性症状だけでなく陰性症状及び認知症状に対しても効能を示した。
PDE-10Aは、糖尿病肥満症、及びメタボリック症候群などの代謝性疾患の治療にも有用
である。

本願のこのセクションにおける文献の引用は、そのような文献が本出願の先行技術であ
ることを認めるとは解釈しないものとする。

概要

中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有用なヘテロアリール化合物の提供。式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を含む、PDE-10阻害剤。なし

目的

本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容
し得る塩として提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を含む、PDE-10阻害剤:(式中、は、であり;nは、1、2、又は3であり;mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり;但し、(i)nが1である場合、mは、0、1、2、3、又は4であり;(ii)nが2である場合、mは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;並びに、(iii)nが3である場合、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であることを条件とし;各Rは、独立して、ハロ又は(C1-C4)アルキルであり;各Yは、CR3であり;各R3は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニルアルコキシアミノアルキルヘテロアルキルシクロアルキルアリールヘテロアリールヘテロシクリルアミノアミド、又はチオールであり;Bは:であり;R4及びR5は、それらが結合している原子一緒に、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し;B1は、O、S、又はNR8であり;B2は、CR9又はNであり;R6は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキルヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、又はチオールであり;R7は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;R8は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;並びにR9は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、又はチオールであり;各R12は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここで、R13及びR14の各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;あるいは、R13及びR14が両方共1個の窒素原子に結合されている場合、R13及びR14は、それらが結合している該窒素原子と一緒に、3〜10員の環を形成し;環Cは、5-又は6-員のヘテロアリール環、或いは5-から7-員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環であり;但し、式(I)の化合物は:ではないことを条件とする。)。

請求項2

前記Rが、メチルであり、且つmが、1又は2である、請求項1記載のPDE-10阻害剤。

請求項3

前記mが、0である、請求項1記載のPDE-10阻害剤。

請求項4

前記R4及びR5が、一緒に単環式のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し、且つBが、二環式環系である、請求項1〜3のいずれか一項記載のPDE-10阻害剤。

請求項5

前記R4及びR5が、一緒に多環式のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し、且つBが、三環式環系である、請求項1〜3のいずれか一項記載のPDE-10阻害剤。

請求項6

前記nが、2である、請求項1〜5のいずれか一項記載のPDE-10阻害剤。

請求項7

前記化合物が、下記の化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項6記載のPDE-10阻害剤:。

請求項8

前記nが、1である、請求項1〜5のいずれか一項記載のPDE-10阻害剤。

請求項9

前記Bが:である、請求項8記載のPDE-10阻害剤。

請求項10

前記Bが:である、請求項8記載のPDE-10阻害剤。

請求項11

下記式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を含む、請求項8記載のPDE-10阻害剤:。

請求項12

前記Bが:である、請求項11記載のPDE-10阻害剤。

請求項13

前記Bが、二環式環系である、請求項12記載のPDE-10阻害剤。

請求項14

前記化合物が:又はその医薬として許容し得る塩である、請求項13記載のPDE-10阻害剤。

請求項15

前記化合物が:又はその医薬として許容し得る塩である、請求項13記載のPDE-10阻害剤。

請求項16

前記Bが、三環式環系である、請求項12記載のPDE-10阻害剤。

請求項17

前記化合物が:又はその医薬として許容し得る塩である、請求項16記載のPDE-10阻害剤。

請求項18

前記化合物が:又はその医薬として許容し得る塩である、請求項16記載のPDE-10阻害剤。

請求項19

前記Bが:であり、且つB1が、NR8である、請求項11記載のPDE-10阻害剤。

請求項20

前記化合物が:又はその医薬として許容し得る塩である、請求項19記載のPDE-10阻害剤。

請求項21

請求項1〜20のいずれか一項記載のPDE-10阻害剤を含む、医薬組成物

請求項22

1種以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項21記載の医薬組成物。

技術分野

0001

(I. 分野)
中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有
用なヘテロアリール化合物が本明細書に提供される。該化合物を含有する組成物及びその
使用方法も本明細書に提供される。

背景技術

0002

(II.背景
中枢神経系(CNS)疾患は、様々の重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合
調症は、原因不明精神病理学的疾患であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病
症状、段階的な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって
示される。特徴的な精神病症状には、思考内容障害(例えば、多重な、断片的な、支離
滅裂な、信じ難い、若しくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例
えば、連想喪失想像飛躍支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、
幻覚)、感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害
衝動の障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)がある。他の
症状もまた、この疾患と関連している。例えば、「精神障害診断と統計の手引き(Diagn
ostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版、アメリカ精神医学会(19
97))(DSM-IVTM)を参照されたい。

0003

統合失調症は種々の亜型分類することができる。例えば、妄想型は、妄想及び幻覚が
あり、思考障害解体した行動、及び感情鈍麻がないことを特徴とする。「破瓜型統合失
調症」とも呼ばれる解体型は、思考障害と感情鈍麻の共存により特徴付けられる。緊張
は、緊張病性昏迷及び屈症の症状を含む顕著な精神運動の混乱により特徴付けられる。
鑑別不能型において、精神病症状は存在するが、妄想型、解体型、又は緊張型の規準は満
たされていない。

0004

統合失調症の症状は通常、3つの広範なカテゴリー、すなわち、陽性症状陰性症状
及び認知症状として現われる。陽性症状は、幻覚、解体した会話、及び妄想などの、過剰
な通常体験を示す症状である。陰性症状は、患者が、無快感症、やる気の欠如喜びを経
験することの不能、及び社会的相互作用の欠如などの、通常体験の欠如を患う症状である
。認知症状は、持続的注意力の欠如、記憶の低下、及び意思決定欠陥などの、統合失調
症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療するには幾分有効
であるが、陰性症状又は認知症状の治療においては有効性が低い。例えば、現行定型
非定型の抗精神病薬は、統合失調症の認知症状又は陰性症状に対処せず、患者のおよそ
40%において陽性症状を治療するのみである。

0005

認知障害は、認知機能又は認知領域、例えば、作業記憶注意及び警戒、言語の学習及
び記憶、視覚的な学習及び記憶、推理及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、及び
/又は社会的認知の低下を含む。特に、認知障害は、注意の欠陥、解体した思考緩慢
思考、理解の困難、集中力不足、問題解決の障害、記憶力貧困、思考表現の困難、思考と
感情と行動の統合の困難、又は無関係な思考の消去の困難を示すことがある。

0006

激越は、敵意過度興奮、衝動制御障害、緊張、及び協調性欠如を含む、様々な症状
を伴う十分に認識された行動障害である。激越は、高齢者において一般的であり、かつ、
アルツハイマー病パーキンソン病、及びハンチントン病により起こされる認知症、並び
に卒中又は脳内での多発性卒中により引き起こされる多発梗塞性認知症などの、血管に影
響を及ぼす疾患によって引き起こされる認知症と関連することが多い。65以上の高齢者
のおよそ5%及び80歳以上の高齢者の最大20%が認知症に罹患していると推定される。こ
れらの罹患者のうち、ほぼ半数は、激越、徘徊、及び暴力的爆発などの行動障害を示す。
激越した行動は、認知的に障害のない高齢者において、また、認知症以外の精神障害を有
する高齢者によって示される場合もある。

0007

認知症は、顕著な記憶障害を含む、数種の認知機能障害によって特徴付けられ、かつ孤
発性であるか、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び多発性硬
化症を含むがこれらに限定されない、様々な疾病の原因となる特徴的な性質であることが
ある。

0008

そのため、種々のCNS疾患の有効な治療が大いに必要とされている。

0009

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、21の遺伝子によりコードされた酵素
スーパーファミリーであり、構造及び機能を基に11種の公知のファミリーに細分される
。PDEは、タンパク質C末端部に触媒ドメインを、N末端部に調節エレメントを有するモ
ジュール酵素である。PDEは、環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシン一リン酸(cAMP
)及び環状グアノシン一リン酸(cGMP)のホスホジエステル結合加水分解し、それらを対
応する一リン酸に変える。cAMP及びcGMPは、広範囲細胞内プロセスを制御する細胞内セ
カンドメセンジャーとして機能する。例えば、ニューロン中で、cAMP及びcGMPは、環状
ヌクレオチド依存性キナーゼ活性化し、シナプス伝達急性制御並びにニューロンの分
化及び生存関与するタンパク質のその後のリン酸化を活性化する。したがって、PDEは
多種多様生理学的プロセスの重要な制御因子である。PDEは、生物体全体で差次的
発現し、環状ヌクレオチドシグナル伝達は、個々の細胞内で高度に区画化されている。そ
のため、異なるPDEアイソザイムは、独特生理学的機能を果たすことができる。別個のP
DEファミリー又はアイソザイムを選択的に阻害できる化合物は、追加的な治療上の利益、
より少ない副作用、又はその両方を与え得る。

0010

PDE-10は、1999年に最初に報告された(Soderlingらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci.,
1999, 96, 7071-76;Loughneyらの文献、Gene, 1999, 234, 109-17;Fujishigeらの文献
、J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-45)。相同性スクリーニングは、マウスのPDE-10A
を、PDE-10酵素ファミリーの最初のメンバーとして明らかにした。ヒトのPDE-10配列は、
ラット及びマウスのPDE-10酵素の両方に高度に相同である。PDE-10酵素ファミリーは、先
に同定されたPDEファミリーに比べて、配列相同性の程度が低い。PDE-10は、cAMP(Km=0.2
6μM)及びcGMP(Km=7.2μM)の両方を加水分解でき、cGMPに対してcAMPより5倍高いVmax
を有する。

0011

PDE-10Aは、主に脳内で発現され、精巣内にも存在する。PDE-10AmRNA及びタンパク質
脳組織中に豊富にあり、主に線条体中型有棘神経細胞(MSN)に高レベルで検出され、
哺乳類種にわたって保存されている分布である。線条体MSNは、大脳基底核回路への入力
を与え、行動の選択及び実行に影響を与え、感覚刺激への望ましくない反応を抑制する。
PDE-10Aは、新しい抗精神病薬の開発にとって出現しつつある標的になった。PDE-10Aの阻
害剤は、線条体組織中のcAMP及びcGMPのレベルを上昇させることが示され、統合失調症の
動物モデルにおいて陽性症状だけでなく陰性症状及び認知症状に対しても効能を示した。
PDE-10Aは、糖尿病肥満症、及びメタボリック症候群などの代謝性疾患の治療にも有用
である。

0012

本願のこのセクションにおける文献の引用は、そのような文献が本出願の先行技術であ
ることを認めるとは解釈しないものとする。

0013

(III.概要
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提
供される:



(式中、X、Y、Z、R、B、m及びnは、本明細書中の別所に定義される)。該化合物は、CNS
疾患及び代謝性疾患などの種々の疾病又は疾患を治療するのに有用である。

0014

本明細書に提供される化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤(類)を含有す
る組成物及び剤形も本明細書に提供される。本明細書に提供される組成物及び剤形は、1
種以上の追加の有効成分をさらに含有し得る。

0015

本明細書に提供される化合物及び組成物を使用する、CNS疾患又は代謝性疾患などの種
々の疾患の治療、予防、及び/又は管理、例えば、疾患の1つ以上の症状の治療、予防、
及び/又は寛解のための方法も本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に
提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害注意欠陥障害、及び神
変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患には、神経疾
患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症
慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調性情動障害統合失調症様障害、パラフレ
ニーパラノイア様人格障害分裂病質人格障害、統合失調性人格障害、妄想性障害、精
神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害短期精神病性障害、アルツハイマー病
性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例え
ば、コカインアルコールアンフェタミン)、全身医学的状態に起因する精神病性
害、精神病性情動障害、攻撃性せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質
性精神病、NOS精神病、痙攣発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変
性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分
障害、双極性障害、不安症、うつ病大うつ病性障害単極性うつ、治療抵抗性うつ病
気分変調症、情動障害、季節性情動障害強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥
動性障害(ADHD)、めまい疼痛神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作炎症性疼痛
線維筋痛症片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルハイ
ー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ
症候群(RLS)、多発性硬化症睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば、ニコチンコカ
イン)、中毒摂食障害自閉症、肥満症、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加
、メタボリック症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血糖症
があるが、これらに限定されない。

