図面 (/)

技術 エストロゲン受容体調節剤としての6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン誘導体

出願人 サノフイ
発明者 モンシフ・ボアボラモーリス・ブロロヴィクトー・シェタルユーセフ・エラマドブルノ・フィロシュ−ロメフランク・アレーギャリー・マコーローラン・スキオミカエル・タバーコリーヌ・テリエファビエンヌ・トンプソン
出願日 2017年2月14日 (2年2ヶ月経過) 出願番号 2018-515615
公開日 2018年12月20日 (4ヶ月経過) 公開番号 2018-537406
状態 特許登録済
技術分野 ピロ-ル系化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 時間レンジ 代替プロセス 酒石酸水素ナトリウム 酸性剤 加熱混合物 重水素化リチウムアルミニウム アンヌレン ハードゲル
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年12月20日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I):(式中、R1およびR2は、水素または重水素原子を表し;R3は、水素原子または−COOH、−OHもしくは−OPO(OH)2基を表し;R4は、水素原子またはフッ素原子を表し;R5は、水素原子または−OH基を表し;(式中、R3またはR5の少なくとも一方は、水素原子と異なり;R3が−COOH、−OHまたは−OPO(OH)2基を表す場合、その結果R5は、水素原子を表し;R5が−OH基を表す場合、その結果R3およびR4は、水素原子を表す);R6は、場合により置換されているフェニルヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基から選択される)の化合物に関する。本発明は、式(I)の化合物の、調製、ならびに癌の処置においてとりわけ有用なエストロゲン受容体阻害剤および分解剤としての治療的使用にも関する。

化1】

概要

背景

エストロゲン受容体ER)は、標的組織における真核性遺伝子発現細胞増殖および分化規制関与するステロイド核内受容体スーパーファミリーに属する。ERは、2つの形態:エストロゲン受容体アルファ(ERα)、およびエストロゲン受容体ベータ(ERβ)になり、それぞれ、ESR1およびESR2遺伝子によりコードされる。ERαおよびERβは、ホルモンであるエストロゲン体内で産生される最も強力なエストロゲンは、17β−エストラジオールである)により活性化されるリガンド活性化転写因子である。ホルモンがないと、ERは、大抵、細胞細胞質ゾルに位置する。ホルモンであるエストロゲンがERに結合すると、ERは、細胞質ゾルから、細胞の核に移動し、二量体を形成し、次いで、エストロゲン反応エレメント(ERE)と呼ばれる特定のゲノム配列に結合する。DNA/ER複合体は、共調因子相互作用して、標的遺伝子転写を調節する。

ERαは、子宮卵巣のような生殖組織乳房、骨および白色脂肪組織に主に発現する。ERαシグナル伝達の異常は、癌、代謝疾患および心血管疾患神経変性疾患炎症疾患および骨粗鬆症のような多彩な疾患の発現を引き起こす。

ERαは、通常の乳房上皮の10%以下に発現するが、乳房腫瘍の約50〜80%に発現する。ERαが高レベルのそのような乳房腫瘍は、ERα−陽性乳房腫瘍として分類される。乳癌におけるエストロゲンの病因的役割は、十分に証明されており、ERαシグナル伝達の調節は、多数のERα−陽性乳房腫瘍に対する乳癌処置の主流であり続けている。現在、乳癌において軸となるエストロゲンを阻害するためのいくつかの方略が存在し、1− 早期および進行したERα−陽性乳癌の患者の処置に使用されるアロマターゼ阻害剤によるエストロゲン合成のブロック;2−閉経状態の前後両方における、ERα−陽性乳癌患者の処置に使用されるタモキシフェンによる、ERαにリガンド結合するエストロゲンの拮抗;3− タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤のような内分泌療法にもかかわらず進展した患者において乳癌の処置に使用される、フルベストラントによる、ERαレベルの拮抗および下方制御などがある。

これらの内分泌療法は、乳癌発現の抑制に多大に寄与しているが、ERα−陽性患者の約3分の1超は、デノボ耐性を表す、またはそのような既存療法に対して経時的に耐性を発現する。いくつかの機構は、そのようなホルモン療法に対する耐性を説明するために記載されている。例えば、アロマターゼ阻害剤を用いた処置における、低レベルのエストロゲンに対するERαの過敏、タモキシフェン処置における、アンタゴニストからアゴニスト効果への、タモキシフェン効果の切り替わり、またはそれ以上の増殖因子受容体シグナル伝達経路の切り替わり。ごく最近では、ホルモン療法の開始後に発生するERαにおける後天性変異は、処置の失敗、および癌の進行に影響を与え得る。ERαにおけるある変異、特に、リガンド結合ドメイン(LBD)で同定されたものは、リガンドなしでDNAに結合する能力を生じ、そのような変異受容体を保有する細胞においてホルモン非依存性を付与する。

同定されている内分泌治療耐性機構の大半は、ERα−依存活性に依存する。そのような耐性に対抗する新たな方略の1つは、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)を使用して、腫瘍細胞からERαを除去することにより、ERαシグナル伝達をシャットダウンすることである。臨床データおよび前臨床データは、SERDを使用することにより、かなりの数の耐性経路を避けることができると示した。

良好な分解効能を有するSERDを提供する必要性は、依然としてある。

G.M.Ansteadらは、エストロゲン受容体の結合剤としての2,3−ジアリールインデンおよび2,3−ジアリールインデノンについて記載している(非特許文献1)。

R.McCagueらは、(Z)−および(E)−4−ヒドロキシタモキシフェン類似体について記載しており、エストロゲン受容体の結合親和性試験している(非特許文献2)。

概要

本発明は、式(I):(式中、R1およびR2は、水素または重水素原子を表し;R3は、水素原子または−COOH、−OHもしくは−OPO(OH)2基を表し;R4は、水素原子またはフッ素原子を表し;R5は、水素原子または−OH基を表し;(式中、R3またはR5の少なくとも一方は、水素原子と異なり;R3が−COOH、−OHまたは−OPO(OH)2基を表す場合、その結果R5は、水素原子を表し;R5が−OH基を表す場合、その結果R3およびR4は、水素原子を表す);R6は、場合により置換されているフェニルヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基から選択される)の化合物に関する。本発明は、式(I)の化合物の、調製、ならびに癌の処置においてとりわけ有用なエストロゲン受容体の阻害剤および分解剤としての治療的使用にも関する。

目的

そのような耐性に対抗する新たな方略の1つは、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)を使用して、腫瘍細胞からERαを除去することにより、ERαシグナル伝達をシャットダウンすることである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(I):の化合物(式中:−R1およびR2は、独立して、水素原子または重水素原子を表し;−R3は、水素原子、−COOH基、−OH基または−OPO(OH)2基を表し;−R4は、水素原子またはフッ素原子を表し;−R5は、水素原子または−OH基を表し;−式中:○R3またはR5の少なくとも一方は、水素原子と異なり;○R3が、−COOH基、−OH基または−OPO(OH)2基を表す場合、R5は水素原子を表し;○R5が−OH基を表す場合、R3およびR4は、水素原子を表し;−R6は:・3から9個の炭素原子を含み、酸素窒素および硫黄から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含むフェニル基またはヘテロアリール基であって、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または:非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基ハロゲン原子;−OH基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルコキシ基シアノ基;5個のフッ素原子、もしくは2個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基で置換されている硫黄基スルホニル−(C1〜C6)−アルキル基(式中、前記(C1〜C6)−アルキル基は、非置換であるか、もしくは2個以上のフッ素原子で置換されている);3個の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているシラン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミド基;3から5個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは2から4個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、前記フェニル基またはヘテロアリール基;・4から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であって、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、さらに、非置換であるか、または:フッ素原子;−OH基;(C1〜C6)−アルキル基;−COOR7基(式中、R7は、(C1〜C6)−アルキル基である);もしくはオキソ基から独立して選択される1から4個の置換基で置換されている、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される)の化合物または医薬として許容できるその塩。

請求項2

R6は、非置換であるか、または:非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基;ハロゲン原子;−OH基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルコキシ基;シアノ基;5個のフッ素原子、もしくは2個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基で置換されている硫黄基;スルホニル−(C1〜C6)−アルキル基(式中、前記(C1〜C6)−アルキル基は、非置換であるか、もしくは2個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている);3個の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているシラン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミド基;3から5個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは2から4個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容できるその塩。

請求項3

R6は、非置換であるか、または:メチル基エチル基イソプロピル基;tert−ブチル基;−CHF2基;−CF3基;−CF2CH3基;塩素原子;フッ素原子;−OH基;−OCH3基;−OCH2CH3基;−OCH2CH2F基;−OCHF2基;−OCH2CF2基;−OCF3基;−OCH2CF3基;シアノ基;−SCHF2基;−SCF3基;−SF5基;−SO2CH3基;−SO2CF3基;−Si(CH3)3基;オキセタン基ピペリジン基モルホリン基;ピロリジン基もしくはトリアゾロン基から独立して選択される、1から3個の置換基で置換されているフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の化合物または医薬として許容できるその塩。

請求項4

R3は、−COOH基または−OH基であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬として許容できるその塩。

請求項5

以下の式(D):の化合物(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1から3のいずれかで定義されている通りである)を、ボロン試薬R6B(OR’)2(式中、−B(OR’)2は、ボロン酸またはピナコラエステルであり、R6は、請求項1から3のいずれかで定義されている通りである)との鈴木カップリングに供することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を製造するための方法。

請求項6

以下の式:(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)で定義されている通りである)から選択される、化合物。

請求項7

請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩を含むことを特徴とする、医薬。

請求項8

請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも1つの医薬として許容できる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物

請求項9

エストロゲン受容体阻害剤および分解剤として使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩。

請求項10

排卵機能不全、癌、子宮内膜症骨粗鬆症良性前立腺肥大または炎症の処置に使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩。

請求項11

癌の処置に使用するための、請求項10に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩。

請求項12

癌は、エストロゲン受容体依存性癌である、請求項11に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩。

請求項13

癌は、乳癌卵巣癌子宮内膜癌前立腺癌子宮癌子宮頸癌および肺癌、またはそれらの転移から選択される、請求項11または12に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩。