0016

一実施態様において、統合失調症若しくは関連疾患、例えば限定はされないが、統合失
調性情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、パラノイア様人格障害、分裂病質人格
障害、及び統合失調性人格障害;精神病の要素を有する疾病、例えば限定はされないが、
アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、及び物質誘発
性精神病性障害;認知機能障害、例えば限定はされないが、統合失調症に関連する認知機
能障害、アルツハイマー病における認知障害、及びパーキンソン病における認知障害;気
分障害、例えば限定はされないが、双極性障害;注意欠陥障害、例えば限定はされないが
注意欠陥多動性障害神経変性疾患、例えば限定はされないが、ハンチントン病;又は
うつ病、例えば限定はされないが、大うつ病性障害、単極性うつ、及び治療抵抗性うつ病
を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、
とりわけ、哺乳動物、例えば、ヒト、齧歯類(例えば、マウス及びラット)、ネコイヌ
、及びヒト以外の霊長類などの対象の、本明細書中の別所に提供される疾患(例えば、CN
S疾患又は代謝性疾患)を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される
。一実施態様において、とりわけ、哺乳動物、例えば、ヒト、齧歯類(例えば、マウス及
びラット)、ネコ、イヌ、及びヒト以外の霊長類などの対象の、本明細書中の別所に提供
される疾患(例えば、CNS疾患又は代謝性疾患)に関連する1つ以上の症状を、治療、予防
、及び/又は寛解させる方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、
本明細書に提供される化合物をPDE酵素と接触させることを含む。一実施態様において、
該方法は、本明細書に提供される化合物を、中枢神経系に発現されるPDE酵素と接触させ
ることを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物をPDE-10A
と接触させることを含む。一実施態様において、該方法は、細胞を、本明細書に提供され
る化合物と接触させることを含む。例示的な実施態様において、該細胞は、例えば、MSN
細胞、神経細胞、又はグリア細胞などの脳細胞である。

0017

(IV. 詳細な説明)
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者
よって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての刊行
物及び特許は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。

0018

(A. 定義)
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定詞「a」及び「an」、並
びに定冠詞「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、単数形に加
え複数形の指示対象を含む。

0019

本明細書では、特記されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖飽和
一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキルは、1個以上の置換基で任意に置換されてい
てもよい。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20個(C1-20)、1〜15個(C1-15)、1
〜12個(C1-12)、1〜10個(C1-10)、若しくは1〜6個(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和
価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)
、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書で使用
される直鎖C1-6アルキル基及び分岐鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる
。アルキル基の例には、メチルエチルプロピル(全異性形態、例えば、n-プロピル、
イソプロピルを含む)、ブチル(全異性形態、例えば、n-ブチルイソブチル、t-ブチルを
含む)、ペンチル(全異性形態を含む)、及びヘキシル(全異性形態を含む)があるが、これ
らに限定されない。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素
基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様におい
て、アルキルは、本明細書中の別所に記載されているように任意に置換されている。いく
つかの実施態様において、アルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。

0020

本明細書では、特記されない限り、「アルケニル」という用語は、1個以上の、一実施
態様においては1〜5個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意
味する。アルケニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。「アルケニ
ル」という用語は、当業者に理解されるとおり、「シス」及び「トランス」配置、又は代
わりに「E」及び「Z」配置を有する基も包含する。本明細書では、「アルケニル」という
用語は、特記されない限り、直鎖と分岐鎖のアルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6
アルケニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分
岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、2〜20
個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)
の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-1
2)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。
アルケニル基の例には、エテニルプロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニ
ル、及び4-メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、
アルケニルは、本明細書中の別所に記載されているように任意に置換されている。いくつ
かの実施態様において、アルケニルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。

0021

本明細書では、特記されない限り、「アルキニル」という用語は、1個以上の、一実施
態様において1〜5個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味
する。アルキニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。「アルキニル
」という用語は、特記されない限り、直鎖と分岐鎖のアルキニルの両方も包含する。特定
の実施態様において、アルキニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)
、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(
C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭
素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-C≡CH)及びプ
パルギル(-CH2C≡CH)があるが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2
〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価
炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキニルは、本明細書中の別所に記
載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルキニルは
、1個以上のハロにより任意に置換されている。

0022

本明細書では、特記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、環式の完全又は
部分飽和橋架け及び/又は非橋架け炭化水素基又は環系を意味し、1個以上の置換基で
任意に置換されていてもよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3〜20個(C3
-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜7個(C3-7)の炭素
原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピルシクロブチルシクロペン
チル、シクロヘキシルシクロヘプチルデカリニル、及びアダマンチルがあるが、これ
らに限定されない。特定の実施態様において、シクロアルキルは、本明細書中の別所に記
載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、シクロアルキ
ルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。

0023

本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、記述された数の
炭素原子並びにO、N、Si、及びSからなる群から選択される1個以上の、一実施態様におい
て、1〜3個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖又は分岐鎖であって、窒素及び硫黄原子
任意に酸化されており、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよいものを意味
する。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可)O及びNは、ヘテロアルキル基の任意の内
部位置に配置されていてよい。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可)S及びSiは、ア
キル基が分子の残りの部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキル基の任意の位置
(例えば、内部又は末端位置)に配置されていてもよい。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2
-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(
O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3があるが
、これらに限定されない。例えば、-CH2-NH-O-CH3及び-CH2-O-Si(CH3)3など、2個までの
ヘテロ原子が連続していてもよい。特定の実施態様において、ヘテロアルキルは、本明細
書中の別所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において
、ヘテロアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。

0024

本明細書では、特記されない限り、「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は
、記述された数の炭素原子、及び1個以上の、一実施態様において、1〜3個のO原子からな
る、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであって、
少なくとも1個のO原子が、アルコキシル又はアルコキシ基が分子の残りの部分に結合して
いる位置にあるものを意味する。アルコキシルの例には、-O-CH3、-O-CF3、-O-CH2-CH3、
-O-CH2-CH2-CH3、-O-CH-(CH3)2、及び-O-CH2-CH2-O-CH3があるが、これらに限定されない
。一実施態様において、アルコキシルは、本明細書中の別所に記載されているように任意
に置換されている。いくつかの実施態様において、アルコキシルは、1個以上のハロによ
り任意に置換されている。

0025

本明細書では、特記されない限り、「アミノアルキル」又は「アルキルアミノ」という
用語は、記述された数の炭素原子、及び1個以上の、一実施態様において、1〜3個のN原子
からなる、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであ
って、少なくとも1個のN原子が、アミノアルキル又はアルキルアミノ基が分子の残りの部
分に結合している位置にあるものを意味する。アミノアルキルの例には、-NH-CH3、-N(CH
3)2、-NH-CH2-CH3、-N(CH3)-CH2-CH3、-NH-CH-(CH3)2、及び-NH-CH2-CH2-N(CH3)2がある
がこれらに限定されない。一実施態様において、アミノアルキルは、本明細書中の別所に
記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アミノアル
キルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。

0026

本明細書では、特記されない限り、「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香
炭化水素環を含む任意に置換された単環式又は多環式ラジカル又は環系を意味する。
特定の実施態様において、アリールは、6〜20個、6〜15個、又は6〜10個の環原子を有す
る。アリール基の例には、フェニルナフチルフルオレニルアズレニルアントリル
フェナントリルピレニルビフェニル、及びテルフェニルがあるが、これらに限定さ
れない。特定の実施態様において、アリールは、二環式三環式、又は四環式炭素環であ
って、該環の1個が芳香族であり、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和
又は芳香族であるものも意味し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、
若しくはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)である。特定の実施態様において、アリー
ルは、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、その場合、該環の少なくとも1
個は芳香族であり、該環(複数可)の1個以上は、O、S、及びNから独立に選択される1個以
上のヘテロ原子を含む、飽和又は部分不飽和である。特定の実施態様において、アリール
は、本明細書中の別所に記載されているように1個以上の置換基により任意に置換されて
いる。

0027

本明細書では、特記されない限り、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用
語は、アリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。アラルキルの例には
ベンジルがあるが、これに限定されない。特定の実施態様において、アルキルとアリール
両方とも、本明細書中の別所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換さ
れていてもよい。

0028

本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキ
ル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。
特定の実施態様において、アルキルとヘテロアリールは両方とも、本明細書中の別所に記
載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。

0029

本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、O、S、及びNか
ら独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくとも1個の芳香環を含む、任意に
置換された単環式又は多環式のラジカル又は環系を意味する。一実施態様において、ヘテ
ロアリール基のそれぞれの環は、1個若しくは2個のO原子、1個若しくは2個のS原子、及び
/又は1〜4個のN原子を含むことができ、但し、それぞれの環中のヘテロ原子の総数が4以
下であり、それぞれの環が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。特定の実
施態様において、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する
。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、二環式、三環式、又は四環式環であって
、該環の1個が、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する芳香族
であり、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香族であってもよく
、かつ炭素環式であるか、又はO、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を
含んでいてもよい環も意味する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニルイミダゾ
リルイソチアゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルオキサゾリル、ピラジニ
ル、ピラゾリルピリダジニルピリジルピリミジニルピロリル、チアジアゾリル、
チアゾリルチエニルテトラゾリルトリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これ
らに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリルフロピリジル、イミ
ダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリルインダゾリル、イ
ソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾ
リル、ナフチリジニルオキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル
ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニルキノキサリニルキナゾリニルチア
ジアゾピリミジル、及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテ
ロアリール基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリルジベンゾフラ
ニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フ
ェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これら
に限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書中の別所に記載
されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。

0030

本明細書では、特記されない限り、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル
という用語は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくと
も1個の非芳香族の環を含む、任意に置換された単環式又は多環式のラジカル又は環系を
意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基は、3
〜20個、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有する。特定の実施
態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、縮合又は橋架け環系を含み
得る単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であって、窒素又は硫黄原子が任意に酸化
されていてもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよく、環炭素原子オキソによ
り任意に置換されていてもよく、かついくつかの環が部分若しくは完全飽和、又は芳香族
であってもよい環系である。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルは、安定な化合物
の生成をもたらすヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてもよい。例に
は、アゼピニル、ベンゾジオキサニルベンゾジオキソリルベンゾフラノニル、ベンゾ
ピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエ
ル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロ
ニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチア
ジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、
ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジ
ヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル
、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル
、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニ
ル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニルモルホリニルオクタヒドロインドリ
ル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニ
ル、ピペラジニルピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピ
ロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリルテトラヒドロイソキノ
リニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジ
ニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがあるが、これらに限定されな
い。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル環が1個以上のO
を含む場合、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、「シクロアルコキシル」と呼
ぶこともできる。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは
、本明細書中の別所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていても
よい。

0031

本明細書では、特記されない限り、「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」という
用語は、フッ素塩素臭素、及びヨウ素を意味する。

0032

本明細書では、特記されない限り、「水素」という用語は、プロトン(1H)、重水素(2H)
三重水素(3H)、及び/又はそれらの混合物を包含する。本明細書に記載される化合物に
おいて、水素によって占められる1つ以上の位置は、重水素及び/又は三重水素により濃
縮されていてもよい。同位体濃縮されたそのような類似体は、市販源から得られる好適
同位体標識された出発物質から調製できるか、又は公知の文献手順を用いても調製でき
る。

0033

本明細書では、特記されない限り、「任意に置換されている」という用語は、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリ
ルなどの基が、例えば、(a)それぞれ1個以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4個
の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル
、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロ
シクリル;並びに、(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、オキソ(=O)、-C(O)Ra、-C(O)
ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)
NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC
(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc
、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc(式中、Ra
、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素;(ii)それぞれ1個以上の、一実施態様
において、1、2、3、又は4個の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、
ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;あるいは、(iii)RbとRcとは、それらが結
合しているN原子と共に、1個以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4個の置換基Q1
により任意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する)から独立に
選択される1個以上の置換基により置換され得ることを意味するものとする。本明細書で
は、特記されない限り、置換することのできる基は全て「任意に置換されている」。

0034

一実施態様において、各Q1は、(a)シアノ、ハロ、オキソ、及びニトロ;並びに、(b)C1
-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C
7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe
、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRf
Rg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)
ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-N
ReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg(式中、Re、Rf
、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール
、又はヘテロシクリルであるか;あるいは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原
子と共に、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する)からなる群からから独立に選
択される。

0035

本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機
及び有機酸を含む、医薬として許容し得る非毒性の酸から;又は、無機塩基及び有機塩基
を含む、医薬として許容し得る非毒性の塩基から調製される塩を意味する。一実施態様に
おいて、好適な非毒性の酸には、酢酸アルギン酸アントラニル酸ベンゼンスルホン
酸、安息香酸カンファースルホン酸クエン酸エテンスルホン酸ギ酸フマル酸
フロ酸グルコン酸グルタミン酸グルコレン酸、ガラクツロン酸グリシド酸、臭化
水素酸塩化水素酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタン
スルホン酸ムチン酸硝酸、パモ酸、パントテン酸フェニル酢酸プロピオン酸、リ
ン酸、サリチル酸ステアリン酸コハク酸スルファニル酸硫酸酒石酸、p-トル
ンスルホン酸があるが、これらに限定されない。

0036

本明細書では、特記されない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書で提供される
化合物又はその塩であって、非共有結合分子間力により結合した化学量論又は非化学量
論的な量の溶媒をさらに含むものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物で
ある。

0037

本明細書では、特記されない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供され
鏡像異性体的立体異性体的に純粋な化合物及び鏡像異性体的/立体異性体的に濃縮さ
れた化合物の全てを包含する。