請求項14

転移は脳転移である、請求項13に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩。

請求項15

癌は、抗ホルモン処置に耐性である、請求項13に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩。

技術分野

0001

本発明は、新規置換6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン化合物、それらを調製するための方法、ならびに詳細にはエストロゲン受容体の選択的拮抗作用および分解による、抗癌剤としてのそれらの治療的使用に関する。

背景技術

0002

エストロゲン受容体(ER)は、標的組織における真核性遺伝子発現細胞増殖および分化規制関与するステロイド核内受容体スーパーファミリーに属する。ERは、2つの形態:エストロゲン受容体アルファ(ERα)、およびエストロゲン受容体ベータ(ERβ)になり、それぞれ、ESR1およびESR2遺伝子によりコードされる。ERαおよびERβは、ホルモンであるエストロゲン体内で産生される最も強力なエストロゲンは、17β−エストラジオールである)により活性化されるリガンド活性化転写因子である。ホルモンがないと、ERは、大抵、細胞細胞質ゾルに位置する。ホルモンであるエストロゲンがERに結合すると、ERは、細胞質ゾルから、細胞の核に移動し、二量体を形成し、次いで、エストロゲン反応エレメント(ERE)と呼ばれる特定のゲノム配列に結合する。DNA/ER複合体は、共調因子相互作用して、標的遺伝子転写を調節する。

0003

ERαは、子宮卵巣のような生殖組織乳房、骨および白色脂肪組織に主に発現する。ERαシグナル伝達の異常は、癌、代謝疾患および心血管疾患神経変性疾患炎症疾患および骨粗鬆症のような多彩な疾患の発現を引き起こす。

0004

ERαは、通常の乳房上皮の10%以下に発現するが、乳房腫瘍の約50〜80%に発現する。ERαが高レベルのそのような乳房腫瘍は、ERα−陽性乳房腫瘍として分類される。乳癌におけるエストロゲンの病因的役割は、十分に証明されており、ERαシグナル伝達の調節は、多数のERα−陽性乳房腫瘍に対する乳癌処置の主流であり続けている。現在、乳癌において軸となるエストロゲンを阻害するためのいくつかの方略が存在し、1− 早期および進行したERα−陽性乳癌の患者の処置に使用されるアロマターゼ阻害剤によるエストロゲン合成のブロック;2−閉経状態の前後両方における、ERα−陽性乳癌患者の処置に使用されるタモキシフェンによる、ERαにリガンド結合するエストロゲンの拮抗;3− タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤のような内分泌療法にもかかわらず進展した患者において乳癌の処置に使用される、フルベストラントによる、ERαレベルの拮抗および下方制御などがある。

0005

これらの内分泌療法は、乳癌発現の抑制に多大に寄与しているが、ERα−陽性患者の約3分の1超は、デノボ耐性を表す、またはそのような既存療法に対して経時的に耐性を発現する。いくつかの機構は、そのようなホルモン療法に対する耐性を説明するために記載されている。例えば、アロマターゼ阻害剤を用いた処置における、低レベルのエストロゲンに対するERαの過敏、タモキシフェン処置における、アンタゴニストからアゴニスト効果への、タモキシフェン効果の切り替わり、またはそれ以上の増殖因子受容体シグナル伝達経路の切り替わり。ごく最近では、ホルモン療法の開始後に発生するERαにおける後天性変異は、処置の失敗、および癌の進行に影響を与え得る。ERαにおけるある変異、特に、リガンド結合ドメイン(LBD)で同定されたものは、リガンドなしでDNAに結合する能力を生じ、そのような変異受容体を保有する細胞においてホルモン非依存性を付与する。

0006

同定されている内分泌治療耐性機構の大半は、ERα−依存活性に依存する。そのような耐性に対抗する新たな方略の1つは、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)を使用して、腫瘍細胞からERαを除去することにより、ERαシグナル伝達をシャットダウンすることである。臨床データおよび前臨床データは、SERDを使用することにより、かなりの数の耐性経路を避けることができると示した。

0007

良好な分解効能を有するSERDを提供する必要性は、依然としてある。

0008

G.M.Ansteadらは、エストロゲン受容体の結合剤としての2,3−ジアリールインデンおよび2,3−ジアリールインデノンについて記載している(非特許文献1)。

0009

R.McCagueらは、(Z)−および(E)−4−ヒドロキシタモキシフェン類似体について記載しており、エストロゲン受容体の結合親和性試験している(非特許文献2)。

先行技術

0010

G.M.Ansteadら、Journal of Medicinal Chemistry、1988年、第31巻、第7号、1316〜1326頁
R.McCagueら、Journal of Medicinal Chemistry、1998年、第31巻、第7号、1285〜1290頁

発明が解決しようとする課題

0011

本発明の目的は、癌処置において使用するための、エストロゲン受容体を選択的に拮抗すること、および分解することが可能な新規な化合物(SERD化合物)を提供することである。

課題を解決するための手段

0012

本発明は、式(I):



(式中:
− R1およびR2は、独立して、水素原子または重水素原子を表し;
− R3は、水素原子、−COOH基、−OH基または−OPO(OH)2基を表し;
− R4は、水素原子またはフッ素原子を表し;
− R5は、水素原子または−OH基を表し;
− 式中:
○ R3またはR5の少なくとも一方は、水素原子と異なり;
○ R3が、−COOH基、−OH基または−OPO(OH)2基を表す場合、R5は水素原子を表し;
○ R5が−OH基を表す場合、R3およびR4は、水素原子を表し;
− R6は:
・ 3から9個の炭素原子を含み、酸素窒素および硫黄から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含むフェニル基またはヘテロアリール基であって、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または:非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基ハロゲン原子;−OH基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルコキシ基シアノ基;5個のフッ素原子、もしくは2個以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基で置換されている硫黄基スルホニル−(C1〜C6)−アルキル基(式中、前記(C1〜C6)−アルキル基は、非置換であるか、もしくは2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている);3個の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているシラン基;非置換であるか、もしくは1個またはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミド基;3から5個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは2から4個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基;から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、前記フェニル基またはヘテロアリール基;
・ 4から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であって、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、さらに、非置換であるか、または:
フッ素原子;−OH基;(C1〜C6)−アルキル基;−COOR7基(式中、R7は、(C1〜C6)−アルキル基である);もしくはオキソ基から独立して選択される1から4個の置換基で置換されている、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基
から選択される)
の化合物に関する。

0013

式(I)の化合物は、ピロリジニル基に1個またはそれ以上の不斉炭素原子、より詳細には1個の不斉炭素原子を含有する。したがって、これらは、鏡像異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体は、本発明の一部を形成する。詳細には、式(I)の酸素原子に連結するピロリジニル基の炭素3個は、絶対配置(R)または(S)であってよい。ピロリジニル基の炭素3個は、有利には絶対配置(S)である。

0014

式(I)の化合物は、互変異性体形態でも存在でき、それらも本発明の一部である。

0015

式(I)の化合物は、塩基、酸、双性イオンまたは酸もしくは塩基を有する付加塩の形態で存在できる。そのような付加塩、塩基、酸および双性イオンは、本発明の一部を形成する。したがって、本発明は、とりわけ、式(I)の化合物、または医薬として許容できるそれらの塩に関する。

0016

これらの塩は、医薬として許容できる酸または塩基と製造できるが、例えば、式(I)の化合物の精製または単離に有用な他の酸または塩基の塩も、本発明の一部を形成する。

0017

本発明に関して、以下の用語は、特に言及されない限り、本明細書を通じて以下の定義を有する:
−ハロゲン原子:フッ素塩素臭素またはヨウ素原子
オキソ:「=O」基;
−シアノ基:「−C≡N」基;
−アミン基:非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の(C1〜C6)−アルキル基で置換されている窒素原子
−アミド基:窒素原子が、非置換であってよいか、または1個またはそれ以上の(C1〜C6)−アルキル基で置換されていてよい−C(O)NH2基;
−シラン基:3個の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているケイ素原子
− アルキル基:特に言及されない限り、1から6個の炭素原子(「(C1〜C6)−アルキル」を意味する)を含む直鎖または分岐飽和炭化水素系脂肪族基。例として:メチルエチルプロピル、n−プロピル、イソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルヘキシルおよびイソヘキシル基などが挙げられるが、それらに限定されない;
−アルコキシ基:−O−アルキル基(式中、アルキル基が先に定義されている通りである)。例として:メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシ、直鎖状第二級もしくは第三級ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基などが挙げられるが、それらに限定されない;
−シクロアルキル基:特に言及されない限り、3から6個の炭素原子を含む、飽和した、または部分的に不飽和の、かつ非置換であるか、または置換されている環状アルキル基。例として:シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘキセン基などが挙げられるが、それらに限定されない;
−ヘテロシクロアルキル基:特に言及されない限り、3から6個の炭素原子を含み、および酸素、窒素または硫黄のような1または2個のヘテロ原子を含有する環状アルキル基。そのような窒素原子は、−N−O結合を形成するために、酸素原子により置換される。そのような−N−O結合は、N−オキシド(−N+−O−)の形態であってよい。そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和していても、または部分的に飽和していてもよく、かつ非置換であっても、または置換されていてもよく、単環式であっても、または二環式であってもよい。

0018

単環式ヘテロシクロアルキル基の例として、:テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピランテトラヒドロピラン基などが挙げられるが、それらに限定されない。

0019

二環式ヘテロシクロアルキル基は:上で定義されている単環式ヘテロシクロアルキル基に縮合したフェニル基を意味する。二環式ヘテロシクロアルキル基の例として:テトラヒドロキノリニルインドニルベンゾジオキソリルジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾフラニル基、場合により置換されている、上で指し示されているものすべてなどが挙げられるが、それらに限定されない。
−ヘテロアリール基:4から9個の炭素原子を含有し、窒素、酸素または硫黄のような1から3個のヘテロ原子を含有する環状芳香族基。そのような窒素原子は、−N−O 結合を形成するために、酸素原子により置換される。そのような−N−O 結合は、N−オキシド(−N+−O−)の形態であってよい。前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリール基の例として:イソオキサゾールピリジンピリミジンベンゾトリアゾールベンゾオキサゾールピロロ[2,3−b]ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾールベンゾチアゾールベンゾチアジアゾールベンゾフランインドールキノリルインダゾールベンゾイソオキサゾールベンゾイソチアゾール基などが挙げられるが、それらに限定されない;
−双性イオン:正および負の電荷を伴い、酸性基および塩基性基を有する全体的に中性分子。例として、−COOH基または−OPO(OH)2基を表すR3を有する本発明の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。