0038

本明細書では、特記されない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の
1種の立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を
意味する。例えば、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、そ
の化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。キラル中心を2個有する化合物の立体
異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典
型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量%を超えるその化合物の1種の立体異性
体及び約20重量%未満のその化合物の他の立体異性体、約90重量%を超えるその化合物の
1種の立体異性体及び約10重量%未満のその化合物の他の立体異性体、約95重量%を超え
るその化合物の1種の立体異性体及び約5重量%未満のその化合物の他の立体異性体、約97
重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約3重量%未満のその化合物の他の立体
異性体、又は約99重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約1重量%未満のその
化合物の他の立体異性体を含む。

0039

本明細書では、特に指示されない限り、「立体異性体的に濃縮された」という用語は、
約55重量%を超えるある化合物の1種の立体異性体、約60重量%を超えるある化合物の1種
の立体異性体、約70重量%を超える、又は約80重量%を超えるある化合物の1種の立体異
性体を含む組成物を意味する。

0040

本明細書では、特に指示されない限り、「鏡像異性体的に純粋な」という用語は、キラ
ル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像
性体的に濃縮された」という用語は、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に濃
縮された組成物を意味する。

0041

特定の実施態様において、本明細書では、特定されない限り、「光学活性のある」及び
「鏡像異性体的に活性のある」とは、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上
、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上の鏡像体過剰率を有す
る分子の集まりを意味する。特定の実施態様において、化合物は、検討されるラセミ化
物の総重量に基づき、約95%以上の所望の鏡像異性体及び約5%以下のあまり好ましくな
い鏡像異性体を含む。

0042

光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSを用いて、そのキラル中心(複数可)の周り
の分子の絶対配置を示す。(+)及び(-)を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光
活性化合物によって回転する方向を示す。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること
、すなわち、化合物が偏光面を左すなわち反時計回りに回転させることを示す。(+)の接
頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右すなわち時計回り
回転させることを示す。しかしながら、光学回転の印である(+)及び(-)は、分子の絶対配
置R及びSとは関連しない。

0043

本明細書では、特に指示されない限り、「約(about)」又は「およそ(approximately)」
という用語は、当業者により決定される特定の値についての許容し得る誤差を意味し、こ
れは、部分的には、その値の測定方法又は決定方法によって決まる。特定の実施態様にお
いて、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。特
定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の50%、
20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%
以内を意味する。

0044

本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容
し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」とい
う用語は、液体又は固体充填剤希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容
し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様において、それぞれの構成成
分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であり、また、過度の毒性、刺激アレルギー
応、免疫原性、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器
官と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益/危険比に見合うものであるという意
味において「医薬として許容し得る」ものである。「レミントン:製薬の科学と実践(Rem
ington:The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版、Lippincott Williams & Wi
lkins:Philadelphia、PA、2005);「医薬賦形剤の手引き(Handbook of Pharmaceutical
Excipients)」(第5版、Roweら編、The Pharmaceutical Press and the American Pharmac
eutical Association:2005);並びに「医薬添加剤の手引き(Handbook of Pharmaceutica
l Additives)」(第3版、Ash及びAsh編、Gower Publishing Company:2007);「医薬の予
備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」(第2版、Gibson編
CRCPressLLC:Boca Raton、FL、2009)を参照されたい。

0045

本明細書では、特記されない限り、「有効成分」及び「活性物質」という用語は、病態
、疾患、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防し、又は寛解させるために、単独で又は1
種以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を意味する
。本明細書では、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学
活性異性体であってよい。

0046

本明細書では、特記されない限り、「薬物」及び「治療剤」という用語は、病態、疾患
、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防、管理し、又は寛解させるために対象に投与さ
れる化合物、又はその医薬組成物を意味する。

0047

本明細書では、特に指示されない限り、「治療する(treat)」、「治療している(treati
ng)」、及び「治療(treatment)」という用語は、疾病若しくは疾患、又は該疾病若しくは
疾患に関連する1つ以上の症状の根絶又は寛解を意味する。特定の実施態様において、該
用語は、そのような疾病又は疾患を有する対象への1種以上の予防剤又は治療剤の投与に
よってもたらされる、疾病又は疾患の拡大又は悪化の最小化を意味する。いくつかの実施
態様において、該用語は、他の追加的な活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の
発症後の、本明細書で提供される化合物の投与を意味する。

0048

本明細書では、特に指示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防している(prev
enting)」、及び「予防(prevention)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1つ以
上の症状の発症、再発、若しくは拡大の予防を意味する。特定の実施態様において、該用
語は、他の追加的な活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提
供される疾病又は疾患のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療
又は該化合物の投与を意味する。該用語は、特定の疾病の症状の阻害又は軽減を包含する
。特に疾病の家族歴のある患者は、特定の実施態様における予防レジメンの候補である。
さらに、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、「予防」
という用語は、「予防的治療」という用語と互換的に用いることができる。

0049

本明細書では、特記されない限り、「管理する(manage)」、「管理している(managing)
」、及び「管理(management)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1つ以上の症
状の進行、拡大、若しくは悪化の予防又は緩徐化を意味する。多くの場合、予防剤及び/
又は治療剤から対象が得る有益な効果は、該疾病又は疾患の治癒をもたらさない。この点
で、「管理」という用語は、該疾病の再発を予防又は最小化するための、特定の疾病に既
に罹患したことがある患者の治療を包含する。

0050

本明細書では、特記されない限り、特定の医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の
「寛解」とは、該組成物の投与を原因とし得る、又は該組成物の投与に関連し得る、永続
的でも一時的でもよく、持続的でも一過性でもよい減弱を意味する。

0051

本明細書では、特記されない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾病若しくは疾患
の治療若しくは管理において治療的利益を与えるのに十分な量、又は該疾病若しくは疾患
に関連する1つ以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療上有
効な量は、該疾病又は疾患の治療又は管理において治療的利益を与える、単独又は他の療
法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、治療全体を
改善する量、疾病若しくは疾患の症状若しくは原因を低減若しくは回避する量、又は別の
治療剤の治療効能を増強する量を包含することができる。

0052

本明細書では、特記されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾病若しくは疾患
を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は
、該疾病の予防において予防的利益を与える、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の
量を意味する。「予防上有効な量」という用語は、予防全体を改善する量、又は別の予防
剤の予防効能を増強する量を包含することができる。

0053

本明細書では、特記されない限り、「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、ウ
シ、ヒツジヤギウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限
定されない、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義される。具体的な実施態様
において、対象はヒトである。

0054

本明細書では、特記されない限り、「神経疾患」という用語は、哺乳動物の中枢神経系
又は末梢神経系の任意の病態を意味する。「神経疾患」という用語は、神経変性疾患(例
えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症)、神経精神病(例え
ば、統合失調症、及び全般性不安障害などの不安神経症)、並びに情動障害(例えば、うつ
病及び注意欠陥障害)を含むが、これらに限定されない。例示的な神経疾患には、MLS(小
脳性運動失調症)、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、うつ病(例えば
、大うつ病性障害、気分変調症、及び双極性うつ障害)、認知症、運動障害、精神病、ア
ルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などがあるが、これらに限定されない。「神経
疾患」には、該疾患に関連する任意の病態も含まれる。例えば、神経変性疾患障害を治療
する方法は、神経変性疾患に関連する記憶喪失及び/又は認知喪失を治療する方法を含む
。例示的な方法であれば、神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失の治療又は予防
も含むだろう。

0055

本明細書では、特記されない限り、「精神病」、「統合失調症」、「強迫性障害」、「
物質乱用」、「不安神経症」、「摂食障害」、「片頭痛」という用語、及び本明細書中の
別所に記載されている他のCNS疾患は、当該技術分野におけるその認知された意味と一致
するように本明細書で用いられる。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnosti
c and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版、アメリカ精神医学会(1997))
(DSM-IVTM)を参照されたい。

0056

本明細書では、特記されない限り、「情動障害」という用語は、うつ病、注意欠陥障害
多動性を伴う注意欠陥障害、双極性状態、及び躁状態などを含む。「注意欠陥障害」(A
DD)及び「多動性を伴う注意欠陥障害」(ADDH)、又は注意欠陥/多動性障害(AD/HD)は、「
精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorde
rs)」(第4版、アメリカ精神医学会(1997) (DSM-IVTM)に見られる、認知された意味に従っ
て、本明細書で使用される。

0057

本明細書では、特記されない限り、「うつ病」という用語は、大うつ病性障害(MDD)、
双極性障害、季節性情動障害(SAD)、気分変調症、及び治療抵抗性うつ病を含むがこれら
に限定されない、全ての形態のうつ病を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書では、「
単極性うつ病」及び「大うつ病」と互換的に用いられる。「うつ病」には、全ての形態の
疲労(例えば、慢性疲労症候群)及び認知障害などの、うつ病に関連することが多い任意の
病態も含まれ得る。

0058

本明細書では、特記されない限り、「疼痛」という用語は、不快な感覚体験及び感情体
験を意味する。本明細書で使用される「疼痛」という用語は、全ての範疇の疼痛を意味し
、これには、刺激又は神経応答に関して記載される疼痛、例えば、体性痛(有害刺激に対
する正常な神経応答)及び神経因性疼痛(明確な有害入力がないことが多い、損傷を受けた
又は変化を受けた感覚経路の異常な応答);時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛
及び急性疼痛;例えば、軽度、中等度、又は重度のような、その重症度に関して分類され
る疼痛;並びに、疾患状態又は症候群の症状又は結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、
癌性疼痛AIDSの疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛心臓虚血、及び糖尿病性末梢神経
因性疼痛が含まれる(例えば、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている、「
ハリソン内科学原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)」、93〜98ページ(W
ilsonら編、第12版、1991年);Williamsらの文献(J.of Med.Chem. 42:1481-1485(1999))
を参照されたい)。「疼痛」は、混合病因による疼痛、二重機構疼痛、異痛症カウザル
ギー、中心性疼痛、知覚過敏、痛感過敏感覚異常、及び痛覚過敏を含むことも意図され
る。さらに、「疼痛」という用語は、神経系の機能不全から生じる疼痛、すなわち、神経
因性疼痛の臨床的特徴と、可能性のある一般的な病態生理学的機構とを併せ持つが、神経
系の任意の部分における特定可能な病変によって引き起こされるのではない器質性疼痛
態を含む。

0059

本明細書では、特記されない限り、「線維筋痛症」という用語は、疲労及び様々な他の
症状を伴う、びまん性又は特異的な筋肉、関節、又は骨の痛みを特徴とする慢性病態を意
味する。かつて、線維筋痛症は、線維炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張
性筋肉痛などの他の名前で知られていた。

0060

本明細書では、特記されない限り、「過体重」及び「肥満症」は、ボディマス指数(BMI
)により測定できる理想体重を超える(例えば、理想体脂肪を超える)18以上の成人
を意味し、ボディマス指数は、総体脂肪と、過体重又は肥満状態の結果としての疾病によ
る早期の死又は障害を患う相対リスクに一般的に相関する。BMIは、キログラムで表した
体重を、メートルで表した身長二乗で割って(kg/m2)、あるいは、ポンドで表した体重
に703をかけ、インチで表した身長の二乗で割って(lbs×703/in2)計算される。過体重の
個体は、典型的には、BMIが約25〜約29であり、肥満症の個体は、典型的には、BMIが約30
以上である(例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute、「成人における過体
重及び肥満症の確定、評価及び治療に関する臨床指針(Clinical Guidelines on the Iden
tification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)」、Th
e Evidence Report, Washington, D.C., 米国保健福祉省(HHS)、NIH出版、No.98-4083、1
998年を参照されたい)。過剰な体重、過剰な体脂肪、及び肥満症を示す他の手段には、体
脂肪の直接測定及び/又はウエストヒップの比の測定がある。

0061

本明細書では、特記されない限り、「メタボリック症候群」という用語は、当該技術分
野でのその通常の意味に従って使用される。アメリカ心臓協会は、メタボリック症候群を
、下記の症状の少なくとも3つ以上を持つものとして特徴付けている:1)胴回りの増加[
性の場合>102cm (40インチ);女性の場合>88cm (35インチ);2)トリグリセリドの増加[
≧150mg/dL (>1.695mmol/L)又はトリグリセリド増加に対する薬物治療];3)HDLコレステ
ロールの減少[男性の場合<40mg/dL (1.036mmol/L);女性の場合<50mg/dL (1.295mmol/L
);又はHDL-C減少に対する薬物治療];4)高血圧[≧130/85mmHg又は高血圧に対する薬物治
療];並びに、5)高空腹時血糖[≧110mg/dL又は高血糖に対する薬物治療]。世界保健機関(
WHO)によると、メタボリック症候群には、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、又はイ
スリ抵抗性に加えて、下記の症状の2つ以上がある個体が含まれる:1)高血圧[≧160/
90mmHg];2)高脂血症[トリグリセリド濃度≧150mg/dL (1.695mmol/L)及び/又はHDLコレ
ステロール、男性の場合<35mg/dL (0.9mmol/L)及び女性の場合<39mg/dL (1.0mmol/L)]
;3)中心性肥満[ウエスト対ヒップ比、男性の場合>0.90及び女性の場合>0.85及び/又
はBMI>30kg/m2];並びに、4)ミクロアルブミン尿症[尿中アルブミン排泄速度≧20μg/分
又はアルブミンクレアチニン比≧20mg/kg)。