0020

一実施形態では、式(I)の化合物において、R1およびR2は、水素原子を表す。

0021

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R1およびR2は、重水素原子を表す。

0022

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R3は、水素原子を表す。

0023

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R3は、−COOH基を表す。

0024

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R3は、−OH基を表す。

0025

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R3は、−COOH基または−OH基を表す。

0026

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R3は、−OPO(OH)2基を表す。

0027

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R4は、水素原子を表す。

0028

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R4は、フッ素原子を表す。

0029

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R5は、水素原子を表す。

0030

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R5は、−OH基を表す。

0031

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、非置換であるか、または:非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基;ハロゲン原子;−OH基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルコキシ基;シアノ基;5個のフッ素原子、もしくは2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基で置換されている硫黄基;スルホニル−(C1〜C6)−アルキル基(式中、前記(C1〜C6)−アルキル基は、非置換であるか、もしくは2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている);3個の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているシラン基;非置換であるか、もしくは1個またはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミド基;3から5個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは2から4個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているフェニル基から選択される。

0032

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、非置換であるか、または:非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基;ハロゲン原子;−OH基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルコキシ基;シアノ基;5個のフッ素原子、もしくは2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基で置換されている硫黄基;スルホニル−(C1〜C6)−アルキル基(式中、前記(C1〜C6)−アルキル基は、非置換であるか、もしくは2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている);3個の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているシラン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミド基;3から5個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む、飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは2から4個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているフェニル基から選択される。

0033

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、非置換であるか、または:非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C3)−アルキル基;ハロゲン原子;−OH基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C3)−アルコキシ基;シアノ基;5個のフッ素原子、もしくは2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C3)−アルキル基で置換されている硫黄基;スルホニル−(C1〜C3)−アルキル基(式中、前記(C1〜C3)−アルキル基は、非置換であるか、もしくは、2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている);3個の(C1〜C3)−アルキル基で置換されているシラン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C3)−アルキル基で置換されているアミド基;3から5個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは2から4個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているフェニル基から選択される。

0034

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、非置換であるか、または:メチル基エチル基イソプロピル基;tert−ブチル基;−CHF2基;−CF3基;−CF2CH3基;塩素原子;フッ素原子;−OH基;−OCH3基;−OCH2CH3基;−OCH2CH2F基;−OCHF2基;−OCH2CHF2基;−OCF3基;−OCH2CF3基;シアノ基;−SCHF2基;−SCF3基;−SF5基;−SO2CH3基;−SO2CF3基;−Si(CH3)3基;オキセタン基ピペリジン基モルホリン基;ピロリジン基もしくはトリアゾロン基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているフェニル基から選択される。

0035

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、非置換であるか、または以下のリスト






から選択される置換フェニル基から選択される。

0036

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、3から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基;ハロゲン原子;−OH基;N−オキシド(−N+−O−);非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルコキシ基;シアノ基;5個のフッ素原子、もしくは2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基で置換されている硫黄基;スルホニル−(C1〜C6)−アルキル基(式中、前記(C1〜C6)−アルキル基は、非置換であるか、もしくは2個もしくはそれ以上の(2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている);3個の(C1〜C6)−アルキル基で置換されているシラン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミン基;非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミド基;3から5個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは2から4個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。

0037

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、3から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または:非置換であるか、もしくは、1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルキル基;ハロゲン原子;−OH基;非置換であるか、もしくは、1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C6)−アルコキシ基、もしくは非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C6)−アルキル基で置換されているアミン基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。

0038

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、3から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または:非置換であるか、もしくは、1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C3)−アルキル基;ハロゲン原子;−OH基;非置換であるか、もしくは、1個もしくはそれ以上の(1、2もしくは3個のような)フッ素原子で置換されている(C1〜C3)−アルコキシ基、もしくは非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上の(1もしくは2個のような)(C1〜C3)−アルキル基で置換されているアミン基から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。

0039

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、3から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または:メチル基;−CF3基;塩素原子;フッ素原子;−OH基;−OCH3基;−OCH2CH3基;−OCHF2基もしくは−NH2基から独立して選択される、1から3個の置換基で置換されている。

0040

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、非置換であるか、または以下のリスト:






から選択される置換ヘテロアリール基から選択される。

0041

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または:フッ素原子;−OH基;(C1〜C6)−アルキル基;−COOR7基(式中、R7は(C1〜C6)−アルキル基である);もしくはオキソ基から独立して選択される1または2個の置換基で置換されている(C1〜C6)−シクロアルキル基から選択される。

0042

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または:フッ素原子;−OH基;(C1〜C3)−アルキル基;−COOR7基(式中、R7は(C1〜C3)−アルキル基である);もしくはオキソ基から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されている(C1〜C6)−シクロアルキル基から選択される。

0043

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または:フッ素原子もしくは−OH基から独立して選択される1または2個の置換基で置換されている(C1〜C6)−シクロアルキル基から選択される。

0044

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、以下のリスト:



から選択される置換(C1〜C6)−シクロアルキル基から選択される。

0045

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、4から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または:フッ素原子;−OH基;(C1〜C6)−アルキル基;−COOR7基(式中、R7は(C1〜C6)−アルキル基である);もしくはオキソ基から独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。

0046

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は:
−酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む単環式−(C1〜C6)−ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記単環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、もしくは部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは:(C1〜C6)−アルキル基、もしくは−COOR7基(式中、R7は(C1〜C6)−アルキル基である)から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換され、または
− 8から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または:フッ素原子;(C1〜C6)−アルキル基;−COOR7基(式中、R7は(C1〜C6)−アルキル基である);もしくはオキソ基から独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。

0047

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は:
−酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む単環式−(C1〜C6)−ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記単環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは:(C1〜C3)−アルキル基、もしくは−COOR7基(式中、R7は(C1〜C4)−アルキル基である)から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換され、または
− 8から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは:フッ素原子;(C1〜C3)−アルキル基;−COOR7基(式中、R7は(C1〜C4)−アルキル基である);もしくはオキソ基から独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。

0048

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は:
−酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む単環式(C1〜C6)−ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記単環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは:メチル基もしくは−COO−tertブチル基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基で置換され、または
− 8から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは:フッ素原子;メチル基;エチル基;−COO−tertブチル基;もしくはオキソ基から独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。

0049

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む単環式(C1〜C6)−ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記単環式(C1〜C6)−ヘテロシクロアルキル基は、飽和、もしくは部分的に飽和しており、非置換であるか、または:メチル基もしくは−COO−tertブチル基から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。

0050

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、非置換であるか、または以下のリスト:



から選択される置換単環式(C1〜C6)−ヘテロシクロアルキル基から選択される。

0051

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、8から9個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または:フッ素原子;メチル基;エチル基;−COO−tertブチル基もしくはオキソ基から独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。

0052

別の実施形態では、式(I)の化合物において、R6は、非置換であるか、または以下のリスト:



から選択される置換二環式ヘテロシクロアルキル基から選択される。

0053

R1、R2、R3、R4、R5およびR6について上で定義されている実施形態の、互いの任意の組合せは、本発明の一部を確かに形成する。

0054

本発明の主題である式(I)の化合物のうち、詳細には、以下の化合物を挙げることができる:
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イルオキシフェニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−3−オール
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(3−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−3−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1H−インドール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−3−オール;
− 6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−3−オール;
− 6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(3−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1H−インドール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0055

− 6−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(3−フルオロ−4−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1H−インドール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1H−インドール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−インドリン−5−イル−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− tert−ブチル4−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート

0056

− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−エトキシ−2−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(ベンゾフラン−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,3−ジメチルフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(6−エトキシ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(1,1−ジジュウテリオ−3−フルオロ−プロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0057

− 6−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 1−フルオロ−6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−エトキシ−2−メチル−フェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,4−ジクロロフェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸

0058

− 6−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 6−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 6−(1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−イソプロピルフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(o−トリル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−クロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 2−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]−5−メトキシ−ベンゾニトリル
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2(トリフルオロメチル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0059

− 6−(4−エトキシ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸塩酸塩
− 6−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,2−ジメチルインドリン−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(6−エトキシ−2−フルオロ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−エトキシフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0060

− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−メトキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(3−メトキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(5−クロロ−6−エトキシ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−エチルフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(6−エトキシ−2−フルオロ−3−ピリジル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 2−フルオロ−4−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]ベンゾニトリル;
− 6−(5−クロロ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0061

− 6−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(6−メトキシ−4−メチル−3−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−メトキシ−2,5−ジメチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(5−メチル−3−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(6−メトキシ−2−メチル−3−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(5−クロロ−6−メトキシ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−エトキシ−2,5−ジメチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0062

− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(6−メトキシ−5−メチル−3−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール
− 6−(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−クロロ−4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(1−エチルインドリン−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(6−メトキシ−3−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−メトキシ−4−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(6−エトキシ−5−メチル−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0063

− 1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,6−ジクロロ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−エトキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(6−エトキシ−2−メチル−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1−メチルインドール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0064

− 6−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 2−フルオロ−4−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]−N−メチル−ベンズアミド
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−エトキシ−2,3−ジメチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 4−エチル−6−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
− 6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−tert−ブチルフェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(6−エトキシ−4−メチル−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0065

− 6−(3−クロロ−4−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]−4−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン;
− 6−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン;
− 6−(2,3−ジクロロ−4−エトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(5−キノリル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0066

− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(3−ピリジル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− tert−ブチル6−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート;
− 6−[4−(ジフルオロメチルスルファニル)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− [5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル]二水素ホスフェート
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0067

− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール塩酸塩
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−イソオキサゾール−4−イル−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(6−エトキシ−5−フルオロ−3−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−フルオロ−5−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]ピリジン−2−オール;
− 6−(6−tert−ブチル−2−フルオロ−4−ピリジル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−トリメチルシリルフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,2−ジメチルインドリン−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸塩酸塩;
− 6−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 6−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0068

− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(3−メチルベンゾトリアゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−tert−ブチル−2−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(ペンタフルオロ−スルファニル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−モルホリノフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1−メチルベンゾイミダゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(1,2−ベンゾオキサゾール−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1−オキシドピリジン−1−イウム−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0069

− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−[4−(オキセタン−3−イル)フェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(1,2−ベンゾチアゾール−5−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[2,3−ジフルオロ−4−(1−ピペリジル)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−テトラヒドロピラン−4−イル−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;

0070

− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(3−メチルベンゾイミダゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 4−[4−[5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル]フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
− 6−(4,4−ジフルオロシクロヘキセン−1−イル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(4−クロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 6−(2−クロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 6−(2,4−ジクロロフェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−フルオロ−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−カルボン酸;
− 9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−8−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−3−オール;
− 5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1H−インダゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−オール;
− 6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−{4−[(S)−1−(3−フルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸;
− 5−{4−[(S)−1−(3−フルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−6−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸;
− 6−ベンゾオキサゾール−5−イル−5−{4−[(S)−1−(3−フルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸;および
− 6−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フェニル]−5−{4−[(S)−1−(3−フルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸。

0071

本発明の別の主題は、治療に、とりわけエストロゲン受容体の阻害剤および分解剤として使用するための、上のリストから選択される化合物、または医薬として許容できるその塩である。

0072

本発明の別の主題は、癌、とりわけ乳癌の処置に使用するための、上のリストから選択される化合物、または医薬として許容できるその塩である。

0073

本発明の別の主題は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象、詳細にはヒトに、治療有効量の上のリストから選択される化合物、または医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む方法である。

0074

本発明の別の主題は、活性成分として、有効用量の上のリストから選択される化合物、または医薬として許容できるその塩、また、少なくとも1つの医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。

0075

本発明によれば、式(I)の化合物は、以下のプロセスにより製造できる。

0076

式(I)の化合物、および異なる置換基を有する他の関連した化合物は、以下に記載されている技術および材料を使用して、あるいは当業者に公知の別の方法で合成される。さらに、溶媒、温度および以下で提示される他の反応条件は、当業者に適切とみなされるように変化させてよい。

0077

本発明の化合物を製造するための以下の一般的方法は、適切な試薬、および以下に記載されている式(I)で見出される様々な部分を導入するための条件を使用することで、場合により変更される。

0078

以下の略語および実験式を使用する:
AcOEt酢酸エチル
AlCl3三塩化アルミニウム
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
P(PH)2−(CH2)3−P(PH)2 1,3−ビスジフェニルホスフィノプロパン
PH3P=Oトリフェニルホスフィンオキシド
Cs2CO3炭酸セシウム
CO一酸化炭素
DCMジクロロメタン
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
EDCI1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
Et3Nトリエチルアミン
EtOHエタノール
Et2Oジエチルエーテル
Halハロゲン原子
HCl塩化水素
HPLC高速液体クロマトグラフィー
K2CO3炭酸カリウム
LCM液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlD4重水素化リチウムアルミニウム
ルチジン2,6−ジメチル−ピリジン
MeOHメタノール
MgSO4硫酸マグネシウム
NaOH水酸化ナトリウム
NaCl塩化ナトリウム
NaHCO3重炭酸ナトリウム
Na2SO4硫酸ナトリウム
NH4H2PO4リン酸二水素アンモニウム
NH4Cl塩化アンモニウム
NH4OH水酸化アンモニウム
Pd(OAc)2酢酸パラジウム
Pd(dppf)Cl2 [1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Tf2Oトリフルオロメタンスルホン酸無水物
THFテトラヒドロフラン
摂氏温度
RT室温
min 分
mLミリリットル
mmolミリモル
μmolマイクロモル
μM マイクロモル濃度
nMナノモル濃度
ppm百万分率
SCX 強カチオン交換(strong cation exchange)
HIC疎水性相互作用カラム(hydrophobic interaction column)

0079

スキーム1:式(I)の化合物の製造− 一般的プロセス

0080

スキーム1によれば、式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記のように定義されており、置換5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン中間体(A)は、ステップ1で、例えば、塩基、例えばピリジンの存在下で、室温にて、ジクロロメタン(DCM)中の溶液中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)で処理することにより、対応するエノールトリフレート中間体(B)に変換される。この中間体(B)を、ステップ2で、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えば炭酸セシウム(Cs2CO3)の存在下での、触媒として例えばDCMとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)錯体を使用した、試薬(1)((S)−1−(3−フルオロプロピル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン)との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリングに供する。試薬(1)の製造は、以下のスキーム2に記載されている。

0081

得られた中間体(C)を、ステップ3で、室温にて、例えばDCMまたはテトラヒドロフラン(THF)中のピリジニウムトリブロミドを使用して、臭素化する。次いで、このブロモ誘導体中間体(D)を、ステップ4で、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばCs2CO3の存在下での、触媒として例えばDCMとのPd(dppf)Cl2錯体を使用した、適切なボロン試薬(boronic reagent)R6B(OR’)2(式中、−B(OR’)2は、ボロン酸またはピナコラト(pinacolate)エステルであり、R6は、上で定義されている通りである)との、室温にて、または加熱還流することによる第2の鈴木カップリングに供する。

0082

上に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノチオまたはカルボキシ基を保護することが必要になり得、これらの基が最終製品で望ましい場合、反応における望ましくない関与を回避することが必要になり得る。標準的な習慣に従って、従来の保護基を使用してよく、例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、2006年を参照されたい。

0083

R3またはR5が−OH基を表す場合、この−OH基は、例えばピバロイルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、水酸化ナトリウム2N(NaOH)の水溶液、メタノール(MeOH)中のピバロイルエステルの溶液を用いて処理すること、続いて塩化水素2N(HCl)の水溶液を用いて酸性化させることにより、ステップ3の直後またはステップ4後に行われる。

0084

R3が−COOH基を表す場合、この−COOH基は、例えばメチルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、水酸化ナトリウム(NaOH)の水溶液2N、MeOH中のメチルエステルの溶液を用いて処理すること、続いてHCl 2Nの水溶液を用いて酸性化させることにより、ステップ4の直後に行われる。

0085

本発明の一実施形態では、中間体(D)を、ハロゲン化誘導体R6−Hal(式中、R6は、上で定義されている通りであり、Halは、塩素、臭素またはヨウ素原子から選択されるハロゲン原子を表す)との鈴木カップリングに関わるボロネート誘導体に変形させるステップからなる、以下で描写されているスキーム1aと呼ばれるスキーム1の変化形の使用は、有利になり得る。R3またはR5の−OH基または−COOH基の脱保護は、上で説明したスキーム1aのステップ1またはステップ2の前後で行われる。

0086

スキーム1a:

0087

上のスキーム1aのステップ1は、例えば、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばCs2CO3の存在下で、触媒としてDCMとのPd(dppf)Cl2錯体を使用して、約80℃で、中間体(D)と4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)を反応させるステップからなる。得られた中間体(D’)を、上のスキーム1aのステップ2において、鈴木カップリングの際に、例えば、触媒としてPd(dppf)Cl2DCM錯体を、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中で使用して、また、塩基、例えばCs2CO3の存在下で使用して、約70℃にて関わらせる。

0088

本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、R3が−COOH基になるような場合、以下に描写されているスキーム1bと呼ばれるスキーム1の変化形を使用することは有利になり得る。

0089

スキーム1b:R3が−COOH基を表す場合

0090

以上のスキーム1bは、式(Ia)の化合物のR3の−OH基から−COOH基を生成する(式中、R1、R2、R4およびR6は、式(I)において、上で定義されている通りである)ことによる、式(Ib)(式中、R3は−COOH基を表す)の化合物の合成について記載している。スキーム1bのステップ1において、式(Ia)の化合物中のR3の−OH基は、例えば塩基、例えばピリジンを有するDCM中でTf2Oを用いて、室温にて、トリフレート基に変形される。

0091

次いで、得られた中間体(K)を、スキーム1bのステップ2において、2から10barの一酸化炭素(CO)下で、約70℃にて、MeOHおよびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)の混合物中で、例えば、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(P(PH)2−(CH2)3−P(PH)2)を、触媒系として使用して、カルボニル化する。

0092

次いで、得られた式(Ib)のメチルエステルを、上で定義されているように脱保護し、その結果、式(I)の化合物(式中、R1、R2、R4およびR6は、式(I)において、上で定義されている通りであり、R3は−COOH基である)を得る。

0093

本発明の別の実施形態では、R3が−COOH基を表す場合、以下で描写されているスキーム1cと呼ばれるスキーム1の変化形を使用することが同様に有利になり得る。このスキーム1cは、上のスキーム1bの代替プロセスである。

0094

スキーム1c:R3が−COOH基を表す場合、R6は、水素原子を表す。

0095

以上のスキーム1cは、中間体(C’)の−OH基から−COOMe基を生成することによる、上で定義されている中間体(C’’’)の合成について記載している(式中、R1、R2およびR4は、式(I)において、上で定義されている通りである)。スキーム1cのステップ1において、−OH基は、例えば、DCM中のTf2Oと塩基、例えばピリジンを用いて、室温にて、トリフレート基に変換される。

0096

次いで得られた中間体(C’’)を、スキーム1cのステップ2において、2から10barのCO下で、約70℃にて、MeOHおよびDMFの混合物中で、例えばPd(dppf)Cl2またはPd(OAc)2およびP(PH)2−(CH2)3−P(PH)2を触媒系として使用して、カルボニル化する。