0062

(B.化合物)
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が本明細書に提供される:



(式中、
nは、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり;但し、(i)nが1である場合、mは、0、1、
2、3、又は4であり;(ii)nが2である場合、mは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;並び
に、(iii)nが3である場合、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であることを条件とし

各Rは、独立して、ハロ又は(C1-C4)アルキルであり;
各Xは、独立して、N、CR1、O、又はNR2であり;
各Zは、独立して、N又はCであり;
各Yは、独立して、N又はCR3であり;
但し、



は、1、2、3、4、又は5個の窒素環原子を含むことを条件とし;
R1は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ
アミドカルボニルチオールスルフィニル、又はスルホニルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
各R3は、独立して、(i)水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、
アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであ
るか;あるいは、(ii)2個の隣接するR3の出現は、それらが結合している炭素原子と一緒
に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し;
Bは:



であり;
(i)R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、単環式又は多環式アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成するか;あるいは、(ii)R4
及びR5は、各々独立して、水素、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、
アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カ
ルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
B1は、O、S、又はNR8であり;
B2は、CR9又はNであり;
R6は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又は
スルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;並びに
R9は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又は
スルホニルであり;
但し、式(I)の化合物は:



ではないことを条件とする。)。

0063

一実施態様において、式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が本明細書に提供される:



(式中、
nは、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり;但し、(i)nが1である場合、mは、0、1、
2、3、又は4であり;(ii)nが2である場合、mは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;並び
に、(iii)nが3である場合、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であることを条件とし

各Rは、独立して、ハロ又は(C1-C4)アルキルであり;
Xは、(i)N若しくはCR1であるか;又は、(ii)O若しくはNR2であり;
各Zは、独立して、N又はCであり;
各Yは、独立して、N又はCR3であり;
但し、



は、1、2、3、4、又は5個の窒素環原子を含むことを条件とし;
R1は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ
、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
各R3は、独立して、(i)水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、
アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであ
るか;あるいは、(ii)2個の隣接するR3の出現は、それらが結合している炭素原子と一緒
に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し;
Bは:



であり;
(i)R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、単環式又は多環式アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成するか;あるいは、(ii)R4
及びR5は、各々独立して、水素、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、
アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カ
ルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
B1は、O、S、又はNR8であり;
B2は、CR9又はNであり;
R6は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又は
スルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;並びに
R9は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又は
スルホニルであり;
但し、式(I)の化合物は:



ではないことを条件とする。)。

0064

一実施態様において、nは1である。一実施態様において、nは2である。一実施態様にお
いて、nは3である。一実施態様において、nは1又は2である。

0065

一実施態様において、mは0である。一実施態様において、mは1である。一実施態様にお
いて、mは2である。一実施態様において、mは3である。一実施態様において、mは4である
。一実施態様において、mは5である。一実施態様において、mは6である。一実施態様にお
いて、mは7である。一実施態様において、mは8である。一実施態様において、mは1又は2
である。

0066

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、X、Y、Z、n、B、及びRは、本明細書において定義されている。)。

0067

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、X、Y、Z、n、B、及びRは、本明細書において定義されている。)。

0068

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、X、Y、Z、B、及びRは、本明細書において定義されている。)。

0069

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、X、Y、Z、B、及びRは、本明細書において定義されている。)。

0070

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、X、Y、Z、B、及びRは、本明細書において定義されている。)。

0071

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、X、Y、Z、B、及びRは、本明細書において定義されている。)。

0072

一実施態様において、Rは、ハロ(例えば、F、Cl、又はBr)である。一実施態様において
、Rは(C1-4)アルキル(例えば、Me、Et、Pr、又はBuであり、これは任意に置換されたMe、
Et、Pr、又はBuを含む)である。一実施態様において、Rは、メチルである。

0073

一実施態様において、XはNである。一実施態様において、XはCR1である。一実施態様に
おいて、XはOである。一実施態様において、XはNR2である。一実施態様において、XはCR1
又はNである。一実施態様において、XはO又はNR2である。

0074

一実施態様において、ZはNである。一実施態様において、ZはCである。Zの出現の一つ
は、別のZの出現と同じ又は異なってよい。

0075

一実施態様において、式(I)の化合物におけるZの出現は全て、Cである。一実施態様に
おいて、Zの出現の少なくとも一つは、Cである。一実施態様において、Zの出現の少なく
とも二つは、Cである。一実施態様において、Zの出現の全ては、Nである。一実施態様に
おいて、Zの出現の少なくとも一つは、Nである。一実施態様において、Zの出現の少なく
とも二つは、Nである。一実施態様において、Zの出現の一つは、Cであり、且つZの出現の
他の二つは、Nである。一実施態様において、Zの出現の一つは、Nであり、且つZの出現の
他の二つは、Cである。

0076

一実施態様において、式(I-a)の化合物におけるZの出現の二つは、Nである。一実施態
様において、Zの出現の二つは、Cである。一実施態様において、Zの出現の一つは、Nであ
り、且つ他のZの出現は、Cである。一実施態様において、Zの出現の少なくとも一つは、N
である。一実施態様において、Zの出現の少なくとも一つは、Cである。

0077

一実施態様において、YはNである。一実施態様において、Yは、CR3である。Yの出現の
一つは、別のYの出現と同じ又は異なってよい。

0078

一実施態様において、R1は水素である。一実施態様において、R1はハロである。一実施
態様において、R1はシアノである。一実施態様において、R1はアルキルである。一実施態
様において、R1はアルケニルである。一実施態様において、R1はアルコキシルである。一
実施態様において、R1はアミノアルキルである。一実施態様において、R1はヘテロアルキ
ルである。一実施態様において、R1はシクロアルキルである。一実施態様において、R1は
アリールである。一実施態様において、R1はヘテロアリールである。一実施態様において
、R1はヘテロシクリルである。一実施態様において、R1はアミノである。一実施態様にお
いて、R1はアミドである。一実施態様において、R1はカルボニルである。一実施態様にお
いて、R1はチオールである。一実施態様において、R1はスルフィニルである。一実施態様
において、R1はスルホニルである。各R1は、任意に置換されている。

0079

一実施態様において、R2は水素である。一実施態様において、R2はアルキルである。一
実施態様において、R2はアルケニルである。一実施態様において、R2はヘテロアルキルで
ある。一実施態様において、R2はシクロアルキルである。一実施態様において、R2はアリ
ールである。一実施態様において、R2はヘテロアリールである。一実施態様において、R2
はヘテロシクリルである。一実施態様において、R2はカルボニルである。一実施態様にお
いて、R2はスルホニルである。各R2は、任意に置換されている。

0080

一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R3はハロである。一実施
態様において、R3はシアノである。一実施態様において、R3はアルキルである。一実施態
様において、R3はアルケニルである。一実施態様において、R3はアルコキシルである。一
実施態様において、R3はアミノアルキルである。一実施態様において、R3はヘテロアルキ
ルである。一実施態様において、R3はシクロアルキルである。一実施態様において、R3は
アリールである。一実施態様において、R3はヘテロアリールである。一実施態様において
、R3はヘテロシクリルである。一実施態様において、R3はアミノである。一実施態様にお
いて、R3はアミドである。一実施態様において、R3はカルボニルである。一実施態様にお
いて、R3はチオールである。一実施態様において、R3はスルフィニルである。一実施態様
において、R3はスルホニルである。一実施態様において、各R3は、独立して、水素、ハロ
、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニ
ル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルである。一実施態様において、2個のR3の
隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と一緒に、アリール環を形成する。一実
施態様において、2個のR3の隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
ヘテロアリール環を形成する。一実施態様において、2個のR3の隣接する出現は、それら
が結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル環を形成する。一実施態様において、
2個のR3の隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル環
を形成する。各R3は、任意に置換されている。

0081

一実施態様において、2個のR3の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒に
、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し、これら
は任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミ
ダゾリル、チエニル、又はチアゾリル、又は5-若しくは6-員のヘテロシクリル環を含むが
、これらに限定されるものではない。一実施態様において、2個のR3の隣接する出現は、
それらが結合している原子と一緒に、アリール又はヘテロアリール環を形成し、これらは
任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダ
ゾリル、チエニル、又はチアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。一実施
態様において、2個のR3の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒に、任意に
置換されたピリジルを形成する。

0082

一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。一実施態様において、Bは



である。

0083

一実施態様において、R4及びR5は、各々独立して、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ア
ルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ア
ミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルである。

0084

一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R4はシアノである。一実
施態様において、R4はハロである。一実施態様において、R4はアルキルである。一実施態
様において、R4はアルケニルである。一実施態様において、R4はアルコキシルである。一
実施態様において、R4はアミノアルキルである。一実施態様において、R4はヘテロアルキ
ルである。一実施態様において、R4はシクロアルキルである。一実施態様において、R4は
アラルキルである。一実施態様において、R4はヘテロアラルキルである。一実施態様にお
いて、R4はアリールである。一実施態様において、R4はヘテロアリールである。一実施態
様において、R4はヘテロシクリルである。一実施態様において、R4はヒドロキシルである
。一実施態様において、R4はアミノである。一実施態様において、R4はイミノである。一
実施態様において、R4はアミドである。一実施態様において、R4はカルボニルである。一
実施態様において、R4はチオールである。一実施態様において、R4はスルフィニルである
。一実施態様において、R4はスルホニルである。

0085

一実施態様において、R5は水素である。一実施態様において、R5はシアノである。一実
施態様において、R5はハロである。一実施態様において、R5はアルキルである。一実施態
様において、R5はアルケニルである。一実施態様において、R5はアルコキシルである。一
実施態様において、R5はアミノアルキルである。一実施態様において、R5はヘテロアルキ
ルである。一実施態様において、R5はシクロアルキルである。一実施態様において、R5は
アラルキルである。一実施態様において、R5はヘテロアラルキルである。一実施態様にお
いて、R5はアリールである。一実施態様において、R5はヘテロアリールである。一実施態
様において、R5はヘテロシクリルである。一実施態様において、R5はヒドロキシルである
。一実施態様において、R5はアミノである。一実施態様において、R5はイミノである。一
実施態様において、R5はアミドである。一実施態様において、R5はカルボニルである。一
実施態様において、R5はチオールである。一実施態様において、R5はスルフィニルである
。一実施態様において、R5はスルホニルである。

0086

一実施態様において、R4及びR5は一緒に、単環式環を形成し、且つBは、二環式環系
ある。一実施態様において、R4及びR5は一緒に、多環式環を形成し、且つBは、三環式環
系である。

0087

一実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、単環式アリー
ル環を形成する。一実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に
、多環式アリール環を形成する。一実施態様において、R4及びR5は、それらが結合してい
る原子と一緒に、単環式ヘテロアリール環を形成する。一実施態様において、R4及びR5は
、それらが結合している原子と一緒に、多環式ヘテロアリール環を形成する。一実施態様
において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、単環式シクロアルキル環を
形成する。一実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、多環
式シクロアルキル環を形成する。一実施態様において、R4及びR5は、それらが結合してい
る原子と一緒に、単環式ヘテロシクリル環を形成する。一実施態様において、R4及びR5は
、それらが結合している原子と一緒に、多環式ヘテロシクリル環を形成する。単環式又は
多環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環の各々は、任
意に置換されている。

0088

一実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、6-員の芳香環
(例えば、アリール又はヘテロアリール環)を形成し、これは、その各々が任意に置換され
ている、フェニル環ピリジル環、ピリミジル環、ピラジン環、又はピリダジン環を含む
が、これらに限定されるものではない。

0089

一実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し、これは、任意に置換さ
れたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエ
ニル、又はチアゾリル、又は5-若しくは6-員のヘテロシクリル環を含むが、これらに限定
されるものではない。

0090

一実施態様において、B1はOである。一実施態様において、B1はSである。一実施態様に
おいて、B1はNR8である。

0091

一実施態様において、B2はCR9である。一実施態様において、B2はNである。

0092

一実施態様において、R6は水素である。一実施態様において、R6はハロである。一実施
態様において、R6はシアノである。一実施態様において、R6はアルキルである。一実施態
様において、R6はアルケニルである。一実施態様において、R6はアルコキシルである。一
実施態様において、R6はアミノアルキルである。一実施態様において、R6はヘテロアルキ
ルである。一実施態様において、R6はシクロアルキルである。一実施態様において、R6は
アラルキルである。一実施態様において、R6はヘテロアラルキルである。一実施態様にお
いて、R6はアリールである。一実施態様において、R6はヘテロアリールである。一実施態
様において、R6はヘテロシクリルである。一実施態様において、R6はアミノである。一実
施態様において、R6はアミドである。一実施態様において、R6はカルボニルである。一実
施態様において、R6はチオールである。一実施態様において、R6はスルフィニルである。
一実施態様において、R6はスルホニルである。各R6は、任意に置換されている。

0093

一実施態様において、R7は水素である。一実施態様において、R7はアルキルである。一
実施態様において、R7はアルケニルである。一実施態様において、R7はヘテロアルキルで
ある。一実施態様において、R7はシクロアルキルである。一実施態様において、R7はアリ
ールである。一実施態様において、R7はヘテロアリールである。一実施態様において、R7
はヘテロシクリルである。一実施態様において、R7はカルボニルである。一実施態様にお
いて、R7はスルホニルである。各R7は、任意に置換されている。

0094

一実施態様において、R8は水素である。一実施態様において、R8はアルキルである。一
実施態様において、R8はアルケニルである。一実施態様において、R8はヘテロアルキルで
ある。一実施態様において、R8はシクロアルキルである。一実施態様において、R8はアリ
ールである。一実施態様において、R8はヘテロアリールである。一実施態様において、R8
はヘテロシクリルである。一実施態様において、R8はカルボニルである。一実施態様にお
いて、R8はスルホニルである。各R8は、任意に置換されている。

0095

一実施態様において、R9は水素である。一実施態様において、R9はハロである。一実施
態様において、R9はシアノである。一実施態様において、R9はアルキルである。一実施態
様において、R9はアルケニルである。一実施態様において、R9はアルコキシルである。一
実施態様において、R9はアミノアルキルである。一実施態様において、R9はヘテロアルキ
ルである。一実施態様において、R9はシクロアルキルである。一実施態様において、R9は
アラルキルである。一実施態様において、R9はヘテロアラルキルである。一実施態様にお
いて、R9はアリールである。一実施態様において、R9はヘテロアリールである。一実施態
様において、R9はヘテロシクリルである。一実施態様において、R9はアミノである。一実
施態様において、R9はアミドである。一実施態様において、R9はカルボニルである。一実
施態様において、R9はチオールである。一実施態様において、R9はスルフィニルである。
一実施態様において、R9はスルホニルである。各R9は、任意に置換されている。

0096

一実施態様において、



は、窒素環原子を1〜2個、1〜3個、1〜4個、1〜5個、2〜3個、2〜4個、2〜5個、3〜4個、
3〜5個、又は4〜5個含む。一実施態様において、



は、1個の窒素環原子を含む。一実施態様において、



は、2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、



は、3個の窒素環原子を含む。一実施態様において、



は、4個の窒素環原子を含む。一実施態様において、



は、5個の窒素環原子を含む。

0097

一実施態様において、



は、窒素環原子を1〜2個、1〜3個、1〜4個、1〜5個、2〜3個、2〜4個、2〜5個、3〜4個、
3〜5個、又は4〜5個含む。一実施態様において、



は、1個の窒素環原子を含む。一実施態様において、



は、2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、



は、3個の窒素環原子を含む。一実施態様において、



は、4個の窒素環原子を含む。一実施態様において、



は、5個の窒素環原子を含む。

0098

一実施態様において、



は、二環式環である(すなわち、2つ以上のYの出現がCR3である場合、2個のR3の隣接する
出現は、環を形成しない。)。

0099

一実施態様において、



は、三環式環である(すなわち、2つ以上のYの出現がCR3である場合、2個のR3の隣接する
出現は、単環式環を形成する。)。

0100

一実施態様において、



は、



である(式中、Yは、本明細書の別所に定義されている)。

0101

一実施態様において、



は、



である(式中、Y及びR1は、本明細書の別所に定義されている)。

0102

一実施態様において、



は、



である(式中、Y及びR1は、本明細書の別所に定義されている)。

0103

一実施態様において、R1は、H、ハロ、シアノ、メチル、エチル、又はCF3である。

0104

一実施態様において、



は、



である(式中、Y及びR2は、本明細書の別所に定義されている)。

0105

一実施態様において、



は、



である(式中、Yは、本明細書の別所に定義されている)。

0106

一実施態様において、



は、



である(式中、Yは、本明細書の別所に定義されている)。

0107

一実施態様において、



は、



である(式中、R3及びYは、本明細書の別所に定義されている)。

0108

一実施態様において、



は、



である(式中、R3及びYは、本明細書の別所に定義されている)。

0109

一実施態様において、



は:



であり;式中、R3は、本明細書の別所に定義されている。

0110

一実施態様において、



は:



であり;式中、R3は、本明細書の別所に定義されている。

0111

一実施態様において、



は:



である。

0112

一実施態様において、



は、



であり、式中、R1、R3、及びYは、本明細書の別所に定義されている。

0113

一実施態様において、



は、



であり、式中、R1、R3、及びYは、本明細書の別所に定義されている。

0114

一実施態様において、



は:



であり;式中、R1及びR3は、本明細書の別所に定義されている。

0115

一実施態様において、



は:



であり、式中、R3は、本明細書の別所に定義されている。

0116

一実施態様において、



は、



であり、式中、R3は、本明細書の別所に定義されている。

0117

一実施態様において、



は、



であり、式中、R3は、本明細書の別所に定義されている。

0118

一実施態様において、



は、



である。

0119

一実施態様において、



は、



ではない。

0120

一実施態様において、



は、



である。

0121

一実施態様において、



は、



ではない。

0122

一実施態様において、



は、



である。一実施態様において、R3はメチルである。

0123

一実施態様において、



は、



ではない。一実施態様において、R3はメチルではない。

0124

一実施態様において、



は、最大3個の置換基により任意に置換されている。一実施態様において、



を置換しているR3の最大3個の出現は、水素ではない。

0125

一実施態様において、R1は、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコ
シル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、又
はヘテロアリールである。一実施態様において、R1は、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)ア
ルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、又は(C1-C6)ヘテロアルキルで
ある。一実施態様において、R1は、H、ハロ、シアノ、メチル、又はCF3である。一実施態
様において、R1は、H又はメチルである。

0126

一実施態様において、R2は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)
アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリ
ールである。一実施態様において、R2は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル
、(C1-C6)アミノアルキル、又は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R2
は、H、メチル、又はエチルである。一実施態様において、R2は、H又はメチルである。

0127

一実施態様において、各R3は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1
-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、シクロアルキル、
アリール、又はヘテロアリールである。一実施態様において、各R3は、独立して、水素、
ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、又は3-から6-員のシクロアルキ
ルである。一実施態様において、各R3は、独立して、水素、ハロ(例えば、F、Cl、又はBr
)、シアノ、メチル、エチル、メトキシルエトキシル、CF3、OCF3、又はシクロプロピル
である。一実施態様において、各R3は、独立して、水素、F、Cl、シアノ、メチル、エチ
ル、メトキシル、エトキシル、CF3、OCF3、又はシクロプロピルである。一実施態様にお
いて、各R3は、独立して、水素、F、Cl、メチル、エチル、CF3、メトキシル、又はシクロ
プロピルである。一実施態様において、各R3は、独立して、水素、メチル、エチル、クロ
ロ、又はCF3である。一実施態様において、各R3は、独立して、H、ハロ(例えば、F又はCl
)、シアノ、メチル、CF3、メトキシル、OCF3、又はシクロプロピルである。一実施態様に
おいて、各R3は、独立して、水素、メチル、エチル、CF3、又はハロである。一実施態様
において、各R3は、独立して、水素、Cl、メチル、又はCF3である。一実施態様において
、各R3は、独立して、水素又はメチルである。一実施態様において、2個のR3の隣接する
出現は、それらが結合している原子と一緒に、5-又は6-員のアリール又は(to)ヘテロアリ
ール環(例えば、任意に置換されたベンゼン又はピリジン)を形成する。一実施態様におい
て、2個のR3の隣接する出現は、環を形成しない。

0128

一実施態様において、Bは



であり、式中、B1、B2、R4、及びR5は、本明細書の別所に定義されている。

0129

一実施態様において、B1は、NR8であり、且つB2は、CR9又はNである。

0130

一実施態様において、B1は、NH又はNCH3である。一実施態様において、B2は、CH又はN
である。

0131

一実施態様において、Bは、二環式環である。一実施態様において、Bは、三環式環であ
る。

0132

一実施態様において、Bは、1〜6個、1〜5個、1〜4個、2〜6個、2〜5個、2〜4個、2〜3
個、3〜4個、又は3〜5個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Bは、1個の窒素環原
子を含む。一実施態様において、Bは、2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、B
は、3個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Bは、4個の窒素環原子を含む。一実
施態様において、Bは、5個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Bは、6個の窒素環
原子を含む。

0133

一実施態様において、Bは、最大1個の、最大2個の、最大3個の、最大4個の、最大5個の
、最大6個の置換基により、任意に置換されている。一実施態様において、Bは、ハロ、シ
アノ、メチル、エチル、CF3、メトキシル、エトキシル、OCF3、又はシクロプロピルの1個
以上により、任意に置換されている。

0134

一実施態様において、Bは、二環式環系である。

0135

一実施態様において、Bは:



であり;式中、R9は、本明細書の別所に定義されており;且つ、各R12は、独立して、水
素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R1
3、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘ
テロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり;ここで、R13及びR14の各々は、独立して、水素、アル
キル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘ
テロアリール、又はヘテロシクリルであるか;あるいは、R13及びR14が両方共1個の窒素
原子に結合されている場合、R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒に、3
〜10員の環を形成する。他の実施態様において、R12は、本明細書の別所に定義されてい
る。

0136

一実施態様において、Bは、



であり、式中、R9及びR12は、本明細書の別所に定義されている。

0137

一実施態様において、Bは、



であり、式中、R12は、本明細書の別所に定義されている。

0138

一実施態様において、Bは、



であり、式中、R12は、本明細書の別所に定義されている。

0139

一実施態様において、R9は、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキ
シル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、又
はヘテロアリールである。一実施態様において、R9は、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)ア
ルキル、(C1-C6)アルコキシル、又は3-から6-員のシクロアルキルである。一実施態様に
おいて、R9は、水素、ハロ(例えば、F、Cl、又はBr)、シアノ、メチル、エチル、メト
シル、エトキシル、CF3、OCF3、又はシクロプロピルである。一実施態様において、R9は
、水素、F、Cl、シアノ、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、CF3、OCF3、又はシ
クロプロピルである。一実施態様において、R9は、水素、F、Cl、メチル、エチル、CF3、
メトキシル、又はシクロプロピルである。一実施態様において、R9は、水素、メチル、エ
チル、クロロ、又はCF3である。一実施態様において、R9は、H、ハロ(例えば、F又はCl)
、シアノ、メチル、CF3、メトキシル、OCF3、又はシクロプロピルである。一実施態様に
おいて、R9は、水素、F、Cl、メチル、又はCF3である。一実施態様において、R9は、水素
又はメチルである。

0140

一実施態様において、各R12は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C
1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、シクロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。一実施態様において、各R12
は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、又は3-か
ら6-員のシクロアルキルである。一実施態様において、各R12は、独立して、水素、ハロ(
例えば、F、Cl、又はBr)、シアノ、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、CF3、OCF
3、又はシクロプロピルである。一実施態様において、各R12は、独立して、水素、F、Cl
、シアノ、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、CF3、OCF3、又はシクロプロピル
である。一実施態様において、各R12は、独立して、水素、F、Cl、メチル、エチル、CF3
、メトキシル、又はシクロプロピルである。一実施態様において、各R12は、独立して、
水素、メチル、エチル、クロロ、又はCF3である。一実施態様において、各R12は、独立し
て、H、ハロ(例えば、F又はCl)、シアノ、メチル、CF3、メトキシル、OCF3、又はシクロ
プロピルである。一実施態様において、各R12は、独立して、水素、Cl、メチル、又はCF3
である。一実施態様において、各R12は、独立して、水素又はメチルである。

0141

一実施態様において、Bは、三環式環系である。

0142

一実施態様において、Bは:



であり;式中、R8は、本明細書の別所に定義されており;各R12は、独立して、水素、ハ
ゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(
O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり;ここで、R13及びR14の各々は、独立して、水素、アルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロア
リール、又はヘテロシクリルであるか;あるいは、R13及びR14が両方共1個の窒素原子に
結合されている場合、R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜10員
の環を形成し;並びに、環Cは、5-若しくは6-員のヘテロアリール環、又は5-から7-員の
シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環である。他の実施態様において、R12は、本明
細書の別所に定義されている。一実施態様において、環Cは、5-又は6-員のヘテロアリー
ル環(例えば、任意に置換されたピリジン、ピリミジンピラジン、ピリダジン、チオフ
ェン、フランピロールイミダゾールピラゾールオキサゾールイソオキサゾール
チアゾール、又はイソチアゾール環)である。別の実施態様において、環Cは、5-から7-
員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環(例えば、任意に置換されたシクロヘキセン
ジヒドロフラン環)である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル環は、N、O
、及びSから独立して選択された1〜2個のヘテロ原子(複数可)を含む。さらに別の実施態
様において、環Cは、6-員のアリール環(例えば、任意に置換されたベンゼン環)である。
一実施態様において、環Cは、1個以上のR12により、任意に置換されており、ここでR12は
、本明細書の別所に定義されている。特定の実施態様において、R8は、水素又はメチルで
ある。特定の実施態様において、R12は水素である。