0097

本発明の別の実施形態では、R1およびR2が、同時に重水素原子を表し、R3が−COOH基以外である場合、式(Ic)の化合物を合成する好ましいプロセスは、一般的なスキーム1の変化形である以下のスキーム1dに記載される。

0098

スキーム1d:R1およびR2がいずれも重水素原子であり、R3が−COOH基と異なる場合。

0099

スキーム1dによれば、スキーム1のステップ1に従って得られた置換エノールトリフレート中間体(B)には、スキーム1dのステップ1において、ジオキサン中および塩基および例えばCs2CO3の存在下での、例えば触媒としてDCMとのPd(dppf)Cl2錯体を室温にて使用した、化合物(c)(tert−ブチル(3S)−3−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート)との鈴木カップリングに供される。

0100

次いで得られた中間体(E)は、例えばDCMまたはTHF中でピリジニウムトリブロミドを室温にて使用し、スキーム1dのステップ2で臭素化する。

0101

次いで、この得られたブロモ誘導体中間体(F)を、スキーム1dのステップ3において、例えば、触媒としてPd(dppf)Cl2DCM錯体を使用した、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばCs2CO3の存在下での、適切なボロン試薬R6B(OR’)2(式中、−B(OR’)2基は、ボロン酸またはピナコラトエステルであり、R6は、上で定義されている通りである)との、室温にて、または加熱還流することによる第2の鈴木カップリングに供する。

0102

この得られた中間体(G)を、スキーム1dのステップ4において、例えばジオキサン中4N HCl溶液を室温にて使用して、N−脱保護する。

0103

得られたNH−ピロリジン中間体(H)は、スキーム1dのステップ5において、例えばDMF中の3−フルオロプロピオン酸を室温にて使用して、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)をカップリング剤として使用して、アミド化する(amidify)。

0104

次いで、最終的に、得られたアミド中間体(J)のカルボニルは、スキーム1dのステップ6において、例えば室温にて、エーテル(Et2O)中の重水素化リチウムアルミニウム(LiAlD4)により、式(Ic)の重水素化アミン還元される。

0105

R3またはR5が−OH基である場合、この−OH基は、例えばピバロイルエステルとして保護される。脱保護は、例えば、LiAlD4を用いた還元により最終ステップ6において行われる。

0106

スキーム2:スキーム1の試薬(1)の製造

0107

上のスキーム2によれば、市販の化合物(a)(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール)を、スキーム2のステップ1において、室温にて、THF中で、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミドをカップリング剤として使用して、(R)−1−N−Boc−3−ヒドロキシピロリジンに縮合する。

0108

このように得られた化合物(c)を、スキーム2のステップ2において、MeOH中で、室温にて、酸性剤、例えばジオキサン中の4N HCl溶液を使用してN−脱保護する。

0109

次いで、スキーム2のステップ3において、化合物(d)と、対応する1,1−二置換1−ハロゲノ−3−フルオロプロパン、例えば、炭酸カリウム(K2CO3)の存在下におけるアセトニトリル中の1−ヨード−3−フルオロプロパンを約40℃にて反応させることにより、ピロリジン窒素のアルキル化を行う。

0110

新たな中間体(A10)(式中、R3は−COOMe基を表し、R4はフッ素原子を表し、R5は水素原子を表す)は、以下で取り上げられている反応スキーム3に従って製造できる:

0111

スキーム3:中間体(A10)の製造

0112

スキーム3によれば、中間体(A6)(1−フルオロ2−メトキシ5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン)は、例えば、約90℃にてトルエン中の三塩化アルミニウム(AlCl3)で処理することにより、ステップ1において、対応するフェノール中間体(A7)に変換される。

0113

次いで、−OH基は、スキーム3のステップ2において、例えば、室温にてDCM中のTf2Oを使用して、塩基、例えば2,6−ジメチル−ピリジン(ルチジン)で処理することにより、トリフレート基に変形されて、中間体(A9)が得られる。

0114

次いで、得られた中間体(A9)を、スキーム3のステップ3において、塩基、例えばトリエチルアミン(Et3N)および触媒、例えばPd(OAc)2の存在下で、2から10barのCO下で、DMFおよびMeOHの混合物中で約70℃にて最終的にカルボニル化して、中間体(A10)(1−フルオロ5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン2−カルボン酸、メチルエステル)を生成する。

0115

上のスキーム1、1a、1b、1c、1d、2および3において、出発化合物および反応物は、それらの製造が本明細書に記載されていない場合、例えばSigma−Aldrich、Fluka、Acros Organics、AlfaAesar、などにより市販されているか、または文献に記載されているか、または当業者に公知の方法により製造できる。

0116

本発明は、別の態様において、以下で定義されている化合物(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上の式(I)で定義されている通りである)も提供し、これらは、上で定義されている式(I)の化合物、またはそれらの塩の合成に、中間体または試薬として有用である:

0117

本発明のいくつかの化合物は、その構造、名称、製造方法および分析データについて、以下の表1で記載されており、これは、例証に過ぎず、本発明の範囲を限定しない。

0118

表1で言及されている製造方法A、BおよびCは、それぞれ、以下の実施例1、51および48に記載されている。

0119

表1において太字で指し示されている数字の付いた実施例は、この後さらに詳述されている。

0120

400および500MHzでの1HNMRスペクトルを、Bruker Avance DRX−400およびBruker AvanceDPX−500分光計でそれぞれ獲得した。溶媒ジメチルスルホキシド−d6(d6−DMSO)中の化学シフト(ppm単位のδ)は、303Kの温度にて2.5ppmを参照する。カップリング定数(J)は、ヘルツで示される。

0121

液体クロマトグラフィー/質量スペクトル(LC/MS)は、UPLC Acquity Watersという機器光散乱検出器SedereおよびSQD Waters質量分析計で得られ、UV検出DAD210<l<400 nmおよびカラムAcquity UPLC CSH C18 1.7μm、寸法2.1×30mm、移動相H2O+0.1% HCO2H/CH3CN+0.1% HCO2Hを使用する。

0122

0123

0124

0125

0126

0127

0128

0129

0130

0131

0132

0133

0134

0135

0136

0137

0138

0139

0140

0141

0142

0143

0144

0145

0146

0147

0148

0149

0150

0151

0152

0153

0154

0155

0156

0157

0158

0159

0160

0161

0162

0163

0164

0165

0166

0167

0168

0169

0170

0171

0172

0173

0174

0175

0176

0177

0178

0179

0180

0181

0182

0183

0184

0185

0186

0187

0188

後続する実施例は、本発明に従って、いくつかの化合物の製造について記載している。範例となる以下の化合物の数は、上の表1で示されているものと一致する。すべての反応は、特に指定のない限り、不活性雰囲気下で行われる。

0189

中間体:
化合物(c).tert−ブチル(3S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート



THF(2L)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(a)(82.7g、364.51mmol)の溶液に、アルゴン下で、(R)−1−N−Boc−3−ヒドロキシピロリジン(b)(84.43g、437.41mmol)、続いてN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(99.1g、546.77mmol)を添加した。透明な反応混合物をオレンジ色に変化させ、トリフェニルホスフィン(143.41g、546.77mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて24時間撹拌し、その一方で、トリフェニルホスフィンオキシド(pH3P=O)の沈殿物が形成された。反応混合物を水(1.5L)に注ぎ、酢酸エチル(AcOEt)(3×1.5L)で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物ジイソプロピルエーテル(1.5L)に溶解し、形成された固体(pH3P=O)を濾過した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタンとAcOEt(90/10;v/v)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、145g(100%)のtert−ブチル(3S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート(c)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s: 12H); 1.39 (s : 9H); 2,05 (m : 1H); 2,14 (m : 1H); 3,37 (3H); 3,55 (m, : 1H); 5,05 (s : 1H); 6,94 (d , J = 8,4 Hz: 2H); 7,61 (d , J = 8,4 Hz : 2H)

0190

化合物(d).(3S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ピロリジン塩酸塩



MeOH(450ml)中の(S)−tert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(c)(80g、195.23mmol)の溶液に、ジオキサン(250ml)中のHCl 4Nをゆっくり添加した。

0191

1.5時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、撹拌しながらEt2Oに溶解して、固体を得、次いでこれを濾過し、真空下で乾燥させて、化合物(d)61.8g(95%)を白色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1.28 (s: 12H); 2,10 (m : 1H); 2,21 (m : 1H);
3,31 (3H); 3,48 (m, : 1H); 5,19 (m : 1H); 6,97 (d , J = 8,4 Hz: 2H); 7,63 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 9,48 (s : 1H) ; 9,71 (s : 1H).
LC/MS (m/z, MH+): 290

0192

試薬(1).(3S)−1−(3−フルオロプロピル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ピロリジン



アセトニトリル(100ml)中の(S)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン塩酸塩(d)(20g、61.42mmol)の懸濁液に、K2CO3(21.22g、153.54mmol)および1−ヨード−3−フルオロプロパン(12.15g、61.42mmol)を、アルゴン下で添加した。反応混合物を40℃にて24時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、DCMに溶解し、形成された固体を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮して、試薬(1)21.5g(100%)を黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1,27 (s: 12H); 1,77 (m : 2H) ; 1,84 (m : 1H) ;
2,27 (m : 1H); 2,41 (m : 1H); 2,49 (2H) ; 2,62 (dd, J = 2,6および10,4Hz : 1H) ; 2,69 (m : 1H) ; 2,83 (dd, J = 6,2および10,4Hz : 1H) ; 4,47 (td, J = 6,2および47Hz : 2H); 4,99 (m : 1H); 6,77 (d , J = 8,4 Hz: 2H); 7,58 (d , J = 8,4 Hz : 2H).
LC/MS (m/z, MH+): 350

0193

中間体(A1).9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート



アセトン(100ml)中の3−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(2.42g、13.73mmol)の溶液に、K2CO3(1.90g、13.73mmol)および塩化ピバロイル(1.69ml、13.73mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて18時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、AcOEt中のヘプタンの勾配(100/0から85/15、v/v)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.62g(73%)の9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(A1)を得、これを、次のステップでそのまま使用した。