0143

一実施態様において、Bは:



であり、式中、R8及びR12は、本明細書の別所に定義されている。

0144

一実施態様において、Bは:



であり、式中、R9は、本明細書の別所に定義されており;各R12は、独立して、水素、ハ
ロゲン、シアノ、=0、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(
O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり;ここで、R13及びR14の各々は、独立して、水素、アルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロア
リール、又はヘテロシクリルであるか;あるいは、R13及びR14が両方共1個の窒素原子に
結合されている場合、R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜10員
の環を形成し;並びに、環Cは、5-若しくは6-員のヘテロアリール環、又は5-から7-員の
シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環である。他の実施態様において、R12は、本明
細書の別所に定義されている。一実施態様において、環Cは、5-又は6-員のヘテロアリー
ル環(例えば、任意に置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフ
ェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール
、チアゾール、又はイソチアゾール環)である。別の実施態様において、環Cは、5-から7-
員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環(例えば、任意に置換されたシクロヘキセン又
はジヒドロフラン環)である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル環は、N、O
、及びSから独立して選択された1〜2個のヘテロ原子(複数可)を含む。さらに別の実施態
様において、環Cは、6-員のアリール環(例えば、任意に置換されたベンゼン環)である。
一実施態様において、環Cは、1個以上のR12により、任意に置換されており、ここでR12は
、本明細書の別所に定義されている。特定の実施態様において、R9は、水素又はメチルで
ある。特定の実施態様において、R12は水素である。

0145

一実施態様において、Bは:



であり、式中、R9及びR12は、本明細書の別所に定義されている。

0146

一実施態様において、Bは:



であり、式中、各R12は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR13、-NR13 R14、-
N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S
(O)2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘ
テロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここで、R13
及びR14の各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;
あるいは、R13及びR14が両方共1個の窒素原子に結合されている場合、R13及びR14は、そ
れらが結合している窒素原子と一緒に、3〜10員の環を形成し;並びに、環Cは、5-若しく
は6-員のヘテロアリール環、5-から7-員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環、又
は6-員のアリール環である。他の実施態様において、R12は、本明細書の別所に定義され
ている。一実施態様において、環Cは、1個以上のR12により、任意に置換されており、式
中、R12は、本明細書の別所に定義されている。

0147

一実施態様において、Bは:



であり、式中、R8及びR12は、本明細書の別所に定義されている。

0148

一実施態様において、Bは:



であり、式中、R8及びR12は、本明細書の別所に定義されている。

0149

一実施態様において、Bは:



であり、式中、R9及びR12は、本明細書の別所に定義されている。

0150

一実施態様において、R6は、水素、ハロ、シアノ、又はアルキルである。一実施態様に
おいて、R6は、水素、ハロ、シアノ、又は(C1-C4)アルキル(例えば、メチル又はエチル)
である。一実施態様において、R6は、水素、ハロ、又は(C1-C4)アルキル(例えば、メチル
又はエチル)である。一実施態様において、R6は、水素又は(C1-C4)アルキル(例えば、メ
チル又はエチル)である。一実施態様において、R6は、水素又はメチルである。

0151

一実施態様において、R7は、水素又はアルキルである。一実施態様において、R7は、水
素又は(C1-C4)アルキル(例えば、メチル又はエチル)である。一実施態様において、R7は
、水素又はメチルである。

0152

一実施態様において、R8は、水素又はアルキルである。一実施態様において、R8は、水
素又は(C1-C4)アルキル(例えば、メチル又はエチル)である。一実施態様において、R8は
、水素又はメチルである。

0153

一実施態様において、各R12は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、又はアル
コキシル(例えば、-OR13)である。一実施態様において、各R12は、独立して、水素、ハロ
(例えば、F又はCl)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル又はCF3)、又は(C1-C4)ア
ルコキシル(例えば、メトキシル又はOCF3)である。一実施態様において、各R12は、独立
して、水素又はメチルである。

0154

一実施態様において、R8及びR12の各々は、独立して、水素又はメチルである。

0155

一実施態様において、R9及びR12の各々は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル
、又はアルコキシルである。一実施態様において、R9及びR12の各々は、独立して、水素
、ハロ(例えば、F又はCl)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル又はCF3)、又は(C1
-C4)アルコキシル(例えば、メトキシル又はOCF3)である。一実施態様において、R9及びR1
2の各々は、独立して、水素又はメチルである。

0156

一実施態様において、式(II-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が、本明細書において提供される:



(式中、Y及びBは、本明細書の別所に定義されている。)。

0157

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、R3及びBは、本明細書の別所に定義されている。)。

0158

一実施態様において、Bは、



であり、式中、B1、B2、R4、及びR5は、本明細書の別所に定義されている。

0159

一実施態様において、Bは、二環式環系である。例として:




が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0160

特定の実施態様において、B2は、CH又はCMeである。特定の実施態様において、B1は、N
H又はNMeである。特定の実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一
緒に、ピリジル環を形成し、これは、F、Cl、Br、CN、Me、Et、OMe、OEt、CF3、OCF3、OC
HF2、OCH2F、OH、又はシクロプロピルなどの1個以上の置換基により、任意に置換されて
いる。特定の実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、フェ
ニル環を形成し、これは、F、Cl、Br、CN、Me、Et、OMe、OEt、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F
、OH、又はシクロプロピルなどの1個以上の置換基により、任意に置換されている。

0161

一実施態様において、Bは、三環式環系である。例として:



が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0162

特定の実施態様において、Bは、



であり、式中、B2は、CH又はCMeであり;且つ、R4及びR5は、本明細書において定義され
ている。特定の実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、イ
ソキノリニル、ナフチリジニル、又は2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジニル
環を形成し、それらの各々は、任意に置換されている(例えば、ハロなどの置換基により)

0163

一実施態様において、式(II-B)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が、本明細書において提供される:



(式中、Y及びBは、本明細書の別所に定義されている。)。

0164

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、R3及びBは、本明細書の別所に定義されている。)。

0165

一実施態様において、Bは、



であり、式中、B1、B2、R4、及びR5は、本明細書の別所に定義されている。

0166

一実施態様において、Bは、二環式環系である。例として:



が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0167

特定の実施態様において、B2は、CH又はCMeである。特定の実施態様において、B1は、N
H又はNMeである。特定の実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一
緒に、ピリジル環を形成し、これは、F、Cl、Br、CN、Me、Et、OMe、OEt、CF3、OCF3、OC
HF2、OCH2F、OH、又はシクロプロピルなどの1個以上の置換基により、任意に置換されて
いる。特定の実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、フェ
ニル環を形成し、これは、F、Cl、Br、CN、Me、Et、OMe、OEt、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F
、OH、又はシクロプロピルなどの1個以上の置換基により、任意に置換されている。

0168

一実施態様において、Bは、三環式環系である。例として:



が挙げられるが、これに限定されるものではない。

0169

特定の実施態様において、Bは、



であり、式中、B2は、CH又はCMeであり;且つ、R4及びR5は、本明細書において定義され
ている。特定の実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、イ
ソキノリニル、ナフチリジニル、又は2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジニル
環を形成し、それらの各々は、任意に置換されている(例えば、ハロなどの置換基により)

0170

一実施態様において、式(II-C)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が、本明細書において提供される:



(式中、Y及びBは、本明細書の別所に定義されている。)。

0171

一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が、本明細書において提供される:



(式中、R3及びBは、本明細書の別所に定義されている。)。

0172

一実施態様において、式(II-D)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が、本明細書において提供される:



(式中、Y及びBは、本明細書の別所に定義されている。)。

0173

他の実施態様において、Bは、



であり、式中、R4、R5、R6、及びR7は、本明細書の別所に定義されている。例として:



が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0174

特定の実施態様において、R6はHである。特定の実施態様において、R7はメチルである
。特定の実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、ピリジル
又はピリミジル環を形成し、それらの各々は、任意に置換されている。

0175

一実施態様において、Bは、



であり、B2、R4、R5、及びR6は、本明細書の別所に定義されている。例として:



が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0176

特定の実施態様において、R6は、H又はメチルである。特定の実施態様において、R4及
びR5は、それらが結合している原子と一緒に、フェニル、ピリジル、又はテトラヒドロピ
リジル環を形成し;それらの各々は、任意に置換されている。特定の実施態様において、
B2はCHである。

0177

一実施態様において、Bは、



であり、且つR4及びR5は、各々独立して、水素、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、
アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ
アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミ
ノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルである。一実施態様
において、R4及びR5の一方は、水素であり、且つ他方は、水素ではない。一実施態様にお
いて、R4及びR5の一方は、水素であり、且つ他方は、任意に置換されたフェニル又は任意
に置換された5-若しくは6-員のヘテロアリールである。特定の実施態様において、B1は、
NH又はNMeである、具体例として、



が挙げられるが、これに限定されるものではない。

0178

他の実施態様において、式(I)の化合物(式中、nは2である)が、本明細書において提供
される。具体例として:



が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0179

一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩若し
くは立体異性体が、本明細書において提供される:



0180

一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩若し
くは立体異性体が、本明細書において提供される:



0181

一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩若し
くは立体異性体が、本明細書において提供される:



0182

一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩若し
くは立体異性体が、本明細書において提供される:



0183

一実施態様において、下記式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体は、本明細書において提供されない:



0184

一実施態様において、下記式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体は、本明細書において提供されない:



0185

一実施態様において、下記式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体は、本明細書において提供されない:



0186

一実施態様において、下記式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
立体異性体は、本明細書において提供されない:



0187

一実施態様において、nが1であり、mが0であり、並びに、



が、



である場合、Bは、



ではない。

0188

一実施態様において、nが1であり、mが0であり、並びに、



が、



である場合、Bは、二環式環系である。

0189

一実施態様において、nが1であり、mが0であり、並びに、



が、



である場合、Bは、



ではなく、式中、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、環を形成している。

0190

一実施態様において、nが1であり、mが0であり、並びに、



が、



である場合、Bは、三環式環系ではない。

0191

一実施態様において、nが1であり、mが0であり、並びに、Bが、



である場合、



は、



ではない。

0192

一実施態様において、nが1であり、mが0であり、並びに、Bが、



である場合、



は、二環式環系である。

0193

一実施態様において、nが1であり、mが0であり、並びに、Bが、



である場合、



は、



ではない。

0194

一実施態様において、nが1であり、mが0であり、並びに、Bが、



である場合、



は、三環式環系ではない。

0195

一実施態様において、nが1であり、mが0である場合、B及び



の両方は、二環式環系である。

0196

一実施態様において、R1は、(i)水素、ハロ、又はシアノであるか;あるいは、(ii)(C1
-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1
-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり、
それらの各々は、1個以上のR12により、任意に置換されており、ここでR12は、本明細書
において定義されている。

0197

一実施態様において、R2は、(i)水素であるか;あるいは、(ii)(C1-C6)アルキル、(C2-
C6)アルケニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり、それらの各々は、1個以
上のR12により、任意に置換されており、ここでR12は、本明細書において定義されている

0198

一実施態様において、各R3は、独立して、(i)水素、ハロ、又はシアノであるか;(ii)(
C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(
C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり
、それらの各々は、1個以上のR12により、任意に置換されているか;あるいは、(iii)2個
のR3の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し、それらの各々は、1個以上のR12によ
り、任意に置換されており;ここでR12は、本明細書において定義されている。

0199

一実施態様において、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、単環式又は多
環式のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し、そ
れらの各々は、1個以上のR12により、任意に置換されており;ここでR12は、本明細書に
おいて定義されている。

0200

一実施態様において、R4及びR5は、各々独立して、(i)水素、シアノ、又はハロである
か;あるいは、(ii)(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C
6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アラルキル、ヘテ
ロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イ
ミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり、それらの
各々は、1個以上のR12により、任意に置換されており;ここでR12は、本明細書において
定義されている。

0201

一実施態様において、R6は、(i)水素、ハロ、又はシアノであるか;あるいは、(ii)(C1
-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1
-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スル
ィニル、又はスルホニルであり、それらの各々は、1個以上のR12により、任意に置換され
ており;ここでR12は、本明細書において定義されている。

0202

一実施態様において、R7は、(i)水素であるか;あるいは、(ii)(C1-C6)アルキル、(C2-
C6)アルケニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり、それらの各々は、1個以
上のR12により、任意に置換されており;ここでR12は、本明細書において定義されている

0203

一実施態様において、R8は、(i)水素であるか;あるいは、(ii)(C1-C6)アルキル、(C2-
C6)アルケニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり、それらの各々は、1個以
上のR12により、任意に置換されており;ここでR12は、本明細書において定義されている

0204

一実施態様において、R9は、(i)水素、ハロ、又はシアノであるか;あるいは、(ii)(C1
-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1
-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフ
ィニル、又はスルホニルであり、それらの各々は、1個以上のR12により、任意に置換され
ており;ここでR12は、本明細書において定義されている。