0194

中間体(B1).9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート



DCM(100mL)中の9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(A1)(2.6g、10mmol)の溶液に、アルゴン下でピリジン(1.26ml、14.98mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.39ml、19.97mmol)を滴下添加した。反応混合物を、室温にて16時間撹拌し、(200g)およびDCM(200ml)を添加した。相を分離し、水性相をDCMで洗浄し、集めた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、AcOEt中のヘプタンの勾配(100/0から90/10、v/v)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.65g(93%)の9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(B1)をオレンジ色油状物としてとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1,30 (s, 9 H) ; 1,98 (m, 2 H) ; 2,26 (m, 2 H)
; 2,72 (m, 2 H) ; 6,46 (t, J=6,2 Hz, 1 H) ; 7,10〜7,14 (m, 2 H) ; 7,38 (m, 1 H)

0195

中間体(C1).9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート



ジオキサン(24ml)および水(6ml)中の、9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(B1)(600mg、1.53mmol)および(S)−1−(3−フルオロプロピル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン(1)(534mg、1.53mmol)の溶液に、アルゴン下で、Cs2CO3(1.05g、3.21mmol)、続いて、Pd(dppf)Cl2(124.87mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて20分間撹拌した。室温に冷却した後で、水(40ml)およびDCM(200ml)を添加した。デカンテーションした後で、有機相をMgSO4で脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0から4%;V/V)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.7g(98%)の9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(C1)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1,24 (s, 9 H) ; 1,70〜1,92 (m, 5 H) ; 2,11 (m,
2 H) ; 2,26 (m, 1 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,52〜2,74 (m,
4 H) ; 2,85 (dd, J=6,2および10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 6,39 (t, J=7,4 Hz, 1 H) ; 6,59 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,97 (dd, J=2,6および8,2 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1 H)

0196

中間体(D1).8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル−2,2−ジメチルプロパノエート



THF(30ml)中の9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(C1)(700mg、1.50mmol)の溶液に、ピリジニウムトリブロミド(481mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて2.5時間撹拌した。水(20ml)を添加し、NaHCO3の濃縮溶液でpHを7に調整した。DCM(60ml)を添加した。水性相をDCMで3回洗浄し、集めた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0から5%;V/V)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.667g(82%)の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(D1)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1,21 (s, 9 H) ; 1,71〜1,91 (m, 3 H) ; 2,18〜2,33 (m, 3 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,50 (m, 2 H) ; 2,62 (dd, J=3,0および10,4 Hz, 1 H) ; 2,65〜2,77 (m, 3 H) ; 2,86 (dd, J=6,2および10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,87 (m, 1 H) ; 6,44 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,97 (dd, J=2,6および8,2 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,34 (d, J=8,2 Hz, 1 H)

0197

中間体(D2).8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール



メタノール(30ml)中の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(D1)(665mg、1.22mmol)の溶液に、NaOH(5N、2ml、10.00mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて15分間撹拌し、2mlのHCl 5Nを添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をAcOEtに溶解した。相を分離し、水性相をAcOEtで洗浄した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0から3%;V/V)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.4g(72%)の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール(D2)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1,71〜1,89 (m, 3 H) ; 2,14 (m, 2 H) ; 2,28 (m,
1 H) ; 2,38〜2,55 (m, 5 H) ; 2,58〜2,72 (m, 4 H) ; 2,87 (dd, J=6,4および10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 6,20 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,60 (dd, J=2,7および8,2 Hz, 1 H) ; 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,8 Hz, 3 H) ; 9,11 (s, 1 H)
LC/MS (m/z, MH+): 460

0198

中間体(A2).2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン



トルエン(400ml)中の2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(15g、78.85mmol)の溶液に、AlCl3(25g、187.49mmol)を添加した。反応混合物を91℃(浴温)にて45分間撹拌し、室温に冷却し、氷(900g)に注いだ。スラリーを20分間撹拌し、形成された固体を濾過し、水(200ml)、ジイソプロピルエーテル(200ml)で洗浄し、次いで乾燥させて、14.1g(100%)の2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A2)をベージュ色粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 10.1 (s , 1H); 7.53 (d, 1H); 6.68 (dd, 1H); 6.62 (d, 1H); 2.84 (t, 2H); 2.52 (t, 2H); 1.65 (q, 2H); 1.55 (q, 2H).
LC/MS (m/z, MH+): 177

0199

中間体(A3).5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート



アセトン(60ml)中の2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A2)(1.52g、8.63mmol)の溶液に、K2CO3(1.19g、8.63mmol)および塩化ピバロイル(1.06ml、8.63mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて16時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、AcOEt中のヘプタンの勾配(100/0から85/15、v/v)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.55g(69%)の5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(A3)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 7.65 (d, 1H); 7.10-7.04 (m, 2H); 2.95 (t, 2H);
2.68 (t, 2H); 1.85-1.65 (m, 4H).
LC/MS (m/z, MH+): 261

0200

中間体(B2).9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート



DCM(500mL)中の5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート(A3)(15g、57.62mmol)の溶液に、アルゴン下でピリジン(7.28ml、86.43mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(19.58ml、115.24mmol)を滴下添加した。反応混合物を、室温にて2時間撹拌し、氷(200g)を添加した。相を分離し、水性相をDCMで洗浄し、集めた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、22g(97%)の9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート(B2)を白色固体として得た。
LC/MS(m/z、MH−):391

0201

中間体(C2).9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート



ジオキサン(420ml)および水(120ml)中の、9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(B2)(22g、56.07mmol)および(3S)−1−(3−フルオロプロピル)−3−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ピロリジン(1)(20.56g、58.87mmol)の溶液に、アルゴン下で、Pd(dppf)Cl2(2.75g、3.36mmol)およびCs2CO3(36.57g、112.13mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、水とDCMとの間で分配した。水性相をDCMで洗浄し、集めた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0から5%;V/V)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、31g(100%)の9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(C2)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):466

0202

中間体(D3).8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート



THF(250ml)中の9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(C2)(11g、22.44mmol)の溶液に、ピリジニウムトリブロミド(7.98g、22.44mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、100mlの水、続いて重炭酸ナトリウム(NaHCO3)の飽和溶液をpH7までを添加した。水性相をDCMで3回洗浄し、集めた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0から4%;V/V)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.2g(75%)の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(D3)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):545

0203

中間体(D4).8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール



MeOH(250ml)中の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(D3)(9.2g、16.90mmol)の溶液に、NaOH(2N、50ml、100mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて15分間撹拌し、22mlの水性HCl 5Nを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMに溶解する。相を分離し、水性相をDCMおよびAcOEtで洗浄する。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0から0.5%;V/V)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.03g(78%)の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D4)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1,71〜1,89 (m, 3 H) ; 2,19 (m, 2 H) ; 2,28 (m,
1 H) ; 2,39〜2,52 (m, 5 H) ; 2,59〜2,72 (m, 4 H) ; 2,87 (dd, J=6,4および10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,83 (m, 1 H) ; 6,52 (s, 2 H) ; 6,68 (s, 1 H) ; 6,83 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 9,50 (s, 1 H)
LC/MS (m/z, MH+): 461

0204

中間体(A4).5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート



DCM(185mL)中の2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A2)(18.5g、105mmol)およびルチジン(Lutidine)(13.35ml、113.505mmol)の溶液を、アルゴン下で5℃にて冷却し、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.22ml、123.29mmol)を滴下添加しつつ、温度10から20℃を維持した。反応混合物を5℃にて1時間、次いで室温にて1時間撹拌した。

0205

次いで、氷(200g)を添加し、スラリーを水とDCMとの間で分配した。有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン/AcOEt 100から90/10の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28.2g(87%)の5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(A4)をオレンジ色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):309

0206

中間体(A5).メチル5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボキシレート



DMF(24mL)およびMeOH(12ml)中の5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(A4)(5.03g、16.32mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(754mg、0.98mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6ml)を添加した。黒色懸濁液を、オートクレーブ中で70℃にて、5barのCO下で2.5時間カルボニル化した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で部分的に濃縮し、残留物をAcOEtと水との間で分配した。有機相を水(2×75ml)および水性HCl 0.5Nで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン/AcOEt 100/0から90/10の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.4g(95%)のメチル5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボキシレート(A5)を無色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):219

0207

中間体(B3).メチル9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート



DCM(500mL)および無水ピリジン(11ml、130.56mmol)中のメチル5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボキシレート(A5)(18.19g、83.34mmol)の溶液を、5℃にてアルゴン下で冷却し、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(30ml、176.54mmol)を滴下添加した。反応混合物である濃厚な懸濁液を、室温にて24時間撹拌し、次いで氷を添加し、水とDCMとの間で分配した。有機相をMgSO4で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、29g(100%)のメチル9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(B3)を黄色ガムとして得た。
LC/MS(m/z、MH+):351

0208

中間体(C3).メチル9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート



ジオキサン(225ml)中のメチル9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(B3)(29g、82.9mmol)、(3S)−1−(3−フルオロプロピル)−3−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ピロリジン(1)(28.9g、82.9mmol)の溶液に、アルゴン下で、Pd(dppf)Cl2、DCMを有する錯体(3.73g、4.57mmol)およびCs2CO3 1.5M水溶液(111.12ml、166.68mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて1時間撹拌した。

0209

室温に冷却した後で、反応混合物を、水(500ml)およびAcOEt(400ml)の混合物中に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH 100/0から95/05の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、23g(65%)のメチル9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(C3)を褐色ガムとして得た。
LC/MS(m/z、MH+):424

0210

中間体(D5).メチル8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレートヒドロブロミド



DCM(150mL)中のメチル9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(C3)(13.93g、32.89mmol)の溶液に、アルゴン下で、ピリジニウムトリブロミド(15.78g、44.41mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。水(200ml)を添加し、次いで有機相をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH 100/0から95/05の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、16.4g(85%)のメチル8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレートヒドロブロミド(D5)を黄色メレンゲ状物(meringue)として得た。
LC/MS(m/z、MH+):502

0211

中間体(C4).9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール



アルゴン下で、MeOH(300ml)中の9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(C2)(24.8g、53.26mmol)の溶液に、NaOH 5M(23ml、115.00mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて2時間撹拌した。次いで、6NHCl水溶液を添加することにより、pHを7に調整した。MeOHを減圧下で濃縮し、次いでDCMを添加した。有機相をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH 100/0から95/05の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、18.8g(93%)の9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(C4)をベージュ色固体として得た。
LC/MS(m/z、MH+):382

0212

中間体(C5).9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート



DCM(200mL)およびピリジン(6.55ml、81.00mmol)中の9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(C4)(20.6g、54.00mmol)の溶液を、5℃に冷却し(氷浴)、これに、アルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(18.93ml、108.00mmol)を滴下添加し、反応温度を<15℃に維持した。氷浴を除去し、褐色懸濁液を室温にて2時間撹拌した。氷(200g)およびDCM(200ml)を添加し、相を分離する。有機相をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH 100/0から95/05の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、24.7g(89.1%)の9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(C5)を褐色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):514

0213

中間体(C3).メチル9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート



DMF(66mL)およびMeOH(33ml)中の、9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(C5)(10.1g、19.67mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(909mg、1.18mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.21ml)を添加した。黒色懸濁液を、オートクレーブ中で70℃にて、5barのCO下で5時間カルボニル化した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で部分的に濃縮した。残留物をAcOEtと水との間で分配した。有機相を水(2×100ml)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH 100/0から95/05の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7.13g(86%)のメチル9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(C3)を褐色ガムとして得た。
LC/MS(m/z、MH+):424

0214

中間体(A6).1−フルオロ−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン

0215

ステップ1.エチル5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ペンタ−4−エノエート



THF(300ml)中の[3−(エトキシカルボニル)プロピル]トリフェニルホスホニウムブロミド(30g、65.5mmol)の溶液を、−78℃にて冷却し、これにカリウムビストリメチルシリルアミド(16g、80.45mmol)を5分で添加した。オレンジ色懸濁液を−78℃にて1時間撹拌し、2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(10g、65mmol)を添加した。反応混合物を終夜撹拌しながら室温に到達させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をAcOEt(300ml)に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム、10%(w/v)水溶液(50ml)で2回洗浄した。

0216

有機相を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、AcOEt/シクロヘキサン、10/90の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9g(55%)の(E)−エチル5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ペンタ−4−エノエートを黄色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):E/Z異性体、69/31%の253混合物

0217

ステップ2.エチル5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ペンタノエート



エタノール(100ml)中の(E)−エチル5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ペンタ−4−エノエート(9g、35.67mmol)の溶液に、Pd/C 10%(100mg)を添加した。黒色懸濁液を、オートクレーブ中で、室温にて、10barの水素下で、24時間にわたり水素化した。スラリーを濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、8.9g(98%)のエチル5−(2−フルオロ−3−エトキシフェニル)ペンタノエートを無色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):255

0218

ステップ3.5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ペンタン酸



エタノール(60ml)中のエチル5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ペンタノエート(8.9g、35.00mmol)の溶液に、水(12ml)およびNaOH 32%(6ml、72mmol)を添加した。次いで、白色懸濁液を、50℃にて2時間撹拌した。室温に冷却した後で、100gの氷を添加し、反応混合物を水性HClでpH3に酸性化した。得られた固体を濾別し、乾燥させて、7.9g(100%)の5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ペンタン酸を白色固体として得た。
LC/MS(m/z、MH−):225

0219

ステップ4.1−フルオロ−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A6)



5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ペンタン酸(4.8g、21.22mmol)を、5℃にて冷却したトリフルオロメタンスルホン酸(19ml、212mmol)に添加した。褐色溶液を、5℃にて1時間にわたり撹拌した。氷(100g)およびAcOEt(100ml)、続いて、pHが7になるまでNaHCO3の水溶液を添加した。有機相をMgSO4で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、4.4g(99%)の1−フルオロ−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A6)を褐色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):209

0220

中間体(A7).1−フルオロ−2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン



トルエン(100ml)中の1−フルオロ−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A6)(6.2g、29.8mmol)の溶液に、AlCl3(4.76g、35.7mmol)を添加した。褐色懸濁液を、90℃にて1時間撹拌した。室温に冷却した後で、加熱混合物を900gの氷水に注いだ。得られた固体を濾別し、水、水性HCl 0.1 Nで洗浄し、乾燥させて5.3g(92%)の1−フルオロ−2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A7)をベージュ色固体として得た。
LC/MS(m/z、MH+):195

0221

中間体(A8).1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル2,2−ジメチルプロパノエート



アセトン(150ml)中の1−フルオロ−2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A7)(5.3g、27.3mmol)の溶液にK2CO3(3.77g、27.29mmol)および塩化ピバロイル(2.29 g/3.36ml、27.3mmol)を添加した。オレンジ色懸濁液を、室温にて2時間撹拌した。次いで、固体を濾別し、アセトン(10ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。AcOEt(100ml)および水を得られた残留物に添加した。有機相をMgSO4で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、7.2g(95%)の1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(A8)をベージュ色固体として得た。
LC/MS(m/z、MH+):279

0222

中間体(B4).4−フルオロ−9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート



DCM(50mL)中の1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(A8)(2.05g、7.37mmol)の溶液に、アルゴン下で、ピリジン(0.93ml、11.05mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.5ml、14.73mmol)を滴下添加した。反応混合物を、室温にて2時間撹拌し、氷(100g)を添加した。相を分離し、水性相をDCMで洗浄し、集めた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.5g(83%)の4−フルオロ−9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(B4)を黄色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):411

0223

中間体(C6).4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート



ジオキサン(10ml)および水(0.5ml)中の、4−フルオロ−9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(B4)(700mg、1.71mmol)および(S)−1−(3−フルオロプロピル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン(1)(595.72mg、1.71mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.17g、3.58mmol)およびPd(dppf)Cl2(139mg、0.171mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、水とAcOEtとの間で分配した。水性相をAcOEtで洗浄し、集めた有機相をMgSO4で脱水し、減圧下で濾過し、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH/NH4OH 28% 93/6.3/0.07で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.55g(67%)の(4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート(C6)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):484

0224

中間体(D6).(8−ブロモ−4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート



THF(30ml)中の(4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(C6)(550mg、1.14mmol)の溶液に、ピリジニウムトリブロミド(404mg、1.14mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。リン酸二水素アンモニウム(NH4H2PO4)およびAcOEtの溶液を添加した。水性相をAcOEtで洗浄し、集めた有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。有機相を減圧下で濃縮して、0.63g(98%)の8−ブロモ−4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(D6)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):562

0225

中間体(D7).8−ブロモ−4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール



MeOH(15ml)中の8−ブロモ−4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート(D6)(640mg、1.14mmol)の溶液に、NaOH(2N、2.84ml、5.69mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、2mlの水性HCl 2Nを添加し、塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液で、pHを5に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をAcOEtに溶解する。相を分離し、水性相をAcOEtで洗浄した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH:95/05で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.47g(86%)の8−ブロモ−4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D7)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6, δ ppm): 1,71〜2,00 (m, 3 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,25〜3,15 (m, 11 H) ; 4,50 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,92 (m , 1 H) ; 6,38 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 6,71 (t, J=8,5 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 9,93 (s, 1 H) ; 10,03 (m, 1 H)
LC/MS (m/z, MH+): 478

0226

中間体(A9).1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート



DCM(35mL)およびルチジン(6.66ml、56.64mmol)中の1−フルオロ−2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(A7)(5.5g、28.32mmol)の溶液を、アルゴン下で5℃にて冷却し、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.30ml、56.64mmol)を滴下添加しつつ、温度を10から20℃で維持した。反応混合物を5℃にて1時間撹拌し、次いで室温にて1時間撹拌した。

0227

氷(50g)を添加し、スラリーを水とDCMとの間で分配した。有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7.05g(76%)の1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(A9)を褐色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):326

0228

中間体(A10).メチル1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボキシレート



DMF(20mL)およびMeOH(40ml)中の、1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(A9)(7g、21.46mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(991.51mg、1.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.5ml)を添加した。黒色懸濁液を、オートクレーブ中で70℃にて、5barのCO下で18時間カルボニル化した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で部分的に濃縮した。AcOEtおよび水を、得られた残留物に添加した。有機相を水および水性HCl 0.5Nで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.4g(67%)のメチル1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボキシレート(A10)を無色油状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):237

0229

中間体(B5).メチル4−フルオロ−9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート



THF(25ml)中のメチル1−フルオロ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボキシレート(A10)(1.15g、4.87mmol)の溶液を、−10℃にて冷却し、これにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.94g、9.74mmol)、続いてN,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(1.95g、5.35mmol)を滴下添加した。反応混合物を、−10℃にて30分間、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(500ml)およびAcOEt(200ml)を添加した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.25g(69%)のメチル4−フルオロ−9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(B5)を、油状物として得、これを以下のステップでそのまま使用した。LC/MS(m/z、MH+):369

0230

中間体(C7).メチル4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート



アルゴン下で、ジオキサン(10ml)および水(0.5ml)中のメチル4−フルオロ−9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(B5)(1.53g、4.15mmol)、(S)−1−(3−フルオロプロピル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン(1)(1.60g、4.57mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2、DCMを有する錯体(191.98mg、0.25mmol)およびCs2CO3(2.85g、8.72mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて1時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を、水(20ml)およびAcOEt(50ml)の混合物に注ぐ。有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、イソプロピルエーテル/MeOH 95/05で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.7g(39%)のメチル4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(C7)を黄色油状物として得た。LC/MS(m/z、MH+):442

0231

中間体(D8).メチル8−ブロモ−4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレートヒドロブロミド



DCM(30mL)中のメチル4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレート(C7)(900mg、2.04mmol)の溶液に、ピリジニウムトリブロミド(880.11mg、2.75mmol)を添加した。反応混合物を、アルゴン下で、室温にて30分間撹拌した。水(30ml)を添加し、次いで有機相をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られたメレンゲ状物を、DCM/MeOH 100/0から95/05の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.8g(63%)のメチル8−ブロモ−4−フルオロ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボキシレートヒドロブロミド(D8)をオレンジ色メレンゲ状物として得た。
LC/MS(m/z、MH+):520