0205

一実施態様において、各R12は、独立して、(i)水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR13、-
NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S
(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14であるか、あるいは(ii)1個以上のR15により任意に置
換された(C1-C10)アルキル、1個以上のR15により任意に置換された(C1-C10)ヘテロアルキ
ル、1個以上のR15により任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、1個以上のR15により
任意に置換された(C7-C12)アラルキル、1個以上のR15により任意に置換された(C3-C12)ヘ
テロアラルキル、1個以上のR15により任意に置換された(6〜10員の)アリール、1個以上の
R15により任意に置換された(5〜10員の)ヘテロアリール、又は1個以上のR15により任意に
置換された(3〜12員の)ヘテロシクリルであり;ここで、R13、R14、及びR15は、本明細書
において定義されている。

0206

一実施態様において、R15の各出現は、独立して、水素、1個以上のR13により任意に置
換された(C1-C6)アルキル、1個以上のR13により任意に置換された(C3-C6)シクロアルキル
、ハロゲン、シアノ、=0、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13
、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、又は-S(O)2NR13R14であり;こ
こで、R13及びR14は、本明細書において定義されている。

0207

一実施態様において、R13及びR14の各々は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C
6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル;(C3-C12)ヘテロアラ
ルキル、(6〜10員の)アリール、(5〜10員の)ヘテロアリール、又は(3〜12員の)ヘテロシ
クリルであるか;あるいは、R13及びR14は両方共、1個の窒素原子に結合され、R13及びR1
4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜10員の環を形成している。

0208

B、m、n、X、Y、Z、B1、B2、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14
、R15、及び環Cの組み合わせのいずれも、本開示により包含され、具体的に本明細書に提
供される。

0209

描かれた構造とその構造に与えられた化学名との間に矛盾がある場合、描かれた構造が
より重視されることに留意されたい。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例
えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体
異性体を包含するものと解釈されるものとする。本明細書に提供される化合物がアルケニ
ル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何(すなわち、シス/トランス)異性
体のうちの1つ又は幾何(すなわち、シス/トランス)異性体の混合物として存在し得る

0210

構造異性体相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体
の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、若しくはオキシム基を含む
化合物では、プロトン互変異性の形;又は、例えば、芳香族部分を含む化合物では、いわ
ゆる、原子価互変異性の形を取り得る。したがって、単一の化合物が2種類以上の異性を
示し得るということになる。

0211

特記されない限り、例えば式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、又は(II-D)の化合
物などの、本明細書において言及される「化合物」という用語は、下記の1つ以上を包含
することが意図される:該化合物の遊離塩基若しくはその塩、立体異性体若しくは2種以
上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態若しくは非晶形態)若しくは2種以
上のその固体形態の混合物、又はその溶媒和物(例えば、水和物)。特定の実施態様におい
て、本明細書において言及される「化合物」という用語は、遊離塩基、医薬として許容し
得る塩、立体異性体若しくは2種以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態
若しくは非晶形態)若しくは2種以上の固体形態の混合物、溶媒和物(例えば、水和物)、又
はその共結晶を含むがこれらに限定されない、該化合物の医薬として許容し得る形態を包
含することが意図される。一実施態様において、例えば、式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)
、(II-C)、又は(II-D)の化合物などの、本明細書において言及される「化合物」という用
語は、その溶媒和物(例えば、水和物)を包含することが意図される。

0212

本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーの
ように、鏡像異性体的に純粋でよく、鏡像異性体の混合物、例えば、2種の鏡像異性体の
ラセミ混合物;若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物のような、立体異性体混合
物であってもよい。場合により、インビボエピマー化を受ける化合物について、当業者
は、その(R)形態の化合物の投与が、その(S)形態の化合物の投与と等価であり、かつ逆も
また同じであることを認識するであろう。個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来技
術には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成
又は、例えば、キラルクロマトグラフィー再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、
若しくはジアステレオマー付加物への誘導体化とその後の分離による鏡像異性体の混合物
の分割がある。

0213

本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容
し得る塩として提供することもできる(Bergeらの文献(J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19);
並びに「医薬の塩、特性、及び使用の手引き(Handbook of Pharmaceutical Salts, Prope
rties, and Use)」(Stahl及びWermuth編;Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002)を参照さ
れたい)。

0214

医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な酸には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸
アシル化アミノ酸アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カン
ファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸カプロン酸、カ
プリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシ
ル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸
、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-
グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸グリコール酸馬尿酸、臭化水
素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸,(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリ
ン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸
ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフト
酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸オロト酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸、過塩
素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシ
ン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-ト
エンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない

0215

医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸
マグネシウム水酸化カルシウム水酸化カリウム水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウ
ム;並びに、有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デア
ノール、ジエタノールアミンジエチルアミンジメチルアミンジプロピルアミン、ジ
イソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノールエタノールアミン、エチルアミ
ン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミンヒドラバミン、1H-
イミダゾール、L-リジンモルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルア
ミン、ピペリジンピペラジンプロピルアミンピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)
-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジンキノリンイソキノリン二級アミン、トリエ
タノールアミントリメチルアミントリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-ア
ミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンなどの一級二級
三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミンがあるが、これらに限定されない。

0216

本明細書に提供される化合物は、例えば、式Iの化合物の機能的誘導体であり、かつイ
ビボ親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。場合
によっては、親化合物よりも投与しやすいので、プロドラッグは有用であることが多い。
例えば、プロドラッグが経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物は
そうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解度を有する場合
もある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親
薬物へと変換され得る。Harperの文献、Progress in Drug Research, 1962, 4, 221-294
;「プロドラッグ及びアナログによる生物薬剤学的性質の設計(Design of Biopharmaceut
ical Properties through Prodrugs and Analogs)」, Roche編、APHAAcad. Pharm. Sci
. 1977中のMorozowichらの文献;「薬物設計における薬物の生物可逆性担体、理論及び応
用(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application)、Roche
編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987;Bundgaardの文献、「プロドラッグの設計(Design of
Prodrugs)」、Elsevier ,1985;Wangらの文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287
;Paulettiらの文献、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256;Mizenらの文献、P
harm. Biotech. 1998, 11, 345-365;Gaignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671
-696;「医薬系の輸送プロセス(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)」、A
midonら編、Marcell Dekker, 185-218, 2000中のAsgharnejadの文献;Balantらの文献、E
ur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53;Balimane及びSinkoの文献、Adv
. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209;Browneの文献、 Clin. Neuropharmacol. 199
7, 20, 1-12;Bundgaardの文献、 Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39;Bundgaardの文
献、Controlled Drug Delivery, 1987, 17, 179-96;Bundgaardの文献、Adv. Drug Deliv
ery Rev. 1992, 8, 1-38;Fleisherらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-
130;Fleisherらの文献、MethodsEnzymol. 1985, 112, 360-381;Farquharらの文献、J.
Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325;Freemanらの文献、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 19
91, 875-877;Friis及びBundgaardの文献、Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59;Gangw
arらの文献、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421;Nathwani及びWo
odの文献、Drugs 1993, 45, 866-94;Sinhababu及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery
Rev. 1996, 19, 241-273;Stellaらの文献、Drugs 1985, 29, 455-73;Tanらの文献、Ad
v. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151;Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1
996, 19, 131-148;Valentino及びBorchardtの文献、Drug Discovery Today, 1997, 2, 1
48-155;Wiebe及びKnausの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80;及び、Wal
lerらの文献、Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。

0217

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、溶解度、代謝安定性
透過性、及び/又は生物学的利用能などの、改善された特性を有する。一実施態様におい
て、本明細書に提供される化合物は、改善された溶解度を有する。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、参照化合物と比べ、減少されたPGP流出を有する。一実
施態様において、本明細書に提供される化合物は、参照化合物と比べ、増大された脳対血
漿比を有する。

0218

一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素のモジュレーターである
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素の阻害剤である。一実施
態様において、本明細書に提供される化合物はPDE-10の阻害剤である。一実施態様におい
て、本明細書に提供される化合物はPDE-10Aの阻害剤である。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物はPDE-10の選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物はPDE-10Aの選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書に
提供される化合物は、本明細書中で別所に提供される疾患の1つ以上の動物モデルにおい
て活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で別所
に提供されるCNS疾患の1つ以上の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)アッセイを含むがこれに限定されな
い、精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデルにおいて、及び当該
技術分野において公知である精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の他の動物モデルに
おいて活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応
(CAR)、プレパルス抑制(PPI)、PCP誘発性自発運動亢進を含むがこれに限定されない、精
神病、統合失調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデルにおいて、及び本明細書の
別所に提供される他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、インビトロ
アッセイ(例えば、PDE-10A阻害)又は精神病、統合失調症、若しくは抗精神病活性のイン
ビボモデル(例えば、CAR)において活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビト
ロ及びインビボのアッセイにおける効力、並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が
向上する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、陽性症状、陰性症状、
及び認知症状を含む統合失調症の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解させるのに有用
である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、体重の増加などの、該化
合物により治療される対象に誘発される副作用が少ない。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物は、錐体外路副作用などの、該化合物により治療される対象に誘発さ
れる副作用が少ない。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、インビボ耐
糖能試験(GTT)、食餌誘発性肥満症モデル、肥満症食物摂取モデルを含むがこれらに限定
されない、肥満症、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、メタボリック症候群、
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症の1つ以上の動物モデル
において、及び当該技術分野において公知又は本明細書中の別所に提供される他の動物モ
デルにおいて活性がある。一実施態様において、インビトロアッセイ(例えば、PDE-10A阻
害)又は肥満症、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、メタボリック症候群、糖
尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、若しくは高血糖症のインビボモデルにお
いて活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビトロ及びインビボのアッセイにお
ける効力、並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が向上する。

0219

(C.合成スキーム
下記のスキームは、本明細書に提供される化合物の製造のための例示的な合成法を与え
る。当業者は、類似の方法を利用して本明細書に提供される化合物を製造できることを理
解するだろう。言い換えると、当業者は、試薬保護基反応条件、及び反応の順序を好
適に調整して、所望の実施態様を製造できることを認識するだろう。反応を大規模又は小
規模にして、製造すべき物質の量に適するようにできる。

0220

一実施態様において、式(I)の化合物は、当該技術分野において公知であるか、及び/
又は商業的供給業者から入手可能である好適な出発物質を利用して、スキームに従って製
造することができる。一実施態様において、出発物質は、当該技術分野において公知の手
順及び条件を利用して、市販の化合物から製造することができる。例示的な手順及び条件
は、本明細書中の別所に記載されている。

0221

(スキーム1)



一実施態様において、好適なシクロプロパンアルデヒド(例えば、シス又はトランス異
性体)を、塩基及び酸素の存在下で、イミノジアジンアミン又はイミノピリジンアミン
塩(例えば、2-イミノ-3,6-ジメチル-ピラジン-1(2H)-アミン2,4,6-トリメチルベンゼン
ホン酸塩)と反応させ、縮合された複素環式化合物を形成し、これを、式(I)の化合物の
1種以上の実施態様へさらに変換することができる。例えば、好適なシクロプロパンカル
ボンエステルは、当該技術分野において公知の条件を用いて加水分解することができる
。得られる酸を、適切な活性化剤(例えば、オキサリルクロリドスルホニルクロリド
又はクロロギ酸イソブチル)により処理し、その後エチルマグネシウムブロミドにより処
理し、ケトン中間体を形成する。α-ハロゲンの導入は、当該技術分野において公知の条
件及び試薬(例えば、NBS、Br2、PTT)を用いて実現することができる。その後得られるブ
ロモエチルケトンを、任意に置換されたアミノピリジンと反応させ、イミダゾピリジン化
合物を形成する(例えば、スキーム1)。

0222

(スキーム2)



一実施態様において、好適なシクロプロパンカルボン酸エステルを、当該技術分野にお
いて公知の条件を用いて加水分解し、得られる酸を、適切な活性化剤(例えば、オキサリ
クロリド、スルホニルクロリド、又はクロロギ酸イソブチル)により処理し、その後HCl
の存在下で、ジアゾメタンにより処理する。得られるクロロメチルケトンを、任意に置換
されたアミノピリジンと反応させ、イミダゾピリジン化合物を形成する(例えば、スキー
ム2)。

0223

(スキーム3)



一実施態様において、好適なシクロプロパンカルボン酸エステルを、当該技術分野にお
いて公知の条件を用いて加水分解し、得られる酸を、好適なブロモアセトフェノン出発物
質で処理する(例えば、塩基性非プロトン性溶媒中)。得られるケトエステルを、好適なア
ンモニウム塩(例えば、NH4OAc、NH4Cl、又はNH4O2CH(ギ酸アンモニウム))の存在下で、加
脱水条件で縮合させ、フェニルイミダゾール化合物を供する。いくつかの実施態様にお
いて、このイミダゾール化合物は、好適なハロゲン化アルキルによりアルキル化され、ア
ルキル誘導体を形成する(例えば、スキーム3)。