0232

〔実施例1〕
5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール

0233

方法A:
ジオキサン/水(80/20;V/V;4ml)中の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール(D2)(80mg、173.8μmol)の溶液に、4−ヒドロキシフェニル−ボロン酸(23.97mg、173.77μmol)、Cs2CO3(119.02mg、364.92μmol)およびPd(dppf)Cl2(8.51mg、10.43μmol)を添加した。反応混合物を90℃にて30分間レンジ加熱し、DCM中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換(strong cation exchange)(SCX)カラムでさらに精製して、58mg(71%)の5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オールを得た。

0234

〔実施例3〕
5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1H−インドール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール



ジオキサン/水(80/20;V/V;4ml)中の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール(D2)(80mg、173.8μmol)の溶液に、5−インドリルボロン酸(30.77mg、191.15μmol)、Cs2CO3(119.02mg、364.92μmol)およびPd(dppf)Cl2(8.51mg、10.43μmol)を添加した。反応混合物を90℃にて30分間レンジ加熱し、DCM中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換(SCX)カラムでさらに精製して、12mg(14%)の5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1H−インドール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オールを得た。

0235

〔実施例4〕
6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール



ジオキサン/水(80/20;V/V;4ml)中の、8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール(D2)(80mg、173.8μmol)の溶液に、2−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(23.10mg、132.50μmol)、Cs2CO3(119.02mg、364.92μmol)およびPd(dppf)Cl2(8.51mg、10.43μmol)を添加した。反応混合物を、90℃にて30分間レンジ加熱し、DCM中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換(SCX)カラムでさらに精製して、50mg(74%)の6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オールを得た。

0236

〔実施例5〕
6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール



ジオキサン/水(80/20;V/V;3ml)中の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D4)(60mg、130.33μmol)の溶液に、2−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(23.43mg、130.33μmol)、Cs2CO3(89.26mg、273.69μmol)およびPd(dppf)Cl2(6.39mg、7.82μmol)を添加した。反応混合物を、90℃にて1時間レンジ加熱し、ジクロロメタン中のメタノールの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換(SCX)カラムでさらに精製して、52mg(78.2%)の6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オールを得た。

0237

〔実施例9〕
6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール



ジオキサン/水(80/20;V/V;3ml)中の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D4)(60mg、130.33μmol)の溶液に、2−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸(22.99mg、143.36μmol)、Cs2CO3(89.26mg、273.69μmol)およびPd(dppf)Cl2(6.39mg、7.82μmol)を添加した。反応混合物を、80℃にて1時間加熱し、DCM中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換(SCX)カラムでさらに精製して、52mg(82%)の6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オールを得た。

0238

〔実施例11〕
5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール



ジオキサン/水(80/20;V/V;3ml)中の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D4)(60mg、130.33μmol)の溶液に、(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(17.98mg、130.33μmol)、Cs2CO3(89.26mg、273.69μmol)およびPd(dppf)Cl2(6.39mg、7.82μmol)を添加した。反応混合物を、90℃にて40分間レンジ加熱し、水に注いだ。水性相をDCM/MeOH溶液(95/5;V/V)で洗浄し、有機抽出物をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換(SCX)カラムでさらに精製して、52mg(41%)の5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オールを得た。

0239

〔実施例21〕
5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−インドリン−5−イル−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール



ジオキサン/水(80/20;V/V;3ml)中の8−ブロモ−9−(4−((3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D4)(50mg、108.61μmol)の溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン(26.62mg、108.61μmol)、Cs2CO3(74.39mg、228.07μmol)およびPd(dppf)Cl2(5.32mg、6.52μmol)を添加した。反応混合物を、90℃にて45分間レンジ加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、32mg(59%)の5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−インドリン−5−イル−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オールを得た。

0240

〔実施例25〕
5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール



ジオキサン(2ml)および水(1ml)中の8−ブロモ−9−(4−((3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D4)(139.3mg、302.58μmol)の溶液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(81.01mg、363.09μmol)、Cs2CO3(197.17mg、605.15μmol)およびPd(dppf)Cl2(13.28mg、18.15μmol)を添加した。反応混合物を82℃にて1.5時間加熱し、水とDCMとの間で分配した。水性相をDCMで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換(SCX)カラムでさらに精製して、63.7mg(44.2%)の5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オールを得た。

0241

〔実施例26〕
5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール



MeOH(1.5ml)中の4−(5−{4−[(S)−1−(3−フルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例24、78.2mg、138.97μmol)の溶液に、HCl(120μl、4Nジオキサン溶液)を添加した。反応混合物を、室温にて2.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を強カチオン交換(SCX)カラムにより精製して、60.9mg(94.7%)の5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オールを得た。

0242

〔実施例29〕
6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール



ジオキサン(2ml)および水(1ml)中の8−ブロモ−9−(4−((3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D4)(125.5mg、272.60μmol)の溶液に、2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(66.73mg、384.80μmol)、Cs2CO3(177.64mg、545.20μmol)およびPd(dppf)Cl2(11.97mg、16.36μmol)を添加した。反応混合物を、90℃にて1時間加熱し、水とDCMとの間で分配した。水性相をDCMで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテル中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換(SCX)カラムでさらに精製して、78mg(56.6%)の6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オールを得た。

0243

〔実施例36〕
5−[4−[(3S)−1−(1,1−ジジュウテリオ−3−フルオロ−プロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール
ステップ1.tert−ブチル(3S)−3−(4−{3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(E1)。



ジオキサン(45ml)中の9−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(B2)(6.56g、16.72mmol)の溶液に、tert−ブチル(3S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート(c)(6.51g、16.72mmol)、Cs2CO3(23ml、34.50mmol)およびPd(dppf)Cl2(1.44g、1.67mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて24時間撹拌し、水とAcOEtとの間で分配した。水性相をAcOEtで抽出し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよびDCM(60/40;V/V)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、7.188g(85%)のtert−ブチル(3S)−3−(4−{3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(E1)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):507

0244

ステップ2.tert−ブチル(3S)−3−(4−{8−ブロモ−3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(F1)。



THF(60ml)中のtert−ブチル(3S)−3(4−{3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(E1)(7.18g、14.20mmol)の溶液に、ピリジニウムトリブロミド(5.00g、15.62mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、水とAcOEtとの間で分配した。水性相をAcOEtで抽出し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCMとMeOH(96/4;V/V)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.43g(41.3%)のtert−ブチル(3S)−3−(4−{8−ブロモ−3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(F1)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):484および486(M−BOC)。

0245

ステップ3.tert−ブチル(3S)−3−(4−{3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(G1)



ジオキサン(5ml)中の(3S)−3−(4−{8−ブロモ−3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(F1)(500mg、855.37μmol)の溶液に、2−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸(150.89mg、940.91μmol)、Cs2CO3(2.5ml、3.75mmol)およびPd(dppf)Cl2(65.88mg、85.54μmol)を添加した。反応混合物を、80℃にて2時間加熱し、水とAcOEtとの間で分配した。水性相をAcOEtで抽出し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよびDCM(50/50;V/V)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、285mg(54.3%)のtert−ブチル(3S)−3−(4−{3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(G1)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):614

0246

ステップ4.8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−9−(4−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート塩酸塩(H1)。



MeOH(5ml)中のtert−ブチル(3S)−3−(4−{3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−9−イル}フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(G1)(295mg、480.65μmol)の溶液に、塩酸(4N、1.20ml、4.80mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、固体を得、これをジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、221mg(59.5%)の8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−9−(4−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエートを、塩酸塩(H1)として得た。
LC/MS(m/z、MH+):514

0247

ステップ5.8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロパノイル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート(J1)



DMF(3mL)中の8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−9−(4−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル−2,2−ジメチルプロパノエート(H1)(163mg、317.34μmol)の溶液に、3−フルオロプロパン酸(30.76mg、317.34μmol)、4−ジメチルアミノピリジン(121.15mg、952.02μmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(76.84mg、380.81μmol)を添加した。反応混合物を、室温にて2時間撹拌し、水とAcOEtとの間で分配した。水性相をAcOEtで抽出し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCMおよびMeOH(97/3;V/V)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、180mg(96.5%)の8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロパノイル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート(J1)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):588

0248

ステップ6.5−[4−[(3S)−1−(1,1−ジジュウテリオ−3−フルオロ−プロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール(Ic)。



ジエチルエーテル(5ml)中の8−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロパノイル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−イル2,2−ジメチルプロパノエート(J1)(180mg、306.28μmol)の溶液に、重水素化リチウムアルミニウム(39.36mg、918.84μmol)を添加した。反応混合物を、室温にて2時間撹拌し、DCMで希釈し、酒石酸水素ナトリウムカリウム(sodium potassium bis−tartrate)(1N)の溶液を添加した。形成された固体を濾過し、濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCMおよびMeOH(97/3;V/V)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、36mg(23.9%)の5−[4−[(3S)−1−(1,1−ジジュウテリオ−3−フルオロ−プロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール(Ic)を得た。

0249

〔実施例39〕
6−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−オール
ステップ1:9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D’)



ジオキサン(25ml)および水(10ml)中の8−ブロモ−9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−オール(D4)(2.03g、4.41mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.34g、5.29mmol)、Cs2CO3(2.88g、8.82mmol)およびPd(dppf)Cl2(203.77mg、264.56μmol)を添加した。反応混合物を、70℃にて45分間加熱し、DCMと水との間で分配した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、最初に、DCM中のMeOHの勾配(0%から10%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗固体を得、これを、ヘプタン、エタノールとトリエチルアミン(90/9.9/0.1;V/V/V)の混合物で溶出するキラルパックAD 20μmでさらに分離して、967mg(43%)の5−{4−[(S)−1−(3−フルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−2−オール(D’)を得た。
LC/MS(m/z、MH+):509

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

新着 最近 公開された関連が強い 技術

この 技術と関連性が強い 技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する挑戦したい社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