0224

(スキーム4)



一実施態様において、好適なシクロアルカンジカルボン酸エステル(例えば、トランス
異性体)を、当該技術分野において公知の条件を用いて加水分解し、得られる二酸を、適
切な活性化剤(例えば、オキサリルクロリド、スルホニルクロリド、又はクロロギ酸イソ
ブチル)により処理し、その後HClの存在下で、ジアゾメタンにより処理する。得られるク
ロロメチルケトンを、任意に置換されたアミノピリジンと反応させ、対称二量体生成物を
生じる。いくつかの実施態様において、不完全な反応は、第二のアミノピリジンの反応を
可能にし、混合型ビス-イミダゾピリジン同族体を形成する(例えば、スキーム4)。

0225

(スキーム5)



一実施態様において、市販の2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチルを、グリニャ
ール添加によりエチルケトンへ変換し、引き続き好適な酸化プロトコール(例えば、デス-
マーチン、PCC、又はMnO2)により、ケトン生成物を供する。α-ハロゲンの導入は、当該
技術分野において公知の条件及び試薬(例えば、NBS、Br2、PTT)を用いて実現することが
できる。得られるブロモエチルケトンを、任意に置換されたアミノ-ピリジンと反応させ
、イミダゾピリジンシクロプロパンカルボン酸エステルを生じる(例えば、スキーム5)。

0226

一実施態様において、シクロプロパンカルボン酸エステルを、当該技術分野において公
知の条件を用いて加水分解し、得られる酸を、適切な活性化剤(例えば、オキサリルクロ
リド、スルホニルクロリド、又はクロロギ酸イソブチル)により処理し、その後HClの存在
下で、ジアゾメタンにより処理する。得られるクロロメチルケトンを、任意に置換された
アミノピリジンと反応させ、イミダゾピリジン化合物を生じる(例えば、スキーム5)。

0227

(スキーム6)



一実施態様において、好適なヘテロアリールアルデヒドを、ホーナー-ワズワース-エモ
ンス条件下で処理し、α,β-不飽和エステルとし、これを、酸性条件(例えば、PPA)下で
、好適な1,2-ジアミノベンゼンにより環化させ、ビニルベンゾイミダゾールを供する。こ
オレフィンは、当該技術分野において公知の条件及び試薬を用い、シクロプロパン部分
へ変換することができる(例えば、スキーム6)。

0228

(スキーム7)



一実施態様において、好適なα,β-不飽和エステルを、当該技術分野において公知の条
件及び試薬を用い、シクロプロパン部分へ変換し、シクロプロパンカルボン酸エステルを
生じる。このシクロプロパンカルボン酸エステルを、当該技術分野において公知の条件を
用いて加水分解し、得られる酸を、適切な活性化剤(例えば、オキサリルクロリド、スル
ホニルクロリド、又はクロロギ酸イソブチル)により処理し、その後エチルマグネシウム
ブロミドにより処理し、ケトン中間体を形成する。α-ハロゲンの導入は、当該技術分野
において公知の条件及び試薬(例えば、NBS、Br2、PTT)を用いて実現することができる。
得られるブロモエチルケトンを、任意に置換されたアミノピリジンと反応させ、イミダゾ
ピリジン化合物を形成する(例えば、スキーム7)。

0229

(スキーム8)



一実施態様において、好適なビニルボロン酸エステルを、鈴木カップリング条件下で、
好適なハロゲン化ヘテロアリールと反応させる。得られるビニルヘテロアリール化合物へ
、Pd(II)(例えば、Pd(OAc)2又はPd2(dba)3)の存在下で、2-ジアゾ酢酸メチル又はエチル
を添加し、シクロプロパンカルボン酸エステルを供する。このシクロプロパンカルボン酸
エステルを、当該技術分野において公知の条件を用いて加水分解し、得られる酸を、適切
な活性化剤(例えば、オキサリルクロリド、スルホニルクロリド、又はクロロギ酸イソブ
チル)により処理し、その後エチルマグネシウムブロミドにより処理し、ケトン中間体を
形成する。α-ハロゲンの導入は、当該技術分野において公知の条件及び試薬(例えば、NB
S、Br2、PTT)を用いて実現することができる。得られるブロモエチルケトンを、任意に置
換されたアミノピリジンと反応させ、イミダゾピリジン化合物を形成する(例えば、スキ
ーム8)。

0230

(スキーム9)



一実施態様において、好適なアルデヒドを、イソプロピルマグネシウムブロミドの存在
下で、2-ブロモ-3-フルオロピリジンと反応させ、ピリジルメチルアルコール中間体を供
し、これを引き続き、好適なプロトコール(例えば、スワーン、デス-マーチン、又はMnO2
)を用いて酸化させ、次に好適なヒドラジンの誘導体により処理し、置換型ピラゾピリジ
ンを位置異性体の混合物として供する(例えば、スキーム9)。

0231

一実施態様において、ピラゾピリジンは、シクロプロパンカルボン酸エステルに付加さ
れ、これは当該技術分野において公知の条件を用いて加水分解することができる。得られ
る酸を、適切な活性化剤(例えば、オキサリルクロリド、スルホニルクロリド、又はクロ
ロギ酸イソブチル)により処理し、その後エチルマグネシウムブロミドにより処理し、ケ
トン中間体を形成する。α-ハロゲンの導入は、当該技術分野において公知の条件及び試
薬(例えば、NBS、Br2、PTT)を用いて実現することができる。得られるブロモエチルケト
ンを、任意に置換されたアミノピリジンと反応させ、イミダゾピリジン化合物を形成する
(例えば、スキーム9)。

0232

(スキーム10)



一実施態様において、シクロブタンジカルボン酸(例えば、シス又はトランス異性体)を
、酸性条件(例えば、PPA)下で、好適な1,2-ジアミノベンゼンにより環化させ、ベンゾイ
ミダゾール化合物を供する(例えば、スキーム10)。

0233

他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書に記載された一般的
手順を用い、調製することができる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、本明細書に記載の合成スキームに従い調製することができる。

0234

特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、2種以上の立体異性体又は
ジアステレオマーの混合物として調製される。一実施態様において、立体異性体又はジア
ステレオマーは、当業者に公知である技術、例えば、キラルカラムクロマトグラフフィー
及び好適なキラル対イオンとの塩の形成によるキラル分割などがあるがこれらに限定され
ない技術を利用して分離される。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、1つ以上の立体選択的反応(複数可)に従って調製される。一部の実施態様において
、本明細書に提供される化合物は、実質的に純粋な立体異性体として調製される。

0235

(D.使用方法)
(1. PDE酵素活性の調節)
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、PDE-10などのPDE酵素、一実施
態様において、PDE-10Aに結合させる方法が本明細書に提供される。該方法は、PDE酵素を
、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE酵素
への結合は、当該技術分野において公知であるものなどのインビトロ結合アッセイを利用
して評価される。

0236

一実施態様において、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様においてPDE-10Aの活性を調節
(例えば、阻害又は増大)する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、PDE-
10などのPDE酵素、一実施態様において、PDE-10Aの活性を阻害する方法が本明細書に提供
される。一実施態様において、該方法は、PDE-10AなどのPDE酵素を、インビトロ又はイン
ビボで、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PD
E-10AなどのPDE酵素は、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、又はそ
の医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を投与することにより、本明細書に提供さ
れる化合物に接触させられる。該対象はヒトであり得る。一実施態様において、PDE酵素
はPDE-10である。一実施態様において、PDE酵素はPDE-10Aである。

0237

他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDE-10AなどのPDE酵素の活性
を阻害する。PDE活性の阻害は、当該技術分野において公知であるアッセイを利用して測
定できる。いくつかの実施態様において、PDE酵素の活性は、PDE酵素が本明細書に提供さ
れる化合物と接触することのない(例えば、ビヒクル条件)活性と比べて、約1%、約5%
、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%
、約99%、又は約99%超、阻害又は低減される。一実施態様において、酵素活性の阻害は
用量依存的である。例示的なアッセイ法には、インビトロ結合アッセイ及びインビトロ機
能アッセイがあるが、これらに限定されない。一実施態様において、機能アッセイは、PD
E-10Aなどの所望のPDE酵素を発現する適切な細胞系を利用する。一実施態様において、機
能アッセイは、適切な組換え系を利用する発現に続いて精製されるPDE酵素を利用する。
一実施態様において、PDE酵素活性の阻害は、蛍光アッセイを利用して、例えば、フルオ
セイン標識されたcAMP/cGMP基質を利用して評価することができる。一実施態様におい
て、機能アッセイは、適切な生物体の脳組織から単離されたシナプトソームを利用する。
一実施態様において、該アッセイはインビボで実施され、試験対象(例えば、齧歯類)を
、本明細書に提供される化合物により処理するものである。一実施態様において、試験対
象は、陽性又は陰性対照として、参照化合物又はビヒクルにより処理される。一実施態様
において、アッセイの後には、脳組織の単離及び脳組織中の基質濃度(例えば、cAMP又はc
GMP)のエクスビボ分析が続く。一実施態様において、アッセイの後には、脳微小透析液
単離及び脳微小透析液中の基質濃度(例えば、cAMP又はcGMP)のエクスビボ分析が続く。

0238

特定の実施態様において、対象(例えば、ヒト)のPDE酵素、例えば、PDE-10Aの活性を
阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを
含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、PDE酵素の活性は、本
明細書の別所に記載されるアッセイを利用して測定される場合、約1%、約5%、約10%、
約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、
又は約99%超、阻害される。

0239

一実施態様において、PDE酵素を阻害して、環状ヌクレオチド基質の濃度を増加させる
方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、細胞を、本明細書に提供
される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、該細胞は、中型有棘神経細
胞などの脳細胞である。一実施態様において、該酵素の阻害はインビトロで起こる。一実
施態様において、該酵素の阻害はインビボで起こる。そのため、特定の実施態様において
、環状ヌクレオチド基質(例えば、cAMP又はcGMP)のレベルを増加させる方法であって、対
象(例えば、ヒト)に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が本
明細書に提供される。

0240

PDE酵素の阻害は、例えば、標識された適切な環状ヌクレオチド基質と共に、PDE-10Aな
どの特定のタイプのPDE酵素を発現する細胞型を利用して、種々のインビトロ機能アッセ
イを実施することにより示すことができる。いくつかの実施態様において、本発明に提供
される化合物は、本明細書の記載されるものなどの機能的PDE阻害アッセイにおいて、例
えば、約0.1nM〜約10μM、約1nM〜約1μM、約1nM〜約500nM、及び約1nM〜約100nMのEC50
で、用量依存的にPDE酵素を阻害する。一実施態様において、EC50は、約0.01nM未満、約0
.1nM未満、約1nM未満、約3nM未満、約10nM未満、約30nM未満、約100nM未満、約300nM未満
、約1000nM未満、約3000nM未満、又は約10000nM未満である。一実施態様において、EC50
は、約0.01nM、約0.1nM、約1nM、約3nM、約10nM、約30nM、約100nM、約300nM、約1000nM
、約3000nM、又は約10000nMである。

0241

(2. 疾患の治療、予防、及び/又は管理)
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含む種々の疾患を治療、予防、及び/又は管
理する方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法
が本明細書に提供される。一実施態様において、疾患(例えば、CNS疾患)の1つ以上の症
状を治療、予防、及び/又は寛解させる方法であって、本明細書に提供される化合物又は
組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、本明細
書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、うつ病、注意欠陥
障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患
には、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急
性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障
害、パラフレニー、パラノイア様人格障害、分裂病質人格障害、統合失調性人格障害、妄
想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アル
ツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病
性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、全身の医学的状態に起因する
精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁
障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障
害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認
知症、気分障害、双極性障害、不安症、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗
性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、
注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎
症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、ア
ルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レスト
レスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば、ニコ
チン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満症、望ましくない体重の保持若しくは
体重の増加、メタボリック症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及
び高血糖症があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細書に提供され
る疾患は、中枢神経系を冒す、当該技術分野において公知の疾患(すなわち、CNS疾患)
である。

0242

一実施態様において、当該技術分野において公知の疾患モデルに本明細書に提供される
化合物を投与する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該疾患モデルは動
物モデルである。一実施態様において、ヒトの特定の疾病の治療における効能を予測する
動物モデルに、本明細書に提供される化合物を投与する方法が本明細書に提供される。該
方法は、本明細書に提供される化合物を対象に投与することを含む。一実施態様において
、該方法は、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物又はその医薬として
許容し得る塩若しくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様において、該方法は
、本明細書に提供される化合物による、試験対象(例えば、マウス又はラット)の治療を
含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物に加え、参照化合物
による、試験対象(例えば、マウス又はラット)の治療を含む。一実施態様において、本
明細書に提供される化合物のインビボ活性は用量依存的である。一実施態様において、特
定の理論に限定はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供さ
れる化合物を投与して、対象のPDE-10活性を阻害することを含む。一実施態様において、
特定の理論に限定はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供
される化合物を投与して、対象のPDE-10A活性を阻害することを含む。

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